ES2600960T3

ES2600960T3 - Formulaciones prebióticas y procedimientos de uso

Info

Publication number: ES2600960T3
Application number: ES10746529.6T
Authority: ES
Inventors: Andrew J. Ritter; Dennis Savaiano; David Barnes; Todd Klaenhammer
Original assignee: Ritter Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Qualigen Therapeutics Inc
Priority date: 2009-02-24
Filing date: 2010-02-16
Publication date: 2017-02-13
Anticipated expiration: 2030-02-16
Also published as: IL214806A0; CA2752800C; KR20110124780A; KR20190000937A; WO2010098822A1; SG2014014435A; US20130244969A1; AU2017200343A1; JP2016065069A; GB2480042B; GB201114995D0; GB2480042A; KR20170053733A; US20130165407A1; CA2752800A1; US20150374739A1; US9808481B2; US20150133398A1; US20180250324A1; CN102404990A

Abstract

Una composición prebiótica que comprende galactooligosacáridos (GOS) para usar en el tratamiento de la intolerancia a la lactosa en un sujeto, donde la composición comprende menos de 5% de sacáridos digeribles.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones prebioticas y procedimientos de uso Antecedentes de la invencion

De acuerdo con varias fuentes, hay 30 a 50 millones de personas en el mundo que son intolerantes a la lactosa. En los anos 1960 y 1970, se informo de que el 70% de los adultos en el mundo tema intolerancia a la lactosa. En 1995, se informo de que el 75% de los adultos en el mundo y el 25% de los adultos en los EE.UU. se clasificaron como intolerancia a la lactosa. En 1994, se informo de que el 75% de los afroamericanos y nativos americanos y el 90% de los americanos asiaticos teman intolerancia a la lactosa. Tambien se ha informado de que el 30% de los adultos que son en su mayona descendientes de europeos de America del Norte se han adaptado a la alta actividad de la lactasa en la edad adulta. La investigacion concluye que esta adaptacion esta controlada geneticamente, permanente y relacionada con una larga tradicion de consumo de leche y productos lacteos en estas regiones del mundo.

La intolerancia a la lactosa es la incapacidad de digerir cantidades significativas de lactosa, un azucar natural principal que se encuentra en la leche y los productos lacteos de todos los mairnferos. La intolerancia a la lactosa es causada por una escasez de la enzima lactasa, que es producida por las celulas que recubren el intestino delgado y es esencial para digestion de la lactosa. La lactasa descompone la lactosa, un disacarido, en dos formas de azucar mas simples llamadas glucosa y galactosa, que luego se transportan a traves de la membrana celular y se absorbe en el torrente sangumeo. Si lactasa no esta presente, o no esta presente en niveles suficientes, el exceso de lactosa no digerida pasa a traves del intestino delgado al intestino grueso donde es fermentada por bacterias en el colon ("microbiota colonica", "microbiota intestinal", o "microbiota intestinal comensal"). La fermentacion de la lactosa en el intestino grueso produce hidrogeno y metano que puede llevar a hinchazon, gases y diarrea. Estos smtomas son causados por una actividad muy baja de lactasa en el intestino y se encuentran en sujetos que son intolerantes a la lactosa. No todos los sujetos con deficiencia de lactasa tienen los smtomas comunmente asociados con la intolerancia a la lactosa, pero los que los tienen se dice que presentan intolerancia a la lactosa.

Si un sujeto sospecha que tiene intolerancia a la lactosa, es potencialmente perjudicial para el o ella restringir su dieta debido a que la restriccion puede producir una escasez de nutricion o una falla en la deteccion de una enfermedad mas grave. La leche y otros productos lacteos son fuentes importantes para la nutricion en la dieta americana basica. Los nutrientes principales de la leche son protemas, calcio, riboflavina, vitamina Ay vitamina D. El calcio es una parte importante de la cantidad diaria recomendada de vitaminas y minerales y cualquier deficiencia de estos puede producir riesgos para la salud tales como osteoporosis, hipertension, o densidad osea debil.

Los ninos pequenos que tienen intolerancia a la lactosa son muy raros. La cantidad de la enzima lactasa que produce un cuerpo generalmente alcanza un maximo inmediatamente despues del nacimiento y luego disminuye en la mayona de las personas durante las edades de aproximadamente 3-15.

En general, los seres humanos desarrollan intolerancia a la lactosa a partir de una causa primaria o secundaria. La causa primaria es un inicio de la perdida de lactasa que se considera que es una afeccion permanente. Este inicio puede ocurrir en un penodo variable despues del penodo de destete. La causa primaria tambien esta determinada geneticamente. La causa secundaria es generalmente una afeccion temporal que se produce como resultado de otra enfermedad o evento que dana el revestimiento del intestino delgado, donde la lactasa es activa. Esta afeccion temporal puede ser causada por diarrea aguda, enfermedad, infeccion parasitaria, enfermedad de Cohn, enfermedad celfaca, cirugfa gastrointestinal, o la ingesta de ciertos medicamentos.

Ademas de las causas primarias y secundarias, ciertas poblaciones etnicas y raciales humanos tienen una mayor predisposicion a la intolerancia a la lactosa. En estas poblaciones, los habitos y actitudes sociales y culturales influyen en la intolerancia a la lactosa. La actividad de la lactasa tambien puede disminuir con la edad en ciertas poblaciones etnicas y raciales, que incluyen las poblaciones que tienen ongenes en Europa, las llanuras africanas, y las estepas siberianas. Los seres humanos que tienen mas probabilidades de tener o desarrollar intolerancia a la lactosa incluyen los descendientes de Asia, Medio Oriente, America del Norte, Africa, y America Latina.

Liz et al' Production of non monosaccharide and high purity galactooligosaccharides (GOS) by immobilized enzyme catalysis and fermentation with immobilized yeast cells" Process Biochemistry. Elsevier, NL vol 43 no 8, 1 August 2008, paginas 896-899 generalmente describe GOS de alta pureza para el tratamiento de la intolerancia a la lactosa.

Resumen de la invencion

Se proporciona un procedimiento para aumentar la tolerancia a la lactosa en un sujeto que experimenta uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa que comprende administrar una composicion que comprende GOS al sujeto cada dfa durante un numero predeterminado de dfas. En un ejemplo, dicha composicion ademas comprende un probiotico. En otro ejemplo, dicha composicion no contiene un probiotico. En otro ejemplo, dicha composicion comprende una dosis inferior de GOS en el primer dfa de administracion que el ultimo dfa de administracion. En otro ejemplo, dicha composicion comprende la misma dosis de GOS en el primer dfa de administracion que el ultimo dfa

de administracion. En otro ejemplo, dicho procedimiento comprende administrar dicha composicion una vez al dfa. En otro ejemplo, dicho procedimiento comprende administra dicha composicion dos veces al dfa. En otro ejemplo, dicho procedimiento comprende administrar dicha composicion tres veces al dfa. En otro ejemplo, dicha composicion que comprende GOS se proporciona como un polvo, un comprimido, o una capsula. En otro ejemplo, dicha 5 composicion que comprende GOS se administra sin una comida. En otro ejemplo, dicha composicion que comprende gOs se administra en conjunto con una comida. En otro ejemplo, dicha composicion que comprende GOS se administra con el desayuno y cena. En otro ejemplo, dicha composicion que comprende GOS se administra con desayuno, almuerzo y cena. En otro ejemplo, dicho uno o mas smtomas comprenden flatulencia, ardor estomacal, malestar estomacal, nauseas, hinchazon, flatulencia, diarrea, dolor abdominal, colicos, o vomitos. En otro 10 ejemplo, al menos aproximadamente 96% por ciento del peso total de la composicion es GOS.

Se proporciona una composicion prebiotica que comprende GOS para usar en el tratamiento de la tolerancia a la lactosa en un sujeto, en la que dicha composicion comprende menos de 5% de sacaridos digeribles. Se proporcionan formas de realizacion en las reivindicaciones adjuntas. En un ejemplo de realizacion, dicha composicion esta contenida dentro de una capsula. En otro ejemplo, dicha capsula es una capsula de gelatina. En 15 otro ejemplo, dicha capsula de gelatina comprende un jarabe o lfquido viscoso que comprende GOS. En otro ejemplo, dicho jarabe no contiene un anti-oxidante o conservante. En otro ejemplo, dicha composicion esta contenida en un comprimido. En otro ejemplo, la composicion tambien comprende un probiotico. En otro ejemplo, dicha composicion de GOS comprende una cubierta enterica.

Se proporciona una forma de dosis oral de GOS que comprende aproximadamente 0,1 a 2 gramos de una 20 composicion de GOS en la que dicha composicion de GOS es un jarabe o lfquido viscoso encapsulado en una capsula de gelatina. En un ejemplo, dicha composicion de GOS comprende aproximadamente 80% de GOS en peso. En otro ejemplo, dicha composicion de GOS comprende aproximadamente 96% de GOS en peso. En otro ejemplo, la composicion de GOS ademas comprende un probiotico. En otro ejemplo, la composicion de GOS comprende una cubierta enterica.

25 Se proporciona una forma de dosis oral de GOS que comprende una composicion de GOS en un comprimido o capsula formulado para la liberacion controlada. En un ejemplo, dicha liberacion controlada se produce en los intestinos. En otro ejemplo, dicha composicion de GOS comprende una cubierta enterica. En otro ejemplo, dicha liberacion controlada se produce en el intestino inferior. En otro ejemplo, la composicion ademas comprende un probiotico. En un ejemplo, dicha composicion de GOS comprende una cubierta enterica.

30 Breve descripcion de los dibujos

Las caractensticas novedosas de la invencion se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Una mejor comprension de las caractensticas y ventajas de la presente invencion se obtendra con referencia a la siguiente descripcion detallada que expone realizaciones ilustrativas, en que se utilizan los principios de la invencion, y los dibujos adjuntos de los cuales:

35 La Figura 1 ilustra la estructura qmmica de lactulosa.

La Figura 2 ilustra la estructura qmmica de rafinosa.

La Figura 3 ilustra la estructura qmmica de estaquiosa.

La Figura 4 ilustra la estructura qmmica de inulina.

La Figura 5 ilustra un regimen de tratamiento con una composicion de GOS 70%.

40 La Figura 6 ilustra otro regimen de tratamiento con una composicion de GOS 70%.

La Figura 7 ilustra a regimen de tratamiento con una composicion de GOS 90%.

La Figura 8 ilustra otro regimen de tratamiento con una composicion de GOS 93%.

La Figura 9 ilustra un regimen de tratamiento con una composicion de GOS 95%.

La Figura 10 ilustra un ejemplo no limitante de diferente GOS con un DP de 2, 3, y 4.

45 La Figura 11 ilustra un cromatografo HPLC de una muestra que contiene GOS de alta pureza.

La Figura 12 ilustra el crecimiento NCFM Lactobacillus acidophilus en GOS1 2% (95%) o glucosa.

Las Figuras 13A y 13B ilustran cromatogramas de HPLC de las composiciones de GOS de la presente invencion antes (13A) y despues (13B) de una etapa de purificacion.

La Figura 14 ilustra el crecimiento comparativo de Lacidophilus, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breve, y 50 Bifidobacterium longum en GOS1 (95%).

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La Figura 15 ilustra el crecimiento comparativo de B. longum, Bifidobacterium pseudolongum, Bifidobacterium animalis, y Bifidobacterium adolescents en glucosa y GOS1 (95%).

La Figura 16 ilustra el crecimiento comparativo de B. pseudolongum NCK20383 en glucosa, lactosa, GOS1 (95%), y GOS2 (90%).

La Figura 17 ilustra el crecimiento comparativo de cuatro cepas de bifidobacterias en glucosa, GOS1 (95%), GOS2 (90%), y lactosa.

La Figura 18 ilustra el crecimiento de 3 cepas de Escherichia coli en medios sin carbohidratos anadidos (control), o 2% de glucosa anadida, GOS1 (95%), o gOs2 (90%).

Descripcion detallada de la invencion

I. Panorama general

En la presente se describen procedimientos, composiciones, kits, y procedimientos comerciales utiles para la reduccion de smtomas de intolerancia a la lactosa en un sujeto que lo necesita, y para mejorar la saluda gastrointestinal (GI) general. Los smtomas de intolerancia a la lactosa incluyen gases, ardor estomacal, malestar estomacal, hinchazon, flatulencia, diarrea, dolor abdominal, colicos, nauseas, o vomitos. Los problemas digestivos menores relacionados con la GI tambien incluyen ocasionalmente hinchazon, diarrea, constipacion, gases, ardor estomacal, o malestar estomacal. Los procedimientos y composiciones descritos en la presente pueden ser utiles para reducir o eliminar uno o mas de estos smtomas, por ejemplo a traves de la adaptacion colonica. La malabsorcion de fructosa y sorbitol tambien son comunes cuando la malabsorcion de lactosa esta presente. Los procedimientos y composiciones descritos en la presente tambien pueden ser utiles para reducir o eliminar la mala absorcion de sacaridos o carbohidratos tales como lactosa, fructosa, o sorbitol.

En un aspecto de los procedimientos descritos, la reduccion o eliminacion de los smtomas persiste despues que ha concluido el tratamiento de una afeccion. Por lo tanto, los procedimientos descritos no se tienen que usar en forma continua, sino mas bien se pueden usar durante un penodo de tiempo diferenciado y luego discontinuado. En otro aspecto de los procedimientos, la reduccion o eliminacion de los smtomas pueden ser temporales, y despues de que ha pasado una cantidad de tiempo, el tratamiento se puede administrar cuado los smtomas reaparecen para mantener los efectos de los procedimientos descritos en la presente. En aun otro aspecto de los procedimientos, los procedimientos descritos se pueden administrar sobre una base regular para reducir los smtomas de intolerancia a la lactosa y para mejorar la salud gastrointestinal general (GI).

En otro aspecto, se proporcionan composiciones y procedimientos que comprenden una composicion prebiotica que son utiles para el tratamiento de intolerancia a la lactosa, reduccion de smtomas de intolerancia a la lactosa, y para mejorar la salud gastrointestinal general (GI). En una realizacion, una composicion prebiotica comprende uno o mas sacaridos (en la presente, tambien se denomina de modo indistinto como carbohidratos o azucares) que no son digeribles por un sistema digestivo humano. En otra realizacion una composicion prebiotica consiste esencialmente en un sacarido que es no digerible por un sistema digestivo humano. En una realizacion, el uno o mas sacaridos son oligosacaridos en el que el grado de polimerizacion (DP) es de 2 a 20. En una realizacion el grado de polimerizacion puede ser 2 (por ejemplo, vease la Figura 10), 3 (por ejemplo, vease la Figura 10), 4 (por ejemplo, vease la Figura 10), 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20. En otra realizacion, el uno o mas sacaridos son un polisacarido, en el que el grado de polimerizacion es mayor de 10. En otra realizacion, el sacarido comprende una mezcla de oligosacaridos o polisacaridos no digeribles. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende uno o mas sacaridos digeribles y uno o mas oligosacaridos o polisacaridos no digeribles. En una realizacion, el sacarido es un oligosacarido, tal como un disacarido, un trisacarido, un tetrasacarido, un pentasacarido, un hexasacarido, un heptasacarido, un octasacarido, un nonasacarido, o un decasacarido. Los sacaridos que no son digeribles por los seres humanos incluyen, pero sin limitacion, transgalactooligosacaridos, galacto-oligosacaridos, lactulosa (Figura 1), rafinosa (Figura 2), estaquiosa (Figura 3), lactosacarosa, fructooligosacaridos, isomalto- oligosacaridos, xilo-oligosacaridos, oligosacarido de paratinosas, anhfdrido de difructosa III, sorbitol, maltitol, lactitol, paratinosa reducida, celulosa, p-glucosa, (p-galactosa, p-fructosa, verbascosa, galactinol, y p-glucano, goma guar, pectina, alginato de alto sodio, y lambda carragenina,

En una realizacion una composicion prebiotica comprende un sacarido que es inulina (Figura 4), fructo-oligosacarido (FOS), lactulosa, galacto-oligosacarido (GOS), rafinosa, o estaquiosa. En otra realizacion el sacarido es un oligosacarido que es no digerible por un sistema digestivo humano, contiene al menos un enlace beta-glicosfdico (por ejemplo, beta galactosfdico o beta glucosfdico), y puede inducir la digestion con lactosa cuando se alimenta a un sujeto que lo necesita. En una realizacion, el sujeto que lo necesita es un ser humano. En otra realizacion el sacarido es un oligosacarido que es no digerible por un sistema digestivo humano y contiene al menos un enlace beta-glicosfdico (por ejemplo, beta galactosfdico o beta glucosfdico) que se puede digerir con una bacteria. En una realizacion, la bacteria es un probiotico. En una realizacion, el sacarido es un oligosacarido que es no digerible por un sistema digestivo humano y contiene al menos un enlace alfa-glicosfdico. En una realizacion la bacteria es un lactobacilo o una bifidobacteria. En una realizacion el sacarido es GOS.

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En otra realizacion el sacarido es un oligosacarido que es no digerible por un sistema digestivo humano, contiene al menos un enlace alfa-glicos^dico (por ejemplo, alfa- galactos^dico o alfa-glucosfdico), y puede inducir la digestion de lactosa cuando se alimenta a un sujeto que lo necesita. En una realizacion el sujeto que lo necesita es un ser humano. En otra realizacion el sacarido es un oligosacarido que es no digerible por un sistema digestivo humano y contiene al menos un enlace alfa-glicosfdico (por ejemplo, alfa galactosfdico o alfa glucosfdico) que puede ser metabolizado por una bacteria. En una realizacion la bacteria es un probiotico. En una realizacion la bacteria es un lactobacilo o una bifidobacteria. En una realizacion el sacarido es GOS.

En una realizacion, una composicion prebiotica comprende al menos un sacarido no digerible y opcionalmente contiene uno o mas sacaridos digeribles o oligosacaridos. Los sacaridos digeribles son los que son digeribles por un sistema digestivo humano. En una realizacion, el uno o mas sacaridos digeribles es lactosa, galactosa, o glucosa. En otra realizacion, una composicion prebiotica no contiene lactosa. En una realizacion, una composicion prebiotica no contiene bacterias probioticas. En otra realizacion, una composicion prebiotica contiene al menos una cepa de bacteria probiotica.

En una realizacion, una composicion prebiotica contiene un oligosacarido que aumenta la actividad de p- galactosidasa en el intestino grueso. En una realizacion, una composicion prebiotica contiene un oligosacarido que aumenta la cantidad de actividad prebiotica en el intestino grueso.

II. Prebioticos

Los prebioticos son sustancias no digeribles que cuando se consumen proporcionan un efecto fisiologico beneficioso sobre el huesped mediante la estimulacion selectiva del crecimiento o actividad favorable de un numero limitado de bacterias indfgenas (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebioticos. J Nutr. 1995 Jun;125(6):1401- 12.). Un prebiotico es generalmente un sacarido que es no digerible o esencialmente no digerible por un ser humano y actua para fomentar el crecimiento de bacterias probioticas en el intestino, aumentar la adhesion de bacterias probioticas en el intestino, desplazar patogenos, o proporcionar una dosis fermentable de carbohidratos a las bacterias probioticas (simbioticas) o bacterias comensales seleccionadas y aumentar los niveles de estas poblaciones microbianas (especialmente los lactobacilos y las bifidobacterias) en el tracto gastrointestinal. Un prebiotico puede ser un sacarido que no es digerible por el huesped humano y puede actuar como una fibra no digerible en la dieta. Esta no digeribilidad se debe a que los seres humanos carecen de las enzimas que descomponen algunos o todos los oligosacaridos prebioticos a medida que se desplazan a traves del tracto digestivo. Cuando un prebiotico alcanza el intestino delgado y el colon, las bacterias que codifican una enzima o enzimas capaces de digerir el prebiotico pueden descomponer el prebiotico en azucares simples que las bacterias pueden utilizar. Por ejemplo, se ha informado de las bifidobacterias y los lactobacilos digieren los sacaridos prebioticos.

Los prebioticos adecuados pueden incluir uno o mas de un carbohidrato, monomero de carbohidrato, oligomero de carbohidrato o polfmero de carbohidrato. En una realizacion, los prebioticos son sacaridos no digeribles, que incluyen monosacaridos no digeribles, oligosacaridos no digeribles, o polisacaridos no digeribles. En una realizacion, las unidades de azucar de un oligosacarido o polisacarido se pueden unir en una cadena lineal unica o pueden ser una cadena con uno o mas ramas laterales. La longitud del oligosacarido o polisacarido puede variar de una fuente a otra. En una realizacion, pequenas cantidades de glucosa tambien pueden estar contenidas en la cadena. En otra realizacion, la composicion prebiotica se puede hidrolizar parcialmente o contener restos de azucar individuales que son componentes del oligosacarido principal.

En una realizacion, una composicion prebiotica descripta en la presente consiste esencialmente en uno o mas sacaridos no digeribles. En otra realizacion, una composicion prebiotica consiste esencialmente en uno o mas oligosacaridos no digeribles. En una realizacion, los oligosacaridos no digeribles son GOS. En otras realizaciones, una composicion descripta en la presente consiste esencialmente en GOS no digerible y no contiene un microbio probiotico, o microbios.

En una realizacion una composicion prebiotica de la invencion permite que la microbiota colonica, que comprende microorganismos conocidos por aumentar la capacidad de un sujeto para tolerar los carbohidratos fermentables, sea mantenida o repuesta regularmente a traves del consumo de la composicion prebiotica. En una realizacion, la adaptacion de la microbiota intestinal y colonica aumenta la capacidad del intestino y colon de utilizar lactosa sin producir gas. Los cambios adaptativos en la microbiota del tracto gastrointestinal pueden ser utiles para la reduccion de hinchazon, diarrea, distension gastrica, dolor, flatulencia o del consumo de productos lacteos y otras composiciones que contienen lactosa. En una realizacion, la tolerancia de un sujeto humano a los productos lacteos, en general, se puede mejorar a traves del consumo regular de una composicion prebiotica.

Los prebioticos pueden promover que las bacterias colonicas que lentifican la fermentacion. Por ejemplo, FOS, Neosugar, o inulina promueven el crecimiento de bacterias formadoras de acido en el colon, tales como las bacterias pertenecientes a los generos Lactobacillus o Bifidobacterium. Por ejemplo, Lactobacillus acidophilus y Bifido bacteria bifidus pueden desempenar un papel en la reduccion del numero de bacterias patogenas en el colon. Las propiedades adicionales, tales como el efecto de los prebioticos sobre el pH del colon y el aumento de volumen de heces proporcionan su clasificacion como fibras dieteticas. En modelos experimentales, los prebioticos pueden

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mejorar la biodisponibilidad de minerales esenciales. Como una fibra, se considera que los prebioticos lentifican la digestion. Otros polfmeros, tales como diversas gomas a base de galactanos y carbohidratos, tales como psilio guar, carragenina, gelano y konjac, tambien son conocidos para mejorar la salud gastrointestinal (GI). La lactulosa de carbohidrato tambien puede mejorar la salud GI.

En una realizacion, una composicion prebiotica comprende uno o mas de GOS, lactulosa, rafinosa, estaquiosa, lactosacarosa, FOS (es decir, oligofructosa u oligofructano), inulina, isomaltooligosacarido, xilo-oligosacarido, oligosacarido de paratinosa, oligosacaridos transgalactosilados (es decir, transgalacto-oligosacaridos), disacaridos de transgalactosilato, oligosacaridos de soja (es decir, sojaoligosacaridos), gentiooligosacaridos, glucooligosacaridos, pecticoligosacaridos, policondensados de palatinosa, anhudrido de difructosa III, sorbitol, maltitol, lactitol, polioles, polidextrosa, paratinosa reducida, celulosa, p-glucosa, p-galactosa, p-fructosa, verbascosa, galactinol, y p-glucano, goma de guar, pectina, alginato sodio alto y carragenina lambda, o sus mezclas

En una realizacion, una composicion prebiotica comprende una mezcla de uno o mas oligosacaridos no digeribles, polisacaridos no digeribles, monosacaridos libres, sacaridos no digeribles, almidon o polisacaridos no almidon. En una realizacion, una composicion prebiotica de una composicion prebiotica es una composicion de GOS.

En una realizacion a composicion prebiotica reduce o elimina uno o mas smtomas asociados con intolerancia a la lactosa o con problemas digestivos de lactosa, que incluyen, pero sin limitacion colicos, flatulencia, dolor estomacal, vomitos, hinchazon, diarrea, nauseas, distension gastrica y dolor intestinal, en un sujeto que lo necesita. En una realizacion el sujeto es un paciente. En otra realizacion el sujeto es un ser humano. En otra realizacion, el sujeto es un animal no humano.

El termino "aproximadamente" significa que la indicacion numerica de referencia mas o menos 10% de la indicacion numerica de referencia.

El termino "por ciento en peso” como se usa en referencia al por ciento en peso de un componente en una composicion, significa el porcentaje del peso de los componentes en comparacion con el peso en seco total de la composicion.

A. Estructura de oligosacarido

En general se considera que los oligosacaridos tienen un extremo reductor y un extremo no reductor, sea o no el sacarido en el extremo reductor es, de hecho, un azucar reductor. De acuerdo con la nomenclatura aceptada, la mayona de los oligosacaridos se representan en la presente con el extremo no reductor a la izquierda y el extremo reductor a la derecha. La mayona de los oligosacaridos descriptos en la presente con el nombre o abreviatura para el sacarido no reductor (por ejemplo, Gal o D-Gal), precedido o seguido de la configuracion del enlace glicosfdico (a o p), el enlace del anillo, la posicion del anillo del sacarido reductor implicado en el enlace, y luego el nombre o abreviatura del sacarido reductor (por ejemplo, Glc o D-Glc). La union (por ejemplo, union glicosfdica, union galactosfdica, union glucosfdica) entre dos unidades de azucar se puede expresar, por ejemplo, como 1,4, 1--> 4, o (1-4). Cada sacarido esta en forma cfclica (es decir, forma de piranosa o furanosa). Por ejemplo, la lactosa es un disacarido compuesto por formas dclicas de galactosa y glucosa unidas por una union beta (1-4) en la que el puente de oxfgeno acetal esta en la orientacion beta. La lactosa existe como alfa y beta-lactosa (vease estructuras mas abajo). La lactosa se puede expresar como p-D-galactopiranosil-(1-4)-p-D-glucopiranosa, p-D-Gal-(1-4)-p-D-Glc o como Galp (1-4)-Glc. a-lactosa se puede expresar como p-D-galactopiranosil-(1-4)-a-D-glucopiranosa, p-D-Gal- (14)- a-D-Glc o como Gal p (1-4) -Glc.

Ambos FOS y GOS son sacaridos no digeribles. Las uniones p-glicosfdicas de sacaridos, tales como las que se encuentran, pero sin limitacion, en FOS y GOS, hacen que estos prebioticos sean principalmente no digeribles y no absorbibles en el estomago y el intestino delgado (vease a continuacion). Ademas, un GOS a-unido (a-GOS) no es hidrolizado por la amilasa salival humana, pero puede ser utilizado por Bifidobacterium bifidum y Clostridium butyricum (Yamashita A. et al (2004) J. Appl. Glycosci. 51:115-122). FOS y GOS pueden pasar a traves del intestino delgado y en el intestino grueso (colon) principalmente intactos, excepto cuando los microbios probioticos y comensales son capaces de metabolizar los oligosacaridos.

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ch2oh

Ch2Oh

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fonna beta de galactosa

forma ana de nhicosa

union beta-(1,4) elicosidica

forma beta de galactosa

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union beta-(L4) elicosidica

forma beta de glucosa

B. GOS

1. Introduccion

GOS (tambien conocidos como galacto-oligosacaridos, galactooligosacaridos, trans-oligosacarido (TOS), trans- galacto-oligosacarido (TGOS), y trans-galactooligosacaridos) son oligomeros o poKmeros de moleculas de galactosa que termina principalmente con una glucosa o, a veces terminan con una molecula de galactosa y tienen diversos grados de polimerizacion (generalmente el DP esta entre el 2-20) y tipo de uniones. En una realizacion, GOS comprende moleculas de galactosa y glucosa. En otra realizacion, GOS comprende solo las moleculas de galactosa. En una realizacion adicional, GOS son oligosacaridos que contienen galactosa de la forma de [p-D-Gal- (1-6)]n -p-D- Gal- (1-4) -D-Glc en que n es 2-20. En otra realizacion, GOS son oligosacaridos que contienen galactosa de la forma de Glc a1-4-[pGal 1-6] en que n = 2-20. En otra realizacion, GOS son en la forma de a-D-Glc(1-4)-[p-D-Gal-(1-6)-], donde n = 2-20. Gal es una unidad de galactopiranosa y Glc (o Glu) es una unidad de glucopiranosa.

En una realizacion, una composicion prebiotica comprende un compuesto relacionado con GOS. Un compuesto relacionado con GOS puede tener las siguientes propiedades: a) un resto "sin lactosa"; por ejemplo, GOS con un resto gal-glu y cualquier valor de polimerizacion o tipo de union; o b) ser estimulantes para los microbios "fermentadores de lactosa" en el tracto gastrointestinal humano; por ejemplo, la rafinosa (gal-fru-glu) es un compuesto GOS "relacionado" que es estimulante para los lactobacilos y las bifidobacterias.

En una realizacion, una composicion prebiotica comprende GOS con un bajo grado de polimerizacion. En una realizacion a composicion prebiotica que comprende GOS con un bajo grado de polimerizacion aumenta el crecimiento de bacterias probioticas y comensales seleccionadas en mayor medida que una cantidad equivalente de una composicion prebiotica que comprende GOS con un alto grado de polimerizacion. En una realizacion, una composicion prebiotica que comprende un porcentaje alto de GOS con un bajo grado de polimerizacion aumenta el crecimiento de las bacterias probioticas y comensales beneficiosas en mayor medida que una cantidad equivalente de una composicion prebiotica que comprende un bajo porcentaje de GOS con un bajo grado de polimerizacion. En una realizacion a composicion prebiotica comprende GOS con un grado de polimerizacion menor de 20, tal como menor de 10, menor de 9, menor de 8, menor de 7, menor de 6, menor de 5, menor de 4, o menor de 3. En otra realizacion a composicion prebiotica que comprende GOS con un bajo grado de polimerizacion aumenta el crecimiento de bacterias probioticas y/o comensales seleccionadas en el tracto GI de un sujeto.

