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ES2687368T3 - Inhibidores de proteasa de epoxi cetona dipeptídica y tripeptídica - Google Patents

Inhibidores de proteasa de epoxi cetona dipeptídica y tripeptídica Download PDF

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ES2687368T3
ES2687368T3 ES14723553.5T ES14723553T ES2687368T3 ES 2687368 T3 ES2687368 T3 ES 2687368T3 ES 14723553 T ES14723553 T ES 14723553T ES 2687368 T3 ES2687368 T3 ES 2687368T3
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ES
Spain
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term
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Application number
ES14723553.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Dustin Mcminn
Henry Johnson
David C. MOEBIUS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Onyx Therapeutics Inc
Original Assignee
Onyx Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde: R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de aralquilo C1-6 y heteroaralquilo C1-6; y R6 se selecciona de heterociclilo y heteroarilo.

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de proteasa de epoxi cetona dipeptídica y tripeptídica Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta descripción se refiere a inhibidores de proteasa de epoxi cetona dipeptídica y tripeptídica, incluyendo métodos para preparar y usar los mismos.
Descripción de la tecnología relacionada
En eucariotas, la degradación de las proteínas está mediada predominantemente por la vía de la ubiquitina, en la que las proteínas marcadas para su destrucción se unen al polipéptido ubiquitina de 76 aminoácidos. Una vez marcadas, las proteínas ubiquitinadas sirven entonces como sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica, que escinde las proteínas en péptidos cortos mediante la acción de sus tres principales actividades proteolíticas. Al tiempo que tiene una función general en la renovación de las proteínas intracelulares, la degradación mediada por el proteasoma también desempeña una función clave en muchos procesos tales como la presentación de antígenos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I, apoptosis, regulación del crecimiento celular, activación del NF-kB, procesamiento de antígenos y transducción de señales pro-inflamatorias.
El proteasoma 20S es un complejo proteasa multicatalítico con forma cilíndrica de 700 kDa que comprende 28 subunidades organizadas en cuatro anillos. En levaduras y otros eucariotas, 7 subunidades a diferentes forman los anillos externos y 7 subunidades p diferentes comprenden los anillos internos. Las subunidades a sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S (PA700) y 11S (PA28), así como una barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de las subunidades p. Por lo tanto, in vivo, se cree que el proteasoma existe como una partícula 26s ("el proteasoma 26S"). Los experimentos in vivo han demostrado que la inhibición de la forma 20S del proteasoma puede correlacionarse fácilmente con la inhibición del proteasoma 26S. La escisión de las pro-secuencias amino terminales de las subunidades p durante la formación de las partículas expone residuos de treonina amino terminales, que sirven como los nucleófilos catalíticos. Las subunidades responsables de la actividad catalítica en proteasomas poseen por lo tanto un residuo nucleófilo amino terminal, y estas subunidades pertenecen a la familia de hidrolasas nucleófilas N terminales (Ntn) (en las que el residuo nucleófilo N terminal es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr, y otros restos nucleófilos). Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA), penicilina V acilasa (PVA), glutamina PRPP amidotransferasa (GAT), y glicosilasparaginasa bacteriana. Además de las subunidades p expresadas ubicuamente, los vertebrados superiores también poseen tres subunidades p inducibles por interferón y (LMP7, LMP2 y MECL1), que reemplazan a sus homólogos normales, p5, pi y p7 respectivamente, alterando de esta manera las actividades catalíticas del proteasoma. Mediante el uso de diferentes sustratos peptídicos, se han definido tres actividades proteolíticas principales para el proteasoma 20S de eucariotas: actividad de tipo quimiotripsina (CT-L), que escinde después de residuos hidrófobos grandes; actividad de tipo tripsina (T-L), que escinde después de residuos básicos; y actividad hidrolizante del péptido peptidil glutamilo (PGPH), que escinde después de residuos ácidos. También se han descrito para el proteasoma dos actividades adicionales menos caracterizadas: actividad BrAAP, que escinde después de aminoácidos de cadena ramificada; y actividad SNAAP, que escinde después de pequeños aminoácidos neutros. Parece que diferentes sitios catalíticos contribuyen a las principales actividades proteolíticas del proteasoma, ya que los inhibidores, mutaciones puntuales en las subunidades p y el intercambio de las subunidades p inducidas por el interferón y modifican estas actividades en diversos grados.
Serían útiles nuevas composiciones y métodos para preparar y formular inhibidor(es) del proteasoma.
Compendio de la invención
En la presente memoria se proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
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con sustituyentes definidos en las reivindicaciones 1 a 10.
