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ES2607279T3 - Procedimiento para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol - Google Patents

Procedimiento para la preparación de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol Download PDF

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Publication number
ES2607279T3
ES2607279T3 ES11770524.4T ES11770524T ES2607279T3 ES 2607279 T3 ES2607279 T3 ES 2607279T3 ES 11770524 T ES11770524 T ES 11770524T ES 2607279 T3 ES2607279 T3 ES 2607279T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
furan
hexahydrofuro
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11770524.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Siva Rama Prasad Vellenki
Arabinda Sahu
Nitin Ashok Shimpi
Anil Kumar Ponnuru
Satish Babu Kothari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mylan Laboratories Ltd
Original Assignee
Mylan Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mylan Laboratories Ltd filed Critical Mylan Laboratories Ltd
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Publication of ES2607279T3 publication Critical patent/ES2607279T3/es
Active legal-status Critical Current
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula I,**Fórmula** Que comprende las etapas de: a. Hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula R2-OH en presencia de un agente de halogenación para obtener un compuesto de fórmula VI;,**Fórmula** b. Tratar el compuesto de fórmula VI con un agente de deshalogenación para obtener un compuesto de fórmula V;,**Fórmula** c. Reducir el compuesto de fórmula V, seguido por ciclación para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de fórmula IV; y,**Fórmula** d. Separar enantiómeros y diastereómeros del compuesto de fórmula IV para obtener el compuesto de fórmula I.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol
Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la solicitud de patente india num. 3518/CHE/2010 presentada el 22 de noviembre de 2010.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan- 3-ol, que es util como un intermedio en la preparacion de inhibidores de proteasa, en particular inhibidores de proteasa de VIH de amplio espectro, la presente invencion tambien se refiere al procedimiento para la preparacion de Darunavir a partir de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Antecedentes de la invencion
El virus de inmunodeficiencia humana (“VIH”) es el agente causal del smdrome de inmunodeficiencia adquirida (“SIDA”), una enfermedad caracterizada por la destruccion del sistema inmune, particularmente de las celulas T CD4+, con susceptibilidad relacionada a infecciones oportunistas, y su precursor complejo relacionado con el SIDA (“CRS”), un smdrome caracterizado por smtomas tales como linfadenopatfa generalizada persistente, fiebre y perdida de peso. (3R,3aS,6aR)-Hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol representado por la formula (I) es util como intermedio para la smtesis de compuestos para unos farmacos anti-SIDA.
imagen1
Los documentos WO 01/25240, EP 539192-A, y Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, pag. 505 estan describiendo un procedimiento para sintetizar un compuesto BIS-Tetrahidrofurano racemico de formula IV usando hidruro de tributilestano y oxidacion de ozono. Estos reactivos son mas peligrosos y el uso a escala de planta no es adecuado.
El documento WO03024974A2 describe que la preparacion de la formula I esta basada en una reaccion de cicloadicion fotoqmmica para dar un intermedio oxetano que se somete a una reduccion, desproteccion y reaccion de redistribucion. Este procedimiento no es rentable debido a los bajos rendimientos, el requisito de equipo caro para la reaccion fotoqmmica. Este procedimiento tambien implica resolucion en la parte final de la smtesis.
El documento US 20050256322 A1 describe que el intermedio clave, un hidroxiacetil-Y-butirolactona O-protegida, se hidrogena de forma asimetrica y se reduce posteriormente, se desprotege y se cicla para dar el diastereomero indeseado del compuesto de formula I. Se convierte adicionalmente en el isomero deseado usando reaccion de oxidacion/reduccion para obtener el isomero deseado. Este procedimiento implica mas numero de etapas y es muy poco rentable.
La presente invencion abarco en esta memoria un procedimiento mejorado, comercialmente viable e industrialmente ventajoso para alcanzar con rendimiento y pureza mejorados el (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I usando nuevos intermedios.
Compendio de la invencion
En un aspecto la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I que comprende las etapas de:
a) Hacer reaccionar un compuesto de formula VII con compuesto de formula R2-OH en presencia de agente de halogenacion para obtener un compuesto de formula VI,
b) Tratar un compuesto de formula VI con reactivo de deshalogenacion para obtener un compuesto de formula V,
c) Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV, y
d) Separar el enantiomero y diastereomeros del compuesto de formula IV para obtener un compuesto de formula I.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I que comprende las etapas de:
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a) Hacer reaccionar un compuesto de formula VII con el compuesto de formula R2-OH opcionalmente en presencia de un acido para obtener un compuesto V,
b) Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV, y
c) Separar el enantiomero y diastereomeros del compuesto de formula IV para obtener un compuesto de formula I.
