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ES2693236T3 - Método para la producción de hidrogeles - Google Patents

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ES2693236T3
ES2693236T3 ES12796455.9T ES12796455T ES2693236T3 ES 2693236 T3 ES2693236 T3 ES 2693236T3 ES 12796455 T ES12796455 T ES 12796455T ES 2693236 T3 ES2693236 T3 ES 2693236T3
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Spain
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water
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hydrogel
solution
carboxymethylcellulose
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ES12796455.9T
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Alessandro Sannino
Christian DEMITRI
Yishai Zohar
Barry Joseph Hand
Eyal S. Ron
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Original Assignee
Gelesis LLC
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Publication date
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Abstract

Un método para la producción de un hidrogel de polímero, que comprende las etapas de: (a) preparar una solución acuosa de un derivado de polisacárido, en el que dicho derivado de polisacárido es un polisacárido de carboxialquilo, un polisacárido de hidroxialquilo o una combinación de los mismos y está presente a una concentración del 4 % al 8 % en peso con respecto al agua y un ácido policarboxílico en una cantidad del 0,15 % al 0,35 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacárido; (b) agitar la solución; (c) aislar un material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico de la solución; y (d) calentar el material compuesto de derivado de polisacárido/ácido policarboxílico a una temperatura de al menos 80 °C, reticulando de este modo el derivado de polisacárido con el ácido policarboxílico.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la produccion de hidrogeles Antecedentes de la invencion
Los hidrogeles de polfmeros son poUmeros hidrofilos reticulados que son capaces de absorber y retener grandes cantidades de agua. Determinados de estos materiales son capaces de absorber mas de 1 kg de agua por gramo de polfmero seco. Las reticulaciones entre las cadenas macromoleculares forman una red que garantiza la integridad estructural del sistema de polfmero-lfquido y evita la solubilizacion completa del polfmero al tiempo que permite la retencion de la fase acuosa dentro de la malla molecular. Los hidrogeles de polfmeros que tienen una gran capacidad para retener agua se denominan hidrogeles de polfmeros superabsorbentes (SAP). La alta absorbencia en carga (AUL) tambien es una caractenstica comun de los SAP, que, en general, no se muestra en los hidrogeles de polfmeros que tienen menor capacidad para retener el agua. Ademas de la presion, el pH y otras condiciones medioambientales pueden afectar a la capacidad de retencion del agua de un hidrogel de polfmero, tal como un SAP. Las aplicaciones de hidrogeles de polfmeros altamente absorbentes incluyen como nucleos absorbentes en el campo de los productos para la higiene personal absorbentes (Masuda, F., Superabsorbent Polymers, Ed. Japan Polymer Society, Kyoritsu Shuppann, (1987)) y como dispositivos para la liberacion controlada de agua y nutrientes en suelos aridos.
En la tecnica se conocen materiales de carboxialquil celulosa y otros polisacaridos de carboxialquilo. Los materiales de carboxialquil celulosa se pueden formar mediante el tratamiento de un material celulosico con un agente de carboxialquilacion, tal como un acido cloroalcanoico, normalmente acido monocloroacetico, y un alcali, tal como hidroxido de sodio, opcionalmente en presencia de un alcohol. Tales carboxialquil celulosas son, en general, solubles en agua. Se conocen diversos metodos para hacer que tales carboxialquil celulosas solubles en agua sean insolubles en agua. Sin embargo, estos metodos se basan en un mecanismo de estabilizacion que no incluye el uso de ningun reticulante; el procedimiento implica la seleccion de un intervalo de temperatura y un tiempo de tratamiento termico adecuados para transformar el derivado de celulosa soluble en agua en una forma no soluble en agua. La estabilizacion resultante parece deberse principalmente a efectos ffsicos, en lugar de qmmicos. De hecho, a determinados valores de pH, en general, de aproximadamente pH 10 y superior, los derivados de celulosa se vuelven solubles en agua de nuevo. [Flory, J. P. Principles of Polymer Chemistry; Cornell University: Ithaca, NY, 1953].
Otros metodos para la insolubilizacion de materiales de carboxialquil celulosa incluyen el tratamiento termico de la carboxialquil celulosa en presencia de un exceso de reactivos de carboxialquilacion y subproductos de la reaccion de carboxialquilacion, a fin de proporcionar una carboxialquil celulosa insoluble en agua que tenga propiedades y caractensticas de absorcion y retencion de lfquidos deseables. En estos casos, el uso de aceleradores y catalizadores para promover la estabilizacion (es decir, una reticulacion permanente), junto con una distribucion no uniforme del grado de reticulacion, da como resultado un material insoluble que tiene una baja capacidad de hinchamiento (Anbergen U., W. Opperman, Polymer, 31, 1854 (1990), Nijenhuis, K.te, Advances in Polymer Science, 130, (1997)).
Los hidrogeles basados en celulosa se pueden obtener mediante la estabilizacion ffsica o qrnmica de soluciones acuosas de materiales celulosicos. Los polfmeros naturales y/o sinteticos adicionales se han combinado con celulosa para obtener hidrogeles compuestos con propiedades espedficas [Chen, H.; Fan, M. Novel thermally sensitive pH-dependent chitosan/carboxymethylcellulose hydrogels. J. Bioact. Compat. Polym. 2008, 23 (1), 38-48. Chang, C.; Lue, A.; Zhang, L. Effects of cross-linking methods on structure and properties of cellulose/PVA hydrogels. Macromol. Chem. Phys., 2008, 209 (12), 1266-1273] (A. Sannino, M. Madaghiele, F. Conversano, A. Maffezzoli, P.A. Netti, L. Ambrosio and L. Nicolais’ "Cellulose derivative-hyaluronic acid based microporous hydrogel cross-linked through divinyl sulfone (DVS) to modulate equilibrium sorption capacity and network stability", Biomacromolecules, Vol. 5, n.° 1 (2004) 92-96). Los geles termorreversibles ffsicos se preparan, en general, a partir de soluciones de agua de metilcelulosa y/o hidroxipropil metilcelulosa (en una concentracion del 1-10 % en peso) [Sarkar, N. Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose. J. Appl. Polym. Sci., 1979, 24 (4), 1073-1087]. El mecanismo de gelificacion implica asociaciones hidrofobas entre las macromoleculas que poseen el grupo metoxi. A bajas temperaturas, las cadenas de polfmeros en solucion se hidratan y se enlazan entre sf A medida que aumenta la temperatura, las macromoleculas pierden de manera gradual su agua de hidratacion, hasta que se producen asociaciones hidrofobas de polfmero-polfmero, formando de este modo la red de hidrogel. La temperatura de transicion de sol-gel depende del grado de sustitucion de los eteres de celulosa, asf como de la adicion de sales. Un mayor grado de sustitucion de los derivados de celulosa les proporciona un caracter mas hidrofobo, disminuyendo de este modo la temperatura de transicion a la que se producen las asociaciones hidrofobas. Se obtiene un efecto similar mediante la adicion de sales a la solucion de polfmero, dado que las sales reducen el nivel de hidratacion de las macromoleculas mediante el agrupamiento de la presencia de moleculas de agua alrededor de sf mismas. Tanto el grado de sustitucion como la concentracion de sal se pueden ajustar de manera adecuada para obtener formulaciones espedficas de gelificacion a 37 °C y, por tanto, potencialmente utiles en aplicaciones biomedicas [Tate, M.C.; Shear, D.A.; Hoffman, S.W.; Stein, D.G.; LaPlaca, M.C. Biocompatibility of
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methylcellulose-based constructs designed for intracerebral gelation following experimental traumatic brain injury. Biomaterials, 2001, 22 (10), 1113-1123. Materials, 2009, 2, 370 Chen, C.; Tsai, C.; Chen, W.; Mi, F.; Liang, H.; Chen, S.; Sung, H. Novel living cell sheet harvest system composed of thermoreversible methylcellulose hydrogels. Biomacromolecules, 2006e7 (3), 736-743. Stabenfeldt, S.E.; Garcia, A.J.; LaPlaca, M.C. Thermoreversible laminin- functionalized hydrogel for neural tissue engineering. J. Biomed. Mater. Res., A 2006, 77 (4), 718-725.]. Sin embargo, los hidrogeles ffsicamente reticulados son reversibles [Te Nijenhuis, K. On the nature of cross-links in thermoreversible gels. Polym. Bull., 2007, 58 (1), 27-42] y, por tanto, podnan fluir en condiciones dadas (por ejemplo, carga mecanica) y podnan degradarse de manera no controlable. Debido a tales inconvenientes, los hidrogeles ffsicos basados en metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) no se recomiendan para su uso in vivo.
A diferencia de los hidrogeles ffsicos que muestran propiedades de flujo, se pueden preparar redes estables y ngidas de celulosa mediante la induccion de la formacion de reticulaciones qmmicas irreversibles entre las cadenas de celulosa. Se pueden usar agentes qmmicos o tratamientos ffsicos (es decir, radiacion de alta energfa) para formar redes basadas en celulosa estables. El grado de reticulacion, definido como el numero de sitios de reticulacion por unidad de volumen de la red de poffmero, afecta a las propiedades de difusion, mecanicas y de degradacion del hidrogel, ademas de la termodinamica de sorcion, y se puede controlar en cierta medida durante la smtesis. Se podnan realizar modificaciones qmmicas espedficas de la estructura principal de celulosa antes de la reticulacion, con el fin de obtener hidrogeles estables con propiedades dadas. Por ejemplo, se ha desarrollado una HPMC sililada que se reticula a traves de reacciones de condensacion tras una disminucion del pH en las soluciones de agua.
Como ejemplo adicional, se ha sintetizado la carboximetilcelulosa de sodio modificada con tiramina (NaCMC) para obtener formulaciones enzimaticamente gelificables para el suministro celular [Ogushi, Y.; Sakai, S.; Kawakami, K. Synthesis of enzymatically-gellable carboxymethylcellulose for biomedical applications. J. Biosci. Bioeng., 2007, 104 (1), 30-33]. La fotorreticulacion de soluciones acuosas de derivados de celulosa se puede lograr despues de la funcionalizacion adecuada de la celulosa. Sin embargo, el uso de agentes de funcionalizacion y/o reticuladores qmmicos proporciona un producto que no es adecuado para la administracion oral, espedficamente en cantidades significativas y uso cronico.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere al descubrimiento de que la reticulacion de derivados de celulosa solubles en agua, tal como carboximetilcelulosa, con bajos niveles de un acido policarboxffico, tal como acido dtrico (acido 3-carboxi-3- hidroxi-1,5-pentanodioico); en lo sucesivo en el presente documento denominado "CA") da como resultado la formacion de hidrogeles de poffmeros altamente absorbentes que tienen significativas propiedades de absorcion de agua, estabilidad qmmica y otras caractensticas ventajosas.
La presente invencion se refiere, ademas, a procesos mejorados para la produccion de hidrogeles de poffmeros, incluyendo hidrogeles de poffmeros superabsorbentes, mediante la reticulacion de un derivado de polisacarido soluble, tal como un polisacarido de carboxialquilo, un polisacarido de hidroxialquilo o una combinacion de los mismos, con un acido policarboxffico. La invencion se refiere, ademas, a los hidrogeles de poffmeros producidos usando estos procesos y los hidrogeles de poffmeros que tienen propiedades ventajosas.
En una realizacion, la invencion proporciona un metodo de produccion de un hidrogel de poffmero que comprende las etapas de (a) preparar una solucion acuosa de un derivado de polisacarido soluble en agua y un acido policarboxffico, en el que el derivado de polisacarido es un polisacarido de carboxialquilo, un polisacarido de hidroxialquilo o una combinacion de los mismos y esta presente a una concentracion del 4 % al 8 % en peso con respecto al agua y un acido policarboxffico en una cantidad del 0,15 % al 0,35 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacarido; (b) opcionalmente agitar la solucion, por ejemplo, mediante agitacion en batido; (c) aislar un material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxffico de la solucion y (d) calentar el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxffico a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C, reticulando de este modo el polisacarido con el acido policarboxffico. En una realizacion, el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxffico se granula antes de la realizacion de la etapa (d). En una realizacion, el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxffico se calienta en la etapa (4) hasta una temperatura de aproximadamente 100 °C o superior.
La solucion acuosa de derivado de polisacarido y acido policarboxffico se prepara mediante la adicion del derivado de polisacarido y el acido policarboxffico al agua y la agitacion, por ejemplo, mediante agitacion en batido, de la mezcla resultante durante una cantidad de tiempo suficiente hasta crear una solucion homogenea.
El derivado de polisacarido esta presente en la solucion de la etapa (a) en una concentracion de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 8 %, por ejemplo, de aproximadamente el 4,5 % a aproximadamente el 7,5 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 7 % o de aproximadamente el 5,5 % a aproximadamente el 6,5 % en peso con respecto al agua. En una realizacion, la solucion incluye derivado de polisacarido no disuelto, es decir, la cantidad de derivado de polisacarido excede su solubilidad y se forma una suspension o pasta.
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El acido policarboxflico esta presente en la solucion de la etapa (a) en una concentracion de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 %, por ejemplo, de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,3 %, del 0,2 % a aproximadamente el 0,35 %, de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 0,35 %, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 0,3 % o de aproximadamente el 0,25 % a aproximadamente el 0,3 %, en peso con respecto al derivado de polisacarido.
En una realizacion, la solucion acuosa consiste esencialmente en el derivado de polisacarido, el acido policarboxftico y agua. En una realizacion preferida, la solucion consiste esencialmente en carboximetilcelulosa, acido cftrico y agua.
En otra realizacion, la solucion consiste esencialmente en carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acido cftrico y agua. En otra realizacion mas, la solucion consiste esencialmente en hidroxietilcelulosa, acido cftrico y agua. El agua es preferentemente agua purificada, tal como agua destilado o desionizada. En esta realizacion, el proceso se realiza en ausencia sustancial de cualquier otro agente que pueda afectar al pH. En las realizaciones, la solucion esta sustancialmente libre de un separador molecular, tal como se usa este termino en el documento WO 2009/021701, incluyendo sacaridos, polioles y alcoholes de azucar, tales como sorbitol.
En otra realizacion, la solucion comprende un separador molecular, preferentemente un compuesto polihidroxilado, tal como un sacarido, un poliol o un alcohol de azucar. En una realizacion, el separador molecular es sorbitol. Preferentemente, la concentracion del separador molecular es del 0 % a aproximadamente el 20 % en peso con respecto al peso del agua. En una realizacion, la concentracion del separador molecular es de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % en peso con respecto al peso del agua. En otra realizacion, la concentracion del separador molecular es de aproximadamente el 4 %a aproximadamente el 20 % o de aproximadamente el 8 % al 20 % en peso con respecto al peso del agua. En otra realizacion, la concentracion del separador molecular es inferior al 0,5 % en peso con respecto al peso del agua, por ejemplo, inferior al 0,4 %, 0,3 %, 0,2 % o 0,1 %. En determinadas realizaciones a concentraciones inferiores del acido policarboxftico, una fraccion del derivado de polisacarido no se reticula al final del proceso y se puede retirar por lavado del hidrogel de producto. En este caso, el exceso de derivado de polisacarido sirve como separador molecular. Esto se puede producir, por ejemplo, cuando el derivado de polisacarido es carboximetilcelulosa y el acido policarboxftico es acido cftrico, a una concentracion del acido cftrico de aproximadamente el 0,5 o inferior, de aproximadamente el 0,35 % o inferior o de aproximadamente el 0,3 % o inferior en peso con respecto a la carboximetilcelulosa.
La reaccion de reticulacion se realiza preferentemente en ausencia sustancial de un catalizador. En una realizacion preferida, la reaccion de reticulacion se realiza en ausencia sustancial de hipofosfito de sodio.
