[go: up one dir, main page]

ES2601139T3 - Derivados de imidazol - Google Patents

Derivados de imidazol Download PDF

Info

Publication number
ES2601139T3
ES2601139T3 ES08801940.1T ES08801940T ES2601139T3 ES 2601139 T3 ES2601139 T3 ES 2601139T3 ES 08801940 T ES08801940 T ES 08801940T ES 2601139 T3 ES2601139 T3 ES 2601139T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ureido
phenyl
imidazol
carbamoyl
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08801940.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Melanie Schultz
Kai Schiemann
Gérard Botton
Andree Blaukat
Ingo Kober
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2601139T3 publication Critical patent/ES2601139T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuestos seleccionados del grupo **Tabla** así como sus tautómeros, sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Derivados de imidazol
Es objeto de la presente invencion hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.
La presente invencion hace referencia a compuestos y a la utilization de compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a un incremento del nivel de acido lisofosfatldico, as! como hace referencia tambien a composiciones farmaceuticas que contienen esos compuestos.
En particular, la presente invencion hace referencia a compuestos que preferentemente inhiben una o mas enzimas que regulan y/o modulan el nivel de acido lisofosfatldico (lysophosphatidic acid o abreviado LPA), a composiciones que contienen esos compuestos, as! como a procedimientos para su utilizacion para el tratamiento de enfermedades y afecciones como angiogenesis, cancer, aparicion, crecimiento y propagation de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares, neovascularization coroidea y retinopatla diabetica, enfermedades inflamatorias, artritis, enfermedad neurodegenerativa, restenosis, para la curacion de heridas o en caso de rechazo a un trasplante. En particular, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para la terapia o la profilaxis de enfermedades cancerosas.
La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel de acido fosfatldico en ascitis y plasma (Xu y otros, 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, pagina 1223 y Xu y otros, 1995, Biochem. J. Vol- 309, pagina 933). La ATX transforma la lisofatidilcolina (LPC) en acido lisofosfatldico (Tokumura y otros, 2002, J. Biol. Chem., Vol 277, pagina 39436 y Umezu-Gozo y otros, 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, pagina 227). El LPA es un intermediario lipldico intercelular que influye en un gran numero de procesos biologicos y bioqulmicos, como por ejemplo en la contraction de la musculatura lisa, la agregacion trombocltica y la apoptosis (Tigyi y otros, 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, pagina 498 y Mills y otros, 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, pagina 582 y Lynch y otros, 2001 Prost. Lipid Med. Vol.64, pagina 33). Ademas, el LPA puede hallarse en concentraciones aumentadas en plasma y llquido de ascitis en pacientes con cancer de ovario de fase precoz y tardla. El LPA desempena all! un papel en la proliferation de celulas tumorales y su invasion en tejido adyacente, las cuales pueden conducir a una metastasis (Xu y otros, 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, pagina 1223 y Xu y otros, 1995, Biochem. J. Vol- 309, pagina 933). Estos procesos biologicos y patobiologicos se conectan por medio de la activation a traves de LPA de receptores acoplados a la protelna G (Contos y otros, 2000, Mol. Pharm. Vol 58, pagina 1188).
Por este motivo, para el tratamiento de pacientes con tumores se considera deseable la reduction del nivel de LPA. Esto puede lograrse a traves de la inhibition de enzimas que estan involucradas en la bioslntesis del LPA como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano y otros, 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, pagina 21197 y Aoki y otros, 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 pagina 48737). La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleotidos (Goding y otros, 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, pagina 11) y representa un punto de partida importante en la terapia antitumoral (Mills y otros, 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, pagina 582 y Goto y otros, 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, pagina 1115), ya que se expresa de modo intensificado en tumores y provoca la proliferacion de celulas tumorales y su invasion en tejido adyacente, lo cual puede conducir a una metastasis (Nam y otros, 2000, Oncogene, Vol. 19 pagina 241). Ademas, la autotaxina, junto con otros factores angiogeneticos, provoca la formation de vasos sangulneos en el marco de la angiogenesis (Nam y otros, 2001, Cancer Res. Vol. 61 pagina 6938). La angiogenesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores, donde dicho proceso asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibicion de la angiogenesis es un punto de partida importante para la terapia del cancer y tumoral, mediante el cual el tumor en cierto modo puede ser desnutrido (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, paginas 273-286).
Sorprendentemente, se ha comprobado que los compuestos de acuerdo con la invencion producen una inhibicion especlfica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleotidos, en especial de la autotaxina. Los compuestos de acuerdo con la invencion muestran preferentemente una ventajosa actividad biologica que puede ser comprobada facilmente en los ensayos aqul descritos a modo de ejemplo. En los ensayos de este tipo, los compuestos de acuerdo con la invencion muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta a traves de valores IC50 en un rango apropiado, preferentemente en el rango micromolar y con mayor preferencia en el rango nanomolar.
En general, con los compuestos de la formula I pueden tratarse todos los tumores solidos y no solidos, como por ejemplo la leucemia monocltica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfatico, de estomago, de laringe, de ovario y de pulmon, entre ellos el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular. Entre otros ejemplos se cuentan el carcinoma de prostata, de pancreas y de mama.
Del modo antes indicado, los efectos del compuesto acorde a la invencion son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos de acuerdo con la invencion son de utilidad en la profilaxis y/o el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tratamiento de enfermedades que son influenciadas a traves de una inhibicion de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nucleotidos, en especial de autotaxina.
Por tanto, son objeto de la presente invencion compuestos de acuerdo con la invencion como medicamentos y/o como componentes activos de medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilizacion de compuestos de acuerdo con la invencion para producir un producto farmaceutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas.
Es posible demostrar que los compuestos de acuerdo con la invencion presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante. El huesped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamlferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters, conejos, caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
La sensibilidad de una celula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos de acuerdo con la invencion puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la celula es combinado con un compuesto acorde a la invencion en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular, inhibir la migracion celular o bloquear la secrecion celular de sustancias promotoras de angiogenesis, donde este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse celulas cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de celulas viables que permanecen aun despues del tratamiento. La dosis varla en funcion del compuesto especlfico utilizado, de la enfermedad especlfica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapeutica es suficiente para reducir considerablemente la poblacion de celulas en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continua hasta que se logra una reduccion considerable, por ejemplo de por lo menos aproximadamente el 50% de la disminucion de la carga de la celula y puede continuarse hasta que esencialmente se puede comprobar la ausencia de las celulas no deseadas en el organismo.
ESTADO DEL ARTE
Los compuestos que tienen la capacidad de inhibir la autotaxina se encuentran descritos en Peng y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, paginas 1634-1640). Los compuestos all! descritos representan analogos de llpidos que estructuralmente no presentan caracterlsticas en comun con los compuestos de acuerdo con la invencion. En la solicitud FR 2889190 se describen otras imidazol - carboxamidas.
RESUMEN DE LA INVENCION
Como el estado del arte mas proximo se consideran las solicitudes WO2007/014619 y EP 1 258 484. En la solicitud WO2007/014619 se describen derivados de imidazolcarboxamida para inhibir la fructosa 1,6-bisfosfatasa para el tratamiento de pacientes con slndrome de resistencia a la insulina. En la solicitud EP 1 258 484 se describen compuestos de isoxazol y tiazol para la utilizacion como antagonista receptor del acido lisofosfatldico (LPA) para el tratamiento de pacientes con efermedades de proliferacion celular, enfermedades inflamatorias, enfermedades renales, trastornos nerviosos y obstruccion arterial.
Son objeto de la presente invencion tambien las formas opticamente activas (estereoisomeros), los enantiomeros, los racematos, los diastereomeros as! como los hidratos y solvatos de esos compuestos. Como solvatos de los compuestos se entienden adiciones de moleculas inertes de disolventes en los compuestos, las cuales se conforman debido a su atraccion reclproca. Por ejemplo, los mono- o di-hidratos o los alcoholatos son solvatos.
Tambien los solvatos se consideran dentro de los compuestos de acuerdo a la invencion mencionados.
La expresion "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o de una sustancia farmaceutica que provoca una respuesta biologica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano, donde dicha respuesta es la pretendida o buscada por un medico o investigador.
Asimismo, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" hace referencia a una cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente:
un tratamiento terapeutico mejorado, cura, prevencion o eliminacion de una enfermedad, de un cuadro cllnico, de un estado de la enfermedad, de una afeccion, de un trastorno o de efectos secundarios, as! como tambien la disminucion del avance de una enfermedad, de una afeccion o de un trastorno.
La denominacion "cantidad terapeuticamente efectiva" comprende tambien las cantidades que son eficaces para mejorar el funcionamiento fisiologico normal.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Es ademas objeto de la invencion la utilization de mezclas de los compuestos de la formula I , como por ejemplo mezclas de dos diastereomeros, por ejemplo en una proportion de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1: 1000.
De forma especialmente preferente se trata de mezclas de compuestos estereoisomeros.
Los compuestos de acuerdo con la invencion mencionados y tambien las sustancias iniciales para su preparation se producen por lo general de acuerdo con metodos conocidos, tal como se describe en la bibliografla (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, de la editorial Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reaction que son conocidas y apropiadas para las conversiones mencionadas. Pueden aplicarse ademas otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aqul de forma detallada.
Las sustancias iniciales, en caso de que as! se lo desee, pueden formarse tambien in situ, de manera que no se las alsla de la mezcla reactiva, sino que se las hace reaccionar de forma inmediata para formar los compuestos de la formula I.
El tiempo de reaccion, segun las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre unos -30° y 140° no rmalmente entre -10° y 90° y en especial entre uno s 0° y unos
70°
Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo los hidrocarburos como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; eter como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eter glicolico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2- dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfoxidos como dimetilsulfoxido (DMSO); sulfuro de carbono; acidos carboxllicos como acido formico o acido acetico; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; esteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Se consideran especialmente preferentes la piridina, el acetonitrilo, el diclorometano y/o DMF.
Por lo general, los compuestos iniciales son conocidos. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, estos pueden ser producidos de acuerdo con metodos conocidos. Generalmente, los eductos tambien pueden adquirirse a traves del comercio.
De manera preferente la reaccion se logra en presencia de un agente de deshidratacion, como por ejemplo de una carbodiimida, como N,N'-diciclohexilcarbodiimida ("DCCI"), 1,1'-carbonil-diimidazol o N-3-dimetilaminopropil-N'-etil- carbodiimida ("DAPECI"), ademas propano acido fosforoso anhldrido (vease Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforilazida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina.
Por lo general, la reaccion tiene lugar en presencia de un medio fijador de acido, de forma preferente en presencia de una base organica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
Tambien puede ser conveniente agregar un hidroxido de un metal alcalino o alcalinoterreo o de otra sal de un acido debil de los metales alcalinos o alcalinoterreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.