El documento WO 2004/033462 describe una smtesis de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol partiendo de dioxolan-2-il- dihidro-furan-2-ona-derivados, que se hidratan al correspondiente butanodiol que - bajo condiciones acidas - cicla al compuesto deseado. El documento EP 1 448 567 describe una aproximacion, en donde un 2-dioxolan-nitrobutano se convierte en el correspondiente aldetudo por medio de la reaccion de Nef. Dicho intermedio se convierte posteriormente en el hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol deseado. El documento EP 1 532 127 describe un procedimiento, en donde un oxoacetato de dihidrofurano se reduce al correspondiente diol insaturado, a partir del que despues de varias etapas se obtiene un hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol. Los documentos EP 2 152 667 y WO 2010/047819 estan relacionados con la smtesis de inhibidores de proteasa de VIH, tal como darunavir, empleando el hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de la presente invencion.
Aun otro aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I a partir del compuesto racemico de formula IV que comprende las etapas de:
a) Hacer reaccionar hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV con un agente acilante en presencia de una base en un disolvente opcionalmente en presencia de un catalizador para obtener acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3- ilo de formula III,
b) Hidrolizar el acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula III empleando una enzima para obtener una mezcla de compuesto de formula II y II',
c) Hidrolizar acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula II en presencia de una base en un disolvente para obtener (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I.
Aun otro aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de diastereomeros esencialmente libres de compuesto de formula IV, que comprende las etapas de:
a) Oxidar la mezcla de enantiomeros y diastereomeros de compuesto de formula IV que contiene los diastereomeros de compuestos de formula IVc y IVd para obtener un cetocompuesto de formula IV',
b) Reducir el compuesto de formula IV' para obtener diastereomeros esencialmente libres de compuesto de formula IV,
en donde se obtiene la mezcla de enantiomero y diastereomero del compuesto de formula IV que comprende las etapas de:
i) Hacer reaccionar un compuesto de formula VII con el compuesto de formula R2-OH en presencia de agente de halogenacion para obtener un compuesto de formula VI,
ii) Tratar un compuesto de formula VI con reactivo de deshalogenacion para obtener un compuesto de formula V, y
iii) Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV, y
Aun otro aspecto de la presente invencion proporciona un nuevo intermedio de formula V
imagen2
En donde R1 es alquilo C1-C4 y R2 es alquilo C1-C4 o arilo.
Aun otro aspecto de la presente invencion proporciona un nuevo intermedio de formula VI.
imagen3
5
En donde R1 es alquilo C1-C4, R2 es alquilo C1-C4 o arilo y X es Cl, Br o I.
La smtesis total de la presente invencion se muestra en el esquema 1:
imagen4
Aun otro aspecto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de compuesto de formula I como por el esquema 2 posterior.
imagen5
Descripcion detallada de la invencion
5 La presente invencion se refiere a un nuevo procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-ol de formula I haciendo reaccionar un compuesto de formula VII con el compuesto de formula R2-OH en presencia de agente de halogenacion para obtener un compuesto de formula VI y tratar un compuesto de formula VI con agente de deshalogenacion para obtener un compuesto de formula V reduciendo un compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener el compuesto de la formula IV y separando el enantiomero y diastereomeros del 10 compuesto de formula IV para dar un compuesto de formula I.
En una realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-ol de formula I
imagen6
Que comprende las etapas de;
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a) Hacer reaccionar un compuesto de formula VII con el compuesto de formula R2-OH en presencia de agente de halogenacion para obtener un compuesto de formula VI,
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b) Tratar un compuesto de formula VI con agente de deshalogenacion para obtener un compuesto de formula V,
imagen8
c) Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV,
imagen9
y
d) Separar el enantiomero y diastereomeros del compuesto de formula IV para obtener un compuesto de formula I.
Segun la presente invencion, el compuesto de formula VII se hace reaccionar con la formula R2-OH y agente de halogenacion a -15 a 15°C, preferiblemente -5 a 10°C para obtener el compuesto de formula VI en un disolvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano o mezcla de los mismos. El agente de halogenacion se selecciona de bromo, yodo, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o N-clorosuccinimida, preferiblemente N-bromosuccinimida.
Segun la presente invencion, el compuesto de formula VI se trata con agente de deshalogenacion que se selecciona de sulfito sodico, paladio en carbono con hidrogeno, paladio en carbono con acido formico, paladio en carbono con formiato de amonio, Nfquel-Raney con hidrogeno, Nfquel-Raney con acido formico, Nfquel-Raney con formiato de amonio o polvo de zinc.