Breve sumario de los dibujos
La Figura 1 ilustra el mecanismo de reticulacion de un poftmero celulosico mediante acido cftrico.
La Figura 2 es un grafico que muestra la captacion teorica de los medios y el colapso de un hidrogel de poftmero comestible a medida que se desplaza a traves del tubo gastrointestinal.
La Figura 3 es una grafica de a (Pa) frente a l0-l (|j) a partir de un experimento de compresion tfpico, tal como se describe en el Ejemplo 5.
La Figura 4 es una grafica de -a(or-1/a2)"1 frente a 1/a a partir de un experimento de compresion tfpico, tal como se describe en el Ejemplo 5.
La Figura 5 es un grafico que muestra el grado de reticulacion de la carboximetilcelulosa reticulada con acido cftrico preparada con dos concentraciones diferentes de CMC de partida como una funcion de la concentracion de acido cftrico.
La Figura 6 es un grafico que muestra el grado de reticulacion de la carboximetilcelulosa reticulada con acido cftrico preparada con concentraciones diferentes de CMC de partida al 0,3 % de acido cftrico.
La Figura 7 es un grafico que muestra la relacion de captacion de los medios en SGF/agua a 1:8 de la carboximetilcelulosa preparada con concentraciones diferentes de CMC de partida al 0,3 % de acido cftrico.
La Figura 8 presenta los espectros de RMN de HRMAS de las Muestras C y D del Ejemplo 6.
La Figura 9 presenta los espectros de RMN de HRMAS de las Muestras A y B del Ejemplo 6.
La Figura 10 presenta el espectro de RMN de HRMAS de las Muestras C y D del Ejemplo 6 con el filtrado en T2.
La Figura 11 presenta el espectro de RMN de HRMAS de las Muestras A y B del Ejemplo 6 con el filtrado en T2.
La Figura 12 es un diagrama esquematico que ilustra un aparato util para la produccion de un hidrogel de poftmero.
La Figura 13 presenta graficos que muestran la dependencia predicha del modulo elastico, el hinchamiento, el modulo de viscosidad y la conveniencia como una funcion de la concentracion de acido cftrico, tal como se describe en el Ejemplo 9.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona hidrogeles de poftmeros, metodos de preparacion de los hidrogeles de poftmeros, metodos de uso de los hidrogeles de poftmeros y artfculos de fabricacion que comprenden los hidrogeles de poftmeros. En determinadas realizaciones, la invencion se refiere al descubrimiento de que los hidrogeles de
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polisacaridos, tales como carboximetilcelulosa qmmicamente reticulada con acido cftrico, que tienen propiedades ventajosas se pueden preparar usando una cantidad relativa inferior de acido policarboxflico que la que se ha ensenado en la tecnica.
En una realizacion, el metodo de produccion de un hidrogel de poftmero comprende las etapas de: (a) preparar una solucion acuosa del derivado de polisacarido soluble en agua y el acido policarboxflico, en el que el derivado de polisacarido esta presente a una concentracion del 4 % al 8 % en peso con respecto al agua y el acido policarboxflico esta presente en una cantidad del 0,15 % al 0,35 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacarido; (b) opcionalmente agitar la solucion; (c) aislar un material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico de la solucion; y (d) calentar el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C o al menos aproximadamente 100 °C, reticulando de este modo el polisacarido con el acido policarboxflico y formando el hidrogel de poftmero. En una realizacion, el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico se granula antes de la realizacion de la etapa (d) y, opcionalmente, se tamiza para obtener partfculas de un intervalo de tamano deseado. En una realizacion, el producto de hidrogel de poftmero de la etapa (d) se granula, por ejemplo, mediante trituracion o molienda y, opcionalmente, se tamiza.
En una realizacion preferida, el metodo de la invencion incluye las etapas de a) preparar una solucion acuosa del derivado de polisacarido soluble en agua y el acido policarboxflico, en el que el derivado de polisacarido esta presente a una concentracion del 4 % al 8 % en peso con respecto al agua y el acido policarboxftico esta presente en una cantidad del 0,15 % al 0,35 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacarido; (b) agitar la solucion; (c) calentar la solucion para retirar el agua y producir un material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico; (d) granular el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico para producir partfculas compuestas; (e) calentar las partfculas compuestas a una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C, reticulando de este modo el derivado de polisacarido con el acido policarboxflico y formando el hidrogel de poftmero; (f) lavar el hidrogel de poftmero; (g) secar el hidrogel de poftmero y, opcionalmente, (h) granular el hidrogel de poftmero para producir partfculas de hidrogel. Las partfculas de hidrogel producidas en una cualquiera o ambas de las Etapas (d) y (h) se pueden tamizar para producir una muestra de partfculas en un intervalo de tamano espedfico.
La expresion "material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico" o "material compuesto", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un material sustancialmente seco que comprende una mezcla del derivado de polisacarido y el acido policarboxftico. En las realizaciones en las que este material compuesto se produce mediante secado por evaporacion de la solucion acuosa del derivado de polisacarido y el acido policarboxftico, el material compuesto es el residuo sustancialmente seco que permanece despues de la retirada del agua no unida. La composicion puede retener agua unida y puede ser, por ejemplo, de hasta el 5, 10 o 20 % de agua en peso.
Sin quedar ligado a teona alguna, se cree que la preparacion de hidrogeles de poftmeros, tal como se desarrolla a traves de la reticulacion covalente del derivado de polisacarido con el acido policarboxftico. La Figura 1 ilustra la reticulacion de un derivado de celulosa soluble, tal como carboximetilcelulosa, con acido cftrico. En este mecanismo, el grupo carboxilo C1 de acido cftrico se activa mediante la formacion de anhfdrido a pH neutro y a temperatura elevada y en presencia de una cantidad muy pequena de agua y en ausencia de catalizador reacciona con un grupo hidroxilo celulosico para formar un ester. El grupo carboxilo C5 se activa despues mediante la formacion de anhfdrido y reacciona con un grupo hidroxilo de otra cadena de poftmero celulosico, formando de este modo una reticulacion qrnmica covalente. La retirada de agua de la solucion de derivado de polisacarido/acido policarboxftico antes de la reticulacion resulta, por tanto, necesaria para permitir que se produzca la reaccion de esterificacion/formacion de anhftdrido. Esto se realiza en las Etapas (3) y (4) descritas anteriormente. Tal como se muestra en el Ejemplo 6 mas adelante, si no se retira el agua de la solucion antes de la reticulacion, se obtienen hidrogeles con reticulaciones ffsicas en lugar de reticulaciones qrnmicas.
El derivado de polisacarido soluble en agua es un polisacarido de carboxialquilo, un polisacarido de hidroxialquilo o una combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones, el derivado de polisacarido soluble en agua es un derivado de celulosa, tal como una hidroxialquilcelulosa, por ejemplo, hidroxietilcelulosa, o una carboxialquil celulosa, incluyendo carboximetilcelulosa, carboxietil celulosa, y similares o una mezcla de las mismas. Preferentemente, el derivado de polisacarido es carboximetilcelulosa o una sal de la misma, tal como la sal de sodio. En determinadas realizaciones, el derivado de polisacarido consiste esencialmente en carboximetilcelulosa. En otras realizaciones, el derivado de polisacarido es una combinacion de carboximetilcelulosa con otro derivado de polisacarido, tal como otro derivado de celulosa, incluyendo una hidroxialquilcelulosa.
Los metodos de preparacion de carboxialquil celulosa son conocidos por aquellos expertos en la materia. De manera adecuada, se proporciona un material celulosico, tal como pelusa de pulpa de madera, algodon, ftnteres de algodon y similares. El material celulosico puede estar en forma de fibras o fibras que se han dividido en forma de partfculas. El material celulosico se dispersa en un disolvente inerte, tal como un alcohol, y se anade un agente de carboxialquilacion a la dispersion. Los agentes de carboxialquilacion comprenden, en general, un acido cloroalcanoico, tal como acido monocloroacetico, e hidroxido de sodio. Resulta posible realizar la carboxialquilacion
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del polisacarido de partida de tal manera que se forme directamente la solucion de carboxialquil celulosa y agua. Es dedr, se puede realizar el proceso de carboxialquilacion en un medio acuoso de tal manera que, tras la formacion de la carboxialquil celulosa, se solubilice en el agua. De esta manera, no resulta necesaria ninguna etapa de recuperacion entre la formacion de la carboxialquil celulosa y la formacion de la solucion de carboxialquil celulosa y agua.
La carboximetilcelulosa o las sales de la misma tienen preferentemente un grado promedio de sustitucion de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5, mas preferiblemente de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 1,2. El grado de sustitucion se refiere al numero promedio de grupos carboxilo presentes en la unidad de anhidroglucosa del material celulosico. Las carboximetilcelulosas que tienen un grado promedio de sustitucion en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5 son, en general, solubles en agua. Tal como se usa en el presente documento, una carboxialquil celulosa, tal como carboximetilcelulosa, se considera que es "soluble en agua" cuando esta se disuelve en agua para formar una verdadera solucion.
La carboximetilcelulosa esta disponible en el mercado en un amplio intervalo de pesos moleculares. La carboximetilcelulosa que tiene un peso molecular relativamente alto se prefiere para su uso en la presente invencion. En general, lo mas conveniente es expresar el peso molecular de una carboximetilcelulosa en terminos de su viscosidad en una solucion acuosa del 1,0 por ciento en peso. Las carboximetilcelulosas adecuadas para su uso en la presente invencion tienen preferentemente una viscosidad en una solucion acuosa del 1,0 por ciento en peso de aproximadamente 50 centipoises a aproximadamente 10.000 centipoises, mas preferentemente de aproximadamente 500 centipoises a aproximadamente 10.000 centipoises y lo mas preferentemente de aproximadamente 1.000 centipoises a aproximadamente 2.800 centipoises. En una realizacion preferida, la carboximetilcelulosa tiene un peso molecular promedio en peso de 500 a 800 kD.
Las carboxialquil celulosas adecuadas estan disponibles en el mercado a traves de numerosos proveedores. Un ejemplo de una carboxialquil celulosa disponible en el mercado es la carboximetilcelulosa, disponible en el mercado a traves de Ashland / Aqualon Company con el nombre comercial AQUALON™, Blanose y BONDWELL™, en funcion de la region geografica en la que se comercialice. El acido policarboxflico es preferentemente un acido organico que contiene dos o mas grupos carboxilo (COOH) y de 2 a 9 atomos de carbono en la cadena o el anillo al que se unen los grupos carboxilo; los grupos carboxilo no se incluyen cuando se determina el numero de atomos de carbono en la cadena o el anillo (por ejemplo, el acido 1,2,3 propano tricarboxflico se considerana que es un acido policarboxflico C3 que contiene tres grupos carboxilo y el acido 1,2,3,4 butanotetracarboxflico se considerana que es un acido policarboxflico C4 que contiene cuatro grupos carboxilo). Como alternativa, un heteroatomo, tal como un atomo de oxfgeno o un atomo de azufre, puede sustituir a un grupo metileno en el acido policarboxflico. Mas espedficamente, los acidos policarboxflicos preferidos para su uso como agentes de reticulacion en la presente invencion incluyen acidos alifaticos y alidclicos que estan saturados u olefmicamente insaturados, con al menos tres grupos carboxilo por molecula o con dos grupos carboxilo por molecula y un enlace doble de carbono-carbono presente en alfa, beta con respecto a uno o ambos grupos carboxilo. Adicionalmente, se prefiere que el acido policarboxflico tenga un grupo carboxilo en un acido policarboxflico alifatico o alidclico que se separe de un segundo grupo carboxilo mediante 2 o 3 atomos de carbono. Sin quedar ligado a teona alguna, se cree que un grupo carboxilo del acido policarboxflico puede formar preferentemente un anillo de antudrido de 5 o 6 elementos dclico con un grupo carboxilo adyacente en la molecula de acido policarboxflico. En los casos en los que los dos grupos carboxilo se separen mediante un enlace doble de carbono-carbono o se conecten ambos al mismo anillo, los dos grupos carboxilo deben estar en la configuracion cis uno con respecto al otro para interactuar de esta manera.
Los acido policarboxflicos adecuados incluyen acido dtrico (tambien conocido como acido 2-hidroxi-1,2,3-propano tricarboxflico), acido tartrato monosucdnico, acido oxidisucdnico tambien conocido como acido 2,2'- oxibis(butanodioico), acido tiodisucdnico, acido disucdnico, acido maleico, acido citraconico tambien conocido como acido metilmaleico, acido dtrico, acido itaconico tambien conocido como acido metilensucdnico, acido tricarboxflico tambien conocido como acido 1,2,3 propano tricarboxflico, acido transaconftico tambien conocido como acido trans- 1-propeno-1,2,3-tricarboxflico, acido 1,2,3,4-butanotetracarboxflico, acido todo-c/s-1,2,3,4-
ciclopentanotetracarboxflico, acido melftico tambien conocido como acido bencenohexacarboxflico y acido oxidisucdnico tambien conocido como acido 2,2'-oxibis(butanodioico). Una descripcion mas detallada del acido tartrato monosucdnico, acido tartrato disucdnico y las sales de los mismos, se puede encontrar en Bushe y col., patente estadounidense n.° 4.663.071, incorporada a modo de referencia en el presente documento.
Preferentemente, el acido policarboxflico esta saturado y contiene al menos tres grupos carboxilo por molecula. Un acido policarboxflico preferido es el acido dtrico. Otros acidos preferidos incluyen acido 1,2,3 propano tricarboxflico y acido 1,2,3,4 butano tetracarboxflico. El acido cftrico es particularmente preferido, dado que este proporciona hidrogeles con altos niveles de humectabilidad, absorbencia y resistencia que son seguros y no irritantes para el tejido humano y proporciona enlaces de reticulacion estables. Adicionalmente, el acido cftrico esta disponible en grandes cantidades a precios relativamente bajos, haciendo de este modo que este sea factible en el mercado para su uso como agente de reticulacion.
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La lista anterior de acidos policarboxflicos espedficos es para fines ilustrativos unicamente y no pretende que todo sea inclusivo. De manera importante, el agente de reticulacion debe ser capaz de reaccionar con al menos dos grupos hidroxilo en cadenas de celulosa proximamente localizadas de dos moleculas de celulosa adyacentes. Un experto en la materia reconocera que los agentes de reticulacion de acido policarbox^lico C2-C9 alifaticos y alidclicos descritos anteriormente se pueden hacer reaccionar en una diversidad de formas para producir los hidrogeles de polfmeros reticulados en el presente documento, tales como la forma de acido libre y sales del mismo. Aunque se prefiere la forma de acido libre, se entiende que todas esas formas se incluyen dentro del alcance de la invencion.
En una realizacion, el derivado de polisacarido y el acido policarboxflico son ambos materiales de calidad alimenticia o calidad farmaceutica. Por ejemplo, la carboximetilcelulosa y el acido dtrico se usan ambos como aditivos alimenticios y excipientes farmaceuticos y, por lo tanto, estan disponibles en formas que son adecuadas para estos usos.
El termino "carboximetilcelulosa" (CMC), tal como se usa en el presente documento, se refiere a la carboximetilcelulosa (carboximetil eter de celulosa) en la forma de acido, como sal o como una combinacion de la forma de acido y una sal. Las formas de sal preferidas incluyen carboximetilcelulosa de sodio y carboximetilcelulosa de potasio. En las realizaciones particularmente preferidas, la carboximetilcelulosa esta presente en la solucion como sal de sodio (NaCMC).