2. Sintesis de GOS

Los GOS se encuentran en la leche materna humana y bovina. Los GOS se pueden producir a partir de jarabe de lactosa utilizando la actividad de transgalactosilasa de la p-galactosidasa (Crittenden, (1999) Probiotics: A Critical Review. Tannock, G. (ed) Horizon Scientific Press, Wymondham, pp. 141-156). p-D-galactosidasa es conocida por catalizar no solo la hidrolisis de la union p-D-galactosido de lactosa para dar D-glucosa y D-galactosa, sino tambien para llevar a cabo las reacciones transgalactosilacion en las que el grupo D-galactosilo de un p-D galactosido se transfiere a una aceptor hidroxilado. Por ejemplo, cuando esta presente un p-D-galactosido, tal como lactosa u otro carbohidrato, es posible obtener nuevas uniones de glicosido entre la unidad de D-galactosa y el aceptor. El

galactosido inicial tal como lactosa tambien puede estar presente en una mezcla de GOS siguiendo las reacciones transgalactosilacion. Como se usa en la presene, GOS comprende uno o mas sacaridos que han sido producidos a partir de un glicosido y la reaccion transgalactosilacionn de una p-galactosidasa. En consecuencia, GOS incluye sacaridos tales como oligosacaridos transgalactosilados (es decir, transgalactooligosacaridos) o disacaridos 5 transgalactosilados. El DP del oligosacarido formado puede variar, tipicamente de 2-20, de acuerdo con la fuente de enzima. En una realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de uno o mas sacaridos con un intervalo de DP de 2-6 (es decir, di- a hexasacaridos). En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de uno o mas sacaridos con un intervalo de DP de 2-8 (es decir, di-a octasacaridos). En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de uno o mas sacaridos con un intervalo de DP mayo de 8. En aun otra realizacion, una 10 composicion de GOS es una mezcla de uno o mas sacaridos con un intervalo de DP de 9-15. En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de uno o mas sacaridos con un DP de 1, un intervalo de DP de 2-6, un intervalo de DP de 6-8, e intervalo de DP mayor de 8.

3. Uniones GOS

Las uniones entre las unidades de azucar individuales halladas en GOS incluyen uniones p-(1-6), p-(1-4), p-( 1 -3) y 15 p-(1-2). Las uniones p-(1 -3) son menos comunes que las uniones p-(1-6) o p-(1 -4). En una realizacion, GOS

comprende un numero de unidades galactopiranosilo unidas p-(1-6) o p-(1-4) unidas a un residuo glucopiranosilo terminal a traves de un enlace a-(1-4) glicosfdico. En otra realizacion, GOS comprende un numero de de unidades galactopiranosilo unidas p-(1-6) o p-(1-4) unidas a un residuo glucopiranosilo terminal a traves de un enlace glicosfdico p-(1-4). En otra realizacion, los GOS formados por transgalactosilacion comprenden uniones p-D- 20 galactopiranosilo-(1-3). En una realizacion, los GOS son sacaridos ramificados. Los oligosacaridos ramificados se pueden formar como un artefacto de la reaccion de transgalactosilacion. En otra realizacion, GOS son sacaridos lineales. Los ejemplos no limitantes de GOs incluyen los siguientes que se muestran a continuacion:

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Gal/H 1 -»4)-d-GIc

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La fuente de la p-galactosidasa puede terminar los productos finales de GOS a partir de las reacciones de transgalactosilacion. Por ejemplo, p-galactosidasa de Streptococcus thermophilus puede producir una coleccion de disacaridos transgalactosilados que incluyen Galp-(1-6) Glc, Galp-(1-3) Glc, Galp-(1-2) Glc, and Galp-(1-6) Gal (Matsumoto et al., (1992), Chapter 5: Galactooligosaccharides, in Japanese Technology Reviews, ed. by Karbe, I., Gordon and Breach, NY, pp. 90-160). Los oligosacaridos transgalactosilados (TOS) se pueden producir usando p- galactosidasa de Aspergillus oryzae (Tanaka et al, (1983) Bifidobacteria Microflora, 2, 17-24), y consiste en tri-, tetra- , penta- y hexa-GOS. En otra realizacion, los GOS se preparan usando p-galactosidasa de A. oryzae y Streptococcus thermophilus (Ito et al., (1990), Microbial Ecology in Health and Disease, 3, 285-292) y contiene 36% de tri-, tetra-, penta- y hexa-GOS, 16% de disacaridos galactosil-glucosa y galactosil-galactosa, 38% de monosacaridos, 10% de lactosa.

En una realizacion, una cepa de Bifidobacterium bifidum (por ejemplo, numero de acceso NCIMB 41171) produce una actividad de galactosidasa que convierte lactosa en una mezcla de GOS que comprende el disacarido Gal a (16) Gal, al menos un trisacarido seleccionado de Gal p (1-6)- Gal p (1-4)-Glc y Gal p (1-3)- Gal p (1-4)-Glc, el tetrasacarido Gal p (1-6)- Gal p (1-6)- Gal p (1-4)-Glc y el pentasacarido Gal p (1-6)- Gal p (1-6)- Gal p (1-6)- Gal p(1-4)-Glc. En una realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de 10 a 45% p/v del disacarido, 10 a 45% p/v del trisacarido, 10 a 45% p/v del tetrasacarido y 10 a 45% p/v del pentasacarido.

En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 20-28% en peso de uniones p (1-3), 20-25 % en peso de uniones p (1-4), y 45-55% en peso de uniones p (1-6), En una realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 26% en peso de uniones p (1-3), 23% en peso de uniones p (1-4) y 51% en peso de uniones p (1-6).

Alfa-GOS (tambien llamada GOS de enlace alfa o GOS alfa-unido) son oligosacaridos que tienen un grupo alfa- galactopiranosilo. Alfa-GOS comprende al menos una union alfa-glicosfdica entre las unidades de sacarido. Los alfa- GOS se representan generalmente por a-(Gal)n (n usualmente representa un numero entero de 2 a 10) o a-(Gal)n- Glc (n usualmente representa un numero entero de 1 a 9). Los ejemplos incluyen una mezcla de a-galactosilglucosa, a-galactobiosa, a-galactotriosa, a-galactotetraosa, y oligosacaridos superiores. Los ejemplos adicionales no limitativos incluyen melibiosa, manninootriosa, rafinosa, estaquiosa, y similares, que se pueden producir a partir de oligosacaridos de remolacha, soja y similares.

Los productos de alfa-GOS comercialmente disponibles y sintetizados enzimaticamente tambien son utiles para las composiciones descritas en la presente. La smtesis de alfa-GOS con una enzima se lleva a cabo utilizando la reaccion de condensacion por deshidratacion de a-galactosidasa con el uso de galactosa, sustancia que contiene galactosa o glucosa como sustrato. La sustancia que contiene galactosa incluye hidrolizados de sustancias que contienen galactosa, por ejemplo, una mezcla de galactosa y glucosa obtenida al permitir que la galactosidasa actue sobre la lactosa, y similares. La glucosa se puede mezclar por separado con galactosa y usar como un sustrato con a-galactosidasa (vease por ejemplo, el documento WO 02/18614). Se han descrito procedimientos de preparacion de alfa-GOS (vease, por ejemplo, los documentos EP1514551 y Ep2027863).

En una realizacion, una composicion de GOS comprende una mezcla de sacaridos que son alfa-GOS y sacaridos que se producen por transgalactosilacion usando p-galactosidasa. En otra realizacion, GOS comprende alfa-GOS. En otra realizacion, alfa-GOS comprende a-(Gal)2 de 10% a 100% en peso. En una realizacion, GOS comprende solo sacaridos que se producen por transgalactosilacion usando p-galactosidasa.

En una realizacion, una composicion de GOS puede comprender GOS con uniones alfa y uniones beta.

4. Unidad de sacarido GOS y composicion

En una realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 1-20% en peso de di-sacaridos, 1-20% en peso de tri-sacaridos, 1-20% en peso de tetrasacarido, y 1-20% en peso de penta-sacaridos. En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que consiste esencialmente en 120% en peso de di-sacaridos, 1-20% en peso de tri-sacaridos, 1-20% en peso de tetra-sacarido, y 1-20% en peso de pentasacaridos. En una realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 120% en peso de sacaridos con DP de 1-3, 1-20% en peso de sacaridos con DP de 4-6, 1-20% en peso de sacaridos con DP de 7-9, y 1-20% en peso de sacaridos con DP de 10-12, 1-20% en peso de sacaridos con Dp de 13-15.

En otra realizacion, una composicion de GOS es una relacion 1:1:1:1:1 de sacaridos con un DP de 2:3:4:5:6. En una realizacion, una composicion de GOS es una relacion de 1:2:3:2:1:1 de sacaridos con un DP de 1:2:3:4:5:6. En otra realizacion, una composicion de GOS es una relacion de (12 a 13):(4 a 5):1 de sacaridos con un DP de 3:4:5. En una realizacion, una composicion de GOS es una relacion de 12.3: 4.8:1 de sacaridos con un DP de 3:4:5. En una realizacion, una composicion de GOS es una relacion de (8-10):(10-15):(4-6):(1-3) de sacaridos con un DP de 2:3:4:5.

En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 50-55% en peso de

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di-sacaridos, 20-30% en peso de tri-sacaridos, 10-20% en peso de tetra-sacarido, y 1-10% en peso de penta- sacaridos. En una realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 52% en peso de di-sacaridos, 26% en peso de tri-sacaridos, 14% en peso de tetra-sacarido, y 5% en peso de penta- sacaridos.

En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 45-55% en peso de tri-sacaridos, 15-25% en peso de tetra-sacaridos, 1-10% en peso de pentasacaridos. En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 49.3% en peso de tri-sacaridos, 19% en peso de tetra-sacaridos, 4% en peso de penta-sacaridos.

En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 2-5% en peso de una mezcla de tri- a hexa-sacaridos, 25-35% en peso de Galp (1-6)Glc, 5-15% en peso de Galp (1-3) Glc, 5-15% en peso de Galp (1-2) Glc, 25-30% en peso de Galp (1-6) Gal, y 1-5% en peso Galp-(1-3) Gal, y opcionalmente tambien contiene uno o mas sacaridos digeribles o oligosacaridos. En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos que comprende 3,9% en peso de una mezcla de tri- a hexa-sacaridos, 32,6% en peso de Galp (1-6) Glc, 7,6% en peso de Galp (1-3) Glc, 9,4% en peso de Galp (1-2) Glc, 27,2% en peso de Galp-(1-6) Gal, y 2,5% Galp-(1-3) Gal, y opcionalmente tambien contiene uno o mas sacaridos digeribles o oligosacaridos. Los sacaridos digeribles o oligosacaridos son carbohidratos que pueden ser digeridos por el sistema digestivo humano, e incluyen pero sin limitacion lactosa, galactosa, o glucosa. En una realizacion, los sacaridos digeribles hallados en una composicion de GOS comprenden lactosa, galactosa, o glucosa. En otra realizacion, una composicion de GOS es una mezcla de oligosacaridos y lactosa no digeribles, glucosa o galactosa. En otro ejemplo, una composicion de GOS se compone de 62% en peso de oligosacaridos y 38% de sacaridos digeribles.

5. GOS y medicion sacarimetrica

En otra realizacion, una composicion de GOS comprende una mezcla de oligosacaridos, en la que la composicion tiene una medicion sacarimetrica de al menos aproximadamente 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o 100 grados Brix. En otra realizacion, una composicion de GOS comprende una mezcla de oligosacaridos, en la que la composicion tiene a medicion sacarimetrica de entre aproximadamente 50-100, 50-80, 60-80, o 70-80 grados Brix. En otro ejemplo, una composicion de GOS tiene una medicion sacarimetrica de entre aproximadamente 72 y 78 grados Brix. Por ejemplo, una composicion de GOS puede comprender mas de aproximadamente 93% de gOs y tiene un grado sacarimetrico de 75 grados Brix. En otro ejemplo, una composicion de GOS puede comprender mas de aproximadamente 93% de GOS, menos de aproximadamente 5% de sacaridos digeribles (tales como lactosa, glucosa, y galactosa), y tiene un grado sacarimetrico de 75± grados Brix. En aun otro ejemplo, una composicion de GOS puede comprender mas de aproximadamente 93% de GOS, menor de aproximadamente 5% de sacaridos digeribles, menor de aproximadamente 10 ppm de metales pesados, menor de 0,1% de cenizas sulfatadas y tiene una medicion sacarimetrica de 75 grados Brix.

6. Porcentajes y cantidades de GOS en las composiciones prebioticas

En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS, en la que la composicion de GOS comprende 1-100% en peso de GOS. El porcentaje en peso de GOS se refiere al peso de GOS respecto al peso seco total de la composicion de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS, en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 1% en peso de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 5% en peso de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 10% en peso de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS, en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 20% en peso de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 30% en peso de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 40% en peso de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 50% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 60% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 70% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende 72,3% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 80% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 85% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 90% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 91% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 92% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS

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comprende aproximadamente 93% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 94% en peso de gOs. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 95% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 96% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 97% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 98% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 99% en peso de GOS. En otra realizacion, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 100% en peso de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende entre 0,1% y 100% de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GoS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%,

30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%,

50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%,

70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%,

90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5 %, o 100% en peso de GOS. El porcentaje en peso

de GOS se refiere al peso de GOS con respecto al peso seco total de la composicion prebiotica o de GOS.

En otros ejemplos, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS, en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 90%, 90,1%, 90,2%, 90,3%, 90,4%, 90,5%, 90,6%, 90,7%, 90,8%, 90,9%, 91%, 91,1%, 91,2%, 91,3%, 91,4%, 91,5%, 91,6%, 91,7%, 91,8%, 91,9%, 92%, 92,1%, 92,2%, 92,3%, 92,4%, 92,5%, 92,6%, 92,7%, 92,8%, 92,9%, 93%, 93,1%, 93,2%, 93,3%, 93,4%, 93,5%, 93,6%, 93,7%, 93,8%, 93,9%, 94%, 94,1%, 94,2%, 94,3%, 94,4%, 94,5%, 94,6%, 94,7%, 94,8%, 94,9%, 95%, 95,1%, 95,2%, 95,3%, 95,4%, 95,5%, 95,6%, 95,7%, 95,8%, 95,9%, 96%, 96,1%, 96,2%, 96,3%, 96,4%, 96,5%, 96,6%, 96,7%, 96,8%, 96,9%, 97%, 97,1%, 97,2%, 97,3%, 97,4%, 97,5%, 97,6%, 97,7%, 97,8%, 97,9%, 98%, 98,1%, 98,2%, 98,3%, 98,4%, 98,5%, 98,6%, 98,7%, 98,8%, 98,9%, 99%, 99,1%, 99,2%, 99,3%, 99,4%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9%, 100% en peso de GOS. El porcentaje en peso de GOS se refiere al peso de GOS con respecto al peso seco total de la composicion prebiotica o de GOS.

En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 1-90%, aproximadamente 10-90%, aproximadamente 20-90%, aproximadamente 3090%, aproximadamente 40-90%, aproximadamente 40-80%, aproximadamente 40-70%, aproximadamente 40-60%, aproximadamente 40-50%, aproximadamente 50-90%, aproximadamente 50-80%, aproximadamente 50-70%,

aproximadamente 50-60%, aproximadamente 60-90%, aproximadamente 60-80%, aproximadamente 60-70%,

aproximadamente 70-90%, aproximadamente 70-80%, aproximadamente 70-90%, aproximadamente 70-80%,

aproximadamente 80-90%, aproximadamente 90-96%, aproximadamente 93-96%, aproximadamente 93-95%,

aproximadamente 94-98%, aproximadamente 93-99%, o aproximadamente 90-100% en peso de GOS. El porcentaje en peso de GOS se refiere al peso de GOS con respecto al peso seco total de la composicion prebiotica o de GOS.

En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende 0,01-20 g de una composicion de GOS, tales como aproximadamente 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, o aproximadamente 20 g de composicion de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 0,1-2 g de una composicion de GOS.

Un producto prebiotico puede comprender GOS para mejorar la salud intestinal mediante la promocion del crecimiento de bifidobacterias en el intestino. En un ejemplo, el metabolismo de una composicion de GOS por los lactobacilos y las bifidobacterias produce acidos organicos y otros agentes que inhiben los patogenos entericos. En otro ejemplo, una composicion de GOS proporciona una ventaja selectiva para los organismos en el intestino que puede usarlos. En otro ejemplo, una composicion de GOS actua como anti-adhesivos para las bacterias del intestino. En otro ejemplo, una mezcla de oligosacaridos es util para la preparacion de un medicamento para prevenir la adhesion de patogenos o toxinas producidas por patogenos en la pared intestinal.

En un ejemplo, se proporciona una composicion que comprende una cantidad adecuada de una composicion prebiotica que es efectiva para la promocion del crecimiento de probioticos de modo que se lentifica la fermentacion en el intestino o se mejora la salud gastrointestinal. En un ejemplo, los prebioticos se pueden administrar en una cantidad por porcion de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 g, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 g, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 g, o aproximadamente 1 mg a

aproximadamente 5 g, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 2 mg a

aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 2 mg a

aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 2 mg a

aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, o 10 mg o aproximadamente 0,25 g a aproximadamente 1,7 g. En otro ejemplo un prebiotico se puede administrar

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en una cantidad por porcion de aproximadamente 1 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 10 g, aproximadamente 11 g, aproximadamente 12 g, aproximadamente 13 g, aproximadamente 14 g, aproximadamente 15 g, aproximadamente 16 g, aproximadamente 17 g, aproximadamente 18 g, aproximadamente 19 g, o aproximadamente 20 g. En otro ejemplo, el prebiotico usado puede ser de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 15 g, o aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 1 g, o aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 0,5 g o aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 2 g, o

aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 1 g, o aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 1 g, o

aproximadamente 1 g a aproximadamente 5 g, o aproximadamente 1 g a aproximadamente 15 g por porcion. En un ejemplo, se usa la cantidad efectiva menor de prebiotico. El prebiotico puede ser aproximadamente 0,5% a aproximadamente 100% en peso de una composicion prebiotica.

En un ejemplo, una composicion prebiotica (por ejemplo, GOS) se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 g, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 g, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, o

aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 20 mg, o

aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 5, 6, 7, 7,5, 8, 9, o 10 mg. En otro ejemplo, una composicion prebiotica se usa en una dosis de aproximadamente 7,5 mg. En un ejemplo, la dosis de una composicion prebiotica administrada a un sujeto se puede aumentar de aproximadamente 1 g a aproximadamente 10 g con el tiempo. En un ejemplo, una dosis inicial de una composicion prebiotica puede ser 1-3 gramo. Esta dosis se puede aumentar con el tiempo (por ejemplo, dfas o una semana) de modo que la dosis final es aproximadamente 10 g de GOS.

7. GOS y otros componentes de la composicion de GOSs

La Tabla 1 contiene datos de un certificado de analisis de una composicion de GOS 96,8%, que ilustra otros componentes que pueden estar en una composicion prebiotica que comprende una composicion de GOS.

Tabla 1. Certificado de analisis

Prueba: Resultados

Sustancia seca refractometrica: 76,5°BxRDS

Pureza GOS: 96,8 %

Sustancias relacionadas

Lactosa: 2,0 %

Glucosa: <0,1 %

Galactosa: 1,1 %

Densidad: 1,383 g/ml

Color (420 nm): 0,041 A.U.

Aspecto de la solucion: Transparente

pH (solucion 10%): 5,8

Conductancia (solucion 10%): 22,7 pS/cm

Viscosidad: 7295 cP

Impurezas volatiles organicas

Metanol: 17,0 ppm

Etanol: <10 ppm

Metales pesados (Pb2+): <10 ppm

Cenizas sulfatadas: 0,07 %

Rotacion optica especifica: +44,6 °

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Prueba: Resultados

T.A.M.C. (recuento microbiano aerobico total): 40 ufc/ml

T.Y.M.C. (recuento total de levaduras y hongos): 5 ufc/ml

Salmonella s.: Ausente ufc/10 ml

Escherichia coli: Ausente ufc/ml

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 70% en peso de GOS, aproximadamente 3% en peso de humedad, aproximadamente 30% en peso de otros sacaridos, aproximadamente 0,1% en peso de cenizas, aproximadamente 1 ppm de metal pesado (por ejemplo, Pb), y aproximadamente 1 ppm arsenico (As2O3). En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 70- 75% en peso de GOS, aproximadamente 1-3% en peso de humedad, aproximadamente 20% en peso de lactosa, menor de 1% en peso de glucosa, menor de 1% en peso de galactosa, aproximadamente 0,1% en peso de cenizas, aproximadamente 1 ppm de metal pesado (por ejemplo, Pb), y aproximadamente 1 ppm de arsenico (As2O3).

En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende GOS y uno o mas de agua o sacaridos digeribles. En un ejemplo, una composicion de GOS comprende menos de aproximadamente 10 ppm de un metal pesado (tales como arsenico o plomo), que incluyen, pero sin limitacion menor de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 ppm de un metal pesado. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende menos de aproximadamente 0,10% de cenizas sulfatadas, que incluyen, pero sin limitacion menor de aproximadamente 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, o 0,1% de cenizas sulfatadas. En otro ejemplo, una composicion de GOS puede comprender mas de aproximadamente 90% de GOS, menos de aproximadamente 5% de sacaridos digeribles, menos de aproximadamente 10 ppm de metales pesados, y menos de aproximadamente 0,10% de cenizas sulfatadas. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende menos de aproximadamente 5000 ppm de etanol y menor de aproximadamente 3000 ppm de metanol. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende un recuento bacteriano menor de aproximadamente 100 ufc/g, y un recuento de hongos menor de aproximadamente 10 ufc/g.

En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 1-90%, aproximadamente 10-90%, aproximadamente 20-90%, aproximadamente 30-90%, aproximadamente 40-90%, aproximadamente 40-80%,

aproximadamente 40-70%, aproximadamente 40-60%, aproximadamente 40-50%, aproximadamente 50-90%,

aproximadamente 50-80%, aproximadamente 50-70%, aproximadamente 50-60%, aproximadamente 60-90%,

aproximadamente 60-80%, aproximadamente 60-70%, aproximadamente 70-90%, aproximadamente 70-80%,

aproximadamente 70-90%, aproximadamente 70-80%, aproximadamente 80-90%, aproximadamente 92-100%, aproximadamente 93-99%, aproximadamente 94-98%, aproximadamente 92-96%, aproximadamente 93-96%, o aproximadamente 93-95% en peso de GOS y menor de aproximadamente 10 ppm de metal pesados y menor de aproximadamente 0,10% de cenizas sulfatadas. Los metodos analfticos estandar se pueden utilizar para determinar la cantidad de los diversos componentes en la composicion prebiotica o de GOS, tales como, pero sin limitacion HPLC, colorimetna (por ejemplo, colorimetna de sulfuro de sodio), o espectrofotometna (por ejemplo, espectrofotometna de absorcion atomica).

En otro ejemplo, la absorbancia de una composicion de GOS a aproximadamente A420 puede ser de aproximadamente 0,3 AU a aproximadamente 0,6 Au. En otro ejemplo, el pH de una composicion de GOS puede ser de aproximadamente 3 a aproximadamente 7. En un ejemplo, la conductancia de una composicion de GOS puede ser menor de aproximadamente 100 pS/cm.

La Figura 11 ilustra un cromatografo HPLC de una muestra de un ejemplo una composicion de alta pureza de GOS.

8. GOS y sacaridos digeribles

En una realizacion, una composicion de GOS puede comprender aproximadamente 1-5% de sacaridos digeribles, tales como lactosa, glucosa o galactosa. En otra realizacion, una composicion de GOS puede comprender aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1% glucosa o aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1% glucosa. En otra realizacion, una composicion de GOS puede comprender aproximadamente 0,1% galactosa a aproximadamente 2% galactosa. En otro ejemplo, la densidad de una composicion de GOS puede ser aproximadamente 1200 a aproximadamente 1500 g/ml.

En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 1-90%, aproximadamente 1-80%, aproximadamente 1-70%, aproximadamente 1-60%, aproximadamente 1-50%, aproximadamente 1-40%,

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aproximadamente 40-90%, aproximadamente 40-80%, aproximadamente 40-70%, aproximadamente 40-60%,

aproximadamente 40-50%, aproximadamente 50-90%, aproximadamente 50-80%, aproximadamente 50-70%,

aproximadamente 94-98%, aproximadamente 93-99%, o aproximadamente 92-100% en peso de GOS y no sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de GOS en la que la composicion de GOS comprende aproximadamente 1-90%, aproximadamente 1-80%, aproximadamente 1-70%, aproximadamente 1-60%, aproximadamente 1-50%, aproximadamente 1-40%, aproximadamente 40-90%,

aproximadamente 40-80%, aproximadamente 40-70%, aproximadamente 40-60%, aproximadamente 40-50%,

aproximadamente 50-90%, aproximadamente 50-80%, aproximadamente 50-70%, aproximadamente 50-60%,

aproximadamente 60-90%, aproximadamente 60-80%, aproximadamente 60-70%, aproximadamente 70-90%,

aproximadamente 70-80%, aproximadamente 70-90%, aproximadamente 70-80%, aproximadamente 80-90%,

aproximadamente 92-100%, aproximadamente 93-99%, aproximadamente 94-98%, aproximadamente 92-96%, aproximadamente 93-96%, o aproximadamente 93-95% en peso de GOS y menor de aproximadamente 6% (tales como aproximadamente 5, 4, 3, 2, o 1%) sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 70% de GOS y aproximadamente 20% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 70-75% de GOS y aproximadamente 5-30% de sacaridos digeribles.

En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, o 95% en peso de GOS y aproximadamente 1-10% en peso de sacaridos digeribles. En un ejemplo estos sacaridos digeribles son subproductos del proceso de smtesis de GOS.

En un ejemplo una composicion de GOS comprende aproximadamente 92% de GOS. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 92% de GOS y sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 92% de GOS y aproximadamente 8% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 92% de GOS y no sacaridos digeribles. En otro ejemplo una composicion de GOS comprende aproximadamente 92% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 92% de GOS y aproximadamente 1-8% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 92% en peso de GOS y aproximadamente 8% en peso de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 92% en peso de GOS y aproximadamente 5% en peso de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 93% de GOS. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 93% de GOS y sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 93% de GOS y aproximadamente 7% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 93% de GOS y no lactosa. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 93% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otro ejemplo, una composicion de gOs comprende aproximadamente 93% de GOS y aproximadamente 1-7% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 93% en peso de GOS y aproximadamente 1-7% en peso de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 93% en peso de GOS y aproximadamente 7% en peso de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 93% en peso de GOS y aproximadamente 5% en peso de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 94% de GOS. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 94% de GOS y sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 94% de GOS y aproximadamente 6% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 94% de GOS y no lactosa. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 94% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otro ejemplo, una composicion de gOs comprende aproximadamente 94% de GOS y aproximadamente 1-6% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 94% en peso de GOS y aproximadamente 5% en peso de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS y sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una

composicion de GOS comprende aproximadamente 95% en peso de GOS y 5% en peso de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS y no lactosa. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS y aproximadamente 1-5% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% en peso de GOS y aproximadamente 1-5% en peso de sacaridos digeribles, tales como sacaridos digeribles.

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En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 96% de GOS. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 96% de GOS y sacaridos digeribles. En otra realizacion, una composicion de GOS comprende aproximadamente 96% en peso de GOS y aproximadamente 4% en peso de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 96% de GOS y no lactosa. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 96% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otra realizacion a composicion de GOS comprende aproximadamente 96% de GOS y aproximadamente 1-4% de sacaridos digeribles. En otra realizacion a composicion de GOS comprende aproximadamente 96% en peso de GOS y aproximadamente 1-4% en peso de sacaridos digeribles.

En una realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% de GOS. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% de GOS y sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% de GOS y aproximadamente 3% de sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% de GOS y no lactosa. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% de GOS y aproximadamente 1-3% de sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% en peso de GOS y aproximadamente 1-3% en peso de sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 97% en peso de GOS y aproximadamente 3% en peso de sacaridos digeribles.

En una realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 98% de GOS. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 98% de GOS y sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 98% en peso de GOS y aproximadamente 2% en peso de sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 98% de GOS y no lactosa. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 98% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 98% de GOS y aproximadamente 0,1-2% de sacaridos digeribles.

En una realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 99% de GOS. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 99% de GOS y sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 99% de GOS y lactosa, glucosa, galactosa o una combinacion de estos. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 99% en peso de GOS y aproximadamente 1% en peso de sacaridos digeribles. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 99% de GOS y no lactosa. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 99% de GOS y no lactosa, glucosa, o galactosa. En otra realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 99% de GOS y aproximadamente 0,1-1% de sacaridos digeribles.

En una realizacion una composicion de GOS comprende aproximadamente 100% de GOS.

En algunos ejemplos, una composicion de GOS comprende aproximadamente 1%, aproximadamente 2%, aproximadamente 3%, aproximadamente 4%, aproximadamente 5%, aproximadamente 6%, aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 9%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, o aproximadamente 20% en peso de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 99,9%, 99,5%, 99%, 98,5%, 98%, 97,5%, 97%, 96,5%, 96%, 95,5%, 95%, 94,5%, 94%, 93,5%, 93%, 92,5%, 92%, 91,5%, 91%, 90,5%, 90%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, o 1% en peso de GOS y uno o mas sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS. En una realizacion una composicion prebiotica consiste esencialmente en GOS. En una realizacion una composicion prebiotica consiste esencialmente en GOS y se prepara o administra sin lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica consiste esencialmente en GOS y comprende uno o mas sacaridos digeribles tales como lactosa, galactosa, o glucosa. Estos sacaridos digeribles pueden estar presentes en cantidades traza (por ejemplo, menos de 5% en peso de la composicion) y puede ser subproductos de la smtesis de los GOS.

En un ejemplo una composicion prebiotica que comprende GOS comprende aproximadamente 70% de GOS y aproximadamente 30% de sacaridos digeribles en peso. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 5,6 g de GOS, 1,6 g de lactosa, y 0,8 g de otros sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica que comprende GOS, y opcionalmente carbohidratos digeribles, se utilizan en un procedimiento para estimular los microbios comensales fermentadores de lactosa del tracto gastrointestinal humano en un proceso de adaptacion disenado para aliviar los smtomas de intolerancia a la lactosa. En un ejemplo, la alimentacion gradual de una composicion prebiotica que comprende GOS, en dosis crecientes durante un penodo de tiempo definido, pueden adaptar los microbios comensales fermentadores de lactosa para metabolizar de manera eficiente la lactosa en individuos intolerantes a la lactosa. En un ejemplo, esta adaptacion es permanente.

9. GOS y sacaridos no digeribles

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En un ejemplo una composicion prebiotica comprende una cantidad efectiva de GOS y opcionalmente otro sacarido no digerible. En un ejemplo, una composicion prebiotica aumenta la actividad de Beta-galactosidasa de las especies de Lactobacillus y/o Bifidobacterium. En otro ejemplo una composicion prebiotica comprende una cantidad efectiva de GOS o otro sacarido no digerible para aumentar la actividad de lactasa de las bacterias intestinales (por ejemplo, Bifidobacterium y/o Bifidobacterium) que descompone la lactosa que no se digiere en un ser humano intolerante a lactosa.

