ES2612485T3 - Co-cristal de etravirina y nicotinamida - Google Patents

Abstract

Co-cristal de etravirina y nicotinamida.

Description

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DESCRIPCION

Co-cristal de etravirina y nicotinamida

La presente invencion se refiere a un co-cristal de etravirina (TMC125) y nicotinamida, su preparacion y uso en el tratamiento de infeccion por VIH.

Antecedentes de la invencion

El tratamiento de infeccion por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), generalmente reconocido como una causa del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sigue siendo un reto medico importante. Los inhibidores del VIH actualmente disponibles incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleosidos (NRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleosidos (NNRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleotidos (NtRTIs), inhibidores de la proteasa del VIH (PIs), inhibidores de la fusion, y los mas recientes inhibidores de CCR5 y de integrasa.

El tratamiento de referencia actual se basa en terapia de combinacion de varios agentes anti-VIH de un perfil de actividad diferente. Una clase de farmacos de VIH usados en combinaciones es la de los NNRTIs, varios de los cuales estan actualmente en venta, mientras que otros estan en diversas etapas de desarrollo. Un NNRTI que esta en venta es el compuesto 4-[[6-amino-5-bromo-2-[(4-cianofenil)amino]-4-pirimidinil]oxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo, tambien denominado etravirina o TMC125. En un numero cada vez mayor de pafses, la etravirina esta a la venta con el nombre comercial "Intelence™". Este compuesto no solo muestra actividad pronunciada contra VIH no mutante, sino tambien contra muchas cepas del VIH mutado. La etravirina, su actividad farmacologica, ademas de varios procedimientos para su preparacion, se han descrito en el documento WO 00/27825.

La etravirina es muy insoluble en medios acuosos y, por tanto, permite muy baja biodisponibilidad. Las formulaciones tradicionales produjeron ningun nivel en plasma sangumeo o niveles en plasma sangumeo muy bajos. Los documentos Wo 01/23362 y WO 01/22938 desvelan dispersiones solidas de este compuesto en polfmeros solubles en agua que ofrecen biodisponibilidad mejorada, especialmente cuando esta en forma de polvos preparados por liofilizacion. Intelence™ esta disponible como comprimidos que contienen una dispersion solida de TMC125 en HPMC obtenida por liofilizacion. La actual pauta de dosificacion de etravirina es 200 mg dos veces al dfa (b.i.d.), administrada como dos comprimidos que contienen cada uno 100 mg, para ser tomados de una vez, preferentemente dos por la manana y dos al final del dfa. Debido a estos requisitos de dosificacion y al hecho de que la etravirina se disperse en una cantidad relativamente grande de polfmero soluble en agua, las formas de dosificacion de este farmaco son inevitablemente de tamano grande. Esto contribuye a la llamada "carga de pfldoras", un termino que cubre todos los inconvenientes asociados a la ingesta de farmacos tales como, por ejemplo, dosificacion diaria frecuente, requisitos de administracion espedfica, por ejemplo antes, durante o despues de una comida, formas de dosificacion grandes, o combinaciones de estos factores. Las formas de dosificacion grandes pueden ser problematicas para pacientes que tienen dificultad en tragar, tales como ninos o los ancianos. La dosificacion frecuente y los requisitos de administracion espedfica imponen una gran carga a los pacientes para que no olviden tomar su medicacion y para tomarla en el momento adecuado. Todos estos factores contribuyen al riesgo de que los pacientes no se tomen sus dosis enteras, dejando asf de cumplir con la pauta de dosificacion recetada. Ademas de reducir la eficacia del tratamiento, esto tambien puede conducir a que el virus sea resistente al farmaco que se administra. Los problemas asociados a una alta carga de pfldoras se multiplican donde un paciente deba tomar una combinacion de varios tipos diferentes de agentes farmaceuticos tales como en la terapia anti-VIH.

Una forma para mejorar la biodisponibilidad de agentes activos poco solubles es convertirlos en la forma amorfa. Normalmente, cuanto mayor sea el grado de cristalinidad del agente farmaceutico, mas baja sera su biodisponibilidad. Formas amorfas, sin embargo, son diffciles de preparar y de convertirse rapidamente en la forma cristalina termodinamicamente mas estable. Pueden estabilizarse por incorporacion en una matriz de dispersion solida, que en el caso de productos farmaceuticos normalmente es un polfmero soluble en agua. Esto produce formas de dosificacion de gran volumen, ya que se requiere una cantidad relativamente grande de material de matriz para obtener una dispersion solida estable.

Se prefiere el estado cristalino de los principios activos debido a la facilidad relativa de aislamiento, la eliminacion de impurezas durante el proceso de cristalizacion y la estabilidad fisicoqmmica que generalmente proporciona el estado solido cristalino. Estas ventajas se contrarrestan frecuentemente por caractensticas desventajosas del estado cristalino, tales como poca solubilidad, higroscopicidad, velocidad de disolucion y otras caractensticas de rendimiento asociadas.

La provision de principios activos en formas co-cristalinas puede ofrecer un enfoque alternativo para modificar o controlar las propiedades fisicoqmmicas de un principio activo. Puede ofrecer una alternativa a la conversion en el estado amorfo con sus problemas asociados o a la conversion en formas de sal, que en varios casos no ofrecen las propiedades fisicoqmmicas deseadas. La co-cristalizacion tambien puede usarse para aislar o purificar un principio activo durante la fabricacion.

Los co-cristales farmaceuticos son complejos moleculares cristalinos que contienen el principio activo junto con una molecula adicional presente en la misma estructura cristalina. La molecula o huesped adicional se ha descrito en la

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bibliograffa como un formador de co-cristal. Puede as^ observarse que un co-cristal es un cristal de multiples componentes en el que el principio activo y el formador de co-cristal estan dispuestos en una estructura repetitiva tridimensional, en la que existen interacciones no covalentes y no de pares ionicos entre el principio activo y el formador de co-cristal, tal como enlace de hidrogeno, apilamiento pi e interacciones de van der Waals. Las formas co-cristalinas muestran diferentes propiedades fisicoqmmicas en comparacion con el principio activo solo, que incluyen punto de fusion, reactividad qmmica, solubilidad aparente, velocidad de disolucion, propiedades opticas y mecanicas, presion de vapor y densidad. Estas propiedades pueden tener un efecto directo sobre la capacidad de procesamiento y/o fabricacion de un principio activo y las formas de dosificacion finalizadas correspondientes, ademas de un efecto sobre la estabilidad del medicamento, disolucion y biodisponibilidad. Asf, la co-cristalizacion puede afectar la calidad, seguridad y eficacia de un principio activo.

La formacion de co-cristales y las propiedades de formas co-cristalinas no pueden predecirse basandose en propiedades conocidas del principio activo y el formador de co-cristal.

Las formas co-cristalinas de un principio activo pueden caracterizarse porvarios metodos que incluyen, por ejemplo, difraccion de rayos X de polvo, microscopfa, analisis termico (por ejemplo, calorimetna diferencial de barrido, analisis gravimetrico termico y microscopfa en platina caliente), espectroscopfa (por ejemplo, infrarrojos (IR) e infrarrojos cercano (NIR), Raman, resonancia magnetica nuclear de estado solido (RMNes)), y en particular por difraccion de rayos X de monocristales.

