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JP2003327582A - ４−エピヒンバシン誘導体 - Google Patents

４−エピヒンバシン誘導体

Info

Publication number
JP2003327582A
JP2003327582A JP2002134946A JP2002134946A JP2003327582A JP 2003327582 A JP2003327582 A JP 2003327582A JP 2002134946 A JP2002134946 A JP 2002134946A JP 2002134946 A JP2002134946 A JP 2002134946A JP 2003327582 A JP2003327582 A JP 2003327582A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
lower alkyl
hydrogen atom
unsubstituted aralkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002134946A
Other languages
English (en)
Inventor
Masanori Takadoi
雅法 高土居
Atsuro Terajima
孜郎 寺島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Sagami Chemical Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co Ltd, Sagami Chemical Research Institute filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2002134946A priority Critical patent/JP2003327582A/ja
Publication of JP2003327582A publication Critical patent/JP2003327582A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ムスカリンM2受容体に対し強力かつ選択的な
拮抗作用を有するアルカロイドであるヒンバシンの、有
用な新規類縁体を提供する。 【解決手段】 下記一般式（1） で示される4-エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、
ならびにそれらの酸付加塩類。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ムスカリンM2受容
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示し、アルツハ
イマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシン
の、新規類縁体であるエピヒマンドラビン誘導体および
その製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒンバシンは、1956年に松科植物の一種
であるGalbulimima baccataから単離・構造決定された
ピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴として
は、熱力学的に安定なトランスデカリン環に5員環ラク
トンがシス配置で縮合する点、また4つの核間水素を含
む8つの不斉中心を有している点、更に3環性部位とピペ
リジン環がトランス二重結合を介して結合している点、
の3点を挙げることができる。
【０００３】近年、アルツハイマー型痴呆症に代表され
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別すると以下の4つに分けることができる。即ち、
（1）コリン取り込み阻害剤、（2）アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランスフェラ
ーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体に作用するも
の（ムスカリンM1アゴニストあるいはM2受容体のアンタ
ゴニスト）、である。ヒンバシンは、神経終末のアセチ
ルコリン放出を抑制する働きを持つと考えられるM2受容
体に対して、強力かつ選択的に阻害作用を示すことが最
近になって明らかとなり、抗痴呆薬としての可能性を見
出された。
【０００４】このようにヒンバシンは、強力な活性と興
味深い化学構造の2点から世界的に注目される化合物で
あり、近年いくつかのグループから分子内ディールス・
アルダー反応を鍵反応とする全合成、ならびに誘導体合
成が報告されている（Kozikowskiら、全合成：a) J. A
m. Chem. Soc. 1995, 117, 9369-9370. b) J. Org. Che
m. 1997, 62, 5023-5033. 誘導体合成：a) Bioorg. Me
d. Chem. Lett. 1992, 2, 797-802. b) Bioorg. Med. C
hem. Lett. 1993, 3, 1247-1252. c) Bioorg. Med. Che
m. Lett. 1995, 5, 61-66.、Chackalamannilら、全合
成：a) J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9812-9813. b)
J. Org. Chem. 1999, 64, 1932-1940. 誘導体合成：Bio
org. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 901-906.など）。ま
た本発明者らにより、分子間ディールス・アルダー反応
を鍵反応とするヒンバシンの全合成が開示されている
（寺島ら、特開2000-229961、Takadoiら、Tetrahedron
Lett. 1999, 40, 3399-3402）。 当該特許はヒンバシンの合成に必要な製造中間体に関す
る請求である。この化合物は本発明に示すような化合物
とは異なり、3環性部位4位の立体化学がヒンバシンと同
一の立体化学を有している。従って、本発明に示すよう
な天然型の4位のみがエピ化していることを特徴とする
ヒンバシン類縁体の合成は未だ報告されておらず、その
ムスカリンM2サブタイプ受容体拮抗作用も明らかにされ
ていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー症治療薬としての用途が期待される新規ヒン
バシン類縁体およびそれらの製造中間体を提供すること
にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
強力かつ極めてサブタイプ選択的なムスカリンM2受容体
拮抗作用を有することを見出し、またその製造において
製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発
明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は下記の一般式（1） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R4およびR5は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR4が水素原子を表し、
R5が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R6は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R7は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R8は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類、ならびに下記一般式（1-1） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表す）で示される4-エピヒンバシン誘導体、
それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類、ならび
に下記一般式（1-2） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R9は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表す）で示される4-エピヒンバシン誘導体、それらの鏡
像体、ならびにそれらの酸付加塩類を提供する。また本
発明は下記一般式（2） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R9は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表し、R10は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
で示される製造中間体、ならびに下記一般式（3） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R9は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表し、R11は低級アルキルスルホニルオ
キシ基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルフ
ェニル基、アリールスルホニル基を表す）で示される製
造中間体を提供する。さらに本発明は、下記一般式
（3） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R9は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
低級アシル基を表し、R11はアリールスルホニル基を表
