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ES2985064T3 - Composición que comprende metilfenidato y ondansetrón para su uso en trastornos relacionados con la toxicomanía - Google Patents

Composición que comprende metilfenidato y ondansetrón para su uso en trastornos relacionados con la toxicomanía Download PDF

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ES2985064T3 ES16743696T ES16743696T ES2985064T3 ES 2985064 T3 ES2985064 T3 ES 2985064T3 ES 16743696 T ES16743696 T ES 16743696T ES 16743696 T ES16743696 T ES 16743696T ES 2985064 T3 ES2985064 T3 ES 2985064T3
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición y un método para terapia combinatoria, capaz de regular temporalmente los procesos neuronales disfuncionales inherentes y reducir los síntomas y/o signos de trastornos neuropsiquiátricos, incluidos, entre otros, el trastorno por consumo de psicoestimulantes (PUD) y otros trastornos aditivos relacionados con sustancias, el trastorno por estrés postraumático (TEPT) y otros trastornos relacionados con traumas y estrés, y la disquinesia inducida por levodopa (LID) y otros tipos de discinesias. La presente especificación muestra ejemplos específicos de una forma de dosificación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición que comprende metilfenidato y ondansetrón para su uso en trastornos relacionados con la toxicomaníaCampo técnico
Financiación y derechos del Gobierno de los Estados Unidos
La presente invención se produjo en parte usando financiación del Gobierno Federal de los Estados Unidos bajo las subvenciones del NIH n.os: R01 DA012768 titulada “Cocaine Withdrawal: A Window of Treatment Opportunity”; R01DA14323 titulada “Medication Development for Methamphetamine Abuse”; NS42124 titulada “Presynaptic Mechanisms and Parkinson's Treatment”; y RC2 DA028905 titulada “Novel Ondansetron Formulation for Combination Treatment of Psychostimulant Abuse”. Por consiguiente, el Gobierno Federal tiene ciertos derechos sobre la presente invención.
Reivindicación de prioridad
Esta solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente provisional estadounidense n.° 62/108.616, presentada el 28 de enero de 2015.
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones y métodos de terapia de combinación que pueden modular temporalmente los procesos neurales disfuncionales subyacentes y que pueden reducir los síntomas y/o signos de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastorno por consumo de psicoestimulantes (PUD), trastorno por consumo de tabaco, trastorno por consumo de alcohol o trastorno por consumo de cannabis.
Antecedentes de la técnica
Todos los trastornos divulgados en el presente documento se clasifican según los criterios enumerados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, versión 5 (DSM-5), la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, versión 10 (ICD-10), o ambos. Además, cualquier experto en la técnica entenderá fácilmente el contenido descrito en la presente invención. Se han desarrollado varios métodos para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, pero también se han requerido soluciones a sus efectos secundarios. Varios ejemplos de trastornos neuropsiquiátricos son los siguientes.
Trastorno por consumo de psicoestimulantes (PUD)
El uso indebido de cocaína (COC), metanfetamina (METH) y drogas relacionadas (a continuación en el presente documento colectivamente denominadas “psicoestimulantes”) continúa imponiendo costes legales, socioeconómicos y médicos en todo el mundo, no sólo como trastorno psiquiátrico primario, sino también como factor de comorbilidad/riesgo significativo en diversos otros trastornos neuropsiquiátricos y médicos, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar, hepatitis C, VIH (véase Whitefordet al.,2013 (Whiteford, HA, Degenhardt, L, Rehm, J, Baxter, AJ, Ferrari, AJ, Erskine, HE, Charlson, FJ, Norman, RE, Flaxman, AD, Johns, N, Burstein, R, Murray, CJL, Vos, T (2013). Global burden of disease attributable to mental and substance use disorders: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet 382: 1575-1586)).
A pesar de una gran necesidad insatisfecha de un tratamiento eficaz del trastorno por consumo de psicoestimulantes (PUD), más de 20 fármacos sometidos a prueba en estudios clínicos hasta la fecha han demostrado sólo una eficacia limitada y la FDA no ha aprobado ningún fármaco para esta indicación. Los fármacos que actualmente se usan para los pacientes con PUD normalmente se limitan al tratamiento de afecciones psiquiátricas comórbidas. Mientras tanto, se han usado diversos fármacos psicoactivos “no autorizados” (es decir, sin aprobación por parte de la FDA) para tratar PUD, pero su eficacia no se ha sometido a prueba de manera estricta. Los fármacos sometidos a prueba en ensayos clínicos previos incluyen otros psicoestimulantes usados solos (por ejemplo, d-anfetamina, metilfenidato, etc.), inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (DA) o serotonina (por ejemplo, fluoxetina), agonistas totales o parciales de DA (por ejemplo, aripiprazol), antagonistas de DA (por ejemplo, risperidona), agonistas de GABA (ácido y-aminobutírico) (por ejemplo, gabapentina) y estimulantes del SNC (modafinilo). Si bien continúan evaluándose clínicamente fármacos adicionales (por ejemplo, bupropión, n-acetilcisteína, los antiepilépticos tiagabina y topiramato, etc.) y otros métodos de tratamiento (por ejemplo, vacunas anti-cocaína y anti-METH o estimulaciones magnéticas transcraneales) (véase Haileet al.,2012 (Haile, CN, Mahoney, JJ, 3°, Newton, TF, De La Garza, R, 2° (2012). Pharmacotherapeutics directed at deficiencies associated with cocaine dependence: focus on dopamine, norepinephrine and glutamate. Pharmacol Ther 134: 260-277)), sin embargo el patrón común de los resultados de tratamiento en tales ensayos clínicos es que: (1) los tratamientos que muestran potencial en ensayos clínicos de pequeña escala no demuestran eficacia en ensayos más grandes (por ejemplo, vigabatrina); o (2) muestran eficacia sólo en pacientes de subgrupos específicos (por ejemplo, el modafinilo y el topiramato fueron eficaces sólo en pacientes sin trastornos por consumo de alcohol y el disulfiram fue eficaz sólo en 1/3 de pacientes con genotipos específicos y pacientes que recibieron vacunas anti-cocaína que inducen respuestas específicas de anticuerpos). Por tanto, sigue existiendo una necesidad insatisfecha urgente de un medicamento consistentemente eficaz para el trastorno por consumo de psicoestimulantes con criterios de valoración neurobiológicos objetivos que reflejen reducciones en el uso ilícito de psicoestimulantes.
A diferencia de los desenlaces terapéuticos subóptimos en prácticas médicas o ensayos clínicos en humanos, combinaciones seleccionadas de agonistas de DA y antagonistas del receptor 5-HT2, 5-HT3 o NK-1 pueden revertir los cambios conductuales y neurobiológicos observados en modelos animales de PUD de sensibilización y autoadministración. Por tanto, tal como se revisa en la bibliografía reciente (véase Leeet al.,2012 (Lee, TH, Szabo, ST, Fowler, JC, Mannelli, P, Mangum, OB, Beyer, WF, Patkar, A, Wetsel, WC (2012). Pharmacologically-mediated reactivation and reconsolidation blockade of the psychostimulant-abuse circuit: a novel treatment strategy. Drug and alcohol dependence 124: 11-18), estos tratamientos: (1) revierten la sensibilización conductual a COC o METH previamente establecida; (2) atenúan la autoadministración bajo paradigmas de reestabilización inducida por fármacos y razón progresiva; y (3) normalizan los cambios de marcadores neurobiológicos asociados. Hallazgos importantes de estas investigaciones incluyen: (1) se logra una eficacia de tratamiento consistente en modelos animales si y sólo si el antagonista se administra 3,5 horas después del agonista, pero no antes del mismo ni con el mismo; y (2) los agonistas de DA o antagonistas de 5-HT diarios administrados solos son ineficaces.