La solucion acuosa del derivado de celulosa y el acido policarboxflico se puede formar a cualquier temperatura a la que el derivado de celulosa sea soluble en el agua. En general, tales temperaturas se encontraran en el intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 100 °C. Preferentemente, la solucion se prepara sustancialmente a temperatura ambiente, por ejemplo, entre 20 °C y 30 °C.
Se prefiere que esta tenga el pH de solucion entre 5 y 8, mas preferentemente entre 6 y 7.
El material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico aislado de la solucion acuosa es adecuado para la reticulacion qmmica para formar hidrogeles de polfmeros que tengan propiedades de absorcion mejoradas debido a los enlaces entre cadenas. Sin quedar ligado a teona alguna, se cree que la solubilizacion proporciona enlaces moleculares que producen una red mas estrecha y una distribucion preferida de los grupos carboxilo y grupos hidroxilo entre el derivado de polisacarido y el acido policarboxflico. Un mayor enlace de las cadenas de derivado de polisacarido da como resultado, por tanto, una reticulacion mas uniforme tras el tratamiento termico, que da como resultado, a su vez, un hidrogel de polfmero superabsorbente con una mayor capacidad de captacion de medios y propiedades mecanicas y reologicas significativamente mejoradas.
El material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico se puede aislar de la solucion mediante cualquier metodo que evite el deterioro sustancial de las caractensticas de absorcion del hidrogel de polfmero resultante. Los ejemplos de tales metodos incluyen secado por evaporacion, liofilizacion, precipitacion, centrifugacion, secado por pulverizacion, secado por punto cntico y similares.
Preferentemente, el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico se afsla mediante secado por evaporacion a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 100 °C, preferentemente de aproximadamente 45 °C a aproximadamente 80 °C. En determinadas realizaciones, el secado se realiza a una temperatura inicial superior a 80 °C, por ejemplo, de 80 °C a 100 °C, a fin de reducir sustancialmente el volumen de solucion, a continuacion, la temperatura se reduce por debajo de 80 °C para completar el secado. Por ejemplo, la solucion se puede secar inicialmente a 85 °C y, a continuacion, la temperatura se puede reducir hasta 50 °C para completar el secado. Naturalmente, se pueden emplear temperaturas superiores si la solucion se coloca a presion. Se pueden emplear temperaturas inferiores si la solucion se coloca al vado. En una realizacion preferida, el secado por evaporacion se realiza a una temperatura de aproximadamente 70 °C.
Cuando la solucion se seca mediante calentamiento, la etapa de aislar el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico y la etapa de reticular el material compuesto se pueden combinar en una unica etapa, preferentemente con un cambio de temperatura. Por ejemplo, la etapa de secado se puede realizar a una primera temperatura y, a continuacion, la temperatura se puede aumentar hasta una segunda temperatura superior una vez que se ha completado el secado. Como alternativa, la solucion se puede secar inicialmente a una temperatura superior, por ejemplo, de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 100 °C y, a continuacion, antes de que se complete el secado, la temperatura se puede reducir por debajo de 80 °C para completar el secado. La temperatura se puede aumentar, a continuacion, a una superior a 80 °C para iniciar la reticulacion. En una realizacion, el secado se realiza a una temperatura inicial de aproximadamente 85 °C, la temperatura se reduce hasta aproximadamente 50 °C antes de que se complete el secado y, a continuacion, tras completar el secado, la temperatura se aumenta hasta aproximadamente 120 °C.
Otros metodos de aislamiento del material compuesto incluyen la precipitacion, en la que un agente de precipitacion (no de disolvente), tal como metanol, etanol o acetona se anade a la solucion acuosa para precipitar el material compuesto de la solucion. A continuacion, se puede recuperar el material compuesto mediante filtracion. Si se usa la precipitacion para recuperar el material compuesto, el material compuesto se lava opcionalmente con agua para
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retirar el agente de precipitacion. En funcion de la forma en la que se recupera el material compuesto, puede ser necesaria o deseable la alteracion de su forma antes de la etapa de reticulacion. Por ejemplo, si se emplea el secado por evaporacion, el material compuesto se puede recuperar en forma de pelfcula o lamina. A continuacion, este material de pelfcula o lamina se puede granular, fragmentar, triturar o dividir en partfculas compuestas, copos o granulos antes de la etapa de reticulacion. En una realizacion, las partfculas compuestas son sustancialmente esfericas.
Si se emplea el secado por evaporacion mediante el secado por pulverizacion, el material compuesto se puede recuperar en forma de partfculas, copos o granulos antes de la etapa de reticulacion.
En una realizacion, las partfculas compuestas son sustancialmente esfericas. En otra realizacion, las partfculas son sustancialmente irregulares en cuanto a forma.
Las partfculas compuestas tienen preferentemente un diametro en seccion transversal maximo o la dimension mayor en el intervalo de aproximadamente 5 micrometros a aproximadamente 2.000 micrometros, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 100 micrometros a aproximadamente 1.000 micrometros y, preferentemente, el diametro en seccion transversal de partroula promedio debe ser de aproximadamente 300 micrometros a aproximadamente 800 micrometros.
Sin quedar ligado a teona alguna, se cree que la etapa de granular el material compuesto antes de la reticulacion proporciona una distribucion homogenea de sitios de reticulacion, asf como una mayor evaporacion de agua antes de que se inicie la reaccion de reticulacion, dando como resultado un material con un alto modulo conservador (G') y una estabilizacion qrnmica uniforme. Esto se debe al hecho de que el gradiente termico en las partfculas finamente granuladas es mas homogeneo que en la estructura a granel, lo que da como resultado una cinetica de reticulacion uniforme y eficacia. Esto tambien elimina el problema de la formacion de areas mas ngidas y mas debiles en el producto final, relacionadas con los grados de reticulacion superiores o inferiores, respectivamente. Este efecto puede causar el problema adicional de la formacion de una tension residual en la masa de hidrogel correspondiente a superficies de diferente rigidez, que, a su vez, puede conducir a la deslaminacion del material durante la captacion de medios, ademas de la ya citada disminucion en G'.
El material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico aislado se trata termicamente a una temperatura de al menos 80 °C para reticular el derivado de polisacarido. Cualquier combinacion de temperatura y tiempo que logre un grado deseado de reticulacion, sin el dano no deseable al derivado de polisacarido, es tambien adecuada para su uso en la presente invencion. Preferentemente, el material compuesto se mantiene a una temperatura de 100 °C o superior. En determinadas realizaciones, la temperatura se encuentra en el intervalo de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 250 °C, preferentemente de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 200 °C y mas preferentemente de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 170 °C. En una realizacion particularmente preferida, el material compuesto se mantiene a aproximadamente 120 °C. Cuanto mas alta es la temperatura que se emplea, mas corto es el penodo de tiempo necesario para lograr el grado deseado de reticulacion. En general, el proceso de tratamiento termico se prolongara durante un penodo de tiempo en el intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 600 minutos, preferentemente de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 240 minutos y mas preferentemente de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos.
El proceso de tratamiento termico hace que las cadenas de derivado de polisacarido se reticulen mediante el acido policarboxflico y se vuelvan insolubles en agua. El proceso de tratamiento termico produce deseablemente un hidrogel de polfmero que tiene la capacidad de absorber lfquidos acuosos, en particular, fluidos estomacales que tienen alta salinidad y bajo pH.
La capacidad de un hidrogel de polfmero de absorber un medio acuoso se indica mediante su capacidad de hinchamiento libre o su relacion de captacion de medios para el medio de interes. El termino "capacidad de hinchamiento libre" se refiere a la cantidad, en gramos, de un medio acuoso espedfico que 1 gramo del hidrogel de polfmero seco puede absorber a 37 °C en 60 minutos sin carga. Preferentemente, el hidrogel de polfmero de la invencion tiene una capacidad de hinchamiento libre de al menos aproximadamente 50 gramos, mas preferentemente de al menos aproximadamente 70 gramos y lo mas preferentemente de al menos aproximadamente 100 gramos en una solucion acuosa que contiene aproximadamente el 11 % de fluido gastrico simulado (SGF/agua = 1:8). El procedimiento para la determinacion de la capacidad de hinchamiento libre se establece a continuacion en los ejemplos.
La relacion de captacion de medios (MUR) es otra medida de la capacidad del hidrogel de polfmero de absorber agua o una solucion acuosa espedfica a una temperatura particular. La MUR se obtiene a traves de las mediciones del hinchamiento en equilibrio (usando, por ejemplo, una microescala de Sartorius con una sensibilidad de 10-5 g) y se calcula con la siguiente formula MUR = Ws/Wd, en la que Ws es el peso del hidrogel de polfmero despues de la inmersion en agua destilada o los medios espedficos hasta que se alcanza el equilibrio, a las 24 horas, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se especifique de otra manera, la MUR se determina a temperatura
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ambiente o aproximadamente 25 °C. Wd es el peso del hidrogel de poftmero antes de la inmersion, habiendose secado previamente el hidrogel de poftmero con el fin de retirar cualquier agua residual.
En una realizacion preferida, el metodo para la preparacion de un hidrogel de poftmero de la invencion comprende las etapas de (a) proporcionar una solucion acuosa que consiste esencialmente en: (a) un derivado de celulosa, tal como carboximetilcelulosa o una sal de la misma o hidroxietilcelulosa o una combinacion de las mismas, un acido policarboxflico, tal como acido cftrico, y agua, en las cantidades descritas en el presente documento; (b) agitar en batido la solucion acuosa; (c) evaporar el agua libre de la solucion para producir un material compuesto de acido carboxftico/poftmero seco; (d) triturar el material compuesto seco para formar partfculas compuestas; y (e) calentar las partfculas compuestas hasta una temperatura de al menos aproximadamente 80 °C o al menos aproximadamente 100 °C, reticulando de este modo el derivado de celulosa y formando un hidrogel de poftmero.
En determinadas realizaciones, el producto de la etapa (e) se tritura para producir partfculas y las partfculas se tamizan opcionalmente. Esto resulta particularmente deseable en los casos en los que la etapa (e) provoca la aglomeracion de las partfculas producidas en la etapa (d). Las partfculas se pueden tamizar para producir una muestra que comprende partfculas en un intervalo de tamano deseado. El tamano de las partfculas puede afectar, por ejemplo, a la cantidad de hidrogel que puede caber dentro de una capsula para una forma de dosificacion oral. El tamano de partfcula tambien afecta a las propiedades reologicas, tales como el modulo elastico, y a la cinetica de hinchamiento del hidrogel. En una realizacion, el hidrogel consiste sustancialmente en partfculas en el intervalo de tamano de 1 pm a 2000 pm, preferentemente de 10 pm a 2000 pm y mas preferentemente de 100 pm a 1000 pm. Una muestra de hidrogel consiste sustancialmente en partfculas en un intervalo de tamano espedfico cuando el hidrogel es superior al 50 % en masa de partfculas en el intervalo de tamano espedfico. Preferentemente, el hidrogel es al menos el 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en masa de partfculas en el intervalo de tamano espedfico.
El derivado de celulosa esta presente en la solucion acuosa a una concentracion de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 8 %, por ejemplo, del 5 % a aproximadamente el 7 %, del 5,5 % a aproximadamente el 6,5 % o aproximadamente el 6 % en peso con respecto al peso del agua usada para preparar la solucion. El acido policarboxflico esta presente en la solucion a una concentracion de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 % o inferior o de aproximadamente el 0,3 % o inferior en peso con respecto al peso del derivado de celulosa. Preferentemente, el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa a una concentracion de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 7 %, mas preferentemente de aproximadamente el 5,5 % a aproximadamente el 6,5 % y lo mas preferentemente de aproximadamente el 6 % en peso con respecto al agua y el acido policarboxftico es acido dtrico, a una concentracion de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 %, preferentemente de aproximadamente el 0,2% a aproximadamente el 0,35 %, del 0,15 % a aproximadamente el 0,3 % o de aproximadamente el 0,3 % en peso con respecto a la carboximetilcelulosa.
El pH de la solucion acuosa se mantiene preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, de aproximadamente 6 a 8, de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7.
En una realizacion del metodo de la invencion, la solucion acuosa se seca para formar el material compuesto seco como una lamina, que se tritura para formar partfculas compuestas. Preferentemente, las partfculas compuestas tienen una dimension mayor de entre 10 pm y 1000 pm, mas preferentemente de entre 100 pm y 1000 pm, con un tamano promedio de entre 300 pm y 600 pm. Las partfculas compuestas se tamizan opcionalmente para proporcionar partfculas en un intervalo de tamano deseado. Las partfculas compuestas se reticulan a una temperatura elevada de 80 °C o superior o de 100 °C o superior. En las realizaciones preferidas, las partfculas resultantes se reticulan sustancialmente de manera homogenea. Se cree que la reticulacion en forma de partfcula crea un ftmite externo reticulado mas estrecho preferencial para la partfcula que mejora la elasticidad de la partfcula y sigue manteniendo una buena capacidad de absorbencia de agua en el nucleo de las partfculas.
El tiempo requerido para reticular las partfculas depende de la temperatura de reticulacion y la concentracion del acido policarboxflico. Por ejemplo, a una concentracion de acido cftrico del 0,3 % (p/p frente a carboximetilcelulosa) se tarda aproximadamente 2-10 minutos a 180 °C o 2-5 horas a 120 °C en reticular la carboximetilcelulosa. A 80 °C se tarda 4 horas con una concentracion de acido cftrico del 2,5 % (p/p) o de 20 horas con una concentracion de acido dtrico del 1 % (p/p).
Las Etapas (b)-(e) del proceso pueden producirse en una unica operacion. La solucion de la etapa (a), por ejemplo, se puede secar por pulverizacion. Es decir, la solucion se puede pulverizar en una camara para formar gotas que se secan y reticulan mediante una corriente de aire caliente. En esta realizacion, la solucion se fragmenta antes de la formacion del material compuesto.
En una realizacion, el material compuesto se afsla de la solucion acuosa mediante el secado sustancial de la solucion acuosa, por ejemplo, mediante calentamiento, tal como se ha descrito anteriormente.
En las realizaciones preferidas, la solucion acuosa se coloca en una bandeja, tal como una bandeja de acero inoxidable, polipropileno o teflon, antes de aislar el material compuesto. Esto aumenta el area superficial de la
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solucion, facilitando la evaporacion del agua. En una realizacion, la solucion se mantiene a temperatura elevada hasta que esta comienza a formar un solido o semisolido, por ejemplo, con la formacion de un gel. A continuacion, se invierte opcionalmente el gel en la bandeja y se continua el calentamiento hasta lograr una sequedad sustancial. El calentamiento se puede realizar preferentemente en un horno u horno de vado adecuado.
El material compuesto se granula, por ejemplo, mediante trituracion, molienda o fragmentacion, a fin de formar partfculas compuestas y las partfculas se mantienen a una temperatura elevada, afectando de este modo a la reticulacion y la produccion de partfculas de hidrogel de polfmero. La etapa (e) de reticulacion se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 °C o mayor o de aproximadamente 100 °C o mayor, mas preferentemente de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 160 °C y todavfa mas preferentemente de aproximadamente 115 °C a aproximadamente 125 °C o aproximadamente 120 °C.
En las realizaciones preferidas, el material compuesto sustancialmente seco se tritura para formar partfculas de un tamano adecuado. Las partfculas trituradas se colocan en una bandeja, tal como una bandeja de acero inoxidable, o se colocan en un horno giratorio. Esto aumenta el area superficial, facilitando la reaccion de reticulacion preferencialmente superficial. En una realizacion, las partfculas se mantienen a una temperatura elevada de acuerdo con la etapa (e) hasta que se completa la reticulacion. El calentamiento se realiza preferentemente en un horno u horno de vado adecuado.