El tiempo de reaccion, segun las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 dlas, la temperatura de reaccion entre unos -30° y 140° no rmalmente entre -10°y 90°, y en especial entre 0 ° y unos 70°
Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo los hidrocarburos como hexano, eter de petroleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; eter como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; eter glicolico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2- dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfoxidos como dimetilsulfoxido (DMSO); sulfuro de carbono; acidos carboxllicos como acido formico o acido acetico; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; esteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Se consideran especialmente preferentes el acetonitrilo, el diclorometano y/o DMF.
Los compuestos mencionados de acuerdo con la invencion pueden utilizarse en su forma no salina definitiva. Por otra parte, la presente invencion comprende tambien la utilizacion de estos compuestos en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables que pueden ser derivadas de diferentes bases y acidos organicos e inorganicos, de acuerdo con procedimientos especializados conocidos. Las formas de sal farmaceuticamente aceptables de los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
compuestos, en su mayor parte, se producen de modo convencional. Siempre que el compuesto contenga un grupo de acido carboxllico, una de sus sales adecuadas puede formarse al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para formar una sal de adicion basica correspondiente. Las bases de esta clase son, por ejemplo, los hidroxidos de metales alcalinos, entre ellos el hidroxido de potasio, hidroxido de sodio y el hidroxido de litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos como hidroxido de bario e hidroxido de calcio; alcoholatos de metales alcalinos, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; as! como diferentes bases organicas como piperidina, dietanolamina y
N-metilglutamina. Se consideran igualmente las sales de aluminio de los compuestos. En el caso de determinados compuestos, las sales de adicion acida pueden formarse debido a que estos compuestos son tratados con acidos organicos e inorganicos farmaceuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrogeno como cloruro de hidrogeno, bromuro de hidrogeno o yoduro de hidrogeno, otros acidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, as! como alquilsulfonatos y monoarilsulfonatos, como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, as! como otros acidos organicos y sus sales correspondientes, como acetato, trifluoracetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I figuran las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (del acido mucico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenfosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Asimismo, entre las sales base de los compuestos de acuerdo con la invencion figuran las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio-, manganeso(III)-, manganeso(II), potasio, sodio y zinc, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva. Con relacion a las sales mencionadas arriba, se consideran preferentes las sales de amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, as! como las sales de metales alcalinoterreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos, derivadas de bases organicas no toxicas, farmaceuticamente aceptables, figuran sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre estas tambien aminas sustituidas de forma natural, aminas clclicas, as! como resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo arginina, betalna, cafelna, cloroprocalna, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocalna, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procalna, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, as! como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Los compuestos de la presente invencion que contienen grupos basicos que contienen nitrogeno pueden ser cuaternizados a traves de medios como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de butilo terciario; alquil sulfatos Di(Ci-C4), por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; halogenuros de alquilo (C10-C18), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; as! como halogenuros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Mediante sales de este tipo pueden producirse tanto compuestos de acuerdo con la invencion solubles en agua como solubles en aceite.
Con relacion a las sales farmaceuticas mencionadas anteriormente, se consideran preferentes el acetato, tifluoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma limitativa.
Las sales de adicion acida de los compuestos basicos se producen debido a que la forma base libre se pone en contacto con una cantidad suficiente del acido deseado, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. La base libre puede ser regenerada al poner en contacto la forma de sal con una base, aislando la base libre del modo tradicional. Las formas de base libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invencion, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres. Tal como se ha indicado, las sales de adicion basica de los compuestos mencionados de acuerdo con la invencion, farmaceuticamente aceptables, se forman con metales o aminas como metales alcalinos y metales alcalinoterreos o como aminas organicas. El sodio, potasio, magnesio y calcio se consideran metales preferentes. Como aminas organicas preferentes se consideran la N,N'-dibenziletilendiamina, cloroprocalna, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procalna.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Las sales de adicion basica de compuestos acidos de acuerdo con la invencion se producen debido a que la forma del acido libre se pone en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. El acido libre puede ser regenerado al poner en contacto la forma de la sal con un acido, aislando el acido libre del modo tradicional. Las formas de acidos libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades flsicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invencion, las sales corresponden a sus respectivas formas de acidos libres.
Si un compuesto acorde a la invencion contiene mas de un grupo que puede formar sales farmaceuticamente aceptables de esta clase, entonces la invencion comprende tambien sales multiples. Entre las formas de sales multiples tlpicas figuran por ejemplo el bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, sal disodica, y trihidrocloruro, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma limitativa.
Con respecto a lo mencionado anteriormente, puede observarse que, dentro de este contexto, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" debe comprenderse como un componente activo que contiene un compuesto en forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma de sal, en comparacion con la forma libre del componente activo o de otra forma de sal del componente activo, utilizada anteriormente, proporciona al componente activo propiedades farmacocineticas mejoradas. La forma de sal farmaceuticamente aceptable del componente activo puede tambien otorgar a este componente activo primero una propiedad farmacocinetica deseada de la que antes no disponla, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinamica de este componente activo con respecto a su efectividad terapeutica en el organismo.
Ademas, son objeto de la presente invencion los medicamentos que contienen al menos un compuesto acorde a la invencion mencionado, y/o sus sales y estereoisomeros que pueden utilizarse farmaceuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporcion, as! como eventualmente excipientes y/o adyuvantes. Las formulaciones farmaceuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad determinada de componente activo por unidad de dosis. A modo de ejemplo, una unidad de esta clase puede contener de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, y de forma especialmente preferente de 5 mg a 100 mg de un compuesto acorde a la invencion, segun el estado de la enfermedad tratada, la via de administracion y la edad, el peso y estado del paciente; o las formulaciones farmaceuticas pueden presentarse en forma de unidades de dosis que contengan una cantidad predeterminada de componente activo por unidad de dosis. Se consideran como preferentes aquellas formulaciones de unidades de dosis que, tal como se indico anteriormente, contienen una dosis diaria o una dosis fraccionada, o una fraccion correspondiente, de un componente activo. Las formulaciones farmaceuticas de este tipo, asimismo, pueden ser producidas mediante un procedimiento conocido de forma general en el area farmaceutica.
Las formulaciones farmaceuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier via apropiada, por ejemplo por via oral (inclusive bucal o sublingual), rectal, nasal, local (inclusive bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (inclusive subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Las formulaciones de esta clase pueden producirse mediante todos los procedimientos conocidos en el area farmaceutica, por ejemplo reuniendo el componente activo con el o los excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para ser administradas por via oral pueden presentarse como unidades separadas, por ejemplo como capsulas o comprimidos; polvo o granulados; soluciones o suspensiones en llquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; emulsiones llquidas de aceite en agua o emulsiones llquidas de agua en aceite.
De este modo, en el caso de una administracion por via oral, por ejemplo en forma de un comprimido o una capsula, los componentes del componente activo pueden combinarse con un excipiente inerte oral, no toxico y farmaceuticamente aceptable, como por ejemplo etanol, glicerina, agua, entre otros. Los polvos se preparan trirurando el compuesto hasta lograr un tamano fino adecuado y mezclandolo con un excipiente triturado farmaceuticamente de forma similar, por ejemplo con un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo almidon o manitol. Eventualmente pueden agregarse tambien aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las capsulas se preparan realizando una mezcla en polvo tal como se describio mas arriba y llenando con ella capsulas de gelatina moldeada. Antes del proceso de llenado, a la mezcla en polvo se pueden agregar deslizantes y lubricantes, como por ejemplo acido sillcico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma solida. En caso necesario, puede anadirse tambien un agente disgregante o un agente solubilizante, como por ejemplo agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sodico, para mejorar la disponibilidad del medicamento despues de ingerir la capsula.
Ademas, en caso de que sea necesario o si as! se desee, pueden incorporarse a la mezcla tambien agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes o colorantes. Entre los aglutinantes adecuados figuran el almidon, gelatina, azucares naturales, como por ejemplo glucosa o beta lactosa, edulcorantes a base de malz, gomas naturales y sinteticas, como por ejemplo goma arabica, goma tragacanto o alginato sodico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
ceras, entre otros. Entre los lubricantes utilizados en estas formas de dosis figuran el oleato sodico, estearato sodico, estearato de magnesio, benzoato sodico, acetato socido, cloruro sodico, entre otros. Entre los agentes disgregantes, de forma no limitativa, figuran el almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, xantano, entre otros. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando, granulando o comprimiendo en seco una mezcla en polvo, anadiendo un lubricante y un agente disgregante y comprimiendo todo. Una mezcla en polvo se prepara mezclando de forma adecuada un compuesto triturado con un diluyente o con una base, tal como se describio anteriormente y, eventualmente, con un aglutinante, como por ejemplo carboximetilcelulosa, con un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, con un retardador de disolucion, como por ejemplo parafina, con un acelerador de resorcion, como por ejemplo una sal cuaternaria y/o un agente de absorcion, como por ejemplo bentonita, caolinita o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo puede ser granulada por ejemplo humedeciendo un aglutinante, como por ejemplo jarabe, pasta de almidon, mucllago de acadia o soluciones a base de celulosa o materiales de pollmeros, y prensandola a traves de un tamiz. De forma alternativa con respecto a la granulacion, la mezcla en polvo puede ser procesada por una pastilladora, donde se producen grumos conformados de forma irregular que se rompen en granulos. Los granulados pueden ser lubricados agregando acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para impedir que se adhieran a los moldes de los comprimidos. La mezcla lubricada es entonces prensada para formar los comprimidos. Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden ser combinados tambien con un excipiente inerte de flujo libre y ser entonces prensados directamente para formar comprimidos sin la realizacion del paso de granulacion o de compresion en seco. Puede estar presente una capa protectora transparente u opaca, compuesta por un sellado de goma laca, una capa de azucar o de material polimerico y una capa de brillo de cera. A estos recubrimientos se les pueden agregar colorantes para poder diferenciar entre unidades de dosis diferentes.
Los llquidos orales, como por ejemplo soluciones, jarabes y elixires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de manera que una cantidad indicada comprenda una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solucion acuosa con un sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan utilizando un vehlculo alcoholico no toxico. Las suspensiones pueden ser formuladas a traves de la dispersion del compuesto en un vehlculo no toxico. Eventualmente pueden agregarse agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, entre otros, alcoholes isoestearllicos etoxilados y sorbitoleter de polioxietileno, conservantes, aditivos saborizantes, como por ejemplo aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales.
Las formulaciones de las unidades de dosis para administracion por via oral, eventualmente, pueden incluirse en microcapsulas. Las formulaciones pueden prepararse de manera que la liberacion se prolongue o se retarde, por ejemplo a traves del recubrimiento o la inclusion del material particulado en pollmeros, cera, entre otros.
