ES2693771T3 - Inhibidores de aril lactama quinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromobenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-isobutil-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-bromo-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-cloro-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 4-amino-8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-(difluorometil)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromo-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-cloro-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-ciclopropil-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9-carbonitrilo; 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-bromo-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-isopropil-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromo-6-(2-metoxietil)-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-cloro-6-(2-hidroxietil)-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (R)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromo-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromo-7-fluoro-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-(2-amino-4,4,4-trifluorobutoxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-(2-amino-4,4,4-trifluorobutoxi)-9-bromo-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-(2-amino-4,4,4-trifluorobutoxi)-9-bromo-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-(2-amino-4,4,4-trifluorobutoxi)-9-cloro-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-clorobenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromo-6-(2-hidroxietil)-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-metoxi-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-1-(8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-fluoro-6-metil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-4-il)-3-metilurea; 8-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 9-bromo-8-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 9-bromo-8-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 6-metil-8-((4-metilpentil)oxi)benzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; (S)-8-((2-hidroxi-4-metilpentil)oxi)-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-(2-hidroxi-3-isopropoxipropoxi)-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 9-bromo-8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; 4,6-dimetil-8-((4-metilpentil)oxi)benzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; y 8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto la presente divulgación proporciona un método para inhibir el adaptador asociado a la actividad de quinasa 1 (AAK1), que comprende poner en contacto AAK1 con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un quinto aspecto la presente divulgación proporciona un método para tratar o manejar una enfermedad o un trastorno mediados por la actividad de AAK1, comprendiendo el método administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización del quinto aspecto la enfermedad o trastorno se selecciona de enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, dolor, enfermedad de Parkinson, y esquizofrenia. En una segunda realización del quinto aspecto el dolor es dolor neuropático. En una tercera realización del quinto aspecto el dolor neuropático es fibromialgia o neuropatía periférica.
Otros aspectos de la presente descripción pueden incluir combinaciones adecuadas de realizaciones descritas en el presente documento.
Aún otros aspectos y realizaciones se pueden encontrar en la descripción proporcionada en el presente documento.
Los aspectos de la divulgación se ilustran en la Figura 1, que muestra resultados obtenidos a partir de un modelo de dolor de formalina usando ratones homocigotos (-/-) con genes inactivados de AAK1 y sus camadas (+/+) de tipo silvestre. Los ratones homocigotos (-/-) con genes inactivados de AAK1 muestran una clara reducción en respuestas al dolor agudo y tónico comparado con sus camadas de tipo silvestre (+/+).
Esta descripción se basa, en parte, en el descubrimiento de que los ratones con genes inactivados de AAK1 presentan una alta resistencia al dolor. Este descubrimiento provocó una investigación que finalmente condujo al descubrimiento de inhibidores de AAK1, composiciones que los comprenden y métodos de su uso.
La descripción de la presente divulgación en el presente documento debe construirse en congruencia con las leyes y principios de enlaces químicos. En algunos casos, puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno con el fin de acomodar un sustituyente en cualquier ubicación dada.
Se debe entender que los compuestos abarcados por la presente divulgación son aquellos que son adecuadamente estables para uso como agente farmacéutico.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte en tal molécula. Por ejemplo, cuando n es 2, cada uno de los dos grupos R6 puede ser el mismo o diferente.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados: Como se usa en el presente documento, las formas singulares “un”, “uno”, y “el”, incluyen referencia plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en cualquier grupo particular se denota antes de la mención del grupo. Por ejemplo, el término “alquilo C1-6” denota un grupo alquilo que contiene uno a seis átomos de carbono. Donde estas designaciones existen, se sustituyen todas las otras definiciones contenidas en el presente documento.
El término “alquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término “alcoxi”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido a la porción molecular precursora a través de un átomo de oxígeno.
El término “alcoxialquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxi.
El término “alcoxialquilamino”, como se usa en el presente documento, se refiere a –NHR en el que R es un grupo alcoxialquilo.
El término “alcoxicarbonilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular precursora a través de un grupo carbonilo.
El término “alcoxicarbonilamino”, como se usa en el presente documento, se refiere a un –NHR en el que R es un grupo alcoxicarbonilo.
