ES2604127T3 - Composición farmacéutica que presenta propiedades antiinflamatorias - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de un emulsionante y una cantidad suficiente de ácido cítrico, siendo dicha composición para uso como un medicamento, en la que la cantidad suficiente de la curcumina está comprendida entre 2 mg y 200 mg, en la que el emulsionante tiene una viscosidad baja a 25ºC de 0,100-0,800 N.s.m-2 (Pa.s), combinado con un balance hidrófilo-lipófilo medio a alto, siendo el balance hidrófilo-lipófilo medio 6-10 y siendo el balance hidrófilolipófilo alto 11-25, y una cantidad suficiente de dicho emulsionante de baja viscosidad está comprendida entre 400 mg y 700 mg, la cantidad suficiente de curcumina está comprendida entre 10 mg y 100 mg, la relación de curcumina al emulsionante de baja viscosidad está comprendida entre 5:95 y 15:85 (p:p), estando el ácido cítrico presente en una concentración comprendida entre 1 mg y 10 mg, siendo el emulsionante Polisorbato 80; o el emulsionante tiene una viscosidad alta a 50ºC comprendida entre 75,0 y 175,0 N.s.m-2 (Pa.s), combinado con un balance hidrófilo-lipófilo medio a alto, siendo el balance hidrófilo-lipófilo medio 6-10 y siendo el balance hidrófilolipófilo alto 11-25, y una cantidad suficiente de dicho emulsionante de alta viscosidad está comprendida entre 200 mg y 500 mg, la cantidad suficiente de curcumina está comprendida entre 5 mg y 50 mg, la relación de curcumina al emulsionante de viscosidad alta está comprendida entre 5:95 y 15:85 (p:p), estando el ácido cítrico presente en un contenido comprendido entre 1 mg y 10 mg, siendo el emulsionante Polisorbato 60.
Description
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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que presenta propiedades antiinflamatorias Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva composicion farmaceutica, a una composicion nutraceutica (o un aditivo alimentario (o un aditivo para piensos)) o una composicion alimentaria (o de piensos) funcional que presenta una formulacion mejorada de extractos vegetales para incrementar la biodisponibilidad de los componentes activos presentes en esta composicion, y a su uso en el tratamiento y/o la prevencion de inflamacion y smdromes o trastornos relacionados con la inflamacion.
Estado de la tecnica
Numerosos agentes identificados en frutas y vegetales pueden interferir con varias rutas de senalizacion celular. Los agentes incluyen curcumina (curcuma), pero tambien resveratrol (presente en uvas rojas, cacahuetes y bayas), genistema (presente en haba de soja), sulfuro de dialilo (presente en allium), S-alilcistema (presente en allium), alicina (presente en ajo), licopeno (presente en tomate), capsaicina (presente en chile rojo), diosgenina (presente en fenogreco), 6-gingerol (presente en jengibre), acido elagico (presente en la granada), acido ursolico (presente en manzana, peras, ciruelas), silibinina (presente en cardo mariano), anetol (presente en ams, alcanfor, e hinojo), catequinas (presente en el te verde), eugenol (presente en clavos), indol-3-carbinol (presente en crudferas), limoneno (presente en dtricos), beta-caroteno (presente en zanahorias), y fibras dieteticas (presentes en muchos vegetales y frutas).
In vitro, las rutas de senalizacion celular inhibidas por curcumina parecen incluir uno o mas de los siguientes factores biologicos NF-kB, AP-1, STAT3, Akt, Bcl-2, Bcl-XL, caspasas, PARP, IKK, EGFR, HER2, JNK, MAPK, COX2, y 5- LOX.
La curcumina es el principal curcuminoide de la especia popular de curry de la India curcuma. Los curcuminoides son polifenoles, y son responsables del color amarillo de la curcuma.
Se ha realizado un trabajo exhaustivo en intentos por establecer las actividades biologicas y acciones farmacologicas de la curcumina, al menos in vitro (incluyendo experimentos llevados a cabo sobre celulas cultivadas). La curcumina puede ser beneficiosa por sus propiedades antitumorales (cancer), antioxidantes, antiartnticas, antiisquemicas, antidiabeticas, antiamiloides, y antiinflamatorias, ademas de posibles beneficios en enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurologicas y en enfermedad de Crohn.
Sin embargo, a pH neutro y basico, la curcumina se degrada rapidamente in vitro.
Ademas, cuando se ingiere, se absorbe poca (o ninguna) curcumina: la curcumina sufre un avido metabolismo intestinal y su absorcion intestinal es baja, descartando que alcance concentraciones sangumeas de curcumina compatibles con los efectos demostrados in vitro.
Se postula en la tecnica que las concentraciones sangumeas de curcumina (y sus derivados) de alrededor de 0,5 |iM a alrededor de 6 |iM son seguras, y son compatibles con los efectos ventajosos medidos in vitro.
Ademas del metabolismo, la rapida eliminacion sistemica de la curcumina puede contribuir adicionalmente al efecto clmico mas bien limitado.
Para mejorar su biodisponibilidad (a los niveles plasmaticos y tisulares), se han emprendido numerosos enfoques. Estos enfoques pueden implicar el uso de adyuvantes, como piperina. De hecho, la piperina interfiere con la glucuronidacion, un mecanismo fisiologico (que se produce en el Idgado y en el intestino delgado) de modificacion de compuestos extranos para una bioqmmica normal del organismo (tales como farmacos y venenos), a fin de incrementar su solubilidad en agua y su excrecion.
La suplementacion complementaria con 20 mg de piperina (extrafda de la pimienta negra) puede incrementar la concentracion plasmatica de curcumina.
Sin embargo, debido a sus efectos sobre el metabolismo de los farmacos (es decir, inhibicion de la glucuronidacion), la piperina se debena de ingerir con cautela (si es que se debiera de ingerir) por individuos que toman otras medicaciones.
Como alternativa, la disolucion de curcumina en agua caliente antes de la ingestion, o en lfquidos oleosos tibios, parece incrementar su biodisponibilidad, pero este hecho no esta bien establecido y frecuentemente se postula una inestabilidad termica de la curcumina.
La estabilidad termica y lummica de la curcumina parecen incrementar por su encapsulamiento en ciclodextrina (Szente et al., 1998, Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 32, 81-89).
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Otros metabolitos estables de la curcumina, tales como tetrahidrocurcumina, se usan en aplicacion topica y se encuentran posiblemente in vivo, pero no esta claro si proporcionan la misma actividad terapeutica que la curcumina.
La presencia de acidos incrementa la estabilidad de la curcumina, pero disminuye su solubilidad. Por el contrario, el entorno basico incrementa la solubilidad de la curcumina, pero a costa de una estabilidad rapidamente reducida.
Por lo tanto, se debe de tener precaucion cuando se formula curcumina mas biodisponible.
Las composiciones que contienen curcumina y alginato o curcumina y gelatina tienen una solubilidad incrementada en >104 veces a pH = 5. Sin embargo, la curcumina no se estabilizo frente a la degradacion hidrolftica o fotolftica.
