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ES2693107T3 - Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2693107T3
ES2693107T3 ES12739376.7T ES12739376T ES2693107T3 ES 2693107 T3 ES2693107 T3 ES 2693107T3 ES 12739376 T ES12739376 T ES 12739376T ES 2693107 T3 ES2693107 T3 ES 2693107T3
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ES
Spain
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so2r
conr
bcl
alkyl
group
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Active
Application number
ES12739376.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Shaomeng Wang
Haibin Zhou
Jianfang Chen
Angelo AGUILAR
Jennifer Lynn MEAGHER
Duxin Sun
Chao-Yie Yang
Liu Liu
Longchuan Bai
Donna MCEACHERM
Jeanne STUCKEY
Xiaoqin LI
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University of Michigan System
Original Assignee
University of Michigan System
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Publication date
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Abstract

Un compuesto que tiene una fórmula estructural:**Fórmula** en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula** en la que R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R", COR', CO2R', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'CONR''R'", NR'C>=SNR"R'", NR'SO2R", SO2R' y SO2NR'R"; R3 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', NR'R", CO2R', COR', CONR'R", CONR'SO2R", alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R"; R', R" y R'", independientemente, son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloaicilo o heterocicloalquilo; R' y R", o R" y R'", pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; B, C, D y E individualmente son fenilo opcionalmente sustituido, en los que el fenilo contiene de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R", CO2R', COR', OCOR', CONR'R", CONR'SO2R", NR'COR", NR'SO2R", alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R", en los que cada R' y R", independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo; y X e Y se seleccionan entre el grupo que consiste en -C≡C-, -CH2-CH2-, **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL para su uso en el tratamiento del cancer Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL y a su uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades en las que la inhibicion de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio.
Antecedentes de la invencion
La resistencia a la apoptosis es una caractenstica distintiva del cancer humano (1-3). Las celulas cancerosas deben superar un continuo bombardeo por estres celular, tal como el dano al ADN, la activacion de oncogenes, la progresion aberrante del ciclo celular y los microambientes duros, que provocanan que las celulas normales se sometieran a la apoptosis. Uno de los principales medios por los cuales las celulas cancerosas eluden la apoptosis es mediante la regulacion positiva de protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2. El direccionamiento a reguladores clave de la apoptosis para superar la resistencia a la apoptosis y promover la apoptosis de las celulas tumorales es una nueva estrategia terapeutica contra el cancer (4, 5).
Las protemas Bcl-2 actuan como reguladores cnticos de la apoptosis tanto en el cancer como en las celulas normales (6-10). Las protemas Bcl-2 sirven como control en la apoptosis permitiendo que las celulas sanas y utiles sobrevivan. Esta familia de protemas incluye protemas antiapoptoticas, tales como Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1, y moleculas proapoptoticas, incluyendo Bid, Bim, Bad, Bak y Bax (6-10). Aunque las celulas normales tienen bajos niveles de expresion de las protemas Bcl-2 y Bcl-xL antiapoptoticas, se encuentra que estas protemas se sobreexpresan mucho en muchos tipos diferentes de tumores humanos.6'10
Esta sobreexpresion se ha relacionado con un mal pronostico en varios tipos de cancer y con la resistencia clmica a agentes los quimioterapicos y la radiacion (6-10). De acuerdo con las observaciones clmicas, los estudios de laboratorio han establecido que la sobreexpresion de Bcl-2 o Bcl-xL provoca que las celulas cancerosas se vuelvan mas resistentes a los agentes quimioterapicos in vitro e in vivo (6-10). La inhibicion de la apoptosis por Bcl-2 contribuye al cancer mediante la inhibicion de la muerte celular. Por tanto, el direccionamiento a Bcl-2 y/o Bcl-xL se ha perseguido como una estrategia terapeutica contra el cancer (11-34). La inhibicion de la actividad de Bcl-2 en las celulas cancerosas puede reducir la resistencia a la quimioterapia y aumentar la destruccion de las celulas cancerosas.