す）で示される化合物と、下記一般式(4) （式中、R6は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、
R7は低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R8は水素原子、低級アルキル基、また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
る化合物、あるいはそれらの鏡像体の組合せ同士を反応
させ得られる下記一般式（2） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
ルキル基を表し、R9は水素原子、低級アルキル基、置換
もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
表し、R10は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
で示される製造中間体を脱アリールスルホニル化するこ
とを特徴とする、下記の一般式（1） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R4およびR5は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR4が水素原子を表し、
R5が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R6は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R7は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R8は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類の製造方法を提供する。さらに本発明は
下記一般式（1） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
は無置換のアラルキル基を表し、R4およびR5は一体とな
って酸素原子を表すか、あるいはR4が水素原子を表し、
R5が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
し、R6は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R7は
低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
ル基を表し、R8は水素原子、低級アルキル基、または置
換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
らの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有するこ
とを特徴とする、ムスカリンM2サブタイプ受容体拮抗剤
を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において、「低級アルキ
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられ、飽和、不飽
和を問わない。「アラルキル基」としては、ベンジル
基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基として
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アルコ
キシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メチル
エトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、
2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数
1〜6のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「ア
ラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、1-フ
ェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基等があげられる。「低級アシルオキシ基」
とは、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、2,2-ジメチルプロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5
のものがあげられる。「低級アシル基」とは、例えばア
セチル、プロピオニル等があげられる。「アミノ基の保
護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低
級アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等
があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適
宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts, P.
G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2
nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Weile
y&Sons, New York, 1991, pp 14-118）。「アリールア
シル基」とは、たとえばベンゾイル等があげられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、たとえばメタンス
ルホニル基等があげられ、「アリールスルホニル基」と
は、たとえばベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニ
ル基などがあげられる。「1つ以上の置換基を有してい
てもよいベンゼン環」における「1つ以上の置換基」と
は、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等があげられ、こ
の場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等
によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル
基によって置換されてもよい。「酸付加塩」とは、例え
ば塩酸、酢酸、硫酸等の無機酸類、及びクエン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類のよ
うな、薬理的に許容できる塩である。
【０００９】本発明中の好ましい化合物としては、(2R,
6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9a
S)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フ
ラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボ
キシレートならびにその鏡像体、(2R,6S)-tert-ブチル
2-[2-(E)-[(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-3-
メチル-1-オキソナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニ
ル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレートならびに
その鏡像体、(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3-
メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イ
ル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびに
その鏡像体、(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4-
[2-(E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテ
ニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならび
にその鏡像体、(1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒ
ドロ-1-メトキシ-4-（メタンスルホニルオキシ）メチル
-3-メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体、
(1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチル-4-（フェニルスルフェニル）メチルナフト
[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体、(1S,3S,3aS,4S,4
aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチル-4-
（フェニルスルホニル）メチルナフト[2,3-c]フラン、
ならびにその鏡像体、(2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-ベン
ゼンスルホニル-1-ベンゾイルオキシ-2-[(1S,3S,3aR,4
S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナ
フト[2,3-c]フラン-4-イル]エチル]-6-メチルピペリジ
ン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体、などがあ
げられる。
【００１０】本発明の一般式（1）で表される化合物群
は、前記一般式(3)で表される化合物を鍵中間体とし、
