ES2694297T3 - Formas cristalinas de ácido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acético - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina 2 del ácido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acético (compuesto A) que tiene la siguiente estructura:**Fórmula** (Compuesto A, Forma 2), y se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico a 19,3 ±0,2 °2θ, según lo determinado en un difractograma utilizando radiación de Cu-Kα; y (i) el difractograma comprende además al menos un pico seleccionado entre 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5 y 26,6 °2θ 6 0,2 °2θ, según lo determinado en un difractograma utilizando radiación Cu-Kα, o (ii) una curva de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C, cuando se mide a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
Description
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DESCRIPCION
Formas cristalinas de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxHsoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico
ANTECEDENTES
Campo
[0001] La presente descripcion se refiere a formas cristalinas de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi- isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A), el proceso de preparacion de formas cristalinas del Compuesto A, las composiciones farmaceuticas que las contienen y los metodos de uso de las mismas.
Tecnica anterior
[0002] El acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (de aqm en adelante, Compuesto A) es un potente inhibidor del factor inducible de hipoxia (HIF) hidroxilasa de prolilo. Los inhibidores de la hidroxilasa de prolilo HIF son utiles para aumentar la estabilidad y/o la actividad de HIF, y son utiles para tratar y prevenir trastornos asociados con HIF, como anemia, isquemia e hipoxia. La patente de EE.UU. N°. 7.928.120 describe una familia de compuestos que abarca el Compuesto A, incluidas sus estructuras, smtesis y metodos de uso. El documento WO2009/075826A1 describe el Compuesto A, pero no describe una forma cristalina del mismo.
[0003] Un compuesto puede existir en una o mas formas cristalinas. Las formas cristalinas de una sustancia farmacologica pueden tener diferentes propiedades qmmicas y ffsicas, incluyendo el punto de fusion, la reactividad qmmica, la solubilidad, la velocidad de disolucion, las propiedades opticas y mecanicas, la presion de vapor, la higroscopicidad, la forma de las partfculas, la densidad, la fluidez y la compatibilidad. Estas propiedades pueden tener un efecto directo en la capacidad de procesar y/o fabricar un compuesto como producto farmacologico. Las formas cristalinas tambien pueden exhibir diferentes estabilidades y biodisponibilidad. La forma cristalina mas estable de un producto farmacologico se elige a menudo durante el desarrollo del farmaco basandose en el potencial mmimo para la conversion a otra forma cristalina y en su mayor estabilidad qmmica. Para garantizar la calidad, la seguridad y la eficacia de un medicamento, es importante elegir una forma cristalina que sea estable, que se fabrique de manera reproducible y que tenga propiedades fisicoqmmicas favorables. Por lo tanto, aqm se proporcionan, las formas cristalinas del Compuesto A, que se pueden fabricar como un producto farmacologico, y se pueden usar para tratar y prevenir trastornos asociados con HIF que incluyen afecciones que involucran anemia, isquemia e hipoxia.
RESUMEN
[0004] La presente descripcion se refiere a formas cristalinas de Compuesto A y metodos para la preparacion de formas cristalinas. El acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) tiene la siguiente estructura:
[0005] La Forma cristalina 1 del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) se describe en este documento. En una realizacion, el Compuesto A, Forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo (XRPD) que comprende al menos un pico seleccionado entre 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 18,3, 21,1 y 22,2°20 ±0,2 °20, como se determina en un difractograma usando radiacion Cu- Ka. En una realizacion, la Forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 18,3 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 1 comprende ademas un pico en 11,2 ± 0,2 °20. En otra forma de realizacion, el difractograma de la Forma 1 comprende ademas picos de 7,7, 13,8, 21,1 y 22,2 °20 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 1, es sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
[0006] En una realizacion, el Compuesto A, la Forma 1 se caracteriza por una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 251 ° C. en otra realizacion, la curva de DSC de la
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Forma 1 comprende ademas un endotermo a aproximadamente 210 °C. En otra realizacion, la curva DSC del Compuesto A, Forma 1 es sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
[0007] En una realizacion, el Compuesto A, la Forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende al menos un pico seleccionado de 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 18,3, 21,1 y 22,2 °20 ± 0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka; y mediante una curva de calorimetna de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 251 °C. En una realizacion, la Forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 18,3 ± 0,2 °20; y mediante una curva de calorimetna de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 251 °C. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 1 comprende ademas picos en 11,2, 7,7, 13,8, 21,1 y 22,2 °20 ± 0,2 °20; y la curva DSC de la Forma 1 comprende ademas un endotermo a aproximadamente 210°C. En otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 1, es sustancialmente como se muestra en la Figura 1; y la curva DSC del Compuesto A, Forma 1 es sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
[0008] Las reivindicaciones se refieren a la forma cristalina 2 de {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A), caracterizado por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 19,3 ± 0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka; y
(i) el difractograma comprende ademas al menos un pico seleccionado entre 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5 y 26,6 °20± 0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion de Cu-Ka, o
(ii) una curva de calorimetna de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C, cuando se mide a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
[0009] En otra realizacion, el difractograma de la Forma 2 comprende ademas picos a 10,6 y 11,5 °20 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 2 comprende ademas picos en 14,5, 16,2, 24,5 y 26,6 °20 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 2, es sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
[0010] En otra realizacion, el Compuesto A, la Forma 2 se caracteriza por una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C. En otra realizacion, la curva DSC del Compuesto A, Forma 2 es sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
[0011] En una realizacion, la forma 2 se caracteriza por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende un pico a 19,3 ± 0,2 °20; y mediante una curva DSC que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 2 comprende ademas picos en 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 24,5 y 26,6 °20 ± 0,2 °20; y mediante una curva DSC que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C. En otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 2, es sustancialmente como se muestra en la Figura 3; y la curva DSC del Compuesto A, Forma 2 es sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
[0012] Tambien se describe un proceso para la fabricacion de la forma cristalina 1 de {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4- hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A). En una realizacion, el proceso comprende:
a) calentar una mezcla que comprende una sal de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) opcionalmente en presencia de una base;
b) enfriar la mezcla; y
c) agregar un acido a la mezcla.
[0013] En una realizacion, el proceso comprende ademas el aislamiento de la Forma 1 del Compuesto A.
[0014] En ciertas realizaciones, el proceso para hacer la Forma cristalina 1 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4- hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) comprende:
a) calentar una mezcla que comprende 1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxilato de etilo, glicina y metoxido de sodio en metanol;
b) enfriar la mezcla; y
c) agregar acido clorhudrico a la mezcla.
[0015] En una realizacion, el proceso comprende ademas el aislamiento de la Forma 1 del Compuesto A.
[0016] En una realizacion, el proceso para hacer la Forma cristalina 1 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidrox- isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) comprende el calentamiento del Compuesto A en un disolvente adecuado. En una realizacion, el proceso comprende ademas el aislamiento de la Forma 1 del Compuesto A.
[0017] Las reivindicaciones se refieren a un proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 de acido {[1-ciano-5- (4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A). En una realizacion, el proceso
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comprende:
a) calentar una mezcla que comprende una sal del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxHsoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A);
b) anadir un acido a la mezcla y continuar calentando;
c) enfriar la mezcla; y
d) aislar la Forma 2 del Compuesto A.
[0018] En ciertas realizaciones, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 de acido {[1-ciano-5-(4- clorofenoxi)-4-hidroxHsoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) comprende:
a) calentar una mezcla que comprende la sal sodica del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) en agua hasta aproximadamente 80-85 °C;
b) agregar acido acetico a la mezcla y continuar calentando a aproximadamente 80-85 °C;
c) enfriar la mezcla; y
d) aislar la Forma 2 del Compuesto A.
[0019] En una realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)- 4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) comprende calentar el Compuesto A en un solvente adecuado, y aislar la Forma 2 del Compuesto A, en donde (i) el solvente adecuado es acetato de isopropilo y el calentamiento esta a reflujo, o (ii) el solvente adecuado es agua y el calentamiento es de aproximadamente 80 °C.
[0020] En una realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)- 4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A), comprende calentar la Forma 1 del Compuesto A.
[0021] En una realizacion, el proceso comprende ademas el aislamiento de la Forma 2 del Compuesto A.
[0022] en otro aspecto, las presentes reivindicaciones se dirigen a una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) que tiene la siguiente estructura:
en donde la forma cristalina del Compuesto A comprende la Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[0023] En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende el compuesto A, la Forma 1, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos el 90% del cual esta presente como Forma 1, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos el 95%, 98%, 99%, 99,5%, 99,8%, 99,9%, 99,95%, 99,98% o 99,99% del cual esta presente como Forma 1, y en al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos 90% a 99,99% del cual esta presente como Forma 1, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[0024] En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende el compuesto A, la Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos el 90% del cual esta presente como Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos el 95%, 98%, 99%, 99,5%, 99,8%, 99,9%, 99,95%, 99,98% o 99,99% del cual esta presente como Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos 90% a 99,99% del cual esta presente como Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, no mas del 10%, 5%, 2%, 1%, 0,5%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,02% o 0,01% del cual esta presente como Forma 1, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, no mas
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de 0,1% a 10% del cual esta presente como Forma 1, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[0025] En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en vitamina B12, acido folico, sulfato ferroso, eritropoyetina humana recombinante, y un agente estimulador de eritropoyesis (ESA). En otra realizacion, la composicion farmaceutica se formula para administracion oral. En otra realizacion, la composicion farmaceutica se formula como una tableta o una capsula.
[0026] En otro aspecto, la composicion farmaceutica de la invencion es para uso en un metodo de tratamiento, tratamiento previo, o retraso en el comienzo de una condicion asociada con el factor inducible por hipoxia (HIF) o mediada al menos en parte por el mismo. En una realizacion, la afeccion asociada o mediada, al menos en parte, por HIF es el dano tisular asociado con isquemia o hipoxia. En otra realizacion, la isquemia esta asociada con un evento isquemico seleccionado del grupo que consiste en infarto de miocardio, embolia pulmonar, infarto intestinal, insuficiencia renal cronica, accidente cerebrovascular isquemico, lesion producida por isquemia reperfusion renal, cirrosis cardfaca, ataque isquemico transitorio, degeneracion macular, enfermedad arterial periferica e insuficiencia cardfaca congestiva.
[0027] En otro aspecto, la composicion farmaceutica de la invencion es para uso en un metodo de tratamiento, tratamiento previo, o retraso en el comienzo de una condicion asociada con la eritropoyetina (EPO) o mediada al menos en parte por la misma.
[0028] En otro aspecto, la composicion farmaceutica de la invencion es para uso en un metodo de tratamiento, tratamiento previo, o retraso en la aparicion de la anemia. En una realizacion, la anemia esta asociada con una enfermedad cronica o una condicion seleccionada del grupo que consiste en diabetes, cancer, ulceras, enfermedad renal, enfermedad inmunosupresora, infeccion e inflamacion. En otra realizacion, la anemia esta asociada con un procedimiento o tratamiento seleccionado del grupo que consiste en radioterapia, quimioterapia, dialisis y cirugfa. En otra realizacion, la anemia esta asociada con la perdida de sangre causada por trastornos hemorragicos, traumatismos, lesiones, cirugfa, etc. En otra realizacion, la anemia esta asociada con hemoglobina anormal, eritrocitos anormales o defectos en el transporte, procesamiento o utilizacion de hierro.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0029]
La Figura 1 es un patron XRPD de la Forma cristalina 1, Compuesto A.
La Figura 2 es un patron DSC de la Forma cristalina 1, Compuesto A.
La Figura 3 es un patron XRPD de la Forma cristalina 2, Compuesto A.
La Figura 4 es un patron DSC de la Forma cristalina 2, Compuesto A.
La Figura 5 muestra los patrones de XRPD para solvatos del Compuesto A, XRPD3 y XRPD4.
La Figura 6 muestra los patrones de XRPD para el Compuesto A, Forma 2 y solvatos del Compuesto A, XRPD 3, XRPD 4, XRPD 5, XRPD 6 y XRPD 7.
La Figura 7 muestra los espectros de 1H-RMN para el Compuesto A, la Forma 2 y los solvatos del Compuesto A, XRPD 3, XRPD 4, XRPD 5, XRPD 6 y XRPD 7.