Si bien el método de terapia de combinación, mediante el cual se administra un antagonista del receptor 5-HT2, 5-HT3 o NK-1 a animales después del retardo fijo de 3,5 h después de la administración de un agonista de DA, se estableció bien en modelos animales de PUD (véase Leeet al.,2012, citado anteriormente), la utilidad de estos tratamientos en humanos estaba limitada por su estricta dependencia de la pauta posológica obligatoria (es decir, agonista seguido por antagonista 3,5 h después) que obliga a los pacientes a administrar los dos fármacos en los respectivos momentos prescritos con el fin de obtener algunos beneficios terapéuticos. Esta falta de medios prácticos para garantizar el cumplimiento del tratamiento es especialmente problemática para pacientes con PUD y otros pacientes psiquiátricos, quienes, debido a sus diagnósticos psiquiátricos primarios o comórbidos, normalmente son reacios o incapaces de adherirse a los planes de tratamiento prescritos. Por tanto, el uso exitoso de la terapia de combinación en estos pacientes normalmente está limitado a entornos monitorizados tales como instalaciones de tratamiento residenciales u hospitalarias, y los intentos de tratar a los pacientes con PUD en un entorno ambulatorio conducirá al incumplimiento del objetivo de tratamiento de reducir el uso ilícito de fármacos.
Discinesia inducida por levodopa
En pacientes a los que se les ha diagnosticado enfermedad de Parkinson y/u otros trastornos relacionados (a continuación en el presente documento colectivamente abreviada como “EP”), se usan tratamientos de reposición de DA para aliviar los síntomas y signos de EP y otros trastornos relacionados restableciendo la señalización de DA en el cerebro. El precursor de dopamina (DA) levodopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina) es uno de los fármacos más eficaces para aliviar los síntomas y signos de EP en pacientes con EP. Sin embargo, su propensión a inducir discinesia inducida por levodopa (DIL) y la pérdida de eficacia asociada continúan limitando su utilidad en el tratamiento a largo plazo de pacientes con EP. Incluso con un tratamiento terapéutico “óptimo”, hasta un 90 % de los pacientes con EP desarrollan DIL en un plazo de 5 a 10 años. DIL es uno de los principales motivos del fracaso del tratamiento con levodopa (con o sin agonistas de dopamina complementarios) de pacientes con EP.
Sensibilización a la levodopa
Entre los diversos mecanismos, la sensibilización a la levodopa desempeña un papel importante en el desarrollo y el mantenimiento de DIL. Se cree que la desregulación de la síntesis de DA, la liberación y el aclaramiento de DA extracelular (debida a la muerte neuronal progresiva por DA y/o a la síntesis y liberación “ectópicas” de DA por terminales 5-HT) conducen a fluctuaciones exageradas en las concentraciones sinápticas de DA tras la administración de levodopa. Estas fluctuaciones, a su vez, inducen alteraciones sinápticas disfuncionales en los núcleos basales y otras zonas cerebrales.
Basándose en el supuesto papel de los niveles sinápticos de DA fluctuantes, se han utilizado diversas estrategias diseñadas para mantener niveles sostenidos de levodopa para bloquear el desarrollo (sensibilización) de DIL o para contrarrestar la expresión de sensibilización a la levodopa mediante la inducción de tolerancia. Tales estrategias incluyen: (1) uso de formulaciones de levodopa de liberación controlada o retardada o pauta posológica de levodopa “día y noche”; (2) adición de un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa para reducir las fluctuaciones de concentración sináptica de DA; (3) infusión de levodopa intraduodenal; y (4) uso de parches de levodopa. Desafortunadamente, estos enfoques “sostenidos” de levodopa no han sido tan eficaces como se esperaba originalmente. Los posibles motivos de esta eficacia inferior a la óptima pueden incluir, pero sin limitarse a: (1) concentraciones máximas de levodopa reducidas (para una dosis “equivalente” dada); (2) desarrollo de tolerancia farmacodinámica; y (3) aparición de alteraciones neurobiológicas nuevas y distintas durante el tratamiento “continuo” prolongado con levodopa, un fenómeno bien documentado para agonistas directos e indirectos de DA. También se observa que mantener los niveles de un agonista de DA durante hasta 12-14 horas/día todavía conduce a sensibilización conductual, mientras que se requiere un mantenimiento más prolongado de las concentraciones del fármaco (por ejemplo, infusión de más de 18 horas/día) para la inducción de tolerancia (véase Ellinwoodet al.,2002 (Ellinwood, EH, Davidson, C, Yu, GZ, King, GR, Lee, TH (2002). Effect of daily dosing duration of direct and indirect dopamine receptor agonists: cocaine cross-tolerance following chronic regimens. European neuropsychopharmacology 12: 407-415)). Se espera que el mantenimiento de las concentraciones del fármaco dentro del intervalo terapéutico eficaz durante periodos de tiempo prolongados conduzca con frecuencia a mayores incidencias de efectos secundarios nocturnos tales como pesadillas, alteraciones del sueño, etc. Estas consideraciones sugieren que numerosos factores, incluyendo las diferencias individuales en el metabolismo del fármaco, la capacidad de adherirse a una pauta posológica prescrita y/o el incumplimiento de la terapia debido a una creciente DIL u otros efectos secundarios, posiblemente podrían conducir a una variabilidad en la duración de los niveles sostenidos de levodopa, limitando de ese modo la utilidad de los tratamientos “sostenidos” como estrategia “anti-DIL”.
Además de las terapias “sostenidas” con levodopa, otras estrategias “anti-DIL” incluyen la sustitución de levodopa por un fármaco alternativo o la administración concomitante de un “fármaco anti-DIL” con levodopa para prevenir el desarrollo de DIL o bloquear la expresión de la DIL preexistente. Además, están evaluándose muchos candidatos a tratamiento en diversas fases de desarrollo. Recientemente, se ha utilizado cada vez más la estimulación cerebral profunda (ECP), aunque, además de su naturaleza invasiva y los riesgos de complicaciones posoperatorias a corto y largo plazo, aún no se ha determinado sistemáticamente si este procedimiento modifica directamente las alteraciones neurobiológicas críticas subyacentes a la DIL o lo hace sólo indirectamente al permitir dosis reducidas de levodopa, el bloqueo secundario de la expresión de DIL y/o la ralentización de la progresión de la EP.
Trastorno de estrés postraumático (TEPT)
La Réplica de la Encuesta Nacional de Comorbilidad (NCS-R) de los Estados Unidos estimó que la prevalencia de 12 meses del TEPT entre los adultos estadounidenses es del 3,5 %. De estos casos, se considera que un 36,6 % son graves basándose en los síntomas. Se estima que la prevalencia general de por vida del TEPT en los Estados Unidos es del 8 al 9 %, costando aproximadamente 8 mil millones de dólares, y es dos veces más común en mujeres que en hombres. Se halló que la prevalencia de 12 meses es del 1,8 % entre los hombres y del 5,2 % entre las mujeres (Instituto Nacional de Salud Mental, 2010). En adolescentes (de 13 a 18 años), esta prevalencia es de aproximadamente el 4 %. Como resultado de una prevalencia tan alta, un gran número de personas reciben tratamiento cada año, con una tasa de búsqueda de tratamiento de 12 meses del 49,9% en los Estados Unidos, recibiendo aproximadamente el 42 % de estos pacientes un tratamiento mínimamente adecuado.
