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ES2582315T3 - Derivado de ftalazinona-cetona, método de preparación de la misma y uso farmacéutico de la misma - Google Patents

Derivado de ftalazinona-cetona, método de preparación de la misma y uso farmacéutico de la misma

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ES2582315T3
ES2582315T3 ES11815986.2T ES11815986T ES2582315T3 ES 2582315 T3 ES2582315 T3 ES 2582315T3 ES 11815986 T ES11815986 T ES 11815986T ES 2582315 T3 ES2582315 T3 ES 2582315T3
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ES
Spain
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alkyl
cycloalkyl
aryl
heterocyclyl
Prior art date
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Active
Application number
ES11815986.2T
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English (en)
Inventor
Pengcho Tang
Xin Li
Xiangqin Li
Yang Chen
Bin Wang
Zhe ZHU
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:**Fórmula** en la que: A y B se toman junto con los átomos de carbono unidos para formar arilo, en el que dicho arilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7; R1, R2, R3 o R4 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo, ciano y alcoxilo, en el que dicho alquilo o alcoxilo está cada uno sustituido independiente y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo y alcoxilo; D, E o G se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en átomo de nitrógeno y C(R8); R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está cada uno sustituido independiente y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; R6 o R7 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está cada uno sustituido independiente y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; o, R6 y R7 se toman junto con el átomo de N unido para formar heterociclilo, en el que dicho heterociclilo contiene uno o más heteroátomos N, O o S(O)m, y dicho heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, carboxilo y alcoxicarbonilo; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, bencilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nNR6R7, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7, en el que dicho alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o bencilo está cada uno sustituido independiente y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7; m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2; y n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2.

Description

imagen1
imagen2
heterociclilo, arilo, heteroarilo, bencilo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -(CH2)nNR6R7, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7, en el que dicho alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o bencilo está cada uno sustituido independiente y opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -C(O)OR5,
5 -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7;
m se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2; y
n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1 y 2.
10 Una realización preferida de la invención, un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que A y B se toman junto con los átomos de carbono unidos para formar fenilo.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es hidrógeno.
15 Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es halógeno, preferiblemente átomo de flúor.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R1, R2, R3 o R4 se 20 selecciona cada uno independientemente de átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, halógeno, ciano,-C(O)OR5, -(CH2)nNR6R7 y -C(O)NR6R7, en el que dicho alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno.
25 Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que R8 es trifluorometilo.
El compuesto de fórmula (I) puede contener átomos de carbono asimétricos, por lo tanto puede existir en forma de diasteroisómero ópticamente puro, mezcla diasteromérica, racemato diastereomérico, una mezcla de racemato
30 diastereomérico o como compuesto meso. La presente invención incluye todas estas formas. Puede aislarse la mezcla diasteromérica, el racemato diastereomérico, o la mezcla de racemato diastereomérico mediante métodos convencionales, tales como cromatografía en columna, cromatografía en capa fina y cromatografía de líquidos de alta eficacia.
35 Un experto habitual en la técnica entenderá lo equivalente, es decir que el compuesto 5 de fórmula (I) puede tener también tautómeros. Las formas tautoméricas del compuesto (I) incluyen, pero no se limitan a la estructura representada por la fórmula siguiente (II):
imagen3
Los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a los siguientes:
imagen4
4
1
4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonil]-fenil]metil]2H-ftalazin-1-ona
2
4-[[3-(3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-carbonil)-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
3
7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5a]pirazin-1-carboxilato de metilo
4
4-[[3-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-]pirazin-7-carbonil)-4-fluorofenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
5
4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2Hftalazin-1-ona
6
4-[[4-fluoro-3-[1-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
7
N-etil-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida
5
8
ácido 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxílico
9
4-[[4-fluoro-3-[1-(metilaminometil)-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
10
7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5a]pirazin-1-carboxamida
11
4-[[3-[1-bromo-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]-4-fluorofenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
12
4-[[4-fluoro-3-[2-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2Hftalazin-1-ona
13
7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-N-metil-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida
6
14
7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-3carboxilato de etilo
15
4-[[3-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin1-ona
16
4-[[3-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carbonil)-4-fluorofenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
17
4-[[3-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonil)-4-fluorofenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
18
4-[[4-fluoro-3-[1-(pirrolidin-1-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
19
imagen5
4-[[4-fluoro-3-[2-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2Hftalazin-1-ona
20
7
4-[[4-fluoro-3-[1-(morfolin-4-carbonil)-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
21
N-metil-7-[3-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5a]pirazin-1-carboxamida
22
7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida
23
4-[[3-[3-(difluorometil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-carbonil]-4-fluorofenil]metil]-2Hftalazin-1-ona
24
N-(ciclopropilmetil)-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro5H-imidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida
25
7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5a]pirazin-1-carbonitrilo
26
4-[[4-fluoro-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
8
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Esta invención se refiere a un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende las etapas de:
imagen6
hidrolizar opcionalmente el compuesto de fórmula (IA) para dar un ácido carboxílico, hacer reaccionar el ácido carboxílico con el compuesto de fórmula (IB) o una sal del mismo en presencia de un agente de condensación tal
10 como hexafluorofosfato de benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-urea en condiciones alcalinas para obtener el compuesto de fórmula (I);
en la que:
15 Ra se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno y alcoxilo;
A, B, D, E, G y R1 a R4 se definen como aquellos de la fórmula (I).