Las protemas Bcl-2 y Bcl-xL inhiben la apoptosis mediante la heterodimerizacion con protemas proapoptoticas de la familia Bcl-2, tales como Bak, Bax, Bim, Bid, Puma y Bad (6-10). Estructuras tridimensionales determinadas experimentalmente de Bcl-xL y Bcl-2 han demostrado que estas protemas poseen una hendidura bien definida, que interactua con el dominio BH3 (Homologfa a Bcl-2 3) de las protemas proapoptoticas Bcl-2 (38 -42). Se ha propuesto que las moleculas pequenas no peptfdicas disenadas para bloquear la heterodimerizacion de las protemas Bcl-2/Bcl- xL con sus companeros de union promuerte pueden ser eficaces como antagonistas de Bcl-2/Bcl-xL y que dichos inhibidores de molecula pequena pueden tener un gran potencial terapeutico para el tratamiento de los canceres humanos en los que Bcl-2 y/o Bcl-xL se expresan mucho (18-37).
Aunque se han descrito inhibidores de molecula pequena no peptfdicos de Bcl-2/Bcl-xL, la mayona de los inhibidores tienen afinidades debiles o modestas para estas protemas y carecen de un modo de accion bien definido para su actividad celular (18-37). Las excepciones son ABT-737, ABT-263 y sus analogos (26-34). ABT-737 y ABT- 263 se unen a Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w con afinidades muy altas (Ki < 1 nM) y tienen una alta especificidad sobre Mcl-1 y A1, otras dos protemas Bcl-2 antiapoptoticas (26, 32, 34). ABT-263 ha avanzado en ensayos clmicos de Fase I/II y muestra una actividad antitumoral prometedora en clmica (45).
A pesar del descubrimiento de ABT-737 y ABT-263, el diseno de inhibidores potentes no peptfdicos de Bcl-2/Bcl-xL sigue siendo un desafm importante en el descubrimiento moderno de farmacos. En consecuencia, todavfa existe una necesidad en la tecnica de que los inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL tengan propiedades ffsicas y farmacologicas que permitan el uso de los inhibidores en aplicaciones terapeuticas. La presente invencion proporciona compuestos disenados para unirse a Bcl-2/Bcl-xL e inhibir la actividad de Bcl-2/Bcl-xL.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL, a composiciones que comprenden los inhibidores y a su uso en el tratamiento de afecciones y enfermedades en las que la inhibicion de la actividad de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio Los presentes compuestos son potentes inhibidores de la activacion de Bcl-2/Bcl-xL e inducen la apoptosis de celulas cancerosas que expresan Bcl-2 y/o Bcl-xL.
Mas en particular, la presente invencion se refiere a los compuestos de la reivindicacion 1.
En diversas realizaciones, los anillos B, C, D y E contienen de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
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alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', COR', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, nR'COR”, NR'SO2R”, alquilen Ci-3-cH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”, en los que cada R' y R”, independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen Ci- 3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
La presente invencion se describe en relacion con realizaciones preferidas. Sin embargo, debe apreciarse que la invencion no se limita a las realizaciones desveladas.
La expresion “Bcl-2/Bcl-xL” como se usa en el presente documento significa Bcl-2, Bcl-xL o Bcl-2 y Bcl-xL, es decir, Bcl-2 y/o Bcl-xL.
La expresion “una enfermedad o afeccion en la que la inhibicion de Bcl-2 y/o Bcl-xL proporciona un beneficio” se refiere a una afeccion en la que Bcl-2 y/o Bcl-xL, y/o una accion de Bcl-2 y/o Bcl-xL, es importante o necesaria, por ejemplo, para el inicio, el progreso, la expresion de esa enfermedad o afeccion, o una enfermedad o una afeccion que se sabe que se trata con un inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL (tal como ABT-737 o ABT-263). Un ejemplo de una afeccion de este tipo incluye, pero no se limita a, un cancer. Un experto en la materia puede determinar facilmente si un compuesto trata una enfermedad o afeccion mediada por Bcl-2/Bcl-xL para cualquier tipo celular particular, por ejemplo, mediante ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad de compuestos particulares.
El termino “segundo agente terapeutico” se refiere a un agente terapeutico diferente de un inhibidor de Bcl-2 y/o Bcl- xL de formula estructural (I) y que se sabe que trata la enfermedad o afeccion de interes. Por ejemplo, cuando un cancer es la enfermedad o afeccion de interes, el segundo agente terapeutico puede ser un farmaco quimioterapico conocido, como el taxol o la radiacion, por ejemplo.