En Corea del Sur, los datos estadísticos de Seguro Nacional de Salud de Corea indican que el número total de pacientes con TEPT (ambulatorios y hospitalizados) era de 6.981 en 2014, 6.741 en 2013 y 6.950 en 2012. Cuando se analiza el número total de pacientes por género, el número de pacientes varones era 1,5 veces mayor que el de pacientes femeninos. Dentro de un rango de edad desde 10 hasta 60 años, el número de pacientes se distribuía uniformemente entre todas las edades.
Las opciones de tratamiento actuales que se indica que tienen un beneficio “significativo” o “cierto” beneficio en la “Guía de bolsillo del trastorno de estrés postraumático”, 2013 (guía de bolsillo) incluyen tanto psicoterapias (por ejemplo, terapias “de exposición”, “cognitivas”) como farmacoterapias. Con respecto a las farmacoterapias, las monoterapias con antidepresivos, especialmente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o serotonina/norepinefrina, han demostrado eficacia en ensayos controlados aleatorizados; la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) sólo ha aprobado la sertralina y la paroxetina para el tratamiento de TEPT. Aunque también se han examinado benzodiazepinas, antipsicóticos atípicos y anticonvulsivos, estos agentes no han demostrado una eficacia consistente y actualmente no se encuentran en la lista de fármacos recomendados en la guía mencionada anteriormente. Se ha notificado que la combinación de terapia de exposición y paroxetina no produce una eficacia terapéutica adicional en comparación con la terapia de exposición únicamente. Tratamientos y productos en fase de investigación clínica (PEI) adicionales continúan sometiéndose a evaluaciones por ensayos clínicos o bien como monoterapias o bien como estrategias de potenciación de las formas existentes de tratamiento de TEPT.
Base neural de los trastornos neuropsiquiátricos
Diversos trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo PUD, DIL y TEPT, pueden considerarse como una forma consolidada de circuito neural disfuncional inadaptado (plasticidad neural disfuncional). Se considera que los cambios en la plasticidad neural específicos del trastorno en diversos niveles, incluyendo, pero sin limitarse a, los niveles de mecanismos y procesos neurales, zonas cerebrales, conectividad de zonas cerebrales, redes cerebrales e interacciones de redes dentro y fuera del cerebro, subyacen a los signos y síntomas de trastornos específicos (véase Headley y Pare, 2013 (Headley, DB, Pare, D (2013). In sync: gamma oscillations and emotional memory. Front Behav Neurosci 7: 170)). Por tanto, la normalización mediada por el tratamiento de tales cambios en la plasticidad neural podría dar lugar a resultados terapéuticos exitosos.
La figura 1 ilustra esquemáticamente los procesos neurales subyacentes al mantenimiento de un circuito neural disfuncional.
En pacientes a los que se les ha diagnosticado PUD, el “circuito neural de PUD” estable y consolidado puede reactivarse mediante la exposición a diversos estímulos, tales como los propios psicoestimulantes (por ejemplo, “prueba de fármacos”), señales ambientales asociadas con el consumo de drogas (por ejemplo, ver parafernalia sobre drogas) o “estrés” (véase Childresset al.,1999 (Childress, AR, Mozley, EP, Mcelgin, W, Fitzgerald, J, Reivich, M, O'brien, CP (1999). Limbic activation during cue-induced cocaine craving. The American journal of psychiatry 156: 11-18); Sinha, 2006 (Sinha, R, Garcia, M, Paliwal, P, Kreek, MJ, Rounsaville, BJ (2006). Stress-induced cocaine craving and hypothalamic-pituitary-adrenal responses are predictive of cocaine relapse outcomes. Archives of general psychiatry 63: 324-331); Leeet al.,2012, citado anteriormente). A menos que se interfiera con ella, la memoria reactivada se reconsolida durante la abstinencia (por ejemplo, “crisis”).
DIL es otra forma consolidada de cambios en la plasticidad neural disfuncional (“circuito neural de DIL”), que se mantiene mediante la reactivación repetida tras la administración terapéutica de levodopa y la posterior reconsolidación durante la disminución farmacocinética (PK) y/o farmacodinámica (EP) de los efectos terapéuticos de la levodopa.
De manera similar a los circuitos neurales de PUD o DIL disfuncionales, puede conceptualizarse que el “circuito neural de TEPT” disfuncional en pacientes con TEPT se mantiene a través de ciclos repetidos de reactivación y reconsolidación. Por ejemplo, el circuito neural disfuncional puede reactivarse cuando un paciente se expone a estímulos que estaban previamente asociados con el evento estresante traumático causante (por ejemplo, cualquier ruido fuerte que le recuerde al paciente una explosión de bomba que mató a un amigo, montarse en un coche después de sufrir un accidente automovilístico grave, etc.). Esta reactivación conduce a la reaparición de los síntomas y signos de TEPT, y los síntomas y signos desaparecen cuando el circuito de TEPT reactivado se reconsolida en un estado estable pero fácilmente reactivable. Tras la reconsolidación, disminuyen los síntomas y signos de TEPT, listos para aparecer de nuevo en el próximo encuentro con estímulos.
Estado de la técnica adicional
En clinicaltrials.gov se anuncia un ensayo clínico titulado “PHASE IIA: Trial of a Novel Ondansetron Formulation (OND-PR002) and Immediate-Release Methylphenidate (Ritalin®)(OND003IND)”. El ensayo tiene el identificador NCT01377662. El anuncio especifica como criterios de valoración primarios: “Eficacia del tratamiento combinado de Ond-PR002 y MPh-IR [periodo de tiempo: 15 días]. Eficacia del tratamiento combinado de Ond-PR002 y MPh-IR en la reducción de las puntuaciones de ansia de la escala analógica visual (VAS), la evaluación de la gravedad selectiva para la cocaína (CSSA) y la evaluación de los síntomas por cese de anfetaminas (ACSA) en adictos de METH/COC en abstinencia. También se evaluarán los cambios en la reactividad a las señales y los déficits de control inhibidor usando obtención de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI)”. Se encuentra información relacionada adicional en Tong H. Leeet al.:“Pharmacologically-mediated reactivation and reconsolidation blockade of the psychostimulant-abuse circuit: a novel treatment strategy”, en Drug and Alcohol Dependence, vol. 124, n.° 1, 2012, páginas 11-18, y en S. Szaboet al.“284: Translational Development of Novel Pharmacotherapeutic Strategies for Psychostimulant Dependence” de la Psiquiatría Biológica; 65a convención anual de la Sociedad de Psiquiatría Biológica, vol. 67, n.° 9, supl. S, 2010, página 88<s>.
Se encuentra información sobre enfoques previos para el tratamiento farmacológico de trastorno por consumo de psicoestimulantes en el capítulo “Pharmacotherapy of Cocaine Dependence” de M. Brensilver y S. Shoptaw en “Interventions for Addiction: Comprehensive Addictive Behaviors and Disorders”, Elsevier Science & Technology, 2013.