Se ha encontrado ahora que la etravirina y la nicotinamida forman un co-cristal que demuestra propiedades mejoradas en comparacion con la etravirina sola. Este co-cristal muestra un perfil de disolucion mejorado de etravirina en experimentos in vitro. En particular, la velocidad de disolucion en medios acuosos (lfquido gastrico simulado) del principio activo etravirina de una dispersion solida es elevada y prolongada, produciendo concentraciones mas altas del farmaco. Esto puede producir niveles en plasma mas altos y una aparicion mas rapida del principio activo etravirina. Esto permite formas de dosificacion mas compactas, que a su vez ayuda a vencer problemas asociados a la carga de pfldoras.

Descripcion de la invencion

La presente invencion se refiere a un co-cristal de etravirina con nicotinamida, ademas de a su preparacion o fabricacion. Dicho co-cristal se caracteriza por sus parametros fisicoqmmicos, por ejemplo aquellos presentados en lo sucesivo en la seccion experimental. El co-cristal existe en una relacion 1:1 (molar).

El co-cristal de la presente invencion puede usarse en la formulacion y desarrollo de medicamentos que proporcionan propiedades ventajosas en comparacion con productos basados en etravirina conocidos en la tecnica. Estos medicamentos son diferentes de la actual forma comercializada de etravirina debido a que el principio activo esta presente en una forma cristalina de energfa mas baja que tiene propiedades intrmsecas deseables. El co-cristal tiene mejores propiedades de flujo, es mas facil de preparar, muestra mejor estabilidad ffsica y tiene un perfil de disolucion comparable al del actual medicamento amorfo.

La invencion tambien se refiere a un proceso de preparacion del co-cristal de etravirina/nicotinamida. En este proceso, la etravirina y la nicotinamida se disuelven en un disolvente, si se desea calentando la mezcla para completar la disolucion. Ambos componentes pueden disolverse en el mismo disolvente, tanto juntos como por separado, o por separado en un disolvente diferente. En caso de disolucion separada de ambos componentes, se mezclan las dos disoluciones. Disolventes que se usan son hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloroformo, o disolventes aproticos polares, por ejemplo DMF o DMA. La precipitacion del co-cristal se produce tras enfriarse una disolucion de etravirina y nicotinamida, por ejemplo una disolucion a temperaturas mas altas, dejando enfriar a temperatura ambiente y, si se desea, permitiendo la evaporacion del disolvente, tal como introduciendo una corriente de gas inerte. En una realizacion, la etravirina se disuelve en un disolvente tras lo cual se anade nicotinamida. Se calienta todo, por ejemplo a aproximadamente 60 °C, hasta que se observa disolucion completa. La disolucion se deja enfriar de nuevo a temperatura ambiente a medida que precipita el co-cristal. Puede hacerse eliminacion de disolvente mediante evaporacion para aumentar el rendimiento. El co-cristal que se forma puede separarse por filtracion y opcionalmente lavarse y secarse.

En otro aspecto adicional, se proporciona una formulacion farmaceutica que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y un vehnculo, vehnculo que puede comprender uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. El uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida estan presentes en una cantidad eficaz anti-VIH, que es como se especifica en lo sucesivo. Los excipientes incluyen tensioactivos, solubilizantes, disgregantes tales como celulosa microcristalina, almidon, glicolato sodico de almidon y carboximetilcelulosa sodica reticulada, PVP reticulada, pigmentos, aromas, cargas, lubricantes, deslizantes, conservantes, espesantes, agentes de tamponamiento y modificadores del pH. Tensioactivos tfpicos incluyen laurilsulfato de sodio, Cremophor RH 40™, Vitamin E TPGS y polisorbatos, tales como Tween 20™. Modificadores del pH tfpicos son acidos, tales como acido cttrico o acido succmico, bases, o tampones. La formulacion en particular esta en forma solida, pero tambien puede estar en forma de una dispersion. La formulacion farmaceutica se convierte preferentemente en un forma de dosificacion unitaria solida tal como un comprimido, capsula, sobre, pfldora, envase de polvo, supositorio, y similares. Dicha formulacion farmaceutica puede contener de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el

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90 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 80 %, o de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 75 % de co-cristales de etravirina/nicotinamida y de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 10 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 20 %, o de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 25 % del vehmulo, en el que cada porcentaje es peso/peso (p/p).

En un aspecto adicional, la invencion se refiere al co-cristal o co-cristales de etravirina/nicotinamida segun la invencion para su uso como una medicina, en particular como una medicina para tratar infeccion por VIH o afecciones asociadas a la infeccion por VIH. O alternativamente, la invencion se refiere al uso del co-cristal o co- cristales de etravirina/nicotinamida segun la invencion para la fabricacion de un medicamento para inhibir IVH, o para tratar pacientes infectados por VIH. En todavfa un aspecto adicional, se proporciona un metodo de supresion del VIH en un paciente infectado por VIH, o un metodo de tratamiento de un paciente infectado por VIH o que padece afecciones asociadas a infeccion por VIH, comprendiendo dichos metodos la administracion de una cantidad eficaz anti-VIH de co-cristal o co-cristales de etravirina/nicotinamida. Una cantidad eficaz anti-VIH en este contexto se refiere a aquella cantidad que produce una reduccion de la carga viral.

El termino "cantidad eficaz anti-VIH" se refiere a una cantidad de etravirina que produce una reduccion de la carga viral de VIH (representada como el numero de copias de ARN viral en un volumen de suero especificado), o aumenta la cifra de CD4, o ambos. Preferentemente, la carga viral debe reducirse a niveles tan bajos como sea posible, por ejemplo por debajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, mas en particular por debajo de 50 copias/ml, si es posible por debajo del lfmite de deteccion del virus. Reducciones de la carga viral de uno, dos o incluso tres ordenes de magnitud (por ejemplo, una reduccion en el orden de aproximadamente 10 a aproximadamente 102, o mas, tal como aproximadamente 103) son una indicacion de la eficacia del tratamiento. Otro parametro para medir la eficacia del tratamiento anti-VIH es la cifra de CD4, que en adultos normales oscila de 500 a 1500 celulas por pl. Cifras de CD4 reducidas son una indicacion de infeccion por VIH y una vez por debajo de aproximadamente 200 celulas por pl, el SIDA puede desarrollarse. Un aumento de la cifra de CD4, por ejemplo con aproximadamente 50, 100, 200 o mas celulas por pl, tambien es una indicacion de la eficacia del tratamiento anti-VIH. La cifra de CD4 en particular debe aumentarse a un nivel por encima de aproximadamente 200 celulas por pl, o por encima de aproximadamente 350 celulas por pl. La carga viral o cifra de cD4, o ambas, pueden usarse para diagnosticar el grado de infeccion por VIH.