La Figura 8 demuestra que el Compuesto A aumenta el hematocrito y la hemoglobina despues de una semana de dosificacion intermitente en ratones.
La Figura 9 demuestra que el Compuesto A aumenta el hematocrito y la hemoglobina despues de dos semanas de dosificacion diaria en monos normales.
La Figura 10 demuestra que el Compuesto A aumenta la hemoglobina y el hematocrito en la anemia de la enfermedad cronica en ratas.
La Figura 11 demuestra que el Compuesto A alivia la anemia de la enfermedad renal cronica en ratas.
La Figura 12 muestra que el Compuesto A aumenta los niveles plasmaticos maximos medios de eritropoyetina en humanos.
DESCRIPCION DETALLADA
[0030] Como se senalo anteriormente, esta descripcion se dirige, en parte, a las formas cristalinas de acido {[1- ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) que tiene la siguiente estructura:
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[0031] Antes de discutir con mas detalle, se definiran los siguientes terminos.
1. Definiciones
[0032] Como se usa en este documento, los siguientes terminos tienen los siguientes significados.
[0033] Las formas singulares "un", "una", "el" y "ella" y similares incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. As^ por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye tanto un solo compuesto como una pluralidad de diferentes compuestos.
[0034] El termino "aproximadamente" cuando se usa antes de una designacion numerica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentracion, incluyendo un intervalo, indica aproximaciones que pueden variar por ±10%, ±5% o ±1%.
[0035] La "administracion" se refiere a la introduccion de un agente en un paciente. Se puede administrar una cantidad terapeutica, que puede ser determinada por el medico tratante o similar. Se prefiere una via de administracion oral para las formas cristalinas del Compuesto A descrito en el presente documento. Los terminos y frases relacionadas "administracion" y "administracion de", cuando se usan en relacion con un compuesto o composicion farmaceutica (y equivalentes gramaticales) se refieren tanto a la administracion directa, que puede ser administrada a un paciente por un profesional medico o por autoayuda. la administracion por parte del paciente y/o la administracion indirecta, que puede ser el acto de prescribir un medicamento. Por ejemplo, un medico que instruye a un paciente para que se autoadministre un medicamento y/o le proporciona al paciente una receta para un medicamento, administra el medicamento al paciente. En cualquier caso, la administracion implica la entrega del farmaco al paciente.
[0036] La "caracterizacion" se refiere a la obtencion de datos que pueden usarse para identificar y distinguir una forma solida de un compuesto, por ejemplo, para identificar si la forma solida es amorfa o cristalina y si no esta solvatada o solvatada. El proceso mediante el cual se caracterizan las formas solidas implica analizar los datos recopilados sobre las formas polimorficas para permitir que un experto en la tecnica distinga una forma solida de otras formas solidas que contienen el mismo material. La identidad qrnmica de formas solidas a menudo se puede determinar con tecnicas de estado de solucion, tales como 13C RMN o 1H RMN. Si bien estos pueden ayudar a identificar un material y una molecula de disolvente para un solvato, estas tecnicas de solucion en sf mismas pueden no proporcionar informacion sobre el estado solido. Sin embargo, existen tecnicas analfticas de estado solido que pueden usarse para proporcionar informacion sobre la estructura del estado solido y diferenciar entre formas solidas polimorficas, como la difraccion de rayos X de cristal unico, la difraccion de rayos X en polvo (XRPD), la resonancia magnetica nuclear de estado solido (SS-RMN), espectroscopfa infrarroja y Raman, y tecnicas termicas como la calorimetna diferencial de barrido (DSC), termogravimetna (TG), punto de fusion y microscopfa de etapa caliente.
[0037] Para "caracterizar" una forma solida de un compuesto, se puede, por ejemplo, recoger los datos de XRPD en formas solidas de compuesto y comparacion de los picos de XRPD de las formas. Por ejemplo, cuando solo se comparan dos formas solidas, 1 y 2, y el patron de la forma 1 muestra un pico en un angulo donde no aparecen picos en el patron de la forma 2, entonces ese pico, para ese compuesto, distingue la forma 1 de la forma 2 y actua ademas para caracterizar la forma 1. La coleccion de picos que distinguen la forma 1 de las otras formas conocidas es una coleccion de picos que se puede usar para caracterizar la forma 1. Los expertos en la tecnica reconoceran que a menudo hay multiples formas, incluyendo multiples formas utilizando la misma tecnica analftica, para caracterizar formas solidas. Tambien podnan usarse picos adicionales, pero no son necesarios, para caracterizar la forma hasta e incluyendo un patron de difraccion completo. Aunque todos los picos dentro de un patron XRPD completo se pueden usar para caracterizar tal forma, un subconjunto de esos datos puede, y generalmente se usa, para caracterizar la forma.
[0038] La "forma cristalina" del Compuesto A es una forma solida cristalina del Compuesto A, por ejemplo, la Forma 1 o la Forma 2. La red cristalina de la Forma 1 o la Forma 2 esta sustancialmente libre de solventes de cristalizacion. Sin embargo, cualquier disolvente presente no se incluye en la red cristalina y se distribuye aleatoriamente fuera de
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la red cristalina. Por lo tanto, los cristales de Forma 1 o Forma 2 a granel pueden contener, fuera de la red cristalina, pequenas cantidades de uno o mas disolventes, como los disolventes utilizados en su smtesis o cristalizacion. Como se uso anteriormente, "sustancialmente libre de" y "pequenas cantidades" se refiere a la presencia de solventes, preferiblemente menos de 10.000 partes por millon (ppm), o mas preferiblemente, menos de 500 ppm.
[0039] "Excipiente" tal como se utiliza en este documento significa una sustancia inerte o inactiva utilizada en la produccion de productos farmaceuticos, incluyendo, sin limitacion, cualquier sustancia utilizada como un aglutinante, desintegrante, recubrimiento, auxiliar de la compresion/encapsulacion, crema o locion, lubricante, parenteral, edulcorante o saborizante, agente de suspension/gelificante o agente de granulacion en humedo. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, carbopol, povidona, goma xantana, etc.; los recubrimientos incluyen, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, goma gellan, maltodextrina, etc.; los auxiliares de compresion/encapsulacion incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, dextrosa, fructosa dc, miel dc, lactosa (anhidrato o monohidrato; opcionalmente en combinacion con aspartamo, celulosa o celulosa microcristalina), almidon dc, sacarosa, etc.; los desintegrantes incluyen, por ejemplo, croscarmelosa sodica, goma gellan, glicolato sodico de almidon, etc.; cremas y lociones incluyen, por ejemplo, maltodextrina, carrageninas, etc.; los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, acido estearico, fumarato de estearilo sodico, etc.; los materiales para tabletas masticables incluyen, por ejemplo, dextrosa, fructosa dc, lactosa (monohidrato, opcionalmente en combinacion con aspartamo o celulosa), etc.; los parenterales incluyen, por ejemplo, manitol, povidona, etc.; Los plastificantes incluyen, por ejemplo, sebacato de dibutilo, ftalato de poli (acetato de vinilo), etc.; los agentes de suspension/gelificacion incluyen, por ejemplo, carragenina, glicolato sodico de almidon, goma xantana, etc.; los edulcorantes incluyen, por ejemplo, aspartamo, dextrosa, fructosa dc, sorbitol, sacarosa dc, etc.; y los agentes de granulacion humedos incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, maltodextrina, celulosa microcristalina, etc.
[0040] "Maduracion" o "madurar" se refiere a la incubacion de una mezcla de un material solido en un disolvente particular, sometida a ciclos de calor/fno durante un penodo de tiempo particular. Por ejemplo, la maduracion se llevo a cabo a temperatura ambiente durante 4 h, seguido de incubacion a 50 °C durante otras 4 h (incubada a 50 °C/temperatura ambiente (4 h - ciclos)), durante un penodo de 16 a 24 h.
[0041] "Temperatura ambiente" se refiere a (22±5) °C.
[0042] "Cantidad terapeuticamente efectiva" o "cantidad terapeutica" se refiere a una cantidad de un medicamento o un agente que, cuando se administra a un paciente que padece una afeccion, tendra el efecto terapeutico deseado, por ejemplo, alivio, mejora, paliacion o eliminacion de una o mas manifestaciones de la afeccion en el paciente. La cantidad terapeuticamente efectiva variara dependiendo del sujeto y la condicion que se este tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condicion, la composicion particular o el excipiente elegido, el regimen de dosificacion a seguir, el momento de la administracion, la manera de administracion y similares, todo lo cual puede ser determinado facilmente por un experto en la tecnica. El efecto terapeutico completo no necesariamente ocurre por la administracion de una dosis, y puede ocurrir solo despues de la administracion de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad terapeuticamente eficaz puede administrarse en una o mas administraciones. Por ejemplo, y sin limitacion, una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente, en el contexto del tratamiento de la anemia, se refiere a una cantidad del agente que alivia, mejora, palia o elimina uno o mas smtomas de anemia en el paciente.
[0043] "Tratamiento", "tratar" y "tratado" se definen como actuar sobre una enfermedad, trastorno o condicion con un agente para reducir o mejorar los efectos daninos o cualquier otro efecto no deseado de la enfermedad, trastorno o condicion y/o sus smtomas. El tratamiento, como se usa en este documento, cubre el tratamiento de un paciente humano e incluye: (a) reducir el riesgo de aparicion de la afeccion en un paciente determinado como predispuesto a la enfermedad pero aun no diagnosticado por tener la afeccion, (b) impedir el desarrollo de la afeccion y/o (c) aliviar la afeccion, es decir, provocar la regresion de la afeccion y/o aliviar uno o mas smtomas de la afeccion.
[0044] Un "patron XRPD" es un grafico x-y con angulo de difraccion (tfpicamente °20) en el eje x y la intensidad en el eje y. Los picos dentro de este patron se pueden usar para caracterizar una forma solida cristalina. Al igual que con cualquier medicion de datos, existe una variabilidad en los datos de XRPD. Los datos a menudo se representan unicamente por el angulo de difraccion de los picos en lugar de incluir la intensidad de los picos porque la intensidad maxima puede ser particularmente sensible a la preparacion de la muestra (por ejemplo, el tamano de las partmulas, el contenido de humedad, el contenido de disolvente y los efectos de orientacion preferidos influyen la sensibilidad), por lo que las muestras del mismo material preparadas en diferentes condiciones pueden producir patrones ligeramente diferentes; esta variabilidad suele ser mayor que la variabilidad en los angulos de difraccion. La variabilidad del angulo de difraccion tambien puede ser sensible a la preparacion de la muestra. Otras fuentes de variabilidad provienen de los parametros del instrumento y el procesamiento de los datos no procesados de rayos X: diferentes instrumentos de rayos X funcionan con diferentes parametros y pueden llevar a patrones de XRPD ligeramente diferentes desde la misma forma solida, y paquetes de software igualmente diferentes procesan datos de rayos X de manera diferente y esto tambien conduce a la variabilidad. Estas y otras fuentes de variabilidad son conocidas por los expertos en las tecnicas farmaceuticas. Debido a estas fuentes de variabilidad, es habitual asignar una variabilidad de ± 0,2 °20 a los angulos de difraccion en los patrones de XRPD.
2. Preparacion de formas cristalinas del compuesto A
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[0045] En un aspecto, la presente descripcion se dirige a un proceso para la fabricacion de la forma cristalina 1 de
acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxHsoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (compuesto A). En una
realizacion, el proceso comprende:
a) calentar una mezcla que comprende una sal de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) opcionalmente en presencia de una base;
b) enfriar la mezcla; y
c) agregar un acido a la mezcla.
Tfpicamente para este proceso, la base, si se agrega, esta en exceso a la sal. Por ejemplo, para 1 equivalente de sal, se agregan aproximadamente 2 a aproximadamente 20 equivalentes de base, aproximadamente 5 a aproximadamente 15 equivalentes de base, aproximadamente 10 a aproximadamente 15 equivalentes de base, o aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14 o aproximadamente 15 equivalentes de base. Tfpicamente, para este proceso, el calentamiento se realiza a aproximadamente 60 °C a aproximadamente 85 °C, a aproximadamente 65 °C a aproximadamente 82 °C, o a aproximadamente 65 °C, aproximadamente 80 °C o aproximadamente 82 °C, hasta que la reaccion se complete segun lo determinado por LC-MS. Tfpicamente, el acido se agrega para llevar la mezcla a un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, a un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 3, o a un pH de aproximadamente 3.