例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
なお、下記一般式(3-1)は公知化合物であり、例えば(Ta
kadoiら、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-3402.)に
より製造することができる。
【００１１】（第一工程）本工程は、前記一般式（3-
1）で表される4-ヒドロキシメチル-ドデカヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体(R17は水素原子、低級アルキル
基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または低級ア
シル基を表す)の1級水酸基に低級アシル基、置換あるい
は無置換のアリールアシル基または脱離基を導入し、前
記一般式（3-2）で表されるドデカヒドロナフト［2,3-
c］フラン誘導体（R18が低級アルキル基、置換もしくは
無置換のアラルキル基、低級アシル基、1個以上の置換
基を有していてもよいアリールアシル基または酸素原子
と一体となって脱離基を表す）を製造するものである。
本反応に用いることのできる反応剤としては、例えばベ
ンゾイルクロライド、4-ブロモベンゾイルクロライド、
メタンスルホニルクロライドあるいはp-トルエンスルホ
ニルクロライド等があげられる。溶媒としては反応に関
与しなければいかなるものも用いることができるが、例
えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロ
メタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロ
パノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-
プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコー
ル系溶媒及びこれらの混合系溶媒が用いられる。用いら
れる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
アルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イ
ミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で
行うことができる。反応は-110℃から200℃で、円滑に
進行する。
【００１２】（第二工程）本工程は、前記第一工程で得
られる前記一般式（3-2）で表されるドデカヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体中の4位の脱離基で置換された
ヒドロキシメチル基に、チオフェノール等の硫黄性の求
核反応剤を反応させ、前記一般式（3-3a）で表される4-
アリールスルフェニルメチル-ドデカヒドロナフト［2,3
-c］フラン誘導体を製造するものである。本反応に用い
ることのできる反応剤としては、例えば前述のチオフェ
ノールあるいはp-トルエンチオール等があげられる。溶
媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いる
ことができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン
等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロ
パノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノー
ル、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノー
ル等のアルコール系溶媒及びこれらの混合系溶媒が用い
られる。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチル
シリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチル
モルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、
1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるい
は非存在下で行うことができる。反応は-110℃から200
℃で、円滑に進行する。
【００１３】（第三工程）本工程は、前記第二工程で得
られる前記一般式（3-3a）で表される4-アリールスルフ
ェニルメチル-ドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導
体中のスルフェニル基に酸化反応を行い、前記一般式
（3-3b）で表される4-アリールスルホニルメチル-ドデ
カヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するもの
である。本工程で用いられる反応剤としては、例えば過
酸化水素水、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等が用いられ
る。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも
用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭
化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、
クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、
1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブ
タノール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロ
パノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系
溶媒が好適に用いられる。塩基としては、例えば、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メ
チルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジ
ン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あ
るいは非存在下で行うことができる。反応は-110℃から
200℃で、円滑に進行する。
【００１４】（第四工程）本工程は、前記第三工程で得
られる前記一般式（3-3b）で表される4-アリールスルホ
ニルメチル-ドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体
に、前記一般式（4）で表されるピペリジン誘導体をカ
ップリングさせ、生じた一般式（2-1）で示される化合
物を還元的に処理することによって、前記一般式（1-2
a）で表されるドデカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導
体を製造するものである。溶媒としては反応に関与しな
ければいかなるものも用いることができるが、例えば、
ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタ
ノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノー
ル、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパ
ノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶
媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。塩
基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブ
チルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ
金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾー
ル、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7
-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うこと
ができる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行す
る。次いで行われる還元的処理では、主にナトリウムア
マルガムやヨウ化サマリウム等が用いられる。あるいは
いったんβ-ヒドロキシスルホンをアセトキシ化あるい
はベンゾイル化し、これを塩基を用いてβ-脱離後還元
的にスルホニル基を除去してもよい。溶媒としては反応
に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-
プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル
-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアルコ
ール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いら
れる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、n-ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
アルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イ
ミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で
行うことができる。反応は-110℃から200℃で、円滑に
進行する。
【００１５】（第五工程）本工程は、前記第四工程で得