Se encuentra información sobre enfoques previos para el tratamiento farmacológico de trastorno por consumo de tabaco en C.R. Rushet al.“Methylphenidate increases cigarette smoking” en Psicopharmacology (2005) 181: 781 789; R.D. Hurtet al.“Methylphenidate for treating tobacco dependence in non-attention deficit hyperactivity disorder smokers: A pilot randomized placebo-controlled trial” en Journal of Negative Results in BioMedicine 2011, 10:1; A.R. Vansickelet al. “Methylphenidate increases cigarette smoking in participants with ADHD” en Psychopharmacology (2011) 218:381-390; T.I. Bronet al.“Long-term relationship between methylphenidate and tobacco consumption and nicotine craving in adults with ADHD in a prospective cohort study” en European Neuropsychopharmacology (2013) 23, 542-554; J.P. Zacnyet al.“Effects of 5-Hydroxytryptamine3 Antagonist, Ondansetron, on Cigarette Smoking, Smoke Exposure, and Mood in Humans” en Pharmacology Biochemistry and Behavior, vol. 44, ágs.. 387-391, 1993; y J.M. Filho y D.A. Baltieri “Effect of Full-Dose Ondansetron on Tobacco Use among Male Alcohol-Dependent Outpatients - A Preliminary Study” en J Addict Res Ther 2013, 4:2: 1000150.
Se encuentra información sobre enfoques previos para el tratamiento farmacológico de trastorno por consumo de alcohol en M. Berglundet al.“Treatment of Alcohol Abuse: An Evidence-Based Review” en Alcohol Clin Exp Res, vol. 27, n.° 10, 2003: páginas 1645-1656.
Se encuentra información sobre características de liberación y formulaciones de fármacos en A. Dashevsky, A. Mohamad “Development of pulsatile multiparticulate drug delivery system coated with aqueous dispersion Aquacoat® ECD” en International Journal of Pharmaceutics 318, 2006, 124-131; L.E. Kalantziet al.,Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 3, 2009, 49-63; y en la ficha técnica de Ritalin®.
Divulgación
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones y métodos de terapia de combinación que puedan reducir, mediante la modulación temporal de los procesos neurales disfuncionales subyacentes, los síntomas y/o signos de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastorno por consumo de psicoestimulantes (PUD), trastorno por consumo de tabaco, trastorno por consumo de alcohol o trastorno por consumo de cannabis.
Solución técnica
Basándose en la conceptualización presentada anteriormente, la presente invención proporciona composiciones de combinación compuestas por dos principios activos para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con la toxicomanía tal como se especifica en las reivindicaciones adjuntas. Uno de los principios, el agonista de DA metilfenidato, se administra en primer lugar para reactivar el circuito neural disfuncional estable y consolidado a su estado “reactivado y lábil”. El segundo principio, el antagonista de 5-HT3 ondansetrón, se administra en un momento adecuado después del primer principio para bloquear la reconsolidación y la posterior reestabilización de la memoria. Por tanto, la invención está diseñada para reactivar secuencialmente el circuito neural disfuncional y para bloquear su reconsolidación, dando como resultado una reducción progresiva en los síntomas y/o signos de trastornos neuropsiquiátricos hasta niveles subclínicos. Los trastornos que van a tratarse con la terapia de combinación incluyen trastorno por consumo de psicoestimulantes (PUD), trastorno por consumo de tabaco, trastorno por consumo de alcohol o trastorno por consumo de cannabis.
Efectividad de la invención
La presente invención proporciona composiciones de terapia de combinación para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con la toxicomanía tal como se especifica en las reivindicaciones adjuntas, que pueden reducir, mediante la modulación temporal de los procesos neurales disfuncionales subyacentes, los síntomas y/o signos de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastorno por consumo de psicoestimulantes (PUD), trastorno por consumo de tabaco, trastorno por consumo de alcohol o trastorno por consumo de cannabis.
Descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra esquemáticamente los procesos neurales subyacentes al mantenimiento de un circuito neural disfuncional.
La figura 2 muestra un modelo conceptual de terapia de combinación implementada en la presente invención.
Mejor modo
A continuación en el presente documento, se proporcionará una descripción detallada de una o más realizaciones de la presente invención en combinación con los dibujos que explican los principios de la presente invención. La presente invención se describe en combinación con estas realizaciones, pero no se limita a ninguna realización. El alcance de la presente invención cubre muchas soluciones, modificaciones y equivalentes alternativos, y sólo está limitado por las reivindicaciones.
Los expertos en la técnica pueden entender fácilmente que la presente invención puede adaptarse bien para lograr los objetivos y las ventajas mencionados, así como los que son inherentes a la misma.
En la siguiente descripción se exponen muchos detalles específicos para proporcionar una comprensión profunda de la presente invención. Estos detalles se proporcionan con el propósito de ejemplos, y la presente invención puede ponerse en práctica según las reivindicaciones en el caso de que falte parte o la totalidad de estos detalles específicos. Para mayor claridad, los materiales técnicos conocidos en el campo técnico relacionado con la presente invención aún no se han descrito en detalle para evitar complicar innecesariamente la presente invención.
Todos los trastornos divulgados en el presente documento se clasifican según los criterios enumerados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, versión 5 (DSM-5), la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, versión 10 (ICD-10), o ambos. Las indicaciones objetivo descritas en la presente invención pueden incluir trastornos primarios, trastornos secundarios, efectos secundarios o afecciones comórbidas.
Tal como se describe en la sección “Antecedentes de la técnica”, diversos trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo, pero sin limitarse a PUD, pueden conceptualizarse como formas estables y consolidadas de plasticidad sináptica disfuncional inadaptada, que se mantienen mediante ciclos repetidos de reactivación/reconsolidación. Si bien actualmente hay disponibles opciones farmacológicas limitadas para diversos trastornos neuropsiquiátricos, puede considerarse que la mayoría de estos tratamientos son sólo “paliativos” en la medida en que se usan principalmente para mitigar los signos y síntomas de los trastornos primarios y/o comórbidos objetivo. Existe una necesidad médica insatisfecha de un tratamiento farmacológico más eficaz que pueda normalizar el circuito neural disfuncional subyacente (“modificación de la enfermedad”).
La figura 2 muestra un modelo conceptual de terapia de combinación implementada en la presente invención.
La terapia de combinación está compuesta por dos principios activos (componente 1 y componente 2, figura 2). El componente 1 (figura 1) reactiva terapéuticamente la memoria inadaptada subyacente al trastorno de SN desde un estado estable hasta un estado de transición, haciendo de ese modo que sea transitoriamente lábil. El componente 2 incorporado como método, composición, formulación o forma de dosificación terapéutico en la misma realización que el componente 1 bloquea la reconsolidación y la posterior reestabilización de la memoria inadaptada de vuelta a un estado estable. Por tanto, las realizaciones terapéuticas descritas en el presente documento permiten la administración de la terapia de combinación en formatos y modos optimizados y convenientes, lo que conduce a una reducción progresiva de los signos y síntomas de los trastornos objetivo hasta niveles subclínicos. Las composiciones y los ejemplos fomentan el cumplimiento por parte del paciente y permiten que la terapia de combinación se aplique eficazmente como terapia de forma de dosificación única en prácticas subclínicas.
La terapia de combinación, compuesta por dos principios activos y descrita en el presente documento, debe usarse para el tratamiento de PUD, trastorno por consumo de tabaco, trastorno por consumo de alcohol o trastorno por consumo de cannabis.