[0046] En una realizacion, el proceso comprende ademas el aislamiento de la Forma 1 del Compuesto A.
[0047] En una realizacion, la sal de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}- acetico (Compuesto A) se proporciona mezclando el 1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxilato de etilo, glicina y una base. Tfpicamente para este proceso, por 1 equivalente de 1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi- isoquinolina-3-carboxilato de etilo, se agregan aproximadamente 15 a aproximadamente 25 equivalentes de glicina y aproximadamente 10 a aproximadamente 20 equivalentes de base, o aproximadamente 20 equivalentes de glicina y aproximadamente 15 equivalentes de base.
[0048] En una realizacion, la base es metoxido de sodio.
[0049] En una realizacion, el acido es acido clorhfdrico.
[0050] En una realizacion, el proceso se realiza en metanol.
[0051] En otra realizacion, el proceso para fabricar la forma cristalina 1 del Compuesto A comprende:
a) calentar una mezcla que comprende 1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxilato de etilo, glicina y metoxido de sodio en metanol;
b) enfriar la mezcla;
c) anadir acido clorhudrico a la mezcla; y
d) aislar la Forma 1 del Compuesto A.
Tfpicamente para este proceso, por 1 equivalente de 1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxilato de etilo, se agrega aproximadamente 15 a aproximadamente 25 equivalentes de glicina y aproximadamente 10 a aproximadamente 20 equivalentes de metoxido de sodio o aproximadamente 20 equivalentes de glicina y aproximadamente 15 equivalentes de metoxido de sodio. Tfpicamente, para este proceso, el calentamiento se lleva a cabo a reflujo hasta que la reaccion se completa segun lo determinado por LC-MS. Tfpicamente, el acido se agrega para llevar la mezcla a un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, a un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 3, o a un pH de aproximadamente 3.
[0052] En una realizacion, la presente descripcion proporciona un proceso para la fabricacion de la forma cristalina 1 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A), que comprende el calentamiento del Compuesto A en un disolvente adecuado. En una realizacion, el procedimiento comprende ademas el aislamiento de la Forma 1 del Compuesto A.
[0053] En una realizacion, el disolvente adecuado es acetonitrilo y el calentamiento es a reflujo (generalmente alrededor de 81-82 °C). Tfpicamente, el calentamiento se lleva a cabo hasta que se forma una solucion clara. Tfpicamente, la solucion se enfna a aproximadamente temperatura ambiente y luego a una temperatura baja, por ejemplo, aproximadamente 5 °C.
[0054] En una realizacion, el disolvente adecuado es el acido acetico puro y el calentamiento es a aproximadamente 80 °C.
[0055] En otra realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 1 del Compuesto A comprende:
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a) calentar el compuesto A en acetonitrilo a reflujo;
b) enfriar la mezcla; y
c) aislar la Forma 1 del Compuesto A.
Normalmente el enfriamiento es a temperature ambiente.
[0056] En otra realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 1 del Compuesto A comprende:
a) calentar el Compuesto A en acido acetico puro a aproximadamente 80°C;
b) enfriar la mezcla; y
c) aislar la Forma 1 del Compuesto A.
Normalmente el enfriamiento es a temperatura ambiente.
[0057] En una realizacion, la presente descripcion proporciona un proceso para la fabricacion de la forma cristalina 1 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A), que comprende calentar XRPD 3 o XRPD 4 del Compuesto A a una temperatura superior a aproximadamente 40 °C.
[0058] En las realizaciones anteriores, la etapa de aislamiento puede comprender uno o mas de los siguientes: el enfriamiento de la mezcla, agitar la mezcla, filtrar, lavar y secar el solido en un horno de vado hasta peso constante.
[0059] En otro aspecto, la presente descripcion esta dirigida a un proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A). En una realizacion, el proceso comprende:
a) calentar una mezcla que comprende una sal del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A);
b) anadir un acido a la mezcla y continuar calentando; y
c) enfriar la mezcla; y
d) aislar la Forma 2 del Compuesto A.
Tfpicamente, se agregan de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 equivalentes, o aproximadamente 5 equivalentes del acido. Tfpicamente, el calentamiento es de aproximadamente 80 °C. Tfpicamente, el enfriamiento es a temperatura ambiente.
[0060] En una realizacion, la sal del Compuesto A se proporciona mediante la mezcla de Compuesto A con una base. Tfpicamente, se usan aproximadamente de 1 a 1,5 equivalentes o aproximadamente 1,25 equivalentes de la base.
[0061] En una realizacion, la base es hidroxido de sodio.
[0062] En una realizacion, el proceso se realiza en agua.
[0063] En una realizacion, el calentamiento es una temperatura de mas de aproximadamente 80 °C. En ciertas realizaciones, el calentamiento es una temperatura de unos 80-85 °C.
[0064] En una realizacion, el acido es acido acetico.
[0065] En una realizacion, la sal del Compuesto A se proporciona mediante la mezcla de acetato de 1-ciano-5-(4- clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxilato, glicina y una base.
[0066] En una realizacion, la base es metoxido de sodio.
[0067] En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina 2 de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) que comprende:
a) calentar una mezcla que comprende la sal sodica del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) en agua hasta aproximadamente 80-85 °C;
b) agregar acido acetico a la mezcla y continuar calentando a aproximadamente 80-85 °C;
c) enfriar la mezcla; y
d) aislar la Forma 2 del Compuesto A.
[0068] En una realizacion, la sal de sodio del Compuesto A se proporciona mediante la mezcla de Compuesto A con hidroxido sodico. Tfpicamente, se anade aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes o aproximadamente 1,25 equivalentes de hidroxido de sodio en el Compuesto A.
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[0069] En una realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 del Compuesto A comprende:
a) calentar una mezcla que comprende el Compuesto A y el hidroxido de sodio en agua a aproximadamente 8085 °C;
b) agregar acido acetico a la mezcla y continuar calentando a aproximadamente 80-85 °C;
c) enfriar la mezcla; y
d) aislar la Forma 2 del Compuesto A.
[0070] En otra realizacion, la presente divulgacion proporciona un procedimiento para preparar la forma cristalina 2 de acido {[1-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo-5-ciano]-amino}-acetico (Compuesto a) que comprende el calentamiento del Compuesto a en un disolvente adecuado, y aislando la Forma 2 del Compuesto A.
[0071] En una realizacion, el disolvente adecuado es acetato de isopropilo y el calentamiento es a reflujo. Tfpicamente, en esta realizacion, el calentamiento se lleva a cabo desde 1 hora hasta la noche.
[0072] En una realizacion, el disolvente adecuado es el agua y la calefaccion es a aproximadamente 80 °C. Tfpicamente, en esta realizacion, el calentamiento se lleva a cabo desde 1 hora hasta la noche.
[0073] En una realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 del Compuesto A comprende:
a) calentar el compuesto A en acetato de isopropilo a reflujo; y
b) aislar la Forma 2 del Compuesto A.
[0074] En otra realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 del Compuesto A comprende:
a) calentar el compuesto A en agua a aproximadamente 80 °C;
b) aislar la Forma 2 del Compuesto A.
[0075] En otra realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 del Compuesto A comprende la maduracion del Compuesto A, Forma 1 a una temperatura elevada (por ejemplo, a aproximadamente 50 °C), y en cierta humedad relativa (HR) (por ejemplo, en aproximadamente 75% de HR), por lo que se forma el Compuesto A, Forma 2. En una realizacion, el proceso comprende ademas el aislamiento de la Forma 2 del Compuesto A.
[0076] En otra realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 del Compuesto A comprende calentar la Forma cristalina 1 del Compuesto A, mediante el cual, se forma el Compuesto A Forma 2. En una realizacion, el calentamiento comprende una temperatura de aproximadamente 200°C. En una realizacion, el procedimiento comprende ademas el aislamiento de la Forma 2 del Compuesto A.
[0077] En otra realizacion, el proceso para la fabricacion de la forma cristalina 2 del Compuesto A comprende el calentamiento XRPD 5, XRPD 6 o 7 XRPD del Compuesto A de a una temperatura de superior a unos 40 °C.
[0078] En las realizaciones anteriores, la etapa de aislamiento puede comprender uno o mas de los siguientes: el enfriamiento de la mezcla, agitando la mezcla, filtrando, lavando y secando el solido en un horno de vado hasta peso constante.
3. Caracterizacion de las formas cristalinas del Compuesto A
[0079] La forma cristalina de acido {[(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo-5-1-ciano]-amino}-acetico (compuesto A) se caracteriza por una variedad de metodos como se explica a continuacion.
Difraccion de rayos X en polvo (XRPD)
[0080] En una realizacion, el Compuesto A, la Forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende al menos un pico seleccionado de 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 18,3, 21,1, y 22,2 °20 ± 0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka. En una realizacion, la forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 18,3 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 1 comprende ademas un pico en 11,2 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 1 comprende ademas picos a 7,7, 13,8, 21,1 y 22,2 °20 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 1, es sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
[0081] En una realizacion, el Compuesto A, la Forma 2 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X de polvo que comprende al menos un pico seleccionado de 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 19,3, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5, y 26,6 °206 0,2 °20, como se ha determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka. En una realizacion, la forma 2 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 19,3 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 2 comprende ademas picos de 10,6 y 11,5 °20 ± 0,2 °20. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 2 comprende ademas picos de 14,5, 16,2, 24,5 y 26,6 °20 6 0,2 °20. En
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otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 2, es sustancialmente como se muestra en la Figura 3. Calorimetna diferencial de barrido (DSC)
[0082] En una realizacion, el Compuesto A, la Forma 1 se caracteriza por una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 251 °C. En otra realizacion, la curva de DSC de la Forma 1 comprende ademas un endotermo a aproximadamente 210°C. En otra realizacion, la curva DSC del Compuesto A, Forma 1 es sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
[0083] En una realizacion, el Compuesto A, la Forma 2 se caracteriza por una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C. En otra realizacion, la curva de DSC del Compuesto A, Forma 2 es sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
[0084] En una realizacion, el Compuesto A, la Forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de polvo de rayos X que comprende al menos un pico seleccionado de 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 18,3, 21,1 y 22,2 °20 ± 0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka; y mediante una curva de calorimetna de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 251 °C. En una realizacion, la forma 1 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 18,3 ± 0,2 °20; y mediante una curva de calorimetna de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 251 °C. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 1 comprende ademas picos en 11,2, 7,7, 13,8, 21,1 y 22,2 °20 ± 0,2 °20; y la curva DSC de la Forma 1 comprende ademas un endotermo a aproximadamente 210°C. En otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 1, es sustancialmente como se muestra en la Figura 1; y la curva DSC del Compuesto A, Forma 1 es sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
[0085] En una realizacion, el Compuesto A, Forma 2 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende al menos un pico seleccionado de 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 19,3, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5, y 26,6 °20± 0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion de Cu-Ka; y mediante una curva de calorimetna de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C. En una realizacion, la forma 2 se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 19,3 ± 0,2 °20; y mediante una curva DSC que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C. En otra realizacion, el difractograma de la Forma 2 comprende ademas picos en 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 24,5 y 26,6 °20± 0,2 °20; y mediante una curva DSC que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C. En otra realizacion, el difractograma del Compuesto A, Forma 2, es sustancialmente como se muestra en la Figura 3; y la curva DSC del Compuesto A es sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
Analisis Termogravimetrico (TGA)
[0086] En una realizacion, un analisis termogravimetrico del Compuesto A, la Forma 1, no muestra perdida de peso hasta que la degradacion a partir de unos 260 °C.
[0087] En una realizacion, un analisis termogravimetrico del Compuesto A, la Forma 2, no muestra perdida de peso hasta la degradacion a partir de unos 260 °C.