El uso de curcumina liposomica o nanopartfculas de curcumina o complejo de curcumina con fosfoftpido puede ser beneficioso.
Por ejemplo, las nanopartfculas que comprenden curcumina que tienen un tamano menor que 100 nanometros de media demostraron una eficacia comparable a superior en comparacion con curcumina libre en modelos de estirpes celulares de cancer humano. Sin embargo, la absorcion in vivo real no se ha demostrado con estas nanopartfculas.
El documento WO2007/101551 describe un metodo para incrementar la biodisponibilidad de curcumina, que implica un procedimiento simple que crea un complejo con fosfoftpidos de soja; sin embargo, la concentracion plasmatica obtenida de curcumina usando esta formulacion solo alcanzo 0,033 micromolar.
El documento WO2006/130679 describe composiciones que contienen sustancias qmmicas que tienen grupos carbonilo funcionales para el tratamiento de rinitis alergica.
En esta solicitud de patente internacional WO2006/130679 se sugiere que la curcumina (que posee grupos carbonilo) puede reaccionar posiblemente in vitro con histamina a traves de la formacion de bases de Schiff que implican un grupo carbonilo de curcumina y el grupo amina de histamina, y por lo tanto se especula que los compuestos que tienen grupos carbonilo funcionales pueden ser valiosos para el tratamiento de rinitis alergica (in vivo).
En un ejemplo de la solicitud de patente WO2006/130679, se usa una mezcla comercial de curcumina y polisorbato.
Sin embargo, en la solicitud de patente WO2006/130679, se demostro que la composicion comercial de curcumina con polisorbato es ineficaz a la hora de reaccionar con histamina.
Ademas, esta tecnica anterior ensena que se debenan de evitar mezclas demasiado acidas, puesto que no se puede formar la base de Schiff a pH acido.
Finalmente, en la solicitud de patente WO2006/130679 no se describen datos in vivo.
Por lo tanto, se requieren nuevos metodos que den como resultado un efecto in vivo potenciado de la curcumina para llevar a este producto natural prometedor a la vanguardia de agentes terapeuticos para el tratamiento de diversas enfermedades humanas.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion que comprende una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de un emulsionante y una cantidad suficiente de acido cftrico, siendo la mencionada composicion para uso como un medicamento, en la que la cantidad suficiente de la curcumina esta comprendida entre 2 mg y 200 mg, en la que el emulsionante tiene una baja viscosidad a 25°C de 0,100-0,800 N.s.m"2 (Pa.s), combinado con un balance hidrofilo-lipofilo medio a alto, siendo el balance hidrofilo-lipofilo medio 6-10 y siendo el balance hidrofilo- lipofilo alto 11-25, y una cantidad suficiente de dicho emulsionante de baja viscosidad esta comprendida entre 400 mg y 700 mg, la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 10 mg y 100 mg, la relacion de curcumina al emulsionante de baja viscosidad esta comprendida entre 5:95 y 15:85 (p:p), estando el acido cftrico presente en una concentracion comprendida entre 1 mg y 10 mg, siendo el emulsionante Polisorbato 80; o el emulsionante tiene una viscosidad alta a 50°C comprendida entre 75,0 y 175,0 N.s.m-2 (Pa.s), combinado con un balance hidrofilo- lipofilo medio a alto, siendo el balance hidrofilo-lipofilo medio 6-10 y siendo el balance hidrofilo-lipofilo alto 11-25, y una cantidad suficiente de dicho emulsionante de alta viscosidad esta comprendida entre 200 mg y 500 mg, la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 5 mg y 50 mg, la relacion de curcumina al emulsionante de alta viscosidad esta comprendida entre 5:95 y 15:85 (p:p), estando el acido cftrico presente en una concentracion comprendida entre 1 mg y 10 mg, siendo el emulsionante Polisorbato 60.
Preferiblemente, la composicion esta encapsulada ademas en una capsula de gelatina.
Ventajosamente, la composicion comprende ademas entre 3% (p:p) y 30% (p:p) de un aceite esencial que comprende mas de 50% de compuestos terpenicos.
Preferiblemente, la composicion comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que la cantidad suficiente de
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dicho emulsionante de baja viscosidad esta comprendida entre 600 mg y 700 mg.
En una realizacion preferida, la composicion comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 30 mg y 50 mg.
Ventajosamente, la composicion comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que la relacion de curcumina al emulsionante de baja viscosidad esta comprendida entre 5:95 y 12:88 (p:p).
Preferiblemente, la composicion comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que el acido cftrico esta presente en una concentracion comprendida entre 2 mg y 5 mg.
En una realizacion preferida, la composicion comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que la cantidad suficiente de dicho emulsionante de alta viscosidad esta comprendida entre 300 mg y 500 mg.
Ventajosamente, la composicion comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 10 mg y 30 mg.
Preferiblemente, la composicion comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que la relacion de curcumina al emulsionante de alta viscosidad esta comprendida entre 5:95 y 12:88 (p:p).
En una realizacion preferida, la composicion comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que el acido cftrico esta presente en una concentracion comprendida entre 1 mg y 5 mg.
Ventajosamente, la composicion comprende el emulsionante de alta viscosidad, que comprende ademas un secante seleccionado del grupo que consiste en celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y SO2.
Preferiblemente, la composicion esta destinada al uso en el tratamiento o la prevencion de inflamacion o enfermedades relacionadas con la inflamacion.
En una realizacion preferida, la composicion esta destinada al uso en el tratamiento o la prevencion de osteoartritis.
La presente invencion proporciona por tanto una nueva composicion y metodos para obtener y usar esta composicion que no presentan los inconvenientes de los productos del estado de la tecnica, especialmente una composicion y metodos que mejoran la biodisponibilidad de curcumina en sangre de mairftfero, especialmente en sangre humana.
Ademas, la invencion proporciona una composicion que comprende solo ingredientes o elementos alimentarios que son compatibles para la administracion como un aditivo alimentario (o de piensos) o en una composicion alimentaria (o de piensos) funcional.
Finalmente, la invencion proporciona tal composicion que se puede usar para mejorar el tratamiento y/o la prevencion de inflamacion o smdromes o trastornos relacionados con la inflamacion, a la vez que requiere posiblemente menores dosis de administracion que la composicion conocida del estado de la tecnica.
Se ha encontrado un metodo para incrementar la biodisponibilidad de un compuesto activo que es curcumina, para una administracion a un animal (preferiblemente un mamfero, incluyendo un ser humano), al proporcionar esta curcumina en una composicion que contiene un emulsionante comestible (y ventajosamente compatible con alimentos).
Ventajosamente, la composicion de la invencion puede comprender ademas un aceite esencial (preferiblemente una mezcla (libre de agua) de monoterpenos y/o sesquiterpenos).