Los compuestos de acuerdo con la invencion mencionados, as! como las sales y solvatos de los mismos pueden ser administrados tambien en forma de sistemas de suministro de liposomas, como por ejemplo veslculas unilamerales pequenas, veslculas unilamerales grandes y veslculas multilamerales. Los liposomas pueden formarse a partir de diferentes fosfollpidos, como por ejemplo colesterol, estearilamina o fosfatidilcolina.
Los compuestos mencionados de acuerdo con la invencion, as! como las sales y solvatos pueden suministrarse tambien utilizando anticuerpos monoclonales como portadores individuales, a los que pueden acoplarse las moleculas del compuesto. Los compuestos tambien pueden acoplarse a pollmeros solubles como vehlculos dirigidos a una diana determinada. Los pollmeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copollmero de pirano, polihidroxi propil metacrilamida fenol, polihidroxi etil aspartamida fenol o polietilenglicol polilisina, sustituido con radicales de palmitoilo. Asimismo, los compuestos pueden acoplarse a una clase de pollmeros biologicamente degradables que son adecuados para lograr una liberacion controlada de una sustancia medicinal, por ejemplo acidos polilacticos, poli-epsilon-caprolactona, acido polihidroxibutlrico, poli-orto-ester, poliacetal, poli dihidroxipirano, policianoacrilato y copollmeros en bloque reticulados transversalmente o anfipaticos de hidrogeles.
Las formulaciones adaptadas para una administracion transdermica pueden presentarse como emplastos individuales para un contacto prolongado y proximo con la epidermis del receptor. De esta manera, a modo de ejemplo, el componente activo puede administrarse desde el emplasto mediante iontoforesis, tal como se describe de modo general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmaceuticos adaptados para ser administrados por via topica pueden ser formulados como pomadas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos, por ejemplo de la boca y de la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como cremas o pomadas topicas. En el caso de la formulacion de una pomada, el componente activo puede ser empleado con una base de crema paraflnica o que pueda mezclarse con agua. De forma alternativa, el componente activo puede ser formulado para formar una crema con una base de crema de agua en aceite o una base de aceite en agua.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Entre las formulaciones farmaceuticas adaptadas para una aplicacion topica en el ojo figuran las gotas oftalmicas, donde la sustancia activa se encuentra disuelta o suspendida en un vehiculo adecuado, en especial en un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para una aplicacion topica en la boca comprenden pastillas, comprimidos para chupar y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para ser administradas por via rectal pueden presentarse en forma de supositorios o de lavativas.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para ser administradas por via nasal, en las cuales la sustancia portadora es una sustancia solida, contienen un polvo grueso con un tamano de las particulas dentro del rango de 20-500 micrometros que se suministra del mismo modo en el que se utiliza el rape, es decir, a traves de una inhalacion rapida a traves de las vias nasales desde un contenedor con el polvo que se sostiene de forma proxima a las vias nasales. Las formulaciones adaptadas para ser administradas como spray nasal o gotas para la nariz, con un liquido como sustancia portadora, comprenden soluciones de componente activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para ser administradas a traves de inhalacion comprenden polvos de particulas finas o niebla que pueden ser producidos mediante diferentes clases de dosificadores que se encuentran presurizados, con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmaceuticas adaptadas para ser administradas por via vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en forma de spray.
Entre las formulaciones farmaceuticas adaptadas para ser administradas por via parenteral figuran las soluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que contienen antioxidantes, tampones quimicos, bacteriostatos y solutos, a traves de las cuales la formulacion se realiza isotonicamente con la sangre del receptor a ser tratado; asi como suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis individuales o en envases para varias dosis, por ejemplo en ampollas y frascos sellados, y pueden almacenarse en un estado deshidratado por congelation (liofilizado), de manera que solo se requiera el agregado del liquido portador esteril, por ejemplo agua, a los fines de una inyeccion, inmediatamente antes de la utilization. Las soluciones para inyeccion y las suspensiones preparadas de acuerdo con una receta pueden producirse en base a polvos esteriles, granulados y comprimidos.
Se entiende que las formulaciones, junto con los componentes especialmente mencionados anteriormente, pueden contener otros agentes utilizados habitualmente en esta area especializada, relativos a la respectiva clase de la formulacion; de este modo, por ejemplo, las formulaciones adaptadas para ser administradas por via oral pueden contener sustancias saborizantes.
Una cantidad terapeuticamente efectiva de uno de los compuesto de acuerdo con la invention mencionados depende de una serie de factores, inclusive por ejemplo de la edad y peso del animal, del estado exacto de la enfermedad que requiere el tratamiento, asi como de su gravedad, del estado de la formulacion, asi como de la via de administration y, por ultimo, es determinada por el medico o veterinario que se encuentre a cargo del tratamiento. No obstante, por lo general, una cantidad efectiva de un compuesto acorde a la invencion, para el tratamiento de crecimiento neoplastico, por ejemplo en el caso de carcinoma de intestino grueso o de pecho, se ubica dentro del rango de 0,1 a 100 mg/kg del peso corporal del receptor (del mamifero) por dia y, de forma tipica, dentro del rango de 1 a 10 mg/kg del peso corporal por dia. De este modo, en el caso de un mamifero adulto con un peso de 70 kg, la cantidad efectiva por dia seria por lo general de entre 70 y 700 mg, donde esa cantidad puede ser administrada como dosis individual por dia o, del modo mas habitual, en una serie de dosis fraccionadas (por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por dia, de manera que la cantidad diaria total de la dosis es la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato del compuesto puede determinarse por si misma como parte de la cantidad efectiva del compuesto acorde a la invencion. Puede suponerse que son adecuadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados de la enfermedad, mencionados anteriormente. Ademas, son objeto de la presente invencion los medicamentos que contienen al menos un compuesto acorde a la invencion mencionado y/o sus estereoisomeros que pueden utilizarse farmaceuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proportion, y al menos otro componente activo del medicamento.
Se consideran preferentes, pero no de forma exclusiva, los medicamentos de la tabla 1, combinados con los compuestos mencionados de acuerdo con la invencion. Una combinacion de acuerdo con la invencion mencionada
Tabla 1
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalan Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucil Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de Estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Dacarbazina Semustina
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina Tomudex Trimetrexate Deoxicoformicina
5- fluoruracilo Floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MgI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
Amsacrina Epirubicina Etoposido Teniposido o Mitoxantrona Irinotecan (CPT-11) 7-etil-10-Hidroxicamptotecina Topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharrna) Analogo de Rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesilato (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecan (Sigma- Tau) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) TAS- 1 03 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibioticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafida Azonafida
Doxorubicina (Adriamicina) Antrapirazol
Deoxirubicina Oxantrazol
Valrubicina Losoxantrona
Daunorubicina (Daunomicina) Sulfato de Bleomici n a (Blenoxano)
Epirubicina Acido de bleomicina
Terarubicina Bleomicina A
Idarubicina Bleomicina B
Rubidazona Mitomicina C
Plicamicina MEN-10755 (Menarini)
Porfiromicina GPX-100 (Gem
Cianomorfolino-doxorubicina Pharmaceuticals)
Mitoxantrona (Novantron)
Agentes antimitoticos
Paclitaxel Docetaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
Colchicina E7010 (Abbott)
Vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristina Vinorelbina IDN 5109 (Bayer)
Vindesina A 105972 (Abbott)
Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulina (Warner-Lambert) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai)
Cemadotina (BASF) Combretastatina A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrina-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epotilona B (Novartis) Zd 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena)
Vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient
Auristatina PE (hormona Teikoku) NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS)
BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 184476 (BMS) CA-4-Profarmaco (OXiGENE)
BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH)
Taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Exemestano
Letrozol Atamestano (BioMedicines)
Anastrazol Formestan YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de slntesis de timidilato
Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias)
ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albumina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesiltransferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma)
I nhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) Trihidrocloruro de zosuquidar- (Eli Lilly)
MS-209 (Scherinq AG) Biricodar-Dicitrato (Vertex)
I nhibidores de histona acetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering aG) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) Depsipeptido (Fujisawa)
I nhibidores de metalproteinasa I nhibidores de ribonucleosidreductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Agonistas/Antagonistas de TNF-alpfa
Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina- A
Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de acido retinoico
Fenretinida(Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoina (Ligand)
Inmunomoduladores n
Interferon Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna - adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna - Melanoma (CTL Immuno) p21-Vacuna -RAS (GemVax) Terapia de dexosoma ( Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cancer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) Beta-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrogeno Estrogeno conjugado Etinilestradiol Clortrianiseno Idenestrol Hidroxiprogesterona- caproato Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina
Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinamicos
Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Gadolinio motexafina (Pharmacyclics) Pd- bacteriofeoforbido (Yeda) Lutecio texafirina (Pharmacyclics) Hipericina
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertinib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP- 701 (Cefalona) CEP-751 (Cefalona) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diferentes agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A-, BCX-1777 (inhibidor de PNP,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de
Tocladesina (agonista clclico de ribonucleasa, Alfacell)
AMP, Ribapharm) Galarubicina (inhibidor de
Alvocidib (inhibidor de CDK, slntesis de RNA,
Aventis) Dong-A) Tirapazamina (agente reductor,
CV-247 (inhibidor de COX-2; Ivy SRI
Medical) International)
P54 (inhibidor de COX-2, N-acetilcistelna (agente