Si bien los diferentes síntomas, signos, circuitos cerebrales específicos y otros criterios de diagnóstico distinguen los trastornos neuropsiquiátricos anteriores, comparten la propiedad común de ser formas de plasticidad neural disfuncional consolidada. Además, estos trastornos comparten uno o más neurotransmisores, receptores, moléculas o rutas de señalización idénticos, tales como dopamina, glutamato, factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), subtipos de receptores de dopamina, receptores propionato de a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) y metabotrópicos de glutamato 5 (mGluR5) y diversas proteína cinasas y pseudocinasas en la formación, la consolidación y/o el mantenimiento de circuitos neurales disfuncionales individuales. Por tanto, estas enfermedades pueden ser susceptibles de intervención terapéutica mediante la terapia de combinación descrita en el presente documento.
La terapia de combinación puede administrarse en cualquier composición que sea según las reivindicaciones adjuntas. El componente 1 reactiva el circuito neural disfuncional inadaptado desde un estado estable hasta un estado reactivado y transitoriamente lábil. El componente 2 incorporado en la misma composición, formulación o forma de dosificación que el componente 1 bloquea la reconsolidación y la posterior reestabilización del circuito neural reactivado a un estado estable. Por tanto, la composición, formulación o forma de dosificación única optimiza la terapia de combinación y permite que los dos principios activos se administrenin vivode tal manera que garanticen un gran cumplimiento por parte del paciente, reduciendo de ese modo los síntomas y signos del trastorno objetivo hasta niveles subclínicos. Las composiciones, las formulaciones, los métodos y las realizaciones a modo de ejemplo descritos en el presente documento permiten que la terapia de combinación se aplique eficazmente como forma de dosificación única.
El componente 1 es metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El componente 1 se incluye en una composición, formulación y forma de dosificación única, junto con el componente 2, que puede administrarse mediante cualquier método de dosificación seguro, aceptable y eficaz para reactivar el circuito neural disfuncional desde un estado estable hasta un estado reactivado y lábil.
2. Es decir, en una realización, el componente 1 es el agonista indirecto no selectivo de DA, metilfenidato. En la terapia de combinación, el componente 1 es metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que puede usarse cualquier estereoisómero solo o en una combinación en proporciones optimizadas.
El metilfenidato y las sales farmacéuticamente aceptables se usan en formulaciones que muestran perfiles de liberación inmediata en cualquier pruebain vitrobien conocida por los expertos en la técnica (por ejemplo, prueba de disoluciónin vitro)en la que la velocidad de disolución es de más de o igual al 90 % en menos de o igual a 2 horas en condiciones de prueba de disolución intestinal o gástrica simuladas, o en la que la velocidad de disolución es de más de o igual al 80 % de disolución en menos de o igual a 1 hora en condiciones de prueba idénticas.
El metilfenidato y las sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo uno cualquiera o la totalidad de los metabolitos activos) pueden tener una semivida de eliminación terminal (t-io) de 20 horas o menos en el cuerpo humano. Una semivida de eliminación terminal (t-io) preferida es de 10 horas o menos, y una semivida de eliminación terminal (t-io) incluso más preferida es de 5 horas o menos.
3. El componente 2 es ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El componente 2 se incorpora en las formas de dosificación únicas con el componente 1 para la terapia de combinación, que puede administrarse por cualquier vía de administración segura, aceptable y eficaz para bloquear la reconsolidación del circuito neural disfuncional después de que el componente 1 lo reactive a un estado lábil desde su estado estable.
4. Es decir, en una realización, el componente 2 es el antagonista de receptor selectivo del receptor 5-HT3, ondansetrón, en la que puede usarse cualquier estereoisómero solo o en combinación en proporciones optimizadas.
El ondansetrón y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se usan en formulaciones que muestran un perfil de liberación retardada y pulsátil en cualquier pruebain vitrobien conocida por los expertos en la técnica (por ejemplo, prueba de disoluciónin vitro).El perfil de liberaciónin vitroes una velocidad de disolución de menos de o igual al 10 % en más de o igual a 3 horas y una velocidad de más de o igual al 80 % en menos de o igual a 7 horas en líquido intestinal o gástrico simulado.
El ondansetrón y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo (incluyendo uno cualquiera o la totalidad de los metabolitos activos) pueden tener una semivida de eliminación terminal (t-io) de 20 horas o menos en el cuerpo humano. Una semivida de eliminación terminal (ti/<2>) preferida es de 16 horas o menos, y una semivida de eliminación terminal (ti/<2>) más preferida es de 14 horas o menos. Una semivida de eliminación terminal (ti/<2>) incluso más preferida es de 3 a 13 horas.
5. La concentración máxima de cualquier fármaco tras una administraciónin vivose denomina “Cmáx”, y el tiempo en que se alcanza la Cmáx se denomina “Tmáx”. La diferencia entre el Tmáx de una forma farmacológicamente activa del componente 1 y el Tmáx de una forma farmacológicamente activa del componente 2 desempeña un papel esencial para determinar la eficacia de la terapia de combinación. Para todos los índices terapéuticos descritos en el presente documento, la separación de Tmáx entre la concentración plasmática o sérica de una forma farmacológicamente activa del componente 1 y la de una forma farmacológicamente activa del componente 2 en humanos puede oscilar desde 1 hora hasta 12 horas. Una separación de Tmáx preferida es de 1 a 8 horas, más preferiblemente de 2 a 8 horas e incluso más preferiblemente de 2 a 7 horas.
6. El Tmáx del componente 1 y/o del componente 2 puede modificarse a través de diversos métodos incluyendo, pero sin limitarse a: (1) el uso de un profármaco farmacológicamente inactivo que experimenta activación en, incluyendo, pero sin limitarse a, el tracto gastrointestinal, la sangre, el hígado u otros órganos; o (2) modificación basada en la formulación de la forma original farmacológicamente eficaz. Pueden usarse diversos métodos basados en la formulación, incluyendo, pero sin limitarse a, métodos de modificación basados en el pH, basados en la presión osmótica, basados en liposomas, para lograr los perfiles PKin vivoprevistos en humanos.
7. Las composiciones para terapia de combinación pueden proporcionarse como cualquier forma de dosificación, incluyendo, pero sin limitarse a, comprimidos, cápsulas, geles, suspensiones, películas, parches y supositorios. Las formas de dosificación pueden ser composiciones farmacéuticas que contienen el componente 1 y el componente 2 como principios activos y pueden contener además aditivos farmacéuticamente aceptables para la formulación, tales como excipientes, portadores o similares. Los aditivos pueden ser cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que pueda ayudar en la formulación, tal como el moldeo, y facilitar la ingesta. Por ejemplos, las composiciones pueden contener una cantidad predeterminada de los principios activos en polvo o gránulos, una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Tales formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método de farmacia adecuado que incluya la etapa de poner en asociación el compuesto activo y un portador adecuado que contiene uno o más componentes auxiliares. En general, las composiciones se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el compuesto activo con un portador líquido o sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, conformando la mezcla resultante. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos que contienen el compuesto activo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos fabricados mediante compresión pueden prepararse comprimiendo, en una máquina adecuada, el principio activo en forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un excipiente, tal como un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente tensioactivo. Los comprimidos fabricados mediante moldeo pueden prepararse moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un aglutinante líquido inerte.
La presente invención engloba además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que contiene el principio activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua está ampliamente aceptada en el campo farmacéutico como medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida útil en almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras de la presente invención pueden prepararse usando componentes anhidros o que contienen una baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la presente invención, que contienen lactosa, son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad y/o humectación durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras pueden envasarse usando materiales que se sabe que impiden la exposición al agua, de manera que pueden incluirse en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas, plástico o similares herméticamente sellados, recipientes de dosis unitaria, envases de tipo blíster y envases en tiras.
