MX2011005531A - Compuestos de benzonaftiridina utilizados como inhibidores de autotaxina. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula (I) (Ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, R4, R5 D, Z , X, y, m y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se pueden utilizar para el tratamiento de tumores.

Description

COMPUESTOS DE BENZONAFTIRIDINA UTILIZADOS COMO INHIBIDORES DE AUTOTAXINA Campo de la Invención La invención tenía por objeto hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades, que están acompañadas de un aumento del nivel de ácido lisofosfatídico, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos .

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la formula I que preferentemente inhiben una o varias enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatídico (lysophosphatidic acíd o abreviado LPA) , a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis , cáncer, origen, desarrollo y difusión de tumores, arterioesclerosis , oftalmopatías , neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, cicatrización o rechazo de trasplantes. En especial, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de Ref.: 219315 enfermedades cancerígenas .

La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel del ácido lisofosfatídico en ascitis y plasma (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol . 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933) . La ATX convierte la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatldico (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 277, página 39436 y Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227). El LPA es un mediador lipídico intercelular de un sinnúmero de procesos biológicos y bioquímicos tales como, por ejemplo, la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página 498 y Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Linch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, página 33). Además, el LPS se halla en altas concentraciones en plasma y líquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía. El LPA desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente que puede llevar a una metástasis (Xu et al. 1995, Clinical Cáncer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol. 309, página 933). Estos procesos biológicos y patobiológicos se conectan por medio de la activación por LPS de receptores acoplados a la proteína G (Contos et al. 2000, mol. Pharm. Vol 58, página 1188) .

Por este motivo, es deseable para el tratamiento de pacientes con tumores la reducción del nivel de LPA. Esto se puede lograr por medio de la inhibición de enzimas que están implicadas en la biosíntesis del LPA como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 y Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737) . La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding et al. 1998, Immunol . Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de ataque importante en la terapia antitumoral (Mills et al. 2003 Nat . Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Goto et al., 2004, J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115) , ya que se expresa incrementadamente en tumores y provoca la proliferación e invasión de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, lo cual puede llevar a una metástasis (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19, página 241). Además, la autotaxina produce, junto con otros factores angiogénicos, la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam et al. 2001, Cáncer Res., Vol. 61, página 6938) . La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores que asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un importante punto de ataque de la terapia anticáncer y tumoral, con la que el tumor se puede debilitar de cierta forma (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, página 273-286) .

Sorprendentemente, se halló que los compuestos según la invención producen una inhibición específica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial la autotaxina. Los compuestos según la invención muestran con preferencia una ventajosa actividad biológica, que es fácilmente comprobable en ensayos descritos aquí como ejemplo. En estos ensayos, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta por medio de valores de IC50 en un intervalo apropiado, con preferencia en el intervalo micromolar y con mayor preferencia en el intervalo nanomolar .

En general, se pueden tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos de la fórmula I, tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, de ovario y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Tal como se comenta en la presente, los efectos del compuesto según la invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son influidas por una inhibición de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nycleótidos, en especial de autotaxina.

Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de la administración.

Se puede demostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante .

El hospedero o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos .

La sensibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración celular o bloqueen la secreción celular de sustancias que estimulan la angiogénesis , de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro se pueden usar células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía según el compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50% de disminución de la carga celular, y se puede continuar con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo.

Antecedentes de la Invención Los compuestos que son capaces de inhibir la autotaxina se describen en Peng et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, páginas 1634-1640) . Los compuestos allí descritos representan análogos de lípidos que no presentan estructuralmente factores en común con los compuestos según la invención.

Se describen otros derivados de naftiridina en el documento EP 0 997 462.

Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I D es Ar o Het1, Het1 es un heterociclo mono- o bicíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OA, Ar, OH y/u =0, R1 es en cada caso, de modo independiente entre s , H, Hal, OA, OH, A, fenilo, Het2 o CN mono- o polisustituido, Het2 es un heterociclo saturado monocíclico con 1-3 átomos de N y/u 0, que no está sustituido o que puede estar mono- o disustituido con =0, R4 es en cada caso, de modo independiente entre sí, H, Hal, OA, OH, A, mono- o polisustituido, X, Y en cada caso, de modo independiente entre sí, están ausentes, son -CH2-, -(CH2)2-/ -CO- o -CHQH-, en donde sólo puede estar ausente uno de los radicales X o Y, R2, R3 son en cada caso, de modo independiente entre sí, R; R2 y R3 también son juntos una cadena de alquileno con 2-6 átomos de C, en donde también un grupo CH2 está reemplazado por O, NH o NA' , A' es alquilo con 1-6 átomos de C, o CH2CH2OH, COO(CH2)nAr, (CH2)nAr, (CH2)nHet2, (CH2)nNA2 o Cyc , R5 es H, Hal, NH2, OH, OA o A, R es H, A, Cyc, (CH2)nAr o (CH2)nHet mono- o polisustituido, Z es O, NH, -CH (CONHA) NH- , CH2NHCONH, -CH=CH- o está ausente, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A es alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OR, CN, NR2, F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por O, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, indanilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, (CR2)nOR, Q (CR2) nAr2 , (CR2)nNR2, SR, N02 , CN, COOR, CONR2, NRCOA, NRS02A, S02NR2, S(0)mA, CO-Het, (CR2)nHet, 0(CR2)nNR2, 0(CR2)nHet( NHCOOA, NHCONR2 , NHCOO (CR2) nNR2 , NHCOO (CR2) nHet , CR=CRAr2, S02Het, NHCONH (CR2) nNR2 , NHCONH (CR2) nHet , OCONH(CR2)n-NR2 , CONH(CR2)nHet, CONR (CR2) nNR2 , CONR (CR2) nHet y/o COA, Het es un heterociclo mono-, di- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, Ar2, 0(CR2)nAr2f (CR2)nOR, (CR2)nNR2, SR, N02, CN, COOR, CONR2, NRCOA, NRS02A, S02NR2, S(0)qA, CO-Het2 , (CR2)nHet2, 0(CR2)nNR2, 0(CR2)nHet2, NHCOOA, NHCONR2í NHCOO (CR2) nNR2 , NHCOO (CR2) nHet2, NHCONH (CR2)nNR2, NHCONH (CR2) nHet2, OCONH(CR2)nNR2, OCONH (CR2) nHet , CO-Het2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1 ó 2, m es 0, 1, 2, 3, 4, o p es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I también significan sus derivados farmacéuticamente aceptables, sus formas ópticamente activas (estereoisómeros) , tautómeros, polimorfos, enantiómeros , racematos, diastereómeros , así como los hidratos y solvatos de estos compuestos . Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos .

Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, p.ej., las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos.

Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, p.ej., con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención.

Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La denominación "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

También es objeto de la invención el uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 O 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones, así como de sus sales y estereoisómeros, caracterizado porque para preparar los compuestos de la fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R2, R3, R4, R5 y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III o IV en donde R1, m, D, Z, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es un halógeno, tosilato, mesilato o triflato, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

A es alquilo y es preferentemente no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. Alquilo es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter.-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, l-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorometilo .

Alquilo es, con preferencia muy especial, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter.-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , l-trifluoroetilo . Alquilo también es cicloalquilo.

Cicloalquilo es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

Alk es preferentemente alquileno no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, con preferencia especial, metileno, etileno, propileno o butileno.

Ar' es, con preferencia, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter. -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-nitro-fenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-fenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-di-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-amido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2,5- dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-araino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, -dimetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- O 3,4,5-tri-clorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo, naftilo o bifenilo.

Ar es, con preferencia, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-nitro-fenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-fenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N, -dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-(metil-sulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) -fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-bromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-araino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, -dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo, naftilo o bifenilo .

Ar es también, con preferencia, fenilo, indanilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A y/o (CR2)nOR.

Ar2 es, con preferencia, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-metoxi-fenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tri-clorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Het1 es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- , 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o - 5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1.2.3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1.3.4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, i-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4- , 5-, 6- O 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , -benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2 , 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo.

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquino-lilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3 , 4-dihidro-2H- benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o también 3,4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-b'enzoxazolilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimidazolilo, 1, 3-dihidroindol, 2-oxo-l, 3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo .

Het1 también es, con preferencia, un heterociclo aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S.

Het1 es, con preferencia muy especial, piperazilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, benzotriazililo, benzofuranilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranilo o tetrazolilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A y/o (CH2)nAr.

Het1 es, además, un heterociclo saturado o aromático que puede estar sustituido con piperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina.

Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3- , 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- O 6-pirimidinilo, también preferentemente 1 , 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1.2.3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1.3.4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4- , 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , -benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo .

Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados.

Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het también puede ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2- o -3- furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- O -6-piridilo, 1-, 2-, 3- O 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-raorfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2- , -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2, 3 , -tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquino-lilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8- 3 , 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6-ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi) -fenilo o incluso 3,4-dihidro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimidazolilo, 1, 3-dihidroindol, 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2-oxo-2,3-dihidro-bencimidazolilo .

Het también es con preferencia un heterociclo saturado, insaturado o aromático monocíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con A, Ar2, (CR2)nHet2 y/o (CR2)nOR.

Het es, con preferencia muy especial, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo o pirazinilo no sustituido o mono- o disustituido con A, Ar2, (CR2)nHet2 y/o (CR2)nOR.

Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial Br o Cl .

Los índices tienen los siguientes significados m es 1 ó 2, n es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 o p es 1 , 2 , 3 ó 4.