El termino “enfermedad” o “afeccion” denota alteraciones y/o anomalfas que, cono norma general, se consideran afecciones o funciones patologicas, y que pueden manifestarse en forma de signos, smtomas y/o disfunciones particulares. Como se demuestra a continuacion, un compuesto de formula estructural (I) es un potente inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL y puede usarse en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la inhibicion de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio.
Como se usan en el presente documento, los terminos “trata”, “tratar”, “tratamiento” y similares se refieren a eliminar, reducir o mejorar una enfermedad o afeccion, y/o smtomas asociados a la misma. Aunque no esta excluido, el tratamiento de una enfermedad o afeccion no requiere que la enfermedad, la afeccion o los smtomas asociados a la misma se eliminen por completo. Como se usan en el presente documento, los terminos “trata”, “tratar”, “tratamiento” y similares pueden incluir “tratamiento profilactico”, que se refiere a reducir la probabilidad de volver a desarrollar una enfermedad o afeccion, o de una reaparicion de una enfermedad o afeccion controlada anteriormente, en un sujeto que no tiene, pero esta en riesgo o es susceptible de volver a desarrollar una enfermedad o afeccion, o una reaparicion de la enfermedad o afeccion. El termino “tratar” y los sinonimos contemplan la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion a un individuo que necesita dicho tratamiento.
Dentro del sentido de la invencion, “tratamiento” tambien incluye la profilaxis de recafda o la profilaxis de fase, asf como el tratamiento de signos, smtomas y/o disfunciones agudos o cronicos. El tratamiento puede orientarse sintomaticamente, por ejemplo, para suprimir los smtomas. Puede efectuarse durante un penodo corto, orientarse a medio plazo o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, en el contexto de una terapia de mantenimiento.
El termino “cantidad terapeuticamente eficaz” o “dosis eficaz”, como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad del principio o principios activos que es suficiente, cuando se administra mediante un metodo de la invencion, para entregar eficazmente el principio o principios activos para el tratamiento de una afeccion o enfermedad de interes para un individuo que lo necesite. En el caso de un cancer u otro trastorno de proliferacion, la cantidad terapeuticamente eficaz del agente puede reducir (es decir, retardar en cierta medida y preferentemente detener) la proliferacion celular no deseada; reducir el numero de celulas cancerosas; reducir el tamano del tumor; inhibir (es decir, retardar en cierta medida y preferentemente detener) la infiltracion de celulas cancerosas en organos perifericos; inhibir (es decir, retardar en cierta medida y preferentemente detener) la metastasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; reducir la senalizacion de Bcl-2/Bcl-xL en las celulas diana; y/o aliviar, en cierta medida, uno o mas de los smtomas asociados al cancer. En la medida en que el compuesto o la composicion administrados impida el crecimiento y/o destruya las celulas cancerosas existentes, pueden ser citostaticos y/o citotoxicos.
El termino “contenedor” significa cualquier receptaculo y recinto adecuado para almacenar, enviar, dispensar y/o manipular un producto farmaceutico.
El termino “prospecto” significa la informacion que acompana un producto farmaceutico que proporciona una descripcion de como administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia necesarios para permitir
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que el medico, el farmaceutico y el paciente tomen una decision informada con respecto al uso del producto. El prospecto generalmente se considera la “etiqueta” para un producto farmaceutico.
