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ES2682493T3 - Compuestos derivados de piridilo bicíclicos fusionados a anillo como inhibidores de FGFR4 - Google Patents

Compuestos derivados de piridilo bicíclicos fusionados a anillo como inhibidores de FGFR4 Download PDF

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ES2682493T3
ES2682493T3 ES14806081.7T ES14806081T ES2682493T3 ES 2682493 T3 ES2682493 T3 ES 2682493T3 ES 14806081 T ES14806081 T ES 14806081T ES 2682493 T3 ES2682493 T3 ES 2682493T3
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ES
Spain
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dihydro
carboxamide
formyl
cyano
pyridin
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Active
Application number
ES14806081.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Buschmann
Robin Alec Fairhurst
Pascal Furet
Thomas Knöpfel
Catherine Leblanc
Robert Mah
Pierre NIMSGERN
Sebastien RIPOCHE
Lv LIAO
Jing XIONG
Xianglin ZHAO
Bo Han
Can Wang
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Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo **Fórmula** en donde V se selecciona a partir de CH2, O, CH(OH); W se selecciona a partir de CH2, CH2CH2; enlace X es C(RX) o N; Y es C(RY) o N; Z es CH o N; en donde cuando X es N, Y y Z no son N; en donde cuando Y es N, X y Z no son N; en donde cuando Z es N, X e Y no son N; RX se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3, ciano, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6; RY se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, alquiloC1-C3, alcoxilo C1-C6, hidroxialcoxiloC1-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxiloC1-C3alcoxiloC1-C3, alcoxiloC1-C3-haloalcoxiloC1-C3, di(alquiloC1-C3)aminoalcoxiloC1-C6, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-alquiloC1-C3,haloalcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxilo; o RX y RY junto con el anillo al cual están fijados forman un sistema de anillo aromatico bicíclico que comprende además opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados a partir de N, O, o S, tal sistema de anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3; RY1 es hidrógeno y RY2 se selecciona entre alquiloC1-C6, hidroxialquiloC1-C6, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxiloC1-C4alquiloC1-C6; haloalcoxiloC1-C3alquilo C1-C6, (CH2)0-1-RY4, di(alquiloC1-C3)aminoalquiloC1-C6 sustituido por hidroxilo, biciclo-alquiloC5-8 sustituido por hidroxialquilo C1-C3, fenilo sustituido por S(O)2-CH(CH3)2; ácidoC2-C3 alquilsulfónico o RY1 y RY2 junto con el átomo N al cual están fijados forman un anillo heterocíclico de 6 miembros no aromatico saturado o no saturado que puede contener un átomo O, tal anillo puede ser sustituido una o dos veces por RY5; RY3 se selecciona a partir de quinuclidinilo, un anillo heterocíclico de 4-, 5- o 6 miembros saturado que comprende al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O o S, o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, el cual es saturado o anillo heterocíclico aromático que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3 y/u oxo; RY4 es un anillo heterocíclico de 4-, 5- o 6-miembros saturado que comprende al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, o S, tal anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3; RY5 es independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-C3, hidroxilo, di(alquiloC1-C3)aminoalquilo C1-C3, o dos RY5 fijados al mismo átomo de carbono forman junto con el átomo de carbono al cual están fijadas un anillo heterocíclico de 5-miembros saturado que comprende al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo es sustituido una vez o más de una vez por alquilo C1-C3; RY6 y RY7 junto con el átomo de carbono al cual están fijados forman un anillo heterocíclico no aromatico de 6- miembros saturado o no saturado que comprende un heteroátomo seleccionado a partir de N, O o S; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno; alquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, alcoxiloC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H; alcoxiloC1-C3; un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico aromático que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, cuyo anillo está opcionalmente sustituido una vez o más de una vez por un grupo independientemente seleccionado a partir de alquiloC1-C3, halo-alquiloC1-C3, oxetanilo u oxo; R2 se selecciona a partir de alquilo C1-C3, di(alquiloC1-C3)aminoalquiloC1-C3; R3 se selecciona a partir de alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3; o R2 y R3 junto con el átomo N al cual están fijados forman un anillo saturado de 5- o 6- miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado a partir de N, N-oxido, O o S, tal anillo puede ser sustituido una o más de una vez por R4; R4 es independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-C3, di(alquiloC1-C3)amino, C(O)CH3, hidroxilo; o dos R4 fijados al mismo átomo de carbono forman junto con el átomo de carbono al cual están fijados un anillo heterocíclico no aromatico de 4-, 5- o 6-miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O o S; o dos R4 fijados al mismo átomo del anillo forman un grupo oxo; R5 se selecciona a partir de hidrógeno o alquiloC1-C3.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos derivados de piridilo biciclicos fusionados a anillo como inhibidores de FGFR4.