En un ejemplo se proporciona un procedimiento de tratamiento para el uso de GOS y opcionalmente otro sacarido no digerible para aumentar la actividad de Beta-galactosidasa de lactobacilos o bifidobacterias. En otro ejemplo se proporciona un procedimiento de tratamiento para el uso de GOS y opcionalmente otro sacarido no digerible para aumentar la actividad de lactasa de bacterias intestinales (por ejemplo, lactobacilos o bifidobacterias). En otro ejemplo se proporciona un procedimiento de tratamiento para el uso de GOS y opcionalmente otro sacarido no digerible para evitar, tratar, o reducir un smtoma de intolerancia a la lactosa in a human. En otro ejemplo un smtoma de intolerancia a la lactosa en un ser humano se trata, evita o reduce por la administracion de una composicion que comprende GOS y opcionalmente otro sacarido no digerible.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende entre 80-99,9% de GOS y no lactosa. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende entre 80-99,9% de GOS y 20%-0,1% de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende entre 80-99,9% de gOs, entre 0,1-20% de sacaridos digeribles, y entre 0,120% de sacaridos no digeribles diferentes de GOS.

En un ejemplo, una composicion prebiotica que comprende GOS comprende aproximadamente 90% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,2 g de gOs. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 90% de GOS y aproximadamente 5% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,2 g de GOS y aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 90% de GOS, aproximadamente 5% sacarido digerible, y aproximadamente 2% de sacaridos no digeribles diferentes de GOS. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,2 g de GOS, aproximadamente 0,4 g de sacarido digerible, y aproximadamente 0,16 g de otros sacaridos no digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica que comprende GOS comprende aproximadamente 91% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,28 g de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 91% de GOS y aproximadamente 5% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,28 g de GOS y aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 91% de GOS, aproximadamente 5% de sacaridos digeribles, y aproximadamente 2% de sacaridos no digeribles diferentes de GOS. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,28 g de gOs, aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles, y aproximadamente 0,16 g de otros sacaridos no digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica que comprende GOS comprende aproximadamente 92% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,36 g de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 92% de GOS y aproximadamente 5% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,36 g de GOS y aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 92% de GOS, aproximadamente 5% de sacaridos digeribles, y aproximadamente 2% de sacaridos no digeribles diferentes de GOS. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,36 g de gOs, aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles, y aproximadamente 0,16 g de otros sacaridos no digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 93% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,44 g de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 93% de GOS y aproximadamente 5% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende gOs puede comprender 7,44 g de GOS y aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 93% de GOS, aproximadamente 5% de sacaridos digeribles, y aproximadamente 2% de sacaridos no digeribles diferentes de GOS. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,44 g de GOS, aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles, y aproximadamente 0,16 g de otros sacaridos no digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 94% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,52 g de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 94% de GOS y aproximadamente 5% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende gOs puede comprender 7,52 g de GOS y aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende

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aproximadamente 94% de GOS, aproximadamente 5% de sacaridos digeribles, y aproximadamente 1% de sacaridos no digeribles diferentes de GOS. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,52 g de GOS, aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles, y aproximadamente 0,08 g de otros sacaridos no digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 95% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,6 g de GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 95% de GOS y aproximadamente 5% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,6 g de GOS y aproximadamente 0,4 g de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 96% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,68 g de GoS. En otros ejemplos, una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 96% de GOS comprende aproximadamente 4% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,68 g de GOS y aproximadamente 0,32 g de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 97% de GOS y no lactosa. Por ejemplo 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,76 g de GoS. En otros ejemplos, una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 97% de GOS comprende aproximadamente 3% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,76 g de GOS y aproximadamente 0,24 g de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 98% de GOS y no lactosa. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,84 g de GOS. En otras realizaciones, una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 96% de GOS comprende aproximadamente 2% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,84 g de GOS y aproximadamente 0,16 g de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 99% de GOS y no lactosa. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 7,92 g de GOS. En otras realizaciones, una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 99% de GOS comprende aproximadamente 1% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 7,92 g de GOS y aproximadamente 0,08 g de sacaridos digeribles.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende aproximadamente 100% de GOS y no lactosa. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender aproximadamente 8,0 g de GOS. En otras realizaciones, una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 99,9% de GOS comprende menos de aproximadamente 1% de sacaridos digeribles. Por ejemplo, 8 g de una composicion prebiotica que comprende GOS puede comprender 8,0 g de GOS y aproximadamente 0,1 g de sacaridos digeribles.

10. Efectos de GOS

En una realizacion una composicion de GOS reduce o elimina uno o mas smtomas asociados con intolerancia a la lactosa o con problemas digestivos de lactosa, que incluyen, pero sin limitacion colicos, flatulencia, dolor estomacal, vomitos, hinchazon, diarrea, nauseas, distension gastrica y dolor intestinal, en un sujeto que lo necesita. En una realizacion el sujeto es un paciente. En otra realizacion el sujeto es un ser humano. En otra realizacion el sujeto es un animal no humano.

B. FOS

Los FOS son oligomeros o polfmeros de cadena de la fructosa de azucar que se encuentran en una variedad de alimentos. Las unidades de azucar se pueden unir en una cadena lineal unica o pueden ser una cadena con ramas laterales. En muchos casos, pequenas cantidades de glucosa tambien estan contenidas en la cadena. La longitud de las cadenas de fructosa puede variar de fuente a fuente. Los FOS son principalmente polifructanos con un grado de polimerizacion (DP) que generalmente vana de 2 a 20 (oligofructosa) o mayor que 20 (inulina). En general, los restos de D-fructosa en FOS estan unidos por uniones p-(2-1) y los oligomeros o polfmeros estan terminados con una molecula de D-glucosa unida a la fructosa por un enlace a-(1-2).

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende una composicion de FOS, en la que la composicion de FOS comprende aproximadamente 1% o mas de la composicion en peso, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 100% de FOS. En otros ejemplo, la composicion de FOS comprende aproximadamente 0,5% o mas de FOS en la composicion de FOS en peso, tales como aproximadamente 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, o 35% de FOS. En otro ejemplo la composicion prebiotica o de FOS comprende 0,01-20 g de FOS, tales como

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aproximadamente 0,01, 0,03, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,

15, 16, 17, 18, 19, o 20 g de FOS. En otro ejemplo la composicion prebiotica o de FOS comprende FOS y agua y uno o mas sacaridos digeribles. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende menos de aproximadamente 10 ppm de un metal pesado (tal como arsenico o plomo), que incluyen, pero sin limitacion menos de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 ppm de un metal pesado.

En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende una mezcla de FOS y GOS. En un ejemplo, aproximadamente 90% en peso de la composicion prebiotica es GOS y aproximadamente 10% en peso de la composicion prebiotica es FOS. En un ejemplo, aproximadamente 50% en peso de la composicion prebiotica es GOS y aproximadamente 50% en peso de la composicion prebiotica es FOS. En un ejemplo, 1-90% en peso de la composicion prebiotica es GOS y 10-60% en peso de la composicion prebiotica es FOS. En otro ejemplo, la composicion prebiotica de una composicion prebiotica es 90-100% en peso de GOS.

C. Inulina

La inulina es un ejemplo de un compuesto de cadena larga que se considera que es un FOS. Los compuestos mas corto (peso molecular menor) tienden a tener un sabor dulce. El tamano y la complejidad de las moleculas FOS le confieren caractensticas deseables. Si bien los azucares simples fructosa y glucosa son absorbidos rapidamente en el cuerpo por el intestino, FOS en su mayor parte es no digerible y por lo tanto actua como una fibra en la dieta. Esto se debe a que los seres humanos no tienen las enzimas para descomponer los FOS a medida que se desplaza por el tracto digestivo. Cuando el FOS llega al intestino grueso y el colon, las bacterias que se encuentran allf empiezan a descomponer el FOS. Estas bacterias tienen las enzimas necesarias para descomponer los FOS. Se ha informado que algunas especies de Bifidobacterium y Lactobacillus usan FOS. Se considera que los alimentos que promueven el crecimiento de bifidobacterias son beneficiosos para la salud gastrointestinal.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende inulina, en la que la inulina comprende 1% o mas de la

composicion en peso, tales como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,

21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,

52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82,

83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% de inulina. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende 1-20 g de inulina, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 g de inulina. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende inulina, agua, o uno o mas sacaridos digeribles. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende menos de aproximadamente 10 ppm de un metal pesado (tales como arsenico o plomo), que incluyen, pero sin limitacion menos de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 ppm de un metal pesado.

D. Lactulosa

La lactulosa es un disacarido que se forma de una molecula de fructosa y galactosa. Se puede producir por isomerizacion de la lactosa. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende lactulosa (4-O-(p-D- Galactopiranosil-p-D-fructofuranosa), en la que la lactulosa comprende aproximadamente 1% o mas de la composicion en peso, tales como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,

83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 100% de lactulosa. En otro ejemplo, una composicion

prebiotica comprende 1-20 g de lactulosa, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,

16, 17, 18, 19, o 20 g de lactulosa. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende lactulosa, agua, o uno o mas sacaridos digeribles. En un ejemplo la composicion comprende menos de aproximadamente 10 ppm de un metal pesado (tal como arsenico o plomo), que incluyen, pero sin limitacion menor de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 ppm de un metal pesado.

E. Rafinosa

La rafinosa (melitosa, melitriosa, gosiposa, a-D-galactosilsacarosa) es un trisacarido compuesto de galactosa, fructosa y glucosa. La enzima a-galactosidasa, que no se encuentra en el tracto digestivo humano, puede hidrolizar rafinosa. Por lo tanto, en los seres humanos, la rafinosa pasa a traves del estomago y el intestino superior y es digerida por las bacterias que contienen a-galactosidasa en el intestino inferior. En un ejemplo una composicion prebiotica comprende rafinosa, en la que la rafinosa comprende 1% o mas de la composicion en peso, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29,

30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60,

61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92,

93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 100% de rafinosa.

En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende 1-20 g de rafinosa, tales como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 g de rafinosa. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende rafinosa o uno o mas sacaridos digeribles. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende menos de aproximadamente 10 ppm de un metal pesado (tales como arsenico o plomo), que incluyen, pero sin limitacion

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menor de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 ppm de un metal pesado.

F. Estaquiosa

La estaquiosa es un tetrasacarido que consiste en dos unidades de a-D-galactosa, una unidad de a-D-glucosa, y una unidad de p-D-fructosa. Se une como gal (a1 ^-6) gal (a1 ^-6) glc (a1 ^-2 p) fru. La estaquiosa no es completamente digerible por los seres humanos. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende estaquiosa, en la que la estaquiosa comprende 1% o mas de la composicion en peso, tal como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 100% de estaquiosa. En otro ejemplo una composicion prebiotica comprende 1-20 g de estaquiosa, tales como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 g de estaquiosa. En otro ejemplo una composicion prebiotica comprende estaquiosa, agua, o uno o mas sacaridos digeribles. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende menos de aproximadamente l Oppm de un metal pesado (tales como arsenico), que incluyen, pero sin limitacion menor de aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 ppm de un metal pesado.

G. GOS e inulina

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS e inulina. En otro ejemplo, la relacion de GOS:inulina es aproximadamente 99:1, aproximadamente 95:1, aproximadamente 90:1, aproximadamente 85:1, aproximadamente 80:1, aproximadamente 75:1, aproximadamente 70:1, aproximadamente 65:1, aproximadamente 60:1,

aproximadamente 55:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 45:1, aproximadamente 40:1, aproximadamente 35:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1,

aproximadamente 10:1, aproximadamente 9:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 22:3, aproximadamente 7:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1, o aproximadamente 1:1. Una composicion prebiotica que comprende GOS e inulina puede incluir entre 0,4 g a 20 g de GOS e inulina. Una composicion prebiotica que comprende GOS e inulina puede contener aproximadamente 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, o 20 g GOS e inulina.

MI. Probioticos

A. Introduccion

Los probioticos (bacterias probioticas) normalmente se refieren a los microorganismos vivos beneficiosos, por ejemplo, bacterias, que se encuentran en el tracto gastrointestinal y, cuando se administra en cantidades adecuadas, confieren un beneficio de salud en el huesped (o sujeto que lo necesite). Los informes indican que los microbios probioticos favorablemente alteran el equilibrio de la microbiota intestinal, inhiben el crecimiento de bacterias daninas, promueven la buena digestion, modulan las funciones inmunitarias, y aumentan la resistencia a las infecciones virales y bacterianas. Los cultivos bacterianos que son generalmente reconocidos como seguros (GRAS) o de comensales conocidos o microbios probioticos se pueden usar para ayudar en la reduccion o eliminacion de los smtomas tipo intolerancia similar a la lactosa o mejorar la salud Gl general, por ejemplo, mediante la adaptacion colonica, son aplicables en los procedimientos y composiciones descriptos en la presente.

B. Bacterias

Los ejemplos de los probioticos incluyen, pero sin limitacion, los que acidifican el colon tal como los de los generos Lactobacillus o Bifidobacterium, que se considera que mantienen un equilibrio saludable de la microbiota intestinal mediante la produccion de acidos organicos (acido lactico y acetico), peroxido de hidrogeno y bacteriocina que se ha documentado que inhiben patogenos entericos. Las bacteriocinas son pequenos peptidos antimicrobianos que pueden matar las bacterias estrechamente relacionadas, o exhibir un espectro de actividad mas amplio (por ejemplo nisina), que incluye la mayona de los patogenos Gram-positivos (por ejemplo, especies de Listeria, Staphylococcus, y Clostridium).

Los ejemplos no exclusivos de bacterias probioticas que se pueden utilizar en los procedimientos y composiciones descriptas en la presente incluyen L. acidophilus, un microbio probiotico que es un miembro importante de la microbiota del tracto Gl y se ha utilizado ampliamente y con exito como cultivos probioticos en suplementos dieteticos, alimentos, y productos lacteos. Se ha informado que estas bacterias beneficiosas modulan la funcion inmunitaria, inhiben la carcinogenesis, facilitan el metabolismo del colesterol, y asisten en la digestion. Se informan numerosos informes sobre muchas especies de Lactobacillus para promover una microbiota saludable, reducir la putrefaccion, y reducir la endotoxemia. Otras bacterias de Lactobacillus que se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a, L. crispatus, L. casei, L. rhamnosus, L. reuteri, L. fermenturn, L. plantarum, L. sporogenes, y L. bulgaricus. Otras bacterias probioticas adecuadas para las composiciones incluyen Bifidobacterium lactis, B. animalis, B. bifidum, B. longum, B. adolescents y B. infantis. Las levaduras, tales como Saccharomyces boulardii, tambien son

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adecuadas como probioticos y pueden actuar para restaurar la microbiota intestinal. Se pueden usar mezclas de una o mas especies o cepas de bacterias. Por ejemplo, el yogur es un producto que ya contiene especies de bacterias, tales como Lactobacillus bulgaricus y Streptococcus thermophilus, que se utilizan para la fermentacion. El yogur se puede suplementar con prebioticos y especies de bacterias adicionales que se consideran cultivos probioticos.

Otras cepas de bacterias probioticas que se pueden usar en los procedimientos y composiciones descriptas en la presente incluyen, por ejemplo, Bacillus coagulans GBI-30, 6086; Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12; Bifidobacterium breve Yakult; Bifidobacterium infantis 35624; Bifidobacterium animalis subsp. lactis HNO19 (DR10); Bifidobacterium longum BB536; Escherichia coli M-17; Escherichia coli Nissle 1917; Lactobacillus acidophilus DDS-1; Lactobacillus acidophilus LA-5; Lactobacillus acidophilus NCFM; Lactobacillus casei DN114- 001 (Lactobacillus casei Immunitas(s)/Defensis); Lactobacillus casei CRL431; Lactobacillus casei F19; Lactobacillus paracasei Stl 1 (o NCC2461); Lactobacillus johnsonii Lal (Lactobacillus LC1, Lactobacillus johnsonii NCC533); Lactococcus lactis L1A; Lactobacillus plantarum 299V; Lactobacillus reuteri ATTC 55730 (Lactobacillus reuteri SD2112); Lactobacillus rhamnosus ATCC 53013; Lactobacillus rhamnosus LB21; Saccharomyces cerevisiae (boulardii) lyo; mezcla de Lactobacillus rhamnosus GR-1 y Lactobacillus reuteri RC-14; mezcla de Lactobacillus acidophilus NCFM y Bifidobacterium lactis BB-12 o BL-04; mezcla de Lactobacillus acidophilus CL1285 y Lactobacillus casei; y una mezcla de Lactobacillus helveticus R0052 y Lactobacillus rhamnosus R0011.

En un ejemplo, una composicion comprende un prebiotico y probiotico. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende o consiste esencialmente en GOS. En un ejemplo, una composicion prebiotica se administra con dosis crecientes de probioticos durante el penodo de tratamiento. En otro ejemplo, una composicion prebiotica se administra con dosis constantes (cantidades de dosis que no cambiar) de prebioticos durante el penodo de tratamiento. En otro ejemplo, una composicion prebiotica se administra con ambas dosis crecientes de probioticos para una porcion del tratamiento y una dosis constante de probioticos durante otra porcion del penodo de tratamiento.

C. Tiempo y tamano de dosis de los probioticos

En un ejemplo, las bacterias probioticas, tales como L. acidophilus, se dan antes del comienzo del tratamiento con un prebiotico. En un ejemplo, las bacterias probioticas, tales como L. acidophilus, se proporcionan en conjunto con el tratamiento con un prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS), para parte o el total del tratamiento con el prebiotico. En consecuencia, en un ejemplo, algunas o todas las dosis de un prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS) se acompanan de una dosis de bacterias, por ejemplo, bacterias cultivadas vivas, por ejemplo, L. acidophilus. En un ejemplo, las bacterias, por ejemplo, L. acidophilus se proporcionan inicialmente con un prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS), pero luego se discontinua el uso de las bacterias. Por ejemplo, el uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o mas de diez dfas iniciales de tratamiento con un prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS) puede incluir dosis de bacterias, el uso de bacterias se discontinua despues de este tiempo. En un ejemplo, las bacterias, por ejemplo, las bacterias del yogurt, o bacterias por sf mismas, se pueden administrar durante los primeros dos dfas de tratamiento; luego se discontinua la administracion de bacterias. En otro ejemplo, las bacterias probioticas, solas o en combinacion con otras sustancias o tratamientos se usan despues de terminar el tratamiento con un prebiotico (que comprende o que consiste esencialmente en GOS). Las bacterias se pueden tomar durante cualquier penodo adecuado despues de la terminacion del tratamiento con prebiotico y se pueden tomar diariamente o en intervalos regulares o irregulares. Las dosis pueden ser las que se describen a continuacion.

Se puede usar cualquier cantidad adecuada de probiotico por porcion que permita una microbiota efectiva en el GI. Normalmente, los prebioticos se administran como bacterias cultivadas vivas. La dosis puede ser aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1 mg, o aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, o aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, o 15 mg por porcion. En un ejemplo, L. acidophilus se usa en una dosis de aproximadamente 12,5 mg por porcion. Las bacterias prebioticas tambien pueden ser aproximadamente 0,5% p/p a aproximadamente 20% p/p de la composicion final. La dosis de probioticos se puede administrar en combinacion con uno o mas prebioticos. Otra manera comun de especificar la cantidad de probioticos es una unidad formadora de colonia (ufc). Una ufc es una celula individual que es capaz de clonarse en una colonia entera de celulas identicas. En un ejemplo, una o mas cepas de bacterias prebioticas se ingieren en una cantidad de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 109 ufcs, o aproximadamente 1 x 106 ufc a aproximadamente 1 x 109 ufc, o aproximadamente 10 x 106 ufc a aproximadamente 0,5 x 109 ufc, o aproximadamente 113 x 105 ufc a aproximadamente 113 x 106 ufc, o aproximadamente 240 x 105 ufc a aproximadamente 240 x 106 ufc, o aproximadamente 0,3 x 109 ufc por porcion. En otro ejemplo, una o mas cepas de bacterias prebioticas se administran como parte un producto lacteo. En un ejemplo, un tamano de porcion tfpico para

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un producto lacteo tal como leche fluida es aproximadamente 240 g. En otros ejemplos, un tamano de porcion es aproximadamente 245 g, o aproximadamente 240 g a aproximadamente 245 g, o aproximadamente 227 a aproximadamente 300 g. En un ejemplo el producto lacteo es yogurt. El yogurt puede tener un tamano de porcion de aproximadamente 4 oz, o aproximadamente 6 oz, o aproximadamente 8 oz, o aproximadamente 4 oz a 10 oz, o aproximadamente media copa, o aproximadamente 1 copa, o aproximadamente 113 g, o aproximadamente 170 g, o aproximadamente 227 g, o aproximadamente 245 g o aproximadamente 277 g, o aproximadamente 100 g a aproximadamente 350 g.

En un ejemplo, las bacterias probioticas se proporcionan como bacterias cultivadas vivas, por ejemplo, en combinacion con un prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS) y, opcionalmente, otras sustancias. La dosis puede ser aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 100 mg, o

aproximadamente 2 mg a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 4 mg a aproximadamente 25 mg, o

aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, o

aproximadamente 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, o 15 mg de bacterias probioticas. En un ejemplo, L. acidophilus se usa en

una dosis de aproximadamente 12,5 mg. En un ejemplo, a medida que aumenta la administracion de una dosis de prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS) a un sujeto, tambien aumenta la dosis de bacterias. Por ejemplo, una dosis inicial de un prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS) puede ser aproximadamente 0,6 g a 1,0 g, por ejemplo, 0,8 g, administrado en combinacion con aproximadamente 10-15 mg, por ejemplo, aproximadamente 12,5 mg, de L. acidophilus. La dosis de un prebiotico (por ejemplo, que comprende o que consiste esencialmente en GOS) se puede aumentar de forma

incremental en aproximadamente 0,6 g a 1,0 g, por ejemplo, 0,8 g, y la dosis acompanante de L. acidophilus se

puede aumentar en aproximadamente 10-15 mg, por ejemplo, aproximadamente 12,5 mg, de L. acidophilus.

IV. Formulaciones de GOS

A. Introduccion de formulaciones

En un aspecto, se proporciona una composicion prebiotica para el tratamiento de los smtomas de intolerancia a la lactosa. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende

inulina, FOS, lactulosa, GOS, rafinosa, estaquiosa, o una combinacion de estos. En una realizacion, una composicion prebiotica comprende o consiste esencialmente en GOS. En otra realizacion una composicion prebiotica comprende GOS y uno o mas sacaridos digeribles. Los sacaridos digeribles son sacaridos que son digeribles por los seres humanos e incluyen, pero sin limitacion lactosa, glucosa, y galactosa. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS y menor de 20% de uno o mas sacaridos digeribles. En un ejemplo, una

composicion prebiotica comprende GOS y menor de 10% de uno o mas sacaridos digeribles. En un aspecto, una

composicion prebiotica comprende GOS y menos de 5% de uno o mas sacaridos digeribles. En otra realizacion, una composicion prebiotica contiene menos de 5% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 4% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 3% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 2% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 1% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,5% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,4% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,3% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,2% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,1% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,05% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,01% de lactosa. En otra realizacion una composicion prebiotica contiene menos de 0,005% de lactosa. En una realizacion una composicion prebiotica comprende GOS y esencialmente no lactosa. En una realizacion una composicion prebiotica no contiene lactosa. En otro ejemplo, una composicion prebiotica contiene GOS y al menos una cepa de bacterias probioticas. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS y opcionalmente uno o mas de lactosa, al menos una cepa de bacterias prebioticas o un tampon. Los ingredientes adicionales incluyen ingredientes para mejorar la manipulacion, conservantes, antioxidantes, aromatizantes y similares.

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS o un probiotico. En otra realizacion, una composicion prebiotica esta en la forma de un polvo, comprimido, capsula, o lfquido. En un ejemplo, una composicion prebiotica se puede administrar con un producto lacteo y esta en la forma de leche u otro producto lacteo comun tal como un yogurt, licuado, batido, queso y similares.

En ejemplos en los que una composicion prebiotica comprende menos de 100% en peso de GOS los ingredientes restantes pueden ser cualquier ingredientes adecuados destinados al consumo del sujeto que lo necesita, por ejemplo, seres humanos, que incluyen, pero sin limitacion, otros prebioticos (por ejemplo, FOS), un tampon, uno o mas sacaridos digeribles, ingredientes destinados a inhibir la formacion de grumos y aumentar la capacidad de vertido, tal como dioxido de silicio y celulosa microcristalina, o ingredientes similares como son bien conocidos en la tecnica. Los ingredientes restantes tambien pueden incluir ingredientes para mejorar la manipulacion, conservantes, antioxidantes, saborizantes, y similares.

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B. Componentes del tampon

Uno o mas tampon, opcionalmente con un contraion de calcio, tambien se pueden administrar en los procedimientos y composiciones descriptos en la presente. Cualquier tampon adecuado para el consumo por el sujeto para tratar, por ejemplo, ser humano, son utiles para las composiciones de la presente. El tampon neutraliza la acidez del estomago que por ejemplo, puede permitir que las bacterias vivas lleguen al intestino. Los tampon incluyen citratos, fosfatos, y similares. Un ejemplo utiliza un tampon con un contraion de calcio, tales como fosfato de calcio tribasico. El calcio puede servir para restaurar el calcio que muchos sujetos intolerantes a la lactosa estan perdiendo en su dieta. Un reciente estudio demostro la capacidad del fosfato de calcio para proteger Lactobacillus acidophilus de la bilis. El fosfato de calcio puede ayudar a neutralizar la acidez del estomago.

En un ejemplo, un tampon tal como fosfato de calcio se proporciona antes del comienzo del tratamiento con una composicion prebiotica (tal como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), opcionalmente en conjunto con la administracion de las bacterias. En un ejemplo, un tampon tal como fosfato de calcio se proporciona en conjunto con el tratamiento con una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), para parte o el total del tratamiento con lactosa. En consecuencia, en un ejemplo, algunas o todas las dosis de una composicion prebiotica se acompanan de una dosis de un tampon tal como fosfato de calcio. En un ejemplo, un tampon tal como fosfato de calcio se proporciona inicialmente con una composicion prebiotica (tal como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), pero luego se discontinua su uso. Por ejemplo, el uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o mas de diez dfas iniciales de tratamiento con una composicion prebiotica pueden incluir dosis de un tampon tal como fosfato de calcio, el uso del tampon se discontinua despues de este tiempo. En un ejemplo, un tampon tal como fosfato de calcio se puede administrar durante los primeros dos dfas de tratamiento, y luego se discontinua la administracion del tampon. En un ejemplo, un tampon tal como fosfato de calcio, sea solo o en combinacion con otras sustancias o tratamientos se usa despues terminar el tratamiento con una composicion prebiotica. Un tampon tal como fosfato de calcio se puede tomar durante cualquier penodo adecuado despues de la terminacion del tratamiento con lactosa y se puede tomar diariamente o en intervalos regulares o irregulares. Las dosis pueden ser las que se describen a continuacion.

Numerosos tampon adecuados para el consumo humano son conocidos en la tecnica, y cualquier tampon adecuado se pueden utilizar en los procedimientos y composiciones descritos en la presente. Trifosfato de calcio es un ejemplo de tampon, y su contraion suministra un nutriente que a menudo falta en sujetos intolerantes a la lactosa, es decir, el calcio. En un ejemplo, se puede usar un tampon en una dosis de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 2000 mg, o aproximadamente 4 mg a aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 4 mg a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 4 mg a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 8 mg a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 mg. En otro ejemplo, una composicion prebiotica tambien comprende una cantidad de un tampon de 1-50 mg, tales como aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 mg. En un ejemplo, se usa un tampon en una dosis de aproximadamente 25 mg. En un ejemplo, se usa fosfato de calcio en una dosis de aproximadamente 25 mg. La dosis se puede administrar en combinacion con una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS). En un ejemplo, a medida que aumenta la dosis de la composicion prebiotica, aumenta tambien la dosis de tampon. Por ejemplo, una dosis inicial de una composicion prebiotica puede ser aproximadamente 0,6 g a 1,0 g, por ejemplo, 0,8 g, administrado en combinacion con aproximadamente 20-30 mg, por ejemplo, aproximadamente 25 mg de tampon, por ejemplo, fosfato de calcio. La dosis de una composicion prebiotica se puede aumentar en forma incremental en aproximadamente 0,6 g a 1,0 g, por ejemplo, 0,8 g, y la dosis acompanante de tampon, por ejemplo, fosfato de calcio, puede aumentar en aproximadamente 20-30 mg, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, de tampon, por ejemplo, fosfato de calcio.

C. Composiciones que comprenden GOS y al menos una cepa de bacterias probioticas

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS y al menos una cepa de bacteria probiotica. Los GOS pueden comprender mas de 1% del peso de la composicion mientras que al menos una cepa de bacteria prebiotica normalmente comprendera menos de aproximadamente 10%, 5%, 4%, 3%, o 2% en peso de las composiciones (en la presente todos los porcentajes son por ciento en peso a menos que se indique lo contrario). Por ejemplo, los GOS pueden estar presentes en aproximadamente 1-99,75% en peso y la al menos una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 0,25-2% en peso de, o los GOS pueden estar presentes en aproximadamente 89-96% en peso y las bacterias en aproximadamente 1,2-3,7% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 92% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 92% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 93% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 94% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta

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presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 95% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 96% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 97% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 98% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo Los GOS estan presentes en aproximadamente 98,5% en peso y al menos una cepa de bacteria probiotica, (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium lactis), esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. Si la al menos una cepa de bacteria probiotica y GOS no componen el 100% en peso de la composicion prebiotica, los ingredientes restantes pueden ser cualquiera de los ingredientes adecuados destinados al consumo por el sujeto que lo necesita, por ejemplo, ser humano, que incluye, peor sin limitacion, otros prebioticos (por ejemplo, FOS), uno o mas tampones, sacaridos digeribles ingredientes destinados a inhibir la formacion de grumos y aumentar la capacidad de vertido, tal como dioxido de silicio y celulosa microcristalina, o ingredientes similares que son bien conocidos en la tecnica. Resto de los ingredientes tambien pueden incluir ingredientes para mejorar la manipulacion, conservantes, antioxidantes, saborizantes y similares.

D. Composiciones que comprenden GOS y un tampon

En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS y un tampon (por ejemplo, fosfato de calcio tribasico). Por ejemplo, los GOS pueden estar presentes en aproximadamente 1-10o% en peso y el tampon en aproximadamente 0,50-4% en peso, o los GOS pueden estar presentes en aproximadamente 1-96% en peso y el tampon en aproximadamente 1 a aproximadamente 3,75% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 1% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 5% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 10% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 15% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 15% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 20% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 25% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 30% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 35% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 40% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 50% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 60% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 70% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 90% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 92% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 93% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 94% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 95% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 96% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 97% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 2% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 98% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 1% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 99% en peso y el tampon esta presente en aproximadamente 1% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 100% en peso y el tampon esta presente en menor de aproximadamente 1% en peso. Si el tampon y los GOS no constituyen el 100% en peso de la composicion, los ingredientes restantes pueden ser cualquiera de los ingredientes adecuados destinados al consumo por el sujeto (por ejemplo, un ser humano) que incluyen, pero sin limitacion, probioticos (por ejemplo, bacterias beneficiosas) u otros prebioticos (por ejemplo, FOS), pero que tambien incluyen ingredientes destinados a inhibir la formacion de grumos y aumentar la capacidad de vertido, tales como dioxido de silicio y celulosa microcristalina, o ingredientes similares que son bien conocidos en la tecnica. Resto de los ingredientes tambien pueden incluir ingredientes para mejorar la manipulacion g, conservantes, antioxidantes, saborizantes y similares.