Al proporcionar (administrar) tal composicion a un animal, este valor de la concentracion de curcumina (que incluye derivados de curcumina, seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en dihidrocurcumina, tetrahidrocurcumina y glucuronidos, y derivados sulfatados de curcumina, dihidrocurcumina y tetrahidrocurcumina) en la sangre de este animal (preferiblemente una sangre de mairftfero, incluyendo el ser humano) es de al menos 0,5 |iM.
Ventajosamente, en el metodo de la invencion, se da (se administra) (oralmente) de alrededor de 20 mg a alrededor de 500 mg de esta curcumina (preferiblemente de alrededor de 40 mg a alrededor de 120 mg de curcumina) presente en esta composicion en una base diaria (a un ser humano adulto) para alcanzar la concentracion sangumea de esta curcumina y derivados de curcumina (que incluyen tambien glucuronidos y derivados sulfatados de curcumina, asf como posiblemente tetrahidrocurcumina) de al menos (alrededor de) 0,5 |iM (en un ser humano adulto), preferiblemente de al menos (alrededor de) 1 |iM.
Como alternativa, se da (administra) (oralmente) alrededor de 100 mg a alrededor de 250 mg de curcumina, preferiblemente alrededor de 150 mg (como alternativa, alrededor de 168 mg) de curcumina presente en la composicion de la invencion sobre una base diaria para alcanzar la concentracion sangumea de esta curcumina y derivados de curcumina (incluyendo tambien glucuronidos y derivados sulfatados de curcumina, asf como
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posiblemente tetrahidrocurcumina) de al menos (alrededor de) 1,5 |iM (en un ser humano adulto), preferiblemente de al menos (alrededor de) 2 |iM.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, una composicion nutraceutica (tambien denominada composicion de aditivo alimentario (o de piensos)) o una composicion alimentaria funcional o de pienso funcional que comprende (o que consiste en):
- posiblemente un vehmulo o diluyente adecuado (farmaceutico o compatible con el alimento (pienso)), y
- una cantidad suficiente de curcumina (E100), de un emulsionante y posiblemente de un aceite esencial (una mezcla (libre de agua) de mas de 50% de compuestos terpenicos: monoterpenos y/o sesquiterpenos);
usandose preferiblemente esta composicion como un medicamento, mas preferiblemente usandose para un tratamiento y/o una prevencion de inflamacion o de un smdrome o trastorno relacionado con la inflamacion, preferiblemente el tratamiento y/o la prevencion de osteoartritis.
Ventajosamente, en la composicion (farmaceutica) segun la invencion, la cantidad suficiente de curcumina (presente en una capsula) esta comprendida entre alrededor de 2 mg y alrededor de 200 mg, preferiblemente entre alrededor de 2 mg y alrededor de 100 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 20 mg y alrededor de 50 mg, preferiblemente alrededor de 42 mg; como alternativa, alrededor de 30 mg.
Por smdrome o trastorno relacionado con la inflamacion, se quiere decir una enfermedad de mairnfero (humana) provocada por o que presenta un estado inflamado, incluida la inflamacion.
Mas precisamente, los smdromes o trastornos relacionados con la inflamacion engloban cancer, enfermedades cardiovasculares, preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en aterosclerosis y cardiopatfa isquemica (isquemia), asma, enfermedades autoinmunitarias, inflamacion cronica, prostatitis cronica, glomerulonefritis, hipersensibilidades, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria pelvica, lesion por reperfusion, enfermedades autoinmunitarias o enfermedades alergicas, tales como rinitis, osteoartritis (artritis reumatoide), rechazo de transplantes, vasculitis, obesidad abdominal, y/o enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington.
Estos smdromes o trastornos incluyen tambien reacciones alergicas conocidas anteriormente como reacciones de hipersensibilidad de tipo 1 (que son el resultado de una respuesta inmunitaria inapropiada (trastorno relacionado con la inflamacion) que dispara la inflamacion) y otras reacciones de hipersensibilidad (tipo 2 y tipo 3) mediadas por reacciones de anticuerpos y que inducen inflamacion al atraer leucocitos, que danan tejidos circundantes. Estos smdromes y trastornos incluyen tambien miopatfas inflamatorias provocadas por el sistema inmunitario que ataca de forma inapropiada componente del musculo, conduciendo a inflamacion muscular (que puede ocurrir junto con otros trastornos inmunitarios, tales como esclerosis sistemica, y que incluyen dermatomiositis, polimiositis y miositis por cuerpos de inclusion). Estos smdromes y trastornos incluyen tambien nivel elevado de varios marcadores relacionados con la inflamacion, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en IL-6, IL-8 y TNF-alfa, que estan asociados con la obesidad.
La inflamacion prolongada (trastorno relacionado con inflamacion), conocida como inflamacion aguda o cronica, conduce a un desplazamiento progresivo del tipo de celulas que estan presentes en un sitio de inflamacion, y se caracteriza por la destruccion y curacion simultanea de tejidos a partir del proceso inflamatorio que podna conducir a enfermedades, smdromes o trastornos cronicos conocidos, seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en obesidad, diabetes mellitus, enfermedades cardio- y cerebrovasculares como hipertension o isquemia, enfermedades autoinmunitarias (incluyendo enfermedades de origen inflamatorio como artritis o lupus), enfermedades del cerebro (incluyendo enfermedades neurodegenerativas, como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, depresion o esquizofrenia), asma, esclerosis sistemica, alergias y cancer, tratandose y/o previniendose una o todas las enfermedades identificadas anteriormente mediante la composicion de la invencion.
La osteoartritis es la enfermedad mas preferida a tratar y/o prevenir por la composicion de la invencion.
Otra consecuencia de trastornos relacionados con inflamacion es el dolor, que tambien se trata y/o previene mediante la composicion de la invencion.
Las enfermedades que implican dolor en tejidos conjuntivos, tales como fibromialgia, son tambien un smdrome o un trastorno tratado y/o prevenido de la presente invencion.
Por lo tanto, en la presente descripcion, se usara para el mismo efecto las palabras “inflamacion cronica”, “enfermedad asociada a inflamacion cronica” o “trastornos inflamatorios” que constituyen un grupo grande y relacionado de smdromes y trastornos denominados colectivamente smdrome o trastorno relacionado con inflamacion, que subyacen a una variedad de enfermedades de mamfferos (seres humanos).
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Preferiblemente, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede comprender ademas un componente acido, preferiblemente un acido organico, mas preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en acido dtrico (E330), acido malico (E296), acido acetico (E260), acido tartarico (E334), acido lactico (E270), acido algmico (E400), o una mezcla de los mismos.
Ventajosamente, la composicion farmaceutica de la presente invencion se combina con (se encapsula en) un vehuculo adecuado, preferiblemente una capsula, perla pfldora o comprimido, que es preferiblemente compatible con alimentos, tal como (capsula de) gelatina, que puede estar mas preferiblemente revestida con un elemento (compatible con alimentos) que hace a esta composicion resistente a la digestion gastrica en el estomago, siendo mas preferiblemente este elemento E904 (goma laca).