Las partfculas trituradas se conforman opcionalmente, por ejemplo, mediante tamizado, antes de o despues de la etapa de reticulacion, hasta obtener partfculas en un intervalo de tamano deseado.
Los metodos de la invencion pueden incluir adicionalmente las etapas de purificar el hidrogel de polfmero, por ejemplo, mediante el lavado del hidrogel de polfmero en un disolvente polar, tal como agua, un disolvente organico polar, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol o etanol, o una combinacion de los mismos. El hidrogel de polfmero sumergido en el disolvente polar se hincha y libera impurezas, tales como subproductos o acido dtrico sin reaccionar. Se prefiere el agua como disolvente polar, se prefiere todavfa mas el agua destilada y/o desionizada. El volumen de agua usado en esta etapa es preferentemente al menos el volumen para alcanzar el grado de captacion de medios maximo del gel o al menos aproximadamente de 2 a 20 veces mayor que el volumen inicial del propio gel hinchado. La etapa de lavado del hidrogel de polfmero se puede repetir mas de una vez, opcionalmente cambiando el disolvente polar empleado. Por ejemplo, el hidrogel de polfmero se puede lavar con metanol o etanol seguido de agua destilada, repitiendose opcionalmente estas dos etapas una o mas veces.
El hidrogel de polfmero se puede secar adicionalmente para retirar la mayor parte o sustancialmente toda el agua.
En una realizacion, la etapa de secado se lleva a cabo mediante la inmersion del hidrogel de polfmero hinchado por completo en un no disolvente de celulosa, un proceso conocido como inversion de fases. Un "no disolvente de celulosa", tal como se usa este termino en el presente documento, es un compuesto lfquido que no disuelve el derivado de celulosa y no hincha el hidrogel de polfmero, pero preferentemente es miscible con agua. Los no disolventes de celulosa adecuados incluyen, por ejemplo, acetona, metanol, etanol, isopropanol y tolueno. El secado del hidrogel de polfmero mediante la inversion de fases proporciona una estructura microporosa final que mejora las propiedades de absorcion del hidrogel de polfmero mediante capilaridad. Ademas, si la porosidad esta interconectada o abierta, es decir, los microporos se comunican entre sf, la cinetica de absorcion/desorcion del gel mejorara tambien. Cuando un completa o parcialmente hinchado se sumerge en un no disolvente, el gel se somete a inversion de fases con la expulsion de agua, hasta que el gel precipita en forma de solido vftreo como partfculas de color blanco. Pueden ser necesarios diversos aclarados en el no disolvente con el fin de obtener el gel seco en un penodo de tiempo corto. Por ejemplo, cuando el hidrogel de polfmero hinchado se sumerge en acetona como no disolvente, se forma una mezcla de agua/acetona que aumenta el contenido de agua a medida que se seca el hidrogel de polfmero; a una determinada concentracion de acetona/agua, por ejemplo, de aproximadamente el 55 % en acetona, el agua ya no puede salir del hidrogel de polfmero y, por tanto, se debe anadir acetona nueva al hidrogel de polfmero para continuar con el proceso de secado. El aumento de la relacion de acetona/agua durante el secado aumenta la tasa de secado. Las dimensiones de poro estan afectadas por la tasa del proceso de secado y las dimensiones iniciales de las partfculas de hidrogel de polfmero: las partfculas mas grandes y un proceso mas rapido tienden a aumentar las dimensiones de poro; se prefieren las dimensiones de poro en el intervalo de microescala, ya que los poros en este intervalo de tamano presentan un efecto de capilaridad fuerte, lo que da como resultado una mayor capacidad de sorcion y retencion de agua.
En otras realizaciones, el hidrogel de polfmero no se seca mediante la inversion de fases. En estas realizaciones, el hidrogel de polfmero se seca mediante otro proceso, tal como secado al aire, secado al vado, liofilizacion o mediante secado a temperatura elevada, por ejemplo, en un horno u horno de vado. Estos metodos de secado se pueden usar de manera individual o en combinacion. En determinadas realizaciones, estos metodos se usan en combinacion con la etapa de secado con no disolvente descrita anteriormente. Por ejemplo, el hidrogel de polfmero se puede secar en un no disolvente, seguido de secado al aire, liofilizacion, secado en horno o una combinacion de los mismos para eliminar cualquier traza residual de no disolvente. El secado en horno se lleva a cabo a una temperatura de, por ejemplo, aproximadamente 30-45 °C hasta que se retira por completo el agua o no disolvente
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residual. El hidrogel de poUmero lavado y seco se puede usar a continuacion tal como esta o se puede moler para producir pardculas de hidrogel de polfmero de un tamano deseado.
En las realizaciones preferidas, el derivado de celulosa es carboximetilcelulosa, mas preferentemente sal de sodio de carboximetilcelulosa. En otra realizacion, el derivado de celulosa es hidroxietilcelulosa.
En otra realizacion, el derivado de celulosa es una combinacion de carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. La relacion en peso de la carboximetilcelulosa respecto a la hidroxietilcelulosa puede ser de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1. Preferentemente, la relacion en peso de la carboximetilcelulosa respecto a la hidroxietilcelulosa es de aproximadamente 1 o inferior, mas preferentemente, de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:2, mas preferentemente de aproximadamente 1:3.
Una realizacion particularmente preferida del metodo de la invencion comprende las siguientes etapas: etapa 1, la sal de sodio de carboximetilcelulosa y el acido dtrico se disuelven en agua purificada para producir una solucion que consiste esencialmente en aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 7 %, preferentemente aproximadamente el 6 %, de carboximetilcelulosa en peso con respecto al peso de agua y acido dtrico en una cantidad de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 % o de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,30 % en peso con respecto al peso de carboximetilcelulosa; etapa 2, se calienta la solucion a una temperatura de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 70 °C o de 40 °C a aproximadamente 80 °C, preferentemente aproximadamente 70 °C, para evaporar el agua y formar un material compuesto de acido dtrico/carboximetilcelulosa sustancialmente seco; etapa 3, se tritura el material compuesto para formar partfculas compuestas; y etapa 4, se mantienen las partfculas compuestas a una temperatura de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 150 °C o de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 150 °C, preferentemente, de aproximadamente 120 °C, durante un penodo de tiempo suficiente como para lograr el grado deseado de reticulacion y formar el hidrogel de polfmero. El metodo opcionalmente puede incluir, adicionalmente, la etapa 5, se lava el hidrogel de polfmero con agua purificada; y etapa 6, se seca el hidrogel de polfmero purificado a una temperatura elevada.
La presente invencion tambien proporciona hidrogeles de polfmeros que se pueden preparar usando los metodos de la invencion. Tales hidrogeles de polfmeros comprenden carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa reticuladas o una combinacion de carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. En una realizacion preferida, el hidrogel de polfmero consiste esencialmente en carboximetilcelulosa reticulada con acido cftrico.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona hidrogeles de polfmeros, incluyendo hidrogeles de polfmeros superabsorbentes, que se pueden preparar usando los metodos de la invencion. La invencion incluye artfculos de fabricacion, composiciones farmaceuticas, alimentos, productos alimenticios y dispositivos medicos, productos de agricultura y horticulture, productos para la higiene personal que comprenden tales hidrogeles de polfmeros. La invencion incluye adicionalmente metodos de uso de los hidrogeles de polfmeros de la invencion para la preparacion de alimentos y el tratamiento de la obesidad.
En determinadas realizaciones, los hidrogeles de polfmeros producidos mediante los metodos descritos en el presente documento forman xerogeles que tienen mayor densidad que los xerogeles de carboximetilcelulosa producidos usando otros metodos, manteniendo al mismo tiempo propiedades de absorcion significativas.
Los metodos de la invencion producen hidrogeles de polfmeros que combinan tanto reticulacion ffsica como qmmica y que tienen buenas propiedades mecanicas, estabilidad a largo plazo en forma seca e hinchada y buena capacidad y de retencion y biocompatibilidad. [Demitri y col., Journal of Applied Polymer Science, Vol. 110, 2453-2460 (2008)] Los hidrogeles de polfmeros de la invencion presentan buenas propiedades de captacion de medios en el estado libre, alta densidad aparente y produccion rentable. Ademas, los hidrogeles de polfmeros tienen una rapida cinetica de captacion de medios en los fluidos corporales.
En las realizaciones preferidas, los hidrogeles de polfmeros de la invencion tienen una relacion de captacion de medios en agua destilada de al menos aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 o aproximadamente 100. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los hidrogeles de polfmeros de la invencion tienen una relacion de captacion de medios en agua destilada de aproximadamente 20 a aproximadamente 1000, de aproximadamente 20 a aproximadamente 750, de aproximadamente 20 a aproximadamente 500, de aproximadamente 20 a aproximadamente 250, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100. En determinada realizacion, los hidrogeles de polfmeros de la invencion tienen una relacion de captacion de medios en agua destilada de aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 a aproximadamente 120, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 o mayor o dentro de cualquier intervalo limitado por uno cualquiera de estos lfmites inferiores y uno cualquiera de estos lfmites superiores.
En determinadas realizaciones, los hidrogeles de polfmeros de la invencion pueden absorber una cantidad de uno o mas fluidos corporales, tales como sangre, plasma en sangre, orina, fluido intestinal o fluido gastrico, que es al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 veces su peso seco. La capacidad del hidrogel de polfmero de absorber fluidos corporales se puede someter a ensayo usando medios convencionales, incluyendo el ensayo con
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muestras de fluidos corporales obtenidas a partir de uno o mas sujetos o con fluidos corporales simulados, tales como orina o fluido gastrico simulados. En determinadas realizaciones preferidas, los hidrogeles de poKmeros pueden absorber cantidades significativas de un fluido preparado mediante la combinacion de un volumen de fluido gastrico simulado (SGF) con ocho volumenes de agua. El SGF se puede preparar usando procedimientos de soluciones de ensayo USP que son conocidos en la tecnica. En algunas realizaciones, los hidrogeles de polfmeros de la invencion tienen una relacion de captacion de medios de 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 o 150 en SGF/agua (1:8). En algunas realizaciones, los hidrogeles de polfmeros de la invencion tienen una relacion de captacion de medios de 10 a 300, de 20 a 250, de 30 y 200, de 50 a 180 o de 50 a 150 en SGF/agua (1:8). En las realizaciones preferidas, el hidrogel tiene una relacion de captacion de medios de 50 o mayor en SGF/agua (1:8).
Los hidrogeles de polfmeros de la invencion incluyen polfmeros reticulados que tienen grados de hidratacion variables. Por ejemplo, los hidrogeles de polfmeros se pueden proporcionar en un estado de hidratacion que vana de un estado sustancialmente seco o anhidro, tal como un xerogel o un estado en el que de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 5 % o hasta aproximadamente el 10 % del hidrogel de polfmero en peso es agua o un fluido acuoso, a estados que comprenden una cantidad sustancial de agua o fluido acuoso, incluyendo hasta un estado en el que el hidrogel de polfmero ha absorbido una cantidad maxima de agua o un fluido acuoso.
En una realizacion, los hidrogeles de polfmero de la invencion son preferentemente materiales vidriosos, pero amorfos o vttreos, cuando estan en forma sustancialmente seca o de xerogel. En una realizacion, los hidrogeles de polfmeros de la invencion tienen una densidad compactada mayor de aproximadamente 0,5 g/cm3. En las realizaciones preferidas, la densidad compactada es de aproximadamente 0,55 a aproximadamente 0,8 g/ml cuando se determina tal como se describe en la farmacopea estadounidense <616>, incorporada a modo de referencia en el presente documento. En una realizacion preferida, la densidad compactada es de aproximadamente 0,6 g/cm3 o mayor, por ejemplo, de aproximadamente 0,6 g/cm3 a aproximadamente 0,8 g/cm3.
Un hidrogel preferido de la invencion consiste en carboximetilcelulosa reticulada con acido citrico. Preferentemente, el hidrogel tiene un contenido de agua inferior a aproximadamente el 10 % en peso, una densidad compactada de al menos aproximadamente 0,6 g/ml, un modulo elastico de al menos aproximadamente 350 Pa o una relacion de captacion de medios en SGF/agua de 1:8 de al menos aproximadamente 50. Mas preferentemente, el hidrogel de polfmero tiene cada una de las propiedades anteriores. En una realizacion particularmente preferida, el hidrogel de polfmero consiste en partfculas que estan sustancialmente en el intervalo de tamano de 100 pm a 1000 pm. En una realizacion, al menos aproximadamente el 95 % del hidrogel en peso consiste en partfculas en el intervalo de tamano de 100 pm a 1000 pm.
El grado de reticulacion (d.c.) de un polfmero reticulado se define como la densidad numerica de uniones que unen las cadenas de polfmero en una estructura permanente. De acuerdo con esta definicion, el grado de reticulacion se proporciona mediante:
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en la que o/2 es el numero total de reticulaciones qrnmicas y V es el volumen total del polfmero.
La concentracion de elementos de cadena elasticamente eficaces, px = Oe /V, corresponde a la concentracion de todos los segmentos de polfmero qmmicamente reticulados (o/V):
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(ec. 2)
en la que o es el volumen especifico del polimero, es el peso molecular promedio entre las reticulaciones y oJV son los moles de cadenas elasticamente eficaces por unidad de volumen de red.
El grado de reticulacion se puede evaluar por medio de mediciones de compresion uniaxial sobre el hidrogel hinchado. De hecho, un hidrogel hinchado, cuando se somete a una carga de compresion uniaxial, muestra un comportamiento de deformacion que depende de la respuesta elastica de las cadenas deformadas, de la interaccion entre las cargas fijas y del cambio de energfa libre asociado a la liberacion de parte de la cantidad de agua absorbida. Al realizar la suposicion simplificada de que no se produce ningun cambio de volumen tras la compresion del hidrogel hinchado, Flory obtuvo una relacion entre la tension de compresion y la deformacion compresiva en el caso de un polfmero reticulado hinchado, basandose en la suposicion de la estadfstica de Gauss y de la deformacion afrn, obteniendo:
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en la que u= F/ Ao es la tension de compresion uniaxial (en la que F es la fuerza de traccion y Ao es el area inicial de la seccion transversal de la muestra hinchada), a= L/L, con L, el espesor real de la muestra hinchada comprimida y L,, el espesor inicial de la muestra hinchada, R, la constante de gas universal, T, la temperatura absoluta, fe.s, la fraccion de volumen de polfmero en el estado hinchado en compresion que se supone que es igual al valor del gel hinchado no deformado, vJVo, los moles de cadenas elasticamente eficaces por cm3 de la red de polfmero en seco y G es el modulo de cizallamiento de la red hinchada. El Ejemplo 5 describe la determinacion del grado de reticulacion de las muestras de CMC reticulada con acido citrico preparadas usando las mismas concentraciones de CMC y diferentes cantidades de acido citrico. En determinadas realizaciones en las que se usan concentraciones inferiores de acido citrico, por ejemplo, inferiores a aproximadamente el 0,5 % o 0,4 % de acido citrico en peso con respecto a la carboximetilcelulosa, una fraccion de la carboximetilcelulosa no interviene en la formacion de red reticulada y se puede retirar mediante lavado del producto de hidrogel.
Los hidrogeles de la invencion tienen preferentemente una relacion del acido citrico unido de manera individual y reticulado respecto a la carboximetilcelulosa del 0,05 % al 1 % p/p y mas preferentemente una relacion del 0,1 % al 0,4 % p/p. Todavfa mas preferentemente, la relacion del acido citrico unido de manera individual y reticulado respecto a la carboximetilcelulosa es del 0,225 % al 0,375 % p/p.