E. Composiciones que comprenden un sacarido digerible, una bacteria probiotica, y GOS

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende un sacarido digerible, una bacteria probiotica (por ejemplo, L. acidophilus o Bifidobacterium), y GOS. En un ejemplo, la lactosa puede estar presente en aproximadamente 1-20% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,252,10% en peso, y GOS en aproximadamente 1-98,75% en peso. En otro ejemplo, la lactosa puede estar presente en aproximadamente 5-20% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,91-1,95% en peso, y GOS en aproximadamente 1 a aproximadamente 96% en peso. En otro ejemplo, la lactosa

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esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 1% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 50% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 60% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan

presentes en aproximadamente 70% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en

peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 90% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 92% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan

presentes en aproximadamente 93% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en

peso, la bacteria en aproximadamente 1% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 94% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 4,5% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 94% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 4,5% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 95% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 3,5% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 96% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 2,5% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 97% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 1,5% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 98% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 0,5% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,5% en peso, y los GOS estan presentes en aproximadamente 99% en peso. Si la bacteria, GOS y lactosa no constituyen el 100% de la composicion, los ingredientes restantes pueden ser cualquiera de los ingredientes adecuados destinados al consumo por el sujeto, por ejemplo, un ser humano, que incluyen, pero sin limitacion un tampon, sacaridos digeribles (por ejemplo, lactosa, glucosa, o galactosa), ingredientes destinados a inhibir la formacion de grumos y aumentar la capacidad de vertido, tales como dioxido de silicio y celulosa microcristalina, o ingredientes similares que son bien conocidos en la tecnica. Resto de los ingredientes tambien pueden incluir ingredientes para mejorar la manipulacion g, conservantes, antioxidantes, saborizantes y similares.

F. Composiciones que comprenden GOS, una bacteria probiotica, y tampon

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS, una cepa de bacteria probiotica, y tampon. En un ejemplo, los GOS pueden estar presentes en aproximadamente 1-100% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 0,25-2% en peso, y el tampon en aproximadamente 0,50-4% en peso. En otro ejemplo, los GOS pueden estar presentes en aproximadamente 1-95% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 0,91-1,95% en peso, y el tampon en aproximadamente 1,2 - 3,75% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 1% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 5% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 10% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 15% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 20% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 25% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 30% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 35% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 40% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 50% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 60% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 70% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 90% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 92% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 93% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo Los GOS estan presentes en aproximadamente 94% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon

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esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 95% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 96% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 2% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 97% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 1,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 1,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 99% en peso, una cepa de bacteria probiotica en aproximadamente 0,5% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 0,5% en peso. En otro ejemplo, los GOS estan presentes en aproximadamente 100% en peso, una cepa de bacteria probiotica en menos de aproximadamente 0,5% en peso, y el tampon esta presente en menor de aproximadamente 0,5% en peso. Si la cepa de bacteria probiotica, tampon, y GOS no constituyen el 100% de la composicion, los ingredientes restantes pueden ser cualquiera de los ingredientes adecuados destinados al consumo de un sujeto (por ejemplo, ser humano) que incluyen, pero sin limitacion, otro prebioticos (por ejemplo, FOS), sacaridos digeribles (por ejemplo, lactosa, glucosa o galactosa), ingredientes destinados a inhibir la formacion de grumos y aumentar la capacidad de vertido, tales como dioxido de silicio y celulosa microcristalina, o ingredientes similares que son bien conocidos en la tecnica. Resto de los ingredientes tambien pueden incluir ingredientes para mejorar la manipulacion g, conservantes, antioxidantes, saborizantes y similares.

G. Composiciones que comprenden un sacarido digerible, GOS, y un tampon

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende un sacarido digerible, GOS, y un tampon. Por ejemplo, la lactosa puede estar presente en aproximadamente 1-20% en peso, GOS en aproximadamente 1-100% en peso, y el tampon en aproximadamente 0,50-4% en peso, o la lactosa puede estar presente en aproximadamente 5-20% en peso, GOS en aproximadamente 1 - 96% en peso, y el tampon en aproximadamente 1,2- 3,75% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 1% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en peso, GOS en aproximadamente 1% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 10% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 15% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 20% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 25% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en

aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 30% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 35% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 40% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 50% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 60% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en

aproximadamente 20% en peso, GOS en aproximadamente 70% en peso, y el tampon esta presente en

aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en peso, GOS en aproximadamente 90% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en peso, GOS en aproximadamente 92% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 4% en peso, GOS en aproximadamente 93% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 3% en peso, GOS en aproximadamente 94% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en

aproximadamente 2% en peso, GOS en aproximadamente 95% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En otro ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 1% en peso, GOS en aproximadamente 96% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. Si GOS, tampon y lactosa no constituyen el 100% de la composicion en peso, los ingredientes restantes pueden ser cualquiera de los ingredientes adecuados destinados al consumo por un sujeto (por ejemplo, ser humano) que incluyen, pero sin limitacion, bacteria, ingredientes destinados a inhibir la formacion de grumos y aumentar la capacidad de vertido, tales como dioxido de silicio y celulosa microcristalina, o ingredientes similares que son bien conocidos en la tecnica. Resto de los ingredientes tambien pueden incluir ingredientes para mejorar la manipulacion g, conservantes, antioxidantes, saborizantes y similares.

H. Composiciones que comprenden a sacarido digerible, bacteria, GOS, y un tampon

En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende un sacarido digerible, bacteria, GOS, y tampon. Por ejemplo, la lactosa puede estar presente en aproximadamente 1-20% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,25 - 2,10% en peso, GOS en aproximadamente 1 -100% en peso, y el tampon en aproximadamente 0,50-4% en peso, o la lactosa puede estar presente en aproximadamente 5-20% en peso, la bacteria en aproximadamente 0,91 -1,95% en

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peso, GOS en aproximadamente 70 -95% en peso, y el tampon en aproximadamente 1,2 - 3,75% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 1% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 10% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 15% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 20% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 25% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 30% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 35% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. In En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 40% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 50% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 60% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 20% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 70% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 5% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 90% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 3% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 92% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 2% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 93% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 1% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 94% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. En un ejemplo, la lactosa esta presente en aproximadamente 0,5% en peso, la bacteria en aproximadamente 1,47% en peso, GOS en aproximadamente 95% en peso, y el tampon esta presente en aproximadamente 3% en peso. Si la bacteria, GOS, tampon y lactosa no constituyen el 100% de la composicion en peso, los ingredientes restantes pueden ser cualquiera de los ingredientes adecuados destinados al consumo por un sujeto, por ejemplo, ser humano, que incluyen, pero sin limitacion, ingredientes destinados a inhibir la formacion de grumos y aumentar la capacidad de vertido, tales como dioxido de silicio y celulosa microcristalina, o ingredientes similares que son bien conocidos en la tecnica. Resto de los ingredientes tambien pueden incluir ingredientes para mejorar la manipulacion g, conservantes, antioxidantes, saborizantes y similares.

I. Ingredientes adicionales

Los ingredientes adicionales incluyen ingredientes para mejorar la manipulacion, conservantes, antioxidantes, aromatizantes y similares. Por ejemplo, en un ejemplo, una composicion prebiotica en forma de polvo puede incluir saborizantes de modo que cuando se mezcla en un lfquido (por ejemplo, agua), el polvo puede saborizar el lfquido con diferentes sabores tales como uva, fresa, limon, limon, chocolate, y similares. En un ejemplo, las composiciones incluyen celulosa microcristalina o dioxido de silicio. Los conservantes pueden incluir, por ejemplo, acido benzoico, alcoholes, por ejemplo, alcohol etflico, y hidroxibenzoatos. Los antioxidantes pueden incluir, por ejemplo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), tocoferoles (por ejemplo, vitamina E) y acido ascorbico (vitamina C).

V. Formas de dosis

A. General

Las composiciones descritas en la presente incluyen cualquier forma adecuada, que incluyen lfquido o polvo. Las composiciones en polvo pueden ser en polvo puro, o puede estar en forma de capsulas, comprimidos, o similares. El polvo se puede envasar a granel (por ejemplo, en un recipiente que contiene suficientes sustancias prebioticas u otras a un sujeto para seguir durante un curso completo del tratamiento con dosis crecientes de prebiotico, o una parte de un curso de tratamiento), o como envases individuales (por ejemplo, envases que contienen una dosis unica de prebioticos mas otros componentes, o envases que contienen la dosis de prebioticos y otros componentes necesarios para un dfa particular de un regimen de tratamiento con prebioticos). Si se envasa a granel, el polvo puede estan en cualquier recipiente adecuado, tal como un paquete, bolsita, lata, ampolla, pote o frasco. El recipiente tambien puede incluir una o mas cucharadas o dispositivos de racion similares de un tamano o tamanos apropiados para medir y servir a una o mas dosis de prebiotico y, opcionalmente, otros ingredientes incluidos en el polvo. Las composiciones lfquidas contienen prebiotico y, opcionalmente, otros ingredientes, en un lfquido

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adecuado, por ejemplo, agua o tampon. Las composiciones Kquidas se pueden proporcionar a granel (por ejemplo, en un recipiente que contiene suficiente prebiotico u otras sustancias a un sujeto que lo necesita para seguir un curso completo del tratamiento con dosis crecientes de prebiotico, o una parte de un curso de tratamiento), o como recipientes individuales, tales como latas, frascos, envases blandos, y similares (por ejemplo, recipientes que contienen una dosis unica de prebiotico mas otros componentes en lfquido adecuado, o recipientes que contienen la dosis de prebiotico y otros componentes necesarios para un dfa particular de un regimen de tratamiento con prebiotico). El recipiente tambien puede incluir una o mas copas de medir o dispositivos de racion similares de un tamano o tamanos apropiados para medir y servir a una o mas dosis de prebiotico y, opcionalmente, otros ingredientes incluidos en el lfquido.

B. Formas y componentes de dosis oral

En un aspecto de la presente se proporcionan procedimientos y composiciones formuladas para la administracion oral a un sujeto que lo necesita. En un ejemplo, se formula una composicion para administrar una composicion que comprende un prebiotico a un sujeto que lo necesita. En otro ejemplo, se formula una composicion para administrar una composicion que comprende prebiotico y un probiotico a un sujeto que lo necesita

1. Formas

En una realizacion, una composicion se administra en forma solida, semi-solida, micro-emulsion, gel, o lfquida. Los ejemplos de tales formas de dosis incluyen formas de comprimidos descritas en las patentes de Estados Unidos Nros 3.048.526, 3.108.046, 4.786.505, 4.919.939, y 4.950.484.; formas de gel descritas en la Patentes de Estados Unidos Nros 4904479, 6482435, 6572871, y 5013726.; formas de capsula descritas en las Patentes de Estados Unidos N° 4800083, 4532126, 4935243, y 6258380.; o formas lfquidas descriptas en las Patentes de Estados Unidos Nros 4.625.494, 4.478.822, y 5.610.184. Las formas de las composiciones que se pueden usar por via oral incluyen comprimidos, capsulas duras hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, capsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden preparar por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden preparar mediante la compresion en una maquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), diluyentes inertes, conservantes, antioxidantes, desintegrantes (por ejemplo, almidon glicolato sodico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sodica reticulada) o agentes lubricantes, tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados y se pueden formular de manera que proporcionen una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo.

Los comprimidos opcionalmente se pueden proporcionar con una cubierta enterica, para proporcionar la liberacion en partes del intestino (por ejemplo, colon, intestino inferior) diferentes del estomago. Todas las formulaciones para administracion oral pueden estar en dosis adecuadas para tal administracion. Las capsulas duras pueden contener los ingredientes activos mezclados con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y /o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las capsulas blandas, los compuestos activos (prebioticos o probioticos) pueden ser disueltos o suspendidos en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida, o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, se pueden anadir estabilizantes. Los nucleos de grageas se proporcionan con cubiertas adecuados. Para este proposito, se pueden usar soluciones de azucar concentradas, que puede contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos o mezclas de disolventes adecuados. Se pueden anadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o cubiertas de grageas para identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar como capsulas duras de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm, o como capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con portador soluble en agua tal como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina lfquida, o aceite de oliva.

Las preparaciones lfquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, jarabes, emulsiones o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para reconstitucion con agua u otro vetnculo adecuado antes del uso. Tales preparaciones lfquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspension, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, acacia; vetnculos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, esteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etflico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o acido sorbico, y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.

En una realizacion, una composicion prebiotica proporcionada incluye una formulacion de capsula de gel. Una capsula de gel puede contener una cubierta a base de gelatina que envuelve un relleno lfquido. La cubierta puede

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estar hecha de gelatina, plastificante (por ejemplo, glicerina y /o sorbitol), modificador, agua, color, antioxidante, o de aroma. La cubierta se puede obtener con almidon o carragenina. La capa exterior puede ser una cubierta enterica. En una realizacion, una formulacion de capsula de gel puede incluir una solucion de carga soluble en agua o aceite, o suspension de una composicion, por ejemplo, una composicion prebiotica, cubierta por una capa de gelatina.

Una cubierta enterica puede controlar la ubicacion donde una composicion prebiotica se absorbe en el sistema digestivo. Por ejemplo, se puede disenar una cubierta enterica de tal manera que una composicion prebiotica no se disuelva en el estomago sino mas bien se desplace al intestino delgado, donde se disuelve. Una cubierta enterica puede ser estable a pH bajo (tal como, en el estomago) y se puede disolver a pH mas alto (por ejemplo, en el intestino delgado). El material que se puede utilizar en las cubiertas entericas incluye, por ejemplo, acido algmico, ftalato de acetato de celulosa, plasticos, ceras, goma laca, y acidos grasos (por ejemplo, acido estearico, acido palmftico). Se describen cubiertas entericas, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nros. 5.225.202, 5.733.575, 6.139.875, 6.420.473, 6.455.052, y 6.569.457. La cubierta enterica puede ser una cubierta enterica acuosa. Los ejemplos de polfmeros que se pueden utilizar en las cubiertas entericas incluyen, por ejemplo, goma laca (nombre comercial EmCoat 120 N, Marcoat 125); ftalato de acetato de celulosa (nombre comercial AquaCoat CPD®, Sepifilm™ LP, Klucel, Aquacoat® ECD, y Metolose®); ftalato de polivinilo (nombre comercial Sureteric®); y acido metacnlico (nombre comercial Eudragit®).

En una realizacion, una composicion prebiotica con cubierta enterica se administra a un sujeto. En otra realizacion, una composicion probiotica con cubierta enterica se administra a un sujeto. En otra realizacion, una composicion prebiotica y probiotica con cubierta enterica se administra a un sujeto. En una realizacion, las bacterias probioticas se pueden administrar a un sujeto usando una cubierta enterica. El estomago tiene un ambiente acido que puede matar a los probioticos. Una cubierta enterica puede proteger los probioticos a medida que pasan a traves del estomago y el intestino delgado.

Las cubiertas entericas se pueden usar para (1) evitar que el jugo gastrico reaccione con o destruya la sustancia activa, (2) evitar la dilucion de la sustancia activa antes de que alcance el intestino, (3) asegurar que la sustancia activa no se libera hasta despues de que la preparacion ha pasado el estomago, y (4) evitar que se mueran las bacterias vivas contenidas en la preparacion debido al valor de pH bajo en el estomago.

Las cubiertas entericas se pueden usar tambien para evitar la irritacion o el dano de la membrana mucosa del estomago causada por las sustancias contenidas en la preparacion oral, y para contrarrestar o prevenir la formacion o liberacion de sustancias que tienen un olor o sabor desagradable en el estomago. Finalmente, tales revestimientos se pueden usar para prevenir la nausea o vomitos en la ingesta de preparaciones orales. En una realizacion una composicion prebiotica se proporciona como un comprimido, capsula, o comprimido oblongo con una cubierta enterica. En una realizacion, la cubierta enterica se disena para contener el comprimido, capsula o comprimido oblongo juntos cuando esta en el estomago. La cubierta enterica se disena para mantenerse unida en condiciones acidas del estomago y romperse en condiciones no acidos y por lo tanto liberar el farmaco en el intestino.

Los sistemas de administracion capsula de gel tambien pueden incorporar fosfolfpidos o polfmeros o gomas naturales para atrapar una composicion, por ejemplo, una composicion prebiotica, en la capa de gelatina con un revestimiento exterior para dar efectos de liberacion retardada/controlada deseada, tal como una cubierta enterica. Las formulaciones de los rellenos de la capsula de gel pueden estar a un pH de 2,5-7,5.

Una formulacion de capsula de gel se puede sellar hermeticamente de manera automatica. Una formulacion de capsula de gel puede ser facil de tragar, permitir la identificacion del producto utilizando colores y varias formas, permitir la uniformidad, precision y exactitud entre dosis, ser segura contra la adulteracion, proporcionar una buena disponibilidad y absorcion rapida, y ofrecer proteccion contra la contaminacion, luz y oxidacion. Ademas, las formulaciones de capsula de gel pueden evitar sabores desagradables debido a la encapsulacion del contenido.

Una composicion que comprende una formulacion de capsula de gel puede estar en cualquiera de numerosos tamanos diferentes, que incluyen, por ejemplo, redondas, oblongas, ovales, tubo, gotita, o supositorios

En una realizacion, una composicion se proporciona en una forma de dosis que comprende una cantidad efectiva de prebiotico y uno o mas excipientes que controlan la liberacion como se describe en la presente. Los vehnculos de dosis de liberacion modificada adecuados incluyen, pero sin limitacion, dispositivos de matriz hidrofilos o hidrofobos, revestimientos de capa de separacion solubles en agua, cubiertas entericas, dispositivos osmoticos, dispositivos multi-partfculas, y combinaciones de estos. En una realizacion, la forma de dosis es un comprimido, capsula oblonga, capsulas o paletas. En otra realizacion, la forma de dosis es un lfquido, suspension oral, solucion oral, o jarabe oral. En aun otra realizacion, la forma de dosis es una capsula de gel, capsula de gelatina blanda, o capsula de gelatina dura.

En otra realizacion, una composicion que comprende un prebiotico se proporciona en formas de dosis efervescente. Las composiciones tambien pueden comprender excipientes que no controlan la liberacion.

En otra realizacion, una composicion que comprende a prebiotico se proporciona en una forma de dosis que tiene al menos un componente que puede facilitar la liberacion del prebiotico. En una realizacion adicional la forma de dosis

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puede ser capaz de proporcionar una liberacion discontinua del compuesto en la forma de al menos dos pulsos consecutivos separados en el tiempo desde 0,1 hasta 24 horas. Las composiciones pueden comprender uno o mas excipientes de liberacion controlada y liberacion no controlada, tales como los excipientes adecuados para una membrana semi-permeable rompible y como sustancias hinchables. En otra realizacion, una composicion que comprende un prebiotico se proporciona en una forma de dosis con cubierta enterica. La composicion tambien puede comprender excipientes que no controlan la liberacion.

En otra realizacion, una composicion que comprende un prebiotico se proporciona en una forma de dosis para administracion oral a un sujeto que lo necesita, que comprende uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, rodeado por una capa de reactivo intermedia que comprende un material en capas polimerico resistente a los jugos gastricos parcialmente neutralizado con alcali y que tiene capacidad de intercambio cationico y una capa exterior resistente a los jugos gastricos.

En un ejemplo, una composicion que comprende un prebiotico se proporciona en forma de granulos con cubierta enterico, para la administracion oral. Las composiciones pueden comprender, ademas de celulosa, fosfato hidrogeno disodico, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, lactosa, manitol, y lauril sulfato de sodio. En otro ejemplo, una composicion que comprende un prebiotico se proporciona en la forma de pellets con cubierta enterica, para la administracion oral. Las composiciones pueden comprender, ademas, monoestearato de glicerilo 40-50, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, estearato de magnesio, copolfmero de acido metacnlico tipo C, polisorbato 80, esferas de azucar, talco y citrato de trietilo.

En un ejemplo, una composicion que comprende un prebiotico se proporciona en forma de granulos con cubierta enterica, para la administracion oral. Las composiciones pueden comprender, ademas, cera de carnauba, crospovidona, monogliceridos diacetilados, etilcelulosa, hidroxipropil celulosa, ftalato de hipromelosa, estearato de magnesio, manitol, hidroxido de sodio, estearil fumarato de sodio, talco, dioxido de titanio, y oxido ferrico amarillo.

En otro ejemplo una composicion que comprende un prebiotico tambien puede comprender estearato de calcio, crospovidona, hidroxipropil metilcelulosa, oxido de hierro, manitol, copolfmero de acido metacnlico, polisorbato 80, povidona, propilenglicol, carbonato de sodio, lauril sulfato de sodio, dioxido de titanio, y citrato de trietilo.

Las composiciones proporcionadas en la presente pueden estar en formas de dosis unitarias o formas de dosis multiples. Las formas de dosis unitarias, como se usa en la presente, se refieren a unidades ffsicamente discretas adecuadas para la administracion a sujetos animales humanos o no humanos que lo necesitan y envasadas individualmente. Cada dosis unitaria puede contener una cantidad predeterminada de un ingrediente activo suficiente para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con otros portadores o excipientes farmaceuticos. Los ejemplos de formas de dosis unitarias incluyen, pero sin limitacion, ampollas, jeringas y comprimidos y capsulas envasados individualmente. Las formas de dosis unitarias se pueden administrar en fracciones o multiplos del mismo, Una forma de dosis multiple es una pluralidad de formas de dosis unitarias identicas envasadas en un recipiente unico, que se pueden administrar en forma de dosis unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosis multiple incluyen, pero sin limitacion, viales, frascos de comprimidos o capsulas o frascos de pintas o galones. En otro ejemplo, las formas de dosis multiples comprenden diferentes agentes farmaceuticamente activos. Por ejemplo, se puede proporcionar una forma de dosis multiple que comprende un primer elemento de dosis que comprende una composicion que comprende un prebiotico y un segundo elemento de dosis que comprende lactosa o un probiotico, que puede estar en una forma de liberacion modificada.

En este ejemplo un par de elementos de dosis pueden hacer una unidad de dosis unica. En un ejemplo, se proporciona un kit que comprende multiples dosis unitarias, en el que cada unidad comprende un primer elemento de dosis que comprende una composicion que comprende un prebiotico y un segundo elemento de dosis que comprende probiotico, lactosa o ambos, que puede estar en una forma de liberacion modificada. En otro ejemplo, el kit comprende ademas un conjunto de instrucciones.

En un ejemplo, las composiciones se pueden formular en diversas formas de dosis para la administracion oral. Las composiciones tambien se pueden formular como una forma de dosis de liberacion modificada, que incluyen formas de dosis de liberacion inmediata, retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsatil, controlada, extendida, acelerada, rapida, espedfica, programada, y de retencion gastrica. Estas formas de dosis se pueden preparar de acuerdo con metodos y tecnicas conocidas (vease, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs y the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, N.Y., 2002; Vol. 126).

En un ejemplo, las composiciones estan en una o mas formas de dosis. Por ejemplo, una composicion se puede administrar en una forma solida o lfquida. Los ejemplos de formas de dosis solidas incluyen, pero sin limitacion unidades discretas en capsulas o comprimidos, como un polvo o granulo, o presente en un comprimido convencional formado por moldeado por compresion. Tales comprimidas prensados se pueden preparar mediante la compresion en una maquina adecuada de tres o mas agentes y un portador farmaceuticamente aceptable. Los comprimidos moldeados pueden estar opcionalmente recubiertos o ranurados, que tiene la marca inscripto en los mismos y se pueden formulan de modo de provocar la liberacion inmediata, sustancialmente inmediata, lenta, controlada o prolongada de una composicion que comprende un prebiotico. Ademas, las formas de dosis de la invencion pueden

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comprender portadores o sales aceptables conocidas en la tecnica, tales como los que se describen en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

En un ejemplo, una cantidad efectiva de una composicion que comprende un prebiotico se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que comprende una mezcla homogenea de los compuestos descritos en la presente. Cuando se hace referencia a estas composiciones como "homogeneas", se entiende que los agentes se dispersan uniformemente por toda la composicion de manera que la composicion se puede subdividir en formas de dosis unitarias tales como comprimidos, comprimidos oblongos o capsulas. Esta composicion de preformulacion solida despues se puede subdividir en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente que comprende de, por ejemplo, aproximadamente 1 g a aproximadamente 20 mg de una composicion prebiotica. Una composicion prebiotica se puede formular, en el caso de los comprimidos oblongos, capsulas o comprimidos, para ingerir entero, por ejemplo con agua.

Las composiciones descritas en la presente pueden estar en forma lfquida. Las formulaciones lfquidas pueden comprender, por ejemplo, un agente en forma de agua en solucion y /o suspension; y un vehnculo que comprende aceite de ricino polietoxilado, alcohol, y /o un monooleato de sorbitano polioxietilado con o sin sabor. Cada forma de dosis comprende una cantidad efectiva de un agente activo y puede comprender opcionalmente agentes farmaceuticamente inertes, tales como excipientes, vehfculos, cargas, aglutinantes, desintegrantes, sustancias de ajuste del pH, tampon, disolventes, agentes solubilizantes, edulcorantes, agentes colorantes convencionales, y cualquier otros agentes inactivos que pueden incluirse en formas de dosis farmaceuticas para la administracion oral. Los ejemplos de tales vehfculos y aditivos se pueden encontrar en Remington Pharmaceutical Sciences, 17a edicion (1985).

2. Fabricacion

Las formas de dosis descritos en la presente se pueden fabricar utilizando procesos que son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, para la fabricacion de comprimidos, una cantidad efectiva de un prebiotico se puede dispersar uniformemente en uno o mas excipientes, por ejemplo, usando granulacion de cizallamiento alto, granulacion de cizallamiento bajo, granulacion en lecho fluido, o mediante la mezcla, para la compresion directa. Los excipientes incluyen diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, dispersantes, lubricantes, agentes de deslizamiento, estabilizantes, tensioactivos y colorantes. Los diluyentes, tambien denominados "relleno", se pueden utilizar para aumentar el volumen de un comprimido de manera que se proporciona un tamano practico para la compresion. Los ejemplos no limitantes de diluyentes incluyen lactosa, celulosa, celulosa microcristalina, manitol, almidon seco, almidones hidrolizados, azucar en polvo, talco, cloruro de sodio, dioxido de silicio, oxido de titanio, fosfato dicalcico dihidratado, sulfato de calcio, carbonato de calcio, alumina y caolm. Los aglutinantes pueden impartir cualidades cohesivas a una formulacion de comprimido y se puede usar para ayudar a que un comprimido permanezca intacto despues de la compresion. Los ejemplos no limitantes de aglutinantes adecuados incluyen almidon (incluyendo almidon de mafz y almidon pregelatinizado), gelatina, azucares (por ejemplo, glucosa, dextrosa, sacarosa, lactosa y sorbitol,), celulosas, polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sinteticas, por ejemplo, acacia , tragacanto, alginato de sodio, y polfmeros sinteticos tales como polimetacrilatos y polivinilpirrolidona. Los lubricantes tambien puede facilitar la fabricacion de comprimidos; los ejemplos no limitantes de los mismos incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, behenato de glicerilo, y polietilenglicol. Los desintegrantes pueden facilitar la desintegracion del comprimido despues de la administracion, y los ejemplos no limitantes de los mismos incluyen almidones, acido algmico, polfmeros reticulados tales como, por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sodico, almidon glicolato de potasio o sodio, arcillas, celulosas, almidones, gomas y similares. Los ejemplos no limitantes de agentes de deslizamiento adecuados incluyen dioxido de silicio, talco, y similares. Los estabilizantes pueden inhibir o retardar las reacciones de descomposicion de farmacos, que incluyen reacciones oxidativas. Los tensioactivos tambien puede incluir y pueden ser anionicos, cationicos, anfoteros o no ionicos. Si se desea, los comprimidos tambien pueden comprender sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes de tamponamiento del pH, conservantes, por ejemplo, antioxidantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes de recubrimiento, agentes saborizantes, y similares.

En una realizacion, una formulacion de capsula de gel esta hecha con una masa de gelatina, para la cubierta exterior, y se puede preparar una composicion que incluye una o mas sustancias, por ejemplo prebioticos y /o probioticos, para el relleno de la capsula. Para preparar la masa de gelatina, el polvo de gelatina se puede mezclar con agua y glicerina, se calienta, y se agita bajo vacfo. Se pueden anadir aditivos, por ejemplo, sabores o colores, a la gelatina fundida usando un mezclador de turbina y se transfieren a recipientes moviles. La masa de gelatina se puede mantener en un recipiente de almacenamiento con camisa de vapor a una temperatura constante.

El proceso de encapsulacion puede comenzar cuando el gel fundido se bombea a una maquina y dos cintas finas de gel se forman a ambos lados de la maquina. Estas cintas luego pueden pasar sobre una serie de rodillos y sobre un conjunto de troquel que determinan el tamano y la forma de las capsulas. Una composicion de relleno, por ejemplo una composicion de relleno de prebiotico y /o probiotico, se puede alimentar a una bomba de desplazamiento positivo, que puede dosificar el relleno e inyectar entre dos cintas de gelatina antes de sellar entre sf mediante la aplicacion de calor y presion. Para eliminar el exceso de agua, las capsulas se pueden pasar a traves de un transportador en secadoras donde se puede eliminar una parte del agua. Las capsulas luego se pueden colocar en,

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por ejemplo, bandejas, que se pueden apilar y transferir a salas de secado. En las salas de secado, el aire seco se puede empujar a traves de capsulas para eliminar cualquier exceso de humedad.

3. Formulaciones de liberacion

Las formulaciones de liberacion inmediata de una cantidad efectiva de una composicion prebiotica pueden comprender una o mas combinaciones de excipientes que permiten una rapida liberacion de un agente farmaceuticamente activo (tal como de 1 minuto a 1 hora despues de la administracion). En una realizacion un excipiente puede ser celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, glicolato de almidon sodico, almidon de ir^z, s^lice coloidal, laurel sulfato sodico, estearato de magnesio, Prosolve SMCC (HD90), croscarmelosa sodica, crospovidona NF, Avicel PH200, y combinaciones de tales excipientes.