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica, composicion nutraceutica o composicion de alimento/pienso funcional (incluyendo un aditivo alimentario/de piensos), que es preferiblemente una disolucion no acuosa y que comprende (o consiste en):
- posiblemente un vehuculo o diluyente adecuado (farmaceutico o compatible con alimentos), y
- una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de un emulsionante y una cantidad suficiente de acido cttrico, y posiblemente una cantidad suficiente de un aceite esencial (una mezcla (libre de agua) de monoterpenos y/o sesquiterpenos),
preferiblemente para uso como un medicamento, y mas preferiblemente para uso en el tratamiento y/o prevencion de inflamacion, smdromes o trastornos relacionados con inflamacion, mas preferiblemente en el tratamiento y/o prevencion de osteoartritis (artritis reumatoide).
Ventajosamente, la composicion (ya sea en forma de una disolucion no acuosa o una composicion solida y/o una capsula) de la invencion, que comprende una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de un emulsionante y posiblemente una cantidad suficiente de un acido, se ingiere oralmente y es una composicion (farmaceutica o nutraceutica o alimentaria/de piensos funcional) para administracion oral.
Preferiblemente, entre alrededor de 2 mg y alrededor de 200 mg de curcumina, mas preferiblemente entre alrededor de 2 mg y alrededor de 100 mg de curcumina, mas preferiblemente entre alrededor de 20 mg y alrededor de 50 mg de curcumina, una cantidad suficiente de un emulsionante y posiblemente una cantidad suficiente de un acido se formulan en una capsula segun la presente invencion, siendo esta capsula la composicion farmaceutica de la invencion.
Ventajosamente, se toman 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o hasta 10 capsulas, preferiblemente 1 a 6 capsulas, mas preferiblemente 2 a 4 capsulas de la invencion, por un sujeto sobre una base diaria.
Mediante “alrededor de”, se quiere decir preferiblemente una variacion de mas o menos 10%. Por ejemplo, alrededor de 5% significa cada numero real desde 4,5% a 5,5%.
Ventajosamente, esta composicion es adecuada para ser ingerida oralmente, una vez, dos veces o tres veces al dfa.
La composicion oral de la invencion puede comprender ademas una cantidad suficiente de un aceite vegetal esencial.
Los aceites esenciales preferidos segun la invencion se seleccionan del grupo que consiste en aceite de agar, aceite de ajwain, aceite de ams, aceite de balsamo, aceite de perejil, aceite de bergamota, aceite de semilla de cardamomo, aceite de semilla de zanahoria, aceite de camomila, aceite de calamo, aceite de canela, aceite de citronela, aceite de semilla de hinojo, aceite de fenogreco, aceite de incienso, aceite de galangal, aceite de geranio, aceite de jengibre, aceite de pomelo, aceite de henna, aceite de baya de enebro, aceite de lavanda, aceite de hierba limon, aceite de melisa, aceite de menta, aceite de mirra, aceite de naranja, aceite de oregano, aceite de orris, aceite de menta piperita, aceite de pino, aceite de escaramujo, aceite de salvia, aceite de esquisandra, aceite de cardo, aceite de estragon, aceite de arbol de te, aceite de tomillo, aceite de curcuma, aceite de valeriana, aceite de milenrama y aceite de zedoaria, siendo mas preferible el aceite de curcuma.
Ventajosamente, en la composicion de la invencion esta presente de alrededor de 3% (p:p) a alrededor de 30% (p:p), preferiblemente de alrededor de 5% (p:p) a alrededor de 15% (p:p), mas preferiblemente alrededor de 7% (p:p) de aceites esenciales (anadidos a los otros elementos de la composicion de la invencion).
En la composicion farmaceutica (o nutraceutica) de la invencion, preferiblemente se pueden anadir de alrededor de 25 ml a alrededor de 200 ml, mas preferiblemente alrededor de 50 ml de aceites esenciales (libres de agua).
Por aceites esenciales se quiere decir compuestos aromaticos volatiles y lfquidos (pero no acuosos) procedentes de fuentes naturales, habitualmente plantas, con una mala solubilidad en agua.
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Los aceites esenciales se preparan habitualmente mediante tecnicas de extraccion, seleccionadas preferiblemente del grupo que consiste en destilacion (incluyendo destilacion por vapor), prensado en fno, extraccion (maceracion) y/o extraccion con disolventes.
Los aceites esenciales de la invencion comprenden mas del 50% (consisten esencialmente) de compuestos (relacionados con) terpenicos, tales como monoterpenos y/o sesquiterpenos, y estan preferiblemente libres de agua.
Por “que consisten esencialmente en compuestos terpenicos (relacionados con terpenos)” se quiere decir que al menos 50% (sobre una base molar), preferiblemente al menos 70%, mas preferiblemente al menos 80% del aceite esencial, o todos los aceites esenciales, estan formados de compuestos terpenicos (relacionados con terpenos), y estan preferiblemente libres de agua.
Los terpenos derivan biosinteticamente de unidades de isopreno. Los monoterpenos consisten en dos unidades de isopreno, y los sesquiterpenos consisten en tres unidades de isopreno. A la cadena principal de isopreno (monoterpenos y/o sesquiterpenos), hidrolisis y/o transposiciones y oxidaciones adicionales proporcionan los compuestos terpenicos finales de un aceite esencial.
Como alternativa, las moleculas mas abundantes de un aceite esencial (compuestos terpenicos de aceites esenciales) se pueden usar en la composicion de la invencion, en lugar de un aceite esencial complejo, por ejemplo compuestos terpenicos (relacionados con terpenos), seleccionados preferiblemente del grupo que consiste en ar- turmerona, turmerona, curlona, ar-curcumeno y p-cimeno, y una mezcla de los mismos.
Ventajosamente, estan presentes varios emulsionantes y se combinan (mezclan) en la composicion de la invencion, con la condicion de que su HLB, viscosidad, contenido y relacion de contenido medio se mantenga dentro de los intervalos descritos a continuacion.
Los emulsionantes preferidos segun una realizacion de la invencion tienen una baja viscosidad y una buena solubilidad en agua.
Ventajosamente, el emulsionante o emulsionantes presentes en la composicion segun la presente invencion tiene (tienen) una baja viscosidad (25°C) de alrededor de 0,100-0,800 Pa.s, combinado con un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) medio (6-10) a elevado (11-25), siendo preferiblemente polisorbato 80.
Ventajosamente, en la composicion (en forma de una disolucion no acuosa) segun la invencion, una cantidad suficiente de un emulsionante o emulsionantes de baja viscosidad esta comprendida entre alrededor de 200 mg y alrededor de 700 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 400 mg y alrededor de 700 mg, todavfa mas preferiblemente entre alrededor de 600 mg y alrededor de 700 mg, preferiblemente entre alrededor de 600 mg y alrededor de 650 mg.
Ventajosamente, en la composicion (en forma de una disolucion no acuosa) segun la invencion, una cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre alrededor de 5 mg y alrededor de 200 mg, preferiblemente entre alrededor de 10 mg y alrededor de 100 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 30 mg y alrededor de 50 mg, mas preferiblemente alrededor de 40 mg (como alternativa de alrededor de 42 mg).