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glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol), insulinas (que incluyen secretagogos de la insulina y sensibilizadores de la insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida, y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance), tiazolidindionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión al ácido graso (aP2), péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) u otros agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4), e inhibidores del co-transvehículo 2 de sodio-glucosa (SGLT2) (por ejemplo, dapagliflozina, canagliflozina, y LX-4211).
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para administración por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, por la ruta oral (que incluye bucal o sublingual), ruta rectal, nasal, tópica (que incluye bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal, o parenteral (que incluye inyecciones o infusiones subcutánea, intracutánea, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, intravenosa, o intradermal). Tales formulaciones pueden ser preparadas por cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, llevando en asociación el principio activo con el vehículo o vehículos o excipiente o excipientes. La administración oral o administración por inyección son preferidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o látigos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico similarmente triturado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. Agentes saborizantes, preservativos, dispersantes y colorantes, también pueden estar presentes.
Las cápsulas son elaboradas preparando una mezcla en polvo, como se describe anteriormente, y rellenando cubiertas de gelatina formadas. Deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido, pueden añadirse a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. Un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio, también puede añadirse para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida.
Además, cuando se desea o es necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes disgregantes, y agentes colorantes, también pueden ser incorporados en la mezcla. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantana, y similares. Las tabletas son formuladas, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulación o precompresión, añadiendo un lubricante y disgregante, y presionando en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, triturado adecuado, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, un retardante de la solución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada por humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede ser corrida a través de la máquina para tabletas y el resultado es cápsulas imperfectamente formadas rotas en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para prevenir que se peguen a los troqueles que forman tableta por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada es entonces comprimida en tabletas. Los compuestos de la presente descripción can también pueden ser combinados con un vehículo inerte de caudal libre y comprimidos en tabletas directamente sin llevarlos a través de las etapas de granulación o precompresión. Un recubrimiento protector claro u oscuro que consiste en una cubierta sellante de laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera, pueden ser proporcionados. Los colorantes pueden añadirse a estos recubrimientos para distinguir las diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes, y elixires pueden prepararse en forma de dosificación unitaria, de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsificadores tales como alcoholes isoesterarílicos etoxilados y ésteres de polioxietilen sorbitol, preservativos, aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares, también pueden añadirse.
Donde sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral pueden ser microencapsuladas. La formulación puede también ser preparada para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo, recubriendo o incrustando material particulado en polímeros, cera, o similares.
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Esquema 1:
5 El compuesto de fórmula 9 se preparó por el método resumido en el Esquema 1. Ácido 4-cloronicotínico puede someterse a esterificación usando condiciones convencionales tales como tratamiento con cloruro de oxalilo y metanol. El éster 2, así obtenido puede someterse a reacción de acoplamiento cruzado Suzuki con un asociado de acoplamiento apropiado tal como ácido fluoroborónico 3, bajo condiciones de Suzuki convencionales empleando una base tal como carbonato de cesio y un catalizador tal como Pd(PPh3)4 como se describe por Zhang, Lei et. al.
10 (Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 – 1739). El biaril éster 4, puede entonces someterse a síntesis de éter catalizada por paladio incluyendo condiciones de reacción familiares a aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos tales como aquellos descritos por Gowrisankar, et. al.(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1159211598). Las reacciones pueden ser realizadas usando alcoholes apropiadamente protegidos, racémicos u ópticamente aminos para proporcionar éteres racémicos u ópticamente puros. El biaril éster representado por la
15 fórmula 5, puede someterse a hidrólisis para proporcionar ácido carboxílico correspondiente 6 bajo condiciones de saponificación convencionales usando una base tal como hidróxido de litio en un disolvente tal como agua como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.). El ácido 6 puede ser convertido a amida 7 usando condiciones de acoplamiento convencional tales como EDC, HOBt y cloruro de amonio. La amida 7, después del tratamiento con una fuente de hidruro tal como hidruro de sodio en un
20 disolvente tal como THF bajo atmósfera inerte puede proporcionar la lactama restringida, 8. La lactama restringida ya sea análoga representada por 8 puede ser sometida a desprotección del grupo amino de la cadena lateral usando condiciones apropiadas como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.) para proporcionar los compuestos representados por la fórmula 9.