Las formulaciones de "liberacion controlada" (tambien denominada como liberacion sostenida (SR), liberacion extendida (ER, XR, o XL), liberacion con el tiempo o liberacion programada, liberacion controlada (CR), o liberacion continua) se refieren a la liberacion de una composicion prebiotica de una forma de dosis en un punto deseado particular en el tiempo despues de que la forma de dosis se administra a un sujeto. Las formulaciones de liberacion controlada pueden incluir uno o mas excipientes, que incluyen, pero sin limitacion celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, glicolato de almidon sodico, almidon de mafz, sflice coloidal, laurel sulfato sodico, estearato de magnesio, Prosolve SMCC (HD90), croscarmelosa sodica, crospovidona NF, o Avicel PH200. En general, la liberacion controlada incluye liberacion sostenida pero de otro modo completa. Una liberacion subita y total en el intestino grueso en un momento determinado y fijado o una liberacion en los intestinos, tal como mediante el uso de una cubierta enterica se consideran ambos de liberacion controlada. La liberacion controlada se puede producir en un tiempo predeterminado o en un lugar predeterminado dentro del tracto digestivo. Esto no significa incluir un proceso pasivo, no controlado como la ingestion de un comprimido normal. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, los descritos en la patente de EE.UU. Nros 3.845.770.; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.733.556; 5.871.776; 5.902.632; y 5.837.284.

En un ejemplo, una forma de dosis de liberacion controlada comienza su liberacion continua esta y liberacion durante un penodo prolongado de tiempo. La liberacion se puede producir comenzando casi de inmediato o puede ser sostenida. La liberacion puede ser constante, puede aumentar o disminuir con el tiempo, puede ser pulsada, puede ser continua o intermitente, y similares. Generalmente, sin embargo, la liberacion de al menos un agente farmaceuticamente activo a partir de una forma de dosis de liberacion controlada sera superior a la cantidad de tiempo de liberacion del farmaco tomado como un comprimido de liberacion pasiva normal. En consecuencia, por ejemplo, mientras que la totalidad de al menos un agente farmaceuticamente activo de un comprimido de aspirina sin revestimiento se debe liberar dentro de, por ejemplo, cuatro horas, una forma de dosis de liberacion controlada puede liberar una cantidad mas pequena de la aspirina durante un penodo de seis horas, 12 horas, o incluso mas tiempo. La liberacion controlada de acuerdo con las composiciones y procedimientos descritos en la presente significa generalmente que la liberacion se produce durante un penodo de seis horas o mas, tal como 12 horas o mas.

En otro ejemplo, una dosis de liberacion controlada se refiere a la liberacion de un agente, a partir de una composicion o forma de dosis en la que el agente se libera de acuerdo con un perfil deseado durante un penodo prolongado de tiempo. En un ejemplo, la liberacion controlada produce la disolucion de un agente dentro de 20-720 minutos despues de entrar en el estomago. En otro ejemplo, la liberacion controlada se produce cuando hay disolucion de un agente dentro de 20 a 720 minutos despues de ser ingerido. En otro ejemplo, se produce liberacion controlada cuando hay disolucion de un agente dentro de 20-720 minutos despues de entrar en el intestino. En otro ejemplo, la liberacion controlada produce la disolucion sustancialmente completa despues de al menos 1 hora despues de la administracion. En otro ejemplo, la liberacion controlada produce la disolucion sustancialmente completa despues de al menos 1 hora despues de la administracion oral. Por ejemplo, las composiciones de liberacion controlada permiten la administracion de un agente a un sujeto que lo necesita durante un penodo prolongado de tiempo de acuerdo a un perfil predeterminado. Tales velocidades de liberacion pueden proporcionar niveles terapeuticamente efectivo el agente durante un penodo prolongado de tiempo y con ello proporcionar un periodo de respuesta farmacologica o de diagnostico mas largo en comparacion con las formas de dosis de liberacion rapida convencionales. Tales periodos mas largos de respuesta proporcionan muchos beneficios inherentes que no se consiguen con las dosis de liberacion inmediata. Cuando se utiliza en relacion con los perfiles de disolucion descritos en la presente, el termino "liberacion controlada" se refiere a que la totalidad o menos de la totalidad de la cantidad total de una forma de dosis, obtenida de acuerdo con los procedimientos y composiciones descritos en la presente, administra un agente activo durante un penodo de tiempo superior a 1 hora.

En un aspecto, la liberacion controlada se refiere a la liberacion retardada de un agente, a partir de una composicion o forma de dosis en la que el agente se libera de acuerdo con un perfil deseado en el que la liberacion se produce despues de un penodo de tiempo.

Cuando esta presente en una forma de dosis oral de liberacion controlada, las composiciones descritas en la presente se pueden administrar a un nivel de dosis diaria sustancialmente menor que las formas de liberacion

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inmediata.

En un ejemplo, la capa de liberacion controlada es capaz de liberar aproximadamente 30 a aproximadamente 40% de uno o mas agentes activos (por ejemplo, prebioticos o probioticos) contenidos en la misma en el estomago de un sujeto que lo necesita en aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos despues de la administracion oral. En otro ejemplo, la capa de liberacion controlada es capaz de liberar aproximadamente un 90% de los uno o mas agentes activos (por ejemplo, prebiotico o probiotico) que se liberan en aproximadamente 40 minutos despues de la administracion oral.

En algunos ejemplo, la capa de liberacion controlada comprende uno o mas excipientes, que incluyen, pero sin limitacion celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, HD90), croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol), hidroxil metil propil celulosa, estearato de magnesio o acido estearico. En un ejemplo, una formulacion de liberacion controlada pesa entre aproximadamente 100 mg a 3 g.

Los portadores o vehnculos farmaceuticos adecuados para la administracion de los compuestos proporcionados en la presente incluyen todos los portadores conocidos por los expertos en la tecnica por ser adecuados para el modo de administracion particular. Ademas, las composiciones pueden tener uno o mas componentes que no alteran la accion deseada, o componentes que complementa la accion deseada, o tienen otra accion.

En otro ejemplo, una cantidad efectiva del prebiotico se formula en una forma de liberacion inmediata. En este ejemplo la forma de liberacion inmediata se puede incluir en una cantidad que es efectiva para acortar el tiempo de su concentracion maxima en la sangre. A modo de ejemplo, ciertas preparaciones farmaceuticas de liberacion inmediata se ensenan en la Publicacion Patente de Estados Unidos 2005 /0147710A1 titulada, "Powder Compaction and Enrobing”.

Las formas de dosis descritas en la presente tambien pueden adoptar la forma de partfculas farmaceuticos fabricadas por una variedad de procedimientos, que incluyen, pero sin limitacion, homogenizacion a alta presion, molienda de bolas en humedo o en seco, o precipitacion de partfculas pequenas (nano spray). Otros procedimientos adecuados para preparar una formulacion de polvo son la preparacion de una solucion de ingredientes activos y excipientes, seguido de precipitacion, filtracion, y pulverizacion, o seguido de la eliminacion del disolvente por liofilizacion, seguido de pulverizacion del polvo en el tamano de partfcula deseado.

En un aspecto adicional, la forma de dosis puede ser una forma de dosis efervescente. Efervescente significa que la forma de dosis, cuando se mezcla con el ifquido, incluyendo el agua y saliva, desarrolla un gas. Algunos agentes efervescentes (o par efervescente) desarrollan gas por medio de una reaccion qrnmica que tiene lugar tras la exposicion del agente de desintegracion efervescente en agua o en saliva de la boca. Esta reaccion puede ser el resultado de la reaccion de una fuente de acido soluble y una fuente de monocarbonato o carbonato alcalino. La reaccion de estos dos compuestos generales produce gas dioxido de carbono en contacto con agua o saliva. Un par efervescente (o el acido individuo y la base por separado) se puede revestir con un revestimiento protector del solvente o enterico para evitar la reaccion prematura. Tal par tambien se puede mezclar con partfculas previamente liofilizadas (tal como un prebiotico). Las fuentes de acido pueden ser cualquiera que sean seguras para el consumo humano y pueden incluir generalmente acidos alimentarios, acidos y antiacidos hidruro tales como, por ejemplo: acido cftrico, tartarico, malico, fumarico, adfpico, y succmico. Las fuentes de carbonato incluyen carbonato solido seco y la sal bicarbonato, tal como, preferiblemente, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio, carbonato de magnesio y similares. Los reactivos que desarrollan oxfgeno u otros gases, y que son seguros para el consumo humano tambien estan incluidos. En un ejemplo se usan acido cftrico y bicarbonato de sodio.

En otro aspecto, la forma de dosis puede estar en una forma de caramelo (por ejemplo, matriz), tales como una paleta o pastilla. En un ejemplo de una cantidad efectiva de un prebiotico se dispersa dentro de una matriz de caramelo. En un ejemplo la matriz de caramelo comprende uno o mas azucares (tales como dextrosa o sacarosa). En otro ejemplo, la matriz de caramelo es una matriz libre de azucar. La eleccion de una matriz de caramelo en particular esta sujeta a una amplia variacion. Se pueden usar edulcorantes convencionales tales como la sacarosa, o se pueden emplear alcoholes de azucar adecuados para uso con pacientes diabeticos, tales como sorbitol o manitol. Otros edulcorantes, tales como los aspartamos, tambien se pueden incorporar facilmente en una composicion de acuerdo con las composiciones descritas en la presente. La base de caramelo puede ser muy blanda y de disolucion rapida, o puede ser dura y disolucion mas lenta. Varias formas tendran ventajas en diferentes situaciones.

Una composicion de masa de caramelo que comprende una cantidad efectiva del prebiotico se puede administrar por via oral a un sujeto que lo necesita de manera que una cantidad efectiva del prebiotico se liberara en la boca del sujeto a media que se disuelve la masa de caramelo y se traga. Un sujeto que lo necesita incluye un adulto o un nino humano.

En un ejemplo, se prepara una masa de caramelo que comprende una o mas capas que pueden comprender diferentes cantidades o tasas de disolucion del prebiotico. En un ejemplo de una masa de caramelo multicapas (tal como una paleta) comprende una capa exterior con una concentracion del prebiotico que difiere de la de una o mas capas internas. Tal sistema de administracion de farmacos tiene una variedad de aplicaciones.

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Las elecciones de matriz y la concentracion del farmaco en la matriz pueden ser factores importantes en relacion con la velocidad de absorcion del farmaco. Una matriz que se disuelve rapidamente puede liberar el farmaco en la boca del sujeto para la absorcion mas rapidamente que una matriz que es lenta para disolverse. Del mismo modo, una matriz de caramelo que contiene el prebiotico en una alta concentracion puede liberar mas del prebiotico en un penodo de tiempo determinado que un caramelo que tiene una concentracion baja. En un ejemplo, una matriz de caramelo, tal como se describe en la patente de EE.UU. N°. 4671953 o la Publicacion de solicitud de EE.UU. No.2004/0213828 se usa para administrar el prebiotico.

Las formas de dosis descritas en la presente tambien pueden adoptar la forma de partfculas farmaceuticos fabricadas por una variedad de procedimientos, que incluyen, pero sin limitacion homogeneizacion a alta presion, molienda de bolas en humedo o en seco, o la precipitacion de partfculas pequenas (por ejemplo, NanoSpray de Ngimat). Otros procedimientos utiles para preparar una formulacion de polvo adecuada son la preparacion de una solucion de los ingredientes activos y excipientes, seguido de precipitacion, filtracion, y pulverizacion, o seguido de la eliminacion del disolvente por liofilizacion, seguido de pulverizacion del polvo al tamano de partfcula deseado. En un ejemplo las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 3-1000 |jM, tal como a lo sumo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 , 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 jM. En otro ejemplo, las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 10-500 jM. En otro ejemplo, las partfcuias farmaceuticas tienen un tamano final de 50-600 jM. En otro ejemplo las partfculas farmaceuticas tienen un tamano final de 100-800 jM.

En un ejemplo, se proporciona una forma de dosis oral (tal como un polvo, comprimido, o capsula) que comprende una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 0,7 g de GOS, aproximadamente 0,2 g de lactosa, aproximadamente 0,01 g de glucosa, aproximadamente 0,01 g de galactosa, aproximadamente 0,1-0,2 g de un aglutinante, aproximadamente 0,1-0,2 g de un dispersante, aproximadamente 0,1 -0,2 g de un solubilizante, en la que los GOS estan compuestos de aproximadamente 1-25% de disacaridos, aproximadamente 1-25 % trisacaridos, aproximadamente 1-25% de tetrasacaridos, y aproximadamente 1-25% de pentasacaridos. La forma de dosis oral puede estar en la forma de un polvo, capsula, o comprimido. Las cantidades adecuadas de aglutinantes, dispersantes, y solubilizantes son conocidos en la tecnica para la preparacion de comprimidos o capsulas orales.

En otro ejemplo, se proporciona una forma de dosis oral (tal como un polvo, comprimido, o capsula) que comprende una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 1-99,9% en peso de GOS, aproximadamente 0,5-20% en peso de lactosa, aproximadamente 0,1-2% en peso de glucosa, aproximadamente 0,1-2% en peso de galactosa, aproximadamente 0,05-2% en peso de un aglutinante, aproximadamente 0,05-2% en peso de un dispersante, aproximadamente 0,05-2% en peso de un solubilizante, en la que los GOS estan compuestos de aproximadamente 125% en peso de disacaridos, aproximadamente 1-25% en peso de trisacaridos, aproximadamente 1-25% en peso de tetrasacaridos, y aproximadamente 1-25% en peso de pentasacaridos.

En otro ejemplo se proporciona una forma de dosis oral (tal como un polvo, comprimido, o capsula) que comprende una composicion prebiotica que comprende aproximadamente 1, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 99,5, 100% en peso de GOS, aproximadamente 0, 5, 10, 15, o 20% en peso de lactosa, aproximadamente 0,1, 0,5, 1, o 2% en peso de glucosa, aproximadamente 0,1, 0,5, 1, o 2% en peso de galactosa, aproximadamente 0,05, 0,1, 0,5, 1, o 2% en peso de un aglutinante, aproximadamente 0,05, 0,1, 0,5, 1, o 2% en peso de un dispersante, aproximadamente 0,05, 0,1, 0,5, 1, o 2% en peso de un solubilizante, en la que los GOS estan compuestos de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, o 25% en peso de disacaridos, aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, o 25% en peso de trisacaridos, aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, o 25% en peso de tetrasacaridos, y aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, o 25% en peso de pentasacaridos.

En otro ejemplo, se proporciona una forma de dosis oral que comprende una composicion prebiotica, en la que la forma de dosis oral es un jarabe. El jarabe puede comprender aproximadamente 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, o 85% de solido. El jarabe puede comprender aproximadamente 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, o 50% de lfquido, por ejemplo, agua. El solido puede comprender una composicion prebiotica. El solido puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1-96%, 10-96%, 2096%, 30-96%, 40-96%, 50-96%, 60-96%, 70-96%, 80-96%, o 90-96% composicion prebiotica. El solido puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, o 96% composicion prebiotica. En un ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS y otro prebiotico. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende GOS e inulina o GOS y FOS.

En un ejemplo, la capsula de capsula de gel es aproximadamente 0,25 ml, 0,5 ml, 1,0 ml, 1,25 ml, 1,5 ml, 1,75 ml, o 2,0 ml. En otro ejemplo, una capsula de capsula de gel comprende aproximadamente 0,1 g a 2,0 g de composicion prebiotica. En otro ejemplo, una capsula de capsula de gel comprende aproximadamente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, o 2,0 g de una composicion prebiotica. En un ejemplo la composicion prebiotica comprende GOS. En otro ejemplo, una capsula de capsula de gel comprende GOS e inulina o FOS.

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En otro ejemplo, se proporciona una composicion prebiotica que no contiene un conservante. En otro ejemplo, se proporciona una composicion prebiotica que no contiene un antioxidante. En otro ejemplo, se proporciona una composicion prebiotica que no contiene un conservante o un antioxidante. En un ejemplo, una composicion prebiotica que comprende GOS no contiene un conservante o un antioxidante.

En otro ejemplo, una composicion prebiotica se formula como un fluido viscoso. En otro ejemplo, una composicion prebiotica se formula de modo que su contenido de agua es suficientemente bajo de modo que no soporta crecimiento bacteriano. En otro ejemplo, una composicion prebiotica se formula como un fluido viscoso sin un conservante en una capsula de gel. En otro ejemplo, una composicion prebiotica que comprende GOS es un fluido viscoso. En otro ejemplo, una composicion prebiotica comprende un alto porcentaje de GOS que no soporta crecimiento bacteriano. En otro ejemplo, la composicion prebiotica comprende GOS e inulina o FOS.

En otra realizacion, se proporciona una forma de dosis oral que comprende una composicion prebiotica, en la que la forma de dosis oral es una capsula de gel. En una realizacion la capsula de gel comprende un jarabe. En una realizacion el jarabe comprende una composicion prebiotica. En una realizacion la composicion prebiotica comprende GOS. En otra realizacion la composicion prebiotica comprende mas de 80% de GOS. En otra realizacion la composicion prebiotica comprende entre 80-99,9% de GOS. En otra realizacion la composicion prebiotica comprende mas de 80% de GOS. En otra realizacion la composicion prebiotica comprende aproximadamente 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 99,9% de GOS.

En una realizacion una composicion de GOS se formula para la administracion en una capsula de gel blanda. En una realizacion una composicion de GOS formulada para la administracion en una capsula de gel blanda es una composicion de alto porcentaje de GOS, tal como a 90-100% composicion de GOS (por ejemplo, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100% composicion de GOS en peso). En otra realizacion una composicion de GOS formulada para la administracion en una capsula de gel blanda comprende aproximadamente 95% de GOS. En otra realizacion una composicion de GOS formulada para la administracion en una capsula de gel blanda comprende aproximadamente 96% de GOS. En otro ejemplo, la composicion de GOS se formula de modo que su contenido de agua es suficientemente bajo de modo que no soporta crecimiento bacteriano. En otro ejemplo, la composicion de GOS se formula como un fluido viscoso sin un conservante en una capsula de gel. En otro ejemplo, la composicion de GOS se formula como un fluido viscoso sin un antioxidante en una capsula de gel. En otro ejemplo, la capsula de gel blanda comprende aproximadamente 0,1-2 g de una composicion de GOS.

En otro ejemplo, una composicion prebiotica se puede formular como se describe, en la Patente US N.° 6.750.331. Una composicion prebiotica se puede formular para comprender un oligosacarido, un componente de formacion de espuma, una fibra dietaria insoluble en agua, o un componente de neutralizacion. En una realizacion una composicion prebiotica puede estar en la forma de un comprimido masticable.

En un ejemplo, un componente de formacion de espuma puede ser al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrogeno carbonato de sodio, carbonato de sodio, y carbonato de calcio. En un ejemplo, un componente de neutralizacion puede ser al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en acido cftrico, acido L-tartarico, acido fumarico, acido L-ascorbico, acido DL-malico, acido acetico, acido lactico, y acido cftrico anhidro. En un ejemplo, la fibra dietaria insoluble en agua puede ser al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en celulosa cristalina, salvado de trigo, salvado de avena, fibra de mafz, fibra de soja, y fibra de remolacha. La formulacion puede contener un ester de acido graso de sacarosa, azucar en polvo, polvo de jugo de fruta, y /o material saborizante.

Las formulaciones de la invencion proporcionada pueden incluir componentes aditivos seleccionados de diversos aditivos conocidos. Tales aditivos incluyen, por ejemplo, sacaridos (excluyendo oligosacaridos), alcoholes de azucar, edulcorantes y excipientes similares, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, espesantes, agentes tensioactivos, electrolitos, saborizantes, agentes colorantes, modificadores del pH, mejoradores de la fluidez, y similares. Los ejemplos espedficos de los aditivos incluyen almidon de trigo, almidon de patata, almidon de mafz, dextrina y almidones similares; sacarosa, glucosa, fructosa, maltosa, xilosa, lactosa y sacaridos similares (excluyendo oligosacaridos); sorbitol, manitol, maltitol, xilitol y alcoholes de azucar similares; fosfato de calcio, sulfato de calcio y excipientes similares; almidon, sacaridos, gelatina, goma arabiga, dextrina, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivimlico, hidroxipropilcelulosa, goma de xantano, pectina, goma de tragacanto, casema, acido algmico y aglutinantes y espesantes similares; leucina, isoleucina, L-valina, esteres de azucar, aceites endurecidos, acido estearico, estearato de magnesio, talco, macrogoles y lubricantes similares; CMC, CMC-Na, CMC-Ca y desintegrantes similares; polisorbato, lecitina y tensioactivos similares; aspartamo, alitamo y dipeptidos similares; dioxido de silicio y mejoradores de fluidez similares; y estevia, sacarina, y edulcorantes similares. Las cantidades de estos aditivos se pueden seleccionar adecuadamente sobre la base de su relacion con otros componentes y propiedades de la preparacion, procedimiento de produccion, etc.

En una realizacion, una composicion de GOS es una formulacion de dosis oral masticable. En una realizacion la formulacion masticable puede comprender entre aproximadamente 1-99,9% de GOS. En un ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 80% de GOS, aproximadamente 5% de acido L-ascorbico, aproximadamente 2% de acido cftrico anhidro, aproximadamente 3% de hidrogeno carbonato de sodio,

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aproximadamente 3% de carbonato de calcio, aproximadamente 2% de acido graso de sacarosa, aproximadamente 3% polvo de jugo de fruta, y aproximadamente 2% de carbonato de potasio.

En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 85% de GOS, aproximadamente 5% de acido L-ascorbico, aproximadamente 3% de hidrogeno carbonato de sodio, aproximadamente 2% de carbonato de sodio, aproximadamente 2% de ester de acido graso de sacarosa, aproximadamente 2% polvo de jugo de fruta, y aproximadamente 1% de carbonato de potasio.

En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 90% de GOS, aproximadamente 2% de acido L-ascorbico, aproximadamente 1% de acido cftrico anhidro, aproximadamente 2% de hidrogeno carbonato de sodio, aproximadamente 2% de carbonato de sodio, aproximadamente 2% de ester de acido graso de sacarosa, y aproximadamente 1% de carbonato de potasio.

En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS, aproximadamente 2% de acido L-ascorbico, aproximadamente 1% de hidrogeno carbonato de sodio, y aproximadamente 2% polvo de jugo de fruta. En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS y aproximadamente 5% de acido L-ascorbico, acido cftrico anhidro, hidrogeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, acido graso de sacarosa, polvo de jugo de fruta, o carbonato de potasio.

En otro ejemplo, una composicion de GOS comprende aproximadamente 95% de GOS y aproximadamente 5% de acido L-ascorbico, acido cftrico anhidro, hidrogeno carbonato de sodio, carbonato de calcio, acido graso de sacarosa, polvo de jugo de fruta, y carbonato de potasio.

VI. Tratamiento

A. Intolerancia a la lactosa

La invencion proporciona procedimientos y composiciones prebioticos utiles para la reduccion de los smtomas de intolerancia a la lactosa y para mejorar la salud gastrointestinal general (GI). Los smtomas de la intolerancia a la lactosa incluyen gases, hinchazon, diarrea, dolor abdominal, colicos, y vomitos. Los problemas digestivos menores relacionados con la GI tambien incluyen hinchazon, diarrea, constipacion, gas, ardor estomacal, o malestar estomacal. Los procedimientos y composiciones descriptas en la presente pueden ser utiles para reducir o eliminar uno o mas de estos smtomas, por ejemplo a traves de la adaptacion del colon. Se espera que estas composiciones modifiquen la microbiota colonica, que puede producir un aumento de tolerancia a la lactosa y otros carbohidratos fermentables. Ademas, estas composiciones pueden permitir que la microbiota colonica, que comprende microorganismos conocidos por aumentar la capacidad de un individuo para tolerar los carbohidratos fermentables, sea repuesta regularmente a traves del consumo de las composiciones. La adaptacion de la microbiota intestinal y colonica mejora la composicion de la microbiota intestinal, y se puede aumentar la capacidad de consumo de alimentos que comprenden la lactosa. Por ejemplo, la tolerancia de un individuo a los lacteos en general se puede mejorar a traves del consumo regular de una composicion prebiotica. Este cambio en la microbiota colonica es util para la reduccion de la hinchazon, diarrea, distension gastrica y dolor, y /o flatulencia proveniente del consumo de productos lacteos u otros alimentos que comprenden lactosa. En un ejemplo, se describe un procedimiento de tratamiento de la intolerancia a la lactosa. En otro ejemplo, se describe un procedimiento de tratamiento de al menos un smtoma de intolerancia a la lactosa.

Existen al menos tres tipos de intolerancia a la lactosa. La intolerancia a la lactosa primaria proviene de una disminucion de la produccion de lactasa a medida que envejece el sujeto. La intolerancia a la lactosa secundaria se puede producir cuando el intestino delgado de un sujeto disminuye la produccion de lactasa despues de una enfermedad, cirugfa o lesion en el intestino delgado. La intolerancia a la lactosa secundaria se puede producir como resultado de la enfermedad de Crohn, enfermedad celiaca, o gastroenteritis. Este tipo de intolerancia a la lactosa puede ser temporal o permanente. Un tercer tipo de intolerancia a la lactosa es intolerancia a la lactosa congenita, en la que un sujeto nace con intolerancia a la lactosa. Los factores de riesgo que pueden hacer que una persona sea mas propensa a la intolerancia a la lactosa incluyen, por ejemplo, la edad (la intolerancia a la lactosa usualmente tiene un inicio de despues de los 5 anos), el origen etnico (intolerancia a la lactosa es mas comun en las poblaciones negras, asiaticos, hispana e indfgenas americanos) y nacimientos prematuros (bebes nacidos de 28 a 32 semanas de gestacion).

B. Prueba de intolerancia a la lactosa

La intolerancia a la lactosa se puede analizar, directa o indirectamente. Los procedimientos de prueba indirectos incluyen, pero sin limitacion: una prueba de hidrogeno en el aliento, una prueba de acidez de heces, una prueba de glucosa en sangre, o prueba de exposicion a la leche. En la prueba de hidrogeno en el aliento, se mide el aliento para determinar la cantidad de hidrogeno que se produce despues de consumir una cantidad medida de la lactosa, por lo general 15 g. La lactosa se administra mediante la bebida de una mezcla de lactosa, y el sujeto exhala en un tubo de recoleccion sellado al vacm en tres intervalos de tiempo de una hora. Un alto nivel de hidrogeno en el aliento indica una digestion de lactosa inapropiada. En una prueba de heces, las heces se analizan para determinar la cantidad de acido. En una prueba de glucosa en la sangre, la sangre se analiza para determinar la cantidad de

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contenido de glucosa (azucar) despues de la administracion de una cantidad predeterminada de producto que contiene lactosa al sujeto. El metodo directo mide la actividad lactasa en una muestra de biopsia de la mucosa.

El analisis de acidez de heces normalmente se usa para probar la intolerancia a la lactosa en lactantes y ninos pequenos. La prueba de hidrogeno en aliento normalmente no se recomienda para ninos pequenos ya que puede ocurrir deshidratacion debido a la diarrea despues de la ingestion de la bebida que contiene lactosa.

La efectividad del tratamiento se puede medir de numerosas maneras. Las mediciones convencionales, tales como los descritos, se pueden utilizar antes y despues del tratamiento. Alternativamente, o ademas, la cantidad de producto que contiene lactosa que se puede administrar antes de la aparicion de uno o mas smtomas se puede medir o evaluado antes y despues del tratamiento. Asf, por ejemplo, el tratamiento se puede considerar totalmente o parcialmente efectivo si, despues del tratamiento, se produce menos hidrogeno en promedio en un sujeto despues de la exposicion a un alimento que comprende lactosa (tal como un producto lacteo).

Mas comunmente, en un sujeto no se puede probar con precision la cantidad de hidrogeno o utilizar una prueba de glucosa en sangre para medir la eficacia. En cambio, un sujeto puede determinar subjetivamente la cantidad de productos que contienen lactosa que pueden consumir, y los tipos y grado de los smtomas experimentados despues de dicho consumo. La eliminacion "parcial" de los smtomas de intolerancia a la lactosa incluye un aumento subjetivo o medible en la cantidad de lactosa que puede ser consumido antes de la aparicion de los smtomas. La eliminacion "sustancial" de los smtomas de intolerancia a la lactosa, tal como se usa en la presente, abarca un efecto en el que al menos aproximadamente se puede consumir el doble de la cantidad de lactosa o un alimento que contiene lactosa despues del tratamiento antes de la aparicion de smtomas que si hubiera o consumido antes del tratamiento. La eliminacion de los smtomas de intolerancia a la lactosa "completa" o "sustancialmente completa", como se usa en la presente, indica que se puede consumir una cantidad normal de lactosa despues del tratamiento (es decir, la cantidad de lactosa en una dieta tfpica de la zona o la cultura en la que el sujeto vive normalmente) sin smtomas, o solo con la rara aparicion de los smtomas.

En un ejemplo un sujeto que lo necesita puede consumir una media taza (4 oz; aproximadamente 120 ml) de leche sin o mmimos smtomas de intolerancia a la lactosa. Sin embargo, el consumo de 1 o mas tazas (aproximadamente 240 ml) de leche producen smtomas de la intolerancia a la lactosa, como gases o diarrea. Despues del tratamiento con una composicion y /o regimen de dosis descrito en la presente, un sujeto puede encontrar que se puede consumir 1 taza y media (aproximadamente 360 ml) de leche en una sola administracion, sin causar smtomas de intolerancia a la lactosa. El sujeto puede experimentar la eliminacion sustancial de los smtomas de intolerancia a la lactosa. En otro ejemplo, un sujeto puede encontrar que despues del tratamiento con una composicion y /o regimen de dosificacion descrito, puede consumir una dieta normal para su region geografica o cultural sin, o raros smtomas de intolerancia a la lactosa.

En otra realizacion, la efectividad se puede medir por una disminucion porcentual en uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa. En esta medicion, la gravedad de un smtoma predeterminado, o conjunto de smtomas se mide antes y despues del tratamiento, por ejemplo, usando la escala de pre y post Likert. Los ejemplos de smtomas incluyen gases, hinchazon, diarrea, colicos, dolor abdominal, y vomitos. Se puede medir uno cualquiera o mas de uno de los smtomas. Por ejemplo, a un sujeto se le puede pedir que califique uno o mas smtomas en una escala de gravedad creciente de 1a 5. En un ejemplo, se califica un conjunto de smtomas, y se anaden las calificaciones; por ejemplo, se pueden calificar gases, hinchazon, diarrea, dolor abdominal, distension abdominal, vomitos, nauseas o colicos. En otro ejemplo, se puede calcular un porcentaje de cambio en uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa sobre la base de las calificaciones de un sujeto antes y despues del tratamiento con una composicion o procedimiento descrito en la presente. En una realizacion, la composicion es una composicion prebiotica. En una realizacion, la composicion prebiotica comprende GOS. En una realizacion, los smtomas de intolerancia a la lactosa se pueden considerar reducidos por la disminucion informada de un sujeto en una o mas smtomas espedficos despues de la exposicion a un alimento que comprende lactosa (por ejemplo, si hay una disminucion del 50% en los smtomas, entonces los smtomas de la intolerancia a la lactosa se reducen en un 50%).