Afecciones asociadas a infeccion por VIH incluyen la gripe o enfermedad tipo mononucleosis llamada infeccion aguda por VIH, que se producen en la etapa inicial de la infeccion, cuyos smtomas mas comunes pueden incluir fiebre, linfadenopatfa, faringitis, erupcion, mialgia, malestar general, heridas en la boca y el esofago, y tambien pueden incluir, pero menos comunmente, cefalea, nauseas y vomitos, tugado/bazo agrandado, perdida de peso, muguet y smtomas neurologicos. Cuando las cifras de linfocitos T CD4+ disminuyen por debajo de un nivel cntico de 200 celulas por pl, se pierde la inmunidad celular, y aparecen infecciones con una variedad de microbios oportunistas. Los primeros smtomas frecuentemente incluyen perdida de peso moderada e inexplicable, infecciones recurrentes de las vfas respiratorias (tales como sinusitis, bronquitis, otitis media, faringitis), prostatitis, erupciones cutaneas y ulceraciones orales. Normalmente, la resistencia se pierde pronto a la especie oral Candida y a Mycobacterium tuberculosis, que conduce a una elevada susceptibilidad a la candidiasis bucal (muguet) y tuberculosis. Despues, la reactivacion de virus del herpes latentes puede producir el empeoramiento de las reapariciones de erupciones del herpes simple, zoster, linfomas de linfocitos B inducidos por el virus de Epstein-Barr o sarcoma de Kaposi. La neumoma producida por el hongo Pneumocystis jirovecii es comun y frecuentemente fatal. En las etapas finales del SIDA, es mas notoria la infeccion con citomegalovirus (otro virus del herpes) o complejo de Mycobacterium avium.

El co-cristal o co-cristales segun la presente invencion pueden administrarse en una cantidad diaria que esta en el intervalo de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 900 mg, o de aproximadamente 350 mg a aproximadamente 700 mg, o de aproximadamente 450 mg a aproximadamente 550 mg, en particular aproximadamente 500 mg, por ejemplo 512 mg, cada cantidad con referencia a la cantidad del co-cristal o co- cristales de etravirina/nicotinamida. Estas cantidades pueden administrarse una vez al dfa o, que se prefiere, dos veces al dfa.

Se ha encontrado que el perfil de disolucion (o solvatacion) de la etravirina puede mejorarse cuando ciertos componentes se anaden al co-cristal o co-cristales de etravirina/nicotinamida de la invencion. Estos componentes que mejoran la disolucion estan seleccionados de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), polivinilpirrolidona (PVP), un copolfmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo (PVPcoVA) y nicotinamida, que incluyen mezclas de los mismos. Asf, en un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una combinacion farmaceutica que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida segun la invencion y uno o mas de los componentes de mejora de la disolucion anteriormente mencionados. En una realizacion, la relacion peso/peso (p/p) entre el uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y dichos componentes que mejoran la disolucion en estas combinaciones esta en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:2, o de aproximadamente 2 : 1 a aproximadamente 1:2. En una realizacion particular, dicha relacion es aproximadamente 1:1. Dichas combinaciones pueden contener de aproximadamente el 75% a aproximadamente el 25 %, o de aproximadamente el 66 % a aproximadamente el 33 %, o aproximadamente el 50 % de co-cristal o co-cristales de etravirina/nicotinamida, y de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 25 %, o

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de aproximadamente el 66 % a aproximadamente el 33 %, o aproximadamente el 50 % del uno o mas componentes que mejoran la disolucion, en el que cada uno porcentaje es peso/peso (p/p).

La HPMC para su uso en las combinaciones descritas anteriormente o en las composiciones derivadas de la misma contiene preferentemente grupos hidroxipropilo y metoxi suficientes para convertirla en soluble en agua. La HPMC que tiene un grado de sustitucion de metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una sustitucion molar de hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitucion de metoxi se refiere al numero promedio de grupos eter metilico presentes por unidad de anhidroglucosa en la molecula de celulosa. La sustitucion molar de hidroxipropilo se refiere al numero promedio de moles de oxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molecula de celulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa es el nombre adoptado en los Estados Unidos para la hipromelosa. Tipos de HPMC que pueden usarse en las combinaciones de la invencion son hipromelosa 2910 o hipromelosa 2208. En el numero de cuatro dfgitos "2910" o "2208", los dos primeros dfgitos representan el porcentaje aproximado de grupos metoxi y el tercer y cuarto dfgitos el porcentaje aproximado de grupos hidroxipropoxilo. La HPMC puede tener una viscosidad aparente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mPa.s, de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 mPa.s, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, cuando esta en una disolucion acuosa al 2 % (peso/volumen) a 20 °C. HPMCs preferidas incluyen hipromelosa 2910 5 mPa.s e hipromelosa 2910 15 mPa.s. 15 mPa.s (o 15 Cps) o 5 mPa.s (o 5 Cps) es un valor indicativo de la viscosidad aparente de una disolucion acuosa al 2 % del polfmero a 20 °C. Grados comercialmente disponibles de HPMC que pueden usarse incluyen hipromelosa 2910 E3 (2 % de viscosidad de 2,4 a 3,6 mPa.s), hipromelosa 2910 E5 (2 % de viscosidad de 4 a 6 mPa.s), hipromelosa 2910 E6 (2 % de viscosidad de 5 a 7 mPa.s) e hipromelosa 2910 E15 (2% de viscosidad de 12 a 18 mPa.s). Estos grados estan disponibles de, por ejemplo, Dow Chemicals con el nombre comercial Methocel™. Tambien puede usarse hipromelosa 2208 con las mismas viscosidades aparentes.

Las polivinilpirrolidinas (PVPs) que pueden usarse se conocen como povidonas y estan comercialmente disponibles con el nombre comercial Kollidon™. Pueden tener un peso molecular que esta en el intervalo de aproximadamente 30 kD a aproximadamente 360 kD. Ejemplos son PVP K12 (BASF, MW 2000-3000), PVP K17 (BASF, MW=7000- 11000), PVP K25 (BASF, MW=28000-34000), PVP K29-32, PVP K30 (BASF, MW=44000-54000) y PVP K90 (BASF, MW= 1.000.000-1,500.000).

Los copolfmeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo que pueden usarse incluyen aquellos copolfmeros en los que la relacion molecular de los monomeros vinilpirrolidona con respecto a acetato de vinilo es aproximadamente 1,2 o en los que la relacion masica de los monomeros vinilpirrolidona con respecto a acetato de vinilo es aproximadamente 3:2. Tales copolfmeros estan comercialmente disponibles y se conocen como copovidona o copolividona, tambien denominados PVPcoVA (por ejemplo, PVPco VA 64), comercializado con las marcas

TM TM

registradas Kolima o Kollidon (por ejemplo, Kollidon VA 64 ). El peso molecular promedio de estos polfmeros puede estar en el intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 70 kD. El valor de K, que se refiere al peso molecular promedio, puede estar en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 35, en particular el valor de K puede ser aproximadamente 28.