Para toda la invención rige que todos los radicales que aparecen varias veces tal como, por ejemplo, R, pueden ser iguales, es decir, son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por ello, pueden aparecer en distintas formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas .

Conforme a ello, son objeto de la invención en especial aquellos compuestps de la fórmula I, en los que al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados previamente.

Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por medio de las siguientes subformulas la a le, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la R1 es H, Hal, CN, fenilo, QA u OH; en Ib R4 es H, Hal, A u OH; en Ic R5 es H; en Id R2, R3 son juntos morfolinilo, piperazinilo, 1-metil-piperazinilo, l-etil-4-metil-piperazinilo, 2-(4-metil-piperazin-l-il) -etilo, l-metil-4-propil-piperazinilo, 1-ciclopentil-4-metil-piperazinilo, l-bencil-4-metil- [1 , 4] diazepanilo o l-bencil-4-metil-piperazinilo; en le Het1 es, con preferencia especial, piperazilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, benzotriazililo, benzofuranilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranilo o tetrazolilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A y/o (CH2)nAr; en If Het2 es, con preferencia especial, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo no sustituido o mono- o disustituido con Hal, OH, OA, A y/u =0; en Ig R1 es H, Hal, CN, fenilo, OA u OH; R4 es H, Hal, A u OH; R5 es H y R2, R3 son juntos morfolinilo, piperazinilo, 1-metil-piperazinilo, l-etil-4-metil-piperazinilo, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -etilo, l-metil-4-propil-piperazinilo, l-ciclopentil-4-metil-piperazinilo, l-bencil-4-metil- [1, 4] diazepanilo o l-bencil-4-metil-piperazinilo, Het1 es, con preferencia especial, piperazilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, benzotriazililo, benzofuranilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranilo o tetrazolilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A y/o (CH2)nAr, Het2 es, con preferencia especial, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo no sustituido o mono- o disustituido con Hal, OH, OA, A y/u =0, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben- Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Las sustancias de partida se pueden formar, si se desea, también in situ, de modo que no se aislan de la mezcla de reacción, sino que se siguen haciendo reaccionar de inmediato en los compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.

El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varía entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en especial entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°.

Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílieos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno ; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se prefieren en especial piridina, acetonitrilo, diclorometano y/o DMF.

Los compuestos de partida de las fórmulas II, III y IV son en general conocidos. Pero si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos.

Los eductos se pueden obtener también en comercios en general .

Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxilico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases. Bases de este tipo son, p.ej., hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, p.ej. etanolato de potasio y propanolato de sodio; asi como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, p.ej. ácido halohídricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil-y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosf to, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, man-delato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil) -metilamina ( trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación .

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter . -butilo; dialquil (Ci-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4 ) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trif luoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas . Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína .

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes. si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo anteriormente dicho, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

Además, son objeto de la invención medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones f rmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado.

Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes/ lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas . Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados . Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas . Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimé ico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo puede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometria dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrómetros , que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz . Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray.

Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles .

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo p.ej. la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, p.ej., dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad.

Además son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.

El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la Tabla 1 con los compuestos de la fórmula I . Una combinación de la fórmula I y medicamentos de la Tabla 1 también se puede combinar con los compuestos de la fórmula VI.

Tabla 1.

Agentes de Ciclofosfamida Lomustina alquilación Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Estramustinfosfato Hexametilme1amina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Cartnustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0 73 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatopla-tino (Aeteraa) Tetraplatino Satraplatino Ormiplatino (Johnson Matthey) Iproplatino BBR-3464 (Hoffmann- La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolitos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi-cina 5-Fluoro racilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina Citarabina (SuperGen) 2-Fluorodesoxicitidina Clofarabina Metotrexato (Bioenvision) Idatrexato Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano topoisomerasa Epirubicina (SuperGen) Etopósido Mesilato de Tenipósido o exatecano (Daiichi) mitoxantrona Quinamed Irinotecano (CPT-11) (ChemGenex) 7-Etil-10- Gimatecano (Sigma- hidroxicamptotecina Tau) Topotecano Diflomotecano Dexrazoxanet (Beaufour-Ipsen) (TopoTarget) TAS-103 (Taiho) Pixantrona (Novuspharma) Elsamitrucina Análogo de rebecamicina (Spectrum) (Exelixis) J-107088 (Merck & BBR-3576 (Novuspharma) Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorubicina Antrapirazol (Adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de Daunorrubicina bleomicina (Daunomicina) (Blenoxan) Epirrubicina Ácido bleomicínico Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazona Mitomicina C Plicamicina MEN-10755 Porfiromicina (Menarini) Cianomorfolinodoxo- GPX-100 (Gem rubicina Pharmaceu -cals) Mitoxantrona (Novantron) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmith-Kline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Ce11 Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Lambert) Medica) Cemadotina (BASF) ER-86526 (Eisai) RPR 109881A (Aventis) Combreta-statina A4 TXD 258 (Aventis) (BMS) Epotilona B (Novartis) Isohomoha1icondrina T 900607 (Tularik) B (PharmaMar) T 138067 (Tularik) ZD 6126 Criptoficina 52 (Eli (AstraZeneca) Lilly) PEG-Paclitaxel Vinflunina (Fabre) (Enzon) Auristatina PE (Teikoku AZ10992 (Asahi) Hormone) !DN-5109 (Indena) BMS 247550 (BMS) AVLB (Prescient BMS 184476 (BMS) NeuroPharma) BMS 188797 (BMS) Azaepotilona B Taxoprexina (Protarga) (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de Aminoglutetimida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestaño Anastrazol (BioMedicines) Formestaño YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed timidilato sintasa ZD-9331 (BTG) (Eximias) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter ADN Glufosfamida (Baxter International ) International ) Apaziquon (Spectrum Albúmina + 32P (Isotope Pharmaceu-1icals) Solutions) 06-Benci1guanina Timectacina (NewBiotics) (Paligent) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina (NuOncology Tipifarnib (Johnson farnesiltransieras Labs) & Johnson) a lonafarnib (Schering- Alcohol perilílico Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli MS-209 (Schering AG) Lilly) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloxime- histona SAHA (Aton Pharma) tilbutirato (Titán) acetiltransferasa MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fuj isawa) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex) metaloproteinasa Laboratories) BMS-275291 Inhibidores de la Marimastat (British (Celltech) ribon cleósido Biotech) Tezacitabina reductasa Maltolato de galio (Aventis) (Titán) Didox (Molecules Triapina (Vion) for Health) Agonistas/antagoni Virulizina (Lorus Revimid (Celgene) stas de TNF-alfa Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) receptor de ZD-4054 (AstraZeneca) endotelina A Agonistas del Fenretinid (Johnson & Alitretinoí a receptor de ácido Johnson) (Ligando) retinoico LGD-1550 (Ligando) Inmunmoduladores Interferón Terapia de dexosoma Oncófago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix (Australian Vacuna para Cáncer adenocarcinoma (Biomira) Technology) CTP-37 (AVI BioPharma) JSF-154 (Tragen) JRX-2 (Immuno-Rx) Vacuna anticanceríPEP-005 (Peplin Biotech) gena (Intercell) Vacuna para synchrovax Norelina (Biostar) (CTL Iramuno) BLP-25 (Biomira) Vacuna para melanoma MGV (Progenies) (CTL Immuno) ! 3-Aletina Vacuna para p21-RAS (Dovetail) (GemVax) CLL-Thera (Vasogen) Agentes hormonales Estrogenos Prednisona y antihormonales Estrógenos conjugados Metilpredni-solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutet-imida Idenestrol Leuprolida Caproato Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestra-diol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Toremofina Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Bacteriofeoforbida fotodinámicos Sciences) de Pd (Yeda) Teralux Texafirina de (Theratechnologies) lutecio (Pharmacy- Motexafin-Gadolinio clics) ( Pharmacyclies) Hipericina Inhibidores de Imatinib (Novartis) Kahalid F tirosina cinasa Leflunomida (PharmaMar) (Sugen/Pharmacia) CEP-701 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinib (Oncogene MLN518 (Millenium) Science) PKC412 (Novartis) Canertjnib (Pfizer) Fenoxodiol 0 Esqualamina (Genaera) Trastuzumab SU5416 (Pharmacia) (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) Vatalanib (Novartis) 2C4 (Genentech) PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex) GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix) EKB-509 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) EKB-569 (Wyeth) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor de BCX-1777 (inhibidor CCK-A, Sanofi- de PNP, BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tocladesina (agonista (estimulante de cíclico de AMP, ribonucleasa, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor de Galarubicina CDK, Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de AR , COX-2, Ivy Medical) Dong-A) P54 (inhibidor de COX-2, Tirapazamina Phytopharm) (agente de CapCell™ (estimulante de reducción, SRI CYP450, Bavarian Nordic) International ) GCS-IOO (antagonista de N-Acetilcisteína gal3, GlycoGenesys) (agente de Inmunógeno de G17DT reducción, Zambón) (inhibidor de gastrina, R-Flurbiprofeno Aphton) (inhibidor de NF- Efaproxiral (Oxygenator, kappaB, Encoré) Allos Therapeutics) 3CPA (inhibidor de PI-88 (inhibidor de NF-kappaB, Active heparanasa, Progen) Biotech) Tesmilifen (antagonista Seocalcitol de histamina, YM (agonista del BioSciences) receptor de la Histamina (agonista del vitamina D, Leo) 5 receptor de histamina 131-I-TM-601 H2 , Maxim) (antagonista de Tiazofurina (inhibidor ADN, Trans- de IMPDH, Ribapharm) Molecular) Cilengitid (antagonista Eflornitina 10 de integrina, Merck (inhibidor de ODC, KGaA) ILEX Oncology) SR-31747 (antagonista de Ácido minodrónico IL-l, Sanofi-Synthelabo) (inhibidor de CCI-779 (inhibidor de la osteoclasteno, mTOR-cinasa, Wyeth) Yamanouchi ) 15 Exisulind (inhibidor de Indisulam PDE-V, Ce11 Pathways) (estimulante de CP-461 (inhibidor de p53, Eisai) PDE-v, Cell Pathways) Aplidina (inhibidor AG-2037 (inhibidor de de PPT, PharmaMar) 20 GART, Pfizer) Rituximab X-UKl (inhibidor del (anticuerpo CD20, activador de Genentech) plasminógeno, Wilex) Gemtuzumab PBT-1402 (estimulante de (anticuerpo CD33, 25 PMN, ProMetic Wyeth Ayerst) LifeSciences) PG2 (incentivador Bortezomib (inhibidor de de la proteasoma, Millennium) hematopoyesis, S L-172 (estimulante de Pharmagenesis) células T, SR Pharma) Immunol™ (enjuague TLK-286 (inhibidor de la bucal de glutatión-S-transferasa, triclosano, Endo) Telik) Triacetil-uridina PT-100 (agonista del (profármaco de 10 factor de crecimiento, uridina, Wellstat) Point Therapeutics) SN-4071 (agente Midostaurina (inhibidor antisarcoma, de PKC, Novartis) Signature Bryostatin-1 BioScience) (estimulante de PKC, GPC TransMID-107™ 15 Biotech) (Inmunotoxina, KS CDA-II (estimulador de Biomedix) apoptosis, Everlife) PCK-3145 SDX-101 (estimulador de (estimulador de la apoptosis, Salmedix) apoptosis, Procyon) 20 Ceflatonina (estimulador Doranidazol de apoptosis, ChemGenex) (estimulador de la apoptosis, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) 25 ácido trans- retinoico (Differentia-tor, NIH) MX6 (estimulador de la apoptosis, MAXIA) Apomina (estimulador de la apoptosis, ILEX Oncology) Urocidina (estimulador de la apoptosis, Bioniche) Ro-31-7453 (estimulador de la apoptosis, La Roche) Brostalicina (estimulador de la apoptosis , Pharmacia) Con preferencia, los compuestos de la fórmula I se combinan con agentes anticancerígenos conocidos.