En otro ejemplo, una prueba de provocacion con leche se utiliza para determinar si un sujeto tiene intolerancia a la lactosa. En la prueba de provocacion con leche, un sujeto ayuna durante la noche, y luego la persona bebe un vaso de leche en la manana. Despues de beber la leche, no come o bebe mas nada durante tres a cinco horas. Si un sujeto experimenta uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa dentro de varias horas despues de consumir la leche entonces el sujeto es intolerante a la lactosa. En otro ejemplo, un sujeto se analiza directamente para determinar la intolerancia a la lactosa mediante una biopsia del revestimiento intestinal y la medicion de los niveles de lactato en el revestimiento.

C. Tipos de intolerancia a la lactosa y tratamientos

Las personas pueden tener diferentes grados de intolerancia a la lactosa. La intolerancia a la lactosa tambien puede ser inducida psicologicamente. Tambien hay muchas variaciones diferentes de intolerancia a la lactosa, de acuerdo con el sujeto. Por ejemplo, algunos sujetos no pueden consumir queso, queso fundido, leche sola, o productos lacteos calientes como cafe con leche sin experimentar uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa. En otro ejemplo, un sujeto no puede consumir ningun producto lacteo sin experimentar uno o mas smtomas de intolerancia a

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la lactosa. En algun ejemplo un sujeto intolerante a la lactosa se limita a consumir alimentos especiales "sin lactosa" que han sido fabricados para ser libre de lactosa. Algunos ejemplos de estos alimentos "sin lactosa" son: helados MOCHA MIX® y helados y sandwiches de helado TOFUTTI®, leche marca LACTAID®, queso FORMAGG™, "Mejor que queso crema" TOFUTTI®, y margarina.

En un ejemplo, un sujeto consume un comprimido de lactasa para ayudar a digerir la lactosa de la leche o un producto lacteo. Cada comprimido de lactasa tfpicamente hidroliza hasta un 99% de la lactosa ingerida dentro de 24 horas y esta disenado para ser ingerido con los alimentos que contienen lactosa. Otras tecnicas posibles para tratar la mala digestion de la lactosa son para usar microgranulos que contienen compuestos bioactivos o microorganismos (vease, por ejemplo, la Patente de EE.UU. N°. 5.952.021). El uso de una composicion de lactasa activa para el tratamiento de la deficiencia de lactasa se describe en la Patente de EE.UU. N1. 3.718.739. La terapia de intolerancia a la lactosa Digestive Advantage™, que incluye los probioticos y enzimas digestivas, tambien se puede utilizar para el manejo dietario de la mala digestion de lactosa.

D. Administracion de las composiciones prebioticas

En un ejemplo, una composicion prebiotica se usa en un procedimiento mediante la administracion de dosis crecientes de la composicion a un sujeto que esta sufriendo de intolerancia a la lactosa, experimentando smtomas de intolerancia a la lactosa, o necesita mejorar la salud gastrointestinal general (GI). En un ejemplo el sujeto experimenta una reduccion o eliminacion de uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa o una mejora de la salud gastrointestinal general despues de la administracion de la composicion prebiotica. En una realizacion la composicion prebiotica comprende GOS. En una realizacion una composicion de GOS opcionalmente puede comprender sacaridos digeribles. En un ejemplo, una composicion de GOS se administra in aproximadamente dosis iguales durante un penodo de tiempo a un sujeto con intolerancia a la lactosa o smtomas de intolerancia a la lactosa, o a un sujeto que necesita mejor salud gastrointestinal. En un ejemplo, una composicion de GOS se administra en dosis crecientes, durante un penodo de tiempo, a un sujeto con intolerancia a la lactosa o smtomas de intolerancia a la lactosa, o a un sujeto que necesita mejor salud gastrointestinal. En una realizacion una composicion de GOS, una composicion de GOS se proporciona en cualquier forma adecuada para el consumo oral, tales como por una forma de lfquido, comprimido, capsula, o en polvo. En un ejemplo, un sujeto se trata con una composicion de GOS sola, sin suplementacion con un probiotico.

En otro ejemplo, se otras sustancias se pueden administrar en combinacion con una composicion de GOS. En un ejemplo, la lactosa se administra simultaneamente con una composicion de GOS. En un ejemplo, la lactosa se administra antes de una composicion de GOS (por ejemplo, antes de comenzar un regimen de dosis crecientes de una composicion de GOS, o antes de una dosis de una composicion de GOS durante tal regimen). En otro ejemplo, un sacarido digerible se administra despues de una dosis de la composicion de GOS (por ejemplo, despues de comenzar un regimen de dosis crecientes de las composiciones de GOS, o despues de una dosis de las composiciones de GOS durante tal regimen). En otro ejemplo, un sacarido digerible se puede administrar simultaneamente con, antes o despues de la administracion de la composicion de GOS o cualquier combinacion de estos.

En otro ejemplo, una composicion de GOS se suplementa con uno o mas otros sacaridos no digeribles, tales como inulina, FOS, lactulosa, rafinosa, estaquiosa, o una combinacion de estos. En otro ejemplo, la composicion de GOS se suplementa con una o mas cepas de bacterias probioticas. En otro ejemplo, la composicion de GOS se suplementa con uno o mas sacaridos digeribles, sales, o tampones, por ejemplo, fosfatos. En otro ejemplo, una composicion de GOS se administra en combinacion con lactasa, o con un producto que contiene lactosa pre- digerida. En otro ejemplo, una composicion de GOS se administra en una dosis creciente, en combinacion con lactasa o con un producto que contiene lactosa pre-digerida. En otro ejemplo, una composicion de GOS se administra en una dosis aproximadamente igual con el tiempo, en combinacion con lactasa o con un producto que contiene lactosa pre-digerida.

En otra realizacion, uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa en un sujeto que exhibe smtomas de intolerancia a la lactosa disminuyen o se eliminan mediante la administracion al sujeto de una composicion de GOS durante un penodo de tiempo. En una realizacion la administracion comprende aumentar las cantidades de una composicion de GOS administrada a un sujeto con el tiempo. En otro ejemplo la administracion comprende administrar aproximadamente cantidades iguales de una composicion de GOS a un sujeto con el tiempo. En un ejemplo, un smtoma de la intolerancia a lactosa permanece parcial, sustancial, o se elimina completamente o disminuye la gravedad en un sujeto durante al menos aproximadamente 1 dfa, 1 semana, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses, un ano, 18 meses, dos anos, tres anos, cuatro anos, o cinco anos despues de la terminacion del tratamiento. En otro ejemplo, un smtoma de intolerancia a la lactosa permanece parcial, sustancial o completamente eliminado o disminuido en gravedad en un sujeto durante mas de 5 anos. En otra realizacion un smtoma de intolerancia a la lactosa se elimina permanentemente o reduce en la gravedad en un sujeto despues de la terminacion del tratamiento. En otra realizacion, los procedimientos de la presente disminuyen los smtomas de intolerancia a la lactosa en un sujeto que presenta smtomas de intolerancia a la lactosa mediante la administracion al sujeto de cantidades crecientes de una composicion de GOS durante un penodo de tiempo, en el que los smtomas de la intolerancia a la lactosa se eliminan sustancialmente durante al menos aproximadamente una

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mes despues de terminar el tratamiento.

En otro ejemplo, el smtoma de intolerancia a la lactosa en un sujeto que exhibe smtomas de intolerancia a la lactosa disminuye o se elimina mediante la administracion al sujeto cantidades crecientes de una composicion prebiotica durante un penodo de tiempo, en que los smtomas de intolerancia a la lactosa, medidos como se describe en la presente, disminuyen en un promedio de aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o aproximadamente 100% cuando se comparan con los smtomas antes de la administracion de una composicion prebiotica. Una disminucion "promedio" es una disminucion tal como se mide en un grupo de sujetos que exhiben smtomas de intolerancia a la lactosa, tal como mas de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 10, 20, o 30 sujetos. En un ejemplo, la disminucion o eliminacion de un smtoma de intolerancia a la lactosa persiste durante al menos aproximadamente 1 dfa, 1 semana, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 9 meses, un ano, 18 meses, dos anos, tres anos, cuatro anos, o cinco anos. En otro ejemplo, un smtoma de intolerancia a la lactosa permanece parcial, sustancial o completamente eliminado o disminuido en gravedad en un sujeto durante mas de 5 anos despues de la terminacion del tratamiento. En un ejemplo, la disminucion o eliminacion de un smtoma es permanente. En otro ejemplo, la descripcion proporciona un procedimiento para disminuir los smtomas de intolerancia a la lactosa en un sujeto que exhibe smtomas de intolerancia a la lactosa mediante la administracion al sujeto de cantidades crecientes de una composicion prebiotica durante un penodo de tiempo, en que uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa, medidos como se describe en la presente, disminuyen en un promedio de al menos aproximadamente 20% y permanecen disminuidos en al menos aproximadamente 20% durante al menos aproximadamente un mes despues de terminar el tratamiento.

En otro ejemplo, los procedimientos en la presente disminuyen los smtomas de intolerancia a la lactosa en un sujeto que exhibe smtomas de intolerancia a la lactosa mediante la administracion al sujeto cantidades crecientes de una composicion prebiotica durante un penodo de tiempo, en que uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa, medidos como se describe en la presente, disminuyen en un promedio de aproximadamente en al menos aproximadamente 50% y permanecen disminuidos en al menos aproximadamente 50% durante al menos aproximadamente un mes despues de terminar el tratamiento.

En otro ejemplo, los procedimientos en la presente disminuyen los smtomas de intolerancia a la lactosa en un sujeto que exhibe smtomas de intolerancia a la lactosa mediante la administracion al sujeto cantidades crecientes de una composicion prebiotica durante un penodo de tiempo, en que uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa, medidos como se describe en la presente, disminuyen en un promedio de aproximadamente al menos aproximadamente 75% y permanecen disminuidos en al menos aproximadamente 75% durante al menos aproximadamente un mes despues de terminar el tratamiento.

En un ejemplo la duracion total del tratamiento de intolerancia a la lactosa puede ser de aproximadamente una semana a aproximadamente 12 semanas, o aproximadamente cuatro semanas a aproximadamente diez semanas, o aproximadamente cuatro semanas a aproximadamente ocho semanas, o aproximadamente seis semanas. Durante este penodo de tiempo, el sujeto se inicia en un programa de tomar cantidades crecientes de una composicion prebiotica descripta en la presente (tales como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), opcionalmente junto con la ingestion de productos alimenticios que contienen lactosa. En un ejemplo, una composicion prebiotica tambien se pueden administrar en combinacion con otra sustancia (tal como un probiotico), como se describe en la presente. En un ejemplo, la duracion total del tratamiento es aproximadamente 5 dfas a aproximadamente 35 dfas. En una realizacion, la duracion total del tratamiento es 7 aproximadamente 60 dfas. En otro ejemplo, la duracion total del tratamiento es aproximadamente 30 dfas. En otro ejemplo, la duracion total del tratamiento es aproximadamente 34 dfas. En otro ejemplo, la duracion total del tratamiento es aproximadamente 36 dfas. En otro ejemplo la duracion total del tratamiento es aproximadamente 38 dfas. En otro ejemplo, la duracion total del tratamiento es aproximadamente 42 dfas. En otro ejemplo, la duracion total del tratamiento es aproximadamente 60 dfas. En otro ejemplo, la duracion total del tratamiento es aproximadamente 90 dfas.

En otro ejemplo, la duracion total del tratamiento se basa en la respuesta de un sujeto al tratamiento. Por ejemplo, un individuo puede experimentar una reduccion de los smtomas de intolerancia a la lactosa despues de 14 dfas de tratamiento con una composicion prebiotica. En otro ejemplo un individuo puede experimentar una reduccion de los smtomas de intolerancia a la lactosa despues de 30 dfas de tratamiento con una composicion prebiotica. En consecuencia, la duracion del tratamiento se determina mediante la respuesta del sujeto individual a una composicion prebiotica y el inicio del alivio de uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa.

En un ejemplo, el tratamiento es continuo. En un ejemplo, la duracion del tratamiento se basa en los smtomas de intolerancia a la lactosa de un sujeto. Por lo tanto, un sujeto puede experimentar los smtomas a una dosis dada de una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), y puede requerir que el sujeto permanezca en esa dosis o una dosis mas baja, hasta que desaparezcan los smtomas. Por lo tanto, en un ejemplo, la duracion del tratamiento no se determina al principio, sino que continua hasta se alcanza la dosis maxima de una composicion prebiotica (tal como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), por dfa, o hasta que se obtiene el nivel deseado de tolerancia a la lactosa. En un ejemplo, la cantidad maxima de la composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), administrada por dfa es de entre 0,4 g y 20 g, tal como aproximadamente 0,4, 0,5,

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En un ejemplo, a un sujeto se le puede administrar una dosis durante un penodo de tiempo durante un regimen de tratamiento y una segunda dosis durante un segundo penodo de tiempo durante el regimen de tratamiento. Por ejemplo, un sujeto se le puede administrar una dosis de composicion prebiotica durante un penodo de una o dos semanas y una segunda dosis para un penodo de una o dos semanas posterior. En un ejemplo la composicion prebiotica comprende GOS.

En un ejemplo, una dosis creciente de una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), se puede obtener mediante el aumento del numero de dosis por dfa de la composicion administrada, aumentar la cantidad de una composicion prebiotica administrada por dosis o ambos. En un ejemplo, se usan ambas estrategias. En consecuencia, en un ejemplo, una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), se administra inicialmente una vez por dfa, a dosis crecientes, durante un numero predeterminado de dfas. Esto puede seguir por un penodo de tiempo cuando una composicion prebiotica se administra dos veces por dfa como una primera y segunda dosis. La primera dosis de una composicion prebiotica se puede administrara una dosis constante mientras que la segunda dosis se puede administrar en dosis crecientes, durante un numero predeterminado de dfas. En un ejemplo la composicion prebiotica comprende GOS. En un ejemplo, la dosis se puede administrar a un sujeto en una frecuencia de una vez por dfa, dos veces por dfa, o tres veces por dfa. El numero de dfas de administracion puede durar un penodo de aproximadamente 1 a 90 dfas, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54,

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86, 87, 88, 89, 90 dfas.

En otro ejemplo, una composicion prebiotica se puede administrar dos veces por dfa. La primera dosis de la composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), puede permanecer constante mientras la segunda dosis aumenta con el tiempo. En otro ejemplo, la composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), se puede administrar un promedio de aproximadamente una vez por dfa, dos veces por dfa, tres, cuatro, cinco, seis, o mas de seis veces por dfa, o cualquiera de sus combinaciones. La composicion prebiotica se puede administrar durante un penodo de aproximadamente 1 a 90 dfas, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,

83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 dfas.

En otro ejemplo la composicion prebiotica se administra al mismo nivel de dosis en cada administracion. En consecuencia, en un ejemplo, una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), se administra inicialmente una vez a seis veces por dfa en el mismo nivel de dosis. La composicion prebiotica se puede administrar durante un penodo de aproximadamente 1 a 90 dfas, tal como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90 dfas.

En un ejemplo, un sujeto que ha completado un regimen de tratamiento consume productos lacteos al menos una vez cada 4-5 dfas a fin de mantener la reduccion de los smtomas de intolerancia a la lactosa.

En otro ejemplo, un sujeto auto-administra una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS). En un ejemplo, la composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), la composicion es suministrada o recomendada por un profesional de la salud, por ejemplo, un dietista, nutricionista, enfermera, medico u otro profesional sanitario calificado. En otro ejemplo, la composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), es administrada por un profesional de la salud o los resultados del programa son supervisados por un profesional de la salud. En un ejemplo, una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), se etiqueta como un alimento medico.

En un ejemplo un sujeto que lo necesita puede repetir cursos de tratamiento con una composicion prebiotica. El curso de tratamiento se puede repetir cuando los smtomas de intolerancia a la lactosa reaparecen o aumentan a un nivel no deseado. Alternativamente, el curso del tratamiento se puede repetir en intervalos regulares o predeterminados. Por lo tanto, el tratamiento se puede repetir despues de aproximadamente un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, ocho meses, diez meses, un ano, 18 meses, dos anos, tres anos, cuatro anos, cinco anos, o mas de cinco anos, o cualquier combinacion de los mismos (por ejemplo, el tratamiento se puede repetir despues de un ano, despues cada dos a cinco anos a partir de este momento). El tratamiento se puede repetir en la misma forma (por ejemplo, duracion, dosis, tiempo de dosificacion, sustancias adicionales, etc.)

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tal como se utiliza en el primer tratamiento, o se puede modificar. Por ejemplo, la duracion del tratamiento se puede acortar o alargar, la dosis se puede aumentar mas rapidamente o lentamente o una dosis inicial mas alta o mas baja de una composicion prebiotica, se pueden utilizar una composicion prebiotica diferente (tal como una composicion que comprende inulina, FOS, lactulosa, rafinosa, estaquiosa o sus combinaciones) (por ejemplo, que contiene mas o menos de otras sustancias, o menos o mas sustancias, ademas GOS o sacaridos digeribles), y similares.

En un ejemplo, una dosis inicial de una composicion prebiotica se administra a un sujeto que lo necesita como parte de un regimen de dosis con aumentos incrementales en la dosificacion de la composicion prebiotica con tiempo. Los aumentos incrementales en la dosificacion de la composicion prebiotica puede ser cualquier tamano de dosis adecuada. E un ejemplo, la dosis inicial de una composicion prebiotica es aproximadamente 0,05 g a 4,0 g, o aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 3 g, o aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 3,0 g, o

aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 2 g, o aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 1,6 g, o

aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 1,4 g, o aproximadamente 0,6 g a aproximadamente 1,2 g, o

aproximadamente 0,6 g a aproximadamente 1,0 g, o aproximadamente 0,7 g a aproximadamente 0,9 g, o

aproximadamente 0,8 g. En otro ejemplo, la dosis inicial de una composicion prebiotica es aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 4,7 g, aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 8,0 g, o aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 6,8 g. En un ejemplo, el aumento incremental en la dosificacion de la composicion prebiotica o de GOS puede variar o cada aumento puede ser el mismo, o cualquiera de sus combinaciones En otro ejemplo, una cantidad de una composicion prebiotica administrada a un sujeto que lo necesita se puede aumentar en forma incremental en aproximadamente 0,05 g a 4,0 g, o aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 3 g, o aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 3,0 g, o aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 2 g, o aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 1,6 g, o aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 1,4 g, o

aproximadamente 0,6 g a aproximadamente 1,2 g, o aproximadamente 0,6 g a aproximadamente 1,0 g, o

aproximadamente 0,7 g a aproximadamente 0,9 g, o aproximadamente 0,8 g. En otro ejemplo, una cantidad de una composicion prebiotica administrada a un sujeto que lo necesita se puede aumentar en forma incremental en aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,29 g, aproximadamente 0,30 g, o aproximadamente 0,42 g, aproximadamente 0,43 g. En otro ejemplo, una cantidad de una composicion prebiotica administrada a un sujeto que lo necesita se puede aumentar en forma incremental en 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, o 1 g por dosis. La dosis maxima alcanzada en el tratamiento 'puede ser cualquier tamano de dosis adecuado, de acuerdo con el sujeto que se trata y el resultado deseado. En un ejemplo, la dosis maxima de una composicion prebiotica administrada en una dosis unica puede ser aproximadamente 1 g a aproximadamente 2 g, aproximadamente 3 g a aproximadamente 4 g, aproximadamente 5 g a aproximadamente 6 g, aproximadamente 6 g a aproximadamente 60 g, o aproximadamente 12 g a aproximadamente 48 g, o aproximadamente 14 g a aproximadamente 36 g, o

aproximadamente 16 g a aproximadamente 36 g, o aproximadamente 18 g a aproximadamente 34 g, o

aproximadamente 20 g a aproximadamente 32 g, o aproximadamente 22 g a aproximadamente 30 g, o

aproximadamente 23 g a aproximadamente 29 g, o aproximadamente 24 g a aproximadamente 28 g, o

aproximadamente 25 a aproximadamente 27 g, o aproximadamente 25,5 g a aproximadamente 26,5 g, o aproximadamente 25,5 g, 25,6 g, o 25,7 g por dosis. En un ejemplo la dosis maxima de la composicion prebiotica administrada es aproximadamente 12 g por dosis.

En un ejemplo de la descripcion, una dosis inicial de composicion prebiotica es aproximadamente 0,4 g, y la dosis aumenta en 0,4 g con el tiempo, por ejemplo, por dfa, hasta que se alcanza una dosis maxima de 20 g a 25 g de una composicion prebiotica. En otro ejemplo, la dosis inicial de una composicion prebiotica es aproximadamente 0,5 g, y la dosis aumenta en 0,5 g con el tiempo, por ejemplo, por dfa, hasta que se alcanza una dosis maxima de 8,0 g a 15 g de composicion prebiotica por dfa.

Una composicion prebiotica se puede administrar en cualquier forma adecuada, tal como un polvo, capsulas, comprimidos, un polvo que se puede disolver en un lfquido antes de su consumo, o en forma lfquida, (por ejemplo, GOS pre-disuelto en un lfquido). Se puede usar cualquier grado o forma de prebioticos que es adecuado para el consumo por el sujeto para tratar, por ejemplo, por un ser humano.

Las sustancias adicionales se pueden administrar en conjunto con una composicion prebiotica o composicion GOS. Estas sustancias pueden potenciar la accion de las dosis crecientes de prebiotico, por ejemplo, mediante la estimulacion del crecimiento de bacterias en el intestino que alivian los smtomas de intolerancia a la lactosa, aumentar la adhesion de las bacterias comensales de probioticos o beneficiosos, o permitir que las dosis de bacterias probioticas pasen mas facilmente a traves del estomago sin ser destruido. Estas sustancias se pueden administrar antes del tratamiento con prebiotico, durante el tratamiento con prebiotico, despues del tratamiento con prebiotico, o cualquier combinacion de los mismos. Si se administra durante el tratamiento prebiotico, se pueden administrar con la dosis de prebiotico que administra, o antes o despues de la dosis de prebiotico, o cualquiera de sus combinaciones

En un ejemplo, las sustancias de uso en la descripcion en conjuncion con una composicion prebiotica incluye un microbio probiotico, lactasa u otras enzimas digestivas lactosa, o tampones (tales como fosfatos). Una o mas de estas sustancias se pueden utilizar en combinacion con la composicion prebiotica en cualquier momento adecuado antes, durante, despues del tratamiento, o alguna combinacion de los mismos. En un ejemplo, durante parte o la totalidad del tratamiento, una composicion prebiotica se administra en conjuncion con bacterias vivas. En otro

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ejemplo, durante parte o la totalidad del tratamiento, una composicion prebiotica se administra en conjuncion con la lactasa u otras enzimas digestivas de lactosa. En otro ejemplo, durante una parte o todo el tratamiento, una composicion prebiotica se administra en conjunto con un tampon (por ejemplo, fosfatos). En otro ejemplo, durante parte o la totalidad del tratamiento, una composicion prebiotica (por ejemplo, GOS) comprende cantidades traza de sacaridos digeribles, tales como lactosa, glucosa o galactosa. En un ejemplo, las cantidades traza de sacaridos digeribles componen 5% en peso (tales como 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, o 0,1%) o menos de la composicion prebiotica. En otro ejemplo, las cantidades traza de sacaridos digeribles componen aproximadamente 20% en peso (tales como aproximadamente 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, o 0,1%) o menos de la composicion prebiotica.

E. Regimenes de tratamiento

En un ejemplo, el tratamiento con una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), opcionalmente en conjunto con una composicion probiotica, uno o mas sacaridos digeribles, un tampon, o una combinacion de estos, se usa en combinacion con otros tratamientos para reducir los smtomas de intolerancia a la lactosa. Se puede usar cualquier tratamiento adecuado para la reduccion de los smtomas de intolerancia a la lactosa, por ejemplo, el uso de lactasa. En otro ejemplo lactase se puede administrar antes, durante o despues del tratamiento con una composicion prebiotica, o cualquiera de sus combinaciones. En un ejemplo, cuando los smtomas de intolerancia a la lactosa no se eliminan completamente o en forma sustancialmente completa por el tratamiento con una composicion prebiotica, se puede administrar lactasa despues de termina el tratamiento prebiotico. La lactasa se puede usar segun sea necesario. Un sujeto para tratar pueden incluir, por ejemplo, un ser humano, por ejemplo, un recien nacido prematuro, un recien nacido a termino, un lactante de hasta un ano de edad, ninos pequenos (por ejemplo, 1 ano a 12 anos), adolescentes, (por ejemplo, 13-19 anos), adultos (por ejemplo, 20-64 anos), mujeres embarazadas y adultos mayores (65 anos y mayores).

Los regimenes de tratamiento pueden durar, por ejemplo, aproximadamente 1-20 dfas, aproximadamente 1-25 dfas,

aproximadamente 1-30 dfas, aproximadamente 1-35 dfas, aproximadamente 1-40 dfas, aproximadamente 1-45 dfas,

aproximadamente 1-50 dfas, aproximadamente 5-30 dfas, aproximadamente 5-35 dfas, aproximadamente 5-40 dfas,

aproximadamente 5-45 dfas, aproximadamente 5-50 dfas, aproximadamente 5-55 dfas, aproximadamente 5-60 dfas,

o aproximadamente 5-90 dfas. Los regimenes de tratamiento pueden durar exactamente o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36,

37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,

68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, o 90 dfas. La cantidad de cada dosis en un regimen de tratamiento puede ser constante. Por ejemplo, una dosis constante de prebioticos se puede administrar cada dfa a un sujeto durante los regimenes de tratamiento descripto anteriormente. El regimen de dosis, por ejemplo, puede ser constante 0,1-20 g de prebiotico por dfa, o el regimen de dosis puede ser un regimen de escalada, por ejemplo, 2 g de prebiotico en el dfa 1 y 20 g de prebiotico en el dfa 20. La dosis pueden escalar en, por ejemplo, aproximadamente 0,1 g, 0,2 g, 0,3 g, 0,4 g, 0,5 g, 0,6 g, 0,7 g, 0,8 g, 0,9 g, 1,0 g, 1,1 g, 1,2 g, 1,3 g, 1,4

g, 1,5 g, 1,6 g, 1,7 g, 1,8 g, 1,9 g, 2,0 g, 2,1 g, 2,2 g, 2,3 g, 2,4 g, 2,5 g, 2,6 g, 2,7 g, 2,8 g, 2,9 g, 3,0 g, 3,1 g, 3,2 g,

3,3 g, 3,4 g, 3,5 g, 3,6 g, 3,7 g, 3,8 g, 3,9 g, 4,0 g, 4,1 g, 4,2 g, 4,3 g, 4,4 g, 4,5 g, 4,6 g, 4,7 g, 4,8 g, 4,9 g, o 5,0 g por dfa. El regimen de dosis puede incluir entre 0,1 y 20 g de prebiotico por dfa. El regimen tambien puede incluir la escalada del numero de dosis por dfa, por ejemplo, 1 dosis por dfa, 2 dosis por dfa, 3 dosis por dfa, 4 dosis por dfa, 5 dosis por dfa, 6 dosis por dfa, 7 dosis por dfa, 8 dosis por dfa, 9 dosis por dfa, o 10 dosis por dfa. Por ejemplo, 1 dosis por dfa se puede administrar en el dfa 1, 2 dosis por dfa en el dfa 10, y 3 dosis por dfa en el dfa 20 de un regimen de tratamiento.

En un ejemplo, el tratamiento se produce en fases. Una fase utiliza una administracion unica de una composicion prebiotica por dfa, por lo general aunque no necesariamente con los alimentos, por ejemplo, la cena La dosis de una composicion prebioticos aumenta con el tiempo. Por ejemplo, la dosis de una composicion prebiotica puede aumentar cada dfa. Otra fase, generalmente despues de la primera fase, utiliza dos administraciones de una composicion prebiotica por dfa, de nuevo, por lo general con los alimentos, por ejemplo, con el desayuno y la cena. De nuevo, durante esta fase la dosis de una composicion que comprende un prebiotico aumenta con el tiempo, por ejemplo, aumentando cada dfa. En un ejemplo, el tratamiento incluye una fase en la que se administra una composicion que comprende una composicion prebiotica una vez por dfa en conjunto con un probiotico (por ejemplo, bacterias vivas). Esta fase, si se usa, es generalmente la primera fase del metodo.

Opcionalmente se puede administrar un microbio probiotico durante parte o el total del penodo de tratamiento. Por ejemplo, en un ejemplo, se puede incluir un prebiotico en un producto que contiene prebiotico que se administra a un sujeto. Normalmente, en las etapas anteriores no se consumen productos lacteos. Una fase final del protocolo puede implicar la reintroduccion gradual de los productos lacteos en la dieta, ya sea con o sin el uso continuado de la composicion prebiotica usada en las primeras fases del tratamiento. Finalmente, el tratamiento concluye y no se requiere ingestion adicional de una composicion prebiotica.

En otro ejemplo, el regimen de dosis comprende cinco fases. La primera fase comprende la administracion de una composicion prebiotica durante dos dfas, opcionalmente con un probiotico. En la segunda fase, se toma una composicion prebiotica con alimento una vez al dfa (por ejemplo, desayuno, almuerzo, o cena) durante un penodo

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de aproximadamente 10 a 30 dfas, o aproximadamente 14 a 24 d^as, o aproximadamente 16 a 20 d^as, o aproximadamente 18 d^as. En la tercera fase, una composicion prebiotica se toma dos veces al dfa con alimento (por ejemplo, desayuno y cena) durante otro penodo de aproximadamente 6 a 18 dfas, o aproximadamente 8 a 16 dfas, o aproximadamente 10 a 14 dfas, o aproximadamente 12 dfas. Para la cuarta fase que dura otros 2, 3, 4, 5, o 6 dfas (por ejemplo, aproximadamente 4 dfas) a partir de este momento, una composicion prebiotica se administra con cena y desayuno, junto con la adicion de un producto que contiene lactosa (por ejemplo, a producto lacteo). Antes de este tiempo, los productos lacteos no se administran durante las primeras fases, por ejemplo, los primeros aproximadamente 30-34 dfas del regimen. Este penodo total, por ejemplo, de aproximadamente 38 dfas, puede constituir el penodo completo en que se administra una composicion prebiotica, pero lo mas importante se administra esencialmente en estos penodos de tiempo. En un ejemplo, despues de la administracion real de una composicion prebiotica, el regimen opcionalmente incluye una quinta fase: la ingestion real de los productos lacteos cada pocos dfas para mantener y aumentar la tolerancia a la lactosa, pero sin la administracion de una composicion prebiotica (para analizar el establecimiento de tolerancia a la lactosa). Si no se establece tolerancia a la lactosa, el regimen se puede repetir. En el primer penodo de tiempo, hasta los primeros, aproximadamente 18 dfas, la cantidad de una composicion prebiotica administrada en la cena aumenta regularmente cada dfa. A partir de este momento y en el tercer penodo, una composicion prebiotica se administra regularmente cada dfa en combinacion con una comida de desayuno. Mas aun, y durante los dfas finales por ejemplo, los cuatro dfas finales, un artfculo alimenticio que contiene lactosa, tal como leche, tambien aumenta regularmente durante estos 4 dfas.