En otro aspecto, esta presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o la sal 20 farmacéuticamente aceptable de los mismos en la preparación de los inhibidores de PARP.
En otro aspecto, esta presente invención se refiere a un método para inhibir PARP, que comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
25 En otro aspecto, esta presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la preparación de un adyuvante en el tratamiento de cáncer o un medicamento que hace que las células tumorales sean sensibles a la radiación ionizante o quimioterapia.
30 En otro aspecto, esta presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso como adyuvante en el tratamiento de cáncer o que hace que las células tumorales sean sensibles a la radiación ionizante o quimioterapia.
En otro aspecto, esta presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente 35 aceptable de los mismos, para su uso como inhibidores de PARP.
En otro aspecto, esta presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de
40 páncreas, cáncer de próstata, cáncer de hígado y cáncer de colon, en el que dicho medicamento se administra conjuntamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de fármaco seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, adriamicina, taxol, cisplatino, carboplatino, dacarbazina, topotecán, irinotecán, gemcitabina y bevacizumab.
45 También se describen métodos para tratar cáncer, que comprenden administrar al sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de hígado y cáncer de colon, en los que dicho compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se administra conjuntamente con una cantidad
50 terapéuticamente eficaz de fármaco seleccionado del grupo que consiste en temozolomida, adriamicina, taxol, cisplatino, carboplatino, dacarbazina, topotecán, irinotecán, gemcitabina y bevacizumab.
En otro aspecto, esta presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso como medicamento para el tratamiento de cáncer, en los que dicho cáncer se 55 selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de próstata,
9
imagen7
5
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25
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35
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imagen8
“Cicloalquilo condensado” se refiere a grupos hidrocarbonados policíclicos con de 5 a 20 miembros, en los que cada anillo en el sistema comparte un par de átomos de carbono adyacentes con el otro anillo, en el que uno o más anillos pueden contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente un grupo cicloalquilo condensado es de 6 a 14 miembros, más preferiblemente de 7 a 10 miembros. Según el número de miembros del anillo, el cicloalquilo condensado se divide en cicloalquilo condensado de anillo bicíclico, de anillo tricíclico, de anillo tetracíclico o de anillo policíclico, preferiblemente se refiere a cicloalquilo condensado de anillo bicíclico o de anillo tricíclico. Más preferiblemente cicloalquilo condensado es cicloalquilo condensado de anillo bicíclico de 5 miembros/5 miembros o 5 miembros/6 miembros. Los ejemplos representativos de cicloalquilo condensado incluyen, pero no se limitan a los grupos siguientes:
imagen9
“Cicloalquilo en puente” se refiere a grupo hidrocarbonado policíclico con de 5 a 20 miembros, en el que cada dos anillos en el sistema se comparten con dos átomos de carbono desconectados. Dichos anillos podrían tener uno o más dobles enlaces pero no tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente un cicloalquilo en puente es de 6 a 14 miembros, más preferiblemente de 7 a 10 miembros. Según el número de miembros del anillo, el cicloalquilo en puente se divide en anillo bicíclico, anillo tricíclico, anillo tetracíclico o anillo policíclico en puente, preferiblemente se refiere a cicloalquilo en puente de anillo bicíclico, de anillo tricíclico o de anillo tetracíclico, más preferiblemente cicloalquilo en puente de anillo bicíclico o de anillo tricíclico. Los ejemplos representativos de cicloalquilo en puente incluyen, pero no se limitan a los grupos siguientes:
imagen10
Dicho cicloalquilo puede estar condensado con el anillo de arilo, heteroarilo o alquilo heterocíclico, en el que el anillo conectado con la estructura original es el cicloalquilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a indanilacético, tetrahidronaftaleno, benzocicloheptilo, etcétera. Dicho cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido o no estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo(s) sustituyente(s) es/son preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7.