“Administracion coincidente”, “administrado en combinacion”, “administracion simultanea” y frases similares significan que dos o mas agentes se administran simultaneamente al sujeto que se trata. Por “simultaneamente” se entiende que cada agente se administra ya sea simultaneamente o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo. Sin embargo, si no se administran simultaneamente, significa que se administran a un individuo en una secuencia y lo suficientemente cerca en el tiempo para proporcionar el efecto terapeutico deseado y pueden actuar conjuntamente. Por ejemplo, un inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL de formula estructural (I) puede administrarse al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos en el tiempo como un segundo agente terapeutico. Un presente inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL y el segundo agente terapeutico pueden administrarse por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier via adecuada. Cuando un presente inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL y el segundo agente terapeutico no se administran simultaneamente, se entiende que pueden administrarse en cualquier orden a un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, un presente inhibidor de Bcl- 2/Bcl-xL puede administrarse antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente o posteriormente (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas despues) de la administracion de una segunda modalidad de tratamiento con agente terapeutico (por ejemplo, radioterapia), a un individuo que lo necesite. En diversas realizaciones, un inhibidor de Bcl-2/Bcl-xL de formula estructural (I) y el segundo agente terapeutico se administran con 1 minuto de diferencia, con 10 minutos de diferencia, con 30 minutos de diferencia, con menos de 1 hora de diferencia, con 1 hora de diferencia, con 1 hora a 2 horas de diferencia, con 2 horas a 3 horas de diferencia, con 3 horas a 4 horas de diferencia, con 4 horas a 5 horas de diferencia, con 5 horas a 6 horas de diferencia, con 6 horas a 7 horas de diferencia, con 7 horas a 8 horas de diferencia, con 8 horas a 9 horas de diferencia, con 9 horas a 10 horas de diferencia, con 10 horas a 11 horas de diferencia, con 11 horas a 12 horas de diferencia, con no mas de 24 horas de diferencia o con no mas de 48 horas de diferencia. En una realizacion, los componentes de las terapias de combinacion se administran con 1 minuto a 24 horas de diferencia.
El uso de los terminos “un”, “una”, “el”, “la” y referentes similares en el contexto de la descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) han de interpretarse como que incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otro modo. La recitacion de los intervalos de valores en el presente documento tiene por objeto meramente servir como un metodo abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se hubiera recitado individualmente en el presente documento. El uso de cualquiera y todos los ejemplos o expresion de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) que se proporcionan en el presente documento, tiene por objeto ilustrar mejor la invencion y no es una limitacion del alcance de la invencion a menos que se indique lo contrario. Ninguna expresion en la memoria descriptiva debe interpretarse como que indica que ningun elemento no reivindicado es esencial para la practica de la invencion.
Durante la ultima decada, la investigacion sobre la apoptosis ha establecido que el direccionamiento a Bcl-2 y/o Bcl- xL usando inhibidores de moleculas pequenas es una estrategia terapeutica viable contra el cancer (35-37). El descubrimiento de ABT-737 y ABT-263 y los primeros datos clmicos de ABT-263, han demostrado que los inhibidores de molecula pequena no peptfdicos de Bcl-2 y/o Bcl-xL tienen un gran potencial terapeutico para el tratamiento de muchos tipos de cancer humano en los que Bcl-2 y/o Bcl-xL se sobreexpresan y para los cuales los agentes antineoplasicos actuales son en gran medida ineficaces (26-36).
A pesar del descubrimiento de ABT-737 y ABT-263, se han publicado pocas clases nuevas de inhibidores de molecula pequena, muy potentes, de Bcl-2/Bcl-xL con afinidades a Bcl-2/Bcl-xL y potencias celulares que se aproximan a las conseguidas por ABT-737/ABT-263. Esto se debe a que el diseno de los inhibidores de molecula pequena de Bcl-2/Bcl-xL implica dirigir y bloquear las interacciones de las protemas Bcl-2/Bcl-xL con sus companeros de union proapoptoticos, una tarea que ha demostrado representar un reto por al menos tres razones principales. En primer lugar, en comparacion con los sitios de union normales en enzimas y receptores, las superficies de contacto entre Bcl-2 o Bcl-xL y sus companeros de union son muy grandes (38-42). La interaccion de Bcl-2/Bcl-xL con sus companeros de union, tales como las protemas BAD y Bim, esta mediada por un dominio BH3 de 20-25 restos en BAD y Bim y una gran hendidura de union en Bcl-2/Bcl-xL. En segundo lugar, las hendiduras de union en Bcl-2/Bcl-xL son de naturaleza muy hidrofoba, dificultando el diseno de moleculas pequenas similares a farmacos (26, 38-42). En tercer lugar, Bcl-2 y Bcl-xL son extremadamente flexibles en cuanto a la conformacion y pueden adoptar conformaciones bastante distintas en la estructura sin ligandos y cuando se unen a ligandos diferentes (26, 38-42). Algunos de los bolsillos de union observados para Bcl-xL en las estructuras cristalinas de sus complejos con BAD (41), Bim (43) y ABT-737 (44) son inducidas por la union al ligando y no se presentan en una estructura cristalina sin ligandos (38). Estos tres factores hacen que el diseno de inhibidores de molecula pequena y potentes de Bcl-2/Bcl-xL sea un desaffo primordial en el descubrimiento moderno de farmacos.