Si un regimen de tratamiento inicial es exitoso en la generacion de tolerancia a la lactosa en una persona intolerante a la lactosa, y la intolerancia a la lactosa recurre, se puede repetir uno o mas regimenes de tratamiento.

En un ejemplo, una primera dosis de una composicion prebiotica se administra en cantidades crecientes durante un penodo de 6 semanas. En el primer y segundo dfas de este penodo, las bacterias probioticas que comprenden una o mas cepas de bacterias (por ejemplo, en un producto que contiene alimento que tambien tiene una bacteria de cultivo vivo) se administra con la composicion prebiotica. Un artfculo alimenticio que contiene bacterias cultivadas vivas es yogurt. Ademas, durante la tercera fase durante este penodo de 6 semanas, se administra una segunda dosis de una composicion prebiotica (tal como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), normalmente a la hora del desayuno.

En un ejemplo, una composicion prebiotica y una composicion probiotica se administran a un sujeto que lo necesita, En un ejemplo, en el primer dfa del regimen, un sujeto ingiere 8 onzas (aproximadamente 226,4 g) o menos de una composicion probiotica junto con 1 cucharada (aproximadamente 14,8 ml) de una composicion prebiotica, en la comida de la cena. En un ejemplo un sujeto que lo necesita ingerira 8 onzas (aproximadamente 226,4 g) o menos de una composicion probiotica en el primer dfa, junto con 1 cucharada (aproximadamente 14,8 ml) de una composicion prebiotica con cena. En el segundo dfa, la cantidad de yogurt ingerido se reduce a la mitad en 4 onzas (aproximadamente 113,2 g) o menos de una composicion probiotica, aunque la administracion de la composicion prebiotica permanece igual. En l tercer dfa, la administracion de la composicion probiotica se detiene, pero la administracion de una composicion prebiotica permanece en 1 cucharada (aproximadamente 14,8 ml). Durante el dfa 4 hasta el dfa 18, la cantidad de una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS) ingerida con la cena aumenta en 1 cucharada (aproximadamente 14,8 ml) cada dfa hasta que se alcanzan 16 cucharadas (aproximadamente 237 ml) en el dfa 18.

En la tercera fase del regimen, 1 cucharada (aproximadamente 14,8 ml) de una composicion prebiotica (tal como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS) se ingiere en la manana, con el desayuno, y 16 cucharadas (aproximadamente 237 ml) de una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS) se ingieren con la cena. Desde el dfa 16 hasta el dfa 34, se mantiene la misma relacion de una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS) con la cena, pero la dosis matinal aumenta por dfa a una tasa de una cucharada (aproximadamente 14,8 ml) por dfa. De esta manera, en el dfa 34, el sujeto que lo necesita esta ingiriendo 32 cucharadas (aproximadamente 474 ml) de una composicion prebiotica (tales como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS).

En el dfa 35, se discontinua la ingestion de una composicion prebiotica (tal como una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS) y en lugar de este, se ingiere un producto lacteo tal como leche (sin composicion prebiotica), con 9 onzas (aproximadamente 255 g) de leche en la manana y 9 onzas adicionales (aproximadamente 255 g) en la tarde. Las cantidades de leche aumentan en forma incremental a razon de una onza (aproximadamente 28,3 g) por dfa, de modo que, en el dfa 38, el sujeto esta ingiriendo 12 onzas (aproximadamente 340 g) de leche con desayuno y 12 onzas adicionales (aproximadamente 340 g) de leche en la cena. Opcionalmente, en los dfas 39 a 42, el queso se sustituye con leche.

En otro ejemplo, el numero de dfas en que se administra una composicion prebiotica o probiotica puede variar, y la cantidad de las dosis se puede modificar de manera similar de acuerdo a las necesidades de un sujeto particular y de los smtomas del sujeto. A pesar de que puede haber variaciones tanto en el penodo de tiempo como en las tasas de dosificacion, se mantiene el concepto de aumentar las dosis de una composicion prebiotica durante penodos de tiempo espedficos y esta comprendido por los procedimientos en la presente.

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En otro ejemplo, un sujeto en necesidad del mismo puede ingerir mas de 5 cucharadas (aproximadamente 74 ml) de una composicion prebiotica en d^a 7. Como resultado, la cantidad de una composicion prebiotica se ingiere en el dfa 7 se puede aumentar a 6 cucharadas (aproximadamente 89 ml) en el dfa 8. La determinacion de si el sujeto es capaz o no de aumentar la dosis o el penodo de tiempo depende de si el sujeto encuentra o no efectos adversos.

Las mismas alteraciones se pueden realizar en los intervalos de tiempo entre la administracion de una composicion prebiotica y un artfculo alimenticio que contiene lactosa. En consecuencia, si se desea, el sujeto que lo necesita puede alterar potencialmente la cantidad de una composicion prebiotica cada 12 horas. De manera similar, este penodo de tiempo puede variar a 36 o incluso 48 horas. Como se indico previamente, una composicion prebiotica de la invencion se puede administrar en una formulacion en polvo de una composicion prebiotica (por ejemplo, una composicion que comprende o que consiste esencialmente en GOS), esta ultima que se puede mezclar con agua y administrar de la misma manera que una gaseosa. Una composicion prebiotica tambien se puede incorporar en una o mas capsulas, capsulas, o geles, como se indica. Ademas, una composicion prebiotica se puede suministrar en una formulacion lfquida para la administracion oral.

En un ejemplo, un sujeto que lo necesita se trata con un regimen que usa una composicion prebiotica en polvo usando un esquema de dosis expuesto en las Figures 5, 6, o 7. En las Figuras 5 y 6, 70% de gOs se refiere a una composicion de GOS que comprende 70% en peso de GOS, aproximadamente 20% en peso lactosa, y 10% en peso de sacaridos digeribles. En la Figura 5, una composicion prebiotica contiene una composicion de GOS (a partir de 0,5 g y aumenta a 8,00 g durante 34 dfas) con 0% en peso de lactosa adicional. Por ejemplo, la cantidad de 70% de composicion de GOS administrada puede ser aproximadamente 0,5 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 7,5 g, o 8,0 g. En la Figura 6, una composicion prebiotica contiene una composicion de GOS 70% (a partir de 0,29 g y aumento a 4,69 g durante 34 dfas) con lactosa adicional (a partir de 0,33 g y aumenta a 5,3 g durante 34 dfas). Por ejemplo, la cantidad de 70% composicion de GOS administrada puede ser aproximadamente 0,29 g, 0,59 g, 0,88 g, 1,17 g, 1,46 g, 1,76 g, 2,05 g, 2,34 g, 2,64 g, 2,93 g, 3,22 g, 3,52 g, 3,81 g, 4,10 g, 4,39 g, o 4,69 g. En la Figura 7, el GOS 90% es una composicion de GOS que comprende 90% en peso de GOS y 10% en peso de sacaridos digeribles. En esta Figura, una composicion prebiotica contiene una composicion de gOs (a partir de 0,42 g y aumenta a 6,74 g durante 34 dfas) con 0% en peso de lactosa adicional. Por ejemplo, la cantidad de composicion de GOS 90% administrada puede ser aproximadamente 0,42 g, 0,84 g, 1,26 g, 1,68 g, 2,11 g, 2,53 g, 2,95 g, 3,37 g, 3,79 g, 4,21 g, 4,63 g, 5,05 g, 5,47 g, 5,89 g, 6,32 g, o 6,74 g. En la Figura 8, la composicion de GOS 93% es una composicion de GOS que comprende 90% en peso de GOS (a partir de 0,42 g y aumenta a 6,74 g durante 34 dfas). Por ejemplo, la cantidad de composicion de GOS 93% administrada puede ser aproximadamente 0,42 g, 0,84 g, 1,26 g, 1,68 g, 2,11 g, 2,53 g, 2,95 g, 3,37 g, 3,79 g, 4,21 g, 4,63 g, 5,05 g, 5,47 g,

5.89 g, 6,32 g, o 6,74 g. En la Figura 9, la composicion de GOS 95% es una composicion de GOS que comprende 95% en peso de GOS. Por ejemplo, la cantidad de composicion de GOS 95% administrada puede ser aproximadamente 0,42 g, 0,84 g, 1,26 g, 1,68 g, 2,11 g, 2,53 g, 2,95 g, 3,37 g, 3,79 g, 4,21 g, 4,63 g, 5,05 g, 5,47 g,

5.89 g, 6,32 g, o 6,74 g. En otro ejemplo, una composicion prebiotica contiene una composicion de GOS (a partir de una cierta cantidad y aumentando a una cantidad maxima durante 34 dfas)con lactosa adicional (a partir de una cierta cantidad y aumentando a una cantidad maxima durante 34 dfas). En un ejemplo, una capsula que contiene composicion de GOS en polvo, se administra a un sujeto que lo necesita. En el dfa 34, el sujeto que lo necesita ha completado el protocolo y ahora puede disfrutar de los productos lacteos sin dolor. En un ejemplo, no se necesita futuro protocolo, suplementos o medicamentos para estos sujetos que lo necesitan para consumir productos lacteos. En otro ejemplo, el protocolo se puede volver a administrarse segun sea necesario.

En una realizacion, una composicion prebiotica se puede administrar en un programa de 16 dfas. Los ejemplos de los programas de 16 dfas se muestran en las Tablas 2, 3, y 4. La leche se puede proporcionar al sujeto despues de la finalizacion del programa de 16 dfas.

Tabla 2. Dos ejemplos de los programas de tratamiento de 16 dfas.

: Baja Alta

: Dosis PM (g de GOS) Dosis AM (g de GOS) PM dosis (g de GOS) AM dosis (g de GOS)

Dfa 1: 1,50 1,50 Dfa 1 1,50 1,50

Dfa 2: 1,50 1,50 Dfa 2 1,50 1,50

Dfa 3: 1,50 1,50 Dfa 3 1,50 1,50

: Baja Alta

Dosis PM (g de GOS): Dosis AM (g de GOS) PM dosis (g de GOS) AM dosis (g de GOS)

Dfa 4: 1,50 1,50 Dfa 4 1,50 1,50

D^a 5: 1,50 1,50 Dfa 5 3,00 3,00

D^a 6: 1,50 1,50 Dfa 6 3,00 3,00

Dfa 7: 1,50 1,50 Dfa 7 3,00 3,00

D^a 8: 1,50 1,50 Dfa 8 3,00 3,00

D^a 9: 3,00 3,00 Dfa 9 4,50 4,50

D^a 10: 3,00 3,00 Dfa 10 4,50 4,50

D^a 11: 3,00 3,00 Dfa 11 4,50 4,50

Dfa 12: 3,00 3,00 Dfa 12 4,50 4,50

D^a 13: 3,00 3,00 Dfa 13 6,00 6,00

D^a 14: 3,00 3,00 D^a 14 6,00 6,00

D^a 15: 3,00 3,00 D^a 15 6,00 6,00

D^a 16: 3,00 3,00 D^a 16 6,00 6,00

: 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche

: 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche

: 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche

Tabla 3. Dos muestras de los programas de tratamiento de 16 d^as.

: PM dosis (c de GOS) AM dosis (c de GOS) PM dosis (c de GOS) AM dosis (g de GOS)

Dfa 1: 0,40 0,40 Dfa 1 1,20 1,20

Dfa 2: 0,80 0,80 Dfa 2 1,20 1,20

Dfa 3: 1,20 1,20 Dfa 3 1,20 1,20

Dfa 4: 1,60 1,60 Dfa 4 3,00 3,00

Dfa 5: 2,00 2,00 Dfa 5 3,00 3,00

Dfa 6: 2,40 2,40 D^a 6 3,00 3,00

Dfa 7: 2,80 2,80 Dfa 7 3,00 3,00

Dfa 8: 3,20 3,20 D^a 8 4,60 4,60

Dfa 9: 3,60 3,60 D^a 9 4,60 4,60

Dfa 10: 4,00 4,00 D^a 10 4,60 4,60

D^a 11: 4,40 4,40 Dfa 11 4,60 4,60

Dfa 12: 4,80 4,80 Dfa 12 6,10 6,10

D^a 13: 5,20 5,20 Dfa 13 6,10 6,10

D^a 14: 5,60 5,60 Dfa 14 6,10 6,10

D^a 15: 6,00 6,00 D^a 15 6,10 6,10

D^a 16: 6,40 6,40 Dfa 16 6,10 6,10

: 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche

: 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche

: 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche

Tabla 4. Ejemplo de un programa de tratamiento de 16 d^as

: PM dosis (g de GOS) AM dosis (g de GOS)

Dfa 1: 3,00

Dfa 2: 3,00

Dfa 3: 3,00

Dfa 4: 3,00 3,00

Dfa 5: 3,00 3,00

Dfa 6: 3,00 3,00

Dfa 7: 3,00 3,00

D^a 8: 4,60 4,60

D^a 9: 4,60 4,60

Dfa 10: 4,60 4,60

D^a 11: 4,60 4,60

D^a 12: 6,10 6,10

D^a 13: 6,10 6,10

D^a 14: 6,10 6,10

Dfa 15: 6,10 6,10

D^a 16: 6,10 6,10

: 8 oz Leche 8 oz Leche

: 10 oz Leche 10 oz Leche

: 12 oz Leche 12 oz Leche

En otra realizacion, una composicion prebiotica se puede administrar durante un programa de tratamiento de 30 o 34 dfas. Los ejemplos de los programas de tratamiento de 30 o 34 dfas se muestran en las Tablas 5, 6, y 7. La leche se puede proporcionar despues del programa de tratamiento.

Tabla 5. Dos ejemplos de programas de tratamiento de 30 dfas.

: Baja Alta

Dfa 1: 1,50 1,50 Dfa 1 3,00

Dfa 2: 1,50 1,50 Dfa 2 3,00

D^a 3: 1,50 1,50 Dfa 3 3,00

Dfa 4: 1,50 1,50 Dfa 4 3,00 3,00

D^a 5: 1,50 1,50 Dfa 5 3,00 3,00

D^a 6: 1,50 1,50 Dfa 6 3,00 3,00

Dfa 7: 1,50 1,50 Dfa 7 3,00 3,00

D^a 8: 1,50 1,50 Dfa 8 3,00 3,00

D^a 9: 1,50 1,50 Dfa 9 3,00 3,00

D^a 10: 1,50 1,50 Dfa 10 3,00 3,00

D^a 11: 1,50 1,50 Dfa 11 4,60 4,60

Dfa 12: 1,50 1,50 Dfa 12 4,60 4,60

D^a 13: 1,50 1,50 D^a 13 4,60 4,60

D^a 14: 1,50 1,50 Dfa 14 4,60 4,60

D^a 15: 1,50 1,50 D^a 15 4,60 4,60

D^a 16: 3,00 3,00 D^a 16 4,60 4,60

Dfa 17: 3,00 3,00 D^a 17 4,60 4,60

D^a 18: 3,00 3,00 D^a 18 4,60 4,60

D^a 19: 3,00 3,00 Dfa 19 4,60 4,60

D^a 20: 3,00 3,00 D^a 20 4,60 4,60

D^a 21: 3,00 3,00 D^a 21 6,10 6,10

Dfa 22: 3,00 3,00 D^a 22 6,10 6,10

D^a 23: 3,00 3,00 D^a 23 6,10 6,10

D^a 24: 3,00 3,00 Dfa 24 6,10 6,10

D^a 25: 3,00 3,00 D^a 25 6,10 6,10

D^a 26: 3,00 3,00 D^a 26 6,10 6,10

: Baja Alta

Dfa 27: 3,00 3,00 Dfa 27 6,10 6,10

D^a 28: 3,00 3,00 Dfa 28 6,10 6,10

D^a 29: 3,00 3,00 Dfa 29 6,10 6,10

D^a 30: 3,00 3,00 Dfa 30 6,10 6,10

: 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche

: 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche

: 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche

Tabla 6. Ejemplos de los programas de tratamiento de 30 y 34 d^as.

: Dosis PM (g de GOS) Dosis AM (g de GOS) Dosis PM (g de GOS) Dosis AM (g de GOS)

Dfa 1: 1,20 Dfa 1 0,40

Dfa 2: 1,20 Dfa 2 0,40

Dfa 3: 1,20 Dfa 3 0,40

Dfa 4: 1,20 Dfa 4 0,80

Dfa 5: 3,00 Dfa 5 1,20

Dfa 6: 3,00 Dfa 6 1,60

Dfa 7: 3,00 Dfa 7 2,00

Dfa 8: 3,00 D^a 8 2,40

D^a 9: 4,60 D^a 9 2,80

Dfa 10: 4,60 D^a 10 3,20

D^a 11: 4,60 D^a 11 3,60

D^a 12: 4,60 Dfa 12 4,00

D^a 13: 6,10 D^a 13 4,40

D^a 14: 6,10 1,20 D^a 14 4,80

Dfa 15: 6,10 1,20 D^a 15 5,20

D^a 16: 6,10 1,20 D^a 16 5,60

D^a 17: 6,10 1,20 Dfa 17 6,00

D^a 18: 6,10 3,00 D^a 18 6,40

D^a 19: 6,10 3,00 Dfa 19 6,40 0,40

Dfa 20: 6,10 3,00 Dfa 20 6,40 0,80

D^a 21: 6,10 3,00 Dfa 21 6,40 1,20

D^a 22: 6,10 4,60 Dfa 22 6,40 1,60

D^a 23: 6,10 4,60 Dfa 23 6,40 2,00

D^a 24: 6,10 4,60 Dfa 24 6,40 2,40

Dfa 25: 6,10 4,60 D^a 25 6,40 2,80

D^a 26: 6,10 6,10 D^a 26 6,40 3,20

D^a 27: 6,10 6,10 D^a 27 6,40 3,60

D^a 28: 6,10 6,10 Dfa 28 6,40 4,00

D^a 29: 6,10 6,10 D^a 29 6,40 4,40

Dfa 30: 6,10 6,10 D^a 30 6,40 4,80

: 8 oz Leche 8 oz Leche D^a 31 6,40 5,20

: 10 oz Leche 10 oz Leche D^a 32 6,40 5,60

: 12 oz Leche 12 oz Leche Dfa 33 6,40 6,00


: D^a 34 6,40 6,40


: D^a 35 8 oz Leche 8 oz Leche


: Dfa 36 10 oz Leche 10 oz Leche


: D^a 37 12 oz Leche 12 oz Leche

Tabla 7. Ejemplos de los programas de tratamiento de 30 d^as.

: PM dosis (g de GOS) AM dosis (g de GOS) PM dosis (g de GOS) AM dosis (g de GOS)

Dfa 1: 1,20 1,20 Dfa 1 3,00

Dfa 2: 1,20 1,20 Dfa 2 3,00

Dfa 3: 1,20 1,20 Dfa 3 3,00

Dfa 4: 1,20 1,20 Dfa 4 3,00 3,00

Dfa 5: 1,20 1,20 Dfa 5 3,00 3,00

Dfa 6: 1,20 1,20 Dfa 6 3,00 3,00

Dfa 7: 1,20 1,20 Dfa 7 3,00 3,00

Dfa 8: 3,00 3,00 Dfa 8 3,00 3,00

Dfa 9: 3,00 3,00 Dfa 9 3,00 3,00

Dfa 10: 3,00 3,00 D^a 10 3,00 3,00

: PM dosis (c de GOS) “ AM dosis (g de GOS) PM dosis (g de GOS) AM dosis (g de GOS)

Dfa 11: 3,00 3,00 Dfa 11 4,60 4,60

Dfa 12: 3,00 3,00 Dfa 12 4,60 4,60

Dfa 13: 3,00 3,00 Dfa 13 4,60 4,60

Dfa 14: 3,00 3,00 Dfa 14 4,60 4,60

Dfa 15: 4,60 4,60 Dfa 15 4,60 4,60

Dfa 16: 4,60 4,60 Dfa 16 4,60 4,60

Dfa 17: 4,60 4,60 Dfa 17 4,60 4,60

Dfa 18: 4,60 4,60 Dfa 18 4,60 4,60

Dfa 19: 4,60 4,60 Dfa 19 4,60 4,60

Dfa 20: 4,60 4,60 Dfa 20 4,60 4,60

Dfa 21: 4,60 4,60 Dfa 21 6,10 6,10

Dfa 22: 6,10 6,10 Dfa 22 6,10 6,10

Dfa 23: 6,10 6,10 Dfa 23 6,10 6,10

Dfa 24: 6,10 6,10 Dfa 24 6,10 6,10

Dfa 25: 6,10 6,10 Dfa 25 6,10 6,10

Dfa 26: 6,10 6,10 D^a 26 6,10 6,10

Dfa 27: 6,10 6,10 D^a 27 6,10 6,10

Dfa 28: 6,10 6,10 D^a 28 6,10 6,10

Dfa 29: 6,10 6,10 D^a 29 6,10 6,10

Dfa 30: 6,10 6,10 Dfa 30 6,10 6,10

: 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche 8 oz Leche

: 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche 10 oz Leche

: 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche 12 oz Leche

Las dosis de prebioticos se pueden administrar a un sujeto en capsulas de gelatina "00", que puede contener entre 0,546 a 1,092 g (por ejemplo, de polvo); capsulas de gelatina "0", que puede contener 0,408 a 0,816 g (por ejemplo, de polvo), y las capsulas de gelatina "# 1", que puede contener entre 0.300 y 0.600 g (por ejemplo de polvo). Por 5 ejemplo, aproximadamente 3 g de la composicion prebiotica se puede administrar a un sujeto en el en tres pastillas de capsulas de gelatina 00. Aproximadamente 1,5 g de composicion prebiotica se puede administrar en dos capsulas de gelatina "00" o dos capsulas de gelatina "0." Una composicion prebiotica se puede medir usando una cuchara.

Las variaciones en las dosis y el momento en que se administran las composiciones prebioticas puede dar como 10 resultado un tratamiento efectivo para aumentar la tolerancia al producto que contiene la lactosa. Por ejemplo, las dosis presentadas se analizaran en sujetos que lo necesitan. En consecuencia, cuando se aplica el protocolo de la presente descripcion a los sujetos mas jovenes en necesidad del mismo, el peso del sujeto puede ser una consideracion. Por ejemplo, a un sujeto que pesa 50 libras (aproximadamente 22,5 kg) se le pueden administrar dosis mas bajas de una composicion prebiotica que a un adulto. En otro ejemplo, el momento de la administracion 15 de una composicion prebiotica a un sujeto pediatrico puede ser diferente (por ejemplo, una vez al dfa durante 4 semanas) o la duracion de la administracion puede ser mas corta o mas larga que la duracion de la administracion a un adulto. En un ejemplo, la duracion de la administracion de una composicion prebiotica a un sujeto pediatrico es mas corta que la duracion de la administracion a un adulto. En un ejemplo, la duracion de la administracion de una

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composicion prebiotica a un sujeto pediatrico es mas larga que la duracion de la administracion a un adulto.

En un ejemplo la cantidad de una composicion prebiotica administrada a un sujeto se puede ajustar proporcionalmente en funcion del peso del sujeto. Si bien se describen las dosis como administradas con el desayuno y la cena, alternativamente, se puede cambiar el orden de las dosis, o se puede administrar en otros momentos del dfa con comidas tales como almuerzo o aperitivos (o concebible sin comidas). El programa tambien se puede reducir en un programa acortado o alargado. En un ejemplo, un programa de administracion de una composicion prebiotica a un sujeto que lo necesita puede ser un programa de 1 semana abreviado o se puede alargar hasta un programa de 10 semanas. Aunque los procedimientos y composiciones de la presente se han descrito para usar en seres humanos, tambien se pueden administrar a otros mairnferos.

VI. Kits

En otro aspecto, la descripcion proporciona kits para el tratamiento de los smtomas de intolerancia a la lactosa. Los kits incluyen una composicion prebiotica en envase adecuado para ser usado por un sujeto que lo necesita en el tratamiento de uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa. Cualquiera de las composiciones descriptas en la presente se puede envasar en la forma de un kit. Un kit puede contener una cantidad de una composicion prebiotica y, opcionalmente, otros ingredientes como se describe en la presente, suficiente para un curso completo del tratamiento, o para una parte de un curso de tratamiento. Por lo tanto, en un ejemplo, un kit puede incluir suficiente composicion prebiotica para la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, y sexta semanas de tratamiento, o semanas adicionales de tratamiento si se utiliza, o cualquiera combinacion de estos Las dosis de una composicion prebiotica se puede envasar de forma individual, o la composicion prebiotica se puede proporcionar a granel, o combinaciones de los mismos. En una realizacion, la composicion prebiotica envasada individualmente se proporciona como un comprimido, comprimido oblongo, capsula o recipiente de polvo. En otro ejemplo, la composicion prebiotica se proporciona en una formulacion de liberacion controlada. En otro ejemplo, la composicion prebiotica se proporciona como una formulacion con una cubierta enterica. Por lo tanto, en un ejemplo, un kit proporciona, en un envasado adecuado, las dosis individuales de una composicion prebiotica que se corresponde con os puntos de dosificacion en un regimen de tratamiento, en el que las dosis se envasan en uno o mas envases destinados a su uso en el tratamiento de los smtomas de intolerancia a lactosa. Por ejemplo, un kit puede contener dosis de una composicion prebiotica, tal como se describe en la presente, para un programa de tratamiento, en que la composicion prebiotica se toma en dosis cada vez mayores, de modo que los envases individuales de una composicion prebiotica estan aumentando en la cantidad de una composicion prebiotica contenida en el envase, a partir de dosis menores destinadas a usar en el inicio del programa a dosis mas altas a medida que el programa avanza. Como las dosis se proporcionan para los puntos posteriores en el programa, se pueden proporcionar dos o mas dosis por dfa, cada una en su envase individual. Cada envase se puede marcar para indicar el dfa y la hora del dfa en que se pretende que se tomen, o el paquete que contiene los envases puede estar asf etiquetado, o ambos. Un "envase" como se usa en este contexto, es cualquier recipiente individual que contiene una composicion prebiotica, sea que la composicion prebiotica este en forma solida o lfquida, y puede incluir un envase que contiene polvo, comprimidos, o pastillas, o un envase que contiene un lfquido.

En un ejemplo, la composicion prebiotica se puede proporcionar a granel en un recipiente unico, o en dos, tres, cuatro, cinco, o mas de cinco recipientes (por ejemplo, cada recipiente contiene suficiente cantidad de una composicion prebiotica para una semana particular de una programa de tratamiento). Si se proporciona mas de un recipiente a granel, los recipientes a granel se pueden envasar convenientemente juntos para proporcionar suficiente composicion prebiotica para la totalidad o una parte de un protocolo de tratamiento. El recipiente o recipientes se pueden etiquetar con una etiqueta que indica informacion util para sujeto que necesite realizar el protocolo de tratamiento, tales como los programas de dosificacion.

La composicion prebiotica se puede envasar con otras sustancias adecuadas, como las bacterias probioticas, FOS, o tampon, como se describe en la presente. La otra sustancia o sustancias se pueden envasar por separado de la composicion prebiotica, o mezclar con la composicion prebiotica, o sus combinaciones. En consecuencia, en un ejemplo los kits de la descripcion incluyen un polvo o lfquido que contienen todos los ingredientes destinados al uso en un curso de tratamiento o una parte de un curso de tratamiento, por ejemplo, una composicion prebiotica y, opcionalmente, un probiotico, FOS, o un tampon. En un ejemplo, una composicion prebiotica se envasa en un envase o un conjunto de envase, y componentes adicionales, tales como bacterias, FOS, o tampon, se envasa por separado de la composicion prebiotica.

Los kits pueden incluir ademas materiales escritos, tales como instrucciones, los resultados esperados, testimonios, explicaciones, avisos, datos clmicos, informacion para los profesionales de la salud, y similares. En un ejemplo, los kits contienen una etiqueta u otra informacion que indica que el kit es solo para usar bajo la direccion de un profesional de la salud, tales como dietista, nutricionista, enfermera, medico u otro profesional de la salud apropiado. En otro ejemplo, los kits contienen o incluyen informacion, tal como una etiqueta, que designa el material que esta dentro como un alimento medico.

En un ejemplo, la descripcion proporciona un kit que incluye un recipiente de polvo, donde el polvo incluye una composicion prebiotica, y opcionalmente, FOS, bacterias, o tampon, y una etiqueta en el recipiente que indica la

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dosis adecuada y el esquema de uso para el polvo. El recipiente puede incluir ademas cucharas u otros dispositivos para medir o servir. En un ejemplo, la descripcion proporciona un kit que incluye un recipiente de lfquido, donde el kquido incluye una composicion prebiotica y, ademas, FOS, bacterias, o tampon, y una etiqueta en el recipiente que indica la dosis adecuada y el esquema de uso para el lfquido. El recipiente puede incluir ademas dispositivos para medir o servir.

VII. Procedimientos comerciales

La descripcion tambien proporciona procedimientos comerciales para comercializar las composiciones y procedimientos para el tratamiento de los smtomas de intolerancia a la lactosa o para la mejora general de la salud gastrointestinal. En un ejemplo, la descripcion tambien proporciona un procedimiento de hacer negocios que incluye la comercializacion de una composicion para el tratamiento de los smtomas de intolerancia a la lactosa en el que el tratamiento es mediante la administracion de dosis crecientes de una composicion prebiotica de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descriptos en la presente, opcionalmente en combinacion con otras sustancias tales como FOS, lactosa, En un ejemplo la composicion es parte de un kit, como se describe en la presente. Los procedimientos tambien incluyen producir tales composiciones o kits. La comercializacion puede ser directamente al consumidor, o para profesionales de la salud adecuados, o combinaciones de los mismos. Los procedimientos de comercializacion utilizados en estos ejemplos incluyen, pero sin limitacion, los impresos, avisos comerciales de television o radio, infomerciales, publicidad en Internet, testimonios, el boca a boca, el telemarketing, y similares.

Tambien se proporciona en la presente procedimiento para hacer negocios tales como proporcionar una composicion prebiotico como se describe en la presente a otra entidad que fabrica una marca o producto ya existente (por ejemplo, una bebida o producto lacteo) ya disponible para el publico. Los procedimientos abarcan un procedimiento para hacer negocios que comprende la comercializacion de una composicion prebiotica para su uso con una marca o producto existente (bebida o producto lacteo), donde la composicion prebiotica, cuando se combina con la marca o producto ya existente, hace que la marca o producto existente adquiera efectos beneficiosos adicionales de tratamiento de la intolerancia a la lactosa o la mejora general de la salud de GI.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Sinopsis del ensayo clinico

Se realizara un ensayo multicentrico, aleatorizado, controlado con placebo, de Fase 2b de RP-G28- (una composicion de GOS 96% en peso) versus placebo en pacientes con smtomas moderados a graves en una prueba de hidrogeno en aliento, provocacion con leche y analisis bacteriano de heces que estan asociados con intolerancia a la lactosa.