Entre estos conocidos agentes anticancerígenos se cuentan los siguientes: moduladores de receptores de estrogenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos, inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa, así como otros inhibidores de la angiogénesis . Los presentes compuestos son adecuados, en especial, para usar en común con la radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición del VEGF en combinación con la radioterapia han sido descritos en el mundo especializado (véase el documento WO 00/61186) .

"Moduladores de receptores de estrogenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de estrogenos con el receptor, para ser precisos, independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de estrogenos se cuentan, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2, 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- (1-piperi-dinil) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4 , 4 ' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646, los cuales no deben representar una limitación.

"Moduladores de receptores de andrógenos" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión de andrógenos con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre los moduladores de receptores de androgenos se cuentan, por ejemplo, finasterida y otros inhibidores de la 5oc-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.

"Moduladores de receptores de retinoides" se refiere a compuestos que alteran o inhiben la unión con retinoides con el receptor, para ser precisos independientemente de cómo suceda. Entre tales moduladores de receptores de retinoides se cuentan, por ejemplo, bexaroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, acido 9-cis-retmoico, oc-difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N- (4 ' -hidroxi-fenil) retinamida y ?-4-carboxifenilretinamida.

"Citotóxicos" se refiere a compuestos que en primer lugar llevan a la muerte celular por acción directa sobre la función celular o que inhiben o alteran la miosis celular, entre ellos agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa .

Entre los citotóxicos se cuentan, p.ej., tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidip, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida, cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans , trans , trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [dia-min (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- (ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, m oxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplastona, 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, EN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (véase el documento O 00/50032) , lo cual no debe representar una l,i.mi.t.ación.

Entre los inhibidores de la microtubulina se cuentan, por ejemplo, paclitaxel, sulfato de vindesina, 3', 4'-dideshidro- ' -desoxi-8' -norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptofícina, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblas ina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolin-t-butilamida, TDX258 y BMS188797.

Los inhibidores de la topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -0-exo-benciliden-7-chartreusina, 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo [3,4, 5-kl] acridin-2- (6H) propanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3 ' , 4 ' :b, 7] indolizi-no [1, 2b] quinolin-10 , 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7-[2-(N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -desoxi-etoposido, GL331, N- [2-(dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4,3-b] carbazol-l-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3 , 5-dimetoxifenil] -5, 5a, 6, 8,8a, 9-hexohidrofuro (3 ' , ' : 6, 7) nafto (2 , 3-d) -1, 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilendioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-bis [ (2-aminoetil) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5-(3-amino-propilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6H-pirazolo [4 , 5 , 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilami-no) etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetil-amino) -etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) -etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.

Entre los "agentes antiproliferativos" se cuentan los oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como puede ser G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como puede ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2'-fluorome ilen-2 ' -desoxicitidina, N- [5- (2,3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2 (E) , 4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] [1,4] tiazin-6-il- (S) -etil] 2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, éster del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l , 11-diaza-tetraciclo (7.4.1.0.0)-tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilácetico, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, citosina de 2 ' -cian-2 ' -desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilo y tiosemicarbazona de 3-aminopiridin-2-carboxaldehído . Los "agentes antiproliferativos" también contienen otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como puede ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53, que pueden darse por transferencia de genes mediada por virus recombinantes (véase, por ejemplo, la patente US N.° 6.069.134).

Se prefiere especialmente el uso del compuesto según la invención para el tratamiento y la prevención de enfermedades tumorales .

El tumor se selecciona preferentemente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, el tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

El tumor también se selecciona, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, glioblastomas y carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Según otro aspecto, la invención comprende un para el tratamiento de un paciente que tiene un neoplasma como un cáncer, por administración de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un agente antiproliferativo. Los agentes antiproliferativos apropiados comprenden los preparados en la Tabla 1.

Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Los valores Rt se determinan por medio de HPLC con los eluyentes mencionados .

Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + APCI-MS (ionización química a presión atmosférica espectrometría de masa) (M+H)+ Método de LC/MS: Solvente A: agua + 0,1% de HCOOH Solvente B: acetonitrilo + 0,1% de HCOOH Flujo: 2,4 ml/min Gradiente: 0,0 min 4% de B 2 , 6 min 100% de B Columna: Cromolith* Speed ROD RP-18e 50-4, 6 mm Método de HPLC: Solvente A: agua + 0,1% de HCOOH Solvente B: acetonitrilo + 0,08% de HCOOH Flujo: 1,5 mi/min Gradiente: 0,0 - 0,5 min 100% de A 0,5 - 3,5 min a 100% de B 3,5 - 4,5 min 100% de B 4.5 - 4,6 min a 100% de A 4.6 - 5,0 min 1000% de A Columna: Si-ROD* UM9423/100, 3 mm Ejemplo 1 Síntesis de N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -3, 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida ("Al", rt [min] 2,45) se lleva a cabo análogamente al siguiente esquema a. 0,48 g (1,5 mmol) 1 y 0,70 g (1,5 mmol) de PyBroP se disuelven en 20 mi de DMF y se agitan durante 5 min. Luego se añaden 1,67 mi (1,5 mmol) de metilpiperazina y se agita a temperatura ambiente (TA) durante 2 horas. El solvente se elimina en el evaporador rotativo, se diluye con agua (100 mL) y se extrae 2 veces con AE. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. Después de purificar por medio de HPLC preparativa, se obtienen 0,29 g (48,3%) de 2 en forma de producto amorfo incoloro. b. 0,26 g (0,65 mmol) de 2 se disuelven en 5 mi de THF, 2 mi de metanol y 0,3 mi de ácido acético (100%), se mezclan con 0,3 g de Pd/C al 5% y se hidrogenan durante 32 h a temperatura ambiente. Luego se filtra el catalizador y el solvente se evapora al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa. Se obtienen 76 mg (37,7%) de educto 3 en forma de producto amorfo. c. 0.79 g (5 mmol) 5-cloro-2-metoxi-fenilamina se disuelven en 50 mi de DCM. Se añaden 0,7 mi (5 mmol) de trietilamina. Bajo enfriamiento con hielo, se vierten gota a gota ahora 0,42 mi (5 mmol) de cloruro de ácido bromoacético . Luego se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua. Luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y el solvente se evapora al vacío. El educto (4, 1,2 g, 86%) se sigue haciendo reaccionar sin purificación. d. 72 mg (0,23 mmol) de 3, 65 mg (0,23 mmol) de 4 y 76 mg (0,23 mmol) de carbonato de cesio se agitan en 5 mi de DMF durante 18 horas . Luego se combina la preparación con agua y se extrae con ácido acético glacial. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa. Se obtienen 54 mg (46%) de la sustancia "Al" en forma de producto amorfo. 1H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "Al" 2,86 (s, 3H) , 3,14 - 3,57 (m, 9H) , 3,68 (m, 1H) , 3,90 (m, 5H) , 4,46 - 4,85 (m, 4H) , 7,15 (d, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,83 - 8,03 (m, 2H) , 8,10 (m, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 10,20 (s, 1H)* Los siguientes compuestos se preparan usando los correspondientes precursores (3 y 4) análogamente al Ejemplo 1: (2-bencil-l ,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il) -(4-metil-piperazin-l-il) -metanona ("A2", rt [min] 1,63) N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-etil-piperazin carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2 acetamida ("A23", rt [min] 2,37) ¦"¦H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A23" 1,25 (m, 3H) , 2,97 - 4,05 (3m, 17H) , 4,43 - 4,88 (ra, 4H) , 7,12 (d, 1H) , 7,21 (dd, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,80 - 8,10 (3m, 3H) , 8,13 (d, 1H) , 10,20 (s, 1H) * Compuesto N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-etil-piperazin-1-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A24", rt [min] 2,37) 1H-RMN (DMSO-dg) : d [ppm] para "A24" 2,11 - 3,92 (9m, 22H) , 4,36 (t, 2H) , 7,04 (d, 1H) , 7,10 (dd, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7,77 (dt, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 9,73 (s, 1H) éster bencílico del ácido 4- { 2- [ ( 5-cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carbonil}-piperazin-l-carboxílico ("A25", rt [min] 4,08) XH-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A25" 3,11 (ra, 3H) , 3,37(m, 2H) , 3,53 (m, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 3,80 - 3,99 (m, 7H) , 4,55 dd, 2H) , 4,70 (dd, 2H) , 5,07 (m, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 dd, 1H) , 7,30 (m, 5H) , 7,78 (m, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,98 (ra, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,33 (m, 1H) , 10,12 (s, 1H) * 2- [10- (4-bencil- [1, 4] diazepan-l-carbonil) -3, 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -acetamida ("A26", rt [min] 2,83) Compuesto N- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (piperazin-1-carbonil) -3 , 4-dihidro-??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2 acetamida ("A27", rt [min] 2,37) A27 N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-ciclopentil-piperazin-l- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] - acetamida ("A28", rt [min] 2,64) 1H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A28" 1,43 - 2,11 (4m, 12H) , 2,72 - 3,96 (6m, 12H) , 4,43 - 4,85 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 8,00 (tn, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 9,75 (s, 1H) * N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-propil-piperazin-l- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] - acetamida ("A29", rt [min] 2,48) hl-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A29" 0,87 (m, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 2,93 - 3,97 (5m, 17H) , 4,47 - 4,82 (m, 4H) , 7.08 (d, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,86 (m, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 9,78 (s, 1H) * 2- [10- (4-bencil-piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -N- (5-clQro-2-metoxi-fenil) acetamida ("A30", rt [min] 3,01) 2- [ (5-cloro-benzofuran-7-ilamino) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il } - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin 1-il] -metanona ("A57", rt [rain] 2,40) 4-cloro-2- ( { 10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4 dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-ilmetil } -amino) -benzonitrilo ("A58", rt [min] 2,27) A58 éster metílico del ácido 4-cloro-2- ({ 10- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin- 2-ilmetil}-amino) -benzoico ("A59", rt [min] 2,75) N- (5-cloro-2-isopropoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , -dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("A60", rt [min] 2,88) N- [5-cloro-2- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2- {10- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2- il}-acetamida ("A61", rt [min] 2,16) N- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("A62", rt [min] 2,24) ácido 4-cloro-2- (2-{ 10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1- carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il } - acetilamino) -benzoico ("A63", rt [min] 2,27) N- [3-cloro-4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -2-{l0- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetamida ("A64", rt [min] 1,95) N- [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetaraida ("A65", rt [min] 1,87) N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-piperidin-l-il-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin 2-il}-acetamida ("A66", rt [min] 2,61) N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- { 10- [4- (2-dimetilamino-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin 2-il}-acetamida (A"67"( rt [rain] 2,53) N- (5-cloro-2-raetoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-morfolin-4-il-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naf iridin-2-il}-acetamida ("A68", rt [min] 2,48) N- (5-bromo-2-metoxi-fenil) -2- {10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-di idro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il}-acetamida ("A69", rt [min] 2,53) 1- (6-cloro-2, 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-etanona ("A70", rt [min] 2,21) A70 N- (5-cloro-2 , 4-dimetoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazín-1-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("A71", rt [min] 2,38) N- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("A72", rt [min] 2,31) N- (3-cloro-4-metil-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("A73", rt [min] 2,44) N- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naf iridin- 2-il}-acetamida ("A74", rt [min] 2,43) N- (2 , 5-dicloro-fenil) -2-{l0- [4- (2- idroxi-etil) -piperazin-1- carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il} - acetamida ("A75", rt [min] 2,42) N- (3 , 4-dicloro-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1- carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } - acetamida ("A76", rt [min] 2,52) N- (3-cloro-2-fluoro-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("A77", rt [min] 2,38) N- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("A78", rt [min] 2,35) N- (5-cloro-benzooxazol-7-il) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin- 2-il}-acetaraida ("A79", rt [min] 2,21) "A79 N- (3 , 5-dicloro-2-raetoxi-fenil) -2-{lO- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-qarbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetamida ("A80", rt [min] 2,46) N- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-7-il) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo[b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetamida ("A81", rt [min] 2, 11) N- (6-cloro-3H-benzotriazol-4-il) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il}-acetamida ("A82", rt [min] 2,14) Ejemplo 2 Síntesis de N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (raorfolin-4-carbonil) - 3 , 4-dihidro-lH-benzo tb] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A7" ) se lleva a cabo análogamente al siguiente esquema "A7" 1H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A7" 3.07 (m, 4H) , 3.43-3.59 (m, 4H) , 3.77 (dt, 2H) , 3,82 - 3,95 (m, 5H) , 4.50 -4,64 (m, 3H) , 4.78 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,99 (m, 1H) , 8,16 (m, 2H) , 10,08 (s, 1H)* Los siguientes compuestos se preparan usando el correspondiente precursor (8) análogamente al Ejemplo 2: (2-bencil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il) - morfolin-4-il-metanona ("A8", rt [min] 1,80) XH-RMN (DMSO-de) : d [ppm] para "A8") 2.89 - 3,05 (m, 3H) , 3,38 -,3,53 (m, 3H) , 3,60 (m, 1H) , 3,73 - 3,93 (m, 5H) , 4,28 (m, 1H) , 4,58 (dd, 2H) , 4,72 (d, 1H) , 7,52 (m, 3H) , 7,62 (m, 2H) , 7,73 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,91 (dt, 1H) , 8,10 (d, 1H) * N- (3-cloro-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A9", rt [min] 2,96) N- (2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida (WA10", rt [min] 2, 85) N- (5-cloro-2-metil-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro- lH-benzo[b] [1, 6] iiaftiridin-2-il] -acetamida ("All", rt [min] 3,07) ^-R N (DMS0-d6) : d [ppm] para "All") 2,24 (s, 3H) , 3.08 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) , 3.70 - 3,97 (m, 8H) , 4,55 (dd, 2H) , 4.72 (dd, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,76 (t, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,94 (t, 1H) , 8, 13 (d, 2H) , 9, 05 (s, 1H) * N- (2-metoxi-5-metil-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro- lH-benzo[b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A12", rt [min] 3,07) N- (5-bromo-2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro- lH-benzo[b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A13", rt [min] 3,39) Al3 ^-RMN (DMSO-de) : d [ppm] para "A13") 3,07 (m, 4H) , 3,43-3,58 (ra, 4H) , 3,76 (m, 2H) , 3,81 - 3,99 (m, 5H) , 4,47 -4,79 (m, 4H) , 7,06 (d, 1H) , 7,32 (dd, 1H) , 7,76 (m, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,23 (m, 1H) , 10,08 (s, 1H)* N- (4-metoxi-bifenil-3-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo[b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A14", rt [min] 3,71) XH-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A14") 3,09 (m, 4H) , 3,46-3,62 (m, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,79 - 4,00 (m, 7H) , 4,58 dd, 2H) , 4,73 (dd, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,44 (m, 3H) , 7,58 (m, 2H) , 7,76 (m, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,33 (m, 1H) , 10,11 (s, 1H) * N- (5-cloro-2-etoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A41") A41 N- (5-bromo-benzofuran-7-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A43" [min] 3,36) 2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -N- (2-trifluorometoxi-5- trifluorometil-fenil) -acetamida ("A44", rt [min] 3,92 N-benzofuran-7-il-2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo.b] [l, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A45", rt [min] 2,80) A45 N- (2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -2- [10- (morf olin-4-carbonil) - 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naf tiridin-2-il] -acetamida ("A46", rt [min] 2,61) N- ( 5 -c loro-benzof uran- 7 - i 1 ) -2- [10- (morf olin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro- lH-benzo[b] [1, 6] naf tiridin-2-il] -acetamida ("A48", rt [min] 3,33) "A48 N- (5-cloro-2-isopropoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) - 3 ; 4-dihidrc—??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A49", rt [min] 3,81) N- (5-cloro-piridin-3-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A50", rt [min] 2,40) N- (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] - acetamida ("A51", rt [min] 3,09) A5 N- (5-cloro-2-etoxi-piridin-3-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) - 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A52", rt [min] 3,52) N- (4-cloro-2-hidroxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro- lH-benzo[b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A53", rt [min] 2,99) N- [5-cloro-2- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] - acetamida ("A54", rt [min] 2,83) A54" Los siguientes compuestos se preparan usando los correspondientes precursores (7 y 8) análogamente al Ejemplo 2 : N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [7-cloro-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , -dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A15", rt [min] 3,95) 1H-R N (DMSO-d6) : d [ppm] para "A15" 3,09 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 3,84 - 3,97 (m, 9H) , 4,51 - 4,85 (m, 4H) , 7,14 (d, 1H) , 7,22 (dd, 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,13 (m, 2H) , 10,08 (s, 1H) * N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [6-cloro-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A16", rt [min] 3,87) 1H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "Al6" 3,05 (m, 2H) , 3,41 - 3,57 (m, 4H) , 3,74 (m, 2H) , 3,81 (m,lH), 3,84 -3,97 (m, 6H), 4,48 - 4,82 (m, 4H) , 7,10 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,61 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H) , 8,11 (d, 1H) , 10,11 (s, 1H) * N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [7-etil-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("A17", rt [rain] 3,60) 1H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "Al7" 1,30 (t, 3H) , 2,91 (dd, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 3,46 - 3,96 (5m, 13H) , 4,49 - 4,79 (m, 4H) , 7,10 (d, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 10,05 (s, 1H) * 3-{2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo-etilamino}-benzonitrilo ("A21", rt [min] 3,33) A21 XH-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A21" 3,04 (m, 4H) , 3,19 (m, 2H) , 3,36 - 3,55 (m, 4H) , 3,68 - 3,93 (m, 12H) , 6,86 (d, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 9,70 (s, 1H) 2- [6-bromo-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidrc—1H-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -acetamida ("A40") 2- [7-bromo-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) acetamida ("A42", rt [min] 3,84) 1- (6-cloro-2, 3-dihidro-indol-l-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naf iridin-2-il] -etanona ("A83 [min] 2,67) 1- (3, 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -2- [10- (raorfolin-4-carbonil) -3,4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -etanona ("A84", rt [min] 1- (2, 3-dihidro-benzo[1,4] oxazin-4-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -etanona ("A85", rt [min] N-(5-cloro-2-metoxi-fenil) -N-metil-2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3,4-dihi(dro-lH-benzo [b] [l,6]naftiridin-2-il]-acetamida ("A86", rt [min] 2,51) N- (5-cloro-2-metaxi-f enil) -N-metil-2- [10- (morfolin-4-carborúl) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [l,6]riciftiridin-2-il]-acet^mida ("A87", rt [min] 2,46) Ejemplo 3 Síntesis de 3- (2 , 4-dicloro-f enil) -1- [10- (4-^til-piperazin-l-caibanil) -3 , 4-di dro-lH-benzo [b] [1, 6] naf tiridin-2-il] -pr pan-l-ona ("A31", rt [min] 2,75) "A31" 0,17 g (0,5 mmol) de 3 (la síntesis se describe en el Ejemplo 1), 0,11 g (0,5 mmol) de ácido 2 , 4-diclorofenil- propiónico, 96 mg (0,5 mmol) de clorhidrato de N- (dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, 68 mg (0,5 mmol) de HOBt y 0,07 mi (0,5 mmol) de trietilamina se disuelven en 5 mi de DMF y se agitan durante 20 h a temperatura ambiente. Luego se evapora el solvente en el evaporador rotativo. El residuo se extrae en solución acuosa de Na2C03 y AE y se agita. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se disuelve en HCl 1 N y se liofiliza. Se obtienen 0,18 g (66%) de 6 en forma de producto amorfo incoloro.