El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), tambien denominado acetato de hipromelosa, es una celulosa que contiene grupos metilo, hidroxipropilo y ftalilo en su esqueleto de celulosa. Normalmente tienen un contenido de hidroxipropilo del 5 al 10 %, un contenido de metoxi del 18 al 24 % y un contenido de ftalilo del 21 al 35 %, con pesos moleculares promedio en el intervalo 20.000-200.000, en particular 80.000-130.000. Estan comercialmente disponibles varios tipos diferentes de ftalato de hipromelosa tales como, por ejemplo, los productos que tienen un contenido de hidroxipropilo del 6-10 %, un contenido de metoxi del 20-24 %, un contenido de ftalilo del 21-27 %, un peso molecular de aproximadamente 84.000 daltons conocido con la marca registrada HP50 y que tiene un contenido de hidroxipropilo, un contenido de metoxilo y un contenido de ftalilo del 5-9%, 18-22% y 27-35%, respectivamente, y un peso molecular de 78.000 daltons, conocido con la marca registrada HP55, ambos disponibles de Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japon. Todavfa otro tipo es HP-55S, con un contenido de hidroxipropilo, metoxi y ftalilo similar a HP55, pero con viscosidad mas alta.

Una realizacion se refiere a una combinacion que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida segun la invencion e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La HPMC en particular es HPMC 2910 E5 mPa.s o HPMC 2910 E15 mPa.s. Otra realizacion se refiere a una combinacion que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y PVP; o una combinacion que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y PVP y HPMC; o una combinacion que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida, PVP y nicotinamida; o una combinacion que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y nicotinamida; o una combinacion que comprende uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida, nicotinamida y uno, dos o tres componentes seleccionados de PVP, HPMC y PVPcoVA, en la que estos componentes pueden ser cualquiera de los componentes espedficos mencionados en el presente documento tales como, por ejemplo, HPMC 2910 E5 o E15. La relacion en peso/peso del uno o mas co-cristales con respecto al componente o componentes que mejora la disolucion pueden ser como se ha especificado anteriormente y es, por ejemplo, aproximadamente 1:1. Ejemplos de combinaciones son, por ejemplo, uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y un componente seleccionado de HPMC, PVP y nicotinamida, en particular en una relacion de aproximadamente 1 : 1; o uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y HPMC, en particular HPMC E5 mPa.s o HPMC E15 mPa.s, en una relacion de

aproximadamente 1 : 1; o uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida y PVP, en una relacion de aproximadamente 1 : 1; o uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida, PVP y HPMC, en particular en una relacion de aproximadamente 1:1 : %, o en una relacion de aproximadamente 1 : 2 : 1; o uno o mas co-cristales de etravirina/nicotinamida, nicotinamida, PVPy HPMC, en particular en una relacion de aproximadamente 1:1:1:%.

5 Las combinaciones de la invention pueden administrarse como tales, sin excipientes adicionales. Pueden estar cargadas en una capsula, por ejemplo, una capsula de gelatina dura o de HPMC.

En un aspecto adicional, la invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende una combination como se define en el presente documento y un veticulo, veticulo que puede comprender uno o mas de los excipientes farmaceuticamente aceptables mencionados anteriormente. En una realization, dicha composicion 10 farmaceutica comprende de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 90 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 80 %, o de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 75 % de dicha combinacion y de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 10 %, o de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 20 %, o de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 25 % del veticulo, en el que cada porcentaje es peso/peso (p/p). Se prefieren composiciones solidas. Estas composiciones se convierten preferentemente en formas de 15 dosificacion unitaria solida tales como comprimidos o capsulas, por ejemplo, capsulas de gelatina dura o de HPMC.

Las composiciones de la presente invencion son mas compactas y mas faciles de preparar que la formulation de etravirina actualmente comercializada, que es una dispersion solida secada por pulverization de etravirina y HPMC en una relacion 1:3 p/p. La presencia de HPMC tiene como consecuencia que por motivos practicos la dosis de 200 mg requerida no puede formularse en una forma de dosificacion, mas bien se formula como una forma de 20 dosificacion de 100 mg, necesitando asi la ingesta de dos comprimidos. El co-cristal o co-cristales de la presente invencion pueden trabajarse en una forma de dosificacion de 200 mg que es de tamano aceptable.

Como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" a proposito de un valor numerico indica que tiene su significado usual en el contexto del valor numerico. Donde sea necesaria la palabra "aproximadamente", puede sustituirse por el valor numerico ± 10 %, o ±5 %, o ± 2 %, o ±1 %.

25 Todos los documentos citados en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad. El singular incluye el plural y viceversa, el plural incluye el singular. Por ejemplo, el termino "co-cristal" incluye "co-cristales" y el termino "co-cristales" incluye "co-cristal".

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparation de TMC125. Co-cristal de nicotinamida

30 Se disolvio la base libre de TMC125 (10,0 g) con nicotinamida (3,0 g) en cloroformo (900 ml). Esta mezcla se calento suavemente a 60 °C durante 1 minuto para disolver el solido restante. Una vez se observo disolucion completa, la disolucion se dejo enfriar de nuevo a temperatura ambiente durante lo cual el co-cristal precipito en la disolucion. Una vez equilibrada a temperatura ambiente, se insuflo suavemente gas N2 en el matraz para reducir el volumen de la disolucion a 100 ml. El producto se recogio por filtration a vatio a temperatura ambiente y se dejo secar.

35 Ejemplo 2: Caracterizacion de TMC125. Co-cristal de nicotinamida C26H21BrN8Q2.

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El patron de PXRD tiene picos caracteristicos como se muestra en la Figura 1. Pueden observarse picos a angulos 2-theta. Los picos caracteristicos son aquellos localizados a los siguientes angulos 2-theta: 10,19, 11,30, 12,40, 14,52, 17,06, 18,43, 20,45, 24,04.

40 Se muestran resultados del analisis de DSC en la Figura 2. Para este analisis, se dispusieron 0,844 mg de muestra recogida en un platillo plegado de aluminio para DSC con tapa. Durante el calentamiento, se usaron 50 ml/min de gas de purga de nitrogeno. Los resultados del termograma de DSC (Figura 6) muestran un evento endotermico a 185,18 °C, correspondiente a una fusion de la muestra. Los resultados del analisis de TGA tambien se muestran en la Figura 6. Para este analisis, se dispusieron 8,040 mg de muestra recogida en un platillo de TGA de platino. Los

45 resultados de TGA (Figura 3) demostraron una perdida de peso del 22,50 % empezando a 100 °C a 210 °C. Esto se corresponde con un equivalente molar de nicotinamida que se funde y que escapa de la muestra.

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Se uso una placa clara de C26H21Br^O2, dimensiones aproximadas 0,09 mm x 0,21 mm x 0,38 mm, para el analisis de cristalograffa de rayos X. Los datos de intensidad de rayos X se midieron a 100(2) K en un sistema detector de area Bruker KAPPA APEX-11 CCD™ equipado con un monocromador de grafito y un tubo cerrado de foco fino de MoKa (A = 0,71073 A) operado a 1,5 kW de potencia (50 kV, 30 mA). El detector se puso a una distancia de 4,0 cm del cristal.