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13
Esquema 3:
5 Los compuestos representados por las fórmulas 17 y 19 se preparan por métodos resumidos en el Esquema 3. El éter de lactama restringido, 15, sintetizado como se muestra en el Esquema 2, puede someterse a halogenación empleando N-halosuccinimida en disolventes apróticos polares tales como acetonitrilo en la oscuridad para proporcionar mono-halo (X = halo, R3 = H) o éteres dihalo-sustituidos (R3 = X = halo) 16. La cadena lateral de éteres 16 puede ser sometida a desprotección usando condiciones apropiadas como se describe en Protective Groups in
10 Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.) para proporcionar los compuestos de fórmula 17. Alternativamente, el compuesto 16 puede someterse a un acoplamiento de paladio tal como reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un asociado de acoplamiento apropiado tal como trimetilboroxina o ácido ciclopropilborónico bajo condiciones de Suzuki convencionales empleando una base tal como carbonato de cesio y un catalizador tal como Pd(PPh3)4 como se describe por Zhang, Lei et. al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54,
15 1724 – 1739), o a una reacción de cianación catalizada por cobre como se describe por Miroslav et al. (Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1983, 48, 1765-1773) para instalar R4 de los compuestos representados por la fórmula 18. La lactama 16 puede ser sometida a una reacción de hidroxilación catalizada por cobre usando condiciones tales como aquellas descritas por Punniyamurthy et. al. (Synthesis, 2010, 4268 – 4272) para proporcionar 18 en donde R4 = OH. Los análogos de éter 18 pueden someterse a desprotección del grupo amino de
20 la cadena lateral usando condiciones apropiadas como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.) para proporcionar los compuestos de fórmula 19.
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Esquema 4:
5 Los compuestos representados por la fórmula 29 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 4. La protección-Boc de 20 usando base tal como LiHMDS y anhídrido de Boc conduce a 21. La orto-metalación dirigida seguida por tratamiento con dimetilformamida puede proporcionar el derivado de aldehído de piridina 22 usando métodos tales como aquellos descritos por Charles et. al. (J. Med. Chem., 2010, 53, 3330 -3348). El aldehído puede entonces someterse a reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un asociado de acoplamiento apropiado tal
10 como ácido fluoroborónico 3, bajo condiciones de Suzuki convencionales empleando una base tal como carbonato de cesio y un catalizador tal como Pd(PPh3)4 como se describe por Zhang, Lei et. al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54, 1724 – 1739) para dar aldehído de biarilo 23. El tratamiento de aldehído de biarilo 23 con metilamina puede proporcionar fluoruro de iminio cíclico 24, que después de la oxidación con reactivos tales como KMnO4 proporciona lactama 25. El tratamiento de lactama 25 con ácido trifluoroacético puede proporcionar 26, que
15 puede ser protegido con un grupo tal como p-metoxi bencilo usando condiciones apropiadas como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.) puede proporcionar lactama 27. El núcleo de lactama 27 puede someterse a síntesis de éter catalizada por paladio usando condiciones de reacción familiares para aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos tales como aquellos descritos por Gowrisankar, et. al. (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11592-11598) para proporcionar el compuesto
20 representado por la fórmula 28. El análogo de éter puede someterse a desprotección global del grupo amino de la cadena lateral usando condiciones apropiadas como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts; 3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.) para proporcionar el compuesto 29.
16
5 A una solución de (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9-carbonitrilo (450 mg, 1,235 mmol), preparada como se describe en el Ejemplo 64, en etanol (5 ml) y agua (5 ml) se añadió NaOH (494 mg, 12,35 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C por 12 h. Los volátiles se evaporaron y el residuo se diluyó con agua, el pH se ajustó a 3 usando HCl 1,5N. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida
10 para proporcionar ácido (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9carboxílico (90 mg, 0,235 mmol, 19 % rendimiento bruto) como un sólido amarillo. El material se llevó adelante sin purificación adicional. CL/EM (ESI) m/e 384,1 [(M+H)+, calcd para C21H26N3O4 384,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,72 min.