4. Estabilidad de las formas cristalinas del compuesto A
[0088] La estabilidad relativa de la Forma 1 y la Forma 2 se ha estudiado en diferentes condiciones (vease el Ejemplo 3). Tanto la Forma 1 y la Forma 2 son estables a la humedad y a la temperatura hasta al menos ~ 200 °C y ambas formas presentan baja higroescopicidad.
[0089] Un numero de experimentos (vease el Ejemplo 3) muestran que la Forma 1 convierte a la Forma 2 en diversas condiciones: calentamiento por encima de 200 °C; maduracion en acetato de isopropilo (IPAc) a 5 °C, 25 °C y 50 °C; maduracion en agua a 50 °C/temperatura ambiente; y por reflujo en agua. No se ha observado la transformacion de la Forma 2 en la Forma 1. La Forma 1, sin embargo, permanece sin cambios en el agua a 25 °C despues de seis dfas.
[0090] Por lo tanto, la Forma 2 es termodinamicamente mas estable que la Forma 1 bajo las condiciones investigadas y por lo tanto, la Forma 2 puede proporcionar ventajas en la fabricacion y formulacion de Compuesto A.
5. Otros solvatos del Compuesto A
[0091] La descripcion tambien proporciona solvatos de Compuesto A. La maduracion del Compuesto A, la forma 1 en resultados diferentes disolventes en varios solvatos del Compuesto A (vease el Ejemplo 4). Estos solvatos se caracterizan por XRPD y llevan el nombre de sus patrones de XRpD:
XRPD 3 y XRPD 4, un grupo de solvatos /so-estructurales de tolueno, n-heptano, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo (EtOAc), alcohol iso-propflico (IPA), etanol (EtOH), nitrometano o EtOH-agua;
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XRPD 5, solvato de dimetilformamida (DMF);
XRPD 6, solvato de n-metilpirrolidona (NMP); y XRPD 7 - solvato de 1,4-dioxano.
[0092] Los analisis de 1H RMN, los analisis termicos de DSC y TGA confirman que estos solidos son solvatos en lugar de polimorfos (vease el Ejemplo 4).
6. Composiciones farmaceuticas, formulaciones y vias de administracion.
[0093] En un aspecto, la presente descripcion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende una o mas formas cristalinas de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (compuesto A) que tiene la siguiente estructura:
y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[0094] En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende el compuesto A, la Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos el 90% del cual esta presente como Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, al menos el 95%, 98%, 99%, 99,5%, 99,8%, 99,9%, 99,95%, 99,98% o 99,99% del cual esta presente como Forma 2, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende el Compuesto A, no mas del 10%, 5%, 2%, 1%, 0,5%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,02% o 0,01% del cual esta presente como Forma 1, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[0095] En una realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un agente terapeutico adicional seleccionado del grupo que consiste en vitamina B12, acido folico, sulfato ferroso, eritropoyetina humana recombinante, y un agente estimulador de eritropoyesis (ESA). En otra realizacion, la composicion farmaceutica se formula para la administracion oral. En otra realizacion, la composicion farmaceutica se formula como una tableta o una capsula.
[0096] Las formas cristalinas de la presente divulgacion se pueden administrar directamente o en composiciones farmaceuticas junto con excipientes adecuados, como es bien conocido en la tecnica. Varios tratamientos incorporados en el presente documento pueden comprender la administracion de una cantidad eficaz de una forma cristalina de la divulgacion a un sujeto que lo necesite, por ejemplo, un sujeto que tenga o tenga riesgo de anemia debido a, por ejemplo, insuficiencia renal cronica, diabetes, cancer, SIDA, radiacion. Terapia, quimioterapia, dialisis renal o cirugfa. En una realizacion, el sujeto es un sujeto mairnfero, y en una realizacion, el sujeto es un sujeto humano.
[0097] Una cantidad eficaz de una forma cristalina puede ser determinada facilmente por experimentacion de rutina, al igual que la ruta mas eficaz y conveniente de administracion y la formulacion mas apropiada. En una realizacion, la dosis puede ser de 0,1 mg/kg a aproximadamente 700 mg/kg por dfa. Varias formulaciones y sistemas de administracion de farmacos estan disponibles en la tecnica. Vease, por ejemplo, Gennaro, AR, ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, supra.
[0098] Las vfas adecuadas de administracion pueden, por ejemplo, incluir administracion oral, rectal, transmucosa, nasal o intestinal y administracion parenteral, incluyendo intramuscular, subcutanea, inyecciones intramedulares, asf como intratecal, intraventricular directa, intravenosa, inyecciones intraperitoneales, intranasales o intraoculares. La forma cristalina o la composicion de los mismos puede administrarse de manera local en lugar de sistemica. Por ejemplo, una forma cristalina o una composicion de la misma puede administrarse mediante inyeccion o en un sistema de administracion de farmacos dirigido, como un deposito o una formulacion de liberacion sostenida. En una realizacion, la via de administracion es oral.
[0099] Las composiciones farmaceuticas de la presente divulgacion pueden ser fabricadas por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica, tales como mediante mezclado, disolucion, granulacion, fabricacion de grageas, levigacion, emulsion, de encapsulado, atrapamiento, o procesos de liofilizacion. Como se senalo
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anteriormente, las composiciones pueden incluir uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de moleculas activas en preparaciones para uso farmaceutico.
[0100] La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Para inyeccion, por ejemplo, la composicion puede formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiologicamente compatibles, como la solucion de Hanks, solucion de Ringer, o tampon salino fisiologico. Para la administracion transmucosa o nasal, en la formulacion se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la tecnica. En una realizacion preferida de la presente divulgacion, las presentes formas cristalinas se preparan en una formulacion destinada para administracion oral. Para administracion oral, se puede formular facilmente combinando las formas cristalinas con excipientes farmaceuticamente aceptables bien conocidos en la tecnica. Dichos excipientes permiten que las formas cristalinas de la divulgacion se formulen como comprimidos, pfldoras, grageas, capsulas, lfquidos, geles, jarabes, suspensiones, y similares, para la ingestion oral por parte de un sujeto. Las formas cristalinas tambien pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retencion, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros gliceridos.
[0101] Las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener utilizando excipientes solidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, cargas tales como azucares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma de tragaquem, celulosa de metilo, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, celulosa microcristalina y/o polivinilpirrolidona (PVP o povidona). Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, croscarmelosa sodica o acido algmico o una sal de los mismos, tal como alginato sodico. Ademas, se pueden incluir agentes humectantes tales como sulfato de dodecilo sodico o estearato de magnesio.
[0102] Los nucleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este proposito, se pueden usar soluciones concentradas de azucar, que pueden contener opcionalmente goma arabiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dioxido de titanio, soluciones de laca y disolventes organicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificacion o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis activas.
[0103] Las preparaciones farmaceuticas para administracion oral incluyen capsulas de ajuste suave hechas de gelatina, asf como capsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de insercion por presion pueden contener los ingredientes activos en mezcla con una carga como la lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como el talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En capsulas blandas, las formas cristalinas se pueden disolver o suspender en lfquidos adecuados, como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. Ademas, se pueden anadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administracion oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administracion.
[0104] En una realizacion, las formas cristalinas que se describen en el presente documento se pueden administrar por via transdermica, tal como a traves de un parche cutaneo, o por via topica. En un aspecto, las formulaciones transdermicas o topicas pueden comprender adicionalmente uno o multiples potenciadores de la penetracion u otros efectores, incluyendo agentes que mejoran la migracion del compuesto administrado. La administracion transdermica o topica podna ser preferida, por ejemplo, en situaciones en las que se desea una administracion espedfica de la ubicacion.
[0105] Para la administracion por inhalacion, las formas cristalinas para uso de acuerdo con la presente descripcion se suministran convenientemente en forma de una presentacion de pulverizacion en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono o cualquier otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion apropiada puede determinarse proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida. Se pueden formular capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para uso en un inhalador o insuflador. Estos contienen tfpicamente una mezcla en polvo de la forma cristalina y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidon.
[0106] Las composiciones formuladas para administracion parenteral mediante inyeccion, por ejemplo, mediante inyeccion en bolo o infusion continua, pueden presentarse en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis multiples, con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones para administracion parenteral incluyen soluciones acuosas u otras composiciones en forma soluble en agua.
[0107] Las suspensiones de las formas cristalinas tambien se pueden preparar como suspensiones oleosas apropiadas para inyeccion. Los disolventes o vehfculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como
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aceite de sesamo y esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones para inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, como la carboximetilcelulosa sodica, el sorbitol o el dextrano. Opcionalmente, la suspension tambien puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de las formas cristalinas para permitir la preparacion de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitucion con un vehnculo adecuado, por ejemplo, agua esteril libre de pirogenos, antes del uso.
[0108] Como se ha mencionado anteriormente, las composiciones de la presente divulgacion tambien se pueden formular como una preparacion de deposito. Dichas formulaciones de accion prolongada se pueden administrar por implantacion (por ejemplo, por via subcutanea o intramuscular) o por inyeccion intramuscular. Asf, por ejemplo, las presentes formas cristalinas pueden formularse con materiales polimericos o hidrofobos adecuados (por ejemplo, como una emulsion en un aceite aceptable) o resinas de intercambio ionico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
[0109] Para cualquier composicion usada en los diversos tratamientos incorporados en el presente documento, una dosis terapeuticamente eficaz puede estimarse inicialmente usando una variedad de tecnicas bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, en un ensayo de cultivo celular, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentracion circulante que incluya la CI50 determinada en el cultivo celular. Los rangos de dosificacion apropiados para sujetos humanos pueden determinarse, por ejemplo, usando datos obtenidos de ensayos de cultivo celulares y estudios en animales no humanos.
[0110] Una dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto se refiere a aquella cantidad del compuesto que se traduce en mejona de los smtomas o una prolongacion de la supervivencia en un sujeto. La toxicidad y la eficacia terapeutica de tales moleculas pueden determinarse mediante procedimientos farmaceuticos estandar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando la LD50 (la dosis letal para el 50% de la poblacion) y la ED50 (la dosis terapeuticamente efectiva en 50% de la poblacion). La relacion de dosis de efectos toxicos a terapeuticos es el mdice terapeutico, que puede expresarse como la relacion LD50/ED50. Se prefieren los compuestos que exhiben altos indices terapeuticos.
[0111] Las dosificaciones caen preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones que incluye la ED50 de circulacion con poca o ninguna toxicidad. Las dosis pueden variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificacion empleada y la via de administracion utilizada. La formulacion exacta, la via de administracion y la dosis deben elegirse, de acuerdo con los metodos conocidos en la tecnica, en vista de las caractensticas espedficas de la condicion de un sujeto.
[0112] La cantidad y el intervalo de dosificacion pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmaticos del resto activo que sean suficientes para modular un parametro deseado, por ejemplo, niveles plasmaticos de eritropoyetina endogena, es decir, concentracion minima efectiva (MEC). El MEC variara para cada compuesto, pero puede estimarse a partir de, por ejemplo, datos in vitro. Las dosis necesarias para lograr el MEC dependeran de las caractensticas individuales y de la via de administracion. Los compuestos o composiciones de los mismos deben administrarse utilizando un regimen que mantenga los niveles plasmaticos por encima de la MEC durante aproximadamente el 10-90% de la duracion del tratamiento, preferiblemente aproximadamente el 30-90% de la duracion del tratamiento, y mas preferiblemente entre el 50-90%. en casos de administracion local o captacion selectiva, la concentracion local efectiva del farmaco puede no estar relacionada con la concentracion plasmatica. Alternativamente, la modulacion de un parametro deseado, por ejemplo, la estimulacion de la eritropoyetina endogena, se puede lograr 1) administrando una dosis de carga seguida de una dosis de mantenimiento, 2) administrando una dosis de induccion para lograr rapidamente el parametro deseado, por ejemplo, niveles de eritropoyetina, dentro de un rango objetivo, seguido por una dosis de mantenimiento mas baja para mantener, por ejemplo, hematocrito, dentro de un rango objetivo deseado, o 3) repeticion de la dosis intermitente.