También se proporciona en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
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Los compuestos y composiciones que se proporcionan en la presente memoria son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos, tales como enfermedad relacionada con inmunidad, cáncer, inflamación, infección, enfermedad proliferativa y enfermedad neurodegenerativa.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica al que pertenece esta descripción. Los métodos y materiales se describen en la presente memoria para su uso en la presente divulgación; también pueden usarse otros métodos y materiales adecuados conocidos en la técnica. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones.
Otras características y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras, y a partir de las reivindicaciones.
Descripción detallada
Definiciones
Para los términos "por ejemplo" y "tal como" y sus equivalencias gramaticales, se entiende que van seguidas de la expresión "y sin limitación" a menos que se indique explícitamente otra cosa. Tal como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" está destinado a explicar las variaciones debidas al error experimental. Se entiende que todas las mediciones indicadas en la presente memoria se modifican con el término "aproximadamente", independientemente de que el término se use o no explícitamente, a menos que se indique explícitamente otra cosa. Tal como se usa en la presente memoria, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
Como se usa en la presente memoria, las estructuras químicas que contienen uno o más estereocentros representados con enlaces en líneas discontinuas y en negrita (es decir, y ■**+) pretenden indicar la
estereoquímica absoluta del uno o más estereocentros presentes en la estructura química. Como se usa en la presente memoria, los enlaces simbolizados por una línea sencilla no indican una estéreo-preferencia. A menos que se indique otra cosa, por el contrario, las estructuras químicas que incluyen uno o más estereocentros que se ilustran en la presente memoria sin indicar estereoquímica absoluta o relativa incluyen todas las formas estereoisoméricas posibles del compuesto (p. ej., diastereómeros, enantiómeros) y mezclas de los mismos. Las estructuras con una única línea en negrita o discontinua, y al menos una línea simple adicional, incluyen una única serie enantiomérica de todos los diastereómeros posibles.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede realizar mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico ópticamente activo que forma sal. Los agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de metilbencilamina (p. ej., formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
La resolución de mezclas racémicas también puede realizarse por elución sobre una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activo (p. ej., dinitrobenzoilfenilglicina). Las composiciones de disolvente de elución adecuadas pueden determinarse por un experto en la técnica.
Los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden incluir también todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen hidrógeno, tritio y deuterio.
El término "compuesto", tal como se utiliza en la presente memoria, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados en la presente memoria por nombre o estructura como una forma tautomérica particular están destinados a incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique otra cosa.
Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (p. ej., hidratos y solvatos).
El término "alquilo Cx-y" se refiere a grupos hidrocarburo saturados sustituidos o no sustituidos, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal y grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y carbonos en la cadena. Por ejemplo, alquilo C1-7 se refiere a grupos alquilo que tienen un número de átomos de carbono que incluye todo el intervalo (es decir, de 1 a 7 átomos de carbono), así como todos los subgrupos (p. ej., 1-6, 2-7, 1-5, 3-6, 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7 átomos de carbono). Los términos "alquenilo C2-y" y "alquinilo C2-y" se refieren a grupos alifáticos insaturados
sustituidos o no sustituidos análogos en longitud, y posibles sustituciones a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o un triple enlace, respectivamente.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que tiene un oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos 5 covalentemente por un oxígeno. Consecuentemente, el sustituyente de un alquilo que hace que el alquilo sea un éter es o se parece a un alcoxi.
El término, "alcoxialquilo Cx-y" se refiere a un grupo alquilo Cx-y, como se ha definido previamente, sustituido con un grupo alcoxi. Por ejemplo, el término "alcoxialquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo alcoxi, formando así un éter.
10 El término "aralquilo Cx-y" se refiere a un grupo alquilo Cx-y, como se ha definido previamente, sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, el término "aralquilo C1-6", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo arilo.
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Los términos sustituidas y
'amina" y "amino" están reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no a sales de las mismas, p. ej., un resto que puede representarse por las fórmulas generales:
N
R
O
R
1 +
-N-R
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R
, donde cada grupo R representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)b-T, o dos de los grupos R tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura anular; T representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y b es cero o un número entero de 1 a 8. En ciertas realizaciones, un grupo amino es básico, lo que significa que su forma protonada tiene un pKa por encima de 7,00. En algunas realizaciones, los términos "amina" y "amino" se refieren a un resto que está unido covalentemente a un átomo de nitrógeno no sustituido o sustituido.
Los términos "amida" y "amido" están reconocidos en la técnica como un carbonilo sustituido con amino e incluyen
un resto que puede representarse por la fórmula general: imidas, que pueden ser inestables.