Preferiblemente, la relacion de curcumina al emulsionante o emulsionantes de baja viscosidad esta comprendida entre alrededor de 1:99 y alrededor de 30:70 (p:p), mas preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de 15:85 (p:p), todavfa mas preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de 12:88 (p:p), todavfa mas preferiblemente de alrededor de 6:94 (p:p).
Ventajosamente, en la composicion (disolucion no acuosa) segun la invencion, el componente acido (preferiblemente acido cftrico) esta presente en una concentracion comprendida entre alrededor de 0,5 mg y alrededor de 35 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 10 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 2 mg y alrededor de 5 mg, mas preferiblemente alrededor de 3 mg (como alternativa, preferiblemente de alrededor de 3,5 mg).
Posiblemente, la composicion (disolucion no acuosa) segun la invencion puede comprender ademas una cantidad suficiente de aceites esenciales (monoterpenos y/o sesquiterpenos).
Como alternativa, en otra realizacion de la invencion, el emulsionante o emulsionantes presentes en la composicion (solida) segun la presente invencion tiene (tienen) una viscosidad elevada (50°C) comprendida entre alrededor de 75,0 y alrededor de 175,0 Pa.s, combinado con un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) medio (6-10) a elevado (11-25), siendo este emulsionante preferiblemente polisorbato 60.
Ventajosamente, en la composicion (solida) segun la invencion, una cantidad suficiente del emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada esta comprendida entre alrededor de 100 mg y alrededor de 700 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 200 mg y alrededor de 500 mg, todavfa mas preferiblemente entre alrededor de 300 mg y alrededor de 500 mg, y mas preferiblemente de alrededor de 300 mg (o como alternativa de alrededor de 260 mg).
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Ventajosamente, en la composicion (solida) segun la invencion, la cantidad suficiente de la curcumina esta comprendida entre alrededor de 2 mg y alrededor de 100 mg, preferiblemente entre alrededor de 5 mg y alrededor de 50 mg, mas preferiblemente de entre alrededor de 10 mg y alrededor de 30 mg, mas preferiblemente alrededor de 16 mg.
Preferiblemente, la relacion de curcumina al emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada presentes en la composicion esta comprendida entre alrededor de 1:99 y alrededor de 20:80 (p:p), mas preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de 15:85 (p:p), todavfa mas preferiblemente entre alrededor de 5:95 y alrededor de 12:88 (p:p), todavfa mas preferiblemente de alrededor de 6:94 (p:p).
Ventajosamente, en la composicion (solida) segun la invencion, el componente acido esta presente en una concentracion (contenido) comprendida entre alrededor de 0,25 mg y alrededor de 35 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 10 mg, mas preferiblemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 5 mg, mas preferiblemente de 1,5 mg.
Posiblemente, la composicion (solida) segun la invencion puede comprender ademas una cantidad suficiente de un (o una mezcla de) aceite o aceites esenciales (monoterpenos y/o sesquiterpenos).
Ventajosamente, la composicion (solida) comprende una cantidad suficiente de curcumina, de (a) emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada, de un acido y de un secante.
El secante presente en la composicion es cualquier sustancia (inerte y compatible con alimentos) capaz de adsorber (y por lo tanto de proporcionar un aspecto solido como un polvo) el emulsionante o emulsionantes de viscosidad elevada, y que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (y sus combinaciones), y SiO2.
El secante preferido segun la invencion es SO2.
Ventajosamente, la cantidad del secante (preferiblemente partfculas de SO2) esta comprendida en la composicion entre alrededor de 50 mg y alrededor de 400 mg, preferiblemente entre alrededor de 100 mg y alrededor de 300 mg, mas preferiblemente alrededor de 120 mg.
Preferiblemente, este secante (preferiblemente SO2) se anade a la composicion farmaceutica a 1:10 a alrededor de 5:10, mas preferiblemente a alrededor de 3:10 (p:p).
Preferiblemente, las partfculas de SiO2 anadidas a la composicion de la invencion estan hechas de una sflice de capacidad absorbente elevada.
Preferiblemente, las partfculas de SiO2 anadidas a la composicion de la invencion estan hechas de una sflice de tamano pequeno de partfculas, con un diametro medio que oscila de alrededor de 5 |im a alrededor de 100 |im, posiblemente vendidas con el nombre Sipernat 50S.
Preferiblemente, el SO2 de la invencion no esta derivatizado.
Otro aspecto de la presente invencion es un metodo para el tratamiento de enfermedad inflamatoria mediante la etapa de administrar una cantidad suficiente de la composicion de la invencion a un sujeto mairnfero (preferiblemente un paciente humano) que sufre posiblemente una de las enfermedades, smdromes y trastornos mencionados anteriormente.
Mas preferiblemente en el metodo de la invencion, se administra de alrededor de 20 mg a alrededor de 500 mg de curcumina (preferiblemente de alrededor de 40 mg a alrededor de 170 mg de curcumina; como alternativa, de alrededor de 40 mg a alrededor de 120 mg) sobre una base diaria a este sujeto mamffero (preferiblemente a un paciente humano adulto) para alcanzar la concentracion sangumea de esta curcumina y derivados de curcumina hasta un valor de concentracion de menos de (alrededor de) 0,5 |iM (en un ser humano adulto).
Un ultimo aspecto de la invencion es un metodo para obtener la composicion de la invencion, que comprende (que consiste en) las etapas de:
- preparar u obtener curcumina sustancialmente pura,
- disolver la curcumina sustancialmente pura en una cantidad adecuada de emulsionante, preferiblemente con un acido organico,
- opcionalmente anadir una cantidad suficiente de un (o una mezcla de) aceite esencial (monoterpenos y/o sesquiterpenos),
- opcionalmente mezclar la composicion que consiste en esta curcumina y en este emulsionante sobre un secante, y triturar partfculas,
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- llenar una capsula (de gelatina) con esta composicion que comprende (que consiste en) esta curcumina y este emulsionante y posiblemente este secante,
- posiblemente obtener un revestimiento enterico (con adicion de una capa o capas de E904) de esta capsula (de gelatina), y
- recuperar la composicion de la invencion.
Preferiblemente, la capsula (de gelatina) permite envasar de alrededor de 700 mg a alrededor de 1000 mg de la composicion (ftquida) de la invencion. Preferiblemente, la capsula (de gelatina) permite envasar alrededor de 400 mg de la composicion (solida) de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
La curcumina es tambien conocida como [1,7-bis(4-hidroxil-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-diona, como diferuloilmetano o como aditivo alimentario E100.
La presente invencion engloba curcumina, que incluye sus formas ceto y enol, pero preferiblemente no las formas derivadas qmmicamente de curcumina ni di-, tetra- o hexahidrocurcumina.
Polisorbato 80, E433, Tween®80 o monooleato de PEG 20 sorbitan es un emulsionante.
Polisorbato 60, E435, Tween®60 o monoestearato de PEG 20 sorbitan es un emulsionante.