Ademas de lo anterior, los agentes de deshalogenacion usados tambien para esta reaccion se seleccionan de acido bromhudrico en presencia de un barredor de halogeno adecuado tal como anilina o fenol o amina. La reaccion de deshalogenacion se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base seleccionada de trietilamina, piridina o diisopropiletilamina (DIPEA). El disolvente usado en la reaccion de deshalogenacion se selecciona de disolvente de alcohol tal como etanol, disolvente de ester tal como acetato de etilo, disolvente clorado tal como diclorometano, disolvente de hidrocarburo tal como tolueno, disolvente de nitrilo tal como acetonitrilo, eter tal como THF o mezcla de los mismos.
Segun la presente invencion el compuesto de formula V se reduce con agente reductor adecuado seleccionado de borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, vitride, borohidruro de potasio o borohidruro sodico, preferiblemente borohidruro sodico en un disolvente seleccionado de etanol, metanol, tolueno, tetrahidrofurano o mezcla de los mismos a 20-70°C y la reaccion de ciclacion se lleva a cabo usando un acido
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seleccionado de acido clorhudrico, acido bromhHdrico, acido yodhudrico, acido sulfurico, acido acetico o acido sulfonico en un disolvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tolueno o tetrahidrofurano a 0 a 10°C para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV.
Segun la presente invencion separar el compuesto racemico de formula IV o bien por separacion enzimatica u otros metodos conocidos por un experto en la tecnica, por ejemplo, resolucion con compuesto quiral, que esta siendo capaz de resolver el compuesto racemico.
Aun otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I,
imagen10
Que comprende las etapas de;
a) Hacer reaccionar un compuesto de formula VII con compuesto de formula R2-OH opcionalmente en presencia de un acido para obtener un compuesto de formula V,
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b) Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV, y
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c) Separar el enantiomero y diastereomeros del compuesto de formula IV para obtener un compuesto de formula I.
Segun la presente invencion, el compuesto de formula VII se hace reaccionar con la formula R2-OH en un disolvente seleccionado de diclorometano, tolueno o tetrahidrofurano. La reaccion se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador acido seleccionado de acido clorhudrico, acido bromhidrico, acido metanosulfonico, acido p- toluensulfonico, acido de Lewis tal como trifluoruro de boro (BF3), cloruro de aluminio (AlCh) o cloruro de titanio (TiCU), a 0 a temperatura de reflujo para obtener el compuesto de formula V.
Segun la presente invencion el compuesto de formula V se reduce con agente reductor adecuado seleccionado de borohidruro de litio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, vitride, borohidruro de potasio o borohidruro sodico, preferiblemente borohidruro sodico en un disolvente seleccionado de etanol, metanol, tolueno, tetrahidrofurano o mezcla de los mismos a 20-70°C y la reaccion de ciclacion se lleva a cabo usando un acido seleccionado de acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido acetico o acido sulfonico en un disolvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tolueno o tetrahidrofurano a 0 a 10°C para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV.
Segun la presente invencion separar el compuesto racemico de formula IV o bien por resolucion enzimatica u otros metodos conocidos por el experto en la tecnica, por ejemplo resolucion con compuesto quiral que esta siendo capaz de resolver el compuesto racemico.
Segun la presente invencion el compuesto de formula IV tiene el contenido de diastereomero en el intervalo de 55 50%, preferiblemente 7-20%, mas preferiblemente 7-15%.
Aun otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de la formula I a partir del compuesto racemico de formula IV que comprende las etapas de:
a) Hacer reaccionar hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV con agente acilante en presencia de base en un 10 disolvente para obtener acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula III,
imagen13
b) Hidrolizar el acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula III empleando una enzima para obtener una mezcla de compuesto de formula II y II';
imagen14
15 c) Hidrolizar acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula II en presencia de una base en un disolvente para obtener (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I.
imagen15
Segun la presente invencion el compuesto de formula IV se hace reaccionar con agente acilante seleccionado de anhfdrido acetico o cloruro de acetilo en un disolvente seleccionado de disolvente hidrocarbonado halogenado tal 20 como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, tolueno, ciclohexano o mezclas de los mismos en presencia de una base seleccionada de hidroxido sodico, hidroxido de potasio, carbonato sodico, carbonato de potasio, diisopropiletilamina, piridina o trietilamina a 0-30°C, opcionalmente en presencia de catalizador tal como N,N-dimetilaminopiridina para obtener acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula III.