Parte B: (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-N,N,4,6-tetrametil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9-carboxamida
La solución de ácido (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9
20 carboxílico (90 mg, 0,070 mmol) en DMF (0,9 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadieron HOBT (21,57 mg, 0,141 mmol) y EDC (20,25 mg, 0,106 mmol) y se agitó por 5 min. A esta se añadió dimetilamina (0,282 ml, 0,563 mmol) seguido por DIPEA (0,037 ml, 0,211 mmol) y se agitó por 30 min. La reacción después se calentó a TA y se agitó por 12 h. La reacción se apagó por adición de hielo, lo sólido picado se filtró. Lo sólido se lavó con exceso de agua y se secó completamente para proporcionar el aceite anaranjado después del calentamiento a ta. El producto bruto se purificó
25 por HPLC preparativa (0,1 % TFA en ACN : Agua) para proporcionar (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-N,N,4,6tetrametil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9-carboxamida, 2 TFA (3,36 mg, 4,95 µmol, 7 % de rendimiento) como un sólido verde ligero. CL/EM (ESI) m/e 411,2 [(M+H)+, calcd para C23H31N4O3 411,2] CL/EM tiempo de retención (método C): tR = 2,22 min. Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 10,98 min y Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 11,63 RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,44 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J=6,0 Hz, 1H),
30 8,25 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (dd, J=4,8, 3,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,20 -3,08 (m, 7H), 1,84 – 1,78 (m, 1H), 1,66 -1,51 (m, 2H), 1,05 (d, J=7,0 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 97
35 8-(2-amino-2,4-dimetilpentiloxi)-1-fluoro-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
162
Preparada como se describe en el Ejemplo 2, Parte C de 4-(4-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)-N-(4-metoxibencil)-2metilnicotinamida para proporcionar 8-cloro-7-metoxi-6-(4-metoxibencil)-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (110 mg, 0,245 mmol, 34 % de rendimiento) como sólido amarillo. CL/EM (ESI) m/e 395,1 [(M+H)+, calcd para C22H20ClN2O3 395,1] CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,81 min.
Parte H. 1-(7-metoxi-6-(4-metoxibencil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-iloxi)-4-metilpentan-2ilcarbamato de (S)-terc-Butilo
15 Preparada como se describe en el Ejemplo 16, Parte H para proporcionar el compuesto del título (325 mg, 0,119 mmol, 49 % rendimiento bruto) como un sólido blanco. El material se llevó adelante sin purificación. CL/EM (ESI) m/e 576,3 [(M+H)+, calcd para C33H42N3O6 576,3]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,99 min.
20 Parte I. (S)-8-(2-amino-4-metilpentiloxi)-7-metoxi-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
Preparada como se describe en el Ejemplo 2, Parte E para proporcionar (S)-8-(2-amino-4-metilpentiloxi)-7-metoxi-4metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (12,3 mg, 0,033 mmol, 28 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM
25 (ESI) m/e 356,2 [(M+H)+, calcd para C20H26N3O3 356,2]; CL/EM tiempo de retención (método C): tR = 1,49 min; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 7,36 min; Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 8,52 min; RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,59 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,18 (dd, J=9,3, 4,3 Hz, 1H), 4,08 -4,03 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,01 – 3,96 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 1,91 -1,80 (m, 1H), 1,57 -1,40 (m, 2H), 1,03 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J=7,0 Hz, 3H).
30
167
Parte B. (S)-8-(2-amino-4-metilpentiloxi)-9-cloro-7-fluoro-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
A una solución de (1-((9-cloro-7-fluoro-6-(4-metoxibencil)-4-metil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-il)oxi)-4metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-Butilo (.08 g, 0,037 mmol) en TFA (8 ml) enfriada a 0 °C se añadió ácido 5 metansulfónico (0,243 µl, 3,75 µmol). La mezcla de reacción después se calentó a 70 °C por 2h. Los volátiles se evaporaron. El residuo se recuperó en agua y se neutralizó con 10 % NaHCO3 acuoso. La solución se extrajo con EtOAc (3x15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1x15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: X-Bridge(19X150mm) 5µm, Velocidad de caudal:15ml/min; Disolvente A:0,01 % TFA, Disolvente B:ACN) para 10 proporcionar (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-cloro-7-fluoro-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona, 3 TFA (9,5mg, 0,013 mmol, 34,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL/EM (ESI) m/e 378,0 [(M+H)+, calcd para C19H22ClFN3O2 378,1]; CL/EM tiempo de retención (método C): tR = 2,02 min; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 7,47 min; Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 8,41 min; RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,70 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=10,7, 2,6 Hz, 1H), 4,35 (dd,
15 J=10,5, 5,8 Hz, 1H), 3,75 – 3,69 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,90 -1,74 (m, 2H), 1,70 -1,56 (m, 1H), 1,04 (d, J=2,3 Hz, 3H), 1,03 (d, J=2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 104
20 (S)-8-(2-amino-4-metilpentiloxi)-9-(metoximetil)-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
25 Parte A. 1-(9-(metoximetil)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-iloxi)-4-metilpentan-2-ilcarbamato de (S)-terc-Butilo
Preparada como se describe en el Ejemplo 16, Parte H para proporcionar el compuesto del título de (1-((9
30 (metoximetil)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-il)oxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-Butilo (100 mg, 0,066 mmol, 84 % de rendimiento). CL/EM (ESI) m/e 484,4 [(M+H)+, calcd para C27H38N3O5 484,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,65 min.