Por viscosidad se quiere decir viscosidad dinamica, expresada en Pa*s.
Por emulsionante se quiere decir compuestos comestibles que son anfifflicos y que tienen por lo tanto el potencial para reducir la tension interfacial entre un compuesto hidrofobo (tal como curcumina) y agua al adsorberse en la interfaz ftquido-ftquido. Los emulsionantes de la presente invencion pueden ensamblarse en agregados, tales como micelas, que pueden encapsular el compuesto hidrofobo de la invencion.
Sorprendentemente, se ha encontrado que mezclas acidas de curcumina con los emulsionantes y posiblemente con aceites esenciales (monoterpenos y/o sesquiterpenos) segun la invencion dan como resultado una estabilidad mejorada de curcumina y una solubilidad sostenida en condiciones duodenales (por ejemplo, en un tampon de fosfato a pH 6,8, 37°C), biodisponibilidad y efecto clrnico.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Se uso curcumina comercial que tiene una pureza de al menos 90% (se seleccionaron preferiblemente lotes de curcumina que tienen una pureza de al menos 95% o 96%, y posiblemente proxima a 100%). Estos lotes se obtienen tras la extraccion con etanol y la recristalizacion usando metanol.
Preparacion del extracto ftquido
La preparacion de curcumina se obtiene preferiblemente usando polvo de curcumina con granulometna fina (que tiene la granulometna preferida y ventajosa comprendida entre alrededor de 100 y alrededor de 200 |im). En primer lugar, los cristales de acido cftrico (que tienen una granulometna ventajosa por debajo de 150 |im) se mezclan con curcumina. La mezcla resultante se agita en polisorbato 80. Tras calentar hasta 30°C para la homogeneizacion adecuada, esta mezcla completa se mezcla durante 45 min. Entonces, toda la mezcla se muele con un molino de tres rodillos (preferiblemente molino Coball) y se airea de forma cerrada con nitrogeno para eliminar el aire presente. La preparacion se encapsula entonces poco despues en capsulas de gelatina, preferiblemente alrededor de 700 mg por capsula. Se utilizaron capsulas no revestidas y tambien capsulas revestidas entericas con adicion de E904 (goma laca).
La concentracion de curcumina pura es preferiblemente 6%, con 0,5% de acido cftrico completado hasta 100% con polisorbato 80.
Ejemplo 2:
La preparacion se realiza como en el ejemplo 1, pero usando un emulsionante de viscosidad elevada, preferiblemente polisorbato 60. Entonces se anade SiO2 hasta un porcentaje final de 10% a 60%, preferiblemente 30% a 40% max. (mas preferiblemente alrededor de 30%) en una mezcladora planetaria o en una amasadora de cizallamiento elevado, hasta obtener un polvo homogeneo y fluido. Este polvo se puede comprimir en un comprimido, o se puede introducir en capsulas de cubierta dura (preferiblemente 400 mg por capsula).
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45
La concentracion de curcumina pura en la concentracion final es preferiblemente de 4%, con 0,35% de acido cftrico y una concentracion final de SiO2, preferiblemente de 30%. Todos los porcentajes estan en una base de peso en peso (p:p).
Ejemplo 3:
La solubilidad de la curcumina en la composicion ftquida del Ejemplo 1 se mide agitando 1,4 g (equivalentes a la posologfa de 2 capsulas de 700 mg por dfa) de esta preparacion (que contiene 84 mg de curcumina) en 900 ml de tampon de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37°C.
En comparacion, se solubilizo la misma cantidad de curcumina (84 mg) en tampon de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37°C.
Despues de 1 hora, la disolucion se filtra en un filtro de 0,2 |im y se cuantifica la curcumina solubilizada. Curcumina solubilizada en la composicion ftquida del Ejemplo 1: 35% de la dosis inicial.
La curcumina en la composicion del Ejemplo 1 es 8750 veces mas soluble que la curcumina sin polisorbato ni acido cftrico.
La solubilidad de la curcumina en la composicion en polvo del ejemplo 2 se mide agitando 1,2 g (equivalentes a la posologfa de 3 capsulas de 400 mg por dfa) de esta preparacion (que contiene 48 mg de curcumina) en 900 ml de tampon de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37°C.
En comparacion, se solubilizo la misma cantidad de curcumina (48 mg) en tampon de fosfato pH 6,8, durante 1 hora a 37°C. Despues de 1 hora, la disolucion se filtro en un filtro de 0,2 |im y se cuantifico la curcumina solubilizada.
Curcumina solubilizada en la composicion del Ejemplo 2: 30% de la dosis inicial.
La curcumina en la composicion del Ejemplo 2 es 6000 veces mas soluble que la curcumina sin polisorbato ni acido cftrico.
Ejemplo 4:
Composicion:
La preparacion de curcumina se obtiene como en el ejemplo 1 usando polvo de curcumina con granulometna fina (100-200 |im). En primer lugar, los cristales de acido cftrico (que tienen una granulometna ventajosa por debajo de 150 |im) se mezclan con curcumina. La mezcla resultante se agita en polisorbato 80 y aceite esencial de curcuma, extrafdo de rizomas de Curcuma longa L. mediante extraccion supercrftica. Contiene un mm. 60% de turmeronas totales (turmeronas aromaticas, alfa-turmerona y beta-turmerona). Para extraer dicho aceite esencial tambien se puede aplicar la hidrodestilacion o destilacion por vapor. Tras calentar hasta 30°C, toda la mezcla se mezcla durante 45 min. Entonces, toda la mezcla se muele con un molino Coball (preferiblemente molino de tres rodillos) y se airea de forma cerrada con nitrogeno. La preparacion se encapsula entonces poco despues en capsulas de gelatina, preferiblemente revestidas entericamente, preferiblemente 700 mg por capsula.
La composicion resultante esta formada por 6% (p:p) de curcumina, 0,5% (p:p) de acido cftrico y 7,14% (p:p) de aceite esencial de curcuma completado hasta 100% con polisorbato 80 (86,36%; p:p).
Solubilidad:
La solubilidad de la curcumina en la composicion ftquida del ejemplo 4 se mide agitando 1,4 g (equivalentes a la posologfa de 2 capsulas de 700 mg por dfa) de esta preparacion (que contiene 84 mg de curcumina) en 900 ml de tampon de fosfato pH 6,8, durante 1 h a 37°C.
En comparacion, se solubilizo la misma cantidad de la preparacion de curcumina (84 mg) del Ejemplo 1 en tampon de fosfato pH 6,8, durante 1 h a 37°C.
Tras 1 h, la disolucion se filtro en un filtro de 0,2 |im y se cuantifico la curcumina solubilizada. Curcumina solubilizada del Ejemplo 1: 35% de la dosis inicial.
Curcumina solubilizada del Ejemplo 4 (con la adicion de aceite esencial): 50% de la dosis inicial.
Se repitio el mismo experimento pero sustituyendo aceites esenciales de curcuma por la misma cantidad de aceite esencial de menta piperita, y se obtuvo la misma solubilidad mejorada con respecto a la composicion de curcumina que comprende solamente un emulsionante.