Segun la presente invencion, el compuesto de formula III se hidroliza de forma selectiva tratando con enzima 25 seleccionada de CAL-A, CAL-B, CAL-A T2/150, CAL-B T2/150, lipasa, lipasa de Candida rugosa, lipasa de Hog pancreas, lipolasa-L, lipasa-PS Amano, lipasa-AK Amano, lipasa-PSDI Amano, lipasa-M Amano o Protex-6L, preferiblemente CAL-B en disolucion tampon tal como fosfato de hidrogeno y sodio a 6,5 de pH a 25-40°C para obtener el compuesto de formula II y el compuesto de formula II'. El compuesto puro de formula II se obtiene separando el compuesto de formula II' por lavados con agua, ademas el compuesto puro de formula II puede 30 aislarse por destilacion fraccionada.
Segun la presente invencion la hidrolisis se lleva a cabo en presencia de una base que se selecciona de carbonatos metalicos tales como carbonato sodico, hidroxido metalico tal como hidroxido sodico, amoniaco, monometilamina, en un disolvente seleccionado de disolvente de alcohol tal como metanol, disolvente halogenado tal como diclorometano, disolvente de eter tal como diisopropileter, disolvente de hidrocarburo tal como tolueno o mezcla.
Segun la presente invencion el acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula III y el acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula II se purifican por destilacion fraccionada a alto vado.
Segun la presente invencion los compuestos de formula II y III tienen la pureza mayor que 90% por CG.
Segun la presente invencion el compuesto de formula II tiene la pureza enantiomerica no menor que 99,0%, 5 preferiblemente 99,5% por analisis quiral.
Aun otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de diastereomeros esencialmente libres de compuesto de formula IV, que comprende las etapas de
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a) Oxidar la mezcla de enantiomero y diastereomero del compuesto de formula IV que contiene los diastereomeros de los compuestos de formula IVc y IVd
imagen16
para obtener un cetocompuesto de formula IV',
imagen17
b) Reducir el cetocompuesto de formula IV' para obtener diastereomeros esencialmente libres del compuesto de formula IV.
15
imagen18
En donde la mezcla que comprende un compuesto representado por la formula IV se obtiene mediante una etapa de;
i) Hacer reaccionar un compuesto de formula VII
imagen19
Con el compuesto de formula R2-OH en presencia de agente de halogenacion para obtener un compuesto de formula VI,
imagen20
ii) Tratar un compuesto de formula VI con agente de deshalogenacion o catalizador para obtener un compuesto de 5 formula V,
imagen21
iii) Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV,
imagen22
10 Segun la presente invencion la reaccion de oxidacion se lleva a cabo mediante un agente de oxidacion tal como hipoclorito sodico en presencia de catalizador tal como 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (TEMPO) en un disolvente seleccionado de diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, metil-terc-butileter, di-isopropileter.
Segun la presente invencion la reaccion de reduccion del cetoderivado con agente reductor tal como borohidruro sodico en un disolvente seleccionado de metanol, etanol, diclorometano o mezclas de los mismos.
15 Se ha observado que el procedimiento de purificacion empleado anteriormente produjo diastereomeros esencialmente libres del compuesto de formula iV que teman menos de aproximadamente 5% de contenido de diastereomeros, preferiblemente menos de 2%.
Segun la presente invencion el aislamiento del cetocompuesto de la formula IV' es o bien como un solido o residuo y tiene la pureza del compuesto de formula IV' de mas de 95%.
20 Aun otra realizacion de la presente invencion proporciona un nuevo intermedio de formula V
imagen23
En donde Ri es alquilo C1-C4 y R2 es alquilo C1-C4 o arilo.
Aun otra realizacion de la presente invencion proporciona un nuevo intermedio de formula VI
imagen24
En donde R1 es alquilo C1-C4, R2 es alquilo C1-C4 o arilo y X es Cl, Br o I.
Aun otra realizacion de la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de Darunavir (como 5 se muestra en el esquema 3) y otros inhibidores de proteasa retroviral usando el compuesto de formula I.
imagen25
Segun la presente invencion Darunavir tiene la impureza por debajo de no mas que 0,1, preferiblemente 0,05%.
imagen26
Ventajas
10 a) Este procedimiento implica enzima, que es qmmica verde - ecologica,
b) Segun este procedimiento el BIS-THF se prepara en alta pureza enantiomerica,
c) Este procedimiento es mas rentable, comercialmente viable en comparacion con el procedimiento de la tecnica anterior.