られる前記一般式（1-2a）で表されるドデカヒドロナフ
ト［2,3-c］フラン誘導体中の1位保護基を酸化的に除去
し、前記一般式（1-1a）で表される1-オキソデカヒドロ
ナフト［2,3-c］フラン誘導体を製造するものである。
本工程で用いられる反応剤としては通常ジョーンズ試薬
等の酸化剤が用いられる。溶媒としては反応に関与しな
ければいかなるものも用いることができるが、例えば、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられ
る。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行する。ある
いは、酸性水溶液中で前記一般式（1-2a）で示される化
合物（R9は低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラ
ルキル基、または低級アシル基を表す低級アルコキシ
基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基または低
級アシルオキシ基を表す）を反応させて前記一般式（1-
2a）で示される化合物（R9が水素原子を表す）を製造
し、次いで通常の酸化反応条件で反応させて前記一般式
（1-1a）で示される化合物を製造してもよい。但し、R9
が水素原子の場合ヘミアセタール構造となり立体化学が
特定できない。本反応で用いられる「酸性水溶液」と
は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類、及び酢
酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸等の有機酸類の水溶液があげられる。また酸化反応
は、クロム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、ジメチ
ルスルホキシド−塩化オキザリル−トリエチルアミン混
合系、ルテニウム錯体、デスーマーチン試薬等を用いて
行うことができる。本工程は、通常溶媒中で行うことが
望ましく、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
系溶媒が用いられる。反応は-100℃から100℃で円滑に
進行する。更に前記一般式（1-1a）で表される1-オキソ
デカヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体（R6がアミノ
基の保護基を表す）の場合、この保護基を除去し、前記
一般式（1-1a）で表される1-オキソデカヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体（R6が水素原子を表す）、ある
いは更にこの化合物を還元的にアルキル化し、前記一般
式（1-1a）で表される1-オキソデカヒドロナフト［2,3-
c］フラン誘導体（R6が低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表す）を製造することがで
きる。アミノ基の保護基の除去法は、文献記載の方法を
適宜採用して行うことができる（Green, T.W.; Wuts,
P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”,
2nd Ed., Wiley Interscience Publication, John-Wei
ley&Sons, New York, 1991, pp 14-118）。溶媒として
は反応に関与しなければいかなるものも用いることがで
きるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノ
ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、
2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等
のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適
に用いられる。反応は-110℃から200℃で、円滑に進行
する。次いで行われる還元的アルキル化は、相当するア
ルキルアルデヒド存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行
うことができる。溶媒としては反応に関与しなければい
かなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノー
ル、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-
ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒及
びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は
-110℃から200℃で、円滑に進行する。
【００１６】
【実施例】以下、実施例および参考例により本発明を詳
細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでな
いことはいうまでもない。
【００１７】（実施例1） (1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-4-（メタンスルホニルオキシ）メチル-3-メチルナフト
[2,3-c]フラン (1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-4-メタノール71.8 mg
(0.28 mmol)の塩化メチレン溶液10 mLに、トリエチルア
ミン196.7 μL（1.41 mmol）を加え、氷冷アルゴン雰囲
気下塩化メタンスルホニル65.5 μL (0.85 mmol) を滴
下後、自然昇温させながら約15時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に水10 mLを加えてエーテル抽出(3 mL
× 3)し、合した有機層を飽和食塩水洗浄(3 mL)し、無
水硫酸マグネシウム乾燥後、ろ過し、溶媒留去し、表題
化合物を76.9 mg得た（収率82%）。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.95 (m, 2H), 1.1
3-1.40 (m, 5H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.6
2 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.77-1.81 (m,1H), 1.
82-1.88 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.02 (s, 3H),
3.32 (s, 3H), 4.13 (dq, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.16
(dd, J = 9.8, 8.3 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.8, 4.4
Hz, 1H), 4.54 (s, 1H). MS (FAB) (m/z): 438 [(M++d
iethanolamine)+H]. HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C
20H40NO7S [(M++diethanolamine)+H]: 438.2525. Foun
d, 438.2506.
【００１８】（実施例２） (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチル-4-(フェニルスルフェニル)メチルナフト[2,3
-c]フラン カリウム-t-ブトキシド38.9 mg(0.35 mmol)の脱水ジメ
チルスルホキシド溶液2mLに、室温攪拌下、チオフェノ
ール35.6 μL (0.35 mmol)を滴下し、10分間攪拌した。
これを実施例１の化合物76.9 mg (0.23 mmol)の脱水ジ
メチルスルホキシド溶液5 mLに加え、約12時間室温攪拌
した。反応混合物を冷水30 mLに注ぎ、エーテル抽出（5
mL × 3）した。合した有機層を飽和食塩水洗浄（5 m
L）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過後、溶媒留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝50：1、次いで10：1）にて精製
し、表題化合物61.8 mgを得た(収率77%)。 [α]D 25 -18° (c0.10, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CD
Cl3): δ 0.82-0.94 (m,2H), 1.12-1.43 (m, 5H), 1.22
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.54-1.82 (m, 6H), 2.19 (dt,
J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz,
1H), 2.60 (dd,J = 12.7, 10.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J
= 13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H),4.06 (dq, J =
9.3, 6.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H),
7.24-7.30 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H). 13C-NMR (1
00 MHz, CDCl3): δ 21.8, 26.3,26.9, 30.3, 33.4, 3
3.9, 34.7, 34.7, 36.9, 40.8, 41.9, 46.0, 54.1, 76.