[0113] La cantidad de compuesto o composicion administrada dependera, por supuesto, de una variedad de factores, incluyendo el sexo, la edad, y el peso del sujeto a tratar, la gravedad de la afliccion, la manera de administracion, y el juicio del medico prescriptor.
[0114] Una dosis eficaz (o dosis terapeuticamente eficaz) puede estimarse inicialmente usando una variedad de tecnicas bien conocidas en la tecnica. Por ejemplo, en un ensayo de cultivo celular, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentracion circulante que incluya la CI50 determinada en el cultivo celular. Los rangos de dosificacion apropiados para sujetos humanos se pueden determinar, por ejemplo, usando datos obtenidos de ensayos de cultivos celulares y estudios en animales no humanos. En una realizacion, la dosis puede ser de 0,001 mg/kg a aproximadamente l00 mg/kg. Tfpicamente, la dosis puede ser de aproximadamente 0,002 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,008 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,4 mg/kg; o de aproximadamente 0,15 mg/kg a aproximadamente 0,4 mg/kg. Por ejemplo, la dosis puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg; alrededor de 0,02 mg/kg; alrededor de 0,03 mg/kg; alrededor de 0,04 mg/kg; alrededor de 0,05 mg/kg; alrededor de 0,06 mg/kg; alrededor de 0,07 mg/kg; alrededor de 0,08 mg/kg; alrededor de 0,09 mg/kg; alrededor de 0,1 mg/kg; alrededor de
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0,15 mg/kg; aproximadamente 0,2 mg/kg; alrededor de 0,25 mg/kg; alrededor de 0,3 mg/kg; alrededor de 0,4 mg/kg; alrededor de 0,5 mg/kg; alrededor de 0,6 mg/kg; alrededor de 0,7 mg/kg; alrededor de 0,8 mg/kg; alrededor de 0,9 mg/kg; o alrededor de 1 mg/kg. Las dosis se pueden administrar a diversos intervalos, por ejemplo, cuatro veces al dfa, tres veces al dfa, dos veces al dfa, cada dfa, cada dos dfas, 1, 2, o 3 veces a la semana, etc.
[0115] Las presentes composiciones pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que contenga una o mas formas de dosificacion unitaria que contengan el ingrediente activo. Un paquete o dispositivo de este tipo puede comprender, por ejemplo, una lamina de metal o plastico, como un envase de tipo ampolla. El paquete o dispositivo dispensador puede ir acompanado de instrucciones para la administracion. Las composiciones que comprenden una forma cristalina de la divulgacion formulada en un excipiente farmaceutico compatible tambien pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afeccion indicada. Las condiciones adecuadas indicadas en la etiqueta pueden incluir el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades en las que la anemia es una indicacion importante.
7. Metodo de uso
[0116] Un aspecto de la descripcion proporciona el uso de una o mas de una forma cristalina de acido {[1-ciano-5-(4- clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A), o una composicion que comprende una o mas formas cristalinas del Compuesto A, para la fabricacion de un medicamento para uso en el tratamiento de diversas afecciones o trastornos como se describe en el presente documento. Tambien proporciona metodos para usar la forma cristalina, o la composicion o medicamento de la misma, para tratar, pretratar o retrasar la progresion o el inicio de diversas afecciones o trastornos como se describe en el presente documento. En una realizacion, la forma cristalina del Compuesto A utilizado en el metodo es la Forma 2.
[0117] Los medicamentos o composiciones se pueden utilizar para modular la estabilidad y/o actividad de HIF, y de ese modo activar la expresion genica regulada por HIF. La forma cristalina, o composicion o medicamento de la misma, se puede usar en metodos para tratar, pretratar o retrasar la progresion o el inicio de afecciones asociadas con HIF que incluyen, entre otras, afecciones anemicas, isquemicas e hipoxicas. en diversas realizaciones, la forma cristalina, o composicion o medicamento se administra inmediatamente despues de una afeccion que produce isquemia aguda, p. ej., infarto de miocardio, embolia pulmonar, infarto intestinal, accidente cerebrovascular isquemico y lesion renal por isquemia-reperfusion. En otra realizacion, la forma cristalina, o composicion o medicamento de la misma, se administra a un paciente diagnosticado con una afeccion asociada con el desarrollo de isquemia cronica, por ejemplo, cirrosis cardfaca, degeneracion macular, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria aguda, smdrome de dificultad respiratoria neonatal, y la insuficiencia cardfaca congestiva. En otra realizacion mas, la forma cristalina, o composicion o medicamento de la misma, se administra inmediatamente despues de un trauma o lesion. En otras realizaciones, la forma cristalina, o su composicion o medicamento, puede administrarse a un sujeto basandose en afecciones predisponentes, por ejemplo, hipertension, diabetes, enfermedad arterial oclusiva, insuficiencia venosa cronica, enfermedad de Raynaud, ulceras cronicas de la piel, cirrosis, insuficiencia cardfaca congestiva y la esclerosis sistemica. En otras realizaciones mas, la forma cristalina, o su composicion o medicamento, puede administrarse para tratar previamente a un sujeto para disminuir o prevenir el desarrollo de dano tisular asociado con isquemia o hipoxia.
[0118] La forma cristalina, o composiciones o medicamentos de las mismas, tambien se pueden utilizar para aumentar la eritropoyetina endogena (EPO). La forma cristalina, o la composicion o medicamento de la misma, se puede administrar para prevenir, pretratar o tratar afecciones asociadas con EPO, que incluyen, por ejemplo, afecciones asociadas con anemia y trastornos neurologicos. Las afecciones asociadas con la anemia incluyen trastornos tales como enfermedad renal aguda o cronica, diabetes, cancer, ulceras, infeccion con virus, por ejemplo, VIH, bacterias o parasitos; inflamacion, etc. Las condiciones anemicas pueden incluir ademas aquellas asociadas con procedimientos o tratamientos que incluyen, por ejemplo, radioterapia, quimioterapia, dialisis y cirugfa. Los trastornos asociados con la anemia tambien incluyen hemoglobina y/o eritrocitos anormales, como los que se encuentran en trastornos como la anemia microcftica, la anemia hipocromica, la anemia aplasica, etc.
[0119] La descripcion tambien esta dirigida al uso de una forma cristalina, o composicion o medicamento de la misma, para tratar, pretratar, o retrasar el inicio de una condicion asociada con un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos anemicos; trastornos neurologicos y/o lesiones que incluyen casos de accidente cerebrovascular, traumatismo, epilepsia y enfermedad neurodegenerativa; isquemia cardfaca que incluye, entre otros, infarto de miocardio e insuficiencia cardfaca congestiva; isquemia hepatica que incluye, pero no se limita a, cirrosis cardfaca; isquemia renal que incluye, entre otros, insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal cronica; trastornos vasculares perifericos, ulceras, quemaduras y heridas cronicas; embolia pulmonar; y lesion por isquemia- reperfusion.
[0120] La descripcion tambien esta dirigida a un metodo de inhibicion de la actividad de al menos una enzima de hidroxilasa que modifica la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia. La enzima de hidroxilasa HIF puede ser una hidroxilasa de prolilo que incluye, entre otras, el grupo que consta de EGLN1, EGLN2 y EGLN3, descrito por Taylor (2001, Gene 275: l25-132) y caracterizado por Aravind y Koonin (2001, Genome Biol 2: RESEARCH0007), Epstein y col. (2001, Cell 107: 43-54), y Bruick y McKnight (2001, Science 294: 1337-1340). El metodo comprende
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poner en contacto la enzima con una cantidad inhibidora efectiva de una o mas formas cristalinas del Compuesto A.
[0121] Si bien esta descripcion se ha descrito junto con realizaciones y ejemplos espedficos, sera evidente para un experto en la tecnica, teniendo en cuenta esa habilidad y esta descripcion, que los equivalentes de los materiales y metodos descritos espedficamente tambien seran aplicables a esta divulgacion.
EJEMPLOS
[0122] Las reivindicaciones se refieren a la forma cristalina 2 del Compuesto A. Ejemplos que no se refieren a las reivindicaciones se proporcionan para referencia.
[0123] A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas utilizadas a lo largo de la especificacion tienen la siguiente definicion:
d
DCM
DMF
DMSO
DSC
EDTA
eq.
EtOAc
EtOH
g
HPLC
hr o h
Hz
IPA
IPAc
IR
J
kg
kV
L
LOD
M
m
mA
Me
MeO
MeOH
mg
min.
mL
mm
MTBE
N
NaOMesodio
nM
NMP
RMN
s
RH
SS-RMN
TGA
THF
XRPD
VT-XRPD
doblete
diclorometano, cloruro de metileno
dimetilformamida
dimetilsulfoxido
calorimetna de barrido diferencial
acido etilendiaminotetraacetico
equivalente
acetato de etilo
etanol, alcohol etflico
gramo
cromatograffa lfquida de alto rendimiento
hora
Hertz
alcohol iso-propflico, propan-2-ol acetato iso-propflico infrarrojo
constante de acoplamiento
kilogramo
kilivoltios
litro
lfmite de deteccion
molar
multiplete
miliamperio
metilo
metoxi
metanol
miligramo
minuto
mililitro
milfmetro
eter de terc-butilo medico
normal
metoxido
nanomolar
n-metilo pirrolidona
resonancia magnetica nuclear
singlete
humedad relativa
Resonancia magnetica nuclear de estado solido analisis gravimetrico termico tetrahidrofurano difraccion de polvo de rayos X
temperatura variable de difraccion de polvo de rayos X
DSC - Calorimetna de barrido diferencial
[0124] Los datos de DSC se recogieron en un Mettler DSC 823e equipado con un muestreador automatico de 50 posiciones. El instrumento fue calibrado para energfa y temperatura usando indio certificado. Tfpicamente, se calentaron 0,5-3 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio con orificio, a 10 °C/min desde 25 °C hasta 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 50 ml/min sobre la muestra. El software de control de instrumentos y analisis de datos fue STARe v 9.10.
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[0125] Los datos de DSC modulados se recopilaron en un TA Instruments Q2000 equipado con un muestreador automatico de 50 posiciones. La calibracion de la capacidad termica se realizo con zafiro y la calibracion de la energfa y la temperature se realizo con indio certificado. ^picamente, se calentaron 0,5-2 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio con orificio, utilizando una velocidad de calentamiento subyacente de 2 °C/min y parametros de modulacion de temperatura de ± 0,2 °C/min y 40 segundos. El software de control del instrumento fue Advantage para Q Series v2.8.0.392 y Thermal Advantage v4.8,3 y los datos se analizaron utilizando Universal Analysis v4.3A.
RMN - Resonancia magnetica nuclear: 1H y 13C RMN
[0126] Los espectros de RMN se recogieron en un instrumento Bruker 400MHz equipado con un muestreador automatico y controlado por una consola DRX400. Los experimentos automatizados se adquirieron utilizando ICON- RMN v4.0.4 (compilacion 1) ejecutandose con Topspin v 1,3 (nivel de parche 8) utilizando los experimentos cargados de Bruker estandar. Para la espectroscopia no rutinaria, los datos se obtuvieron mediante el uso de Topspin solo. Las muestras se prepararon en cfe-DMSO, a menos que se indique lo contrario. El analisis fuera de lmea se llevo a cabo con el ACD SpecManager v 9.09 (compilacion 7703).
TGA - Analisis Termogravimetrico
[0127] Los datos TGA se recopilaron en un Mettler TGA/SDTA 851e equipado con un muestreador automatico de 34 posiciones. El instrumento se calibre a temperatura utilizando indio certificado. Tfpicamente, se cargaron 5 a 30 mg de cada muestra en un crisol de aluminio previamente pesado y se calento a 10°C/min desde la temperatura ambiente hasta 350°C. Se mantuvo una purga de nitrogeno a 50 ml/min sobre la muestra. El software de control de instrumentos y analisis de datos fue STARe v 9.10.
XRPD - Difraccion de rayos X en polvo
[0128] Patrones de polvo de rayos X de difraccion se recogieron en un difractometro Bruker AXS C2 GADDS usando Cu K radiacion (40 kV, 40 mA), la etapa automatizada XYZ, laser microscopio de video para el posicionamiento automatico de la muestra y un HiStar detector de area dos dimensional. La optica de rayos X consiste en un unico espejo multicapa Gobel acoplado con un colimador de orificios de 0,3 mm.