Los ejemplos se dan unicamente para ilustracion y no se van a construir como limitaciones ya que son posibles 15 muchas variaciones sin apartarse del espmtu y alcance de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de etil-2-(4,5-dihidrofuran-3-il)-2-oxoacetato
Se puso 2,3-dihidrofurano (100 g) en tolueno (1000 ml) y se anadio trietilamina (202 g) a la disolucion anterior. Se anadio lentamente cloruro de etiloxalilo (214,5 g) a la mezcla anterior manteniendo la temperatura a 25-30°C. La 20 reaccion se agito durante 3 h. La masa de reaccion se lavo con agua (200 ml) y despues con disolucion de bicarbonato sodico al 5% (2x200 ml). La masa de reaccion se concentro hasta residuo para obtener el compuesto del tftulo (rendimiento 200 g).
1H RMN: 1,38 (t, 3H), 2,93 (t, 2H), 4,34 (q, 2H), 4,63 (t, 2H), 8,02 (s, 1H)
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Ejemplo 2: Preparacion de etil-2-(3-bromo-2-metoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato
Se disolvio etil-2-(4,5-dihidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (45 g) en tetrahidrofurano (225 ml) y metanol (45 ml). La masa de reaccion se enfrio a -5 a 0°C. Se anadio N-bromosuccinimida (47 g) por lotes manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. La masa de reaccion se agito entonces a 20-25°C durante 12 h. La masa de reaccion se concentro hasta residuo al vado a 40°C. El residuo se disolvio en acetato de etilo (450 ml) y se lavo con disolucion de sulfito sodico (10%, 2x135 ml). La masa de reaccion se concentro entonces hasta residuo para obtener etil-2-(3-bromo-2- metoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (rendimiento 63 g).
1H RMN: 1,41 (t, 3H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 4,53 (q, 2H), 5,53 (s, 1H) Ejemplo 3: Preparacion de etil-2-(3-bromo-2-etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato.
Se disolvio etil-2-(4,5-dihidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (100 g) en diclorometano (500 ml) y se anadio etanol (150 ml) a la masa de reaccion y despues la masa de reaccion se enfrio a 5 a 10°C. Se anadio N-bromosuccinimida (115 g) en lotes manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La masa de reaccion se agito entonces a 20-30°C hasta completarse la reaccion. La masa de reaccion se lavo con disolucion de bicarbonato sodico (8%, 3x400 ml). La masa de reaccion se concentro entonces hasta residuo para obtener etil-2-(3-bromo-2-etoxi-tetrahidrofuran-3-il)-2- oxoacetato (rendimiento 170 g).
1H RMN: 1,09 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 2,32-2,40 (m, 1H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,45-3,53 (m, 1H), 3,67-3,75 (m, 1H), 4,144,24 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 5,63 (s, 1H)
Ejemplo 4: Preparacion de etil-2-(2-metoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato.
Se disolvio etil-2-(3-bromo-2-metoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (8,5 g) en etanol (85 ml). Se anadio trietilamina (3,66 g) a la masa de reaccion. Se anadio paladio en carbono al 5% (0,85 g) y la reaccion se hidrogeno a 4-5 kg de presion de hidrogeno durante 8 h. La masa de reaccion se filtro a traves de hyflow y se concentro hasta residuo. Este residuo se hizo lechada en metil-terc-butileter (42 ml) y se filtro para eliminar la sal de trietilamina.HBr. El filtrado se concentro para obtener residuo oleoso de etil-2-(2-metoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (rendimiento 6,0 g).
Ejemplo 5: Preparacion de etil-2-(2-etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato.
Se disolvio etil-2-(3-bromo-2-etoxi-tetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (100 g) en diclorometano (500 ml). Se anadio a ello disolucion de sulfito sodico (15%, 1000 ml). La masa de reaccion se agito durante 8 h. La fase organica y acuosa se separo la fase de diclorometano se lavo con agua (2x200 ml). La fase de diclorometano se concentro entonces hasta residuo para obtener etil-2-(2-etoxi-tetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (rendimiento 67 g).
1H RMN: 1,07 (t, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,49-2,60 (m, 1H), 3,62-3,82 (m, 2H), 3,93-3,98 (m, 2H), 3,343,44 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 5,53 (d, 1H).
Ejemplo 6: Preparacion de etil-2-(2-etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato
Se disolvio etil-2-(4,5-dihidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (10 g) en etanol (50 ml) y diclorometano (50 ml). La masa de reaccion se agito a 40-50°C durante 12 h. La masa de reaccion se concentro hasta residuo al vado a 40°C. El residuo se disolvio en diclorometano (50 ml) y se lavo con agua (50 ml). La masa de reaccion se concentro hasta residuo para obtener etil-2-(2-etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (rendimiento 9,9 g).