En algunas realizaciones, la amida no incluirá
25 El término "arilo", como se usa en la presente memoria, incluye grupos aromáticos de un solo anillo, sustituidos o no sustituidos, de 5, 6 y 7 miembros, en los que cada átomo del anillo es carbono. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos colindantes donde al menos uno de los anillos es aromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, 30 naftaleno, fenantreno, fenol, anilina y similares. En algunas realizaciones, un anillo de arilo puede estar sustituido con un halógeno, tal como flúor.
Los términos "carbociclo" y "carbociclilo", como se usan en la presente memoria, se refieren a un anillo no aromático, sustituido o no sustituido, de 3 a 7 miembros en el que cada átomo del anillo es carbono. El anillo puede estar completamente saturado o puede tener uno o más enlaces insaturados de tal forma que el anillo siga siendo no 35 aromático. Los términos "carbociclo" y "carbociclilo" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos colindantes donde al menos uno de los anillos es carbocíclico, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los carbociclilos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo y 4-metilciclohexilo. Los ejemplos de carbociclilos policíclicos incluyen biciclo[2.2.1]heptanilo, 40 espiro[2.4]heptanilo, norbornilo y adamantilo.
El término "cicloalquilo" tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo saturado sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros en el que cada átomo del anillo es carbono. El término "cicloalquilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que uno o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es un cicloalquilo.
45 El término "cicloalquenilo" tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo sustituido o no sustituido de 3 a 7 miembros en el que cada átomo del anillo es carbono. El anillo tiene uno o más enlaces insaturados de tal forma que el anillo siga siendo no aromático. El término "cicloalquenilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que uno o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es un cicloalquenilo.
50 El término "carbonilo" está reconocido en la técnica e incluye restos que contienen un grupo C=O, tales como, por
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ejemplo, los representados por las fórmulas generales:
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o
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en donde X es un enlace o
representa un oxígeno o un azufre, y R representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)b-T o una sal farmacéuticamente aceptable, R' representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)b-T, donde m y T son como se han definido anteriormente. Cuando X es un oxígeno y R o R' no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X es un oxígeno y R es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico".
El término "heteroaralquilo Cx-y" se refiere a un grupo alquilo Cx-y, como se ha definido previamente, sustituido con un grupo heteroarilo. Por ejemplo, el término "heteroaralquilo Ci-a", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo Ci-a sustituido con un grupo heteroarilo.
El término "heteroarilo" incluye estructuras anulares aromáticas sustituidas o no sustituidas de 5 a 7 miembros, por ejemplo, anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos colindantes donde al menos uno de los anillos es heteroaromático, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. En algunas realizaciones, un anillo heteroarilo puede estar sustituido con un halógeno, tal como flúor.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente memoria, significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Por ejemplo, los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
El término "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refiere a estructuras anulares no aromáticas de 3 a 10 miembros sustituidas o no sustituidas, por ejemplo, anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. El anillo puede estar completamente saturado (p. ej., heterocicloalquilo) o puede tener uno o más enlaces insaturados de manera que el anillo permanezca no aromático (p. ej., heterocicloalquenilo). El término "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen uno o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, p. ej., los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas y similares.
El término "hidroxialquilo Cx-y" se refiere a un grupo alquilo Cx-y, como se ha definido previamente, sustituido con un grupo hidroxi. Por ejemplo, el término "hidroxialquilo Ci-a" se refiere a un grupo alquilo Ci-a sustituido con un grupo hidroxi.
El término "tioéter" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene un resto de azufre unido al mismo. En algunas realizaciones, el "tioéter" está representado por -S-alquilo. Los grupos tioéter representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más átomos distintos de hidrógeno de la molécula. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, p. ej., que no experimenta espontáneamente trasformación tal como por reorganización, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en la presente memoria, el término "sustituido" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta divulgación, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un éster, un tioéster, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un carbociclilo (p. ej., cicloalquilo, cicloalquenilo), un heterociclilo (p. ej., heterocicloalquilo), un aralquilo, un heteroaralquilo o un resto aromático (es decir, arilo) o heteroaromático (es decir, heteroarilo). Los expertos en la técnica entenderán que los restos sustituidos en la cadena hidrocarbonada pueden estar ellos mismos sustituidos, si es apropiado. En algunas realizaciones, el sustituyente es un halógeno, tal como flúor. Cuando un grupo funcional químico incluye más de un sustituyente, los sustituyentes pueden estar unidos al mismo átomo de carbono o a dos o más átomos de carbono diferentes. Un grupo funcional químico sustituido puede incluir él mismo uno o más sustituyentes.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados o purificados. Por "sustancialmente aislado" se quiere decir que el compuesto está al
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menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o se detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en la presente memoria. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, o al menos aproximadamente el 99 % en peso de los compuestos, o sal de estos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la técnica.