9,109.3, 126.0, 128.8, 128.8, 129.7, 129.7, 136.6.
IR (KBr): 2930, 1580,1480, 1090, 1050 cm-1. MS
(FAB) m/z: 452 [(M++diethanolamine)+H]. HRMS (FA
B) (m/z): Calcd. for C25H42NO4S [(M++diethanolamin
e)+H]: 452.2835.Found, 452.2806.
【００１９】（実施例３） (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ
-3-メチル-4-(フェニルスルホニル)メチルナフト[2,3-
c]フラン 実施例２の化合物58.8 mg (0.17 mmol)の塩化メチレン
溶液(10 mL)に、氷冷攪拌下m-クロロ過安息香酸（65%）
112.6 mg (0.42 mmol)と炭酸水素ナトリウム71.3 mg
(0.85 mmol)を加えた。2時間室温攪拌した後、反応混合
物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄（30 m
L）した。溶媒を減圧留去後、エーテル希釈(20 mL)し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL × 3)、次いで飽
和食塩水洗浄（5 mL）し、無水硫酸マグネシウム乾燥
後、ろ過し、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）にて精
製し、表題化合物51.4 mgを得た（収率76%）。 [α]D 26 +11° (c0.39, CHCl3), Mp. 159-160 ℃ (無
色粉末状晶). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79-1.3
3 (m, 6H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.75 (m,
6H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.12 (dt, J = 12.4, 6.0 H
z, 1H), 2.77 (dt,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J
= 14.7, 9.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.7, 6.4 Hz,
1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 14.7, 8.3 H
z, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 4.07 (dq,
J = 9.8, 6.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 7.55-7.62 (m,
2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H). 13C-N
MR (100 MHz, CDCl3): δ 21.7, 26.0, 26.3, 29.7, 3
2.4, 32.9, 34.1, 34.2, 39.8,42.0, 48.4, 54.0, 56.
7, 76.5, 108.8, 128.2, 128.2, 129.3, 129.3, 133.7,
139.5. IR (KBr): 2920, 1450, 1370, 1310, 1150, 10
90 cm-1. MS (FAB) m/z: 484 [(M++diethanolamine)+
H]. HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C25H42NO6S[(M++d
iethanolamine)+H]: 484.2733. Found, 484.2697.
【００２０】（実施例４） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-ベンゼンスルホニル-1-ベン
ゾイルオキシ-2-[(1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
ヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-4-イ
ル]エチル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキシレート 実施例３の化合物34.8 mg（91.9 μmol）の脱水ジメト
キシエタン溶液2 mLに、-78 ℃アルゴン雰囲気下、n-ブ
チルリチウム-n-ヘキサン溶液（1.5 mol/L）91.9 μL
(0.14 mmol)を滴下した。10分間攪拌後、(2R,6S)-tert-
ブチル 2-ホルミル-6-メチル-1-ピペリジンカルボキシ
レート31.3 mg (0.14 mmol)の脱水ジメトキシエタン溶
液0.50 mLを滴下した。0 ℃まで徐々に昇温させながら
2.5時間攪拌した後、-78 ℃にて塩化ベンゾイル32.0 μ
L (0.28 mmol)を加え、室温下0.5時間撹拌した。反応混
合物に3-(ジメチルアミノ)プロピルアミン34.7 μL (0.
28mmol)を加え、水10 mLで希釈した。水層をエーテル抽
出(5 mL × 3)し、飽和食塩水(3 mL)で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝4：1、次いで2：1）にて精製し、原料を2
7.5 mg(収率79%)、黄色油状の表題化合物12.6mgをジア
ステレオマーの混合物として得た(収率19%、原料回収を
考慮して92%)。HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C44H67N
2O10S [(M++diethanolamine)+H]: 815.4516. Found, 81
5.4505.