“Alquenilo” se refiere a un alquilo según se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2-o 3-butenilo, etc. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo(s) sustituyente(s) es/son preferiblemente uno o más grupo(s) seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7.
“Alquinilo” se refiere a un alquilo según se ha definido anteriormente que tiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-, 2-o 3-butinilo, etc. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo(s) sustituyente(s) es/son
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heterociclilo en puente incluyen, pero no se limitan a los grupos siguientes:
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Dicho anillo de heterociclilo puede estar condensado con el anillo de arilo, heteroarilo o cicloalquilo, en el que el anillo conectado con la estructura original es el heterociclilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a los grupos siguientes:
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10 etc.
El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido o no estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo(s) sustituyente(s) es/son preferiblemente uno o más grupo(s) seleccionados independientemente del grupo que
15 consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, oxo, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -O(CH2)n, C(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7.
20 “Arilo” se refiere a un grupo de anillo monocíclico de 6 a 14 miembros todos de carbono o un anillo policíclico condensado (un sistema de anillos “condensado” significa que cada anillo en el sistema comparte un par de átomos de carbono adyacentes con otro anillo en el sistema), y tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente arilo es de 6 a 10 miembros, tales como fenilo y naftilo. Dicho arilo puede estar condensado con el anillo de heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo conectado con la estructura original es el arilo. Los
25 ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a los grupos siguientes:
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30 El grupo arilo puede estar sustituido o no estar sustituido. Cuando está sustituido, el/los grupo(s) sustituyente(s) es/son preferiblemente uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquilsulfo, alquilamino, halógeno, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo, cicloalcoxilo, alcoxilo heterocíclico, cicloalquiltio, alquiltio heterocíclico, -C(O)OR5,
35 -OC(O)R5, -O(CH2)nC(O)OR5, -C(O)R5, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7 y -C(O)NR6R7.
“Heteroarilo” se refiere a un sistema de heteroarilo que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N como átomos de anillo y que tiene 5 a 14 átomos anulares. Preferiblemente heteroarilo es de 5 a 10 miembros. Más preferiblemente heteroarilo es de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen
40 furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, y similares. Dicho heteroarilo puede condensarse con el anillo de arilo, heterociclilo o cicloalquilo, en el que el anillo conectado con la estructura original es el heteroarilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a los grupos siguientes,
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Un método de preparación de los compuestos de fórmula (I) de la invención o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende las etapas de:
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5 hidrolizar opcionalmente el compuesto de fórmula (IA) para dar un ácido carboxílico, después hacer reaccionar el ácido carboxílico con el compuesto de fórmula (IB) o sal del mismo en presencia de un reactivo de condensación tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-urea en condiciones alcalinas para obtener el compuesto de fórmula (I); en la que:
10 Ra se selecciona de hidroxilo, halógeno o alcoxilo;
A, B, D, E, G y R1 a R4 se definen como aquellos de la fórmula (I).
15 La reacción de condensación anterior se lleva a cabo entre un compuesto de ácido y un compuesto de amina en presencia de un agente de condensación en condiciones básicas, en la que el reactivo de condensación se selecciona del grupo que consiste en N,N’-diciclohexilcarbodiimida, N,N’-diisopropilcarbodiimida y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), preferiblemente tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU); se proporcionan condiciones alcalinas mediante una base orgánica o inorgánica,
20 en la que la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste en diisopropiletilamina, piridina, trietilamina, hexahidropiridina, N-metil-piperazina, 4-dimetilaminopiridina, etc., preferiblemente diisopropiletilamina; en la que el disolvente usado se selecciona del grupo que consiste en tolueno, benceno, diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo, N,N-dimetilformamida, o la mezcla de los disolventes anteriores, preferiblemente N,N-dimetilformamida; la temperatura de reacción se controla entre -80ºC y 100ºC, preferiblemente entre 0ºC y 60ºC; el tiempo de reacción
25 se controla normalmente entre 1 minuto y 72 horas, preferiblemente entre 15 minutos y 24 horas.
Realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención, pero los ejemplos no deben considerarse como que limitan 30 el alcance de la invención.
Ejemplos
Se identificó la estructura del compuesto mediante RMN y/o EM. Se dieron los desplazamientos químicos de RMN
35 () en 10-6 (ppm). Se determina la RMN mediante una máquina Bruker AVANCE-400. Los disolventes eran dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), cloroformo deuterado (CDCl3) y metanol deuterado (CD3OD) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.
Se determinó la EM mediante un espectrómetro de masas de FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: 40 Finnigan LCQ advantage MAX).
Se determinó la HPLC en un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta eficacia Agilent 1200DAD (columna cromatográfica Sunfire C18 150x4,6 mm) y un espectrómetro de cromatografía de líquidos de alta eficacia Waters 2695-2996 (columna cromatográfica Gimini C18 150x4,6 mm). Se determinó la CI50 mediante un NovoStar ELIASA
45 (BMG Co., Alemania);
El gel de sílice en capa fina usó placa de gel de sílice Qingdao GF254 es o Yantai Huanghai HSGF254. La dimensión de las placas usadas en CCF era de 0,15 mm a 0,2 mm, y la dimensión de las placas usadas en cromatografía en capa fina para la purificación del producto eran de 0,4 mm a 0,5 mm.
50 La cromatografía en columna usó generalmente gel de sílice Yantai Huanghai con 200 a 300 de malla como portador.
Puede prepararse el material de partida conocido de la invención mediante el método de síntesis convencional en la
55 técnica anterior, o puede adquirirse de ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc o Dari chemical Company, etc.
A menos que se especifique lo contrario en los ejemplos, las siguientes reacciones se hicieron bajo una atmósfera de argón o una atmósfera de nitrógeno.
15
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carbonato de potasio, y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Se combinó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener imidazo[1,2-]pirazina 4b (3 g, rendimiento del 50,0%) como un sólido marrón.
5 EM m/z (ESI): 120,1 [M+1]
Etapa 2
5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-]pirazina
10 Se disolvió imidazo[1,2-a]pirazina 4b (500 mg, 4,20 mmol) en 5 ml de 2-metoxietanol, seguido por la adición de dióxido de platino (100 mg, 0,36 mmol), y se purgó el reactor con hidrógeno tres veces. Después de agitar durante 12 horas, se filtró la mezcla de reacción. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener 5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-]pirazina 4c (200 mg, rendimiento del 38,7%) como un aceite amarillo.
15 EM m/z (ESI): 124,1 [M+1]
Etapa 3
20 4-[[3-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-]pirazin-7-carbonil)-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
Se disolvió ácido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoico 1a (323 mg, 1,08 mmol) en 5 ml de N,Ndimetilformamida, seguido por la adición de hexafluorofosfato de O-(1-benzotriazolil)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (614 mg, 1,63 mmol), 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-]pirazina 4c (200 mg, 1,63 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml,
25 2,16 mmol). Después de agitar durante 12 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en capa fina con el sistema de elución A para obtener 4-[[3-(6,8dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-carbonil)-4-fluoro-fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 4 (10 mg, rendimiento del 2,3%) como un sólido blanco.
30 EM m/z (ESI): 404,1 [M+1]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  10,07 (s a, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,01 (t, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,35 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,34 (m, 2H)
35 Ejemplo 5
4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona
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40
Se disolvió ácido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoico 1a (500 mg, 1,68 mmol) en 5 ml de N,Ndimetilformamida, seguido por la adición de hexafluorofosfato de O-(1-benzotriazolil)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (955 mg, 2,52 mmol), clorhidrato de 3-trifluorometil-5,6,7,8-tetraahidroimidazo[1,5-]pirazina 5a (457 mg, 2 mmol,
45 preparado según un método conocido dado a conocer en la “solicitud de patente WO2009082881”) y N,Ndiisopropiletilamina (0,6 ml, 3,36 mmol). Después de agitar durante 12 horas, se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en capa fina con el sistema de elución A para obtener 4-[[4-fluoro-3-[3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1ona 5 (400 mg, rendimiento del 50,5%) como un sólido blanco.