La presente invencion se refiere a una nueva clase de inhibidores potentes y espedficos de Bcl-2/Bcl-xL. Los presentes compuestos pueden unirse a Bcl-2 y/o Bcl-xL con valores de Ki < 1 nM y actuan como antagonistas potentes de Bcl-2 y Bcl-xL en ensayos funcionales sin celulas. Los compuestos inducen potentemente la apoptosis en las celulas cancerosas y tienen un mecanismo de accion que es altamente coherente con el direccionamiento a 5 Bcl-2 y Bcl-xL. Un compuesto sometido a ensayo demuestra una induccion robusta de la apoptosis in vivo en tejidos tumorales y muestra una fuerte actividad antitumoral contra los tumores de xenoinjerto H146.
Los inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL de la presente invencion, por tanto, son utiles en el tratamiento de celulas en proliferacion no deseadas, incluyendo canceres y precanceres, en sujetos que necesitan dicho tratamiento. Tambien 10 se proporcionan metodos de tratamiento de un sujeto que tiene celulas en proliferacion no deseadas que comprenden administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto presente a un sujeto que necesita dicho tratamiento. Tambien se proporcionan metodos de prevencion de la proliferacion de celulas en proliferacion no deseadas, tales como canceres y precanceres, en un sujeto que comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) a un sujeto con riesgo de desarrollar una 15 afeccion caracterizada por la proliferacion de celulas no deseada. En algunas realizaciones, los compuestos de formula estructural (I) redujeron la proliferacion de celulas no deseadas mediante la induccion de apoptosis en esas celulas.
La presente invencion se refiere a inhibidores de Bcl-2/Bcl-xL que tienen una formula estructural (I):
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en la que A
se selecciona entre el grupo que consiste en
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B, C, D y E son individualmente fenilo opcionalmente sustituido en el que el fenilo contiene de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', COR', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'SO2R”, alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”, en los que cada R' y R”, independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo X e Y, independientemente
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-NH-CH2-CH2-NH de los mismos
Los compuestos de formula estructural (I) inhiben Bcl-2/Bcl-xL y son utiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades y afecciones. En particular, los compuestos de formula estructural (I) se usan para tratar una enfermedad o afeccion en la que la inhibicion de Bcl-2/Bcl-xL proporciona un beneficio, por ejemplo, canceres. El uso comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula estructural (I) a un individuo que lo necesite. El presente uso tambien abarca la administracion de un segundo agente terapeutico al individuo ademas del compuesto de formula estructural (I). El segundo agente terapeutico se selecciona entre farmacos conocidos como utiles en el tratamiento de la enfermedad o afeccion que afecta al individuo que lo necesita, por ejemplo, un agente quimioterapico y/o radiacion conocidos como utiles en el tratamiento de un cancer particular.
Como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a grupos hidrocarburo C1-10 saturados de cadena lineal y ramificados, cuyos ejemplos no limitantes incluyen grupos metilo, etilo y propilo de cadena lineal y
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ramificado, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. El termino Cn significa que el grupo alquilo tiene “n” atomos de carbono. El termino “alquileno” se refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Un grupo alquilo, por ejemplo, metilo o alquileno, por ejemplo, -CH2-, puede estar sustituido con grupos halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, alquilamino o amino, por ejemplo.
El termino “alquenilo” se define identicamente como “alquilo”, excepto porque contiene un doble enlace carbono- carbono, por ejemplo, etenilo, propenilo y butenilo. El termino “alquenileno” se define identicamente como “alquileno”, excepto porque contiene un doble enlace carbono-carbono. El termino “alquinilo” y “alquinileno” se definen identicamente como “alquilo” y “alquileno”, excepto porque el grupo contiene un triple enlace carbono- carbono.
Como se usa en el presente documento, el termino “halo” se define como fluoro, cloro, bromo y yodo.