【００２１】（実施例５） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3S,3aR,4S,4aS,8a
R,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-
c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カ
ルボキシレート 実施例４の化合物12.6 mg (17.7 μmol)のメタノール溶
液5 mLに、室温攪拌下ナトリウムアマルガム（5%）0.10
gとリン酸水素二ナトリウム0.50 gを加えて1.5時間室
温攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸
エチル洗浄 (20mL)し、有機層を減圧留去した。残渣に
水10 mLを加えてエーテル抽出(3 mL × 3）し、有機層
を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：
1）にて精製し、無色油状の表題化合物2.60 mgを得た
(収率33%)。 [α]D 22 +34° (c0.17, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CD
Cl3): δ 0.80-0.94 (m,4H), 1.07-1.83 (m, 12H), 1.2
4 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz,3H), 1.
46 (s, 9H), 1.88-2.01 (m, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H),
2.24 (dt, J =12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.98
-4.05 (m, 1H), 4.13 (dq, J = 10.3,6.1 Hz, 1H), 4.3
8-4.44 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 5.44 (dd, J = 15.7,
4.2 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.7, 9.3, 1.5 Hz, 1
H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3):δ 13.7, 20.8, 22.0,
25.2, 26.3, 26.8, 28.6, 28.6, 28.6, 31.2, 33.3, 3
4.4, 34.5, 40.5, 41.7, 42.6, 47.1, 49.1, 52.1, 54.
0, 77.2, 78.9, 109.3, 130.1, 132.8, 155.2. One ca
rbon was not observed. IR (neat): 2930, 1690, 145
0, 1390, 1180 cm-1. MS (FAB) m/z: 553 [(M++dietha
nolamine)+H]. HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C31H57
N2O6 [(M++diethanolamine)+H]: 553.4217.Found, 553.
4251.
【００２２】（実施例６） (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3aR,4S,4aS,8aR,9
aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナフト[2,3-c]フ
ラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペリジン-1-カルボ
キシレート 実施例５の化合物2.60 mg (5.81 μmol)のアセトン溶液
1 mLに、室温攪拌下ジョーンズ試薬を0.10 mL加えた。
0.5時間室温攪拌後、溶媒を留去し、残渣に水5mLを加え
てエーテル抽出(3 mL × 3)した。有機層を飽和食塩水
洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過
し、溶媒を留去し、更にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、無
色油状の表題化合物2.00 mgを得た（収率80%）。 [α]D 22 -4.5° (c0.27, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, C
DCl3): δ 0.82-0.96 (m, 2H), 1.06-1.27 (m, 5H), 1.
24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29-1.79 (m, 8H), 1.41
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.82-2.06 (m, 4
H), 2.17-2.21 (m,1H), 2.68 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz,
1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.58 (d
q, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 5.45-5.54 (m, 2H). 13C-
NMR (100 MHz, CDCl3): δ 13.6, 19.1, 20.8, 25.5, 2
6.1, 26.3, 26.5, 28.6, 28.6, 28.6, 31.0, 31.9, 33.
8, 34.1, 39.0, 40.6, 40.7, 47.1, 49.8, 52.0, 77.2,
79.0, 128.6, 134.0, 155.1, 178.6. IR (neat): 293
0, 1770, 1680, 1460 cm-1.MS (FAB) m/z: 432 (M++H).
HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C26H42NO4 (M++H): 4
32.3114. Found, 432.3109.
【００２３】（実施例７） (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-3-メチル-4-[2-
(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-イル]エテニル]ナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例６の化合物4.70 mg (10.9 μmol)の塩化メチレン
溶液（1 mL）にトリフルオロ酢酸0.10 mLを加えて室温
下1時間攪拌した。溶媒を留去後残渣に冷希水酸化ナト
リウム水溶液10 mLを加えてアルカリ性とし、エーテル
抽出(3 mL × 3)した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 m
L）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒
を留去し、淡黄油状の表題化合物3.60 mgを得た（収率1
00%）。 [α]D 22 -35° (c0.36, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CD
Cl3): δ 0.81-0.98 (m,2H), 1.06-1.38 (m, 7H), 1.13
(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz,3H), 1.4
8-1.79 (m, 8H), 1.91 (ddd, J = 13.7, 6.9, 2.7 Hz,
1H), 2.03 (br,1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 2.14-2.20
(m, 1H), 2.70 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz,1H), 3.08-3.16
(m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.58 (dq, J = 9.8, 6.