El principio activo puede combinarse en una mezcla íntima con un portador farmacéutico según técnicas de preparación de composición farmacéutica convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Al preparar las composiciones para una forma de dosificación oral, como portador puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, disoluciones y elixires) o aerosoles; o pueden usarse portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes en el caso de preparaciones sólidas orales, preferiblemente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los portadores adecuados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.
Los disgregantes se usan en las composiciones de la presente invención para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Una cantidad excesivamente grande de un disgregante producirá comprimidos que pueden disgregarse en el frasco. Una cantidad excesivamente pequeña de un disgregante puede ser insuficiente para que se produzca la disgregación y, por tanto, puede alterar la velocidad y el grado de liberación del/de los principio(s) activo(s) a partir de la forma de dosificación. Por tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado pequeña ni demasiado grande como para alterar de manera perjudicial la liberación del/de los principio(s) activo(s) para formar las formas de dosificación del compuesto divulgado en el presente documento. La cantidad de disgregante usada puede variar en función del tipo de formulación y del modo de administración, y es fácilmente discernible para los expertos habituales en la técnica. Normalmente, en la composición farmacéutica puede usarse de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15% en peso de disgregante, preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5% en peso de disgregante.
Los disgregantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden usarse para formar las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles. Ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar o mezclas de los mismos.
Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética o mezclas de los mismos. Un lubricante puede añadirse opcionalmente en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 % en peso de la composición farmacéutica.
Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el principio activo esencial puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Los comprimidos pueden no estar recubiertos o recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal para proporcionar de ese modo una reacción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que los principios activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que los principios activos están presentes como tal o mezclados con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Los comprimidos pueden disgregarse para una liberación rápida de los principios activos.
Los tensioactivos que pueden usarse para formar las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos y mezclas de los mismos. Específicamente, puede emplearse una mezcla de tensioactivos hidrófilos, puede emplearse una mezcla de tensioactivos lipófilos o puede emplearse una mezcla de al menos un tensioactivo hidrófilo y al menos un tensioactivo lipófilo.
Un tensioactivo hidrófilo adecuado tendrá generalmente un valor de HLB de al menos 10, mientras que los tensioactivos lipófilos adecuados tendrán generalmente un valor de HLB de o menor de aproximadamente 10. Un parámetro empírico comúnmente usado para caracterizar la hidrofilia y la hidrofobia relativas de los compuestos anfífilos no iónicos es el equilibrio hidrófilo-lipófilo (valor de “HLB”). Los tensioactivos con valores de HLB inferiores son más lipófilos o hidrófobos y tienen una mayor solubilidad en aceites, mientras que los tensioactivos con valores de HLB superiores son más hidrófilos y tienen una mayor solubilidad en disoluciones acuosas. En general, se considera que los tensioactivos hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor de HLB mayor de aproximadamente 10, así como compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales generalmente no es aplicable la escala de HLB. De manera similar, los tensioactivos lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tienen un valor de HLB igual a o menor de aproximadamente 10.
Sin embargo, el valor de HLB de un tensioactivo simplemente es una guía aproximada generalmente usada para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.
Los tensioactivos hidrófilos pueden ser o bien iónicos o bien no iónicos. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico monoacetilados y diacetilados de monoglicéridos y diglicéridos; monoglicéridos y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos; y mezclas de los mismos.
Dentro del grupo mencionado anteriormente, los ejemplos de tensioactivos iónicos incluyen lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; lactilatos de acilo; ésteres de ácido tartárico monoacetilados y diacetilados de monoglicéridos y diglicéridos; monoglicéridos y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de monoglicéridos y diglicéridos; y mezclas de los mismos.
Tensioactivos iónicos más preferidos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoílo, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico monoacetilados/diacetilados de monoglicéridos/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de monoglicéridos/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, laurilsulfato, tetradecilsulfato, docusato, lauroilcarnitinas, palmitoilcarnitinas, miristoilcarnitinas y sales y mezclas de los mismos.
Los tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, pero no se limitan a, alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; lauril macrogolglicéridos; alquil éteres de polioxialquileno tales como alquil éteres de polietilenglicol; alquilfenoles de polioxialquileno tales como alquilfenoles de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de alquilfenol de polioxialquileno tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácidos grasos de polioxialquileno-sorbitano tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-sorbitano; productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; esteroles de polioxietileno, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol-sorbitano y productos de transesterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.
Otros tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, pero no se limitan a, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, gliceril-trioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril-laurato de PEG-20, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-estearato de PEG-20, gliceriloleato de PEG-20, gliceril-oleato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-30, gliceril-laurato de PEG-40, aceite de palmiste de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino de PEG-40, aceite de ricino de PEG-35, aceite de ricino de PEG-60, aceite de ricino hidrogenado de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, aceite de maíz de PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, poligliceril-10-laurato, colesterol de PEG-30, fitoesterol de PEG-25, esterol de soja de P<e>G-30, trioleato de PEG-20, oleato de PEG-40-sorbitano, laurato de PEG-80-sorbitano, polisorbato 20, polisorbato 80, lauril éter de POE-9, lauril éter de POE-23, oleil éter de POE-10, oleil éter de POE-20, estearil éter de POE-20, succinato de tocoferil-PEG-100, colesterol de PEG-24, poligliceril-10-oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, la serie nonilfenol de PEG 10-100, la serie octilfenol de PEG 15-100 y poloxámeros.
Los ejemplos de tensioactivos lipófilos adecuados incluyen: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitano; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicolsorbitano; esteroles y derivados de esteroles; esteroles y derivados de esteroles polioxietilados; éteres alquílicos de polietilenglicol; ésteres de azúcares; éteres de azúcares; derivados de ácido láctico de monoglicéridos y diglicéridos; productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; vitaminas/derivados de vitaminas solubles en aceite; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los tensioactivos lipófilos preferidos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y mezclas de los mismos, o son productos de transesterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro del grupo que consiste en aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.
En una realización preferida, la composición de la presente invención puede contener un solubilizador para garantizar una buena solubilización o disolución de los principios activos y para minimizar la precipitación de los principios activos. Este solubilizador puede ser particularmente importante en composiciones para uso parenteral, por ejemplo, composiciones inyectables. Un solubilizador también puede añadirse para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros agentes, tales como tensioactivos, o para mantener la composición como una disolución o dispersión estable u homogénea.
Los ejemplos de solubilizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetilisosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(alcohol vinílico), hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrinas; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como éter de PEG de alcohol tetrahidrofurfurílico o metoxi-PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, g-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, g-caprolactona e isómeros de la misma, 8-valerolactona e isómeros de la misma, p-butirolactona e isómeros de la misma, y otros solubilizadores conocidos en la técnica, tales como dimetilacetamida, dimetilisosorbida, N-metilpirrolidonas, monooctanoína, monoetil éter de dietilenglicol y agua.
También pueden usarse mezclas de solubilizadores. Los solubilizadores preferidos incluyen, pero no se limitan a, triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetilisosorbida. Los solubilizadores particularmente preferidos incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.
La cantidad de solubilizador que puede incluirse no está particularmente limitada. La cantidad de un solubilizador dado se limita a una cantidad biológicamente aceptable que puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizadores muy por encima de las cantidades biológicamente aceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco hidrófilo, retirando el exceso de solubilizador antes de proporcionar la composición a un paciente usando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Por tanto, si está presente el solubilizador puede estar en una razón en peso del 10 % en peso, el 25 % en peso, el 50 % en peso, el 100 % en peso o hasta aproximadamente el 200 % en peso, basada en el peso combinado de los principios activos y otros excipientes. Si se desea, también pueden usarse cantidades muy pequeñas de solubilizador, tales como el 5 %, el 2 %, el 1 % o menos. Normalmente, el solubilizador estará presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 100 % en peso, más normalmente de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 25 % en peso.