Phytopharm) reductor,
CapCell™ (CYP450-Stimulans, Zambon)
Bavarian Nordic) R-Flurbiprofeno (NF-inhibidor de
GCS-100 (antagonista de gal3, kappaB,
GlycoGenesys) Encore) 3CPA (NF-inhibidor de kappaB,
G17DT-inmunogeno (inhibidor de Active
gastrina, Aphton) Biotech)
Efaproxiral (oxigenador, Allos Seocalcitol (receptor-agonista
Therapeutics) de vitamina-D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de
PI-88 (inhibidor de heparanasa, ADN,
Progen) Tesmilifen (antagonista de TransMolecular)
histamina, Eflornitina (inhibidor de ODC,
YM BioSciences) ILEX
Histamina (receptor H2 de Oncology)
histamina- agonista, Maxim) Acido minodronico (inhibidor de
Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, osteoclastos, Yamanouchi)
Ribapharm) Cilengitida (antagonista de Indisulam (estimulante de p53, Eisai)
integrina, Aplidina (inhibidor de PPT,
Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, PharmaMar)
Sanofi- Rituximab (CD20-anticuerpo,
Synthelabo) Genentech) Gemtuzumab (CD33-anticuerpo,
CCI-779 (inhibidor de mTOR- Wyeth Ayerst)
quinasa, pG2 (reforzante de
Wyeth) hematopoyesis,
Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Immunol™ (enjuague bucal de
Pathways) triclosan, Endo)
AG-2037 (inhibidor de GART, Triacetiluridina (profarmaco-
Pfizer) uridina, Wellstat) SN-4071 (agente de sarcoma, Signature BioScience)
WX-UK1 (activador-inhibidor de TransMID-107™ (Inmunotoxina,
plasminogeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) KS Biomedix)
Bortezomib (inhibidor de PCK-3145 (promotor de
proteasoma, Millennium) apoptosis, Procyon)
SRL-172 (estimulante de celulas T, Doranidazol promotor de
SR Pharma) apoptosis, Pola)
TLK-286 (inhibidor de glutation-S CHS-828 (agente citotoxico,
transferasa, Telik) Leo)
PT-100 (agonista del factor de Acido trans-retinoico
crecimiento, Point Therapeutics) (diferenciador, NIH)
Midostaurina (inhibidor de PKC, Novartis) Briostatina-1 (estimulante de PKC, GPC Biotech) CDA-II (promotor de apoptosis, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptosis, Salmedix) Ceflatonina (promotor de apoptosis, ChemGenex) MX6 (promotor de apoptosis, MAXIA) Apomina (promotor de apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (promotor de apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptosis, La Roche) Brostalicina (promotor de apoptosis, Pharmacia)
Agentes alquilantes
Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalan Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucil Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de Estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Dacarbazina Semustina
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina Tomudex Trimetrexate Deoxicoformicina
5- fluoruracilo Floxuridina 2-clorodesoxiadenosina 6- mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-fluordesoxicitidina Metotrexato Idatrexato Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MgI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
Amsacrina Epirubicina Etoposido Teniposido o Mitoxantrona Irinotecan (CPT-11) 7-etil-10-Hidroxicam ptoteci na Topotecan Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharrna) Analogo de Rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) Rubitecan (SuperGen) Exatecanmesilato (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecan (Sigma- Tau) Diflomotecan (Beaufour-Ipsen) TAS - 1 03 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Antibioticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Amonafida
Azonafida
Doxorubicina (Adriamicina) Antrapirazol
Deoxirubicina Oxantrazol
Valrubicina Losoxantrona
Daunorubicina (Daunomicina) Sulfato de Bleomicina
(Blenoxano)
Epirubicina Acido de bleomicina
Terarubicina Bleomicina A
Idarubicina Bleomicina B
Rubidazona Mitomicina C
Plicamicina MEN-10755 (Menarini)
Porfiromicina GPX-100 (Gem
Cianomorfolino-doxorubicina Pharmaceuticals)
Mitoxantrona (Novantron)
Agentes antimitoticos
Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline)
Docetaxel
Colchicina E7010 (Abbott)
Vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics)
Vincristina
Vinorelbina IDN 5109 (Bayer)
Vindesina A 105972 (Abbott)
Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott)
Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF)
Mivobulina (Warner-Lambert) D 24851 (ASTA Medica)
ER-86526 (Eisai)
Cemadotina (BASF) Combretastatina A4 (BMS)
RPR 109881A (Aventis) Isohomohalichondrina-B
TXD 258 (Aventis) (PharmaMar)
Epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca)
T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon)
T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi)
Criptoficina 52 (Eli Lilly) IDN-5109 (Indena)
Vinflunina (Fabre) AVLB (Prescient NeuroPharma)
Auristatina PE (hormona Teikoku) Azaepotilona B (BMS)
BNP- 7787 (BioNumerik)
BMS 247550 (BMS) CA-4-Profarmaco (OXiGENE)
BMS 184476 (BMS) Dolastatina-10 (NrH)
BMS 188797 (BMS) CA-4 (OXiGENE)
Taxoprexina (Protarga)
Inhibidores de aromatasa
Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestan Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de slntesis de timidilato
Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albumina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotid (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apazicuona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesiltransferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Perillylalkohol (DOR BioPharma)
Inhibidores de bombas
CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) Trihidrocloruro de zosuquidar- (Eli Lilly)
MS-209 (Scherinq AG) Biricodar-Dicitrato (Vertex)
Inhibidores de histona acetiltransferasa
Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering aG) Pivaloiloximetilbutirato (Titan) Depsipeptido (Fujisawa)
Inhibidores de metalproteinasa Inhibidores de ribonucleosidreductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Agonistas/Antagonistas de TNF-alpfa
Virulizin (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas de receptor de endotelina- A
Atrasentan (Abbot) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas de receptor de acido retinoico
Fenretinida(Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoina (Ligand)
Inmunomoduladores n
Interferon Oncophage (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna - adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna - Melanoma (CTL Immuno) p21-Vacuna -RAS (GemVax) Terapia de dexosoma ( Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cancer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) Beta-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrogeno Estrogeno conjugado Etinilestradiol Clortrianiseno Idenestrol Hidroxiprogesterona- caproato Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina
Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinamicos
Talaporfina (Light Sciences) Theralux (Theratechnologies) Gadolinio motexafina (Pharmacyclics) Pd- bacteriofeoforbido (Yeda) Lutecio texafirina (Pharmacyclics) Hipericina
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertinib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP- 701 (Cefalona) CEP-751 (Cefalona) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diferentes agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A-, BCX-1777 (inhibidor de PNP,
Sanofi-Synthelabo) BioCryst) Ranpirnasa (estimulante de
Tocladesina (agonista clclico de ribonucleasa, Alfacell)
AMP, Ribapharm) Galarubicina (inhibidor de
Alvocidib (inhibidor de CDK, slntesis de RNA,
Aventis) Dong-A) Tirapazamina (agente reductor,
CV-247 (inhibidor de COX-2; Ivy SRI
Medical) International)
P54 (inhibidor de COX-2, N-acetilcistelna (agente
Phytopharm) reductor,
CapCell™ (CYP450-Stimulans, Zambon)
Bavarian Nordic) R-Flurbiprofeno (NF-inhibidor de
GCS-100 (antagonista de gal3, kappaB,
GlycoGenesys) Encore) 3CPA (NF-inhibidor de kappaB,
G17DT-inmunogeno (inhibidor de Active
gastrina, Aphton) Biotech)
Efaproxiral (oxigenador, Allos Seocalcitol (receptor-agonista
Therapeutics) de vitamina-D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de
PI-88 (inhibidor de heparanasa, ADN,
Progen) Tesmilifen (antagonista de TransMolecular)
histamina, Eflornitina (inhibidor de ODC,
YM BioSciences) ILEX
Histamina (receptor H2 de Oncology)
histamina- agonista, Maxim) Acido minodronico (inhibidor de
Tiazofurina (inhibidor de IMPDH, osteoclastos, Yamanouchi)
Ribapharm) Cilengitida (antagonista de Indisulam (estimulante de p53, Eisai)
integrina, Aplidina (inhibidor de PPT,
Merck KGaA) SR-31747 (antagonista de IL-1, PharmaMar)
Sanofi- Rituximab (CD20-anticuerpo,
Synthelabo) Genentech) Gemtuzumab (CD33-anticuerpo,
CCI-779 (inhibidor de mTOR- Wyeth Ayerst)
quinasa, pG2 (reforzante de
Wyeth) hematopoyesis,
Exisulind (inhibidor de PDE-V, Cell Pathways) Pharmagenesis)
CP-461 (inhibidor de PDE-V, Cell Immunol™ (enjuague bucal de
Pathways) triclosan, Endo)
AG-2037 (inhibidor de GART, Triacetiluridina (profarmaco-
Pfizer) uridina, Wellstat) SN-4071 (agente de sarcoma, Signature BioScience)
WX-UK1 (activador-inhibidor de TransMID-107™ (Inmunotoxina,
plasminogeno, Wilex) PBI-1402 (estimulante de PMN, ProMetic LifeSciences) KS Biomedix)
Bortezomib (inhibidor de PCK-3145 (promotor de
proteasoma, Millennium) apoptosis, Procyon)
SRL-172 (estimulante de celulas T, Doranidazol promotor de
SR Pharma) apoptosis, Pola)
TLK-286 (inhibidor de glutation-S CHS-828 (agente citotoxico,
transferasa, Telik) Leo)
5
10
15
20
25
30
35
40
PT-100 (agonista del factor de Acido trans-retinoico
crecimiento, Point Therapeutics) (diferenciador, NIH)
Midostaurina (inhibidor de PKC, MX6 (promotor de apoptosis,
Novartis) Briostatina-1 (estimulante de PKC, MAXIA)
GPC Biotech) Apomina (promotor de
CDA-II (promotor de apoptosis, apoptosis, ILEX
Everlife) Oncology)
SDX-101 (promotor de apoptosis, Urocidina (promotor de
Salmedix) apoptosis, Bioniche)
Ceflatonina (promotor de apoptosis, Ro-31-7453 (promotor de
ChemGenex) apoptosis, La Roche) Brostalicina (promotor de apoptosis, Pharmacia)
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invencion mencionados se combinan con los agentes anticancerlgenos conocidos: Entre estos agentes anticancerlgenos conocidos figuran los siguientes: Moduladores de receptor de estrogeno, moduladores de receptor de androgeno, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotoxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de proteina prenil transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de VIH proteasa, inhibidores de transcriptasa reversa, as! como otros inhibidores de angiogenesis. Los presentes compuestos son adecuados en particular para un empleo junto con radioterapia. Los efectos sinerglsticos de la inhibicion del VEGF en combination con radioterapia han sido descritos en el ambito cientlfico (vease la solicitud WO 00/61186). Los "moduladores de receptor de estrogeno" hacen referencia a compuestos que perjudican o inhiben la union del estrogeno al receptor, independientemente de como esto suceda. Entre los moduladores de
receptor de estrogeno figuran, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno,
fulvestrant, 4- [7- (2,2,- dimetil-1- oxopropoxi- 4- metil- 2- [4- [-2, (1- piperidinil) etoxi]fenil]-2H-1-benzopirano-3 il] fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4, 4'-dihidroxibenzofenona- 2,4- dinitrofenilhidrazona y SH646, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
El termino "moduladores de receptor de androgeno" hace referencia a compuestos que interfieren en la union de androgeno con el receptor o que lo inhiben, independientemente de como esto suceda. Entre los moduladores de receptor de androgeno figuran, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de 5 a- reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
El termino "moduladores de receptor de retinoide" hace referencia a compuestos que interfieren en la union de
retinoides con el receptor o que lo inhiben, independientemente de como esto suceda. Entre los moduladores de
receptor de retinoide de esta clase figuran, por ejemplo, bexaroteno, tretinoina, 13- cis- acido retinoico, 9- cis- acido retinoico, a - difluorometilornitina, ILX23-7553, trans- N-(4'- hidroxifenil)retinamida y N-4-carboxifenilretinamida.