4 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 5.64
(dd, J = 15.2, 5.4 Hz, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDC
l3): δ 19.1, 19.5, 21.1, 26.2, 26.6, 30.8, 31.1,
32.0, 32.5, 33.8, 34.1, 38.9, 40.5, 40.9, 46.4, 4
9.6, 52.9, 77.2, 130.4, 133.8, 178.6. IR (neat):
2920, 1770, 1450, 1200 cm-1. MS (FAB) m/z: 332(M+
+H). HRMS (FAB) (m/z): Calcd. for C21H34NO2 (M++
H): 332.2590. Found,332.2617.
【００２４】（実施例８） (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ-4-[2-(E)-[(2R,6
S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]エテニル]-3-メチ
ルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例７の化合物3.60 mg (10.9 μmol)のアセトニトリ
ル溶液（1 mL）に、室温攪拌下37%ホルムアルデヒド水
0.10 mL、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.50 mg
(23.9 μmol)を加えて1時間室温攪拌した。反応混合物
に酢酸を加えて中性とし、更に0.5時間攪拌後、冷希水
酸化ナトリウム水溶液10 mLを加えてアルカリ性として
溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル抽出(3 mL × 3）
した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH、ヘキサン：酢
酸エチル＝3:1）にて精製し、無色油状の表題化合物2.4
0 mgを得た（収率64%）。 [α]D 22 -7.7° (c0.12, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, C
DCl3): δ 0.80-0.93 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz,
3H), 1.11-1.32 (m, 4H), 1.33-1.72 (m, 10H),1.42
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.88-1.94 (m, 1H), 2.02-2.11
(m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.70 (d
t, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.81-2.90 (m,1H), 3.03-
3.10 (m, 1H), 4.58 (dq, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 5.5
5 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.7,
8.3 Hz, 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.1, 1
9.1, 22.7, 26.2, 26.6, 29.4, 30.0, 30.3, 31.0, 31.
9, 33.8, 34.1, 39.0, 40.5, 40.7, 49.9, 55.9, 67.8,
77.2, 125.5, 125.5, 178.3.IR (neat): 2930, 1770,
1450, 1200 cm-1. MS (FAB) m/z: 346 (M++H). HRMS
(FAB) (m/z): Calcd. for C22H36NO2 (M++H): 346.274
6. Found, 346.2720.
【００２５】
【発明の効果】ムスカリンM1受容体への結合は、標本と
して大脳皮質を用い、3H-ピレンゼピンの特異的結合量
で評価した。ムスカリンM2受容体への結合は、標本とし
て脳幹と心臓を用い、3H-キヌクリジニルベンジレート
の特異的結合量で評価した。非特異的結合量は1 μmol/
Lアトロピンを用いて決定した。ラジオリガンドの濃度
は、3H-ピレンゼピンは1 nmol/L、3H-キヌクリジニルベ
ンジレートは0.5 nmol/Lとした。試験管に膜標品、ラジ
オリガンドをとり、50 mmol/Lリン酸緩衝液で全量1 mL
とした。非特異的結合量を求めるときには1 μmol/Lア
トロピンを、置換実験を行う時にはその被検化合物をそ
れぞれ加えた。各薬物等は50 mmol/Lリン酸緩衝液を用
いて希釈した。アッセイサンプルをよく攪拌した後、恒
温振とう器でインキュベートし、セルハーベスタを用い
てB/F分離を行った。フィルターはGF/Bを用いた。このB
/F分離を行うため、氷冷リン酸緩衝液5 mLで3回フィル
ターを洗浄した。フィルター上に捕集された放射活性
は、10 mL ACS-IIを用いてシンチレーションカウンター
で測定した。この結果、本発明化合物はM2受容体に対し
有意な結合性を示したことから、アルツハイマー治療薬
としての用途が期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C037 TA03 4C063 AA01 BB03 BB04 CC76 DD10 EE01 4C086 BC21 GA02 GA07 ZA15 ZC42

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（1） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R4およびR5は一体とな
    って酸素原子を表すか、あるいはR4が水素原子を表し、
    R5が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
    アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
    し、R6は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
    換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R7は
    低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
    ル基を表し、R8は水素原子、低級アルキル基、または置
    換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
    エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
    らの酸付加塩類。
  2. 【請求項２】 下記一般式（1-1） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
    ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
    ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
    換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
    子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
    ルキル基を表す）で示される請求項１記載の4-エピヒン
    バシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付
    加塩類。
  3. 【請求項３】 下記一般式（1-2） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
    ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
    ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
    換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
    子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
    ルキル基を表し、R9は水素原子、低級アルキル基、置換
    もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
    表す）で示される請求項１記載の4-エピヒンバシン誘導
    体、それらの鏡像体、ならびにそれらの酸付加塩類。
  4. 【請求項４】 下記一般式（2） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
    ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
    ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
    換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
    子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