Se recogieron un total de 1384 marcos con una anchura de barrido de 0,5° en w y $ y un tiempo de exposicion de 20 s/marco. El tiempo de recogida de datos total fue 8 horas. Los marcos se integraron con el paquete de software Bruker SAINT™ usando un algoritmo de integracion de marco estrecho. La integracion de los datos usando una celda monoclmica dio un total de 40173 reflexiones a un angulo 0 maximo de 36,89° (resolucion 0,594 A), de las que 11331 fueron independientes (redundancia 3,50), completitud = 88,0 %, Rint= 3,56 %, Rsig = 4,66 %) y 8328 (73,5 %) fueron superiores a > 2 sigma (l) a (F2). Las constantes de la celda final de a = 8,1720(4) A, b = 9,0125(4) A, c = 34,7072(14) A, a= 90°, p= 94,918(3)°, y= 90°, volumen =2546,8(2) A3, se basan en el refinado de los centroides XYZ de 7161 reflexiones por encima de 20 a(I) con 4,712°< 20< 71,207°. El analisis de los datos mostro deterioro despreciable durante la recogida de datos. Los datos se corrigieron para los efectos de la absorcion usando la tecnica de multibarrido (SADABS). La relacion de transmision aparente minima con respecto a maxima fue 0,663. Los coeficientes de transmision mmimos y maximos calculados (basados en el tamano del cristal) fueron 0,5721 y 0,8627.

La estructura se resolvio y refino usando el paquete de software Bruker SHELXTL™ (Version 6.1), usando el grupo espacial P2(1)/c, con Z =4 para la unidad de formula, C26H21BrNsO2. El refinamiento por mmimos cuadrados de la matriz completa anisotropica final en F2 con 418 variables convergio a R1 =4,84 %, para los datos observados y wR2 =10,70% para todos los datos. La bondad del ajuste fue 1,053. El pico mas grande en la smtesis de densidad electronica de diferencia final 1,283e"/A3 y el orificio mas grande fue -1,407e"/A3 con una desviacion RMS de 0,085e" /A3. Basandose en el modelo final, la densidad calculada fue 1,454 g/cm3 y F(000),1136e".

Las Figuras 4-5 muestran la disposicion espacial del co-cristal y el empaquetamiento molecular en la estructura cristalina.

Tabla 1. Datos de la muestra y del cristal para etravirina:nicotinamida.

Codigo de identificacion

TMC125:nicotinamida

Formula empmica

C26 H21 Br Ns O2

Peso de la formula

557,42

Temperatura

100(2) K

Longitud de onda

0,71073 A

Tamano del cristal

0,38 x 0,21 x 0,09 mm

Habito cristalino

placa clara

Sistema cristalino

Monoclmico

Grupo espacial

P2(1)/c

Dimensiones de la celdilla unidad

a = 8,1720(4) A Q II CD O 0

b = 9,0125(4) A P= 94,918(3)'

c = 34,7072(14) A -< II CD O 0

Volumen

2546,8(2) A3

Z

4

Densidad (calculada)

1,454 mg/m3

Coeficiente de absorcion

1,654 mm'1

F(000)

1136

Tabla 2. Recogida de datos y refinamiento de la estructura para TMC125:nicotinamida.

Difractometro

Detector de area CCD

Fuente de radiacion

tubo cerrado de foco fino, MoKa

Potencia del generador

1,5 kW (50 kV, 30 mA)

Distancia del detector

4,0 cm

Metodo de recogida de datos

barridos phi y omega

Intervalo theta para la recogida de datos

2,34 a 36,89°

Intervalos del mdice

-13 < h < 13, -12 < k < 14, -57< l < 56

Reflexiones recogidas

40173

Reflexiones independientes

11331 [R(int) = 0,0356]

Cobertura de reflexiones independientes

88,0 %

Correccion de la absorcion

multi-barrido

Transmision max. y mm.

0,8627 y 0,5721

Tecnica de solucion de la estructura

Metodo de Patterson

Programa de solucion de la estructura

SHELXS-97 (Sheldrick, 1990)

Tecnica de refinamiento

Mmimos cuadrados de matriz completa en F2

Programa de refinamiento

SHELXL-97 (Sheldrick, 1997)

Funcion minimizada

I w(Fo2 - Fc2)2

Datos / limitaciones / parametros

11331 / 0 / 418

Bondad del ajuste en F2

1,053

A/Omax indices R finales

0,006

8328 datos; I>2o(I)

R1 = 0,0484, wR2 = 0,0969

Todos los datos R1 = 0,0776, wR2 = 0,1070

Esquema de ponderacion

w = 1/[a2(Fo2) + [(0. 0350P)2 + 2,4661P]

donde P = [MAX(Fo2,0) + 2Fc2 ]/3

Pares de Friedel

7705

Mayor dif. pico y orificio

1,283 y -1,407 eA‘3

Desviacion R.M.S. de la media

0,085 eA-3

Tabla 3. Coordenadas atomicas y parametros de desplazamiento atomico isotropico equivalente (A2) para

TMC125:nicotinamida.

U (eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uy ortogonalizado.

x/a y/b z/c U (eq)

Br1

0,35864(3) -0,22963(2) 0,827784(5) 0,02659(6)

C1

0,35562(19) -0,09399(17) 0,90293(4) 0,0144(3)

O1

0,14496(15) 0,04327(13) 0,81405(3) 0,0182(2)

N1

-0,4016(2) 0,5763(2) 0,75994(5) 0,0350(4)

N2

0,31471(17) 0,01342(15) 0,92750(4) 0,0147(2)

02

0,51921(16) 0,74577(13) -0.00003(3) 0,0190(2)

C2

0,2991(2) -0,08558(18) 0,86326(4) 0,0164(3)

C3

0,20124(19) 0,03378(17) 0,85201(4) 0,0149(3)

N3

0,4533(2) -0,20263(16) 0,91744(4) 0,0199(3)

N4

0,15936(17) 0,14090(15) 0,87589(4) 0,0150(2)

C4

0,22241(19) 0,12488(17) 0,91246(4), 0,0138(3)

N5

0,19501(18) 0,23362(16) 0,93908(4) 0,0173(3)

C5

0,0347(2) 0,15726(18) 0,80277(4) 0,0149(3)

C6

0,0934(2) 0,30091(18) 0,79778(4) 0,0159(3)

N6

-0,0942(2) 0,9355(2) 0,93437(6) 0,0355(4)

C7

-0,0220(2) 0,40903(19) 0,78547(5) 0,0178(3)

N7

0,43330(18) 0,50238(16) 0,09856(4) 0,0186(3)

C8

-0,1861(2) 0,3705(2) 0,77708(4) 0,0180(3)

N8

0,3184(2) 0,90817(17) 0,01164(4) 0,0195(3)

C9

-0,2388(2) 0,2247(2) 0,78043(4) 0,0193(3)

C10

-0,1286(2) 0,11542(19) 0,79420(4) 0,0163(3)

C11

-0,1842(3) -0,0406(2) 0,80140(6) 0,0259(4)

C12

-0,3048(2) 0,4851(2) 0,76642(5) 0,0247(4)

C13

0,2710(2) 0,3406(2) 0,80633(6) 0,0228(3)

C14

0,13318(19) 0,37648(17) 0,93417(5) 0,0156(3)

C15

0,1577(2) 0,4694(2) 0,96658(5) 0,0227(3)

C16

0,0997(2) 0,6130(2) 0,96548(6) 0,0244(4)

C17

0,0171(2) 0,66767(19) 0,93165(5) 0,0208(3)

C18

-0,0068(2) 0,5769(2) 0,89916(5) 0,0239(4)

C19

0,0497(2) 0,4317(2) 0,90023(5) 0,0212(3)

C20

-0,0456(2) 0,8161(2) 0,93201(6) 0,0257(4)

C21

0,3578(2) 0,80433(19) 0,09185(5) 0,0192(3)

x/a y/b z/c U (eq)

C22

0,3531(2) 0,7309(2) 0,12687(5) 0,0245(3)

C23

0,3910(2) 0,5813(2) 0,12880(5) 0,0204(3)

C25

0,4390(2) 0,57437(18) 0,06482(5) 0,0169(3)

C26

0,40178(19) 0,72393(18) 0,06000(4) 0,0150(3)

C27

0,4178(2) 0,79452(17) 0,02149(4) 0,0155(3)

Tabla 4. Longitudes de enlace (A) para TMC125:nicotinamida.