El termino "agentes citotoxicos" hace referencia a compuestos que, en primer lugar, a traves de un efecto directo sobre la funcion celular, conducen a la muerte de la celula, o a compuestos que inhiben la meiosis de la celula o interfieren en la misma; entre estos figuran agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulos e inhibidores de topoisomerasa.
Entre los agentes citotoxicos figuran por ejemplo la tirapazimina, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcito, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis- dicloruro de amina (2-metilpridina) platina, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)- bis- mu- (hexano-1,6,- diamina)- mu-[diamina- platina(II)]bis [diamina(cloro)platina(II)]-tetracloruro, diarizidinilspermina, trioxido de arsenico 1- (11- dodecilamino- 10- hidroxiundecil)- 3, 7- dimetilxantina, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'- desamino -3'- morfolino- 13- desoxo -10- hidroxicarminomicina, annamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 y 4- desmetoxi-3- desamino- 3- azi ridinil- 4- metilsulfonildaunorubicina (vease la solicitud WO 00/50032), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Entre los inhibidores de microtubulos figuran, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideshidro-4'- desoxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6- pentafluor- N-(3-fluor-4-metoxifenil) benzolsulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t- butilamida, TDX258 y BMS188797.
Son inhibidores de topoisomerasa, por ejemplo, topotecan, hicaptamina, irinotecan, rubitecan, 6-etoxipropionil-3',4'- oexo- bencilidencartreusina, 9-metoxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
etil-5-fluor-2,3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)- diona, lurtotecan, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, etoposido-fosfato, teniposida, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-desoxi-etoposido, GL331, N-[2-(dimetilamino) etil]-9- hidroxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino) etil]-N-metilamino]etil]-5-[4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6- ona, 2,3-(metilendioxi)-5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo[c]fenantridinio, 6,9-bis[(2-
aminoetil)amino]benzo[g]isoquinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7,10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)- 6H-pirazolo[4,5,1-de]-acridin-6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanteno- 4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetil-amino)-etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)-etil]amino]- 3-hidroxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7- ona y dimesna.
Entre los "agentes antiproliferativos" figuran los oligonucleotidos RNA y DNA antisentido como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 y INX3001, as! como antimetabolitos como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de sodio de fosteabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'- metilidencitidina, 2'-fluormetilen- 2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4- desoxi- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-manoheptopiranosil]adenina, aplidin,
ecteinascidina, troxacitabina, acido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]- 2,5-tienoil-L-glutamlnico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, ester de acido acetico de 11 -acetil-8- (carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1,11- diazatetraciclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ilo, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3- aminopiridin-2-carboxaldehldotiosemicarbazona.
Los “agentes antiproliferantivos” comprenden, tambien, otros anticuerpos monoclonales contra los factores del crecimiento diferentes de los que se han indicado ya entre los “inhibidores de la angiogenesis”, como el trastuzumab, as! como supresores de tumores, como el p53, que pueden ser secretados mediante transferencia genetica recombinante a traves de virus (vease por ejemplo la patente norteamericana US N° 6,069,134).
Los compuestos de acuerdo con la invencion se consideran como especialmente preferentes para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades tumorales.
De forma preferente, el tumor se selecciona del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estomago, de los rinones, de cabeza y cuello, del esofago, del cuello uterino, de la glandula tiroides, del intestino, del hlgado, del cerebro, de la prostata, del tracto urogenital, del sistema lifatico, del estomago, de la laringe y/o del pulmon.
De forma aun mas preferente, el tumor se selecciona del grupo conformado por el adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, cancer de pancreas, carcinoma de ovario, glioblastoma, carcinoma de colon y carcinoma de pecho.
Los compuestos de acuerdo con la invencion mencionados se consideran aun mas preferentes para el tratamiento de un tumor del sistema sangulneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de las leucemias mieloides agudas, de la leucemia mieloide cronica, de la leucemia linfatica aguda y/o de la leucemia linfatica cronica.
Bajo otro aspecto, la invencion comprende un para el tratamiento de un paciente que posee un neoplasma, como un cancer, a traves de la administracion de un compuesto de la formula (I) en combination con un medio antiproliferativo. Los agentes antiproliferativos considerados adecuados se indican en la tabla 1.
Todas las temperaturas, mencionadas anterior y posteriormente, se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "procesamiento habitual" significa: En caso necesario se agrega agua; en caso necesario, de acuerdo con la constitution del producto final, se regulan los valores del pH entre 2 y 10; se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase organica se seca mediante sulfato sodico, se evapora y se limpia a traves de cromatografla en gel de sllice y/o a traves de cristalizacion. Los valores Rt se determinan por HPLC con los eluyentes mencionados.
Espectrometrla de masas (MS): EI (choque de electrones- ionization) M+
FAB (bombardeo con atomos rapidos) (M+H)+
ESI (ionizacion por electroespray) (M+H)+
APCI- MS (ionizacion qulmica a presion atmosferica - espectrometrla de masas) (M+H)+.
Metodo LC/MS:
Disolvente A: agua + 0,1 % TFA Disolvente B: acetonitrilo + 0,1 % TFA Flujo: 2,4 ml/min 5 Gradiente: 0,0 min 4 % B 2,6 min 100 % B
Columna: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4, 6 mm Metodo HPLC:
Disolvente A: agua + 0,1 % TFA 10 Disolvente B: acetonitrilo + 0,08 % TFA Flujo: 1,5 ml/min
Gradiente: 0,0 - 0,5 min 100 % A
0,5 - 3,5 min en 100 % B
3.5 - 4,5 min 100 % B
15 4,5 - 4,6 min en 100 % A
4.6 - 5,0 min 1000 % A Columna: Si-ROD® UM9423/100, 3 mm Ejemplo 1
La slntesis de acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico ("A1") tiene 20 lugar de forma analoga al siguiente esquema
imagen1
5
10
15
20
25
30
a. El compuesto 1 (13 g, 97,6 mmol) se coloca en acetonitrilo (150 mL), se agregan carbonato de potasio (16,2 g, 117 mmol), yoduro de sodio (1,5 g, 9,8 mmol) y bromoacetato de etilo (11,9 ml, 107,4 mmol) a temperatura ambiente. La suspension pardusca se calienta a reflujo durante 6 horas y despues continua agitandose 18 horas a temperatura ambiente. Se produce una solucion amarillenta con precipitado incoloro. La mezcla de reaccion se mezcla con agua, donde el precipitado se separa y la fase acuosa se extrae 2 veces con DCM. Las fases organicas combinadas se lavan 2 veces con agua, se secan mediante sulfato de magnesio y se concentran. Despues del secado del precipitado producido se obtienen 21,2 g (96,7 mmol, 99%) del compuesto 2, el cual se hace reaccionar nuevamente sin purificarse de forma adicional.
b. El compuesto 2 (3,7 g, 17 mmol) y 2 ml de bencil mercaptano (17 mmol) se colocan en 50 ml de eter absoluto y se enfrlan hasta alcanzar 10 °C. A esa temperatura, gas de cloruro de hidrogeno es conducido cuidadosamente a traves de la solucion durante 30 minutos. La carga es calentada hasta alcanzar la temperatura ambiente y continua agitandose durante 16 horas. A continuacion, el precipitado producido se separa por filtracion y se lava con eter dietllico. De este modo se alslan 5,8 g (3,5 mmol, 21%) del producto 3 deseado, como sustancia solida incolora.
c. El compuesto 3 (1 g, 2,6 mmol), 2-ciano-acetamida (261 mg, 2,6 mmol) y bicarbonato de sodio (221 mg, 2,6 mmol) se mezclan en un recipiente para microondas en 20 ml de THF absoluto, el recipiente se cierra y se calienta durante 10 minutos en un microondas hasta alcanzar 100 °C. Se produce una sustancia solida incolora que puede precipitar. La solucion sobrenadante se quita cuidadosamente, el precipitado se suspende en THF absoluto nuevo, se deja precipitar nuevamente y la solucion sobrenadante se retira. Este proceso se repite una vez mas. El precipitado se seca primero expuesto al iare y despues se seca al vaclo. Se obtienen 702 mg (1,8 mmol, 69 %) del compuesto 4 como sustancia solida incolora.
d. El compuesto 4 (200 mg, 0,6 mmol) se disuelve en piridina (5 ml). Se agregan 129 pL (0,8 mmol) de p- isopropil isocianato y la mezcla de reaccion se agita 16 horas a temperatura ambiente. Se concentra en el evaporador rotativo y a partir del residuo marron, con la ayuda del HPLC preparativo, se obtiene el compuesto 5 purificado como sustancia solida de color marron (41 mg, 0,07 mmol, 12 %).
e. El compuesto 5 (150 mg, 0,3 mmol) se disuelve en 4 ml de dioxano en un recipiente para microondas y se mezcla con 0,6 ml de 1 N NaOH. Se calienta durante 10 minutos en el microondas hasta alcanzar 100°C. Se deja enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se acidifica con acido clorhldrico; el producto crudo se distribuye entre agua y ester acetico. La fase acuosa se extrae dos veces con ester acetico y las fases organicas combinadas se lavan despues con solucion saturada de cloruro de sodio, se seca mediante sulfato de magnesio y se concentra. El producto crudo as! obtenido se purifica nuevamente en el HPLC preparativo.
Se obtiene el producto "A1" (6 mg, 4%) como sustancia solida incolora; [M+H+] 452.19; Rt HPLC 2.61 [min].
Los siguientes compuestos de acuerdo con la invention mencionados se obtienen de forma analoga
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC(RTen min) Metodo
"A2"
Acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- benzoico 422.18 2.61
*Vy
"A3"
Acido 4-{5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1H-imidazol-2- ilmetil}- benzoico 436.19 2.73
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
1H-NMR (MeOD): 5 [ppm] = 0.95 (m, 3H), 1.36 (m, 2H). 1.58 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 4.16 (2, 2H), 7.12 (bd, J = 7 Hz, 2H), 7.35 (bd, J = 7 Hz, 2H), 7.41 (bd, J = 7Hz, 2 H), 8.01 (bd, J = 7Hz, 2H)
"A4"
Acido 4-[4-carbamoil-5-(3-hexil-ureido)-1 H-imidazol-2- ilmetil]- benzoico 388.19 2.47
"A5"
acido 4-[4-carbamoil-5-(3-p-tolil-ureido)-1H-imidazol-2-ilmetil]- benzoico 394.14 2.41
"A6"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico 414.09 2.49
"A7"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico 408.16 2.53
"A8"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- benzoico 428.1 2.65
"A9"
acido 4-{5-[3-(4-butoxi-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico 452.19 2.65
"A10"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- furan-2-carboxllico ■ vH,» „ r^ 0 438.09 2.57
o\X?