Los siguientes compuestos se preparan usando el correspondiente precursor (9) análogamente al Ejemplo 3: 1- [10- (4^metil-piperazin-l-carbonil) -3, 4-di dro-lH- benzo[b] [l,6]r_aftiriáin-2-il]-2-fenilanúno-et nona ("A3", rt [min] 2,11) 2- (2-cloro-5-metoxi-fenilamino) -1- [10- (4-metil-piperazin-l- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] - etanona ("A4", rt [min] 2,53) 4-{2- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [l, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo-etilamino} -benzonitrilo ("A5", rt [min] 2,11) 3-{2- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo-etilamino} -benzonitrilo ("A6", rt [min] 2,21) 3- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona ("A32", rt [min] 2,27) 3- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [l, 6] naftiridin-2-il] propan-l-ona ("A33", rt [min] 2,59) "A33" XH-RMN (DMSO-de) : d [ppm] para "A33" 2,74 - 2,95 (m, 8H) , 3,05 (m, 1H), 3,15 - 3,52 (ra 6H) , 3,66 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,67 5,02 (m, 3H) , 7,16 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,35 (m 1H) 7,90 (t, 1H) , 7,99. - 8,15 (m, 2H), 8,24 (d, 1H)* Ejemplo 4 Síntesis de 3- ( 2 , 4-dicloro-fenil ) -1- [10- (raorfolin-4 carbónil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona ("A35", rt [min] 3,81) "A35" 1H-RM (DMSO-d6) : d [ppm] para "A35" 2,85 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 3,16 (m, 3H) , 3,41 - 3,60 (m, 3H) 3,69 -4,09 (m, 6H) , 4,69 - 4,95 (m, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) 7,97 (t, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 8,15 (t, 1H) , 8,28 (d, 1H) * Los siguientes conpuestos se preparan usando el correspondiente precursor (10) análogamente al Ejemplo 4: 3- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo[b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona ("A34", rt [min] 3,63) 1- [10- (morf olin-4-carbonil) -3 , 4 -dihidro- ??-benzo [b] [1 , 6] naf tiridin-2-il] -2-f enilaituLno-etanona ("A18", rt [min] 3,04) 4-{2- [10- (morf olin-4 -carbonil ) -3, 4-diliidro-lH-benzo [b] [1,6] naf tiridin-2-il] -2-oxo-etilamino}-benzonitrilo ("A19", rt [min] 3,04) 3- { 2- [10- (morf olin-4-carbonil) -3 , 4 -dihidro- ??-benzo [b] [1,6] naf tiridin-2-il] -2-oxo-etilamino}-benzonitrilo ("A20", rt [min] 3,15) 3- (2 , 5-dimetoxi-f enil) -1- [10- (morf olin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naf tiridin-2-il] -propan-l-ona ("A22" , rt [min] 3,65) 3- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona ( "A36" , rt [min] 3,20) 6" 1H-RMN (DMS0-d6) : d [ppm] para "A36" 2,69 - 2,85 (m, 5H) , 3,12 (m, 2H) , 3,30 - 3,58 (m, 5H) , 3,59 - 3,77 (m, 6H) , 3,77 - 4,04 (m, 4H) , 4,64 - 4,88 (m, 2H) , 6,63 - 6,90 (ra, 3H) , 7,93 (t, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,12 (t, 1H) , 8,23 (d, 1H)* 3- (3-cloro-fenil) -1- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona ("A37", rt [min] 3, 55) ¦""H-R N (DMSO-d6) : d [ppm] para "A37" 2,83 - 2,98 (m, 5H) , 3,11 - 3,24 (m, 3H) , 3,41 - 3,60 (m, 2H) , 3,72 - 4,10 (m, 6H) , 4,71 - 4,98 (m, 2H) , 7,20 - 7,38 (m, 4H) , 7,96 (t, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 8,16 (t, 1H) , 8,31 (d, 1H) * 3- (3 , -dicloro-f enil) -1- [10- (morf olin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naf tiridin-2-il] -propan-l-ona ("A38" , rt [min] 3,71) 1- [10- (morf olin-4-carbonil) -3 , 4 -dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naf tiridin-2-il] -3-f enil-propan-l-ona ("A39", rt [min] 3,20) A39 """H-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] para "A39" 2,76 - 2,93 (m, 5H) , 3,04 - 3,20 (m, 2H) , 3,35 - 3,58 (m, 3H) , 3,63 - 4,04 (m, 6H) , 4,64 - 4,90 (m, 2H) , 7,12 - 7,30 (m, 5H) , 7,93 (t, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 8,12 (t, 1H) , 8,30 (d, 1H) * N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-di idro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo-acetamida ("A55", rt [min] 3,73) Los siguientes compuestos se pueden preparar por el especialista análogamente a los métodos antes descritos: Método de HPLC: Solvente A: agua + 0,05 % de HCOOH Solvente B: acetonitrilo + 0,04 % de HCOOH Flujo: 2,0 ml/min Gradiente: 0,0 - 0,5 min 99 % de A 0,2 - 3,8 min a 100 % de B 3,8 - 4,4 min 100 % de B 4,4 - 5,0 min a 100 % de A Columna: Si-ROD® UM9423/100, 3 mm 2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-<±Lhidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-N- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -acetamida ("Bl", rt [rain] 2,08) 2- (4-cloro-fenil) -2- (2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin- carbonil] -3 , 4-dihidro-??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}- acetilamino) -N-metil-acetamida ("B2", rt [min] 2,03) 2- (2-{ 10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4 dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetilamino) - metil-2-fenil-acetamida ("B3", rt [min] 1,66) N- (5-cloro-2-trifluorometoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} -acetamida ("B4", rt [min] N- (5-cloro-2-trifluorometoxi-fenil) -2- [10- (morfolin carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2- acetamida ("B5", rt [min] 3,73) (lH-benzotriazol-5-il) -amida del ácido 2- [ ( 5-cloro-2-metoxi- fenilcarbamoil) -raetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B22", rt [min] 4,19) {2- [2- (3-cloro-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il}-morfolin-4-il- metanona ("B23", rt [min] 3,28) N- (5-bromo-3-fluoro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-acetamida ("B24", rt [min] 3,71) N- (41 -amino-5-fluoro-4-metoxi-bifenil-3-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida ("B35", rt [min] 3,07) Para los siguientes compuestos, vale el siguiente método de HPLC: Solvente A: agua + 0,05 % de HCOOH Solvente B: acetonitrilo + 0,04 % de HCOOH Flujo: 2 , 0 ml/min Gradiente: 0,0 - 0,5 min 99 % de A 0,2 - 3,8 min a 100 % de B 3,8 - 4,4 min 100 % de B 4,4 - 5,0 min a 100 % de A Columna: Si-ROD® U 9423/100, 3 mm {2- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il}- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin- 1-il] -metanona ("B6", rt [min] 3,39) [2- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il] - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin l-il] -metanona ("B7", rt [min] 2,08) "B7" N- (5-cloro-benzotiazol-7-il) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il}-acetamida ("B8", rt [min] 2,20) éster 4-cloro-2- (2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetilamino) -bencílico de ácido acético ("B9", rt [min] 2,33) N- (5-cloro-2-hidroximetil-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il}-acetamida ("B10", rt [min] 2,20) {2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il } - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona ("Bll", rt [min] 2,30) 2- { 10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-N-fenil-acetamida ("B12", rt [min] 2,04) 2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -N- (2-trifluorometilsulfanil- fenil) -acetamida ("B13", rt [min] 2,36) { 2- [2- ( 5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -etil] -1,2,3, 4-tetrahidro benzo [b] [1,6] naftiridin-10-il }- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin 1-il] -metanona ("B14", rt [min] 2,21) [2- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il] - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin- 1-il] -metanona ("B15", rt [min] 2,12) 1- (4-cloro-bencil) -3-{2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -etil } -urea rt [min] 2,37) N- (5-cloro-2-metilsulfanil-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin- 2-il}-acetamida ("B17", rt [min] 2,42) [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] - [2- (5-metilamino- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il] -metanona ("B18", rt [min] 2,03) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (4-cloro-3H-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B19", rt [min] 2,02) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxilico ("B20", rt [min] 2,35) N-bifenil-3-il-2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1- carbonil] -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } - acetamida ("B21", rt [min] 2,37) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [2- (5-fluoro-2- metoxi-fenil) -lH-imidazol-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B25", rt [min] 2,05) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-(5-cloro- benzotiazol-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B26", rt [min] 2,35) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [3- (5-cloro-2- metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B27", rt [min] 2,35) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- ( 7-cloro-lH- benzoimidazol-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B28", rt [min] 2,11) (2-dimetilamino-etil) -amida de ácido 2- [5- (5-cloro-2-metoxi- fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B29", rt [min] 2,33) [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - [1, 3,4] oxadiazol-2-ilmetil] - [2-( { 2- [5- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10-carbonil } -amino) -etil] -dimetil-araonio ("B30", rt [min] 2,57) (2-metoxi-etil) -amida de ácido 2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B31", rt [min] 2,68) etilamina de ácido 2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-10-carboxílico ("B32", rt [min] 2,71) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [5- (5-cloro-2- metoxi-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1 , 6] naftiridin-10-carboxílico ("B33", rt [min] 2,31) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- { 2- [N 1 - ( 5-cloro-2- metoxi-benzoil) -hidrazino] -2-oxo-etil}-l ,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B34", rt [min] 2,10) (2-{2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] etil}-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10-il) - morfolin-4-il-metanona ("B36", rt [min] 2,51) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [2- (2-amino-5- cloro-fenilcarbamoil) -etil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B37", rt [min] 2,03) 2- [3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -propionil] -1,2,3, 4-tetrahidro benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico (l-metil-piperidin-4- il) -amida ("B38", rt [min] 2,42) amida de ácido 2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B39", rt [min] 2,55) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [ (E) -3- (5-cloro-2- metoxi-fenil) -acriloil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B40", rt [min] 2,51) éster 5-cloro-2-metoxi-bencílico de ácido 10- (1-metil- piperidin-4-ilcarbamoil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-carboxílico ("B41", rt [min] 2,44) (2-fluoro-etil) -amida de ácido 2- [ (5-cloro-2-metoxi- fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B42", rt [min] 2,74) (tetrahidro-piran-4-il) -amida de ácido 2- [ (5-cloro-2-metoxi fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B43, rt [min] 2,68) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [1- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B44", rt [min] 2,14) N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-dimetilamino-piperid carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida ("B45", rt [min] 2,42) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- ( (S) -7-cloro-2 , 3- dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B46", rt [min] 2,23) (2-oxo-piperidin-3-il) -amida de ácido 2- [ (5-cloro-2-metoxi- fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B47", rt [min] 2,58) 2- (6-cloro-croman-3-ilmet.il) -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico (l-metil-piperidin-4- il) -amida ("B48" rt [min] 2,23) (l-tnetil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (6-cloro-2H-cromen-3-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naf tiridin-10-carboxí lico ("B49", rt [min] 2,23) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (6 , 8-dicloro-2-oxo-2H-cromen-3-carbonil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-benzo [b] [1 , 6] naf tiridin-10-carboxílico ("B50", rt [min] 2,49) 1- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -etanona ("B51", rt [min] 2,50) [2- (2-cloro-piridin-4-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10-il] -morfolin-4-il-metanona ( "B52" , rt [min] 1,87) "B52" piperidin-3-ilamida de ácido 2- [ (5-cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B53", rt [min] 2,35) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [2- (5-bromo-2- metoxi-f enil) -tiazol-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naf tiridin-10-carboxílico ("B54", rt [min] 2,31) ( l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [2- ( 5-bromo-2- metoxi-f enil) -tiazol-4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naf tiridin-10-carboxílico ("B55", rt [min] 2,56) { 2- [2- (5-cloro-2-metxi>ci-f enil) - iri<iin--4-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzofb] [I,6]raft:bddii^l0-:U.} ("B56", rt [min] 2,60) (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (5 , 7-dicloro-8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico ("B57", rt [min] 2,45) Datos farmacológicos Inhibición de autotaxina (ensayo enzimático) Tabla 1 Tabl 100 nM - 1 µ? = B > 1 µ? = C Ejemplo A: Ensayo de autotaxina (ensayo enzimático) Descripción del ensayo La actividad de autotaxina se mide indirectamente con el reactivo Amplex Red. En este caso, el Amplex Red se mide como indicador fluorogénico para el H202 producido. En particular, la autotaxina convierte el sustrato lisofosfatidilcolina (LPC) en fosfocolina y el ácido lisofosfatidílico (LPA) . Después de esta conversión, se hace reaccionar la fosfocolina con fosfatasa alcalina en fosfato inorgánico y colina. En la siguiente etapa, se oxida la colina por colinaoxidasa en betaína, produciéndose H202. El H202 reacciona en presencia de peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) con el reactivo Amplex Red en una estequiometría 1:1, formando la resorufina altamente fluorescente. La fluorescencia se mide en un modo cinético en función de la reacción, para que se puedan corregir las señales fluorescentes de otras sustancias fluorescentes posibles que no están implicadas en la reacción.