Br1-C2

1,8817(16) C1-N3 1,334(2)

C1-N2

1,351(2) C1-C2 1,416(2)

O1-C3

1,3603(18) O1-C5 1,4000(19)

N1-C12

1,150(2) N2-C4 1,3352(19)

O2-C27

1,243(2) C2-C3 1,377(2)

C3-N4

1,336(2) N4-C4 1,3361(19)

C4-N5

1,378(2) N5-C14 1,388(2)

C5-C10

1,394(2) C5-C6 1,396(2)

C6-C7

1,397(2) C6-C13 1,500(2)

N6-C20

1,153(2) C7-C8 1,392(2)

N7-C23

1,337(2) N7-C25 1,343(2)

C8-C9

1,391(3) C8-C12 1,443(2)

N8-C27

1,333(2) C9-C10 1,391(2)

C10-C11

1,505(3) C14-C19 1,401(2)

C14-C15

1,403(2) C15-C16 1,378(2)

C16-C17

1,393(3) C17-C18 1,393(3)

C17-C20

1,433(2) C18-C19 1,387(2)

C21-C22

1,387(2) C21-C26 1,395(2)

C22-C23

1,384(3) C25-C26 1,389(2)

C26-C27

1,496(2)

Transformaciones de simetna usadas para generar atomos equivalentes.

Tabla 5. Angulos de enlace (°) para TMC125:nicotinamida.

N3-C1-N2

117,40(13)

N2-C1-C2

119,84(14)

C4-N2-C1

117,04(13)

C3-C2-Brl

122,00(11)

N4-C3-O1

118,17(13)

O1-C3-C2

117,63(14)

N2-C4-N4

127,69(14)

N4-C4-N5

119,23(13)

C10-C5-C6

123,85(14)

C6-C5-O1

119,69(14)

C5-C6-C13

122,23(15)

C8-C7-C6

120,21(16)

C7-C8-C9

121,17(15)

C9-C8-C12

119,44(16)

C9-C10-C5

117,49(15)

C5-C10-C11

120,96(16)

N5-C14-C19

125,34(14)

C19-C14-C15

119,21(15)

C15-C16-C17

119,74(16)

C18-C17-C20

122,01(17)

C19-C18-C17

120,60(16)

N6-C20-C17

176,4(2)

C23-C22-C21

118,96(16)

N7-C25-C26

123,39(15)

C25-C26-C27

119,04(14)

O2-C27-N8

122,72(15)

N8-C27-C26

117,24(14)

N3-C1-C2

122,73(14)

C3-O1-C5

118,24(12)

C3-C2-C1

116,78(14)

C1-C2-Br1

121,22(11)

N4-C3-C2

124,20(13)

C3-N4-C4

114,39(13)

N2-C4-N5

113,07(13)

C4-N5-C14

130,97(13)

C10-C5-O1

116,26(14)

C5-C6-C7

117,03(15)

C7-C6-C13

120,71(16)

C23-N7-C25

117,25(15)

C7-C8-C12

119,34(17)

C10-C9-C8

120,10(15)

C9-C10-C11

121,49(16)

N1-C12-C8

176,3(2)

N5-C14-C15

115,44(14)

C16-C15-C14

120,88(16)

C18-C17-C16

119,92(16)

C16-C17-C20

118,05(17)

C18-C19-C14

119,65(16)

C22-C21-C26

118,37(16)

N7-C23-C22

123,51(16)

C25-C26-C21

118,52(15)

C21-C26-C27

122,38(14)

O2-C27-C26

120,03(14)

Transformaciones de simetna usadas para generar atomos equivalentes:

Tabla 6. Angulos de torsion (°) para TMC125:nicotinamida. N3-C1-N2-C4 177,37(16) C2-C1-N2-C4 -0,7(2)

N3-C1-C2-C3 -178,92(17) N2-C1-C2-C3 -1,0(2)

N3-C1-C2-Br1

0,1(2)

C5-O1-C3-N4

-5,6(2)

C1-C2-C3-N4

0,9(3)

C1-C2-C3-O1

-179,61(15)

O1-C3-N4-C4

-178,67(14)

C1-N2-C4-N4

2,8(3)

C3-N4-C4-N2

-2,8(3)

N2-C4-N5-C14

166,77(17)

C3-O1-C5-C10

-106,03(16)

C10-C5-C6-C7

3,6(2)

C10-C5-C6-C13

-178,31(16)

C5-C6-C7-C8

-2,8(2)

C6-C7-C8-C9

-0,5(2)

C7-C8-C9-C10

3,2(2)

C8-C9-C10-C5

-2,5(2)

C6-C5-C10-C9

-1,0(2)

C6-C5-C10-C11

-178,19(15)

C7-C8-C12-N1

-98(4)

C14-C19

15,1(3)

N5-C14-C15-C16

-179,01(18)

C14-C15-C16-C17

-0,7(3)

C15-C16-C17-C20

178,20(18)

C20-C17-C18-C19

-177,40(18)

N5-C14-C19-C18

179,67(18)

C18-C17-C20-N6

167(3)

C21-C22-C23

-0,4(3)

C21-C22-C23-N7

0,4(3)

N7-C25-C26-C21

0,7(3)

C22-C21-C26-C25

-0,1(3)

C25-C26-C27-O2

-28,7(2)

C25-C26-C27-N8

150,50(16)

N2-C1-C2-Br1

178,08(12)

C5-O1-C3-C2

174,93(15)

Br1-C2-C3-N4

-178,11(13)

Br1-C2-C3-O1

1,4(2)

C2-C3-N4-C4

0,8(2)

C1-N2-C4-N5

-176,29(14)

C3-N4-C4-N5

176,23(15)

N4-C4-N5-C14

-12,4(3)

C3-O1-C5-C6

78,90(19)

O1-C5-C6-C7

178,29(14)

O1-C5-C6-C13

-3,6(2)

C13-C6-C7-C8

179,06(16)

C6-C7-C8-C12

176,70(15)

C12-C8-C9-C10

-173,92(15)

C8-C9-C10-C11

174,71(15)

O1-C5-C10-C9

-175,81(13)

O1-C5-C10-C11

7,0(2)

C9-C8-C12-N1

79(4)C4-N5-

C4-N5-C14-C15

-165,44(18)

C19-C14-C15-C16

0,5(3)

C15-C16-C17-C18

0,1(3)

C16-C17-C18-C19

0,6(3)

C17-C18-C19-C14

-0,7(3)

C15-C14-C19-C18

0,2(3)

C16-C17-C20-N6

-11(3)C26-

C25-N7-C23-C22

0,2(3)

C23-N7-C25-C26

-0,7(3)

N7-C25-C26-C27

177,85(15)

C22-C21-C26-C27

-177,17(16)

C21-C26-C27-O2

148,41(16)

C21-C26-C27-N8

-32,4(2)

Transformaciones de simetna usadas para generar atomos equivalentes.