El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" está reconocido en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objeto. Si la composición objeto se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (p. ej., enfermedad u otro estado indeseado del animal huésped) entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si la composición objeto se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o efectos secundarios de la misma).
El término "proteasoma" como se usa en la presente memoria pretende incluir proteasomas inmunitarios y constitutivos. En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación inhibe preferiblemente el inmunoproteasoma.
El término "i20S" como se utiliza en la presente memoria se refiere al inmunoproteasoma 20S.
El término "c20S" como se usa en la presente memoria, se refiere al proteasoma constitutivo 20S.
Como se usa en la presente memoria, el término "inhibidor" pretende describir un compuesto que bloquea o reduce una actividad de una enzima o sistema de enzimas, receptores u otro objetivo farmacológico (por ejemplo, inhibición de la escisión proteolítica de sustratos peptídicos fluorogénicos estándar, tales como succinil-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Boc-Leu-Leu-Arg-AMC y Z-Leu-Leu-Glu-AMC, inhibición de diversas actividades catalíticas del proteasoma 20S). Un inhibidor puede actuar con inhibición competitiva, o no competitiva. Un inhibidor puede unirse de manera reversible o irreversible y, por lo tanto, el término incluye compuestos que son sustratos suicidas de una enzima. Un inhibidor puede modificar uno o más sitios en o cerca del sitio activo de la enzima, o puede causar un cambio conformacional en otra parte de la enzima. El término inhibidor se utiliza en la presente memoria más ampliamente que en la bibliografía científica, para incluir también otras clases de agentes farmacológica o terapéuticamente útiles, tales como agonistas, antagonistas, estimulantes, cofactores y similares.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto con respecto al método de tratamiento objeto, se refiere a una cantidad del compuesto o compuestos en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un paciente, p. ej., un ser humano) alivia un síntoma, mejora una afección, o retarda la aparición de afecciones patológicas de acuerdo con estándares clínicamente aceptables para el trastorno o afección a tratar o el fin cosmético, p. ej., con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "tratar" o "tratamiento" incluye revertir, reducir o detener los síntomas, signos clínicos y patología subyacente de una afección de manera que se mejore o estabilice la afección de un paciente.
Compuestos
Aunque no forma parte de la presente invención, en la presente memoria se describe un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en donde: p es 0 o 1; q es 0, 1, o 2;
J se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6R5, alquenileno C2-6R5, Oalquileno C1-6R5, CF3, alquileno C0-6N(R6)2, arilo, heteroarilo, poliéterCH3, y cicloalquenilo C3-6, en donde J está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, halo, CF3, OR6, SR6, N(R6)2 y heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
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R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquileno C1-2R7, cicloalquilo C3-6, y heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, OR6, SR6, y N(R6)2;
R2 es alquileno C1-2-G; en donde G se selecciona del grupo que consiste en cicloalquenilo C3-7, arilo, y heteroarilo, con la condición de que cuando R2 sea CH2fenilo, el fenilo esté sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR6, halo, alquilo C1-3, y SO2R6;
R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, un heterocicloalquilo de 3-7 miembros, un heterocicloalquenilo de 3-7 miembros y arilo, en donde R3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OR6 y alquilo C1-6;
R4 es H o alquilo C1-3;
R5 se selecciona del grupo que consiste en H, CF3, OR6, alcoxilo C1-6, y arilo; cada R6es independientemente H o alquilo C1-6; y,
R7 se selecciona del grupo que consiste en H, OR6, COOR6, CN, y heterocicloalquilo de 3-6 miembros.
En algunos ejemplos, p es 0. En otros ejemplos, p es 1.
En algunos ejemplos, q es 0. En otros ejemplos q es 1. En varios ejemplos, q es 2.
En algunos ejemplos, J es alquileno C1-6R5, alquenileno C2-6R5, Oalquileno C1-6R5, poliéterCH3, CF3 o N(R6)2. En ejemplos ejemplares, J se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, difluorometilo, 2,2-difluoroetilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, hidroxietilo, MeOCH2OCH2CH2-, MeOCH2CH2OCH2-, metoxietilo, etoximetilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2- hidroxi-2-metil-3-trifluoropropilo, 1 -tricfluorometil-2-hidroxietilo, NH2, NH(CH3), NH(CH2CH3), N(CH3)2y C(CH3)2NH2.