[0129] La divergencia del haz, es decir, el tamano efectivo del haz de rayos X sobre la muestra, fue de aproximadamente 4 mm. Se empleo un modo de escaneo continuo de 0-0 con una distancia de detector de muestra de 20 cm que proporciona un rango efectivo de 20 de 3,2° - 29,7°. Normalmente, la muestra se expondna al haz de rayos X durante 120 segundos. El software utilizado para la recopilacion de datos fue GADDS para WNT 4.1.16 y los datos se analizaron y presentaron utilizando Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 o v 13.0.0.2.
[0130] Las muestras ejecutadas bajo condiciones ambientales se prepararon como muestras de placa plana utilizando polvo tal como se recibieron sin moler. Aproximadamente 1-2 mg de la muestra se presionaron ligeramente en un portaobjetos de vidrio para obtener una superficie plana.
[0131] Las muestras realizadas en condiciones no ambientales fueron montadas en una oblea de silicio con un compuesto conductor de calor. La muestra se calento entonces a la temperatura apropiada en aproximadamente 20 °C.min_1 y posteriormente se fijo isotermicamente durante aproximadamente 1 minuto antes de que se inicio la recoleccion de datos.
[0132] Patrones de difraccion de polvo de rayos X tambien se recogieron en un difractometro Bruker D8 usando radiacion Cu Ka (40 kV, 40 mA), goniometro 0-20, y divergencia de V4 y rendijas de recepcion, un monocromador de Ge y un detector Lynxeye. Se verifico el rendimiento del instrumento utilizando un estandar de corindon certificado (NIST 1976). El software utilizado para la recopilacion de datos fue Diffrac Plus XRD Commander v 2.5.0 y los datos se analizaron y presentaron utilizando Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2 o v 13.0.0.2.
[0133] Las muestras se realizaron en condiciones ambientales como espedmenes de placas planas utilizando polvo como se ha preparado en los Ejemplos 1 y 2. Aproximadamente 50-100 mg de la muestra se lleno suavemente en una cavidad cortada en pulido, cero de fondo (510) de la oblea de silicio. La muestra fue rotada en su propio plano durante el analisis. Los detalles de la recopilacion de datos son:
• Rango angular: 2 a 42 °20
• Tamano del escalon: 0,05 °20
• Tiempo de recoleccion: 0,5 s.escalon'1.
Ejemplo 1. Representacion de la Forma cristalina 1 del Compuesto A Metodo 1
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[0134] Se suspendieron 1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxilato de etilo (74,4 g, vease patente de EE.UU. 7.928.120 para metodos sinteticos generales) y glicina (302,9 g, 20 eq.) en metanol (4,0 l) a temperatura ambiente. Se anadio NaOMe (25%, 692 mL, 15 eq.) y la mezcla se calento a reflujo y se agito durante la noche. Despues de que LC-MS mostro la finalizacion de la reaccion, la suspension se enfrio y se acidifico a pH ~ 3 con 1 N HCl. La mezcla resultante se filtro, se lavo con agua y se seco en un horno de vado (40 °C) hasta peso constante para dar un solido blanquecino, Compuesto A, Forma 1 (77,8 g).
Metodo 2
[0135] El Compuesto A (12 g, vease la Patente de EE.UU. 7.928.120 para metodos sinteticos generales) se suspendio en acetonitrilo (620 mL). Esta mezcla se agito y se calento a reflujo durante 30 minutos dando una solucion clara de color amarillo palido. Se enfrio lentamente a temperatura ambiente y luego a 5 °C, se agito durante 30 minutos, se filtro, se lavo con acetonitrilo fno y se seco en un horno de vado (65 °C) hasta peso constante para dar un solido blanco, Compuesto A, Forma 1 (10.0 g).
Metodo 3
[0136] El compuesto A (0,5 g) se suspendio en acido acetico puro (10 ml) y se agito a 80°C durante 16 h. Esta mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se seco en un horno de vado (80 °C) hasta peso constante para dar un solido blanquecino, Compuesto A, Forma 1 (0,44 g).
[0137] XRPD del Compuesto A, forma 1 mostro el patron en la Figura 1. Los picos estaban en 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 18,3, 21,1, 22,2, 23,2, 25,2, 25,9° y 27,7 °20 ±0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka. Para la caracterizacion, se usaron al menos uno, preferiblemente al menos dos, mas preferiblemente al menos tres de estos picos.
[0138] El analisis de DSC del Compuesto A, forma 1 mostro el patron en la Figura 2. La curva de DSC en la Figura 2 mostro un endotermo a aproximadamente 251 °C y un endotermo a aproximadamente 210 °C.
[0139] 1H-RMN del Compuesto A en solucion fue consistente con su estructura. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 298K): 14,92 (s, 1H), 12,88 (bs, 1H), 9,61 (bt, 1H, J 6,06), 8,10 (dd, 1H, J 1,01, 8,34), 8,03 (dd, 1H, J 7,58, 8,34), 7,51 (dd, 1H, J 1,01, 7,58), 7,42 (d, 2H, J 9,09), 6,99 (d, 2H, J 9,09) y 4,02 (d, 2H, J 6,32) ppm.
Ejemplo 2. Preparacion de la forma cristalina 2 del Compuesto A
Metodo 1
[0140] Sal de sodio del Compuesto A (1,22 Kg) se disolvio en agua, se agito y se calento a 80 °C. Se anadio acido acetico (830 g) lentamente durante 3 h. Esta mezcla se agito durante 2 horas a 80 °C (para asegurar que el solido se convierta en la Forma 2). Este se enfrio a 20-25°C, se agito durante 1 h, se filtro y se lavo con agua (31 L). El solido se seco en un horno de vado (80 °C) hasta peso constante para dar un solido blanquecino, Compuesto A, Forma 2 (880 g).
Metodo 2
[0141] El compuesto A (7,5 g) y 1 N NaOH (23,6 mL) se agito en agua y se calento a 80°C hasta que se disolvieron los solidos. Se anadio lentamente acido acetico (2,25 g). La mezcla se agito a 80°C durante 2 h. Esta mezcla se enfrio a aproximadamente 20°C, se filtro, se lavo con agua y se seco en un horno de vado (80°C) hasta peso constante para dar un solido blanco, Compuesto A, Forma 2 (7,25 g).
Metodo 3
[0142] El compuesto A (0,6 g) se sometio a reflujo con acetato de isopropilo (aproximadamente 30 mL) durante la noche, se enfrio a temperatura ambiente, se filtro y se lavo con acetato de isopropilo y se seco hasta peso constante para dar un solido blanco, Compuesto A, Forma 2 (0,4 g).
Metodo 4
[0143] El compuesto A (26 g) se suspendio en agua, se calento a 80°C, se agito durante 1 h, se enfrio a temperatura ambiente, se filtro, se lavo con agua y se seco en un horno de vado (80°C) hasta peso constante. para dar un solido blanquecino, Compuesto A, Forma 2 (25,3 g).
[0144] La XRPD del Compuesto A, forma 2, mostro el patron en la Figura 3. Los picos estaban en 7,2, 8,1, 10,6, 11,5, 13,9, 14,5, 16,2, 19,3, 21,5, 21,9, 22,7, 23,2, 24,5, 25,9, 26,6, 27,8 y 29,1 °20 ±0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka. Para la caracterizacion, se usaron al menos uno, preferiblemente al menos dos, mas preferiblemente al menos tres de estos picos.
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[0145] El analisis de DSC del Compuesto A, forma 2, mostro el patron en la Figura 4. La curva de DSC en la Figura 4 mostro un endotermo a aproximadamente 249 °C.
[0146] 1H-RMN del Compuesto A en solucion fue consistente con su estructura. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe, 298K): 14,92 (s, 1H), 12,88 (bs, 1H), 9,61 (bt, 1H, J 6,06), 8,10 (dd, 1H, J 1,01, 8,34), 8,03 (dd, 1H, J 7,58, 8,34), 7,51 (dd, 1H, J 1,01, 7,58), 7,42 (d, 2H, J 9,09), 6,99 (d, 2H, J 9,09) y 4,02 (d, 2H, J 6,32) ppm.
Ejemplo 3. Estabilidad de la forma 1 y la forma 2 del compuesto A
Experimentos de siembra cruzada
[0147] Se coloco una mezcla solida que contema aproximadamente el 50% de la Forma 1 y aproximadamente el 50% de la Forma 2 (obtenida de la maduracion en IPAc) (< 10 mg) en seis viales diferentes. Tres de estos viales se trataron con DCM (< 50 pL en cada uno) y los otros tres se trataron con IPAc (< 50 pL en cada uno). Las mezclas de la mezcla solida en DCM e IPAc se agitaron a 5°C, 25°C y 50°C durante 10 dfas.
[0148] Los solidos de DCM, despues de secado en condiciones ambientales, se analizaron mediante XRPD, los patrones cristalinos se adecuaron a la Forma 1.
[0149] Los solidos de IPAc, despues de secado en condiciones ambientales, se analizaron mediante XRPD, los patrones cristalinos se adecuaron a la Forma 2.
Maduracion de la Forma 1 en agua con semillas de la Forma 2.
[0150] Una suspension de una mezcla solida de la Forma 1 y la Forma 2 (1:1) en agua se incubo a 50 °C/temperatura ambiente (4 h - ciclos), y al 75% de RH durante cuatro dfas. Despues de este tiempo, el solido fue analizado por XRPD. El patron cristalino coincidio con la Forma 2, y no se detectaron rastros de la Forma 1 en este analisis.
Maduracion de la Forma 1 en agua sin semillas de Forma 2
[0151] La forma 1 se suspendio en agua y se incubo a 50 °C/temperatura ambiente (4 h - ciclos), y al 75% de HR. En este caso, la transformacion de la Forma 1 en la Forma 2 fue mas lenta. Despues de 4 dfas, hubo una clara indicacion de que se formo la Forma 2, pero tambien quedo una cantidad significativa de Forma 1 restante. Despues de 15 dfas en estas condiciones, la forma 1 se habfa convertido completamente en la forma 2.
Estabilidad de la Forma 2
[0152] La Forma 2 permanecio sin cambios despues de una semana en una camara de humedad a 40 °C y 75% de HR.
Reflujo de Forma 1 en agua
[0153] La Forma 1 se sometio a reflujo en agua y la cristalinidad del solido se controlo mediante XRPD. Despues de 2,5 h, ya se pudieron observar varios picos de difraccion nuevos correspondientes a la Forma 2. Despues de 10 horas a reflujo, se completo la transformacion de la Forma 1 en la Forma 2.
Estabilidad de Forma 1 en agua a 25 °C
[0154] La forma 1 se suspendio en agua a 25°C, y la cristalinidad del solido se analizo mediante XRPD durante un periodo de tiempo. No se observaron cambios en el patron cristalino de la Forma 1 despues de seis dfas en una suspension acuosa a 25°C.
[0155] Estos estudios indican que la Forma 2 es termodinamicamente mas estable que la Forma 1.
Ejemplo 4. Preparacion y caracterizacion de solvatos del compuesto A
Preparacion y caracterizacion por XRPD.
[0156] La Forma 1 (200 mg) se suspendio en el disolvente correspondiente (vease Tabla 1) y se incubo a 40 °C/temperatura ambiente (ciclos de 4 h) durante 16 h. El disolvente se elimino luego al vacfo (excepto el experimento en 1,4-dioxano, que se seco en condiciones ambientales) y los solidos se analizaron por XRPD. La Figura 5 muestra los patrones de XRPD para solvatos del Compuesto A, XRPD3 y XRPD4. La Figura 6 muestra los patrones de XRPD para el Compuesto A, Forma 2 y solvatos del Compuesto A, XRPD3, XRPD4, XRPD5, XRPD6 y XRPD7.