Los hidrogeles de la invencion tienen preferentemente un grado de reticulacion de aproximadamente 2,5 x 10-5 mol/cm3 a aproximadamente 5 x 10-5 mol/cm3, mas preferentemente de aproximadamente 4 x 10-5 mol/cm3 a aproximadamente 5 x 10-5 mol/cm3.
Los hidrogeles de polfmeros de la invencion se pueden usar en metodos para el tratamiento de la obesidad, la reduccion de la ingesta de alimentos o calonas o el logro o el mantenimiento de la saciedad. Los hidrogeles de la invencion tambien se pueden usar para mejorar el control glucemico, para tratar o prevenir la diabetes y ayudar al control del peso. Los metodos comprenden la etapa de administrar una cantidad eficaz de un hidrogel de polfmero de la invencion al estomago de un sujeto, preferentemente mediante administracion oral, por ejemplo, haciendo que el sujeto, tal como un mairnfero, incluyendo un ser humano, trague el hidrogel de polfmero, opcionalmente en combinacion con la ingestion de un volumen de agua. Tras entrar en contacto con el agua o el contenido de estomago acuoso, el hidrogel de polfmero se hincha y ocupa el volumen del estomago, lo que disminuye la capacidad del estomago para los alimentos y/o la velocidad de absorcion de alimentos. Cuando se ingesta en combinacion con alimentos, el hidrogel de polfmero aumenta el volumen del bolo alimenticio sin aumentar el contenido calorico del alimento. El hidrogel de polfmero puede ser ingerido por el sujeto antes de comer o en combinacion con alimentos, por ejemplo, como una mezcla del hidrogel de polfmero con alimentos.
El hidrogel de polfmero se puede ingerir de manera individual, en una mezcla con lfquido o alimentos secos o como componente de un alimento o matriz comestible, en un estado seco, parcialmente hinchado o completamente hinchado, pero se ingiere preferentemente en un estado de hidratacion que es significativamente inferior a su capacidad de fluido, mas preferentemente el hidrogel de polfmero se ingiere en un estado sustancialmente anhidro, es decir, de aproximadamente el 10 % o inferior de agua en peso. El hidrogel de polfmero se puede formular para su administracion oral en una capsula, una bolsita o un comprimido o una suspension. Cuando se administra en una forma sustancialmente anhidra, el volumen del estomago captado por el hidrogel de polfmero sera significativamente mayor que el volumen del hidrogel de polfmero ingerido por el sujeto. Los hidrogeles de polfmeros de la invencion tambien pueden captar volumen y/o ejercer presion sobre la pared del intestino delgado al desplazarse del estomago al intestino delgado y la captacion de medios. Preferentemente, el hidrogel de polfmero permanecera hinchado en el intestino delgado durante un penodo de tiempo suficiente como para inhibir la ingesta de alimentos por parte del sujeto, antes de contraerse lo suficiente para la excrecion del cuerpo. El tiempo suficiente para inhibir la ingesta de alimentos por parte del sujeto, en general, sera el tiempo requerido para que el sujeto coma y para que el alimento ingerido pase a traves del intestino delgado; Tal contraccion se puede producir, por ejemplo, mediante la degradacion a traves de la perdida de reticulaciones, la liberacion de fluido y la disminucion de volumen lo suficiente para la excrecion del cuerpo. En la Figura 2 se expone un esquema que representa el comportamiento teorico de tal hidrogel a medida que este pasa a traves del tubo gastrointestinal.
Los hidrogeles de polfmeros de la invencion presenten preferentemente una captacion de medios dependiente del pH, observandose una mayor captacion de medios a pH superior que a pH inferior. Por tanto, tal polfmero no se hinchara significativamente en el estomago a menos que se presente alimento y/o agua para aumentar el pH del contenido de estomago y se desplazara hacia el intestino delgado. Cuando se ingiere con alimentos, el hidrogel de polfmero preferentemente se hincha inicialmente en el estomago, se contrae cuando el estomago se vacfa de alimento y el pH disminuye y, a continuacion, se desplaza del estomago al intestino delgado. En el entorno de pH
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superior del intestino delgado, el hidrogel de poUmero se hinchara de nuevo, captando volumen en el intestino delgado y/o ejerciendo presion sobre la pared del intestino delgado.
El hidrogel de polfmero se puede administrar opcionalmente en combinacion con un agente modificador de pH, que es un agente que altera el pH del microentorno del hidrogel de polfmero, modificando de este modo su capacidad de absorber fluidos. Por ejemplo, los hidrogeles de polfmeros que comprenden un polfmero anionico, los agentes que aumentan el pH del microentorno pueden aumentar la capacidad de hinchamiento del hidrogel de polfmero. Los agentes modificadores de pH adecuados para su uso con los hidrogeles de polfmeros de la invencion incluyen agentes tamponadores, bloqueadores de H2, inhibidores de la bomba de protones, antiacidos, protemas, batidos nutritivos y combinaciones de los mismos. Los agentes tamponadores y antiacidos adecuados incluyen bicarbonato de amonio, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, hidroxido de calcio, hidroxido de aluminio, carbonato de aluminio, carbonato de magnesio, hidroxido de magnesio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio y combinaciones de los mismos. Los bloqueadores de H2 adecuados incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y combinaciones de las mismas. Los inhibidores de la bomba de protones adecuados incluyen omeprazol, lansoprazol, esorneprazol, pantoprazol, abeprazol y combinaciones de los mismos.
El hidrogel de polfmero de la invencion se puede administrar al sujeto en forma de comprimido o capsula u otra formulacion adecuada para su administracion oral. El comprimido o la capsula pueden incluir adicionalmente uno o mas agentes adicionales, tales como un agente modificador de pH y/o un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. El hidrogel de polfmero tambien se puede administrar como componente de un alimento o una bebida, tal como se describe en el documento WO 2010/059725, incorporado en el presente documento a modo de referencia en su totalidad.
En una realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un hidrogel de polfmero de la invencion. La composicion farmaceutica puede comprender el hidrogel de polfmero como agente activo, opcionalmente en combinacion con un excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, la composicion farmaceutica puede estar destinada a la administracion oral para tratar la obesidad, proporcionar una saciedad potenciada, mejorar el control glucemico, tratar o prevenir la diabetes y ayudar al control del peso. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende el hidrogel de polfmero en combinacion con otro agente activo. El hidrogel de polfmero puede servir como matriz, por ejemplo, para la liberacion sostenida del agente activo.
El alcance de la presente invencion incluye el uso de los hidrogeles de polfmeros que se pueden obtener mediante el metodo de la invencion como material absorbente en productos que son capaces de absorber agua y/o soluciones acuosas y/o que son capaces de captar medios cuando se ponen en contacto con agua y/o una solucion acuosa. Los hidrogeles de polfmeros de la presente invencion se pueden usar como materiales absorbentes en los siguientes campos, que se proporcionan como ejemplos no limitantes: complementos alimenticios (por ejemplo, como agentes de carga en complementos alimenticios para dietas hipocaloricas capaces de conferir una sensacion de saciedad duradera que se retiene en el estomago durante un penodo de tiempo limitado o como suplementos de compuestos de bajo peso molecular y agua, tales como sales minerales o vitaminas, que se incluyen en las bebidas en forma seca o hinchada); en productos agncolas, por ejemplo, en dispositivos para la liberacion controlada de agua y/o nutrientes y/o sustancias fitoqmmicas, particularmente para el cultivo en areas deserticas aridas y en todos los casos en los que no resulta posible llevar a cabo una irrigacion frecuente; tales productos, mezclados en forma seca con el suelo en las areas que rodean las rafces de la planta, absorben agua durante la irrigacion y son capaces de retenerla, liberandola lentamente en determinados casos, junto con los nutrientes y las sustancias fitoqmmicas utiles para el cultivo; en productos absorbentes de uso domestico y para la higiene personal, tales como, por ejemplo, como el nucleo absorbente en los panales, las compresas higienicas y similares; en juguetes y dispositivos, tales como, por ejemplo, en productos que son capaces de cambiar de manera significativa su tamano una vez que se han puesto en contacto con agua o una solucion acuosa; en el campo biomedico, por ejemplo, en dispositivos biomedicos y/o medicos, tales como apositos absorbentes para el tratamiento de heridas altamente exudativas, tales como ulceras y/o quemaduras, o en pelfculas polimericas de liberacion lenta adecuadas para liberar lentamente lfquidos adaptados para su uso en oftalmologfa; en el campo del control del fluido corporal, por ejemplo, para el control de la cantidad de lfquidos en un organismo, por ejemplo, en productos capaces de promover la eliminacion de fluidos del cuerpo, tales como, por ejemplo, en el caso del edema, la CHF (insuficiencia cardfaca congestiva), la dialisis; y en productos de limpieza del hogar.
Los productos mencionados anteriormente, que contienen un hidrogel de polfmero de la presente invencion como material absorbente, tambien se encuentran dentro del alcance de la invencion.
La invencion incluye adicionalmente el uso de cualquiera de los hidrogeles de polfmeros de la invencion en medicina. Tal uso incluye el uso de un hidrogel de polfmero en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad o cualquier trastorno o enfermedad medicos en los que la restriccion calorica tenga un beneficio terapeutico, paliativo o profilactico.
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Ejemplos
Ejemplo 1. Preparacion de carboximetilcelulosa reticulada con acido cftrico Materiales
NaCMC Acido dtrico Agua purificada
E&V, numero de catalogo 72537 - 7H3SXF Sigma, numero de catalogo 43309268 Chimica D’Agostino (Bari - Italia)
Metodo
Se anadio agua purificada (10 kg) a una mezcladora Hobart de 10 litros y se agito a 30 rpm. Se anadio acido dtrico (1,8 g) al agua y se disolvio. A continuacion, se anadio NaCMC (600 g) a la solucion y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente a 60 rpm durante 90 minutos y, despues, a 30 rpm durante 15 horas. La solucion resultante se anadio a 10 bandejas de acero inoxidable (1,030 kg de solucion por bandeja). Las bandejas se colocaron en un horno Salvis Thermocenter TC240 a 45 °C durante 24 horas. Las bandejas se retiraron del horno, el contenido se invertio y las bandejas se colocaron de nuevo en el horno y se mantuvieron a 45 °C durante 30 horas. Despues de la desecacion, el material se trituro por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) dotado de una pantalla de 1 mm. El material granulado se pulverizo a continuacion sobre las bandejas y se reticulo en el horno Salvis Thermocenter TC240 a 120 °C durante 4 horas. El hidrogel de polfmero reticulado obtenido de este modo se lavo con agua purificada durante 24 horas para retirar los reactivos sin reaccionar (mediante el cambio de la solucion de lavado 4 veces). La etapa de lavado permite la captacion de medios del polfmero reticulado mediante el aumento de la relajacion de la red, aumentando de este modo la capacidad de captacion de medios del material final obtenido despues de una etapa de desecacion adicional. Despues del lavado, el material se coloco sobre bandejas y en el horno a 45 °C hasta secarse. A continuacion, el material se trituro y se tamizo hasta un tamano de partfcula de 0,1 mm a 1 mm.
Relacion de captacion de medios (MUR)
En cuanto a este ejemplo, se llevaron a cabo mediciones de captacion de medios en equilibrio en todas las muestras en una mezcla de fluido gastrico simulado (SGF) y agua (1:8 v/v) usando una microbalanza Sartorius (sensibilidad de 10-5). La relacion de captacion de medios se midio pesando las muestras (tamizadas entre 400 pm y 600 pm) antes y despues de su inmersion en el SGF/agua (1:8).
Los resultados indicaron que la relacion de captacion de medios (MUR) de la muestra aumenta con el tiempo y alcanza su valor maximo despues de 30 minutos. La relacion de captacion de medios en cada muestra sometida a ensayo se presenta en la Tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
tiempo (h)
MUR (g/g)
0,25
21
0,5
37
0,75
58
1
67
2
69
Discusion
Los datos muestran la dependencia de la capacidad de absorcion con el tiempo de hasta 30 min. No se indica ninguna diferencia relevante entre las muestras a 1 h y 2 h. Este es un comportamiento tfpico presentado por los hidrogeles superabsorbentes y se debe al efecto Donnan. La presencia de cargas fijas sobre la estructura principal polimerica, tfpica de los geles de polielectrolito, conduce a un hinchamiento rapido significativo del polfmero en agua. Este comportamiento se debe a un equilibrio Donnan establecido entre el gel y la solucion externa, cuya resistencia ionica afecta fuertemente al grado de hinchamiento. En este caso, el hidrogel de polfmero se puede considerar como una membrana semipermeable que permite que entre el agua con el fin de diluir las cargas fijas unidas a las estructuras principales polimericas. Dado que las cargas son fijas y no pueden desplazarse en la direccion opuesta, se necesita mas agua para lograr el equilibrio, permitiendo de este modo el hinchamiento del hidrogel de polfmero.
Los datos presentados en el presente documento y en el Ejemplo 8 apoyan la idea de que un efecto significativo del lavado es la retirada de polfmero sin reaccionar del hidrogel. Tal polfmero sin reaccionar puede servir como
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separador molecular durante el proceso de reticulacion, que sirve para aumentar la distancia entre los sitios de reticulacion. Tambien se cree que el lavado estira la red de poffmero reticulada, aumentando la capacidad de desplazamiento del poffmero y la cinetica de absorcion.
Ejemplo 2. Estudio del efecto del procedimiento de lavado sobre las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con acido dtrico
Las muestras se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con la excepcion del procedimiento de lavado. En la preparacion, la muestra se dividio en 4 mpartes, cada una de ellas se lavo con agua destilada 1, 2, 3 o 4 veces. Los primeros 3 lavados se realizaron durante 3 horas y el ultimo durante 14 horas. El rendimiento del proceso se calculo de la siguiente manera:
Y %—Whidrogel/Wcmc
en la que el Whidrogel es el peso del material seco obtenido despues del proceso y Wcmc es el peso de la carboximetilcelulosa en la mezcla de partida. La relacion de captacion de medios de cada muestra lavada se determino en SGF/agua (1:8) y los resultados se exponen en la Tabla 2.
Tabla 2
Numero de lavados
Rendimi ento MUR (g/g)
0
91 % 17
1
81 % 32
2
69 % 35
3
62 % 36
4
59 % 69
Discusion
Los resultados indican que la relacion de captacion de medios aumenta con el numero de lavados. Esto se debe a una reduccion del grado de reticulacion. La red del hidrogel incluye tanto enlaces ffsicos como reticulaciones qmmicas. Sin quedar ligado a teona alguna, se cree que los enlaces ffsicos se reducen mediante el lavado debido a la repulsion electrostatica entre las cadenas y a la capacidad de desplazamiento aumentada de estas cadenas debido al volumen aumentado del hidrogel. Como consecuencia directa de esta capacidad de absorcion potenciada, disminuye el rendimiento del proceso. Se cree esto debido a la solubilizacion de la carboximetilcelulosa sin reaccionar durante el lavado que disminuye el peso final del producto. La reduccion del rendimiento tambien puede estar relacionado con las perdidas de la manipulacion adicional del material requerida por las etapas de lavado adicionales.