"A6"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico 414.09 2.49
"A7"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico 408.16 2.53
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"A8"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- benzoico 428.1 2.65
"A9"
acido 4-{5-[3-(4-butoxi-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico 452.19 2.65
"A10"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- furan-2-carboxllico ■ocp" r 0 438.09 2.57
"A11"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- furan-2-carboxllico 398.14 2.51
"A12"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}-furan-2-carboxllico 412.15 2.6
"A15"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- benzoico 448.12 2.61
1H-NMR (DMSO-d6): 5 [ppm] = 4.10 (bs, 2H), 7.07 (bm, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.64 (bs, 4H), 7.88 (bm, 2H), 9.06 (bs, 1H), 9.69 (bs, 1H), 11.45 (bs, 1H), 12.38 (bs, 1H)
"A30"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- furan-2-carboxllico 404.07 2.46
"A31"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2,4,6-trimetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}-furan-2-carboxllico 412.15 2.27
"A34"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2-fluor-5-trifluormetilfenil)-ureido]-1H- imidazol-2-ilmetil}- furan-2-carboxllico 456.09 2.57
"A35"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-2-trifluormetilfenil)-ureido]- 1 Himidazol- 2-ilmetil}-furan-2-carboxllico 472.06 2.61
"A38"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}-fenoxi)- acetico 478.13 2.57
"A39"
acido (4-{5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil}- fenoxi)- acetico 466.2 2.71
"A40"
acido {4-[4-carbamoil-5-(3-p-tolil-ureido)-1 H-imidazol-2- ilmetil]-fenoxi}- acetico 424.15 2.39
"A41"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}- fenoxi)- acetico 444.1 2.47
"A42"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- fenoxi)- acetico 438.17 2.51
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"A43"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-pentil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- fenoxi)- acetico 480.22 2.8
"A49"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(3-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- il}-fenoxi)- acetico 464.11 2.66
"A50"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- il}-fenoxi)- acetico 464.11 2.68
"A51"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-il}- fenoxi)- acetico 438.17 2.7
"A54"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-il}-fenoxi)- acetico 424.15 2.65
"A55"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H- imidazol2-il}-fenoxi)- acetico 482.1 2.6
"A56"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetoxi}-fenil)- acetico 478.13 2.6
"A57"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetoxi}-fenil)- acetico 452.19 2.73
"A60"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,4-dimetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetoxi}-fenil)- acetico 438.17 2.57
"A61"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetoxi}- fenil)- acetico 438.17 2.65
"A62"
acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetoxi}-fenil)- acetico 458.12 2.66
"A66"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- tiofeno-2-carboxllico 454.07 2.61
"A68"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- tiofeno-2-carboxllico 428.13 2.63
"A70"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- tiofeno-2-carboxllico 420.05 2.53
"A71"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2,4-dimetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}-tiofeno-2-carboxllico 414.12 2.48
"A72"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- tiofeno-2-carboxllico 414.12 2.54
"A74"
acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- tiofeno-2-carboxllico 434.06 2.49
"A93"
acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetoxi-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- benzoico 464.11 2.61
"A97"
a partir de "A96" a traves de reduccion con polvo de Fe/NH4Cl: 2-(4- amino-bencil)5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]- 1H-imidazol-4- carboxamida 419.14 2.39
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"A102"
acido 4-[4-carbamoil-5-(3-tiofen-2-il-ureido)-1H-imidazol-2-ilmetil]- benzoico 386.08 2.27
Ejemplo 2
La slntesis de 2-[4-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-bencil]-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4- carboxamida ("A76") tiene lugar de forma analoga al siguiente esquema
5
imagen2
f. El compuesto 7 (100 mg, 0,2 mmol) se disuelve en 10 ml de DMF y 0,1 ml de DIPEA. A continuacion se agregan EDCI (64 mg, 0,3 mmol) y HOBT (60,4 mg, 0,4 mmol) y se mezcla con 1 -(2-piridilmetil)-piperazina (44 mg, 0,2 mmol). La carga de reaccion se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Todos los componentes volatiles se separan en vaclo y a partir del residuo, mediante HPLC preparativo, el producto deseado "A76" se alsla como 10 sustancia solida de color amarillo (57 mg, 39%).
Los siguientes compuestos se obtienen de forma analoga
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"A84"
5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-[5-(metilfenilcarbamoil)-furan-2-ilmetil]-1H- imidazol-4-carboxamida
515.23 2.98
"A85"
5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-[5-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-furan-2- ilmetil]-1H-imidazol-4-carboxamida 508.26 2.58
"A90"
5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-[5-(metil-propil-carbamoil)-furan-2- ilmetil]- 1 H-imidazol-4-carboxamida 481.25 2.91
"A91"
5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-{5-[4-(2-hidroxy-etil)-piperidin-1-carbonil]- furan-2-ilmetil}-1H imidazol -4-carboxamida 537.27 2.73
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"A94"
5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-[4-(morfolin-4-carbonil)-bencil]-1H-imidazol- 4-carboxamida 505.25 2.75
Los siguientes compuestos pueden ser producidos mediante metodos conocidos por el experto. Preferentemente se producen segun los metodos de slntesis del ejemplo 1 y 2, de los compuestos antes mencionados:
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC(RTen min) Metodo
"B1"
v S? 2-(4-acetil-bencil)-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-4- carboxamida 446
"B7"
NH ■ °S„ ^v6 o 438 2.65
ester de acido 3-{3-[5-carbamoil-2-(4-metoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]- ureido}- benzoico
"B10"
Y*i rY^rV< NI'Lt NH ° NH -P 535 2.44
5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxoetoxi]- bencil}-1 H-imidazol-4 carboxamida
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC(RTen min) Metodo
"B11"
NH OH 0 acido {4-[5-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-ureido)-4-carbamoil-1 H-imidazol-2- ilmetil]-fenoxi}-acetico 454 2.29
"B12"
0 * y HN HIjN F 2-(4-metansulfonil-bencil)-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol4- carboxamida 482
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC(RT en min) Metodo
"B19"
T NH 0H IMH ci ■ acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,7a-dihidro-benzofuran-5-il)-ureido]-1H- imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico 452 2.24
"B20"
L MH acido {4-[5-(3-benzo[b]tiofen-5-il-ureido)-4-carbamoil-1H-imidazol-2- ilmetil]-fenoxi}-acetico 466 2.46
"B25"
rwNv< fl MH 0 \ NH acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,3-dimetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- fenoxi)-acetico 438 2.39
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"B28"
F . *■< 0 (V 2-[4-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1 -carbonil)-bencil]-5-[3-(4- trifluorometil- fenil)-ureido]-1 H-imidazol-4- carboxamida 608 2.45
"B30"
F i ■ >H H "flL ^ J<H 6 2-{4-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-bencil}-5-[3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]- 1 H-imidazol-4-carboxamida 538 2.45
"B31"
0 '*CU^V'Or acido 4-{5-[3-(4-tert-butil-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico 436 2.61
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"B33"
o acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}- benzoico 429 2.57
"B34"
qWH: 2-[4-(2-piridin-3-il-acetilamino)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]- 1 H-imidazol-4-carboxamida 538 2.51
"B35"
Crr-J‘V^ H 2-[4-(2-1H-imidazol-4-il-acetilamino)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometilfenil)- ureido]-1 H-imidazol-4- carboxamida 527 2.49
"B36"
NH f °=< 1 WH (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}- fenoxi)-acetato de etilo 481 2,81
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"B44"
0 NH -8 acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-3-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol- 2- ilmetil}-fenoxi)- acetico 467 2.61
"B51"
0 NhL/^NH, T > 0 K 0' Cl Cl acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}-fenoxi)- acetico 479 2.59
"B52"
yf nh ■o a acido (4-{4-carbamoil-5-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-1H-imidazol-2- ilmetil}-fenoxi)- acetico 444 2.39
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"B53"
HO nh 2-(4-hidroxicarbamoil-bencil)-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H- imidazol-4- carboxamida 463 2.42
"B54"
ht) \ ft— 2-[4-(hidroxi-metil-carbamoil)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]- 1H-imidazol-4- carboxamida 477 2.48
"B55"
V- it o acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-nitro-fenil)-ureido]-1 H-imidazo)-2- ilmetil}- fenoxi)- acetico 455 2.65
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"B56"
~ - —- ■■ o „-d - acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-ciano-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2- ilmetil}- fenoxi)- acetico 435 2.04
"B57"
O Cl acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}-fenoxi)- acetico 479 3.02
"B62"
COJI " xH.. Nh MM j? F 2-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etil]-5-[3-(4-trifluorometilfenil)-ureido]- 1 H-imidazol-4-carboxamida 502 2.70
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC(RT en min) Metodo
"B64"
0 o 9 acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-ureido]-1Himidazol- 2-ilmetil}-fenoxi)-acetico 510 3.06
"B65"
L jj o NH, MH H NH 0 d 483 2.53
acido 2-[3-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-clorofenil)-ureido]- 1H-imidazol-4- carboxllico
"B66"
f xK Mi 0 9 acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-[3-(2-trifluorometil-1H-benzimidazol-5- ilcarbamoil)-propil]-lH- imidazol-4- carboxllico 550 2.71
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC(RT en min) Metodo
"B67"
\v< NhU/ MMj NH . • NH P acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-[3-(1 H-indazol-5-ilcarbamoil)-propil]-1 H- imidazol-4- carboxllico 482 2.55
"B70"
HN—^ i ft i N Y °y^h iQYh, ■ NH ' Y NH F acido 2-[3-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-trifluorometilfenil)- ureido]-1H-imidazol-4-carboxllico 516 2.70
imagen3
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"B72"
£ L o NH IMH F 0 F-~V F acido 2-[3-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-trifluorometilfenil)- ureido]-1H-imidazol-4-carboxllico 515 2.72
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC(RT en min) Metodo
"B73"
F L u 0 V7v< NHJ NKj MH °=< MH F acido 2-[3-(2-trifluorometil-1H-benzimidazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4- trifluorometil-fenil)-ureido]- 1 H-imidazol-4-carboxllico 583 2.87
"B74"
0 A. CJ acido 2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-etil]-5-[3-(4- trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4-carboxllico 518 2.74
N° del compuesto
Nombre y/o estructura
ESI
[M+H]+
HPLC(RTen min) Metodo
"B76"
imagen4
459
acido 2-(3-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-il}- fenoxi)-2-metil-propionico