172
5 Una solución de (1-((4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-il)oxi)-5,5-difluoropent-4-en-2-il)carbamato de (S)-terc-Butilo (1,03 g, 2,24 mmol) en acetonitrilo (22 ml) se trató con N-bromosuccinimida (0,44 g, 2,5 mmol), se calentó a 80 °C por 45 min, y después se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre SiO2 (1-4 % amoníaco 2M en elución de gradiente metanol/diclorometano) para proporcionar (1-((9-bromo-4,6-dimetil-5-oxo
10 5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-il)oxi)-5,5-difluoropent-4-en-2-il)carbamato de (S)-terc-Butilo (0,81 g, 1,51 mmol, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL/EM, (ESI) m/z 537,9 [(M+H)+, calcd para C24H27BrF2N3O4, 538,1]; RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ ppm 8,62 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,65 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,41 -4,26 (m, 1H), 4,24 -4,04 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,64 -2,34 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Parte I: (1-((9-ciano-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-il)oxi)-5,5-difluoropent-4-en-2-il)carbamato de (S)-terc-Butilo
20 Una suspensión de (1-((9-bromo-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-il)oxi)-5,5-difluoropent-4-en-2il)carbamato de (S)-terc-Butilo (0,48 g, 0,892 mmol), cianuro de zinc (0,115 g, 0,981 mmol), 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (0,074 g, 0,134 mmol), Pd2(dba)3 (0,041 g, 0,045 mmol), N,N-dimetilformamida (3 ml), y agua (0,3 ml) se cargó a un vial de presión nominal 20 ml y se hizo burbujear con una corriente de nitrógeno por 10 minutos. El vial se selló, se purgó con oxigeno, y se agitó bajo nitrógeno en un bloque de reacción pre-calentado a
25 115 °C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (35 ml) y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). Lo filtrado se lavó con salmuera (3x50 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó sobre SiO2 (0-4 % amoníaco 2M en elución de gradiente metanol/diclorometano) para proporcionar (1-((9-ciano-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin8-il)oxi)-5,5-difluoropent-4-en-2-il)carbamato de (S)-terc-Butilo (0,15 g, 0,280 mmol, 32 % de rendimiento) como un
30 sólido tostado. CL/EM, (ESI) m/z 485,1 [(M+H)+, calcd para C25H27F2N4O4, 485,2]; RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ ppm 8,75 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,81 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,85 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,40 -4,21 (m, 3H), 4,07 (s.a., 1H), 3,80 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,62 -2,52 (m, 1H), 2,49 -2,38 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
35 Parte J: (S)-8-((2-amino-5,5-difluoropent-4-en-1-il)oxi)-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9carbonitrilo
Una solución a temperatura ambiente de (1-((9-ciano-4,6-dimetil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-8-il)oxi)-5,540 difluoropent-4-en-2-il)carbamato de (S)-terc-Butilo (60 mg, 0,124 mmol) en metanol (1 ml) se trató con HCl 4M en
177
1,74 (m, 1H). Ejemplo 112
8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
El material de Ejemplo 15 se separó en los enantiómeros correspondientes mediante SFC quiral (Chiralpak-AD-H
10 (250 X 21 mm), 5u: fase móvil: 60 % CO2, 40 % (0,5 % DEA en Metanol); Velocidad de caudal: 60 g/min). Segundo enantiómero de elución: 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (20,5 mg, 0,056 mmol, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco. La estereoquímica absoluta no se determinó. CL/EM (ESI) m/e 366,2 [(M+H)+, calcd para C18H19F3N3O2 366,1]; Tiempo de retención HPLC (método F): tR = 8,25 min; HPLC quiral (método A): tR = 5,80 min; RMN-1H (400 MHz, MeOD_: δ 9,48 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,43 (d, J
15 = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,811,76 (m, 1H).