Habra dos objetivos principales del estudio del ensayo clmico:

1. El primer objetivo principal sera evaluar la capacidad de un tratamiento de 30 dfas con RP-G28 para mejorar la digestion y tolerancia de la latosa en 60 sujetos en comparacion con placebo (n = 30), y determinar si los smtomas causados por una provocacion con lactosa durante su prueba de hidrogeno en aliento (HBT) se reducen a los 90 dfas despues del final del tratamiento, y demostrar que cualquier efecto observado al final de los 30 dfas persiste durante al menos 90 dfas despues de finalizar el tratamiento.

2. El segundo objetivo principal sera evaluar la seguridad de RP-G28 en esta poblacion mediante la evaluacion de los eventos adversos durante todo el penodo con RP-G28 o placebo y la capacidad de tolerar el farmaco. Esto se evaluara mediante los datos recogidos en las llamadas telefonicas semanales durante los 30 dfas de tratamiento, y llamadas cada dos semanas llama durante los proximos tres meses despues de finalizado el tratamiento.

Habra cinco objetivos principales secundarios del estudio:

1. El cumplimiento del paciente se medira por las respuestas sujetos a llamadas telefonicas semanales y mediante la evaluacion de la cantidad de RP-G28 o placebo que lo sujetos devuelven al final del tratamiento cuando visitan la clmica por su HBT.

2. Los grupos RP-G28 y placebo se compararan en terminos de sus puntuaciones de smtomas en presencia de la ingesta de lacteos (dfas 35 a 90) versus sus puntuaciones iniciales originales (historicos).

3. La duracion de cualquier mejona en los smtomas informados durante la HBT observado al final del tratamiento (dfa 30) se evaluara mediante la comparacion de las puntuaciones de smtomas al final del tratamiento con los obtenidos en la HBT tres meses mas tarde para los grupos de tratamiento activo y placebo.

4. El efecto observado al final del tratamiento (dfa 30) versus el estado inicial se evaluara comparando las puntuaciones disminuidos de los sujetos en tratamiento versus los tratados con placebo, con las puntuaciones obtenidas en una provocacion con lactosa en los dos HBT.

5. El ensayo comparara la cantidad de productos lacteos ingeridos durante los dfas 35 a 90 versus el valor inicial en

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los dos grupos, que se mide a partir de una hoja de dieta completada por los sujetos.

Diseno del estudio: Este sera un ensayo de grupos paralelos de un curso de 30 dfas con RP-G28 (n total = 60 sujetos) o placebo (n = 30 sujetos) siguiendo un esquema de dosis que debe proporcionarse a cada sujeto. Se enrolaran los sujetos que superan un nivel especificado previamente de los smtomas en una prueba de provocacion 5 con lactosa durante la HBT al inicio del estudio. Esta prueba se repetira al final del tratamiento y aproximadamente tres meses despues. Cada uno de los tres smtomas de la intolerancia a la lactosa (vease el parrafo siguiente) se evaluara por hora como 0 (sin smtomas); 1 (smtomas leves); 2 (smtomas moderados); 3 (smtomas fuertes); y 4 (smtomas graves). Los eventos adversos se recogeran en las llamadas telefonicas semanales durante seis semanas, y llamadas cada dos semanas durante los proximos tres meses, asf como durante cada visita a la clmica, 10 donde se lleva a cabo HBT. Se instruira a los pacientes para que coman una cantidad fija de porciones de lacteos durante los dfas 35 a 90 (de 3 a 7 raciones de productos lacteos por semana, la definicion de una porcion se define en una hoja de instrucciones que debe darse a cada sujeto).

Fundamento para las dosis a utilizar: El objetivo de este estudio sera desarrollar la tolerancia en sujetos que son intolerantes a la lactosa, y un principio fundamental de desarrollo de la tolerancia es aumentar gradualmente la dosis 15 del farmaco. Las dosis de RP-G28 (administradas una vez al dfa en sobres) se aumentara gradualmente durante los dfas 1 a 19 para alcanzar el nivel de equivalente de lactosa a la de un vaso de 8 onzas (aproximadamente 226 g)de leche (una porcion de producto lacteo). Durante la segunda mitad del ajuste de dosis, los sobres contendran la equivalencia de 8 onzas ((aproximadamente 226 g)) de leche en PM, mientras que un segundo conjunto de las mismas dosis incrementales utilizadas durante los dfas 3-19 se repetira en AM. Una vez que los sujetos reciben la 20 equivalencia de 8 onzas ((aproximadamente 226 g) de leche dos veces al dfa, las dosis se incremental aun mas para llegar a la equivalencia de 12 onzas ((aproximadamente 340 g) de leche, tanto en la manana como en la tarde. Este nivel de 12 onzas (aproximadamente 340 g) de leche se elige para desarrollar la tolerancia con un total de tres porciones de lacteos por dfa, el nivel recomendado en las directrices dieteticas de los EEUU para cumplir con las necesidades de calcio y otros nutrientes. Este enfoque se ha utilizado anteriormente con exito en muchos miles de 25 pacientes. En este ensayo clmico cada dosis del dfa se etiquetara individualmente en una bolsita y se imprimira con instrucciones sobre como tomarla con agua.

Criterios de valoracion clmicos primarios: La gravedad de los tres smtomas de la intolerancia a la lactosa: gases, diarrea, y "dolor de estomago" (cualquier hinchazon, colicos o dolor de estomago) en la ingestion de 20 gramos de lactosa en la solucion se evaluaran durante HBT.

30 Los sujetos enrolados pueden experimentar uno de los tres siguientes puntuaciones durante las pruebas en estado inicial:

a. al menos una puntuacion fuerte o grave (es decir, 3 o 4) en un smtoma unico en al menos dos puntos de tiempo durante HBT de 6 horas;

b. al menos dos puntuaciones moderadas (es decir, 2 para cada uno) en un smtoma unico en al menos dos puntos 35 de tiempo durante la HBT 6 hora; o

c. al menos una puntuacion moderada o mayor (es decir, un 2 o mas) en cada uno de los dos smtomas en al menos dos puntos de tiempo durante la HBT de seis horas.

Sin embargo, la eficacia de la RP-G28 se evaluara mediante el calculo de la puntuacion promedio para los sujetos en RP-G28 versus a los tratados con placebo. Las puntuaciones se basara en el siguiente sistema de calificacion: 0 40 (sin smtomas); 1 (smtomas leves); 2 (smtomas moderados); 3 (smtomas fuertes) y 4 (smtomas graves). Por tanto, la puntuacion maxima es de 3 (smtomas) veces cada 6 horas informa 4 veces puntos maximo o 72. Esta puntuacion se evaluara en cada una de las tres evaluaciones HBT, al inicio del estudio, una semana despues de completar el programa de 30 dfas y tres meses mas tarde. No se distinguira entre la importancia de los tres smtomas, y no habra ponderacion de las puntuaciones sobre la base de los smtomas espedficos. La evaluacion de la eficacia primaria se 45 determinara mediante la comparacion de la disminucion de la puntuacion media (puntuacion inicial menos la puntacion de 90 dfas despues del final del tratamiento) para los que recibieron RP-G28 versus los que recibieron placebo. (Vease la seccion de estadfstica para detalles adicionales). La puntuacion inicial menos la puntacion al final del tratamiento sera una medicion de eficacia secundaria.

Criterios de valoracion clmicos secundarios:

50 1. Puntuacion de los smtomas de la intolerancia a la lactosa recogidos en los cuestionarios presentados a los sujetos

al inicio del estudio y lefdos por telefono cada dos semanas durante los dfas 38 a 90. (Cabe mencionar que no se obtendran estas puntuaciones durante la HBT).

2. Puntuacion de la cantidad de hidrogeno en la HBT en partes por millon en el final de la prueba y tres meses mas tarde, en comparacion con la cantidad en el inicio del estudio. El hidrogeno se medira cada hora durante la prueba 55 de seis horas y la suma de la produccion de 6 horas sera comparara con la prueba inicial.

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3. puntuaciones de los smtomas despues de la provocacion con lactosa durante la HBT al final del tratamiento de 30 d^as en comparacion con la puntuacion inicial.

4. Puntuaciones de los smtomas despues de la provocacion con lactosa durante la HBT a los tres meses despues de completar el tratamiento en comparacion con las puntuaciones de los smtomas al final del tratamiento de 30 dfas.

Numero de sujetos: Se enrolaran un total de 90 sujetos, 60 sujetos en el grupo de tratamiento activo y 30 en el grupo placebo. Se preve que se utilizaran tres centro de ensayos clmicos. El numero desequilibrado de pacientes por grupo se usara para estimular el reclutamiento y animar a los sujetos a enrolarse en el ensayo. La potencia de este ensayo se discute en la seccion de estadfstica. Los sujetos que no completen la HBT pos-tratamiento inicial se reemplazaran para obtener 60 y 30 que completen los dos grupos.

Diagnostico de intolerancia a la lactosa: Los pacientes pueden tener smtomas de la intolerancia a la lactosa, con una puntuacion total de al menos 8 por cualquiera de los tres smtomas o una puntuacion total de 16 para los tres smtomas evaluados, al ser estimulados con 14 g de solucion de lactosa durante la HBT, sean positivos o no los datos de HBT para el hidrogeno. La HBT se llevara a cabo en la clmica del investigador u otro centro y consistira en 14 g de lactosa en solucion, una puntuacion positiva se define como 10 partes por millon de hidrogeno por encima del valor inicial del sujeto en cualquier momento durante el tratamiento de seis horas. Los pacientes con un HBT positivo se definiran como con mala digestion de lactosa.

Debido al numero relativamente grande de los falsos positivos y falsos negativos informados en la literatura para la HBT (aunque es una herramienta de diagnostico disponible para la intolerancia a la lactosa) no es cientificamente apropiado inscribir solo a los pacientes con un HBT positivo, como tambien los smtomas de la lactosa intolerancia. Por lo tanto, el HBT se utiliza principalmente para evaluar los smtomas de intolerancia a la lactosa y no la cantidad de hidrogeno producido, aunque este ultimo se utilizara como un criterio de valoracion secundario.

Criterios de inclusion principales:

1. Los sujetos de ambos sexos de 12 anos y mas.

2. Historial de intolerancia a la leche y otros productos lacteos de al menos tres meses de duracion.

3. Durante la provocacion con lactosa (durante el HBT), los sujetos pueden tener una de las siguientes clasificaciones de sus smtomas:

a. Al menos una puntuacion de fuerte o grave cualquiera de los smtomas.

b. Al menos dos puntuaciones de moderado de un smtoma.

c. Al menos una puntuacion de moderado en cada uno de dos smtomas.

4. Un HBT tambien se administrara para evaluar la cantidad de hidrogeno producido. Tenga en cuenta que no hay puntuacion espedfica sobre la cantidad de hidrogeno producido en la HBT necesaria para la entrada, pero 10 partes por millon de hidrogeno por encima del valor inicial es una cantidad que se puede utilizar para clasificar al paciente como con mala digestion de lactosa.

5. Los sujetos pueden ponerse de acuerdo para abstenerse todos los otros tratamientos y productos utilizados para la intolerancia a la lactosa durante el ensayo.

Duracion del tratamiento: 30 dfas de tratamiento en investigacion, seguido de una HBT y un penodo de tres meses para evaluar la duracion de cualquier beneficio.

Abandonos: Los sujetos que abandonan o interrumpen no seran reemplazados.

Estudio de la dosis y modo de administracion el farmaco: RP-G28 sera auto-administrado por los sujetos en forma de pacientes externos utilizando un esquema de dosis proporcionado. RP-G28 se envasara en envases de sobre individual para la dilucion en agua. Cada envase se etiquetara con el dfa y la hora de estudio (es decir, am o pm).

Tratamiento de comparacion: Placebo (dextrosa) se dara en cantidades iguales y usando el mismo esquema de dosis y envasado como RP-G28.

Se preguntara a los sujetos acerca de los smtomas y tambien acerca de la cantidad de la ingesta de lacteos en sus llamadas telefonicas semanales o bisemanales.

Criterios para la evaluacion:

Mediciones de eficacia:

Una escala de cinco puntos de Likert (grave (4), fuerte (3), moderado (2), leve (1) o ninguno (0)) se utilizara para

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

calificar cada uno de los tres signos cardinales de la intolerancia a la lactosa (es dedr, gases, diarrea y colicos). La escala se utilizara despues de HBT y durante las llamadas telefonicas bisemanales durante los siguientes tres meses despues de terminar el tratamiento (dfas 35 a 90). Se indica que el formulario para lo colicos indicara a los sujetos que incluye el dolor e hinchazon abdominal, que mantiene los tres signos cardinales. Los expertos en este campo afirman que muchos, si no la mayona, de los pacientes pueden no separar estos tres smtomas superpuestos (es decir, colicos, hinchazon, y dolor abdominal)y tiene mas sentido referirse a los tres signos cardinales (es decir, gases, diarrea y colicos).

Evaluaciones de seguridad:

La incidencia y gravedad de los eventos adversos, presion arterial y frecuencia cardfaca se evaluaran durante las tres HBT, y los eventos adversos se solicitaran durante llamadas telefonicas semanales (dfas 1-30) y bisemanales (dfas 35-90) a los sujetos usando un texto estandar que les sera lefdo.

Plan Estadfstico:

La produccion de hidrogeno durante las comparaciones de HBT y smtomas se evaluara de acuerdo con el metodo de Hertzler y Savaiano (1996).

Mediciones de eficacia:

La evaluacion de la eficacia primaria se realizara mediante la comparacion de los cambios en los smtomas informados por cada grupo durante la HBT despues de la provocacion con lactosa. La eficacia secundaria sera evaluada por las respuestas a los cuestionarios de smtomas administrados por telefono en intervalos bisemanales durante el penodo de seguimiento de tres meses. Por ultimo, la cantidad informada de porciones lacteos ingeridas por los sujetos en cada grupo se comparara en los Dfas 35-90.

La mediciones de eficacia primaria para este estudio sera la puntuacion de smtomas total durante la provocacion con lactosa HBT (puntuacion maxima = 72) al inicio del estudio, despues del tratamiento, y 90 dfas despues del tratamiento. La eficacia primaria se analizara a traves del analisis de la varianza (ANOVA) de un grupo 2 (tratamiento y control) X 2 puntos de tiempo (estado inicial y 90 dfas despues de los 30 dfas de tratamiento) para alfa a 0,05. Utilizando los resultados de Landon, et al. (2006), la potencia de este estudio (con 60 sujetos de tratamiento versus 30 sujetos de control) es del 95%. Se indica que la evaluacion de la eficacia primaria es de 90 dfas despues del final del tratamiento de 30 dfas, lo que demostrara que el efecto persiste durante al menos tres meses despues de la hora del tratamiento.

La medicion de eficacia secundaria es comparar las puntuaciones de los smtomas de intolerancia a la lactosa obtenidas durante la provocacion HBT llevada a cabo tres meses despues del tratamiento con las puntuaciones obtenidas al inicio y al final del tratamiento. Se llevara a cabo este analisis que emplea un grupo de 2 puntos X 3 puntos de tiempo ANOVA.

Otra medicion de eficacia secundaria de los informes bisemanales del sujeto se calcularan y graficaran en los listados de pacientes, pero no se sometera a analisis ya que se basan en la auto-informe de smtomas en condiciones no estandares.

Finalmente, las concentraciones de hidrogeno en el aliento se sumaran para las horas 1 a 6 despues de la provocacion con lactosa durante la HBT en cada una de las tres evaluaciones de HBT. Estas puntuaciones tambien se compararan usando un grupo 2X3 puntos de tiempo ANOVA de las diferencias significativas en las concentraciones medias de hidrogeno en el aliento.

Mediciones de seguridad:

El resumen estadfstico se calculara para la disposicion, demograffa y caractensticas iniciales del sujeto, cumplimiento del paciente, presion arterial y frecuencia cardfaca. Todos los eventos adversos se registraran e informaran para los sujetos de ambos grupos de tratamiento y control. Estos se presentaran como listas, cifras apropiados y en las tablas de resumen. Todos los eventos adversos serios se informaran a las agencias reguladoras de acuerdo con las regulaciones y directrices.

Los sujetos visitaran la clmica una vez al inicio del estudio para la seleccion y evaluaciones del estado inicial. Los que firmar un consentimiento informado y pasan la provocacion con lactosa dada durante la HBT, y tambien las otras evaluaciones de la seleccion se aleatorizaran y se les proporcionara los sobres con RP-G28 o placebo para tomar de acuerdo a una hoja adjunta que indica cada dfa y la hora del tratamiento. Tambien se proporcionara una pagina de instrucciones. Los sujetos volveran a la clmica (con su medicacion no utilizada) para un hBt de seguimiento una semana despues de completar el penodo de tratamiento de 30 dfas. Una visita de seguimiento se llevara a cabo de aproximadamente tres meses despues de la segunda HBT, para una provocacion con lactosa y HBT final.

Cuadro de tiempo y eventos:

Los sujetos se evaluaran para determinar eventos adversos, presion arterial y frecuencia cardiaca en cada visita a la clmica. La seguridad de la ingesta de RP-G28 o el placebo se evaluara semanalmente durante el penodo de tratamiento 30 dfas y los eventos adversos se evaluaran durante las llamadas telefonicas quincenales desde el d^a 35 hasta el 90.

5 Esquema de dosis:

RP-G28 es un polvo que se ingerira por via oral durante 30 dfas utilizando el regimen que sigue el esquema proporcionado en estado inicial despues de los sujetos se enrolan. Los sujetos no usaran productos lacteos de los Dfas 1 a 30, aparte de lo que se indica en sus instrucciones. Desde los dfas 35 al dfa 90 sujetos se instruira a los sujetos para tomar de 3 a 7 raciones de productos lacteos por semana. Todos los detalles espedficos se 10 presentaran s en el protocolo completo.

Ejemplo 2: Estudio del tratamiento de los sujetos GOS

Los sujetos tomaran un compuesto GOS de nivel de pureza 90% de acuerdo con el Esquema de la Tabla 8. Se instruira a los sujetos para medir diariamente la cantidad de dosis exacta en la Tabla 8 con las cucharas proporcionadas y mezclar el polvo en 6 a 8 onzas (aproximadamente 170 a 226 g) de agua a temperatura ambiente. 15 Las mezclas se agitaran durante 2 minutos antes de beberla. Como alternativa, los sujetos tomaran capsulas de gel que contienen GOS. Se instruira a los sujetos que no salteen ninguna dosis; si se olvida la dosificacion para un dfa, se instruira a los sujetos para realizar copias de seguridad de un dfa en la rutina y no duplicar la dosis. Los sujetos llevaran a cabo el autoinforme de la puntuacion de smtomas, despues, y 30 dfas despues del programa. Se utilizara un sistema de puntuacion de la escala de Likert: calificacion de los smtomas 1-5 [(1) sin smtomas, (2) smtomas 20 menores, (3) smtomas moderados, (4) smtomas fuertes, (5) smtomas graves)] gases, colicos, hinchazon y /o diarrea autoinformados por los sujetos debido al consumo de productos lacteos.

Tabla 8. Esquema de dosis para el estudio pequeno de tratamiento con GOS de los sujetos.

: PM - Dosis AM- Dosis

Dfa 1: 0,40

Dfa 2: 0,40

Dfa 3: 0,40

Dfa 4: 0,80

Dfa 5: 1,20

Dfa 6: 1,60

Dfa 7: 2,00

Dfa 8: 2,40

Dfa 9: 2,80

Dfa 10: 3,20

Dfa 11: 3,60

Dfa 12: 4,00

Dfa 13: 4,40

Dfa 14: 4,80

Dfa 15: 5,20

Dfa 16: 5,60

Dfa 17: 6,00

Dfa 18: 6,40

: PM - Dosis AM- Dosis

Dfa 19: 6,40 0,40

Dfa 20: 6,40 0,80

Dfa 21: 6,40 1,20

Dfa 22: 6,40 1,60

D^a 23: 6,40 2,00

Dfa 24: 6,40 2,40

D^a 25: 6,40 2,80

D^a 26: 6,40 3,20

D^a 27: 6,40 3,60

D^a 28: 6,40 4,00

Dfa 29: 6,40 4,40

D^a 30: 6,40 4,80

D^a 31: 6,40 5,20

D^a 32: 6,40 5,60

D^a 33: 6,40 6,00

Dfa 34: 6,40 6,40

Las dosis son en gramos; PM- tomar con la comida de la noche; AM- tomar con la comida de la manana

Ejemplo 3: Crecimiento de cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium en una solucion de GOS

El crecimiento de las cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium se evaluo en scratch MRS (Tabla 9) suplementado 5 con 2% de glucosa o 2% de GOS y controlado automaticamente mediante la determinacion del cambio en la absorbancia (A600) como una funcion del tiempo usando un lector de la placa de microtitulacion FLUOstar OPTIMAr. Las cepas se incubaron a 37°C aerobicamente. Los resultados se muestran en la Figura 12. Algunas cepas se cultivaron en condiciones anaerobias a 37 °C y se leyeron las OD de forma manual con el tiempo, cuando este indicado.

10 Tabla 9: Formula de Scratch MRS

Reactivos: Cantidad (g) por litro

Proteosa peptona N3: 10,0

Extracto de carne: 10,0

Extracto de levaduras: 5,0

Polisorbato 80: 1,0

Citrato de amonio: 2,0

Acetato de sodio: 5,0

Sulfato de magnesio: 0,1

Sulfato de manganeso: 0,05

Reactivos: Cantidad (g) por litro

Fosfato dipotasico: 2,0

Glucosa o GOS: 20

Ejemplo 4: Purificacion de una composicion de GOS

Las Figuras 13A y B ilustran los cromatogramas de HPLC de las composiciones de GOS de la presente descripcion antes (13A) y despues (13B) de un procedimiento de purificacion.

5 Ejemplo 5: Crecimiento comparativo de especies de Bifidobacterium en galactooligosacaridos.

El objetivo del estudio fue determinar la capacidad de diversas especies y cepas de Bifidobacterium para crecer en galactooligosacaridos.

El crecimiento de las cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium se evaluo en MRS scratch (Tabla 10) suplementado con 2% de una solucion carbohidratos. Los carbohidratos utilizados en los experimentos fueron: Glucosa - Fisher; 10 Lactosa - Fisher; GOS1 - GOS 95% pureza de Inalco SPA - proporcionado por Ritter Pharmaceuticals; GOS2 - GOS 90% pureza de GTC - proporcionado por Ritter Pharmaceuticals.

Las soluciones patron de carbohidratos se esterilizaron por filtracion y luego se anadieron a una formulacion MRS scrath (tabla 1), o un medio semisintetico Tabla 11.

Tabla 10: Composicion de MRS scratch

Reactivos: Cantidad (g) por litro

Proteosa peptona N3: 10,0

Extracto de carne: 10,0

Extracto de levaduras: 5,0

Polisorbato 80: 1,0

Citrato de amonio: 2,0

Acetato de sodio: 5,0

Sulfato de magnesio: 0,1

Sulfato de manganeso: 0,05

Fosfato dipotasico: 2,0

Carbohidratos: 20

15

Tabla 11: Medio semisintetico para Escherichia coli (Barrangou, R., E. Altermann, R. Hutkins, R. Cano, and T. Klaenhammer 2003. Functional ans comparative genomic analyses of an operon involved in fructooligosacarido utilization by Lactobacillus acidophilus. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 100:8957-8962).

1% bactopeptona (p/v) (Difco),

0,5% extracto de levaduras (p/v) (Difco),

0,2% fosfato dipotasico (p/v) (Fisher),

0,5% acetato de sodio (p/v) (Fisher),

0,2% citrato de amonio (p/v) (Sigma),

0,02% sulfato de magnesio (p/v) (Fisher),

0,005% sulfato de manganeso (p/v) (Fisher),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0,1% Tween 80 (v/v) (Sigma).

Se anadieron carbohidratos a 2%.

Culture Procedimientos:

Los cultivos de Lactobacillus y Bifidobacterium se propagaron en caldo MRS durante la noche, y despues se transfirieron una vez a traves del medio de ensayo. Para los experiments de crecimiento, los cultivos se inocularon en el medio MRS scratch que contiene uno de los 4 carbohidratos para examinar. El crecimiento se controlo: **automaticamente, usando un lector de placa de microtitulacion FLUOstar OPTIMA para controlar el cambio en la absorbancia (A600) como una funcion del tiempo. Las cepas se incubaron a 37 °C aerobicamente durante estos experimentos; o **manualmente, utilizando un espectrofotometro estandar para controlar el cambio en la DO600nm con el tiempo, en tubos de cultivo lfquidos de 5 ml. Estos cultivos se incubaron anaerobicamente a 37 ° C en una camara anaerobica COY, lavada con gas anaerobico.

Identificacion de especies:

Todos los cultivos de bifidobacterias utilizados en estos experimentos fueron confirmados por la identificacion taxonomica usando la secuenciacion del ARNr 16S a traves de metodos estandar (Kullen, MJ, Rb Sanozky Dawes, DC Crowell y TR Klaenhammer (2000). El uso de la secuencia de ADN de las regiones variables del gen ARNr 16S para la rapida y la identificacion exacta de las bacterias en el complejo de Lactobacillus J. Appl. Microbiol. 89:511518.

Resultados:

Las figuras 14-19 ilustran el crecimiento de Lactobacillus acidophilus NCFM y varias cepas de Bifidobacterium y Escherichia coli en el tiempo. Las conclusiones clave a partir de estos datos se detallan a continuacion.

En primer lugar, Lactobacillus acidophilus NCFM crece igualmente bien en GOS1 (95%) como en la glucosa, lo que indica que el microbio metaboliza eficientemente GOS1 (95%) (Figura 14).

En segundo lugar, se examinaron seis especies diferentes de Bifidobacterium por su capacidad para crecer en GOS1 (95%) (Figuras 15 y 16). Los resultados mostraron que la mayona de las cepas crecieron en GOS1 (95%), pero a tasas que eran mas lentas que cuando crecen en glucosa. Las excepciones fueron B. pseudolongum que crecieron igualmente bien en GOS1 (95%) y glucosa (Figura 15), y B. adolescents, que crecieron mejor en GOS1 (95%) que en glucosa. Las especies de B. adolescents y B. longum predominan en las heces de seres humanos adultos. (Hoover, DG. 2000. Bifidobacterium Pp. 210-217. En The Encyclopedia of Food Microbiology. Carl Bat y P.

D. Patel (Eds). Academic Press, San Diego.

En tercer lugar, tambien se examinaron cinco especies diferentes de Bifidobacterium para su crecimiento comparativo en cuatro fuentes de carbohidratos diferentes; glucosa, lactosa, GOS1 (95%) y GOS2 (90%) (Figuras 17 y 18). Fue notable en estos resultados que las cuatro especies crecieron razonablemente bien en GOS, pero en cada caso ligeramente mejor en GOS2 (90%), que en GOS 1 (95%). Esta diferencia se atribuyo al mayor porcentaje de carbohidratos simples presentes en la muestra GOS2. Se puede esperar que estos carbohidratos contaminantes sean galactosa, lactosa y glucosa, todos los cuales pueden estimular un poco mas el crecimiento en el sustrato GOS2. La cepa B.bifidum usada en los experimentos crecio pobremente en todos carbohidratos. Sorprendentemente, ninguna de las cepas de Bifidobacterium usadas en estos experimentos crecieron en lactosa, a excepcion de B. pseudolongum. Se especula que la glucosa contaminante arrastrada de los cultivos de propagacion iniciales en caldo MRS estandar puede haber sido suficiente para inducir la represion catabolica de las vfas metabolicas de lactosa durante estos experimentos.

En cuarto lugar, tres cepas diferentes de Escherichia coli se examinaron por su capacidad para crecer en GOS1 (95%) y GOS2 (90%) (Figura 19). Los resultados muestran que las cepas de E. coli no podfan crecer en GOS1 (95%), o en ausencia de carbohidratos anadidos (control). Por el contrario, las tres cepas crecieron bien en GOS2 (90%) a tasas que eran comparables con el crecimiento en glucosa. Los resultados indican que 10% de los carbohidratos contaminantes (por ejemplo, glucosa, galactosa, lactosa) en la muestra GOS2 (90%) eran suficientes para estimular el crecimiento de las cepas de E. coli a niveles iguales a la glucosa libre. Estos resultados sostienen la importancia de la pureza del compuesto GOS con el fin de promover el crecimiento de los microbios beneficiosos espedficos en el tracto GI (por ejemplo lactobacilos y bifidobacterias), en lugar de estimular la E. coli y potencialmente otras bacterias coliformes en el tracto GI.

Aunque los ejemplos preferidos de la presente descripcion se han mostrado y descrito en la presente, sera obvio para los experts en la tecnica que tales realizaciones se proporcionan solamente a modo de ejemplo. Numerosas variaciones, cambios, y sustituciones se les ocurriran a los experts en la tecnica sin apartarse de la descripcion. Se debe entender que se pueden emplear varias alternativas a los ejemplos descritos en el presente en la practica de la invencion. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definen el alcance de los procedimientos de la invencion y estructuras dentro del alcance de la invencion.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Una composicion prebiotica que comprende galactooligosacaridos (GOS) para usar en el tratamiento de la intolerancia a la lactosa en un sujeto, donde la composicion comprende menos de 5% de sacaridos digeribles.
2. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 96%, o 100% del peso total de la composicion es la GOS.
3. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, que comprende entre 80-99,9% de GOS y entre 0,1% y menos de 5% de sacaridos digeribles.
4. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los sacaridos digeribles comprenden lactosa, glucosa, galactosa, o una combinacion de estas
5. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que la GOS se caracteriza por tener una medicion sacarimetrica entre aproximadamente 50 y 100 grados Brix.
6. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composicion esta en la forma de un polvo, comprimido, capsula, capsula de gel, una forma de dosis efervescente, una formulacion de dosis oral masticable, o pastilla.
7. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que la composicion esta en la forma de un polvo que se proporciona en una bolsita.
8. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, en la que la composicion es para la administracion una a tres veces por dfa.
9. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composicion es para la administracion en conjunto con una comida.
10. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en que el sujeto ha experimentado uno o mas smtomas de intolerancia a la lactosa seleccionados de flatulencia, ardor de estomago, malestar estomacal, nauseas, hinchazon, diarrea, dolor abdominal, calambres, o vomitos.
11. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composicion es para administrar cada dfa durante un numero predeterminado de dfas, opcionalmente en que el numero predeterminado de dfas esta entre 7 dfas y 60 dfas.
12. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el sujeto ha sido diagnosticado como intolerante a la lactosa sobre la base de una prueba de hidrogeno en el aliento, una prueba de acidez de heces, una prueba de glucosa en la sangre, una exposicion a la leche, o una combinacion de estos.
13. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el sujeto experimenta una reduccion de al menos un smtoma de intolerancia a la lactosa.
14. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el sujeto experimenta una reduccion en al menos uno de los smtomas de intolerancia a la lactosa despues del consumo de una cantidad de lactosa que previamente causo el smtoma de intolerancia a la lactosa.
15. La composicion prebiotica para usar de acuerdo con la reivindicacion 13 o 14, en la que la reduccion de al menos un smtoma de la intolerancia a la lactosa persiste despues de que ha concluido el tratamiento.