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Tabla 1. Solvatos del Compuesto A
- Solvente
- Solvato caracterizado por XRPD Estabilidad a 40 °C/75% RH
- IPAc (10 volumenes)
- Forma 2 Forma 2
- THF (3 volumenes)
- XRPD 3 Forma 1
- Tolueno (5 volumenes)
- XRPD 4 Forma 1
- DMF (4 volumenes)
- XRPD 5 Forma 2
- NMP (4 volumenes)
- XRPD 6 Forma 2 - incompleta
- 1,4-dioxano (5 volumenes)
- XRPD 7 Forma 2
Estabilidad
[0157] Los solidos se almacenan entonces en la camara de humedad a 40 °C y 75% de humedad relativa durante una semana para evaluar su estabilidad bajo estas condiciones, y se re-analizaron por XRPD.
[0158] La forma 2 permanecio sin cambios despues de una semana en una camara de humedad a 40 °C y 75% de HR. Tanto los solidos de XRPD 3 como los de XRPD 4 se transformaron en la Forma 1 despues del almacenamiento durante una semana en estas condiciones. Los solidos de XRPD 5, XRPD 6 y XRPD 7 cambiaron a la Forma 2 despues de una semana a 40 °C y 75% de HR. en el caso del solido obtenido a partir de NMP (XRPD 6), la transformacion no fue completa, y algunos picos de las formas cristalinas iniciales aun se podfan observar en su patron de polvo. Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Analisis de 1H-RMN
[0159] Los analisis de 1H-RMN se llevaron a cabo para el Compuesto A, la Forma 2 y los solvatos del Compuesto A (Figura 7). Los espectros fueron consistentes con la estructura propuesta. Se identifico y se cuantifico algo de solvente residual para los solidos con patrones cristalinos XRPD 3, xRpD 4, XRPD 5, XRpD 6 y XRPD 7, mediante la integracion de las senales resaltadas en la Figura 7. Este resultado sugirio que estos solidos eran solvatos en lugar de nuevos polimorfos.
Analisis termico
[0160] Los analisis termicos se realizaron tambien para el Compuesto A, Forma 2, y solvatos de Compuesto A.
[0161] No se observo perdida de peso en el termograma TGA para la Forma 2 hasta que la degradacion se inicio a ~ 260 °C. El termograma de DSC solo mostro un evento endotermico, que se correspondfa con la fusion de la Forma 2 (inicio 249 °C, entalpfa de fusion -132.5 J/g).
[0162] Se observo una perdida de peso de ~ 7,5% en el termograma de TGA para XRPD 3 solida entre 45 y 140 °C. Esta perdida de peso en correlacion con la cantidad de THF residual observado en el espectro 1H-RMN y se asocio con un evento endotermico amplio en el termograma DSC, probablemente desolvatacion a la Forma 1. Un evento exotermico pequeno con un inicio de <200 °C indico que se habfa producido una transicion solido-solido de la Forma 1 para producir la Forma 2. El material se fundio entonces a 251°C. La degradacion de la muestra comenzo a < 260 °C.
[0163] Se observo una perdida de peso de ~ 4,5% en el termograma de TGA para XRPD 4 solida entre 60 y 160 °C. Esta perdida de peso se correlaciona con la cantidad de tolueno residual observado en el espectro 1H-RMN y se asocia con un evento endotermico en el termograma de DSC, probablemente desolvatacion a la Forma 1. Un pequeno evento exotermico con un inicio ~ 193 °C indico que tuvo lugar una transicion solido-solido de la Forma 1 para producir la Forma 2. El material se fundio entonces a 251°C. La degradacion de la muestra comenzo a < 260 °C.
[0164] Se observo una perdida de peso de ~15,3% en el termograma de TGA para XRPD 5 solida entre en 100 y 150 °C. Esta perdida de peso se correlaciono con la cantidad de DMF residual observada en el espectro de 1H-RMN y se asocio con un evento endotermico en el termograma de DSC, probablemente desolvatacion para producir la Forma 2. Se observo que la ausencia del evento exotermico a < 200 °C para XRPD 3 y XRPD 4 indico que la desolvatacion de este material no produjo la Forma 1 sino la Forma 2, que se confirmo mediante la fusion a 250 °C. La degradacion de la muestra comenzo a < 260 °C.
[0165] Se observo una perdida de peso de ~ 19,8% en el termograma de GA para XRPD 6 solida entre 100 y 170 °C. Esta perdida de peso se correlaciono con la cantidad de NMP residual observada en el espectro de 1H-RMN y se asocio con un evento endotermico en el termograma DSC, probablemente desolvatacion para producir la Forma 2. en cuanto al material XRPD 5, la desolvatacion no produjo la Forma 1, pero Forma 2. El material se fundio a 250 °C.
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La degradacion de la muestra comenzo a < 260 °C.
[0166] Se observo una perdida de peso de ~ 16,9% en el termograma de TGA para XRPD 7 solida entre 80 y 110 °C. Esta perdida de peso se correlaciono con la cantidad de 1,4-dioxano residual observado en el espectro de 1H- RMN y se asocio con un evento endotermico en el termograma de DSC, probablemente desolvatacion para producir la Forma 2. El material se fundio luego a 249 °C. La degradacion de la muestra comenzo a < 260 °C.
Ejemplo 5. El compuesto A aumenta los niveles de hemoglobina y hematocrito en ratones
[0167] El compuesto A (2, 6, 20, 60, 100 o 200 mg/kg como sonda oral) o el control del vehmulo se administraron por via oral 3 veces en 1 semana los lunes, miercoles y viernes (4-8 hombres Swiss Webster) ratones/grupo). Tres dfas despues de la ultima dosis, todos los animales se sometieron a eutanasia y se recogieron sangre y suero para recuentos sangumeos completos (CBC) y qmmica del suero.
[0168] La media de hemoglobina (Hb), hematocrito (HCT), y los niveles de recuentos de globulos rojos (RBC) fueron significativamente mayores en todos los grupos de dosis de compuesto A cuando se comparan con el control del vehmulo (Figura 8). Los niveles medios para los tres parametros fueron dependientes de la dosis en dosis de entre 2 y 20 mg/kg, alcanzando un nivel de entre 20 y 60 mg/kg. Los niveles de Hb aumentaron en mas de 1 g/dL a la dosis mas baja ensayada, 2 mg/kg en este estudio de 1 semana en ratones Swiss Webster. La administracion del Compuesto A resulto en aumentos significativos dependientes de la dosis en los parametros hematologicos de la eritropoyesis.
Ejemplo 6. El compuesto A aumenta los niveles de hemoglobina y hematocrito en monos
[0169] Monos cynomolgus machos (n = 5/grupo de dosis) recibieron la administracion oral diaria de 0, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 y 30 mg/kg Compuesto A durante 14 dfas consecutivos. Se recogio sangre para los recuentos sangumeos completos (CBC), una vez antes de la dosis, y antes de la dosificacion en los dfas 8 y 14.
[0170] La administracion oral (sonda oral) del compuesto A a dosis de 0, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 y 30 mg/kg a monos cynomolgus durante 14 dfas consecutivos se asociaron con cambios en la hematologfa a > 1 mg/kg/dfa. en los dfas 8 y 14, hubo aumentos relacionados con la dosis de reticulocitos (RETI) (54% a 724%) a >1 mg/kg y a >3 mg/kg/dfa, aumentos de RBC (13% a 41%), Hb (18% a 38%) y HCT (14% a 46%). La Figura 9 muestra los niveles de HCT, Hb y RBC despues de 2 semanas de dosificacion diaria.
Ejemplo 7. Tratamiento de la anemia de la enfermedad cronica.
[0171] La anemia de la enfermedad cronica (AEC) se asocia con diversas afecciones inflamatorias, que incluyen artritis y enfermedad neoplasica. Esta anemia se caracteriza por una produccion inadecuada de EPO, alteraciones en el metabolismo del hierro, reduccion de la vida util de los globulos rojos y alteracion de la respuesta eritropoyetica de la medula osea.
[0172] Ratas Lewis hembra fueron desafiadas con poffmeros de peptidoglicano-polisacarido (PG-PS) para inducir artritis y anemia. La artritis y la anemia se dejaron desarrollar durante 28 dfas antes del inicio del tratamiento con el Compuesto A (sonda oral, 8 o 20 mg/kg) o vehmulo (n = 8/grupo). Los tratamientos se administraron 3 veces por semana (lunes, miercoles y viernes), durante 2 semanas. La progresion del modelo se monitorizo mediante la medicion de la hinchazon de la pata y los parametros hematologicos. Las muestras de sangre fueron analizadas para hematopoyesis y parametros de hierro. El estudio tambien incluyo tres grupos de control sin desaffo (n = 5/grupo) que se inyectaron con solucion salina en lugar de PG-PS y luego se trataron con vehmulo o Compuesto A (8 o 20 mg/kg) como se describe para los animales PG-PS.
[0173] El desaffo con poffmeros de PG-PS en ratas Lewis hembra dio como resultado una anemia que se manifesto 4 semanas despues del desaffo con PG-PS. Este modelo mostro caractensticas de deficiencia de hierro funcional que incluyen microcitosis (disminucion del volumen celular promedio) e hipocroirffa (disminucion de la hemoglobina corpuscular media), disminucion de hierro serico y aumento de la capacidad de union al hierro total (TIBC) y capacidad de union al hierro insaturado (UIBC), y caractensticas de la anemia incluyendo hemoglobina, hematocrito y recuento de globulos rojos significativamente reducidos. Ademas de la anemia, las ratas expuestas a PG-PS desarrollaron inflamacion sistemica y artritis, segun lo indicado por los recuentos elevados de globulos blancos y la hinchazon de las extremidades. Los animales con anemia de PG-PS tratados con vehmulo no mostraron cambios significativos en los parametros hematologicos durante el transcurso del estudio.
[0174] El tratamiento intermitente con el Compuesto A (8 o 20 mg/kg) durante 2 semanas corrigieron Hb, HCT, RBC, MCH disminuye, y aumenta TIBC inducidos por reto PG-PS, con efectos estadfsticamente significativos a 20 mg/kg de dosis (Figura 10).
[0175] En resumen, el tratamiento del compuesto A intermitente alivio significativamente la anemia asociada con la anemia de la enfermedad cronica.
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Ejemplo 8. Tratamiento de la anemia inducida por la enfermedad renal cronica
[0176] El rinon es la fuente principal de la produccion de eritropoyetina en el mairnfero adulto; por lo tanto, la anemia y la disminucion de la produccion de eritropoyetina son una secuela comun de la insuficiencia renal. El modelo de rinon remanente (inducido por 5/6 nefrectomna) es un modelo bien establecido de anemia por insuficiencia renal progresiva.
[0177] Las ratas Wistar hembras se sometieron a neff'e^om^a subtotal (5/6) de la cirugfa para inducir la enfermedad renal cronica ligando el rinon izquierdo para infartar 2/3 del rinon mientras que el rinon derecho se sometio a nefrectomfa total simultanea. Como control, animales adicionales se sometieron a una cirugfa simulada, sin nefrectomna. Cinco semanas despues de la cirugfa, la anemia y la enfermedad renal cronica en los animales nefrectomizados se confirmaron mediante patologfa clmica y los animales se asignaron a uno de los tres grupos de tratamiento (n = 8/grupo) y se trataron con 0 (vehmulo), 8 o 20 mg/kg Compuesto A. El grupo simulado (n = 8) recibio 0 mg/kg (vehmulo). Comenzando 6 semanas despues de la cirugfa, todos los animales recibieron una dosis de TIW (lunes, miercoles y viernes) por sonda oral durante 2 semanas. Se recogieron muestras de sangre entera 5, 7 y 8 semanas despues de la cirugfa.
[0178] Animales nefrectomizadas mostraron caractensticas clasicas de anemia, a saber, la reduccion de Hb, HCT y RBC en comparacion con el grupo de tratamiento simulado, asf como aumento de la presion arterial sistolica a las 5 y 8 semanas despues de la cirugfa. Ademas, los animales nefrectomizados tratados con vehmulo mostraron una enfermedad renal cronica a las 5 semanas posteriores a la cirugfa, aparente en cambios significativos en los parametros de qmmica del suero. Despues de 2 semanas de tratamiento, la administracion del Compuesto A a 8 y 20 mg/kg elevo significativamente la Hb, HCT y RBC en comparacion con los controles del vehmulo (Figura 11). La administracion de 20 mg/kg del Compuesto A normalizo los tres parametros a niveles similares al grupo de control simulado (no anemico). Ademas, los tratamientos con el Compuesto A parecieron causar valores mas altos de MCV y MCH en animales nefrectomizados; sin embargo, solo MCV a 20 mg/kg fue significativamente mayor despues de 2 semanas de tratamiento.