Ejemplo 3. Efecto del tiempo de las reticulaciones sobre las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con acido dtrico
Metodo
Se anadio agua purificada (10 kg) a una mezcladora Hobart de 10 litros y se agito a 30 rpm. Se anadio acido dtrico (1,8 g) al agua y se disolvio. A continuacion, se anadio NaCMC (600 g) a la solucion y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente a 60 rpm durante 90 minutos y, despues, a 30 rpm durante 15 horas. La solucion resultante se anadio a 10 bandejas de acero inoxidable (1,030 kg de solucion por bandeja). Las bandejas se colocaron en un horno Salvis Thermocenter TC240 a 45 °C durante 24 horas. Las bandejas se retiraron del horno, el contenido se invertio y las bandejas se colocaron de nuevo en el horno y se mantuvieron a 45 °C durante 30 horas. Despues de secarse, se trituro parte del material por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) dotado de una pantalla de 1 mm y una muestra se almaceno en forma de lamina para fines de control (Muestra C). A continuacion, el material restante se tamizo y se dividio en 2 partes de acuerdo con la Tabla 3.
Tabla 3
Muestra
Intervalo de tamano de parffcula (pm)
A
500 - 1000
B
100 - 500
C
Lamina (parffculas infinitas)
5
10
15
20
25
30
35
Las Muestras A, B y C se dividieron cada una en tres partes. Estas partes de las Muestras A, B y C, a continuacion, se pulverizaron sobre las bandejas y se reticularon en el horno Salvis Thermocenter TC240 a 120 °C durante 2, 3 o 4 horas. El hidrogel de poftmero reticulado resultante se lavo con agua destilada durante 24 horas con el fin de retirar los reactivos sin reaccionar (mediante el cambio de la solucion de lavado 4 veces). Despues del lavado, el material se coloco sobre bandejas en el horno a 45 °C hasta completarse la desecacion. A continuacion, el material seco se trituro y se tamizo entre 100 pm y 1000 pm de tamano de partfcula.
Discusion
La relacion de captacion de medios de estas muestras en SGF/agua (1:8) se presenta en la Tabla 4.
Tabla 4
Muestra
Tiempo de reticulacion (h) MUR (g/g)
A
2 80
A
3 74
A
4 58
B
2 88
B
3 83
B
4 69
c
2 95
c
3 86
c
4 83
Resulta evidente que la capacidad de captacion de medios disminuye con el aumento del tiempo de reticulacion. Sin embargo, el tamano de parftcula principal no es el parametro mas dominante que afecta a la captacion de medios.
Ejemplo 4. Efecto del tamano de partfcula de reticulacion sobre las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con acido cftrico
Metodo
Se anadio agua purificada (10 kg) a una mezcladora Hobart de 10 litros y se agito a 30 rpm. Se anadio acido cftrico (1,8 g) al agua y se disolvio. A continuacion, se anadio NaCMC (600 g) a la solucion y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente a 60 rpm durante 90 minutos y, despues, a 30 rpm durante 15 horas. La solucion resultante se anadio a 10 bandejas de acero inoxidable (1,030 kg de solucion por bandeja). Las bandejas se colocaron en un horno Salvis Thermocenter TC240 a 45 °C durante 24 horas. Las bandejas se retiraron del horno, el contenido se invertio y las bandejas se colocaron de nuevo en el horno y se mantuvieron a 45 °C durante 30 horas. Despues de la desecacion, se trituro parte del material por medio de un molino de corte (molino de corte Retsch) dotado de una pantalla de 1 mm y una muestra pequena se almaceno en forma de lamina para fines de control (Muestra D). A continuacion, el material triturado se tamizo y se dividio en 3 partes de acuerdo con la Tabla 5.
Tabla 5
ID de Muestra
Intervalo de tamano de partfcula (pm)
A
1000 - 3000
B
500 - 1000
C
100 - 500
D
Lamina (partfculas infinitas)
A continuacion, las Muestras A-D se pulverizaron sobre las bandejas y se reticularon en el horno Salvis Thermocenter TC240 a 120 °C durante 4 horas. Los hidrogeles de poftmeros reticulados obtenidos de este modo se lavaron durante 24 horas con agua destilada para retirar los reactivos sin reaccionar (mediante el cambio de la solucion de lavado 4 veces). Despues del lavado, el material se pulverizo sobre las bandejas y se colocaron en el horno a 45 °C hasta secarse. A continuacion, el material seco se trituro y se tamizo hasta un tamano de partfcula de 100 pm y 1000 pm.
5
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25
30
35
40
45
50
Discusion
La relacion de captacion de medios (MUR) de las Muestras A-D en SGF:agua (1:8) se presenta en la Tabla 6.
Tabla 6
Muestra
Relacion de captacion de medios (g/g)
A
64
B
63
c
55
D
80
Las Muestras A, B y C tuvieron diferencias insignificantes en la captacion de medios (aproximadamente el 15 % que puede atribuirse al error experimental). La Muestra D, la lamina reticulada, demostro una capacidad de captacion de medios aumentada.
Conclusiones:
Tal como se demuestra mediante la relacion de captacion de medios que se refiere directamente a la densidad / eficacia de reticulacion, las muestras que se reticularon como partfculas demostraron una mayor eficacia de reticulacion debido a su homogeneidad. La lamina tema su lado superior reticulado, mientras que su lado inferior estaba apenas reticulado, lo que da como resultado una mayor captacion de medios (mas del 35 %).
Ejemplo 5. Determinacion del grado de reticulacion de la carboximetil celulosa reticulada con acido dtrico
Metodo:
Un disco de hidrogel hinchado se somete a ensayo a traves de una carga de compresion uniaxial por medio de un reometro giratorio (ARES Rheometric Scientific) dotado de herramientas de placas paralelas. Los discos se prepararon mediante remojo durante 24 h de una lamina de material seca reticulada en agua destilada. A continuacion, la lamina hinchada se corta en discos redondos de 25 mm de diametro a traves de un punzon de PE. El disco se coloca sobre las placas paralelas del reometro para el ensayo de compresion con una velocidad de compresion de 0,001 mm/s. Suponiendo que no hay ningun cambio del volumen de la muestra durante el ensayo de compresion, Flory obtuvo una relacion entre la tension de compresion y la deformacion compresiva en el caso de un polfmero reticulado hinchado, basandose en la suposicion de la estadfstica de Gauss para una deformacion afm (ec. 3).
Aunque este enfoque esta demasiado simplificado, debido a la suposicion del volumen constante (en realidad, parte del agua se expulsa de la muestra hinchada como resultado de la compresion), este se puede usar para entender la deformacion en gel (a = (l - lo) / lo, en la que lo y I son las alturas de la muestra de partida antes y despues de la compresion, respectivamente) y el comportamiento en compresion uniaxial en el caso de pequenas deformaciones (a^-1) y se puede usar para la evaluacion de la relacion Ue/Vo y de px (vease ec. 3).
La desviacion de la estadfstica de Gauss a grandes deformaciones se puede tener en cuenta mediante el uso de una expresion fenomenologica para describir el comportamiento de una red reticulada hinchada sometida a extension uniaxial. Esta expresion se puede obtener de la expresion de la funcion de energfa de deformacion de Mooney-Rivlin para los cauchos hinchados que explica tanto la deformacion debida al hinchamiento como la deformacion debida a la compresion. Suponiendo la falta de capacidad de compresion, la siguiente expresion que relaciona la tension uniaxial s (referida al area de seccion transversal de la muestra hinchada no deformada) con la relacion de extension, a, se puede obtener:
imagen4
(ec. 4)
en la que a tiene el mismo significado que en la Ec. (3) y los valores de Ki y K2 son proporcionales a la relacion de hinchamiento de la muestra. De acuerdo con la Ec. (4), una grafica de a(a-1/o2)'1 frente a 1/a basada en los datos experimentales debena ser lineal. Una grafica de a (Pa) frente a l0-l (p) de un ensayo tfpico se presenta en la Figura 3. Una grafica de -a(a-1/a)-1 frente a 1/a de un experimento tfpico se expone en la Figura 4.
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35
40
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55
La pendiente de ajuste lineal de los datos experimental proporciona el valor de G que va a usarse en la ec. 3. Mediante el uso de este valor, resulta posible evaluar el grado de reticulacion de la red de hidrogel hinchada. Se han realizado mediciones a diferentes concentraciones de CMC y diferentes cantidades de acido cftrico y los resultados se indican en la Figura 5. Se evaluaron cinco muestras de cada concentracion y la grafica en la Figura 5 es el promedio obtenido excluyendo tanto el valor mas alto como el mas bajo de la medicion obtenida. Los resultados muestran que el grado de reticulacion aumenta con el aumento de la concentracion de acido cftrico, que esta de acuerdo con el supuesto de que el acido cftrico actua como reticulante qmmico para la red de poftmero, por medio de un mecanismo de doble anhidrificacion/doble esterificacion.
Tambien se ha realizado una evaluacion del grado de reticulacion como una funcion de la concentracion de poftmero (CMC) en la solucion de partida, tal como se indica en la Figura 6, a una concentracion de acido cftrico fija (0,3 % p/p con respecto a CMC).
Se puede observar que el grado de reticulacion aumenta mediante el aumento de la concentracion de poftmero, a una concentracion de reticulante fija, y esta correlacion no es lineal. Esto se produce porque la reaccion de estabilizacion se produce en un estado contrafdo, tal como se ha descrito anteriormente. Por tanto, a una concentracion de poftmero aumentada, la distancia promedia entre dos moleculas de poftmero adyacentes es inferior y se crean enlaces covalentes entre las moleculas que se pueden posicionar de manera potencial a una distancia mucho mayor una vez que se ha hinchado la red de poftmero, evitando de este modo que el material se hinche hasta su potencial maximo y aumentando el grado eficaz de reticulacion, siendo la distancia promedia entre los sitios de reticulacion posteriores inferiores. La correlacion no lineal se explica de este modo porque la variacion de la distancia promedia entre las moleculas de poftmero esta relacionada con la variacion volumetrica de la parte solida de la masa reactiva.
De acuerdo con lo que se ha indicado anteriormente, se espera que la capacidad de captacion de medios del hidrogel dependa de la concentracion de poftmero (CMC) en la solucion de partida. Esto se confirma mediante el grafico de la Figura 7, en el que la relacion de captacion de medios del hidrogel se indica como una funcion de la concentracion de poftmero en la solucion de partida, a una concentracion fija (0,3 % del poftmero) del reticulante (acido cftrico). Los datos expuestos en la Figura 7 se obtuvieron sobre las mismas muestras usadas para las mediciones de compresion. Estas muestras con forma de disco se colocaron en agua desionizada durante 24 horas y, a continuacion, se secaron a 45 °C durante 48 horas. La relacion de captacion de medios se calculo usando el peso antes y despues del secado.
La Tabla 7 compara las propiedades del material de este ejemplo preparado a una concentracion de acido cftrico del 0,3 % en peso con respecto a la carboximetilcelulosa y el material preparado, tal como se describe en el Ejemplo 10.
Tabla 7
MUESTRA
MUR en SGF/Agua 1:8 G’ a 10 rad/s [Pa] G" a 10 rad/s [Pa] r| a 0,5 rad/s [Pa*s]
Ejemplo 5
27,46 4361,50 1877,5 905,00
Preparado de acuerdo con el Ejemplo 10
72,15 1093,53 153,38 319,99
Se observa que, excepto la concentracion muy baja del 0,25 % de CMC en la solucion de partida, en la que no se espera la estabilizacion completamente qrnmica de la red de poftmero, la relacion de captacion de medios disminuye con la cantidad de CMC. Esta reduccion se debe a un valor aumentado del componente elastico debido a un valor superior del grado de reticulacion. Esto sugiere una correlacion adecuada de la concentracion de CMC usada durante la smtesis como una funcion de la concentracion de reticulante, con el objetivo de hallar un intervalo de valores de la concentracion de reactivos capaz de proporcionar un comportamiento superabsorbente del poftmero en las condiciones mas proximas al uso real del material (agua, soluciones de agua, fluidos gastrointestinales, etc.).
Ejemplo 6. Comparacion de las propiedades estructurales de los hidrogeles preparados usando diferentes metodos
En este ejemplo, se compararon las propiedades de los hidrogeles preparados usando los metodos de la invencion con aquellas de los hidrogeles preparados tal como se expone en el documento WO 01/87365 en el Ejemplo IX, Muestras 202 y 203.
Preparacion de las Muestras A y B
Materiales: carboximetil celulosa de sodio - Aqualon 7HOF, de calidad farmaceutica y acido cftrico - Carlo Erba, de calidad de USP
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40
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Las Muestras A y B se prepararon tal como se describe en las Muestras 202 y 203 del Ejemplo IX del documento WO 01/87365. En cuanto a ambas muestras, se preparo una solucion del 2 % (p/p de agua) de carboximetil celulosa de sodio y acido cftrico (el 0,6 % (p/p de CMC) para la Muestra A; el 1,0 % (p/p de CMC) para la Muestra B) en agua mediante mezclado hasta que se produjo una disolucion completa. Las soluciones se vertieron en bandejas de polipropileno y se mantuvieron a 95 °C durante 16 horas. Posteriormente, las laminas secas se trituraron usando un molino Quadro Model U5 CoMill y el polvo resultante se tamizo. Se recogio la fraccion entre 100 y 1000 um.
Preparacion de la Muestra C
Materiales: carboximetil celulosa de sodio - Aqualon 7H3SXF, de calidad farmaceutica acido cftrico - Carlo Erba, de calidad de USP
Se preparo una solucion acuosa del 6 % (p/p de agua) de carboximetil celulosa de sodio y acido cftrico (el 0,3 % p/p de CMC) y se mezclo durante 12 horas. A continuacion, la solucion se vertio en una bandeja de polipropileno y se mantuvo a 45 °C durante 12 horas. El residuo se trituro con un molino para proporcionar un polvo fino con una distribucion de tamano de partmula de 100-1000 pm. El polvo se mantuvo a 120 °C durante 5 horas y, a continuacion, se lavo tres veces con agua desionizada en un relacion de agua:polvo de 80:1 (v/v) con constante mezclado. A continuacion, se seco el polvo durante 48 h a 45 °C. Posteriormente, el material seco se trituro de nuevo usando un molino Quadro Model U5 CoMill y el polvo se tamizo y la fraccion de entre 100 y 1000 um se recogio.
Preparacion de la Muestra D
Materiales: carboximetil celulosa de sodio - Aqualon 7H3SXF, de calidad farmaceutica acido cftrico - Carlo Erba, de calidad de USP sorbitol (ADEA Srl - calidad alimenticia)
Se preparo una solucion acuosa del 2 % (p/p de agua) de carboximetil celulosa de sodio, sorbitol (4 % de p/p de agua) y acido cftrico (1 % de p/p de CMC) y se mezclo durante 12 horas. A continuacion, la solucion se vertio en una bandeja de polipropileno y se mantuvo a 45 °C durante 48 horas. El residuo se mantuvo a 80 °C durante 12 horas y, a continuacion, se trituro y se lavo tres veces con agua desionizada a una relacion de agua:polvo de 80:1 (v/v) con constante mezclado. El polvo se seco despues durante 48 h a 45 °C. El material se vertio en un vaso de precipitados de vidrio con acetona para 3 etapas de desecacion de 2 horas cada una: relacion de 1/1, 1/1, 1/10 del material respecto a la acetona para cada etapa, respectivamente. Posteriormente, el material seco se trituro de nuevo usando un molino Quadro Model U5 CoMill. El polvo se tamizo y la fraccion de entre 100 y 1000 um se recogio.
Caracterizacion de los hidrogeles
Analisis de RMN
Aproximadamente 0,02 g de cada muestra de hidrogel se transfirio a un vial de vidrio y D2O (2 ml) a temperatura ambiente. Los hidrogeles hinchados se dejaron en reposo durante al menos 24 h antes de transferirse al rotor de RMN (vide ultra).