La composición de la presente invención puede contener además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, eliminadores de pegajosidad, agentes antiespumantes, agentes tampón, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonificantes, agentes aromatizantes, colorantes, odorantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, cargas, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos.
Además, en la composición puede incorporarse un ácido o una base para facilitar el procesamiento, para mejorar la estabilidad o por otro motivos. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de aluminio y magnesio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS), y similares. También son adecuadas bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico, y similares. También pueden usarse sales de ácidos polipróticos, tales como fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y farmacéuticamente aceptable, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos, y similares. Los cationes preferidos incluyen sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.
Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico, y similares.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable que contiene un agente para reducir o eliminar los efectos secundarios del componente 1 y del componente 2 como principio activo, particularmente del componente 1. En alguna realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica inyectable que contiene una combinación de un agente para reducir o eliminar los efectos secundarios del componente 1 y un excipiente farmacéutico inyectable. El contenido del agente en la composición es tal como se describe en el presente documento.
Las formas que pueden usarse para administrar la nueva composición de la presente invención incluyen suspensiones o emulsiones acuosas u oleosas, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, elixires, manitol, dextrosa, disoluciones acuosas estériles y medios farmacéuticos similares. Para inyección también se usan convencionalmente disoluciones acuosas en solución salina. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrinas y aceites vegetales. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares.
Las disoluciones inyectables estériles se preparan incorporando los principios activos en una cantidad requerida en un disolvente apropiado con diversos otros componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando diversos principios activos estériles en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los demás componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado a vacío y liofilización que producen un polvo de los principios activos más cualquier componente deseado adicional a partir de una disolución previamente esterilizada por filtración de los mismos.
Las disoluciones inyectables estériles se preparan incorporando la cantidad requerida de antibiótico(s) en el disolvente apropiado con diversos otros componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado a vacío y liofilización que producen un polvo de los principios activos más cualquier componente deseado adicional a partir de una disolución previamente esterilizada por filtración de los mismos.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas o líquidas adecuadas para administración local o tópica, tales como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensiones espesas, pomadas, disoluciones, aceites, pastas, supositorios, pulverizaciones, emulsiones, soluciones salinas o disoluciones basadas en dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los portadores de alta densidad son capaces de proporcionar un área expuesta a los principios activos durante un largo periodo de tiempo. En cambio, una formulación en disolución puede proporcionar una exposición más inmediata de los principios activos al área elegida.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener portadores o excipientes en fase sólida o gel adecuados, que son compuestos que permiten una mayor penetración o ayudan en la administración de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Existen una serie de moléculas potenciadoras de la penetración conocidas por los expertos en la técnica de la formulación tópica. Los ejemplos de tales portadores y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), tensioactivos (por ejemplo, miristato de isopropilo y laurilsulfato de sodio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Otra formulación para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica (por ejemplo, parches o minibombas). Tales dispositivos transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los principios activos en cantidades controladas. Por tanto, en algunas realizaciones, la invención proporciona un dispositivo transdérmico que incorpora un agonista y/o un antagonista.
La construcción y el uso de dispositivos transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.os 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Tales dispositivos pueden construirse para administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. Composiciones farmacéuticas para inhalación: las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como se describió anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria nasal u oral para lograr un efecto local o sistémico. Preferiblemente, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador puede conectarse a una mascarilla tipo carpa o a un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en disolución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
También pueden prepararse otras composiciones farmacéuticas a partir de las composiciones descritas en el presente documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración sublingual, bucal, rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal. Las preparaciones para tales composiciones farmacéuticas se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; , William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, novena edición, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima edición, McGraw Hill, 2001; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, trigesimosegunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999)]; todos los cuales se incorporan como referencia en el presente documento en su totalidad. 8. Las formas de dosificación para la terapia de combinación pueden administrarse por cualquier vía y mediante cualquier método, incluyendo, pero sin limitarse a, las vías intravenosa, intranasal, mediante inhalación (por ejemplo, intrapulmonar), sublingual, transdérmica, subcutánea e intracraneal.
9. Los trastornos neuropsiquiátricos que pueden tratarse con la terapia de combinación incluyen PUD, trastorno por consumo de tabaco, trastorno por consumo de alcohol y trastorno por consumo de cannabis.
10. Puede usarse una forma de dosificación de combinación junto con otras terapias o formas de dosificación para lograr efectos adicionales o sinérgicos en comparación con la forma de dosificación de combinación proporcionada sola. Los ejemplos de terapia o formas de dosificación que pueden usarse la terapia de combinación incluyen, pero sin limitarse a, terapias conductuales tales como terapia conductual cognitiva, terapia de extinción y terapia de exposición, y terapias farmacológicas que usan antiepilépticos, antipsicóticos, antidepresivos o ketamina.
11. En la medida en que muchos de los síntomas y signos de estos trastornos se observan a menudo en pacientes con otros diagnósticos neuropsiquiátricos primarios, como trastornos comórbidos, síntomas/signos secundarios y/o como efectos secundarios de los tratamientos de estos trastornos, la terapia de combinación puede usarse como un tratamiento complementario sinérgico, aditivo, paliativo y/o preventivo.
12. En una realización, el componente 1 es cualquier formulación de liberación inmediata de metilfenidato y el componente 2 es cualquier formulación de liberación retardada y pulsátil de ondansetrón, mostrando los componentes 1 y 2 los perfiles de liberación especificados en la reivindicación 1 adjunta. Puede usarse cualquier combinación/permutación de las dosis de metilfenidato y ondansetrón. Preferiblemente, la dosis de metilfenidato en la forma de dosificación es equivalente a de 0,1 a 80 mg de clorhidrato de metilfenidato y la dosis de ondansetrón en la forma de dosificación es equivalente a de 0,1 a 32 mg de clorhidrato de ondansetrón. Más preferiblemente, la dosis de metilfenidato en la forma de dosificación es equivalente a de 1 a 80 mg de clorhidrato de metilfenidato y la dosis de ondansetrón en la forma de dosificación es equivalente a de 0,1 a 16 mg de clorhidrato de ondansetrón. Incluso más preferiblemente, la dosis de metilfenidato en la forma de dosificación es equivalente a de 5 a 60 mg de clorhidrato de metilfenidato y la dosis de ondansetrón en la forma de dosificación es equivalente a de 4 a 16 mg de clorhidrato de ondansetrón. Cualquier permutación de las dosis fijas de metilfenidato y ondansetrón dentro de los intervalos de dosis preferidos puede implementarse en las formas de dosificación únicas.
13. Si existen estereoisómeros de la sustancia seleccionada como componente 1, cualquiera de los estereoisómeros puede usarse solo o en una combinación de los mismos en proporciones optimizadas.