[0179] Se concluyo que el tratamiento intermitente del Compuesto A durante 2 semanas corrigio la anemia y la mejora de la utilizacion del hierro como se evidencia por la correccion parcial de la microcitosis y hipocromna asociada con 5/6 nefrectomfa.
Ejemplo 9. El compuesto A aumenta los niveles de eritropoyetina, reticulocitos y hemoglobina en humanos
[0180] Una sola dosis del Compuesto A (Forma 2, capsulas) se administro por via oral a voluntarios sanos de sexo masculino. El Compuesto A se proporciono en capsulas de 1 mg y 5 mg, redondeando la dosis a la capsula completa mas cercana. En las cohortes 1-4 las dosis fueron 0,05 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,3 mg/kg y 0,4 mg/kg respectivamente. Los puntos temporales para la extraccion de sangre fueron: dosis previa, 8, 12, 16, 20, 24, 30, 48, 72, 96 y 120 horas, dfas 8, 10, 12 y 15 despues de la dosis.
Eritropoyetina
[0181] La Figura 12 muestra que los niveles plasmaticos maximos medios de eritropoyetina aumentan despues de la dosificacion con el Compuesto A.
[0182] En la cohorte 1, todos los sujetos habfan aumentado las concentraciones de eritropoyetina en plasma en comparacion con la lmea base (pretratamiento despues de la dosificacion con el Compuesto A. Los niveles maximos de eritropoyetina se produjeron aproximadamente a las 16,8 horas con una concentracion plasmatica maxima media de eritropoyetina de 27,2 mlU/mL en comparacion con la concentracion plasmatica media de eritropoyetina de 11,4 mlU/mL al inicio.
[0183] En la cohorte 2 todos los sujetos habfan aumentado las concentraciones de eritropoyetina en plasma despues de la dosificacion con el Compuesto A, que se incremento aproximadamente proporcionalmente a la dosis con la excepcion de un sujeto que mostro una respuesta de eritropoyetina mas robusta. Los niveles maximos de eritropoyetina se produjeron a una media de 14 horas despues de la administracion del Compuesto A con una concentracion media maxima de eritropoyetina de 81,7 mlU/mL. Los niveles medios de eritropoyetina volvieron a la lmea de base despues de aproximadamente 5 dfas.
[0184] En la cohorte 3, los niveles de eritropoyetina de pico se produjeron a una media de 23 horas despues de la dosificacion con una concentracion maxima media de aproximadamente 620 mUI/mL. Los niveles de eritropoyetina aumentaron mas que proporcionalmente a la dosis en la cohorte 3 en comparacion con la cohorte 2.
[0185] En la cohorte 4, todos los sujetos habfan aumentado las concentraciones de eritropoyetina en plasma despues de la dosificacion con el Compuesto A en comparacion con la lmea base (pretratamiento). Como se muestra en la Figura 12, las concentraciones maximas de eritropoyetina (EPO) (Cmax) y EPO sustrafda basal (Cmax -BL) aumentaron mas de lo proporcionalmente a la dosis entre la cohorte 3 (0,3 mg/kg) y la cohorte 4 (0,4
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mg/kg). La concentracion plasmatica maxima media de eritropoyetina para todos los sujetos en la cohorte 4 fue de 2.900 mIU/mL, en espera de un nuevo analisis de una muestra que estaba por encima del lfmite superior de cuantificacion. El tiempo medio hasta la concentracion maxima de EPO fue de 20 horas.
Recuentos de reticulocitos
[0186] Hubo una tendencia al aumento de los recuentos de reticulocitos en las Cohortes 1-4, lo que sugiere que el Compuesto A estaba activo en su diana biologica provocando una respuesta eritropoyetica (Tabla 2).
Tabla 2. Cambios en los recuentos de reticulocitos
- Valores de reticulocitos (% basal ± DE)
- Cohorte 1 Cohorte 2 Cohorte 3 Cohorte 4
- 0,05 mg/kg
- 0,15 mg/kg 0,3 mg/kg 0,4 mg/kg
- (N = 5)
- (N = 7) (N = 6) (N = 6)
- Dia 0
- 100 100 100 100
- Dfa 3
- 104 ± 8 111 ± 19 127 ± 3 163 ± 21
- Dia 5
- 111 ±10 121 ± 22 141 ± 22 134 ± 22
- Dia 8
- 120 ± 20 180 ± 53 231 ± 40 376 ± 60
Niveles de hemoglobina
[0187] En la cohorte 1, los niveles medios de hemoglobina no cambiaron desde el Dfa 0 al Dfa 8. En la cohorte 2, la hemoglobina media aumento en 0,3 g/dL en el dfa 8; en la cohorte 3, el promedio de hemoglobina aumento 0,8 g/dL en el dfa 8; y en la cohorte 4 la hemoglobina media aumento en 0,7 g/dL en el dfa 8 y por 1,1 g/dL en el dfa 15.
[0188] Estos datos demuestran que el Compuesto A, cuando se administra como la forma cristalina 2, es eficaz para aumentar plasma EPO, aumentar los niveles de reticulocitos, y aumentar los niveles medios de hemoglobina.
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Forma cristalina 2 del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carbonilo]-amino}-acetico (compuesto A) que tiene la siguiente estructura:
imagen1 (Compuesto A, Forma 2), y se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico a 19,3 ±0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion de Cu-Ka; y(i) el difractograma comprende ademas al menos un pico seleccionado entre 8,1, 10,6, 11,5, 14,5, 16,2, 21,5, 21,9, 22,7, 24,5 y 26,6 °20 6 0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka, o(ii) una curva de calorimetna de barrido diferencial (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C, cuando se mide a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min. - 2. Compuesto A, Forma 2 de la reivindicacion 1, en el que:(i) el difractograma comprende ademas picos de 10,6 y 11,5 °20 ± 0,2 °20; y opcionalmente(ii) el difractograma comprende ademas picos en 14,5, 16,2, 24,5 y 26,6 °20 ± 0,2 °20; y opcionalmente(iii) el difractograma es sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
- 3. Compuesto A, Forma 2 de la reivindicacion 1, caracterizado por una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que comprende un endotermo a aproximadamente 249 °C, y opcionalmente(i) en donde la curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 4; o(ii) en donde un difractograma de rayos X en polvo es sustancialmente como se muestra en la Figura 3, y una curva DSC es sustancialmente como se muestra en la Figura 4.
- 4. Una composicion farmaceutica que comprende una forma cristalina de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi- isoquino-lmea-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) que tiene la siguiente estructura:
imagen2 en donde la forma cristalina del Compuesto A comprende la Forma 2 como en cualquier reivindicacion precedente, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. - 5. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que:(i) al menos el 95% de la forma cristalina es el Compuesto A, Forma 2; o(ii) al menos el 99% de la forma cristalina es el Compuesto A, Forma 2; o(iii) al menos el 99,9% de la forma cristalina es el Compuesto A, Forma 2; o(iv) al menos el 99,99% de la forma cristalina es el Compuesto A, Forma 2.
- 6. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 4, en la que la composicion se formula para administracion oral,5101520253035404550556065por ejemplo, como una tableta o una capsula.
- 7. Una composicion de la reivindicacion 4 para uso en un metodo para tratar, pretratar o retrasar la aparicion de:(i) una afeccion asociada o mediada al menos en parte por el factor inducible por hipoxia (HIF) seleccionado entre afecciones anemicas, afecciones isquemicas, afecciones hipoxicas, afeccion que produce isquemia aguda, como infarto de miocardio, embolia pulmonar, infarto intestinal, infarto de miocardio o lesion por insuficiencia renal por isquemia-reperfusion, una afeccion asociada con el desarrollo de isquemia cronica, como cirrosis cardfaca, degeneracion macular, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria aguda, smdrome de dificultad respiratoria neonatal o insuficiencia cardfaca congestiva, hipertension, diabetes, enfermedad arterial oclusiva, enfermedad por insuficiencia venosa cronica, enfermedad de Raynaud, ulceras cronicas de la piel, cirrosis, insuficiencia cardfaca congestiva o esclerosis sistemica, o para disminuir o prevenir el desarrollo de dano tisular asociado con isquemia o hipoxia; o(ii) una afeccion asociada o mediada al menos en parte por la eritropoyetina (EPO) seleccionada de una afeccion asociada con trastornos neurologicos o anemia, como enfermedad renal aguda o cronica, diabetes, cancer, ulceras, inflamacion, infeccion por virus, como el VIH, bacterias o parasitos, una afeccion asociada con radioterapia, quimioterapia, dialisis o cirugfa, anemia microcftica, anemia hipocromica o anemia aplasica; o(iii) un trastorno o lesion neurologica, como apoplejfa, trauma, epilepsia, enfermedad neurodegenerativa, isquemia cardfaca, como infarto de miocardio e insuficiencia cardfaca congestiva, isquemia hepatica como cirrosis cardfaca, isquemia renal como insuficiencia renal aguda o insuficiencia renal cronica, trastornos vasculares perifericos, ulceras, quemaduras o heridas cronicas, embolia pulmonar o lesion por isquemia- reperfusion; o(iv) anemia.
- 8. Un proceso para hacer la Forma 2 cristalina del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:a) calentar una mezcla que comprende una sal de acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A);b) anadir un acido a la mezcla y continuar calentando;c) enfriar la mezcla; yd) aislar la Forma 2 del Compuesto A;opcionalmente en el que el proceso se realiza en agua.
- 9. El proceso de la reivindicacion 8, en el que la sal del Compuesto A se proporciona mezclando el Compuesto A con una base, por ejemplo, en donde la base es hidroxido de sodio.
- 10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 9-10, en el que el calentamiento es a una temperatura de (i) mayor que aproximadamente 80°C, o (ii) aproximadamente 80-85°C.
- 11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que el acido es acido acetico.
- 12. El proceso de la reivindicacion 8, en el que la sal del Compuesto A se proporciona mezclando 1-ciano-5-(4- clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3-carboxilato de etilo, glicina y una base, por ejemplo, en donde la base es metoxido de sodio.
- 13. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 8 para fabricar la Forma 2 cristalina del acido {[1-ciano-5-(4- clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinoleina-3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A), que comprende:a) calentar una mezcla que comprende la sal de sodio del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina- 3-carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) en agua a aproximadamente 80-85 °C;b) agregar acido acetico a la mezcla y continuar calentando a aproximadamente 80-85 °C;c) enfriar la mezcla; yd) aislar la Forma 2 del Compuesto A,en donde opcionalmente se proporciona la sal de sodio del Compuesto A mezclando el Compuesto A con hidroxido de sodio.
- 14. Un proceso para hacer la Forma 2 cristalina del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxi-isoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende calentar el Compuesto A en un solvente adecuado y aislar la Forma 2 del Compuesto A, en donde (i) el solvente adecuado es acetato de isopropilo y el calentamiento es a reflujo, o (ii) el solvente adecuado es agua y el calentamiento esta a unos 80 °C.5101520253035404550556065
- 15. Un proceso para hacer la Forma 2 cristalina del acido {[1-ciano-5-(4-clorofenoxi)-4-hidroxHsoquinolina-3- carbonilo]-amino}-acetico (Compuesto A) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende calentar la Forma 1 del Compuesto A, en donde la Forma 1 del Compuesto A se caracteriza por tener un difractograma de rayos X en polvo que comprende un pico en 18,3 °20 ±0,2 °20 y que comprende ademas al menos un pico seleccionado entre 7,7, 11,2, 13,8, 14,7, 15,3, 15,8, 21,1, y 22,2 °20 ±0,2 °20, segun lo determinado en un difractograma utilizando radiacion Cu-Ka.
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