RMN HR-MAS
Los espectros de RMN 1H de los sistemas de hidrogel se registraron en un espectrometro que funciona a una frecuencia de protones de 500 MHz, dotado de un cabezal de sonda de HR MAS 1H/13C dual (rotacion de angulo magico de alta resolucion) para muestras semisolidas (Lippens, G. y col., M. Curr. Org. Chem. 1999, 3, 147). El principio basico de este enfoque se puede resumir de la siguiente manera. La rotacion rapida de la muestra al denominado angulo magico (54,7° con respecto a la direccion z del campo de dispersion del iman de RMN) promedia las interacciones dipolo-dipolo y las distorsiones de susceptibilidad, causando una mejora drastica de la resolucion espectral (Viel, S.; Ziarelli, F.; Caldarelli, S., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2003, 100, 9696). Los hidrogeles preparados tal como se ha descrito anteriormente se transfirieron a un rotor de 4 mm de ZrO2 que contema un volumen de aproximadamente 50 pl. Todos los espectros de 1H se adquirieron con una velocidad de rotacion de 4 kHz para eliminar la contribucion dipolar.
La filtracion en T2 se logro mediante el uso de la secuencia de pulso de espm-eco Carr-Purcell-Meiboom.Gill clasica con 1 ms de eco-tiempo.
El coeficiente de autodifusion del agua se midio mediante experimentos de espectroscopfa de correlacion de orden de difusion (DOSY(, basandose en el enfoque de espm-eco con gradiente de campo pulsado (PGSE). Se uso una unidad de gradiente pulsado capaz de producir gradientes de pulso de campo magnetico en la direccion z de hasta 53 G.cm-1.
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15
20
25
30
35
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45
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55
60
65
RMN-HRMAS: recogida de pulso con presaturacion de agua
Los espectros de las Muestras C y D de hidrogel se muestran en la Figura 8. Los espectros correspondientes de las Muestras A y B se exponen en la Figura 9. Los espectros se adquirieron mediante el uso de la presaturacion de la senal intensa debido a las 4,76 ppm de agua residual. Los espectros representan una huella dactilar del gel polimerico. Los picos marcados con * desaparecieron despues de algunos dfas. Por tanto, estos pueden deberse a algun estado metaestable que evoluciona hacia el equilibrio con el tiempo. Una caractenstica llamativa caracteriza estas muestras. En los espectros de las Muestra A y B, el cuarteto AB de citrato de sodio, indicado en los espectros como "SC", esta presente. Esto significa que estos hidrogeles tienen una cantidad de citrato de sodio libre. Con el fin de volver a comprobar la distribucion, tambien se muestran los espectros de citrato de sodio puro en una preparacion de hidrogel convencional de referencia (agarosa-carbomero) y en solucion de D2O (primera y segunda trazas desde la parte superior, respectivamente). Resulta importante destacar que la senal de citrato libre no esta presente en las Muestras C y D (vide ultra).
RMN-HRMAS: filtrado en T2
En el caso general de poftmeros hinchables reticulados, la adquisicion de la senal de RMN despues de la filtracion en T2 permite la extraccion de magnetizacion que surge a partir de:
a. las fracciones de bajo peso molecular de un poftmero polidisperso;
b. la parte de la estructura principal del poftmero con mayor capacidad de desplazamiento;
c. cualquier cadena o grupo colgante con un desplazamiento mas rapido que la estructura principal; y
d. cualquier molecula pequena absorbida, adsorbida, atrapada o encapsulada dentro de la matriz polimerica.
En cuanto a las Muestras A, B y C, las senales de espectros que sobreviven despues de la filtracion en T2 se deben probablemente a los factores b y d.
La Figura 10 muestra la superposicion de los espectros de las Muestras C y D que se recogen con filtrado en T2. Como comentario general, la Muestra C muestra algunos picos que se deben probablemente a estados metaestables. Los picos marcados con *, en efecto, desaparecen despues de dejarse reposar la muestra durante 48 h. El espectro de la Muestra D muestra picos agudos en la region espectral de la estructura principal de glucosa, lo que indica una dinamica de cadenas similar. La interpretacion de la Muestra C es menos clara, probablemente por los motivos mencionados anteriormente. Los espectros de RMN-HRMAS filtrados en T2 confirman que las Muestras C y D no contienen citrato libre. La senal debida al citrato de sodio en el gel de referencia se muestra en la traza superior de la Figura 10 (trama ovalada). Las flechas indican donde se encontranan tales senales en el espectro de estas muestras si estuvieran presentes.
Los resultados de las Muestras A y B se muestran en la Figura 10. La senal es, en general, menos abundante que la observada en las Muestras C y D, lo que indica una menor dinamica de cadenas. A diferencia de lo que se observo en las Muestras C y D, las Muestras A y B no contienen cantidades detectables de citrato libre. Las senales de RMN correspondientes estan en tramas ovaladas en la Figura 11.
RMN-POSY HRMAS
El coeficiente de autodifusion D de las moleculas de agua dentro de los hidrogeles tambien se midio. En algunos casos, las moleculas de agua pueden interactuar fuertemente con la matriz polimerica, dando lugar de este modo a diferentes tipos de agua de acuerdo con el comportamiento de transporte: agua a granel y agua ligada. Si los dos tipos de agua son de intercambio rapido en la escala de tiempo de RMN, el D observado es el promedio ponderado de poblacion de Dligado y Da granel, mientras que, si el agua ligada y libre son de intercambio lento en la escala de tiempo de RMN, se observan dos senales de RMN diferentes y los coeficientes de Dligado y Da granel se pueden medir (Mele, A.; Castiglione, F. y col. J. Incl. Phenom. Macrocyc. Chem., 2011, 69, 403-409).
En el presente estudio, el D experimental medido para cada muestra se encuentra en el intervalo de 2,3 a 2,6 x 10-9 mV1. En vista de la incertidumbre asociada a la medicion, se podna concluir que el agua dentro de los hidrogeles muestra un coeficiente de autodifusion de buen acuerdo con el del agua a granel que se indica en la literatura a la misma temperatura (Holz, M,; Heil, S. R.; Sacco, A. Phys. Chem. Chem. Phys., 2000, 2, 4740-4742). Por lo tanto, no se puede tener en cuenta ninguna interaccion espedfica de agua/poftmero en estos sistemas.
Conclusiones
Los metodos de RMN-HRMAS son adecuados para una caracterizacion de huella dactilar de hidrogeles preparados a partir de hidrogeles polimericos de CMC reticulada con acido cftrico. La Muestra C no muestra trazas detectables de citrato/acido cftrico libre, mientras que las Muestras A y B muestran clara e ineqrnvocamente la senal de RMN de citrato. Esto confirma que, en las Muestras A y B, la reaccion de doble anhidrificacion/doble esterificacion se inhibe mediante la presencia de agua durante la etapa de reticulacion de estas muestras, que se asocia a la ausencia de las etapas de desecacion y trituracion antes de la reticulacion.
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La Muestra C muestra una dinamica de cadena mas rapida en comparacion con las Muestras A y B. Esto es una consecuencia de la ausencia de cualquier etapa de desecacion adicional en la smtesis de estas muestras. Esto se relaciona con la absorcion mas rapida de agua observada por la Muestra C.
Las moleculas de agua dentro de las matrices polimericas muestran unas propiedades de transporte proximas al agua libre a granel, indicando de este modo que no esta presente ninguna interaccion espedfica de las moleculas de agua con el polfmero en estos hidrogeles.
Los datos sugieren que las Muestras A y B se reticulen ffsicamente en una red compacta estable, en comparacion con la estructura de red altamente movil poco reticulada qmmicamente estabilizada de la Muestra C. Tal como se muestra a continuacion, esto da como resultado una capacidad de hinchamiento superior y una cinetica de hinchamiento mas rapida de la Muestra C, en comparacion con las Muestras A y B.
Cinetica de hinchamiento
Cada una de las muestras proporciono un hidrogel uniforme, transparente, altamente viscoso tras el tratamiento con agua deuterada, tal como se ha descrito anteriormente. Las Muestras B y C mostraron una capacidad disminuida de absorber agua, en comparacion con la Muestra A (0,02 g de muestras / 1 ml de agua).
Durante la preparacion de muestras, se observo un comportamiento de hinchamiento diferente de la Muestra C, en comparacion con las Muestras A y B. La Muestra C proporciono un hidrogel denso viscoso casi inmediatamente despues de la adicion de agua, mientras que las Muestras A y B requirieron mucho mas tiempo para lograr un estado de gel homogeneo de una unica fase.
Hinchamiento en equilibrio
Se realizaron mediciones de la captacion de medios sobre muestras en forma de polvo (distribucion de tamano de partfcula de 100-1000 micrometres) sumergidas durante 30 minutos en diferentes medios (agua DI, NaCl al 0,9 %, SGF/agua de 1:8). El SGF es un fluido gastrico simulado. Se obtiene un litro de SGF mediante el mezclado de 7 ml de HCl al 37 % con 2 g de NaCl y 993 ml de agua. Despues de la disolucion de NaCl, se anaden 3,2 g de pepsina. Los resultados de las tres alreuotas de cada muestra se indican en las Tablas 8-10.
Tabla 8
Muestra A
Relacion de captacion de medios en agua desionizada Relacion de captacion de medios en NaCl al 9 % Relacion de captacion de medios en SGF/Agua de 1:8
1
39,35 21,51 30,3
2
44,84 20,66 32
3
41,66 23,33 30,7
Promedio
41,95 21,83 31,00
Tabla 9
Muestra B
Relacion de captacion de medios, agua desionizada
Relacion de captacion de medios, NaCl al 9 % Relacion de captacion de medios, SGF/Agua de 1:8
1
23,41 14,6 21,6
2
23,35 15,09 20,65
3
23,25 15,53 23,6
Promedio
23,34 15,07 21,95
Tabla 10
Muestra C
Relacion de captacion de medios, agua desionizada Relacion de captacion de medios, NaCl al 9 % Relacion de captacion de medios, SGF/Agua de 1:8
1
133,9 57,2 70
2
142,23 54,81 72,54
Muestra C
Relacion de captacion de medios, agua desionizada Relacion de captacion de medios, NaCl al 9 % Relacion de captacion de medios, SGF/Agua de 1:8
3
139,24 58,92 73,91
Promedio
138,46 56,98 72,15
La relacion de la captacion de medios en todos los tres medios es significativamente mayor para la Muestra C que para las Muestras A y B. Esto se debe a las diferencias en la estructura molecular analizadas en el capftulo anterior y, en particular, a la diferencia en el mecanismo de estabilizacion de la red macromolecular y la capacidad de 5 desplazamiento aumentada de los restos macromoleculares. Estas propiedades se asocian, a su vez, a los diferentes procesos de smtesis usados para estas muestras y, en particular, los procesos de desecacion, trituracion, lavado y segundo secado incluidos en la smtesis de la Muestra C.
Propiedades mecanicas
10
El modulo de almacenamiento (G'), el modulo de perdida (G'') y la viscosidad de las muestras se evaluaron despues de la inmersion de tres almuotas de cada muestra en SGF/agua de 1:8 durante 30 minutos. Un reometro dotado de placas paralelas (25 mm de diametro) se uso para los analisis. El intervalo de frecuencia se fijo entre 1 rad/s y 50 rad/s y la deformacion se fijo al 0,5 % (valor en el que los parametros presentan un comportamiento lineal en una 15 ensayo de barrido de deformacion: frecuencia fija a 1 Hz y deformacion variable). Los valores (G'-G'-viscosidad) se registraron a 10 rad/s. Los resultados de las Muestras A, B y C se exponen en las Tablas 11-13, respectivamente.
Tabla 11
Muestra A
G’ a 10 rad/s [Pa] G" a 10 rad/s [Pa] r| a 0,5 rad/s [Pa*s]
1
3252,83 704,47 279,68
2
2371,82 551,42 271,76
3
2585,11 594,41 283,98
Promedio
2736,59 616,77 278,47
20 Tabla 12
Muestra B
G’ a 10 rad/s [Pa] G" a 10 rad/s [Pa] r| a 0,5 rad/s [Pa*s]
1
4055,94 998,83 320,17
2
4425,04 1004,82 287,41
3
2654,34 702,95 279,89
Promedio
3711,77 902,20 295,82
Tabla 13
Muestra C
G’ a 10 rad/s [Pa] G" a 10 rad/s [Pa] r| a 0,5 rad/s [Pa*s]
1
1176,55 158,67 337,28
2
1100 156,88 322,89
3
1004,05 144,58 299,81
Promedio
1093,53 153,38 319,99
Los mayores valores de los modulos de conservacion (G') y de disipacion (G") son de acuerdo con la menor 25 capacidad de hinchamiento de las Muestras A y B. Debido a la ausencia de una etapa de lavado despues de la reticulacion, se espera una estructura mas compacta, altamente enlazada y fuertemente solubilizada con union secundaria para estas muestras, en comparacion con la Muestra C. Esto da como resultado una mayor restriccion qrnmica y, a su vez, una menor capacidad de hinchamiento de las Muestras A y B. La menor capacidad de
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desplazamiento qmmico asociada a las diferentes estructuras de estas muestras tambien es responsable de sus mayores propiedades mecanicas.
Conclusiones
Las diferencias en los procedimientos de smtesis entre las Muestras A y B y la Muestra C dan como resultado diferentes propiedades de hidrogel. Las diferencias primarias se refieren a la ausencia de etapas de desecacion, trituracion, lavado y secado de las Muestras A y B. Sin quedar ligado a teona alguna, se cree que esto da como resultado la inhibicion del proceso de doble anhidrificacion/doble esterificacion, lo que requiere la eliminacion de agua de la mezcla de reaccion, ya que la propia agua es un producto de la reaccion. Tambien se cree que esto da como resultado un mecanismo de estabilizacion diferente para las Muestras A y B, en comparacion con la Muestra C y, a su vez, una estructura molecular y un comportamiento diferentes en terminos de cinetica de hinchamiento, capacidad de hinchamiento y propiedades mecanicas.
Ejemplo 7. Preparacion de hidrogeles a gran escala
Se realiza un proceso para la produccion de partfculas de hidrogel en una escala multi-kg usando el aparato representado esquematicamente en la Figura 12. La carboximetilcelulosa de sodio (6 % p/p de agua), el acido cttrico (0,3 % p/p de carboximetilcelulosa de sodio) y el agua se mezclan a temperatura y presion ambiente en un recipiente de mezclado de bajo cizallamiento (mezcladora, 1) hasta que se forma una solucion homogenea. La solucion se transfiere a bandejas para mantener una profundidad de solucion de aproximadamente 30 mm. Las bandejas se colocan en un horno de aire forzado atmosferico (secadora de bandeja, 2) y se secan durante 16 a 24 horas a 85 °C. La temperatura se reduce despues hasta 50 °C hasta que se completa el secado. El tiempo de secado total es de aproximadamente 60 horas. El residuo resultante esta en forma de lamina, que se tritura usando un molino para material grueso (3) y un molino para material fino (4) y se tamiza (tamiz, 5) para proporcionar una muestra que comprende partfculas de tamano de entre 100 y 1600 pm. Las partfculas se colocan en un reactor de reticulacion (6) y se mantienen a 120 °C y presion atmosferica durante 3 a 10 horas. El hidrogel resultante se transfiere a un tanque de lavado (7) y se lava a temperatura y presion ambiente con una cantidad de agua de entre 150 y 300 veces el peso del polfmero. El agua libre se retira del hidrogel mediante filtracion (filtro, 8). El hidrogel se coloca sobre bandejas a un espesor de aproximadamente 40 mm. Las bandejas se colocan en un horno de aire forzado atmosferico (secadora de bandeja, 9) y se secan durante 24-30 horas a 85 °C. A continuacion, se reduce la temperatura hasta 50 °C hasta secarse. El tiempo de secado total es de aproximadamente 60 horas. El material seco se tritura hasta dar partfculas usando un molino para material fino (10) y se tamizan mecanicamente (tamiz, 11) para obtener fracciones de partfcula de entre 100 y 1000 pm.