El termino “hidroxi” se define como -OH.
El termino “alcoxi” se define como -OR, en el que R es alquilo.
El termino “amino” se define como -NH2 y el termino “alquilamino” se define como -NR2, en el que al menos un R es alquilo y el segundo R es alquilo o hidrogeno.
El termino “nitro” se define como -NO2.
El termino “ciano” se define como -CN.
El termino “trifluorometilo” se define como -CF3.
El termino “trifluorometoxi” se define como -OCF3.
Como se usa en el presente documento, grupos tales como es una abreviatura de
Como se usa en el presente documento, el termino “arilo” se refiere a un grupo aromatico monodclico o polidclico, preferentemente un grupo aromatico monodclico o bidclico, por ejemplo, fenilo o naftilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas y, en particular, de uno a cuatro, grupos seleccionados independientemente entre, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -CN, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, arilo y heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, el termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo monodclico o bidclico que contiene uno o dos anillos aromaticos y que contiene al menos un atomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre en un anillo aromatico. A menos que se indique lo contrario, un grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o mas y, en particular, de uno a cuatro, sustituyentes seleccionados entre, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, -OCF3, -NO2, -Cn, -NC, -OH, alcoxi, amino, alquilamino, -CO2H, -CO2alquilo, arilo y heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, el termino “cicloalquilo” significa un anillo alifatico monodclico que contiene de tres a ocho atomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el termino “heterocicloalquilo” significa un anillo alifatico monodclico o bidclico que contiene de 5 a 10 atomos en total, de los cuales de uno a cinco de los atomos se seleccionan independientemente entre nitrogeno, oxfgeno y azufre y los atomos restantes son carbono.
De acuerdo con la presente invencion, el anillo B es fenilo. En otras realizaciones preferidas, el anillo B es fenilo sustituido con uno o mas grupos halo.
Los ejemplos no limitantes espedficos de anillo B incluyen:
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en los que Ri y R2, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, COR', CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R'”, NR'C=SNR”R'”, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”;
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R3 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', NR'R”, CO2R', COR', CONR'R”, CONR'SO2R”, alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”;
15 R', R” y R'”, independientemente, son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo;
R' y R”, o R” y R'”, pueden tomarse junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros.
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En algunas realizaciones preferidas, el anillo A es ’ ’ * o
En otras realizaciones preferidas, un atomo de nitrogeno no aromatico del anillo A esta sustituido con alquilo C1-6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o n-butilo; cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo; -(CH2)1-3N(CH3)2 o - 5 (CH2)i-3CH(0H)CH20H. En otra realizacion preferida, un atomo de nitrogeno no aromatico del anillo A y un carbono
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En otras realizaciones preferidas mas, de uno a tres atomos de carbono y, preferentemente, uno o dos atomos de carbono, del anillo A estan sustituidos, independientemente, con CH3, C2H5, C3H7, CF3, NH2, Cl, CN, CO2H, 10 C(=O)CH3, C(=O)C2H5, C(=O)CF3, SO2CH3, SO2C2H5, SO2C3H7, SO2CF3, SO2N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3,
C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NH(CH2)i-3N(CH3)2,
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OH
-<
-o<
NH
NH
O
0
C
C
0)NHS0
OH
cx
-c
NH
O
C
O
C
O
C
C
O
C(
0)
(CH2)
OH
C
0)NH(CH2)
C
O
OH
C
O NH{CH2
so
CH
C
O
C
0)NH
OH
C
0}NH
C
O
so2CH3
C
0)NH(CH2)
C
0)NH(CH2 2
15 En algunas realizaciones preferidas, el anillo C es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo C1-3. Las realizaciones especfficas incluyen un anillo de fenilo sustituido con uno o dos fluoro, bromo, cloro o metilo.
En otras realizaciones preferidas, el resto -X-Y- se selecciona entre el grupo que consiste en -C=C-, -CH2CH2-, -
NHCH2CH2NH-, -OCH2CH2-O-,
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En otra realizacion preferida mas, el anillo D es fenilo, ya sea sin sustituir o sustituido. Por ejemplo, un inhibidor de formula estructural (I) en la que el anillo D es fenilo tiene una estructura
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en la que R4 y R5, independientemente, se seleccionan entre un grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', 5 CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R'“, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”. Todos los otros anillos y los grupos R se definen como anteriormente.