Ejemplo 113 (invención) 20
8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-bromo-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
25 Preparada como se describe en el Ejemplo 3: 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-bromo-6metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (24 mg, 0,053 mmol, 48 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. CL/EM (ESI) m/e 444,0, 446,0 Br patrón [(M+H)+, calcd para C18H18BrF3N3O2 444,1]; Tiempo de retención HPLC (método G): tR = 5,45 min; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 9,24 min; RMN-1H (400 MHz, MeOD): δ 7,97 (s, 1H), 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
30 1,83-1,81 (m, 1H), 1,07-0,90 (m, 2H). 0,59-0,22 (m, 2H).
Ejemplo 114
8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-bromo-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
35
Preparada como se describe en el Ejemplo 4: 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metil-9-(oxazol-5il)benzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (14 mg, 0,043 mmol, 72 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. CL/EM 40 (ESI) m/e 433,2 [(M+H)+, calcd para C21H20F3N4O3 433,1]; Tiempo de retención HPLC (método H): tR = 9,04 min; Tiempo de retención HPLC (método F): tR = 9,12 min; RMN-1H (400 MHz, MeOD): δ 9,54 (s, 1H), 8,86 (d, J = 6,0 Hz,
182
Ejemplo 127
8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metil-5-oxo-5,6-dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9-carbonitrilo
5
El material de Ejemplo 56 se separó en los enantiómeros correspondientes mediante SFC quiral (CHIRALPAK-ODH (250x421) mm 5 micrómetros; fase móvil: n-Hexano :Etanol : metanol (50:50) (80:20) durante 50 min); Velocidad de caudal: 60 g/min). Segundo enantiómero de elución: 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-6-metil-5-oxo-5,610 dihidrobenzo[c][2,7]naftiridin-9-carbonitrilo (21 mg, 0,053 mmol, 12 % de rendimiento) como un sólido incoloro. La estereoquímica absoluta no se determinó. CL/EM (ESI) m/e 391,2 [(M+H)+, calcd para C19H18F3N4O2 391,2]; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 9,86 min; Tiempo de retención HPLC (método J): tR = 7,92 min; HPLC quiral (método E): tR = 41,6 min; RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 9,51 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,84 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,38 -4,24 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,38 -3,34 (m, 1H), 2,57 -2,31
15 (m, 2H), 2,06 -1,83 (m, 2H).
Ejemplo 128 (invención)
8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-bromo-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
20
Preparada como se describe en el Ejemplo 3: 8-((2-amino-5,5,5-trifluoropentil)oxi)-9-bromo-4,6dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (7 mg, 0,015 mmol, 56 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
25 CL/EM (ESI) m/e 458,4, 460,4 Br patrón [(M+H)+, calcd para C19H20BrF3N3O2 458,4]; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 7,89 min; Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 8,80 min; RMN-1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,86-4,19 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,51 -3,41 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,52 -2,40 (m, 2H), 2,09 – 2,03 (m, 1H), 1,97 -1,86 (m, 1H).
30 Ejemplo 129 (invención)
(S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-isopropil-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
35 Preparada como se describe en el Ejemplo 4: (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-isopropil-4,6dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (22 mg, 0,054 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL/EM (ESI) m/e 382,2[(M+H)+, calcd para C23H32N3O2 382,2]; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 9,37 min; Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 10,82 min; RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (d, J=6,0 Hz, 1H),
40 8,25 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1 H), 6,95 (s, 1H), 4,06 -4,02 (m, 1H), 4,00 -3,96 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,42 -3,35 (m, 1H), 3,16 -3,14 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 1,88 -1,82 (m, 1H), 1,40 -1,24 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,95 (d, J
187
(m, 1H), 2,47 (dqd, J =15,0, 11,2, 7,5 Hz, 1H). Ejemplo 142 (invención)
(S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-clorobenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
Preparada como se describe en el Ejemplo 3: (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-clorobenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)
10 ona (10 mg, 0,717 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. CL/EM (ESI) m/e 346,0 [(M+H)+, calcd para C18H21ClN3O2 346,1]; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 8,13 min, Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 9,00 min; RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ 8,66 (d, J =6,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,46 (dd, J =10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J =10,5, 5,5 Hz, 1H), 3,87 – 3,80 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,90 -1,69 (m, 3H), 1,08 (d, J =3,5 Hz, 3H), 1,07 (d, J =3,5 Hz, 3H).