Tabla 7. Parametros de desplazamiento atomico anisotropico (A2) para TMC125:nicotinamida.

El exponente del factor de desplazamiento atomico anisotropico toma la forma: -2n2 [h2a*2Un + ... + 2hka* b* U12]

U11 U22 U33 U23 U13 U12

Br1

0,04665(12) 0,01861(8) 0,01341(7) -0,00438(6) -0,00368(6) 0,01501(7)

C1

0,0190(7) 0,0117(6) 0,0120(6) 0.0001(5) -0,0022(5) 0,0019(5)

O1

0,0265(6) 0,0163(5) 0,0105(5) -0,0016(4) -0,0054(4) 0,0075(4)

N1

0,0300(9) 0,0432(11) 0,0316(9) 0,0122(8) 0,0020(7) 0,0152(8)

N2

0,0204(6) 0,0122(6) 0,0109(5) -0.0009(4) -0,0023(4) 0,0040(5)

02

0,0261(6) 0,0184(6) 0,0122(4) -0.0001(4) -0.0004(4) 0,0082(4)

C2

0,0244(8) 0,0123(6) 0,0119(6) -0,0017(5) -0,0017(5) 0,0047(5)

C3

0,0190(7) 0,0139(7) 0,0109(6) -0.0002(5) -0,0040(5) 0,0012(5)

N3

0,0319(8) 0,0144(7) 0,0125(6) -0.0004(5) -0,0029(5) 0,0102(5)

N4

0,0200(6) 0,0134(6) 0,0109(5) -0.0008(4) -0,0029(4) 0,0037(5)

C4

0,0169(7) 0,0118(6) 0,0122(6) -0,0012(5) -0,0019(5) 0,0025(5)

N5

0,0248(7) 0,0139(6) 0,0121(5) -0,0024(5) -0,0040(5) 0,0069(5)

C5

0,0194(7) 0,0152(7) 0,0097(6) 0.0002(5) -0,0014(5) 0,0029(5)

C6

0,0163(7) 0,0168(7) 0,0142(6) 0.0009(5) -0,0013(5) 0,0014(5)

N6

0,0301(9) 0,0215(8) 0,0561(12) -0,0013(8) 0,0098(8) 0,0097(7)

C7

0,0206(8) 0,0171(7) 0,0157(6) 0,0037(5) 0,0016(6) 0,0031(6)

N7

0,0230(7) 0,0167(6) 0,0161(6) 0,0013(5) 0,0013(5) 0,0037(5)

C8

0,0186(7) 0,0248(8) 0,0105(6) 0,0037(5) 0.0006(5) 0,0066(6)

N8

0,0264(7) 0,0159(7) 0,0159(6) 0,0017(5) 0.0002(5) 0,0080(5)

C9

0,0171(7) 0,0285(8) 0,0121(6) -0.0008(6) -0.0003(5) -0.0004(6)

C10

0,0197(7) 0,0203(7) 0,0088(6) -0.0008(5) 0.0006(5) -0,0021(6)

C11

0,0324(10) 0,0224(9) 0,0229(8) -0.0009(7) 0,0032(7) -0,0080(7)

C12

0,0226(8) 0,0345(10) 0,0172(7) 0,0074(7) 0,0021(6) 0,0073(7)

C13

0,0168(8) 0,0220(9) 0,0289(9) -0.0007(7) -0,0013(6) 0.0000(6)

C24

0,0172(7) 0,0123(6) 0,0170(6) -0,0028(5) -0,0013(5) 0,0034(5)

C15

0,0260(9) 0,0190(8) 0,0218(8) -0,0072(6) -0,0059(6) 0,0071(6)

C16

0,0243(9) 0,0183(8) 0,0296(9) -0,0098(7) -0,0040(7) 0,0046(6)

C17

0,0174(7) 0,0136(7) 0,0317(9) -0,0016(6) 0,0033(6) 0,0048(5)

C18

0,0274(9) 0,0190(8) 0,0247(8) 0.0009(6) -0,0014(7) 0,0107(6)

C19

0,0269(9) 0,0180(8) 0,0176(7) -0,0023(6) -0,0041(6) 0,0093(6)

C20

0,0192(8) 0,0184(8) 0,0400(10) -0.0008(7) 0,0054(7) 0,0048(6)

C21

0,0246(8) 0,0157(7) 0,0172(7) -0,0020(5) 0,0016(6) 0,0070(6)

C22

0,0329(9) 0,0249(9) 0,0164(7) -0,0025(6) 0,0064(6) 0,0092(7)

U11 U22 U33 U23 U13 U12

C23

0,0237(8) 0,0228(8) 0,0152(7) 0,0023(6) 0:0047(6) 0,0037(6)

C25

0,0225(8) 0,0146(7) 0,0133(6) -0.0009(5) 0.0004(5) 0,0053(5)

C26

0,0180(7) 0,0142(6) 0,0124(6) -0.0007(5) -0.0008(5) 0,0041(5)

C27

0,0209(7) 0,0118(7) 0,0132(6) -0,0014(5) -0,0029(5) 0,0031(5)

Tabla 8. Coordenadas de los atomos de hidrogeno y parametros de desplazamiento atomico isotropico (A2) para

TMCl25:nicotinamida.

x/a y/b z/c U

H3NA

0,475(3) -0,280(3) 0,9045(7) 0,020(5)

H3NB

0,481(3) -0,202(3) 0,9414(8) 0,031(6)

H5N

0,249(3) 0,221(3) 0,9594(7) 0,026(6)

H7

0,012(3) 0,504(3) 0,7824(6) 0,023(6)

H11N

0,323(3) 0,948(3) -0,0097(8) 0,035(7)

H8NB

0,252(3) 0,941(3) 0,0269(7) 0,027(6)

H9

-0,349(3) 0,196(3) 0,7732(6) 0,019(5)

H11C

-0,166(3) -0,062(3) 0,8288(8) 0,047(8)

H11B

-0,123(4) -0,109(3) 0,7880(8) 0,049(8)

H11A

-0,296(4) -0,052(3) 0,7915(9) 0,050(8)

H13A

0,303(3) 0,426(3) 0,7926(8) 0,039(7)

H13B

0,293(3) 0,362(3) 0,8330(8) 0,042(7)

H13C

0,342(4) 0,263(3) 0,7991(8) 0,043(8)

H15

0,216(3) 0,435(3) 0,9897(7) 0,030(6)

H16

0,114(3) 0,676(3) 0,9882(7) 0,033(6)

H18

-0,065(3) 0,614(3) 0,8745(7) 0,034(7)

H19

0,033(3) 0,374(3) 0,8787(8) 0,036(7)

H8NA

0,333(3) 0,909(3) 0,0910(7) 0,027(6)

H9NA

0,326(3) 0,779(3) 0,1487(7) 0,029(6)

H10N

0,389(3) 0,527(2) 0,1518(6) 0,018(5)

H25

0,469(3) 0,523(3) 0,0446(6) 0,021(5)

Tabla 9. Informacion de enlaces de hidrogeno seleccionados para TMC125 : nicotinamida (A y °).