Como controles, se mezclo curcumina con aceites esenciales y se midio solamente una mala solubilidad de la curcumina, proxima a la solubilidad de curcumina pura.
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Se concluye que la curcumina en una composicion que comprende un emulsionante y suplementada con aceite esencial es 12,500 veces mas soluble que una composicion de curcumina con aceites esenciales pero sin emulsionante, y 1,5 veces mas soluble que una composicion de curcumina con emulsionante y acido cftrico (sin aceites esenciales), aunque la cantidad de emulsionante se reduce en la composicion de curcumina con acido cftrico, emulsionante y aceites esenciales.
Ejemplo 5:
Ensayo de biodisponibilidad oral
Se evaluo en primer lugar la toxicidad aguda de la formulacion de la invencion. No se observo toxicidad.
Se administro una dosis elevada predefinida (5000 mg/kg) de la formulacion del Ejemplo 1 en una unica dosis oral a ratas. Los animales se observaron diariamente durante al menos 14 dfas.
La formulacion del Ejemplo 1 se estudio entonces en voluntarios humanos para evaluar la biodisponibilidad oral relativa. Para el estudio, se seleccionaron veinticuatro individuos voluntarios sanos con edades comprendidas entre 18 y 55 anos. Se administraron los siguientes tratamientos como dosis individuales una vez al dfa: 1 capsula “revestida entericamente” (6 hombres y 6 mujeres) y 2 capsulas “revestidas entericamente” (6 hombres y 6 mujeres). La capsula “revestida entericamente” es una capsula de gelatina, revestida con goma laca, y llena de 700 mg de una mezcla de curcumina (6%; 42 mg), acido cftrico (0,5%; 3,5 mg) y, como emulsionante, polisorbato 80. Se tomaron muestras de sangre a cero horas y periodicamente a intervalos de una hora o media hora durante 12 horas (0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas despues de la dosificacion). En cada recogida de muestra, se muestrearon 6 ml de sangre en tubos de heparina. Tras la centrifugacion, el plasma se transfirio en dos tubos marcados. Al primer tubo se le aplico un patron interno (clenbuterol) y se extrajo con metanol y acetonitrilo. El extracto se analizo mediante UPLC-MS/MS en una columna BEH-C18 (100 x 2,1 mm, tamano de partfculas 1,7 pm) usando como disolvente agua + acido formico y acetonitrilo + acido formico. El caudal de eluyente fue 0,6 ml/min., y la deteccion se logro usando una fuente de ionizacion por electropulverizacion (ESI) que funciona en modo de ion positivo. La eficiencia del procedimiento de extraccion para recuperar curcumina de muestras de sangre se determino mediante la recuperacion de curcumina en muestras de sangre normales. La recuperacion de curcumina se calculo a tres niveles de concentracion diferentes con al menos 5 replicas comparando el area del pico para curcumina con aquellas obtenidas mediante inyeccion directa de disoluciones de referencia por triplicado a los mismos niveles de concentracion.
No se observo traza cuantificable de curcumina no metabolizada, independientemente del sujeto, del punto de tiempo y de la dosis.
Las muestras de sangre se analizaron entonces tras la hidrolisis de metabolitos conjugados potenciales de curcumina por medio de p-glucuronidasa y arilsulfatasa. Las muestras se ensayaron para determinar la curcumina y sus conjugados tras incubar las muestras de plasma con las enzimas p-glucuronidasa y sulfatasa. Para estos ensayos, se mezclaron muestras de plasma (200 pl) con 20 pl de tampon de acetato 1 M (pH 5,5), 5 pl de disolucion de p-glucuronidasa y arilsulfatasa, y 20 pl de disolucion de patron interno (clenbuterol; 2 pg/ml). Las muestras se incubaron a 37°C durante 3 h (determinado tras un experimento de ensayo). Las muestras se extrajeron con 1 ml de acetato de etilo/metanol (95:5; v/v). Tras centrifugar, el sobrenadante se evaporo suavemente hasta sequedad bajo corriente de nitrogeno a temperatura ambiente y se reconstituyo en 100 pl de metanol y 50 pl de agua, y se inyectaron 7,5 pl en el sistema de UPLC.
Tabla 1: Sumario de estadfsticas par derivados de curcumina (medidos como curcumina tras la hidrolisis de derivados de curcumina); parametros farmacocineticos por dosis
- AUC(O-inf) AUC(O-t) Cmax Tlag Tmax T1/2
- (ng x h/ml) (ng x h/ml) (ng/ml) (h) (h) (h)
- 1 capsula
- n 11 12 12 12 11
- Media (SD) 888,974 724,603 195,742 3,167 5,000 2,697
- (571,7139) (479,7565) (136,6893) (2,1567) (2,9233) (0,8636)
- Media CV % 64,312 66,210 69,831 68,11 58,465 32,018
- Media geo 658,000 539,480 145,981 2,4626 4,219 2,584
- Media geo CV% 119,7742 116,4587 110,6014 103,23 72,3560 30,7865
5
10
15
20
25
- AUC(O-inf) AUC(O-t) Cmax Tlag Tmax T1/2
- (ng x h/ml) (ng x h/ml) (ng/ml) (h) (h) (h)
- Mediana 1057,820 661,815 176,600 3,000 4,000 2,370
- [Min ; Max] [117,86 ; 1900,67] -vl 00 O -vl 00 4^ O OO - . [29,70 ; 480,90] [0,50 ; 8,00] [1,00 ; 12,00] [1,73 ; 4,53]
- 2 capsulas
- n 10 12 12 12 12 10
- Media (SD) 1938,345 1330,797 333,033 2,792 5,042 3,148
- (1090,9189) (945,9549) (252,9666) (1,6020) (2,2203) (0,9816)
- Media CV % 56,281 71,082 75,958 57,38 44,040 31,181
- Media geo 1625,572 957,501 241,916 2,368 4,364 3,015
- Media geo CV% 75,1433 123,9572 112,0137 67,794 71,8203 31,6947
- Mediana 1594,145 1231,100 269,950 2,500 6,000 2,860
- [Min ; Max] [540,89 ; 3804,92] [135,30 ; 3338,43] [45,50 ; 847,80] [1,00 ; 6,00] [1,00 ; 8,00] [1,78 ; 4,66]
Diferentes documentos han demostrado que tales dosis bajas de curcumina (no formulada) oral (42 u 84 mg de curcumina) no estaban disponibles en absoluto, incluso en formas metabolizadas (glucuronidos o sulfatos de curcumina).
Se confirmo adicionalmente este aspecto proporcionando la misma cantidad de curcumina en una capsula de 700 mg sin emulsionante. Los inventores no midieron la curcumina en sangre, incluso despues del tratamiento con p- glucuronidasa y arilsulfatasa, como antes.
Entonces se compararon las capsulas revestidas entericamente con capsulas sin revestir que comprenden la misma cantidad de curcumina y emulsionante.