Un grupo R4 o R5 preferido es halo, por ejemplo, fluoro.
10 En otra realizacion preferida, el anillo E es fenilo, que contiene preferentemente de uno a cinco y, mas preferentemente, uno o dos, sustituyentes. Por ejemplo, un inhibidor de formula estructural (I), en la que D y E son ambos fenilo, tienen una estructura:
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en la que R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', 5 OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R'“, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R'y SO2NR'R”. Todos los demas anillos y grupos R se definen como anteriormente.
En algunas realizaciones preferidas, un sustituyente en un anillo fenilo E en una posicion meta con respecto al grupo SO2 del compuesto (I) es NO2 o SO2CF3. En otras realizaciones preferidas, un sustituyente en un anillo fenilo E en 10 una posicion para con respecto al grupo SO2 del compuesto (I) es
ch2-s—c6h5
—NH—CH Ra
* /
(CH2)2-N
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en el que Ra y Rb, individualmente, son H, metilo, y
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OH o Ra y Rb se toman juntos para formar
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Un inhibidor preferido de la presente invencion tiene una estructura (II):
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los anillos B y C son fenilo opcionalmente sustituido;
X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, R', R”, R'” se definen como anteriormente; y
R11 y R12, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R”', NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”; o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
Adicionalmente, tambien se incluyen sales, hidratos y solvatos de los presentes compuestos en la presente invencion y pueden usarse en los metodos desvelados en el presente documento. La presente invencion incluye adicionalmente todos los posibles estereoisomeros e isomeros geometricos de los compuestos de formula estructural (I). La presente invencion incluye tanto compuestos racemicos como isomeros opticamente activos. Cuando se desea un compuesto de formula estructural (I) como un unico enantiomero, puede obtenerse ya sea por resolucion del producto final o por smtesis estereoespedfica a partir de material de partida isomericamente puro o mediante el uso de un reactivo adyuvante quiral, por ejemplo, vease Z. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), paginas 883-888 (1997). La resolucion del producto final, un intermedio o un material de partida puede conseguirse mediante cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Adicionalmente, en situaciones en las que son posibles tautomeros de los compuestos de formula estructural (I), la presente invencion tiene por objeto incluir todas las formas tautomericas de los compuestos.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma de sales. Con frecuencia se prefieren sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion en los metodos de la invencion. Como se usa en el presente documento, la expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o formas zwitterionicas de los compuestos de formula estructural (I). Pueden prepararse sales de compuestos de formula (I) durante el aislamiento final y la purificacion de los compuestos, o por separado, haciendo reaccionar el compuesto con un acido que tiene un cation adecuado. Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula estructural (I) pueden ser sales de adicion de acido formadas con acidos farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acidos mtrico, borico, clortndrico, bromtndrico, sulfurico y fosforico, y acidos organicos tales como acido oxalico, maleico, succmico y cftrico. Los ejemplos no limitantes de sales de compuestos de la invencion incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietanosulfonato, fosfato, hidrogeno fosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilenosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilprpionato, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, benceno sulfonato y p-toluenosulfonato. Ademas, pueden cuaternizarse grupos amino disponibles presentes en los compuestos de la invencion con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. A la luz de lo anterior, cualquier referencia a compuestos de la presente invencion que aparezca en el presente documento tiene por objeto incluir compuestos de formula estructural (I) asf como sales, hidratos o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos espedficos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, compuestos que tienen la estructura que se expone a continuacion.