Modalidad del ensayo 1,5 µ? de una solución estándar o de las sustancias de ensayo (sustancias con el nombre A(n)) en concentraciones individuales disueltas en 20 mM de Hepes pH 7,2 con 7,7% de DMSO como máximo se preincuban junto con 10 µ? (16 ng) de autotaxina recombinante altamente purificada en una placa de microtitulación negra provista de 384 cavidades durante 30 min a 22 °C. Luego se inicia la reacción por adición de 5 µ? de L- -lisofosfatidilcolina (LPC) , donde la concentración final de LPC es 75 µ . La mezcla se incuba durante 90 min a 37 °C. Después de la incubación, se añaden el reactivo Amplex Red, peroxidasa (peroxidasa de rábano picante) y colinaoxidasa y de inmediato se mide la fluorescencia a 612 nm con una excitación de 485 nm en un lector "Tecan Ultra Multimode" . La actividad de la autotaxina se calcula indirectamente con la comprobación del H202 producido.

Material : Placa de microtitulación: PS-Microplate, 384 cavidades, pequeño volumen, Corning negro, N. ° de Cat. 3677.

Proteína: autotaxina recombinante (Baculovirale Hi5 Expression) Sustrato: L-a-lisofosfatidilcolina (aves)); Avanti Polar Lipids # 830071P Estándar: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, N. ° de Cat. 857120P Reactivo de comprobación: reactivo Amplex Red; Invitrogen N.° A12222; disuelto en 1,923 mi de DMSO Peroxidasa Tipo VI-A (rábano picante) de Sigma N.° P6782; disuelto en 7,45 mi.

Buffer de ensayo, colinaoxidasa; Sigma N.° C5896; disuelto en 2,47 mi de buffer de ensayo Reactivo de comprobación mezcla: dilución 1:100 de Amplex Red en buffer de ensayo Buffer de ensayo: 200 mM de Tris-HCl, Merck, N.° de Cat. 1.08219, pH 7,9, 0,1% de BSA, sin lípidos, Roche N. ° de Cat. 775835.

Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO B: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada f asco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO C: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.

EJEMPLO D: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO E: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula H con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO F: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo.

EJEMPLO G: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.

EJEMPLO H : CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.

EJEMPLO I: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque D es Ar o Het1, Het1 es un heterociclo saturado, insaturado o aromático mono- o bicíclico con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OA, Ar, OH y u =0, R1 puede ser en cada caso, de modo independiente entre sí, H, Hal, OA, OH, A, fenilo o CN mono- o polisustituido, Het2 es un heterociclo saturado monocíclico con 1-3 átomos de N y/u 0, que no está sustituido o que puede estar mono- o disustituido con =0, R4 puede ser en cada caso, de modo independiente entre sí, H, Hal, OA, OH, A, mono- o polisustituido, X, Y en cada caso, de modo independiente entre sí, están ausentes, son -CH2-, -(CH2)2-/ -C0- o -CHOH-, en donde sólo puede estar ausente uno de los radicales X o Y, R2, R3 son en qada caso, de modo independiente entre sí, R; R2 y R3 también son juntos una cadena de alquilos con 2-6 átomos de C, en donde también un grupo CH2 puede estar reemplazado por 0, NH o NA' , A 1 es alquilo con 1-6 átomos de C, o CH2CH2OH, C00(CH2)nAr, (CH2)nAr, (CH2)nHet2, (CH2)nNA2 o Cyc, R5 puede ser H, Hal, NH2, OH, OA o A, R puede ser H, A, Cyc, (CH2)nAr o (CH2)nHet mono- o polisustituido, Z es 0, NH, -CH (CONHA) NH- , CH2NHC0NH, -CH=CH- o está ausente, Cyc es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A es alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por OR, CN, NR2, F y/o Cl y/o en donde uno o dos grupos CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por 0, NH, S, SO, S02 y/o por grupos CH=CH, o es alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, indanilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o pentasustituido con Hal, A, (CR2)nOR, 0(CR2)nAr2, (CR2)nNR2, SR, N02, CN, COOR, CONR2, NRCOA, NRS02A, S02NR2, S(0)mA, CO-Het, (CR2)nHet, 0(CR2)nNR2, 0(CR2)nHet, NHCOOA, NHCONR2( NHCOO (CR2) nNR2 , NHC0O (CR2) nHet, CR=CRAr , S02Het, NHCONH (CR2) nNR2 , NHCONH (CR2) nHet , 0C0NH(CR2)n- NR2, CONH(CR2)nHet, CONR (CR2) nNR2 , CONR (CR2) nHet y/o COA, Het es un heterociclo mono-, di- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que no está sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, Ar2, 0(CR2)nAr2, (CR2)nOR, (CR2)nNR2 SR, N02, CN, COQR, CONR2, NRCOA, NRS02A, S02NR2í S(0)qA, CQ-Het2, (CR2)nHet2, 0(CR2)nNR2, 0(CR2)nHet2, NHCOOA, NHCONR2 , NHCQO (CR2) nNR2 , NHCOO(CR2)nHet2, NHCONH (CR2) nNR2 , NHCONH (CR2) nHet2 , OCONH(CR2)nNR2, OCONH (CR2) nHet2, CO-Het2, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0, Hal es F, Cl, Br o I, n es 0, 1 ó 2, m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 p es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es H, Hal, CN, fenilo, OA u OH, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R4 es H, Hal, A, OA u OH, así como sus derivados, solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R5 es H, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R2, R3 son juntos morfolinilo, piperazinilo, 1-metil-piperazinilo, l-etil-4-metil-piperazinilo, 2- (4-metil-piperazin-l-il) -etilo, l-metil-4-propil-piperazinilo, 1-ciclopentil-4-metil-piperazinilo, l-bencil-4-metil- [1, 4] diazepanilo o l-bencil-4-metil-piperazinilo, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque Het1 es, con preferencia especial, piperazilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, xazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, benzotriazililo, benzofuranilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranilo o tetrazolilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A y/o (CH2)nAr.

7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque Het2 es, con preferencia especial, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo no sustituido o mono- o disustituido con Hal, OH, OA, A y/u =0.