Ejemplo 7: Preparacion de etil-2-(2-etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato
Se disolvio etil-2-(4,5-dihidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (10 g) en etanol (50 ml) y se anadio a ello acido metanosulfonico (0,1 ml). La masa de reaccion se agito a 40-50°C durante 12 h. La masa de reaccion se concentro hasta residuo al vado. El residuo se disolvio en diclorometano (50 ml) y se lavo con agua (50 ml). La masa de reaccion se concentro hasta residuo para obtener etil-2-(2-etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (rendimiento 9,2 g).
Ejemplo 8: Preparacion de etil-2-(2-etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (Procedimiento en recipiente unico)
Se disolvio etil-2-(4,5-dihidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (100 g) en diclorometano (500 ml). Se anadio etanol (150 ml) a la masa de reaccion y despues la masa de reaccion se enfrio a 5 a 10°C. Se anadio N-bromosuccinimida (115 g) en lotes manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La masa de reaccion se agito entonces a 20-30°C hasta completarse la reaccion. La masa de reaccion se lavo con disolucion de bicarbonato sodico (8%, 3x400 ml). Se cargo disolucion de sulfito sodico (15%, 1700 ml) a la fase de diclorometano. La masa de reaccion se agito durante 8 h a 25-35°C. Las fases organica y acuosa se separaron. La fase de diclorometano se lavo con agua (2x340 ml). La fase de diclorometano se concentro entonces hasta residuo para obtener etil-2-(2-etoxi-tetrahidrofuran-3-il)-2- oxoacetato (rendimiento 114 g).
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Ejemplo 9: Preparacion de hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ol.
Se anadio disolucion de borohidruro de litio 2M (24,7 ml) al matraz en atmosfera de nitrogeno. Se disolvio etil-2-(2- metoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (5 g) en THF (25 ml) y se anadio lentamente a 65-70°C. La masa de reaccion se mantuvo entonces a 65-70°C durante 10 h. La masa de reaccion se enfrio a -10°C y se anadio lentamente acido clorlddrico concentrado (16 ml) y se agito durante 2 h a -5 a 0°C. Se anadio trietilamina (14,6 ml) a la masa de reaccion. La masa de reaccion se concentro al vado. Se anadio acetato de etilo (20 ml) y de nuevo se concentro hasta residuo. Se anadio acetato de etilo (50 ml) a ello y se filtraron las sales no disueltas. El filtrado se concentro para obtener residuo de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (rendimiento 1,5 g).
1H RMN: 1,81-1,91 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 3,88-4,02 (m, 2H), 5,68 (d, 1H).
Ejemplo 10: Preparacion de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Disolver borohidruro sodico (35,5 g) en etanol (400 ml) en atmosfera de nitrogeno. Se disolvio etil-2-(2- etoxitetrahidrofuran-3-il)-2-oxoacetato (100 g) en etanol (100 ml) y se anadio lentamente a 15-30°C. La masa de reaccion se mantuvo entonces a 50-60°C durante 8 h. La masa de reaccion se enfrio a 20-30°C y se anadio lentamente disolucion de cloruro de amonio (57,5 g en 100 ml de agua) y se agito durante 1 h. La masa de reaccion se filtro y el filtrado se destilo al vado hasta residuo. Se anadio diclorometano (400 ml) hasta residuo y se enfrio a - 10°C. Se anadio lentamente acido clorlddrico (85 ml) en gotas en 2 horas manteniendo la temperatura a 0 a -10°C. La temperatura de reaccion se mantuvo durante 1 h a 0 a -10°C. Se anadio trietilamina (91,3 g) a la masa de reaccion a 0 a -10°C y la masa de reaccion se agito durante 1 hora a 0 a -10°C. La masa de reaccion se concentro hasta residuo. El residuo se elimino con acetato de etilo (2x100 ml). Se anadio acetato de etilo (500 ml) al residuo y se enfrio a 10-15°C. La masa de reaccion se filtro entonces y el filtrado se concentro hasta residuo para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (rendimiento 56 g).
Ejemplo 11: Preparacion de acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se disolvio hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (25 g) en diclorometano (250 ml) y se anadio trietilamina (23,3 g). Se anadio N,N-dimetilaminopiridina (0,46 g) a la masa de reaccion. La masa de reaccion se enfrio a 0-10°C. Se diluyo anhfdrido acetico (21,5 g) con diclorometano (50 ml) y se anadio lentamente en gotas a la masa de reaccion. La masa de reaccion se agito a 0-5°C hasta completarse. La masa de reaccion se lavo con agua (2x100 ml) y disolucion de cloruro sodico al 10% (100 ml). La masa de reaccion se concentro al vado a <40°C para obtener residuo de acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (rendimiento 29 g). Ademas, el producto se purifico por destilacion (20 g) al vado usando destilacion fraccionada a 88-102°C para obtener la fraccion principal de 17 g que tiene pureza de 92,6%.