5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1 H- imidazol-4- carboxamida
3.17
imagen5
"B78"
imagen6
440
5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1 H- imidazol-4- carboxamida
3.08
N° del compuesto
Nombre y/o estructura ESI [M+H]+ HPLC (RT en min) Metodo
"B79"
H KXXA MH 0 Cl 5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6- ilcarbamoil)-etil]-1H-imidazol-4-carboxamida 485 2.60
"B80"
H CQJs rvH NH 0 a 2-[2-(1 H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etil]-5-[3-(4-clorofenil)- ureido]-1 H- imidazol-4-carboxamida 469 2.58
Datos farmacologicos
Inhibicion de autotaxina (prueba de enzima)
N° del compuesto
IC50
"A2"
A
"A6"
A
"A7"
A
"A8"
A
"A9"
A
N° del compuesto
IC50
"A10”
A
"A11"
A
"A12"
A
"A15"
A
"A27"
A
"A30"
A
"A31"
A
"A38"
A
"A1"
A
"A39"
A
"A40"
A
"A41"
A
"A42"
A
"A43"
A
"A49"
A
"A50"
A
"A51"
A
"A54"
A
"A55"
A
"A56"
A
"A57"
A
"A60"
A
"A61"
A
"A62"
A
"A66"
A
"A68"
A
"A71"
A
"A72"
A
N° del compuesto
IC50
"A74"
A
"A84"
A
"A85"
A
"A91"
A
"A93"
A
"A94"
A
"A97"
A
"A102”
A
"A3"
B
"A4"
B
"A5"
B
"A13”
B
"A14”
B
"A16"
B
"A17"
B
"A18"
B
"A19"
B
"A20"
B
"A21"
B
"A22"
B
"A23"
B
"A24"
B
"A25"
B
"A26"
B
"A28"
B
"A28"
B
"A29"
B
"A32"
B
N° del compuesto
IC50
"A33"
B
"A36"
B
"A37"
B
"A44"
B
"A45"
B
"A46"
B
"A47"
B
"A48"
B
"A52"
B
"A53"
B
"A58"
B
"A59"
B
"A63"
B
"A64"
B
"A65"
B
"A67"
B
"A69"
B
"A73"
B
"A75"
B
"A77"
B
"A78"
B
"A79"
B
"A80"
B
"A81"
B
"A82"
B
"A83"
B
"A86"
B
"A87"
B
N° del compuesto
IC50
"A88"
B
"A89"
B
"A92"
B
"A95"
B
"A96"
B
"A98"
B
"A99"
B
"A100"
B
"A101"
B
"A103"
B
"B77"
B
"B78"
B
"B79"
B
"B80"
B
IC50: 1 pM-10pM=A
>10 pM= B
Ejemplo A: Prueba de autotaxina (prueba de enzima)
Description de la prueba
La actividad de la autotaxina se mide indirectamente con el reactivo Amplex Red. El Amplex Red se mide como 5 indicador fluorogenico para el H2O2 que se produce. Expresado de forma detallada, la autotaxina transforma el sustrato lisofosfatidilcolina (LPC) en fosfocolina y acido liso-fosfatldico (LPS). Despues de esta reaction, la fosfocolina se hace reaccionar con fosfatasa alcalina, formando fosfato inorganico y colina. En el siguiente paso la colina se oxida a traves de colina-oxidasa formando betalna, donde se origina H2O2. El H2O2 reacciona en presencia de peroxidasa (peroxidasa de rabano) con el reactivo Amplex Red en una estequiometrla 1:1 y forma la resorufina 10 altamente fluorescente. La fluorescencia se mide en un modo cinetico que depende de la funcion, para que puedan ser corregidas las senales fluorescentes de otras sustancias posiblemente fluorescentes que no estan involucradas en la reaccion.
Ejecucion de la prueba
1,5 pl de una solution estandar o de sustancias de prueba (sustancias con los nombres A(n)) en concentraciones 15 individuales, disueltas en 20mM de Hepes, pH 7,2, con como maximo 7,7% de DMSO, se incuban previamente durante 30 minutos, a 22° C, de forma conjunta con 10 pl (16 ng) de autotaxina recombinante altamente purificada en una placa de microtitulacion negra, provista de 384 cavidades. A continuation, la reaction se inicia anadiendo 5pl de L-a-lisofosfatidilcolina (LPC), donde la concentration final de LPC asciende a 75 pM. La mezcla se incuba 90 minutos a 37° C. Despues de la incubation se agregan el reactivo Amplex Red, peroxidasa (peroxidasa de rabano) y 20 colina-oxidasa, e inmediatamente se mide la fluorescencia a 612 nm, con una excitation de 485 nm en un lector "Tecan Ultra multimode". La actividad de autotaxina se mide de forma indirecta a traves de la comprobacion del H2O2 producido.
5
10
15
20
25
30
35
Material:
Placa de microtitulacion: Microplaca PS, 384 cavidades, volumen pequeno, negro, Corning, Cat#3677 Protelna: Autotaxina recombinante (Baculoviral expresion Hi5)
Sustrato: L-a-lisofosfatidilcolina (huevo de gallina)); Avanti Polar Lipids # 830071P Estandar: C14 LPA, Avanti Potar Lipids, Cat# 857120P
Prueba reactivo Amplex Red; Invitrogen # A12222; disuelto en 1,923 ml de DMSO, tipo de peroxidasa VI-A
Reactivo: (rabano) de Sigma # P6782; disuelto en 7,45 ml de tampon de prueba, colina-oxidasa; Sigma # C5896; disuelto en 2,47 ml de tampon de prueba
Prueba 1:100 dilucion de reactivo Amplex Red en tampon de prueba Mezcla de reactivo:
Tampon de prueba: 200 mM de tris-HCl, Merck, Cat # 1.08219, pH 7,9, 0,1 % BSA, libre de llpidos, Roche Cat#775835
Los siguientes ejemplos hacen referencia a medicamentos:
Ejemplo B: Viales para inyeccion
Una solucion de 100 g de un componente activo de la formula I y 5 g de fosfato disodico hidrogenado es estandarizada en 3 l de agua doblemente destilada con 2 n de acido clorhldrico a un pH de 6,5; es filtrada de forma esteril, vertida en viales para inyeccion, liofilizada bajo condiciones esteriles, donde dichos viales se cierran de forma esteril. Cada vial para inyeccion contiene 5 mg de componente activo.
Ejemplo C: Supositorios
Una mezcla de 20 g de un componente activo de la formula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de componente activo.
Ejemplo D: Solucion
Se prepara una solucion a partir de 1 g de un componente activo de la formula I, 9,38 g de NaH2PO4, 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4, 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se regula a un pH de 6,8; se completa 1 litro y se esteriliza a traves de radiacion. Esta solucion puede utilizarse en forma de gotas oftalmicas.
Ejemplo E: Pomada
Se mezclan 500 mg de un componente activo de la formula I con 99,5 g de vaselina, en condiciones asepticas. Ejemplo F: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de componente activo de la formula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidon de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio es comprimida del modo habitual para formar comprimidos, de manera que cada uno de los comprimidos contenga 10 mg de componente activo.
Ejemplo G: Grageas
De forma analoga al ejemplo E, se forman comprimidos que a continuacion, del modo habitual, son recubiertos con una capa de sacarosa, almidon de patata, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo H: Capsulas
2 kg de componente activo de la formula I son llenados del modo habitual en capsulas de gelatina dura, de manera que cada capsula contenga 20 mg del componente activo.
Ejemplo I: Ampollas
Una solucion de 1 kg de componente activo de la formula I es filtrada de forma esteril en 60 l de agua doblemente destilada, vertida en ampollas, liofilizadas bajo condiciones esteriles y cerradas de forma esteril. Cada ampolla contiene 10 mg de componente activo.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos seleccionados del grupo
    N°
    Nombre y/o estructura
    "A1"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)-acetico
    "A2"
    acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico
    "A6"
    acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-benzoico
    "A7"
    acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico
    "A8"
    acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(3-cloro-2-metil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico
    "A9"
    acido 4-{5-[3-(4-butoxi-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico
    "A10"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxllico
    VH'h o
    "A11"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxllico
    "A12"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxllico
    "A15"
    acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico
    "A27"
    acido 5-[4-carbamoil-5-(3-fenetil-ureido)-1 H-imidazol-2-ilmetil]- furan-2-carboxllico
    "A30"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido)-1H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxllico
    "A31"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(2 ,4,6-trimetil-fenil)-ureida]-1H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2-carboxllico
    "A34"
    5-{4-carbamoil-5-[3-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-acido furan-2-carboxllico
    "A35"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-2-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-furan-2- carboxllico
    "A38"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "A39"
    acido (4-{5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    N°
    Nombre y/o estructura
    "A40"
    acido {4-[4-carbamoil-5-(3-p-tolil-ureido)-1 H-imidazol-2-ilmetil]-fenoxi}- acetico
    "A41"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "A42"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "A43"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-penti)-fenil)-ureido]-1 H-imidazo)-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "A49"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(3-trifluormetil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-il}-fenoxi)- acetico
    "A50"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-il}-fenoxi)- acetico
    "A51"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-il}-fenoxi)- acetico
    "A54"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-il}-fenoxi)- acetico
    "A55"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2-fluor-5-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-il}-fenoxi)- acetico
    "A56"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetoxi}-fenil)- acetico
    "A57"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetoxi}-fenil)- acetico
    "A60"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,4-dimetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetoxi}-fenil)- acetico
    "A61"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-etil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetoxi}-fenil)- acetico
    "A62"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetoxi}-fenil)- acetico
    "A66"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-tiofeno-2-carboxllico
    "A68"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-tiofeno-2-carboxllico
    "A70"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-tiofeno-2-carboxllico
    "A71"
    acido 5-(4-carbamoil-5-[3-(2,4-dimetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-tiofeno-2-carboxllico
    "A72"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(-etil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-tiofeno-2-carboxllico
    "A74"
    acido 5-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-2-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-tiofeno-2-carboxllico
    "A84"
    5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-[5-(metil-fenilcarbamoil)-furan-2-ilmetil]-1H-imidazol-4-carboxamida
    "A85"
    5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-[5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-furan-2-ilmetil]-1H-imidazol-4-carboxamida
    "A91"
    5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-{5-[4-(2-hidroxy-etil)-piperidin-1 -carbonil]-furan-2-ilmetil}-1 Himidazol- 4- carboxamida
    N°
    Nombre y/o estructura
    "A93"
    acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluormetoxi-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-benzoico
    "A94"
    5-[3-(4-butil-fenil)-ureido]-2-[4-(morfolin-4-carbonil)-bencil]-1H-imidazol-4-carboxamida
    "A97"
    a partir de "A96" a traves de reduccion con polvo de Fe/NH4Cl: 2-(4-amino-bencil)-5-[3-(4-trifluormetil- fenil)-ureido]- 1 H-imidazol-4-carboxamida
    "A102"
    acido 4-[4-carbamoil-5-(3-tiofen-2-il-ureido)-1 H-imidazol-2-ilmetil]- benzoico
    "B2"
    2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-carbonil)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4- carboxamida
    "B4"
    5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-2-(4-metoxi-bencil)-1H-imidazol-4- carboxamida
    "B7"
    ester de acido 3-{3-[5-carbamoil-2-(4-metoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]-ureido}- benzoico