8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R1 es H, Hal, CN, fenilo, OA u OH; R4 es H, Hal, A, OA u OH; R5 es H y R2, R3 son juntos morfolinilo, piperazinilo, 1-metil-piperazinilo, l-etil-4-metil-piperazinilo, 2-(4-metil-piperazin-l-il) -etilo, l-metil-4-propil-piperazinilo, 1-ciclopentil-4-metil-piperazinilo, l-bencil-4-metil- [1 , 4] diazepanilo o l-bencil-4-metil-piperazinilo, Het1 es, con preferencia especial, piperazilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, benzotriazililo, benzof ranilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzofuranilo o tetrazolilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con A y/o (CH2)nAr, Het2 es, con preferencia especial, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo no sustituido o mono- o disustituido con Hal, OH, OA, A y/u =0, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados porque son seleccionados del grupo N. ° Nombre y/o estructura "Al" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-metil- piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A2" (2-bencil-l ,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il) - (4-metil- piperazin-l-il) -metanona "A3" 1- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2- fenilamino-etanona "A4" 2- (2-cloro-5-metoxi-fenilamino) -1- [10- (4-metil- piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -etanona "A5" 4- { 2- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -3,4- dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo- etilamino}-benzonitrilo "A6" 3-{2- [10- (4-metil-piperazin-l-carbonil) -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo- etilamino}-benzonitrilo "A7" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A8" (2-bencil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il) -morfolin-4-il- metanona "A9" N- (3-cloro-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) - 3, 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] - acetamida "AIO" N- (2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) - 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] - acetamida "All" N- (5-cloro-2-metil-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "Al2" N- (2-metoxi-5-metil-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -acetamida "Al3" N- (5-bromo-2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "Al4" N- (4-metoxi-bifenil-3-il) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "Al5" - (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [7-cloro-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "Al6" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [6-cloro-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "Al7" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [7-etil-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "Al8" 1- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-1H- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-fenilamino- etanona "Al9" 4-{2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo-etilamino}- benzonitrilo "A20" 3- {2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo-etilamino}- benzonitrilo "A21" 3-{2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -2-oxo-etilamino}- benzonitrilo "A22" 3- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A23" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-etil- piperazin-1-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A24" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-etil- piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A25" éster bencílico del ácido 4-{2- [ (5-cloro-2- metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carbonil}- piperazin-l-carboxílico "A26" 2- [10- (4-bencil- [1,4] diazepan-l-carbonil) -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -N- (5- cloro-2-metoxi-fenil) -acetamida "A27" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (piperazin-1- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "A28" N- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-ciclopentil- piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "A29" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4-propil- piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "A30" 2- [10- (4-bencil-piperazin-l-carbonil) -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -N- (5- cloro-2-metoxi-fenil) -acetamida "A31" 3- (2 , 4-dicloro-fenil) -1- [10- (4-metil-piperazin- l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A32" 3- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [10- (4-metil-piperazin- 1-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A33" 3- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1- [10- (4-metil- piperazin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A34" 3- (4-cloro-2-fluoro-fenil) -1- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A35" 3- (2, 4-dicloro-fenil) -1- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A36" 3- (2 , 5-dimetoxi-fenil) -1- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A37" 3- (3-cloro-fenil) -1- [10- (morfolin-4-carbonil) - 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] - propan-l-ona "A38" 3- (3 , -dicloro-fenil) -1- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -propan-l-ona "A39" 1- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -3-fenil-propan-1- ona "A40" 2- [6-bromo-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro- lH-benzo[b] [1, 6] naftiridin-2-il] -N- (5-cloro-2- metoxi-fenil) -acetamida "A41" N- (5-cloro-2-etoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A42" 2- [7-bromo-10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -N- (5-cloro-2- metoxi-fenil) -acetamida "A43" N- (5-bromo-benzofuran-7-il) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-1H- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A44" 2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -N- (2- trifluorometoxi-5-trifluorometil-fenil) - acetamida "A45" N-benzofuran-7-il-2- [10- (morfolin-4-carbonil) - 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] - acetamida "A46" N- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -2- [10- (morfolin- 4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A47" N- (4-cloro-piridin-2-il) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A48" N- (5-cloro-benzofuran-7-il) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A49" N- (5-cloro-2-isopropoxi-fenil) -2- [10- (morfolin- 4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "A50" N- (5-cloro-piridin-3-il) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -acetamida "A51" N- (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A52" N- (5-cloro-2-etoxi-piridin-3-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "A53" N- (4-cloro-2-hidroxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il] -acetamida "A54" N- [5-cloro-2- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A55" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -2-oxo-acetamida "A56" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi- etil ) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-2-oxp-acetamida "A57" {2- [ (5-cloro-benzofuran-7-ilamino) -metil] - 1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- il}- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona "A58" 4-cloro-2- ( { 10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l- carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-ilmetil} -amino) - benzonitrilo "A59" éster metílico del ácido 4-cloro-2- ( { 10- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] aftiridin-2-ilmetil } -amino) - benzoico "A60" N- (5-cloro-2-isopropoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "A61" N- [5-cloro-2- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] aftiridin-2-il } - acetamida "A62" N- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il } -acetamida "A63" ácido 4-cloro-2- (2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} -acetilamino) - benzoico "A64" N- [3-cloro-4- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -2- (10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] - 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } - acetamida "A65" N- [3-cloro-4- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenil] -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il } - acetamida "A66" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2- piperidin-l-il-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}- acetamida "A67" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2- dimetilamino-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4- dihidro-lH-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-2-il } - acetamida "A68" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2-{ 10- [4- (2-morfolin- 4-il-etil) -piperazin-l-cart>onil] -3 , 4-dihidro-iH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il } -acetamida "A69" N- (5-bromo-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "A70" 1- (6-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -2- {10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] - 3 , 4-dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}- etanona "A71" N- (5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} -acetamida "A72" N- (3-cloro-4-metoxi-fenil) -2- { 10- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "A73" N- (3-cloro-4-metil-fenil) -2-{ 10- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} -acetamida "A74" N- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetamida "A75" N- (2, 5-dicloro-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "A76" N- (3, 4-dicloro-fenil) -2- {10- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "A77" N- (3-clorc—2-fluorp-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il} -acetamida "A78" N- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -2-{l0- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il } -acetamida "A79" N- (5-cloro-benzooxazol-7-il) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , -dihidro- ??-benzo [b] [l, 6] naftiridin-2-il} -acetamida "A80" N- (3, 5-dicloro-2-metoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} -acetamida "A81" N- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-benzooxazol-7-il) - 2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] - 3 , -dihidro-lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} - acetamida "A82" N- (6-cloro-3H-benzotriazol-4-il) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "A83" 1- (6-cloro-2,3-dihidro-indol-l-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -etanona "A84" 1- (3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -etanona "A85" 1- (2 , 3-dihidro-benzo [1,4] oxazin-4-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3, 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -etanona "A86" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -N-metil-2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "A87" N- (5-cloro-2-raetoxi-fenil) -N-metil-2- [10- (raorfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "Bl" 2- (4-cloro-fenil) -2- (2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} -acetilamino) -N- metil-acetamida "B2" 2- (4-cloro-fenil) -2- (2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetilamino) -N- metil-acetamida "B3" 2- (2-{ 10- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l- carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetilamino) -N- metil-2-fenil-acetamida "B4" N- (5-cloro-2-trifluorometoxi-fenil) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetamida "B5" N- (5-cloro-2-trifluorometoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "B6" {2- [2- (lH-benzoimidazol-2-il) -etil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il}- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona "B7" [2- (lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -1, 2 ,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il] - [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona "B8" N- (5-cloro-benzotiazol-7-il) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il} -acetamida "B9" éster 4-cloro-2- (2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il } -acetilamino) - bencílico de ácido acético "B10 N- (5-cloro-2-hidroximetil-fenil) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , -dihidro- lH-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "Bll" {2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol- 3-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il}- [4- (2-hidroxi- etil) -piperazin-l-il] -metanona "B12" 2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] - 3, 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il}-N- fenil-acetamida "B13" 2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] - 3, 4-dihidro-lH-benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il } -N- (2-trifluorometilsulfanil-fenil) -acetamida "B14" {2- [2- (5-cloro-2-metoxi-fenilamino) -etil] - 1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- il}- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona "B15" [2- (6-cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il] - [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona "B16" 1- (4-cloro-bencil) -3-{2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , -dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -etil}-urea "B17" N- (5-cloro-2-metilsulfanil-fenil) -2-{l0- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il } -acetamida "B18" [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] - [2- (5- metilamino- [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil) -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il] - metanona "B19" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (4- cloro-3H-imidazo [4 , 5-c] piridin-2-ilmetil) - 1,2,3 , 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- carboxílico "B20 (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [5- (5- cloro-2-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1,6] naftiridin-10-carboxílico "B21" N-bifenil-3-il-2-{l0- [4- (2-hidroxi-etil) - piperazin-l-carbonil] -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il}-acetamida "B22" (lH-benzotriazol-5-il) -amida de ácido 2-[(5- cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- carboxílico "B23" {2- [2- (3-cloro-fenil) -2H-pirazol-3-ilmetil] - 1,2,3 , 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- il}-morfolin-4-il-metanona "B24" N- (5-bromo-3-fluoro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-il] -acetamida "B25" 2- [2- (5-fluoro-2-metoxi-fenil) -lH-imidazol-4- ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico (1-metil- piperidin-4-il) -amida "B26" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (5- cloro-benzotiazol-2-ilmetil) -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1,6] naftiridin-10-carboxílico "B27" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [3- (5- cloro-2-metoxi-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5- ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1,6] naftiridin-10-carboxílico "B28" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (7- cloro-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- carboxílico "B29" (2-dimetilamino-etil) -amida de ácido 2-[5-(5- cloro-2-metoxi-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2- ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1 , 6] naftiridin-10-carboxílico "B30 [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2- ilmetil] - [2- ( {2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1 , 6] naftiridin-10-carbonil } -amino) - etil] -dimetil-amonio "B31" (2-metoxi-etil) -amida de ácido 2- [5- (5-cloro-2- metoxi-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] - 1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- carboxilico "B32" etilamina de ácido 2- [5- (5-cloro-2-metoxi- fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- carboxilico ttB33" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [5- (5- cloro-2-metoxi-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2- ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1,6] naftiridin-10-carboxílico "B34" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- {2- [N ' - ( 5-cloro-2-metoxi-benzoil) -hidrazino] -2 -oxo- etil } -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico "B35" N- (41 -amino-5-fluoro-4-metoxi-bifenil-3-il) -2- [10- (morfolin-4-carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "B36" 2- { 2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-il] -etil}-l, 2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il) -morfolin-4-il- metanona "B37" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [2- (2- amino-5-cloro-fenilcarbamoil) -etil] -1,2,3,4 tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- carboxílico "?38" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [3- (5- cloro-2-metoxi-fenil) -propionil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- carboxílico "?39" amida de ácido 2- [5- (5-cloro-2-metoxi-fenil) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1,6] naftiridin-10-carboxílico "?40 (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- [ (E) - 3- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -acriloil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- carboxílico "B41" éster 5-cloro-2-metoxi-bencílico de ácido 10- (1- metil-piperidin-4-ilcarbamoil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1,6] naftiridin-2-carboxílico «B42" (2-fluoro-etil) -amida de ácido 2- [ (5-cloro-2- metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1, 2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-10- carboxílico "?43" (tetrahidro-piran-4-il) -amida de ácido 2-[(5- cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- carboxílico "B 4" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-[l-(5- cloro-2-metoxi-fenil) -2-oxo-pirrolidin-3- ilmetil] -1,2,3, -tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico "B45" N- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -2- [10- (4- dimetilamino-piperidin-l-carbonil) -3 , 4-dihidro- ??-benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -acetamida "B46" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-((S)- 7-cloro-2 , 3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilmetil) - 1,2,3, 4-tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- carboxílico "B47" (2-oxo-piperidin-3-il) -amida de ácido 2-[(5- cloro-2-metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-10- carboxílico "B48" ( l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-(6- cloro-croman-3-ilmetil) -1,2,3, -tetrahidro- benzo [b] [1,6] naftiridin-10-carboxílico "B49" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-(6- cloro-2H-cromen-3-ilmetil) -1,2,3 , 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-carboxílico "B50 (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-(6,8- dicloro-2-oxo-2H-cromen-3-carbonil) -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1,6] naftiridin-10- carboxílico "B51" 1- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -2- [10- (morfolin-4- carbonil) -3 , 4-dihidro-lH- benzo [b] [1, 6] naftiridin-2-il] -etanona "B52" [2- (2-cloro-piridin-4-iltnetil) -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il] - morfolin-4-il-metanona "B53" piperidin-3-ilamida de ácido 2- [ (5-cloro-2- metoxi-fenilcarbamoil) -metil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1 , 6] naftiridin-10- carboxílico "B54" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-[2-(5- bromo-2-metoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [l, 6] naftiridin-10- carboxílico "B55" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2-[2-(5- bromo-2-metoxi-fenil) -tiazol-4-ilmetil] -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- carboxílico "B56" {2- [2- (5-cloro-2-metoxi-fenil) -piridin-4- ilmetil] -1,2,3, 4-tetrahidro- benzo [b] [1, 6] naftiridin-10-il } -morfolin-4-il- metanona "B57" (l-metil-piperidin-4-il) -amida de ácido 2- (5, 7- dicloro-8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil) -1,2,3,4- tetrahidro-benzo [b] [1, 6] naftiridin-10- carboxilico sus sales y es tereoisomeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporc iones .

10. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde R2, R3, R4, R5 y p, tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III o de la fórmula IV en donde R1 , m, D, Z, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es un halógeno, tosilato, mesilato o triflato, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales .

11. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a 9 y/o sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o coadyuvantes .

12. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 9, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la fosfodiesterasa o lisofosfolipasa autotaxina desempeña un papel importante .

13. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 a 9, para preparar un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades cancerosas .

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde en donde las enfermedades cancerosas están acompañadas de un tumor proveniente del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el cuello uterino, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, carcinomas de ovario, glioblastomas y carcinoma de mama y carcinoma de colon.

16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

18. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de la reivindicación 1 a 9 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, en donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y un compuesto del grupo de 1) modulador de receptores de estrógenos, 2) modulador de receptores de andrógenos, 3) modulador de receptores de retinoides, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de la prenil proteína transferasa, 7) inhibidor de la HMG CoA reductasa, 8) inhibidor de la proteasa de VIH, 9) inhibidor de la transcriptasa inversa, así como 10) otros inhibidores de la angiogénesis .