50 EM m/z (ESI): 472,1 [M+1]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  10,81 (s a, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,00 (m, 1H),
19
4,64 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,16 (m, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,49 (s, 1H) Ejemplo 6 4-[[4-fluoro-3-[1-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin
1-ona
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10 Etapa 1
[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-]pirazin-1-il]metanol
Se disolvió 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-]pirazin-1-carboxilato de metilo 3b (315 mg, 1,26 mmol)
15 en 10 ml de etanol, seguido por la adición de borohidruro de sodio (240 mg, 6,33 mmol). Después de agitar durante 12 horas, se le añadió la mezcla de reacción gota a gota ácido clorhídrico 2 M hasta que no se generó gas en la mezcla de reacción. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener [3-(trifluorometil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,5-]pirazin-1-il]metanol 6a en bruto (230 mg) como un sólido blanco. Se usó el producto directamente en la siguiente reacción sin purificación.
20 Etapa 2
4-[[4-fluoro-3-[1-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin
1-ona
25 Se disolvió ácido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoico 1a (372 mg, 1,25 mmol) en 5 ml de N,Ndimetilformamida, seguido por la adición de N-hidroxibenzotriazol (85 mg, 0,63 mmol), [3-(trifluorometil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,5-]pirazin-1-il]metanol 6a (277 mg, 1,25 mmol), clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (359 mg, 1,88 mmol) y trietilamina (0,3 ml, 2,5 mmol). Después de agitar durante 12 horas,
30 se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en capa fina con el sistema de elución A para obtener 4-[[4-fluoro-3-[1-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5Himidazo[1,5-]pirazin-7-carbonil]fenil]metil]-2H-ftalazin-1-ona 6 (400 mg, rendimiento del 64,0%) como un sólido blanco. EM m/z (ESI): 502,2 [M+1]
35 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  10,81 (s a, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83-7,75 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,14-7,12 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,32-4,25 (m, 4H), 4,16-4,10 (m, 1H), 2,05 (s, 1H)
Ejemplo 7
40 N-etil-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-1carboxamida
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Etapa 1 5 N-etil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida
Se disolvió 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-]pirazin-1-carboxilato de metilo 3b (1 g, 4 mmol) en 40 ml de disolución de etilamina (al 60%). Después de agitar a 50ºC durante 12 horas, se concentró la mezcla de reacción
10 a presión reducida para obtener N-etil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxamida 7a en bruto (1,15 g) como un sólido blanco. Se usó el producto directamente en la siguiente reacción sin purificación.
EM m/z (ESI): 263,1 [M+1]
15 Etapa 2
N-etil-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-]pirazin-1
carboxamida
20 Se disolvió ácido 2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoico 1a (250 mg, 0,84 mmol) en 20 ml de N,Ndimetilformamida, seguido por la adición de hexafluorofosfato de O-(1-benzotriazolil)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (480 mg, 1,26 mmol), N-etil-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-]pirazin-1-carboxamida 7a en bruto (242 mg, 0,92 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,68 mmol). Después de agitar durante 12 horas, se le añadieron a la mezcla de reacción 50 ml de H2O, y se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Se combinó la fase orgánica, se
25 concentró a presión reducida, se le añadieron 100 ml de acetato de etilo, se lavó de forma sucesiva con disolución saturada de bicarbonato de sodio (40 ml), disolución saturada de cloruro de sodio (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en capa fina con el sistema de elución A para obtener N-etil-7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-]pirazin-1-carboxamida 7 (200 mg, rendimiento del
30 43,9%) como un sólido blanco.
EM m/z (ESI): 543,2 [M+1]
1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  11,38 (s a, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 35 4,30 (s, 2H), 4,29 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 1,27 (m, 3H)
Ejemplo 8
Ácido 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-]pirazin-140 carboxílico
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45 Se disolvió 7-[2-fluoro-5-[(4-oxo-3H-ftalazin-1-il)metil]benzoil]-3-(trifluorometil)-6,8-dihidro-5H-imidazo[1,5-a]pirazin-1
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Conclusión: Los compuestos preferidos de la presente invención tienen significativamente actividad de inhibición sobre la inhibición de la proliferación de PARP-1 cinasa.