D-H...A

d(D-H) d(H...A) d(D...A) <(DHA)

N8-H11N...N2#1

0,83(3) 2,25(3) 3,068(2) 169(3)

N3-H3NA...N7#2

0,85(2) 2,15(2) 2,925(2) 151(2)

N3-H3NB..,02#3

0,84(3) 2,08(3) 2,9063(18) 165(2)

N5-H5N...O2#4

0,81(3) 2,28(2) 3,0194(19) 152(2)

N8-H8NB...N6#5

0,84(3) 2,24(3) 3,072(2) 170(2)

Transformaciones de simetna usadas para generar atomos equivalentes:

#1 x,y+1,z-1 #2 -x+1,-y,-z+1 #3 x,y-1,z+1 #4 -x+1,-y+1,-z+1 #5 -x,-y+2,-z+1

5 Ejemplo 3: Experimentos de disolucion con co-cristal de TMC125/nicotinamida

Este experimento de disolucion se centro en mirar la diferencia entre el co-cristal y la base libre de TMC125 tanto pura como mezclada con HPMC E5 Cps.

Las cargas fueron:

A: 100 mg de co-cristal: 100 mg de HPMC E5 Cps (mezcla en polvo)

10 B: 100 mg de co-cristal (polvo)

C: 78 mg de base libre: 100 mg de HPMC E5 Cps (mezcla en polvo)

D: 78 mg de base libre (polvo)

Se dispensaron polvos a viales de 20 ml y en 20 ml a cada vial se anadio HCl 10 mM con 1 % de TPGS (succinato de d-alfa-tocoferilpolietilenglicol 1000). Cada vial se agito a 500 rpm mediante barra de agitacion a 37 °C y se 15 tomaron alfcuotas de 500 pl a 5, 10, 20, 40 y 60 minutos, se filtraron a traves de un filtro de nailon de 0,45 pm mediante centrifugacion y el soluto se diluyo a la mitad y se analizo por HPLC para la concentracion de TMC125.

Los resultados se enumeran en la siguiente tabla.

Tiempo (min)

Concentracion de TMC125 (pg/ml) (lfquido gastrico simulado con 1 % de TPGS)

1:1 de Co-crist.:HPMC E5Cps

Co-crist. puro 1:1 de TMC125 FB: HPMC E5 TMC125 FB pura

5

374,65 301,59 47,00 22,36

10

589,76 167,03 30,41 52,04

20

719,76 112,92 39,35 57,03

30

748,78 97,98 43,78 58,96

45

657,07 83,07 45,07 59,83

60

539,53 79,72 47,14 60,10

FB: base libre

Co-crist.: co-cristal de TMC125 y nicotinamida como se prepara en el Ejemplo 1. Los resultados se representan en la

20 Figura 7.

Ejemplo 4: composiciones

Co-cristales de TMC125 y nicotinamida 256 mg

Celulosa microcristalina silicificada 225,28 mg

Crospovidona K64 9,85 mg

Estearato de Mg Opadry™

Co-cristales de TMC125 y nicotinamida HPMC 2910 E5

Celulosa microcristalina silicificada Crospovidona K64 Estearato de Mg Opadry™

Co-cristales de TMC125 y nicotinamida

HPMC 2910 E5

Nicotinamida

Celulosa microcristalina silicificada Crospovidona K64 Estearato de Mg Opadry™

Co-cristales de TMC125 y nicotinamida

HPMC 2910 E5

Nicotinamida

PVP

Celulosa microcristalina silicificada Crospovidona K64 Estearato de Mg Opadry™

Los componentes anteriormente mencionados se 5 estandar.

1.15 mg

19.16 mg

256 mg 256 mg

225.28 mg

9.85 mg

1.15 mg

19.16 mg

256 mg 128 mg 256 mg

225.28 mg

9.85 mg

1.15 mg

19.16 mg

256 mg 128 mg 256 mg 256 mg

225.28 mg

9.85 mg

1.15 mg

19.16 mg

y se procesan en comprimidos usando metodologfas

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Co-cristal de etravirina y nicotinamida.
2. 2. El co-cristal de la reivindicacion 1, en el que la etravirina y la nicotinamida estan presentes en una relacion molar 1 : 1.
3. 3. Un proceso de preparacion del co-cristal de las reivindicaciones 1 o 2, comprendiendo dicho proceso disolver etravirina y nicotinamida en un disolvente en el que el disolvente es un hidrocarburo halogenado o un disolvente aprotico dipolar, si se desea calentando la mezcla para completar la disolucion; eliminar el disolvente, para provocar la cristalizacion, mediante evaporacion; y dejar que la mezcla se enfne a temperature ambiente tras lo cual precipita el co-cristal.
4. 4. El proceso de la reivindicacion 3, en el que la etravirina se disuelve en el disolvente tras lo cual se anade nicotinamida; el conjunto se calienta hasta la disolucion completa; se elimina el disolvente mediante evaporacion por una corriente de gas inerte mientras que se deja que la mezcla se enfne a temperatura ambiente; el co-cristal que se forma se separa por filtracion y opcionalmente se lava y se seca.
5. 5. El proceso de la reivindicacion 3, en el que el disolvente es cloroformo.
6. 6. El proceso de las reivindicaciones 3 o 4, en el que el disolvente se elimina introduciendo una corriente de gas inerte.
7. 7. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz anti-VIH del co-cristal de etravirina y nicotinamida definido en las reivindicaciones 1 o la reivindicacion 2, y un vehfculo.
8. 8. Una combinacion que comprende el co-cristal de etravirina y nicotinamida como se define en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, y uno o mas componentes que mejoran la disolucion seleccionados de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), polivinilpirrolidona (PVP), un copolfmero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo (PVPcoVA), y nicotinamida, que incluye mezclas de los mismos.
9. 9. La combinacion de la reivindicacion 8, en la que la relacion de peso/peso entre el co-cristal de etravirina y de nicotinamida y la cantidad total del uno o mas componentes que mejoran la disolucion es 1 : 1.
10. 10. La combinacion de la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9, en la que el uno o mas componentes que mejoran la disolucion estan seleccionados de HPMC, PVP y nicotinamida.
11. 11. La combinacion de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la combinacion comprende el co-cristal de etravirina y nicotinamida como se define en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, y los componentes que mejoran la disolucion PVP, nicotinamida y HPMC, en una relacion en peso/peso de 1 : 1 : 1 : 1.
12. 12. La combinacion de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la HPMC es HPMC 2910 E5.
13. 13. Una composicion farmaceutica que comprende la combinacion de cualquiera de las reivindicaciones 8-11 y un vehfculo.
14. 14. El co-cristal de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 para su uso como una medicina.
15. 15. El co-cristal de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 para su uso como una medicina inhibidora VIH.