1H RMN: 1,9-2,09 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,86-4,03 (m, 2H), 3,73 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,72 (d, 1H)
Ejemplo 12: Preparacion de acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
Se anadio acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (124 g) al matraz RB junto con disolucion tampon (118 g de dihidrato de fosfato de dihidrogeno y sodio disuelto en 600 ml de agua y se ajusto el pH a 6,5 con disolucion acuosa saturada de NaHCO3). Se anadio enzima CAL-B (19,5 g) a la masa de reaccion y se agito a 40-45°C. La reaccion se monitorizo por CG quiral. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se cargo diclorometano (1300 ml) a la masa de reaccion y se filtro a traves de lecho hyflow. Se separo la fase de diclorometano y se lavo con disolucion de cloruro sodico (10%, 650 ml) y agua (3x650 ml). La fase de diclorometano se concentro a vado para obtener residuo de acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (rendimiento 53 g). Ademas, el producto se purifico por destilacion fraccionada al vado a 98-118°C para obtener la fraccion principal de 39,5 g que tiene pureza de 97,98%.
Ejemplo 13: Preparacion de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Se disolvio acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (8,0 g) en diclorometano (24 ml) y metanol (24 ml). Se anadio carbonato de potasio (0,1 g) y la masa de reaccion se agito a 25-35°C hasta completarse la reaccion. La masa de reaccion se filtro y se concentro al vado a 40-45°C hasta residuo de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-ol (rendimiento 6,5 g).
Ejemplo 14: Preparacion de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
Se disolvio acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo (14,0 g) en metanol (42 ml). Se anadio carbonato de potasio (0,34 g) a la masa de reaccion. La masa de reaccion se agito a 25-35°C hasta completarse la reaccion. La masa de reaccion se concentro hasta residuo al vado a 40-45°C. Se cargo diclorometano (42 ml) hasta residuo junto con carbono activo (0,7 g) y se agito durante 1 h y despues se filtro a traves de un lecho hyflow. El filtrado se concentro hasta residuo para obtener (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (rendimiento 10,5 g).
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1H RMN: 1,81-1,94 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,86-3,94 (m, 1H), 4,41 (q, 1H), 3,86-4,02 (m, 2H), 5,68 (d, 1H).
Ejemplo 15: Procedimiento para la mejora del enantiomero de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]-furan-3-ol.
Se disolvio hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (100 g) en diclorometano (700 ml). Se anadio bicarbonato sodico (10%, 300 ml) a ello y se enfrio a -5°C. Se anadio bromuro de potasio (3,7 g), 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (TEMPO) (2,4 g) y bromuro de tetrabutilamonio (2,0 g) a la reaccion. Se anadio lentamente disolucion de hipoclorito sodico (670 ml) manteniendo la temperatura a 0 a -6°C. La masa de reaccion se mantuvo a 0 a -6°C durante 1 h. La fase acuosa se separo y se extrajo con diclorometano (2x200 ml). Todas las fases de diclorometano se combinaron y se lavaron con disolucion de hidrocloruro (10%, 200 ml) y disolucion de tiosulfato sodico (10%, 200 ml). La fase de diclorometano se destilo a la mitad y despues se enfrio a -5°C. Se anadio borohidruro sodico (10,3 g) a la masa de reaccion y despues se anadio metanol (100 ml) lentamente en gotas. La masa de reaccion se agito durante 2 h a 0 a -5°C. Se anadio acido acetico (16,1 g) a la masa de reaccion y la masa de reaccion de destilo hasta residuo. Se anadio metanol (200 ml) a ello y se agito durante 30 min y de nuevo se concentro hasta residuo. El residuo se elimino con acetato etilo (100 ml). Se anadio acetato de etilo (500 ml) al residuo y se enfrio a 10-15°C. La masa de reaccion se filtro. El filtrado se concentro para obtener residuo de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (rendimiento 67 g).