Mediante el uso de este proceso general y partiendo de mas de 4 kg de carboximetilcelulosa de sodio, el rendimiento fue de mas del 70 % de polvo con un intervalo de tamano de partfcula de entre 100 y 1000 um. El producto de hidrogel en polvo cumplio con las especificaciones del producto, tal como se detalla en la Tabla 14.
Tabla 14. Especificaciones del producto final
Atributo
Especificaciones Metodo
Aspecto
Polvo vidrioso de color amarillento a marron claro Visual
Captacion de medios
NLT 50 veces indicado como g/g 1 g en 200 ml de SGF/agua de 1:8 durante 30 minutos
Distribucion de tamano de partfcula
Al menos el 95 % de las partfculas entre 100 y 1000 pm Estimacion mediante tamizado analttico
Densidad compactada
NLT a 0,6 g/ml Densidad aparente y densidad compactada de los polvos
Modulo elastico
NLT a 350 Pa Analisis de las partfculas hinchadas con reometro de placas paralelas
Perdida en el secado
NMT al 10 % Perdida en el secado a 100 °C durante 20 minutos
Microbiologfa
• Recuento microbiano aerobico total de NMT a 1000 CFU/g • Levaduras/mohos combinados totales de NMT a 100 CFU/g • Ausencia de E. coli en 1 g Examen microbiologico de los productos no esteriles, enumeracion microbiana
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Ejemplo 8. Estudio del efecto del procedimiento de lavado sobre las propiedades de la carboximetilcelulosa reticulada con acido dtrico
Se preparan muestras de hidrogel de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. Se mezclaron 100 g de hidrogel seco con 5000 g de agua desionizada durante 90 minutes. Esta suspension en estado humedo se hizo pasar a traves de un gran filtro de acero inoxidable de malla (500 - 1000 um de tamano de poro). Se recogieron 2,31 kg de hidrogel en estado humedo. El filtrado se guardo para futuros analisis. El gel en estado humedo se anadio de nuevo a 5000 h de agua desionizada durante 120 minutos mas. El material se filtro tal como anteriormente y se recogieron 2,28 kg de gel. El filtrado se guardo para futuros analisis.
El filtrado de los dos lavados se vertio en bandejas de secado de vidrio y se colocaron en un horno de aire forzado durante una noche hasta secarse a 105 °C.
Resultados:
Primer lavado:
• Tara: 764,3 g
• Peso de muestra: 778,4 g
• Diferencia: 14,1 g
Segundo lavado:
• Tara: 764,3 g
• Peso de muestra: 764,4 g
• Diferencia: 0,1 g
Observaciones:
Resulta posible que algunas partteulas de gel se deslicen a traves del filtro, ya que se observo una pequena cantidad de partteulas en la primera muestra de filtrado tras el secado. No se observo ninguna partteula de gel en el residuo seco del segundo filtrado.
Conclusiones:
1) Aproximadamente el 15 % de la CMC no reacciona y se retira por lavado del gel.
2) En este experimento, el 99,5 % de la CMC sin reaccionar se retira por lavado despues de 90 minutos de lavado.
Ejemplo 9. Efecto de la concentracion de acido dtrico sobre las propiedades de hidrogel
La carboximetilcelulosa de sodio se mezclo en solucion acuosa con acido dtrico a diferentes concentraciones. La mezcla se seco en el horno (45 °C) y, a continuacion, se trituro para formar partteulas de 100 - 1000 °C. Estas partteulas se reticularon a 120 °C durante 4 horas. El modulo elastico (almacenamiento) (G'), el modulo de perdida (G''), la viscosidad (n) y la captacion de medios en SGF/agua de 1:8 (registrada despues de 30 minutos) se determinaron para las partteulas de gel.
Los resultados se exponen en la Tabla 15, que presenta la concentracion de NaCMC en peso con respecto al peso de agua y la concentracion de acido dtrico en peso con respecto al peso de NaCMC. La MUR es la relacion de captacion de medios en agua:fluido gastrico simulado de 8:1.
Tabla 15
NaCMC (p/p de agua)
CA (p/p de CMC) MUR Tamano de partteula G’ (Pa) G" (Pa) Viscosidad (Pa*s)
6 %
0,05 % 124,53 100-500 75 22 30
6 %
0,05 % 130,10 500-1000 79 22 26
6 %
0,1 % 67,83 100-500 1012 325 246
6 %
0,1 % 73,38 500-1000 1163 357 410
6 %
0,15 % 58,79 100-500 1524 447 279
6 %
0,15 % 61,40 500-1000 1612 432 536
5
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15
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30
35
NaCMC (p/p de agua)
CA (p/p de CMC) MUR Tamano de partfcula G’ (Pa) G" (Pa) Viscosidad (Pa*s)
6 %
0,2 % 40,52 100-500 3180 1083 388
6 %
0,2 % 40,24 500-1000 2231 704 534
6 %
0,25 % 33,56 100-500 3364 1456 567
6 %
0,25 % 34,12 500-1000 3289 1567 646
6 %
0,3 % 27,60 100-500 4456 1920 829
6 %
0,3 % 27,32 500-1000 4267 1835 981
6 %
0,4 % 20,12 100-500 6259 2517 1172
6 %
0,4 % 19,56 500-1000 5348 1932 1489
Los datos anteriores se analizaron usando un software de diseno experimental (JMP, de SAS Institute, Inc.). Los resultados se muestran en la Figura 13, que muestra que el aumento de la concentracion de acido cftrico da como resultado el aumento de los modulos elastico y de viscosidad, pero a expensas de la capacidad de hinchamiento. La conveniencia, que tiene en cuenta los intervalos diana del modulo elastico, el modulo de viscosidad y la capacidad de hinchamiento o la relacion de captacion de medios en SGF/agua de 1:8, se maximiza a una concentracion de acido dtrico del 0,3 % en peso con respecto al peso de la carboximetilcelulosa, con relativamente poco cambio de aproximadamente el 0,15 % a aproximadamente el 0,35 %.
Conclusiones:
Los resultados muestran una relacion fuerte entre las concentraciones de la NaCMC y el acido dtrico. Cuando se optimizaron para lograr beneficios terapeuticos en seres humanos con un modulo elastico similar al de los alimentos masticados (1000-5000 Pa para partfculas sin lavar y 350-1000 Pa para partfculas lavadas), la captacion maxima de medios fue de entre concentraciones de acido dtrico del 0,15 % al 0,3 % al 6 % de NaCMC.
Ejemplo 10
A fin de validar los resultados del Ejemplo 9, el estudio se repitio usando NaCMC al 6 % con CA al 0,3 %. Se preparo el hidrogel tal como se ha descrito en el Ejemplo 9 y, a continuacion, se lavo tres veces en agua desionizada y despues se deseco de nuevo. Los resultados, que se exponen en la Tabla 16, demostraron una buena captacion de medios de mas de 70 en SGF/agua de 1:8 con un modulo elastico mayor de 1000 Pa. La Tabla 17 presenta los resultados de un estudio de la cinetica de hinchamiento de este material en SGF/agua de 1:8. Los resultados demuestran un rapido hinchamiento del hidrogel en este medio.
Tabla 16
MUR en agua DI
MUR en NaCl al 9 % MUR en SGF/Agua de 1:8 G’ a 10 rad/s [Pa] G" a 10 rad/s [Pa] r| a 0,5 rad/s [Pa*s]
138,46
50,99 72,15 1093,53 153,38 319,99
Tabla 17
Tiempo de captacion de medios
Relacion de captacion de medios en SGF/Agua de 1:8 (con respecto al valor a 30 min)
5 min
53 %
10 min
79 %
15 min
91 %
20 min
94 %
30 min
100 %
Ejemplo de referencia 11
Se prepararon hidrogeles de carboximetilcelulosa reticulada con acido dtrico tal como se describe, en general, en el documento WO 2009/021701. Se agitaron las soluciones acuosas del 2 % de carboximetilcelulosa de sodio (p/p de agua), el 1 % de acido cftrico (p/p de carboximetilcelulosa) y ya sea ningun sorbitol o el 4 % de sorbitol (p/p de carboximetilcelulosa), la solucion se vertio en una bandeja, se seco a 30 °C durante 24 horas y, a continuacion, se
mantuvo a 80 °C durante 24 horas. Los hidrogeles resultantes se lavaron y secaron en acetona, tal como se describe en el documento WO 2009/021701.
Las propiedades del hidrogel preparado con el 4 % de sorbitol se exponen en la Tabla 18. Las propiedades del 5 hidrogel preparado en ausencia de sorbitol podnan no determinarse porque este hidrogel se disuelve en agua durante la etapa de lavado.
Tabla 18
Relacion de hinchamiento en agua desmineralizada
Relacion de hinchamiento en NaCl Relacion de hinchamiento en SGF/Agua de 1:8 G’ a 10 rad/s [Pa] G" a 10 rad/s [Pa] r| a 10 rad/s [Pa*s]
169,91
50,99 59,32 2219,37 266,74 517,10
10 Estos resultados demuestran que, a bajas concentraciones de carboximetilcelulosa, por ejemplo, el 2 % (p/p de agua), la produccion de un hidrogel estabilizado requiere un separador ffsico, tal como sorbitol, una concentracion de acido dtrico superior y/o una temperature de reticulacion superior. Se cree que el sorbitol actua como plastificante para la carboximetilcelulosa, aumentando la capacidad de desplazamiento de cadena y reduciendo de este modo la energfa requerida para reticulacion.
15
Ejemplo de referencia 12
Se prepararon hidrogeles, tal como se ha descrito en el Ejemplo 9, a concentraciones de carboximetilcelulosa del 2 al 6 % en peso con respecto al agua y una concentracion de acido dtrico del 0,1 % en peso con respecto a la 20 carboximetilcelulosa. El tiempo de reticulacion fue de 4 horas o seis horas. Los productos de hidrogel no se lavaron. Los hidrogeles estaban caracterizados por la captacion de medios en SGF/agua de 1:8, G’, G" y r|. Los resultados se exponen en las Tablas 19 y 20.
25
Tabla 19
NaCMC (%)
CA (%) Tiempo MUR G' G" n
2
0,1 4 NA NA NA NA
4
0,1 4 NA NA NA NA
6
0,1 4 51 1738 171 144
6
0,1 4 47 2171 228 313
Tabla 20
NaCMC (%)
CA (%) Tiempo MUR G' G" n
2
0,1 6 38 2501 390 290
4
0,1 6 47 2283 246 497
6
0,1 6 39 2461 291 302
Los resultados demuestran que, a bajas concentraciones de acido dtrico, se necesita mas tiempo de reticulacion. El aumento de la concentracion de CMC conduce a un hidrogel estabilizado, en comparacion con un hidrogel 30 preparado con una concentracion inferior de CMC y un tiempo de reticulacion mas largo.

Claims (25)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la produccion de un hidrogel de poftmero, que comprende las etapas de: (a) preparar una solucion acuosa de un derivado de polisacarido, en el que dicho derivado de polisacarido es un polisacarido de carboxialquilo, un polisacarido de hidroxialquilo o una combinacion de los mismos y esta presente a una concentracion del 4 % al 8 % en peso con respecto al agua y un acido policarboxflico en una cantidad del 0,15 % al 0,35 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacarido; (b) agitar la solucion; (c) aislar un material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico de la solucion; y (d) calentar el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico a una temperature de al menos 80 °C, reticulando de este modo el derivado de polisacarido con el acido policarboxflico.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el material compuesto de derivado de polisacarido/acido policarboxflico se granula antes de la realizacion de la etapa (d).
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el derivado de polisacarido esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 5 % al 7 % en peso con respecto al agua.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el derivado de polisacarido esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 5,5 % al 6,5 % en peso con respecto al agua.
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 4, en el que el derivado de polisacarido esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 6 % en peso con respecto al agua.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el acido policarboxflico esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 0,25 % al 0,35 % en peso con respecto al peso del derivado de polisacarido.
  7. 7. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el acido policarboxflico esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 0,3 % en peso con respecto al derivado de polisacarido.
  8. 8. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el derivado de polisacarido es carboximetilcelulosa.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el acido policarboxflico es acido dtrico.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 7, en el que la carboximetilcelulosa esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 6 % en peso con respecto al agua y el acido dtrico esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 0,25 % al 0,3 % en peso de la carboximetilcelulosa.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el acido dtrico esta presente en la solucion de la etapa (a) a una concentracion del 0,3 % en peso de la carboximetilcelulosa.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el derivado de polisacarido es una combinacion de hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 12, en el que el acido policarboxflico es acido dtrico.
  14. 14. Un metodo para la produccion de un hidrogel de poftmero, que comprende las etapas de (a) preparar una solucion acuosa de carboximetilcelulosa, en el que la concentracion de la carboximetilcelulosa es del 4 % al 8 % en peso con respecto al agua y una cantidad de acido cftrico del 0,15 % al 0,35 % en peso con respecto al peso de la carboximetilcelulosa, (b) agitar la solucion; (c) secar la solucion para formar un material compuesto de acido dtrico/carboximetilcelulosa; (d) granular el material compuesto para producir partfculas compuestas; (e) calentar las partfculas compuestas a una temperatura de al menos 80 °C, reticulando de este modo la carboximetilcelulosa con el acido dtrico y formando el hidrogel de poftmero; y (f) lavar el hidrogel de poftmero con agua; y (g) secar el hidrogel de poftmero lavado.
  15. 15. El metodo de la reivindicacion 14, en el que la concentracion de la carboximetilcelulosa en la solucion de la etapa
    (a) es del 5,5 % al 6,5 % en peso con respecto al agua y la concentracion de acido cftrico en la etapa (a) es del
    0,25 % al 0,35 % en peso con respecto al peso de la carboximetilcelulosa.
  16. 16. El metodo de la reivindicacion 15, en el que la concentracion de la carboximetilcelulosa en la solucion de la etapa
    (a) es del 6 % en peso con respecto al agua y la concentracion de acido dtrico en la etapa (a) es del 0,3 % en eso
    con respecto al peso de la carboximetilcelulosa.
  17. 17. Un hidrogel de poftmero producido mediante el metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
  18. 18. Un hidrogel de poKmero que consiste en carboximetilcelulosa reticulada con acido dtrico, que tiene:
    (a) una densidad compactada de al menos 0,5 g/cm3; y
    (b) una relacion de captacion de medios en fluido gastrico simulado/agua (1:8) de al menos 50 a 37 °C.
    5
  19. 19. El hidrogel de polfmero de la reivindicacion 18, que tiene un contenido de agua inferior al 10 % en peso.
  20. 20. El hidrogel de polfmero de la reivindicacion 17, en el que al menos el 95 % del hidrogel en peso consiste en partfculas en el intervalo de tamano de 100 pm a 1000 pm.
    10
  21. 21. Un hidrogel de polfmero de una cualquiera de las reivindicaciones 17-20 para su uso en medicina.
  22. 22. Un hidrogel de polfmero de una cualquiera de las reivindicaciones 17-20 para su uso en la reduccion de la ingesta de calonas o el aumento del control glucemico.
    15
  23. 23. Un hidrogel de polfmero de una cualquiera de las reivindicaciones 17-20 para su uso en el tratamiento de la obesidad.
  24. 24. Una composicion farmaceutica que comprende un hidrogel de polfmero de una cualquiera de las reivindicaciones
    20 17-20 y un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  25. 25. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 24 en forma de comprimido o capsula.
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