    ルキル基を表し、R9は水素原子、低級アルキル基、置換
    もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
    表し、R10は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
    ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
    個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
    で示される請求項１記載の4-エピヒンバシン誘導体の製
    造中間体。
  5. 【請求項５】 下記一般式（3） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R9は水素原子、低級ア
    ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
    低級アシル基を表し、R11は低級アルキルスルホニルオ
    キシ基、アリールスルホニルオキシ基、アリールスルフ
    ェニル基、アリールスルホニル基を表す）で示される請
    求項５記載の化合物の製造中間体。
  6. 【請求項６】 下記一般式（3） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R9は水素原子、低級ア
    ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または
    低級アシル基を表し、R11はアリールスルホニル基を表
    す）で示される化合物と、下記一般式(4) （式中、R6は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
    無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、
    R7は低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
    ルキル基を表し、R8は水素原子、低級アルキル基、また
    は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
    る化合物、あるいはそれらの鏡像体の組合せ同士を反応
    させて得られる下記一般式（2） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R6は水素原子、低級ア
    ルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはア
    ミノ基の保護基を表し、R7は低級アルキル基、または置
    換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R8は水素原
    子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラ
    ルキル基を表し、R9は水素原子、低級アルキル基、置換
    もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を
    表し、R10は水素原子、低級アシル基、低級アルキルス
    ルホニル基またはアリールスルホニル基を表し、Arは1
    個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環を表す）
    で示される製造中間体を脱アリールスルホニル化するこ
    とを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。
  7. 【請求項７】 (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-ベンゼンス
    ルホニル-1-ヒドロキシ-2-[(1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9a
    S)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メチルナフト[2,3-c]フ
    ラン-4-イル]エチル]-6-メチルピペリジン-1-カルボキ
    シレートならびにその鏡像体である、請求項１記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(1S,3
    S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-1-メトキシ-3-メ
    チルナフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチル
    ピペリジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体で
    ある、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 (2R,6S)-tert-ブチル 2-[2-(E)-[(3S,3a
    R,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカヒドロ-3-メチル-1-オキソナ
    フフト[2,3-c]フラン-4-イル]エテニル]-6-メチルピペ
    リジン-1-カルボキシレートならびにその鏡像体であ
    る、請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ
    -3-メチル-4-[2-(E)-[(2R,6S)-6-メチルピペリジン-2-
    イル]エテニル]ナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならび
    にその鏡像体である、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 (3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-デカヒドロ
    -4-[2-(E)-[(2R,6S)-1,6-ジメチルピペリジン-2-イル]
    エテニル]-3-メチルナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンな
    らびにその鏡像体である、請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 (1S,3S,3aR,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
    ヒドロ-1-メトキシ-4-（メタンスルホニルオキシ）メチ
    ル-3-メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体
    である、請求項５記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
    ヒドロ-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルフェニ
    ル）メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体
    である、請求項５記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 (1S,3S,3aS,4S,4aS,8aR,9aS)-ドデカ
    ヒドロ-1-メトキシ-3-メチル-4-（フェニルスルホニ
    ル）メチルナフト[2,3-c]フラン、ならびにその鏡像体
    である、請求項５記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 下記一般式（1） （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または置換もし
    くは無置換のアラルキル基を表し、R2は水素原子、低級
    アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を
    表し、R3は水素原子、低級アルキル基または置換もしく
    は無置換のアラルキル基を表し、R4およびR5は一体とな
    って酸素原子を表すか、あるいはR4が水素原子を表し、
    R5が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換の
    アラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表
    し、R6は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置
    換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、R7は
    低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキ
    ル基を表し、R8は水素原子、低級アルキル基、または置
    換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される4-
    エピヒンバシン誘導体、それらの鏡像体、ならびにそれ
    らの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする、ムスカリンM2サブタイプ受容体拮抗
    剤。
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