Despues del tratamiento con p-glucuronidasa y arilsulfatasa como antes, se observaron valores sangumeos maximos similares, con un valor de Cmax de curcumina en sangre de alrededor de 300-350 ng/ml en ambos casos (se administraron 2 capsulas).
En conjunto, concluyen que la composicion que desarrollaron es biodisponible y midio principalmente derivados de curcumina.
Ejemplo 6:
Ensayos clmicos
Los inventores evaluaron entonces la composicion de la invencion (preferiblemente la composicion del Ejemplo 1) en el tratamiento de osteoartritis.
Los inventores seleccionaron 280 pacientes que sufren osteoartritis de rodilla y los distribuyeron al azar (50:50) en un grupo de placebo y en un grupo tratado. El grupo tratado recibio 4 capsulas (una capsula: curcumina, 42 mg; acido cftrico, 3,5 mg, y como emulsionante, polisorbato 80) de la invencion por dfa, durante 14 dfas, mientras que el grupo de placebo recibio 4 capsulas (visualmente) identicas sin curcumina.
El estudio fue doblemente a ciegas, realizado en varios sitios, y fue monitorizado por reumatologos expertos.
Los pacientes se seleccionaron siguiendo criterios de inclusion tales como la edad (40-80 anos), presencia de osteoartritis de rodilla asociada con dolor (usando la Escala Visual Analogica; VAS; tipicamente los pacientes habfan tenido una VAS > 50 mm durante las ultimas 24 horas mientras no tomaban analgesicos), y criterios de exclusion, tales como la coexistencia de otras enfermedades reumatoides o de otra medicacion (excepto paracetamol).
El mdice de Lequesne (mdice global de dolor y capacidades ffsicas del paciente) se midio en el D^a 0 y en el Dfa 14, asf como su dolor (VAS) y la imagen de su rodilla afectada por la artritis.
A los pacientes se les pidio que anotasen su evaluacion del dolor en la escala de Likert (0: ningun dolor en absoluto; 10: dolor maximo) sobre una base diaria y, si tomaron paracetamol, la cantidad (max. 4 g por dfa, excepto en los 5 dfas 13-14 en los que no se permitio el paracetamol). Durante el estudio, a los pacientes se les pidio ademas que no tomasen compuestos antiinflamatorios o analgesicos (distintos de paracetamol).
Los inventores monitorizaron ademas cualquier suceso adverso que se produjese.
En el Dfa 14, se recogieron la estimacion del dolor (VAS), el mdice de Lequesne, y todos los datos recogidos por los pacientes (la estimacion del paciente del dolor en la escala de Likert, cantidad de paracetamol que se tomo).
10 Cuando todos los pacientes completaron el tratamiento de 14 dfas, se descubrieron los datos.
No hubo ninguna diferencia en los sucesos adversos tanto en el grupo del placebo como en el grupo tratado.
La diferencia principal con respecto al grupo de placebo fue la reduccion en el dolor (VAS y/o escala de Likert) y/o en la puntuacion de Lequesne, segun se mide por el medico y/o por los pacientes desde el Dfa 0 y Dfa 14 y/o del consumo de paracetamol en los Dfas 1 a 12.
15 En conjunto, los inventores concluyeron que los pacientes que recibieron capsulas segun la invencion (que contienen curcumina, acido organico y un emulsionante) tienen un dolor reducido y capacidades mejoradas. De este modo, concluyeron que la formulacion que desarrollaron es eficiente tratando osteoartritis y/o sus smtomas.
Claims (14)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una composicion que comprende una cantidad suficiente de curcumina, una cantidad suficiente de un emulsionante y una cantidad suficiente de acido cftrico, siendo dicha composicion para uso como un medicamento, en la que la cantidad suficiente de la curcumina esta comprendida entre 2 mg y 200 mg,en la que el emulsionante tiene una viscosidad baja a 25°C de 0,100-0,800 N.s.m"2 (Pa.s), combinado con un balance hidrofilo-lipofilo medio a alto, siendo el balance hidrofilo-lipofilo medio 6-10 y siendo el balance hidrofilo- lipofilo alto 11-25, y una cantidad suficiente de dicho emulsionante de baja viscosidad esta comprendida entre 400 mg y 700 mg, la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 10 mg y 100 mg, la relacion de curcumina al emulsionante de baja viscosidad esta comprendida entre 5:95 y 15:85 (p:p), estando el acido cftrico presente en una concentracion comprendida entre 1 mg y 10 mg, siendo el emulsionante Polisorbato 80;o el emulsionante tiene una viscosidad alta a 50°C comprendida entre 75,0 y 175,0 N.s.m-2 (Pa.s), combinado con un balance hidrofilo-lipofilo medio a alto, siendo el balance hidrofilo-lipofilo medio 6-10 y siendo el balance hidrofilo- lipofilo alto 11-25, y una cantidad suficiente de dicho emulsionante de alta viscosidad esta comprendida entre 200 mg y 500 mg, la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 5 mg y 50 mg, la relacion de curcumina al emulsionante de viscosidad alta esta comprendida entre 5:95 y 15:85 (p:p), estando el acido cftrico presente en un contenido comprendido entre 1 mg y 10 mg, siendo el emulsionante Polisorbato 60.
- 2. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, que esta ademas encapsulada en capsula de gelatina.
- 3. La composicion para uso segun las reivindicaciones 1 o 2, que comprende ademas entre 3% (p:p) y 30% (p:p) de un aceite esencial que comprende mas de 50% de compuestos terpenicos.
- 4. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que la cantidad suficiente de dicho emulsionante de baja viscosidad esta comprendido entre 600 mg y 700 mg.
- 5. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 30 mg y 50 mg.
- 6. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que la relacion de curcumina al emulsionante de baja viscosidad esta comprendida entre 5:95 y 12:88 (p:p).
- 7. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende el emulsionante de baja viscosidad, en la que el acido cftrico esta presente en una concentracion comprendida entre 2 mg y 5 mg.
- 8. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que la cantidad suficiente de dicho emulsionante de alta viscosidad esta comprendido entre 300 mg y 500 mg.
- 9. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 u 8, que comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que la cantidad suficiente de curcumina esta comprendida entre 10 mg y 30 mg.
- 10. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 u 8 a 9, que comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que la relacion de curcumina al emulsionante de alta viscosidad esta comprendida entre 5:95 y 12:88 (p:p).
- 11. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 u 8 a 10, que comprende el emulsionante de alta viscosidad, en la que el acido cftrico esta presente en una concentracion comprendida entre 1 mg y 5 mg.
- 12. La composicion para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 u 8 a 11, que comprende el emulsionante de alta viscosidad, que comprende ademas un secante seleccionado del grupo que consiste en celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y SiO2.
- 13. La composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para uso en el tratamiento o la prevencion de inflamacion o enfermedades relacionadas con inflamacion.
- 14. La composicion para uso segun la reivindicacion 13, en la que la enfermedad relacionada con inflamacion es osteoartritis.
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