En otros ejemplos, J es arilo, tal como fenilo o indenilo. En algunos de estos ejemplos, el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroxi flúor, cloro,
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metoxi, etoxi, trifluorometilo y amino. Por ejemplo, J puede incluir
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En algunos ejemplos, J es heteroarilo. Por ejemplo, J puede incluir oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, bencimidazolilo, piridilo, imidazolilo, indazolilo, tetrahidroindazolilo, pirrolilo o pirazinilo. Opcionalmente, el heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, amino, dimetilamino, azetidinilo y pirolidinilo. En algunos ejemplos ejemplares. J se selecciona del grupo que consiste en
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En varios ejemplos, J es cicloalquemlo C3-6, tal como ciclohexenilo o ciclopentenilo.
En algunos ejemplos, R1 es metilo. En otros ejemplos, R1 es hidroximetilo. En otros ejemplos más, R1 es CH2CO2R6. En varios ejemplos, R1 es H, CH2morfolinilo, oxetanilo o 1 -hidroxil-ciclopropilo. En varios ejemplos, el carbono al que está unido R1 está en la configuración (S).
En algunos ejemplos, R2 es CH2-G. En otros ejemplos, R2 es CH2CH2-G. En varios ejemplos, G es arilo. En otros ejemplos, G es cicloalquenilo C3-7. En otros ejemplos más, G es un heteroarilo. En ejemplos, G se selecciona del grupo que consiste en 4-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-metoxifenilo, indolilo y 4-metilsulfonilfenilo. En algunos ejemplos ejemplares, G comprende 4-metoxifenilo. En otros ejemplos ejemplares, G es 3-hidroxi-4-metoxifenilo. En otros ejemplos ejemplares más, G es indolilo. En ejemplos, G puede incluir 4-metilsulfonilfenilo.
En algunos ejemplos, R3 es cicloalquilo C3-7. En otros ejemplos, R3 es cicloalquenilo C3-7. En otros ejemplos más, R3 es un heterocicloalquilo de 3-7 miembros. En varios ejemplos, R3 es un heterocicloalquenilo de 3-7 miembros. En ejemplos, R3 es arilo. En algunos ejemplos ejemplares, R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, ciclopentilo, 4-metilfenilo y ciclopentenilo.
En ejemplos, q es 1 y R3 es cicloalquilo C3-7. En otros ejemplos, q es 1 y R3 es cicloalquenilo C3-7. En varios ejemplos, q es 1 y R3 es un heterocicloalquilo de 3-7 miembros. En otros ejemplos más, q es 1 y R3 es un heterocicloalquenilo de 3-7 miembros. En algunos ejemplos, q es 1 y R3 es arilo. En algunos ejemplos ejemplares, q es 1 y R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, ciclopentilo, 4-metilfenilo y ciclopentenilo
En algunos ejemplos, R4es alquilo C1-3, tal como metilo o etilo. En varios ejemplos, R4es H. En algunos casos, R4 es metilo.
En algunos ejemplos, q es 1; R1 es H, metilo o hidroximetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en CH2-(4- metoxifenilo), CH2-indolilo, CH2-(4-metilsulfonilfenilo), y CH2-(3-hidroxi-4-metoxifenilo); R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, ciclopentilo, 4-metilfenilo y ciclopentenilo; y R4 es metilo.
Se contempla específicamente un compuesto de Fórmula X incluyendo J, como se describe en los párrafos [0047]- [0050], R1 como se describe en el párrafo [0051], R2 como se describe en el párrafo [0052], R3 como se describe en el párrafo [0053], y R4 como se describe en el párrafo [0054].
En algunos ejemplos, un compuesto de Fórmula (X) se selecciona de:
imagen9

Claims (13)

1. Un compuesto de Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
imagen1
en donde:
5 R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de aralquilo C1-6 y heteroaralquilo C1-6; y
R6 se selecciona de heterociclilo y heteroarilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es heteroaralquilo C1-6.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es aralquilo C1-6.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es heteroaralquilo C1-6.
10 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es aralquilo C1-6.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R6 es heterociclilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R6 es heteroarilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
imagen2
imagen3
9. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
imagen4
imagen5
imagen6
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en:
imagen7
imagen8
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la composición de la reivindicación 11, para su uso en un método para inhibir el inmunoproteasoma de una célula.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la composición de la reivindicación 11, para su uso en la inhibición de un inmunoproteasoma en un sujeto humano.
5 14. Un compuesto para su uso según la reivindicación 12 o reivindicación 13, en donde el compuesto inhibe la
subunidad LMP2 del inmunoproteasoma.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o la composición de la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en:
(a) una enfermedad relacionada con la inmunidad; o
10 (b) cáncer; o
(c) inflamación; o
(d) infección; o
(e) enfermedad proliferativa; y
(f) enfermedad neurodegenerativa.
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