Claims (12)

  1. imagen1
    imagen2
    1. Un compuesto que tiene una formula estructural:
    en la que R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, 10 cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR’, SR', NR'R”, COR’, cO2R',
    en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en
    10
    15
    OCOR’, CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR’'R’”, NR'C=SNR”R’”, NR'SO2R”, SO2R’ y SO2NR'R”;
    R3 se selecciona entre un grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR’, NR'R”, CO2R', COR’, CONR'R”, CONR'SO2R”, alquilen C1-3-CH(OH)CH2OH, SO2R’ y SO2NR'R”;
    R’, R” y R'“, independientemente, son H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen Ci-3-heterocicloaicilo o heterocicloalquilo;
    R’ y R”, o R” y R'“, pueden tomarse junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros; B, C, D y E individualmente son fenilo opcionalmente sustituido, en los que el fenilo contiene de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R’, COR', OCOR’, CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'SO2R”, alquilen Ci-3-CH(OH)CH2OH, SO2R' y SO2NR'R”, en los que cada R' y R”, independientemente, es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, CF3, arilo, heteroarilo, alquilen C1-3-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo; y X e Y se seleccionan entre el grupo que consiste en -C=C-, -CH2-CH2-,
    imagen3
    imagen4
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    20 2. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el anillo B se selecciona entre el grupo que consiste en
    imagen5
  2. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el atomo de nitrogeno del anillo A esta sustituido con alquilo C1-6, 25 cicloalquilo, -(CH2)1-3N(alquil C1-4)2 o -(CH2)1-3 CH(OH)CH2OH o el atomo de nitrogeno del anillo A y un atomo de
    carbono adyacente del anillo A se toman juntos para formar un anillo de cinco o seis miembros.
  3. 4. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que de uno a tres atomos de carbono del anillo A estan sustituidos,
    independientemente, con CH3, C2H5, C3H7, CF3, NH2, Cl, CN, CO2H, C(=O)CH3, C(=O)C2Hs, C(=O)CF3, SO2CH3,
    30 SO2C2H5, SO2C3H7, SO2CF3, SO2N(CH3)2, C(=O)NHSO2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)NH(CH2)1-3N(CH3)2,
    C(=0)-NH^<]
    .OH
    .OH
    C(=0)-NH^C^><^ C(=0)--------C(=0)-NH^<^>—

    C(=0)-------N^> C(=0)NH(CH2)1.3-n( [ C(=0)-N ___ N—

    J * >

    C{=Q)~r/ {CH2)1.3OH C(=0)-N^ C(=Q)-N^ oh
    C{=Q)NH(CH2)2~r/ SQ2CH3 C(=0)NH^3—OH C(=Q)NH-r/ ^

    C{=0)-----t/ ^N—S02CH3 C(=0)NH(CH2)1_3—N \l—
    C{=0)NH(CH2)2
    -o
    5
    10
    15
    20
    25
  4. 5. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene una estructura
    imagen6
    en la que R4 y R5, independientemente, se seleccionan entre un grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR”R”', NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”, y R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', CONR'R”, CONR'SO2R”, NR'COR”, NR'CONR''R'”, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”.
  5. 6. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que el anillo E es fenilo, opcionalmente sustituido en una posicion meta con respecto al grupo SO2 con NO2 o SO2CF3.
  6. 7. El compuesto de la reivindicacion 5 en el que el anillo E esta sustituido en una posicion para con respecto al grupo SO2NH con
    imagen7
  7. 8. El compuesto de la reivindicacion 5 que tiene una estructura
    imagen8
    en la que el anillo A es
    imagen9
    los anillos B y C son fenilo opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente;
    X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10, R', R”, R'” se definen como anteriormente; y
    R11 y R12, independientemente, se seleccionan entre el grupo que consiste en H, CN, NO2, halo, alquilo, cicloalquilo, 10 alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, OR', SR', NR'R”, CO2R', OCOR', COnR'R”, CONSO2R'R”, NR'COR”, NR'CONR”R'”, NR'C=SNR”R'“, NR'SO2R”, SO2R' y SO2NR'R”; o una sal, hidrato o solvato farmaceuticamente aceptables del mismo.
  8. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que tiene una estructura 15
    imagen10
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    S^V-NHe
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    imagen42
  9. 10. Un compuesto de acuerdo con la revindication 1 que tiene una estructura
    imagen43
  10. 11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la reivindicacion 1 y un excipiente o vehnculo farmaceuticamente aceptable.
    5
  11. 12. El compuesto de la reivindicacion 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la que la inhibicion de Bcl-2 o Bcl-xL proporciona un beneficio opcionalmente junto con un segundo agente terapeutico.
  12. 13. El compuesto de la reivindicacion 12 en el que la enfermedad es un cancer y el segundo agente terapeutico es 10 uno o mas de un agente quimioterapico y radiacion.
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