15 Ejemplo 143 (invención)
(S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromo-6-(2-hidroxietil)-4-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
20
Preparada como se describe en el Ejemplo 44: (S)-8-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-9-bromo-6-(2-hidroxietil)-4metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (8 mg, 0,016 mmol, 24 % de rendimiento) como un sólido incoloro. CL/EM (ESI) m/e 448,0, 450,0 Br patrón [(M+H)+, calcd para C21H27BrN3O3 448,1]; Tiempo de retención HPLC (método A): tR
25 = 8,66 min; Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 10,05 min; RMN-1H (300 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,62 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,52 (t, J=5,7 Hz, 2H), 4,34 (dd, J=9,6, 3,6 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,96 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,55 -3,52 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,90 -1,81 (m, 1H), 1,69 – 1,52 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
30 Ejemplo 144 (invención)
8-metoxi-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
35 Preparada como se describe en el Ejemplo 2: 8-metoxi-4,6-dimetilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (40 mg, 0,155 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido incoloro. CL/EM (ESI) m/e 255,2 [(M+H)+, calcd para C15H15N2O2 255,1]; Tiempo de retención HPLC (método A): tR = 8,91 min; Tiempo de retención HPLC (método B): tR = 10,52 min; RMN1H (400MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,04 -6,90 (m, 2H),
40 3,94 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,00 (s, 3H).
192
Ejemplo 156 (invención)
4,6-dimetil-8-((4-metilpentil)oxi)benzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
5
Preparada como se describe en el Ejemplo 2: 4,6-dimetil-8-((4-metilpentil)oxi)benzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (32 mg, 0,098 mmol, 34 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL/EM (ESI) m/e 325,0 [(M+H)+, calcd para C22H25N2O2 325,2]; Tiempo de retención HPLC (método G): tR = 9,13 min; Tiempo de retención HPLC (método I): tR
10 = 7,80 min; RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ 8,52 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,36 -8,23 (m, 1H), 8,08 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,03 -6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,94 -1,81 (m, 2H), 1,67 (dquin, J=13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,50 -1,37 (m, 2H), 0,98 (d, J=7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 157 (invención) 15
8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
20 Preparada como se describe en el Ejemplo 2: 8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (18 mg, 0,055 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido incoloro. CL/EM (ESI) m/e 325,0 [(M+H)+, calcd para C20H25N2O2 325,2]; Tiempo de retención HPLC (método G): tR = 9,54 min; Tiempo de retención HPLC (método I): tR = 9,44 min; RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ 9,47 (s, 1H), 8,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J=10,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,13 -6,96 (m, 2H), 4,14 -4,02 (m, 1H), 4,01 -3,93 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,26 -2,03 (m, 1H), 1,88
25 1,70 (m, 1H), 1,45 (ddd, J=13,6, 8,0, 5,5 Hz, 1H), 1,27 -1,17 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 158
30 8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona
Preparada como se describe en el Ejemplo 2: 8-((2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metilbenzo[c][2,7]naftiridin-5(6H)-ona (20
35 mg, 0,061 mmol, 7 % de rendimiento) como un sólido incoloro. CL/EM (ESI) m/e 325,0 [(M+H)+, calcd para C20H25N2O2 325,2]; Tiempo de retención HPLC (método G): tR = 9,54 min; Tiempo de retención HPLC (método I): tR = 9,44 min; RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ 9,47 (s, 1H), 8,76 (d, J=6,0 Hz, 1H), 8,45 -8,39 (m, 1H), 8,35 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,22 -6,89 (m, 2H), 4,13 -4,02 (m, 1H), 4,01 -3,92 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,19 -2,04 (m, 1H), 1,89 1,66 (m, 1H), 1,45 (ddd, J=13,6, 8,0, 5,5 Hz, 1H), 1,28 -1,17 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,5 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 3H),
40 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3H)
197
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