1H RMN: 1,81-1,91 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 3,88-4,02 (m, 2H), 5,68 (d, 1H)
Ejemplo 16: Procedimiento para la preparacion de tetrahidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)-ona
Se disolvio hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol (55 g) en diclorometano (385 ml). Se anadio bicarbonato sodico (10%, 165 ml) a ello y se enfrio a -5°C. Se cargo a la reaccion bromuro de potasio (2,0 g), 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxilo (TEMPO) (1,0 g) y bromuro de tetrabutilamonio (1,0 g). Se anadio lentamente disolucion de hipoclorito sodico (365 ml) manteniendo la temperatura a 0 a -6°C. La masa de reaccion se mantuvo entonces a 0 a -6°C durante 1 h. Se separo la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (2x110 ml), las fases de diclorometano combinadas se lavaron con disolucion de hidrocloruro (10%, 110 ml) y disolucion de tiosulfato sodico (10%, 110 ml). Despues el diclorometano se concentro hasta residuo, el residuo se disolvio en alcohol isopropflico (40 ml) y metil-terc-butileter (40 ml) y se enfrio a 0-5°C, y se filtro el solido para obtener material solido puro de tetrahidrofuro[2,3-b]furan-3(2H)- ona (39 g) que tiene pureza de 99,18%.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparacion de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I,
    imagen1
    Que comprende las etapas de:
    5 a. Hacer reaccionar un compuesto de formula VII con un compuesto de formula R2-OH en presencia de un agente de halogenacion para obtener un compuesto de formula VI;
    imagen2
    b. Tratar el compuesto de formula VI con un agente de deshalogenacion para obtener un compuesto de formula V;
    imagen3
    10 c. Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV; y
    imagen4
    d. Separar enantiomeros y diastereomeros del compuesto de formula IV para obtener el compuesto de formula I.
  2. 2. Un procedimiento para la preparacion de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula
    imagen5
    Que comprende las etapas de:
    a. Hacer reaccionar un compuesto de formula VII con un compuesto de formula R2-OH opcionalmente en presencia de un acido para obtener un compuesto de formula V;
    imagen6
    b. Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV; y
    imagen7
    5 c. Separar enantiomeros y diastereomeros del compuesto de formula IV para obtener el compuesto de formula I.
    imagen8
  3. 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en donde la etapa de separacion de los enantiomeros y diastereomeros del compuesto de formula IV para obtener el compuesto de formula I se lleva a cabo por medio de un procedimiento enzimatico o qmmico.
    10 4. Un procedimiento para la preparacion de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I segun la
    reivindicacion 1 o 2, en donde la etapa de separacion d) o c) comprende las etapas de:
    a. Hacer reaccionar hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV
    imagen9
    Con un agente acilante en presencia de una base, en un disolvente, y opcionalmente en presencia de un catalizador 15 para obtener acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula III;
    imagen10
    b. Hidrolizar el acetato de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula III empleando una enzima CAL-B para obtener una mezcla de los compuestos de formula II y II'; y
    imagen11
    c. Hidrolizar el enantiomero acetato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo de formula II en presencia de una base en un disolvente para obtener (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula I
    imagen12
    5 5. El procedimiento segun la reivindicacion 4, en donde el catalizador usado en la etapa a) es N,N-
    dimetilaminopiridina.
  4. 6. Un compuesto de formula V
    imagen13
    En donde Ri es alquilo C1-C4 y R2 es alquilo C1-C4 o arilo. 10 7. Un compuesto de formula VI
    imagen14
  5. 8. Un procedimiento para la preparacion de diastereomeros esencialmente libres de un compuesto de formula IV,
    imagen15
    15 Que comprende las etapas de:
    a. Oxidar una mezcla de enantiomeros y diastereomeros de un compuesto de formula IV que contienen los compuestos diastereomericos de formula IVc y IVd
    5
    imagen16
    Para obtener un cetocompuesto de formula IV'; y
    imagen17
    b. Reducir el cetocompuesto de formula IV' para obtener diastereomeros esencialmente libres de formulas IVa y IVb,
    imagen18
    En donde una mezcla que comprende los compuestos representados por la formula IVa [que es identica al compuesto de formula I] y IVb se obtiene
    c. Haciendo reaccionar un compuesto de formula VII
    imagen19
    10 Con un compuesto de formula R2-OH en presencia de un agente de halogenacion para obtener un compuesto de formula VI;
    imagen20
    d. Tratar el compuesto de formula VI con un agente de deshalogenacion para obtener un compuesto de formula V; y
    imagen21
    e. Reducir el compuesto de formula V, seguido por ciclacion para obtener hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol de formula IV
    5
    imagen22
  6. 9. El procedimiento segun la reivindicacion 8 que comprende ademas resolver o separar los enantiomeros del compuesto de formula IV para obtener el compuesto de formula I.
  7. 10. El procedimiento segun la reivindicacion 1, 2, 4 u 8, en donde el compuesto de formula I se transfiere ademas a inhibidores de proteasa de VIH.
    10
  8. 11. El procedimiento segun la reivindicacion 10, en donde el inhibidor de proteasa de VIH es Darunavir.
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