5 Ejemplo 2 Ensayo de inhibición de la proliferación celular
El siguiente ensayo es para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención para inhibir la proliferación del fenotipo triple negativo de la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-436 in vitro.
10 Se usa el ensayo celular in vitro descrito a continuación para determinar la actividad de los compuestos sometidos a prueba para inhibir la proliferación del fenotipo triple negativo de células de cáncer de mama. Se representa la actividad de inhibición mediante el valor del CI50.
Se resumen los procedimientos para el ensayo de la siguiente manera: Se sembraron las células MDA-MB-436 en
15 una placa de cultivo celular de 96 pocillos a una concentración celular adecuada (por ejemplo 3000 células/ml de medio) usando DMEM F12 con FBS al 10% (ambos adquiridos de Gibco) como medio completo. En condiciones de 37ºC y el 5% de dióxido de carbono, se cultivaron las células en un incubador a temperatura constante y crecieron durante la noche. Se disolvieron los compuestos sometidos a prueba en dimetilsulfóxido y luego se diluyeron con medio de cultivo sin FBS hasta la concentración deseada en los ensayos. Después de la adhesión de las células a
20 las paredes, se sustituyó el medio de cultivo celular por medio de cultivo recién preparado, que contenía los compuestos sometidos a prueba a concentraciones en serie (en general de 7 a 9 concentraciones). Después se cultivaron las placas celulares durante 72 horas continuas en condiciones de 37ºC y el 5% de dióxido de carbono. 72 horas después, se determinó la actividad de los compuestos sometidos a prueba para inhibir la proliferación celular usando el método CCK8 (kit-8 de Cell Counting, n.º: CK04, adquirido de Dojindo).
25 Se calcularon los valores de CI50 de los compuestos de prueba mediante los datos de las tasas de inhibición de los compuestos sometidos a prueba a diferentes concentraciones
Compuestos de ejemplo n.º
CI50 (MDA-MB-436)/ M
1
0,08
3
0,19
5
0,32
7
0,071
10
0,14
12
0,59
13
0,12
15
0,009
16
0,099
17
0,061
18
0,61
19
0,049
21
0,78
22
0,65
23
0,002
24
0,072
26
0,003
30 Conclusión: Los compuestos preferidos de la presente invención tienen significativamente actividad de inhibición sobre la inhibición de la proliferación de las células MDA-MB-436.
ENSAYO FARMACOCINÉTICO
35 Ejemplo de prueba 1: El ensayo farmacocinético de los compuestos del ejemplo 7, el ejemplo 13 y el ejemplo 19 de la invención.
1. Resumen
40 Se administraron los compuestos del ejemplo 7, el ejemplo 13 y el ejemplo 19 por vía intragástrica o mediante inyección intravenosa a ratas para determinar la concentración de fármaco en plasma en diferentes puntos de tiempo mediante un método de CL/EM/EM y usando ratas SD como animales de prueba. Se estudió el comportamiento farmacocinético de los compuestos de la presente invención y se evaluó en ratas.
45 2. Protocolo
39
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Número
Ensayo farmacocinético (15 mg/kg)
biodisponibilidad oral
Conc. en plasma Área bajo la curva Semivida Tiempo de residencia medio Aclaramiento Volumen dedistribución aparente
Cmax (ng/ml)
AUC (ng/ml*h) T ½ (h) TRM (h) CL/F (l/h/kg) Vz/F (l(kg)
Ejemplo 7
12,9% 971 1400 sonda gástrica 4495  6671 3,87  4,03 12,7  15,4 15,4  12,4 103  134
Inyec. intravenosa
34820  15454 0,94  0,26 1,25  0,53 0,52  0,29 0,64  0,19
Ejemplo 13
16,8% 3073 719 sonda gástrica 4298  3252 6,01  2,27 1,87  0,53 4,47  3,78 49,9  52,9
Inyec. intravenosa
29414 18543 5,05  1,34 0,89  0,44 0,71  0,45 4,70  2,17
Ejemplo 19
2335 1652 sonda gástrica 12557  12372 9,79  4,82 3,50  1,46 3,45  3,21 7,97  5,38
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Claims (1)

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