Ejemplos
Ejemplo 1: [MPh-IR Ond-PR21: Estudio de seguridad/eficacia de fase IIA de prueba de concepto
Ond-PR2 es una formulación de perlas preparada a partir de ondansetrón como principio farmacéutico activo (API). MPh-IR es una formulación genérica de liberación inmediata de metilfenidato. [MPh-IR Ond-PR2] es una forma de dosificación encapsulada única que consiste en MPh-IR y Ond-PR2 como componentes 1 y 2, respectivamente. Tras las pruebas de disoluciónin vitroy las determinaciones de seguridad y PK en voluntarios sanos normales (ensayo de fase 1), se llevó a cabo un ensayo clínico de seguridad/eficacia de fase 2a de prueba de concepto, controlado con placebo, con doble enmascaramiento y aleatorizado. Se cribaron un total de 48 pacientes que residían en un programa residencial y que cumplían con los criterios de DSM-4 para la adicción a psicoestimulantes primarios, y se aleatorizaron 30 sujetos que reunían los requisitos exigidos o bien en el grupo de tratamiento con [MPh-IR Ond-PR2] o bien en el de placebo.
Se administraron cápsulas únicas que contenían o bien [MPh-IR Ond-PR2] o bien dextrosa (placebo) una vez al día durante 14 días. Los sujetos también se sometieron a evaluaciones individuales basadas en fMRI 1-7 días antes de la primera administración de dosis del estudio (pretratamiento) y nuevamente entre el día 3 y 7 días después de la última administración de dosis (es decir, la evaluación postratamiento se realizó después de completarse el reposo farmacológico). Los criterios de valoración para las comparaciones de grupos fueron las escalas de calificación conductual y los resultados de imágenes funcionales dependientes del nivel de oxigenación sanguínea (BOLD) bajo paradigmas de estado de reposo, reactividad a las señales y tarea “Go/No Go” bien establecidos. Veintiocho sujetos completaron el tratamiento con fármaco de 2 semanas y las evaluaciones por fMRI antes y después del tratamiento.
Análisis PK de [MPh-IR Ond-PR21
El día 1 y el día 14, se recogieron muestras PK de sangre de 24 horas tras las administraciones orales únicas de una cápsula de [MPh-IR Ond-PR2] para: (1) estimar los parámetros PK de los dos componentes (es decir, MPh-IR y Ond-PR2] cuantificando las concentraciones séricas de metilfenidato y ondansetrón; y (2) determinar si cualquiera de estos parámetros cambia o no después de administraciones diarias únicas durante 14 días. Los parámetros estadísticos descriptivos para las concentraciones sanguíneas de metilfenidato (MPh-IR) y ondansetrón (Ond-PR2) en cada punto de tiempo se resumieron como media, desviación estándar y coeficiente de variación. La estimación y los análisis estadísticos de los parámetros PK se realizaron con SAS 9.3 y BABE Solution.
La tabla 1 presenta los parámetros PK de metilfenidato y ondansetrón tras una administración oral única de una cápsula de combinación de [MPh-IR Ond-PR2] los días de tratamiento primero y último (días 1 y 14, respectivamente). No se observaron cambios significativos en los parámetros Cmáx, Cmín, Tmáx, t-i/<2>, AUC (0-24), AUC (0-inf ) y Kel ni para metilfenidato ni para ondansetrón entre el día 1 y el día 14.
Tabla 1
Eficacia de [MPh-IR Ond-PR21 en pacientes con PUD
Todos los datos de fMRI y las calificaciones conductuales antes y después del tratamiento se transformaron en primer lugar en puntuaciones de diferencia después-antes. Las puntuaciones [después - antes] resultantes para los grupos de placebo y [MPh-IR Ond-PR2] se compararon usando análisis de covarianza (ANCOVA) unilaterales con las duraciones de abstinencia de los sujetos individuales (3-12 meses) como covariable (p < 0,05). Los datos presentados son ejemplos seleccionados y representativos.
Puntuaciones de ansia autonotificadas después de la exposición a estímulos visuales asociados a psicoestimulantes En el estudio de fase 2a de [MPh-IR Ond-PR2], los sujetos proporcionaron puntuaciones de calificación de ansia durante la tarea de reactividad a las señales en el escáner de obtención de neuroimágenes. Se evaluaron los cambios en las calificaciones de ansia (después del tratamiento - antes del tratamiento) para cada grupo de tratamiento. ANCOVA (duración de abstinencia como covariable) reveló que el tratamiento con [MPh-IR Ond-PR2] durante 14 días redujo significativamente las puntuaciones de ansia autonotificadas desde el interior del escáner de obtención de neuroimágenes (tabla 2).
Tabla 2
En la tabla 2, prob.>|t| significa la probabilidad de obtener el valor estimado de diferencia media de grupo (por ejemplo, -1,63 para la reactividad a señales psicoestimulantes), cuando la diferencia real es 0. Para las puntuaciones de ansia de cocaína, la probabilidad de que el grupo de terapia de combinación y el grupo de placebo tengan la misma puntuación media (es decir, ninguna diferencia) es de tan sólo el 3,3 %.
IC del 95 % (intervalo de confianza del 95 %) significa que hay un nivel de confianza del 95 % de que la verdadera diferencia media de la población entre los grupos de terapia de combinación y de placebo se encuentre entre los valores bajo y alto (por ejemplo, de -3,12 a -0,14 para la escala de cocaína compulsiva). Los intervalos de confianza que no contienen cero se declaran como diferencia significativa entre los tratamientos con una confianza del 95 %. Puntuación de la subescala de Shiffman-Jarvik
La mayoría de los pacientes con PUD consumen productos de tabaco independientemente de si ya se les ha diagnosticado trastorno por consumo de tabaco como trastorno comórbido. La escala de abstinencia de Shiffman-Jarvik (SJWS) es una de las pruebas psicológicas usadas para evaluar los síntomas de abstinencia de nicotina (Shiffman y Jarvik, 1976). Se administró una versión corta de SJWS (McClernonet al.,2005) a los pacientes con PUD antes y después del tratamiento con [MPh-IR Ond-PR2] o placebo durante las sesiones de obtención de neuroimágenes antes y después del tratamiento. ANCOVA (duración de abstinencia como covariable) reveló que el tratamiento con [MPh-IR Ond-PR2] durante 14 días redujo significativamente las puntuaciones de las subescalas SJS de ansia y negatividad afectiva en pacientes a los que se les ha diagnosticado PUD (tabla 2).
Aplicabilidad industrial
La presente invención puede usarse en la industria farmacéutica y en industrias relacionadas, tal como en la preparación de composiciones de terapia de combinación para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Composición única que comprende:
    b) una formulación de liberación inmediata de metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
    b) una formulación de liberación retardada y pulsátil de ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    para su uso en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con la toxicomanía,
    en la que un perfil de liberaciónin vitrodel metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la formulación de liberación inmediata es una velocidad de disolución de más de o igual al 80 % en menos de o igual a 1 hora o de más de o igual al 90 % en menos de o igual a 2 horas en condiciones de prueba de disolución intestinal o gástrica simuladas,
    en la que un perfil de liberaciónin vitrodel ondansetrón o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la formulación de liberación retardada y pulsátil es una velocidad de disolución de menos de o igual al 10% en más de o igual a 3 horas y de más de o igual al 80% en menos de o igual a 7 horas en condiciones de prueba de disolución intestinal o gástrica simuladas, y
    en la que el trastorno relacionado con la toxicomanía incluye trastorno por consumo de psicoestimulantes, trastorno por consumo de tabaco, trastorno por consumo de alcohol o trastorno por consumo de cannabis. Composición única para su uso según la reivindicación 1, en la que el metilfenidato tiene una semivida de eliminación terminal de menos de o igual a 5 horas y el ondansetrón tiene una semivida de eliminación terminal de 3 horas a 13 horas.
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