    "B10"
    5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-2-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-oxo-etoxil-bencil}-1H-imidazol-4 carboxamida
    "B11"
    acido {4-[5-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-ureido)-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil]-fenoxi}- acetico
    "B12"
    2-(4-metansulfonil-bencil)-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4- carboxamida
    "B19"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,7a-dihidro-benzofuran-5-il)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B20"
    acido ( {4-[5-(3-benzo[b]tiofen-5-il-ureido)-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil]-fenoxi}- acetico
    "B25"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,3-dimetil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B28"
    2-[4-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-carbonil)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1 Himidazol- 4- carboxamida
    "B30"
    2-{4-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-bencil}-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4-carboxamida
    "B31"
    acido 4-{5-[3-(4-tert-butil-fenil)-ureido]-4-carbamoil-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico
    "B33"
    acido 4-{4-carbamoil-5-[3-(3-cloro-4-metil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}- benzoico
    "B34"
    2-[4-(2-piridin-3-il-acetilamino)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4-carboxamida
    "B35"
    2-[4-(2-1H-imidazol-4-il-acetilamino)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4- carboxamida
    "B36"
    (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)-acetato de etilo
    "B44"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-isopropil-3-metil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2- ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B51"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B52"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[2-(4-cloro-fenil)-acetilamino]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B53"
    2-(4-hidroxicarbamoil-bencil)-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4- carboxamida
    "B54"
    2-[4-(hidroxi-metil-carbamoil)-bencil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4- carboxamida
    "B55"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-nitro-fenil)-ureido]-1 H-imidazal-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B56"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-ciano-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B57"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(2,4-dicloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-ilmetil}-fenoxi)- acetico
    N°
    Nombre y/o estructura
    "B62"
    2-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4-carboxamida
    "B64"
    acido (4-{4-carbamoil-5-[3-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-ureido]-1 H-imidazol-2- ilmetil}-fenoxi)- acetico
    "B65"
    acido 2-[3-(1 H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-clorofenil)-ureido]-1 H-imidazol-4- carboxllico
    "B66"
    acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-[3-(2-trifluorometil-1H-benzimidazol-5-ilcarbamoil)-propil]-1Himidazol-4- carboxllico
    "B67"
    acido 5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-[3-(1 H-indazol-5-ilcarbamoil)-propil]-1 H-imidazol-4- carboxllico
    "B70"
    acido 2-[3-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4- carboxllico
    "B71"
    acido 2-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]- 1 Himidazol- 4- carboxllico
    "B72"
    acido 2-[3-(1H-indazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H-imidazol-4-carboxllico
    "B73"
    acido 2-[3-(2-trifluorometil-1H-benzimidazol-5-ilcarbamoil)-propil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1H- imidazol-4- carboxllico
    "B74"
    acido 2-[2-(2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-etil]-5-[3-(4-trifluorometil-fenil)-ureido]-1Himidazol- 4- carboxllico
    "B76"
    acido 2-(3-{4-carbamoil-5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-1H-imidazol-2-il}-fenoxi)-2- metil-propionico
    "B77"
    5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-carboxamida
    "B78"
    5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-1H-imidazol-4- carboxamida
    "B79"
    5-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-2-[2-(2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil)-etil]-1H-imidazol-4- carboxamida, o
    "B80"
    2-[2-(1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil)-etil]-5-[3-(4-clorofenil)-ureido]-1H-imidazol-4-carboxamida
    as! como sus tautomeros, sales y estereoisomeros que pueden utilizarse farmaceuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporcion.
  2. 2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto segun la reivindicacion 1 y/o sus sales, solvatos, 5 tautomeros y estereoisomeros que pueden utilizarse farmaceuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en
    cualquier proporcion, as! como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.
  3. 3. Utilizacion de compuestos segun la reivindicacion 1, as! como de sus sales, solvatos, tautomeros y estereoisomeros que pueden utilizarse farmaceuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporcion, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales desempenan un
    10 papel la inhibicion, regulacion y/o modulacion de la fosfodiesterasa, as! como de la lisofosfolipasa autotaxina.
  4. 4. Utilizacion de compuestos segun la reivindicacion 1 para preparar un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades cancerosas.
  5. 5. Utilizacion segun la reivindicacion 4, donde las enfermedades cancerosas se asocian con un tumor del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estomago, de los rinones, de cabeza y cuello, del esofago, del
    15 cuello uterino, de la glandula tiroides; del intestino, del hlgado, del cerebro, de la prostata, del tracto urogenital, del sistema linfatico, del estomago, de la laringe y/o del pulmon.
  6. 6. Utilizacion segun la reivindicacion 5, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia monicltica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreatico, carcinoma de ovario, glioblastoma y carcinoma de pecho, y carcinoma de colon.
  7. 7. Utilizacion segun la reivindicacion 6, donde la enfermedad a tratarse consiste en un tumor del sistema sangulneo 5 e inmune.
  8. 8. Utilizacion segun la reivindicacion 7, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide cronica, leucemia linfatica aguda y/o leucemia linfatica cronica.
  9. 9. Compuestos segun la reivindicacion 1 y/o sus sales fisiologicamente aceptables para utilizarse para el tratamiento de tumores, donde se administra una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula I en
    10 combinacion con radioterapia y con un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrogeno, 2) modulador de receptor de androgeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotoxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de protelna prenil transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VlH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa reversa, as! como 10) otros inhibidores de angiogenesis.
ES08801940.1T 2007-10-05 2008-09-09 Derivados de imidazol Active ES2601139T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007047738A DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2007-10-05 Imidazolderivate
DE102007047738 2007-10-05
PCT/EP2008/007367 WO2009046804A1 (de) 2007-10-05 2008-09-09 Imidazolderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2601139T3 true ES2601139T3 (es) 2017-02-14

Family

ID=40151186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08801940.1T Active ES2601139T3 (es) 2007-10-05 2008-09-09 Derivados de imidazol

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20100249132A1 (es)
EP (1) EP2193122B1 (es)
JP (2) JP5725860B2 (es)
KR (1) KR20100075602A (es)
CN (1) CN101809001B (es)
AR (1) AR068659A1 (es)
AU (1) AU2008310117B2 (es)
BR (1) BRPI0817609A2 (es)
CA (1) CA2701568C (es)
DE (1) DE102007047738A1 (es)
EA (1) EA201000558A1 (es)
ES (1) ES2601139T3 (es)
IL (1) IL204683A (es)
MX (1) MX2010003368A (es)
WO (1) WO2009046804A1 (es)
ZA (1) ZA201003125B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009049211A1 (de) * 2009-10-13 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Sulfoxide
WO2012106343A2 (en) 2011-02-01 2012-08-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Hdac inhibitors and therapeutic methods using the same
ES2587856T3 (es) 2011-03-18 2016-10-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de tetrahidrocarbolina
ES2748656T3 (es) * 2011-10-28 2020-03-17 Inhibitaxin Ltd Derivados de piridazina útiles en terapia
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
BR112015014372A8 (pt) 2012-12-19 2019-10-29 Novartis Ag inibidores de autotaxina, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas".
KR20160033726A (ko) 2013-07-18 2016-03-28 노파르티스 아게 헤테로방향족 고리-벤질-아미드-사이클 코어를 포함하는 오토탁신 억제제
EP3022201A1 (en) * 2013-07-18 2016-05-25 Novartis AG Autotaxin inhibitors
HRP20210957T1 (hr) 2013-11-22 2021-09-17 Sabre Therapeutics Llc Spojevi inhibitori autotaksina
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
EP3194374B1 (en) * 2014-09-15 2018-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Triazole compounds as t-type calcium channel blockers
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP4026549A1 (en) 2015-05-27 2022-07-13 Sabre Therapeutics LLC Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2016197009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
US20230277490A1 (en) * 2020-07-31 2023-09-07 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors
EP4197596A1 (en) 2021-12-15 2023-06-21 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Imidazole derivatives for the treatment and prophylaxis of infectious diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
AU4972900A (en) 1999-04-08 2000-11-14 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
DE19954707A1 (de) * 1999-11-13 2001-05-17 Merck Patent Gmbh Imidazolverbindungen als Phosphodiesterase VII-Hemmer
TWI288136B (en) * 2000-02-18 2007-10-11 Kirin Brewery Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
DE102007047738A1 (de) 2009-04-09
JP2015096544A (ja) 2015-05-21
CA2701568A1 (en) 2009-04-16
CN101809001A (zh) 2010-08-18
WO2009046804A1 (de) 2009-04-16
US20100249132A1 (en) 2010-09-30
JP5725860B2 (ja) 2015-05-27
AR068659A1 (es) 2009-11-25
ZA201003125B (en) 2011-05-25
AU2008310117B2 (en) 2013-07-18
EP2193122A1 (de) 2010-06-09
JP2010540576A (ja) 2010-12-24
EP2193122B1 (de) 2016-08-03
BRPI0817609A2 (pt) 2015-03-31
JP5997782B2 (ja) 2016-09-28
CA2701568C (en) 2017-06-06
AU2008310117A1 (en) 2009-04-16
KR20100075602A (ko) 2010-07-02
MX2010003368A (es) 2010-04-30
EA201000558A1 (ru) 2010-10-29
IL204683A0 (en) 2010-11-30
CN101809001B (zh) 2012-12-12
IL204683A (en) 2014-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2601139T3 (es) Derivados de imidazol
ES2527788T3 (es) Compuestos heterocíclicos como inhibidores de autotaxina
ES2429843T3 (es) Derivados de piperidina y piperazina para el tratamiento de tumores
EP2626072B1 (en) Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
US8497283B2 (en) Autotaxin inhibitors
EP2552914B1 (de) Benzonaphthyridinamine als autotaxin-inhibitoren
ES2606637T3 (es) Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK
EP2209777B1 (de) Thiazolderivate zur behandlung von krebs
US20120115852A1 (en) Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors
MX2011005531A (es) Compuestos de benzonaftiridina utilizados como inhibidores de autotaxina.
ES2365097T3 (es) Derivados de tetrahidropiranoquinolina.