Campo de la invencion
La invencion proporciona compuestos derivados de piridilo biciclicos, dichos compuestos para uso en la inhibcion de FGFR4 y para uso en metodos de tratamiento de enfermedad, por ejemplo, en el tratamiento del cancer.
Antecendente de la Invencion
El crecimiento normal, asi como la reparacion y remodelacion de tejidos, requieren un control especifico y delicado de la activacion de factores de crecimiento y sus receptores. Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) constituyen una familia de mas de veinte polipeptidos estructuralmente relacionados que se regulan y expresan por desarrollo en una amplia variedad de tejidos. Los FGF estimulan la proliferacion, migracion y diferenciacion celular y desempenan un papel importante en el desarrollo esqueletico y de extremidades, cicatrizacion de heridas, reparacion de tejidos, hematopoyesis, angiogenesis y tumorigenesis (revisado en Ornitz, Novartis Found Symp 232:
63-76; discussion 76-80, 272-82 (2001)).
La accion biologica de los FGF esta mediada por receptores de superficie celular especificos que pertenecen a la famila de las proteinas receptoras de la tirosna quinasa (RPTK). Estas proteinas se componen de un dominio de union a ligando extracelular, un unico dominio de transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular que experimenta fosforilacion tras la union del FGF. Se han identificado cuatro FGFRs hasta la fecha: FGFR1 (tambien conocido como Flg, gen tipo fms, flt- 2, bFGFR, N-bFGFR o Cek1), FGFR2 (tambien conocida como BEK-quinasa expresada en bacterias, KGFR, Ksam, Ksaml y Cek3), FGFR3 (tambien conocido como Cek2) y FGFR4. Todos los FGFRs maduros comparten una estructura comun que consiste en un peptido senal amino terminal, tres dominios de tipo inmunoglobulina extracelular (dominio I de Ig, dominio II de Ig, dominio III de Ig), con una region acida entre los dominios Ig (el dominio de la "caja acidica"), un dominio transmembrana, y dominios intracelulares de quinasa (Ullrich y Schlessinger, Cell 61: 203,1990; Johnson y Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60: 1-41). Las distintas isoformas de FGFR tienen diferentes afinidades de union para los diferentes ligandos FGF.
Las alteraciones en FGFRs han sido asociadas con un numero de canceres humanos, incluyendo mieloma, cancer de mama, cancer de estomago, cancer de colon, cancer de vejiga, cancer de pancreas y carcinomas hepatocelulares. Recientemente, se informo que el FGFR4 puede jugar un papel importante en el cancer hepatico en particular, (PLoS One, 2012, volumen 7, 36713). Otros estudios tambien han implicado FGFR4 o su ligando FGF19 en otros tipos de cancer incluyendo cancer de mama, glioblastoma, cancer de prostata, rabdomiosarcoma, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de colon (Int. J. Cancer 1993; 54:378-382; Oncogene 2010; 29:1543-1552; Cancer Res 2010; 70:802-812; Cancer Res 2011; 71:4550-4561; Clin Cancer Res 2004; 10:6169-6178; Cancer Res 2013; 73:2551-2562; Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790; J. Clin. Invest. 2009; 119:3395-3407; Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61; Cancer 2011; 117:5304-13; Clin Cancer Res 2013; 19:809-820;
PNAS 2013; 110:12426-12431; Oncogene 2008; 27:85-97).
Se han descrito terapias que involucran anticuerpos bloqueadores de FGFR4 por ejemplo en las publicaciones WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798 y WO2010/004204. WO2014/144737 y WO2014/011900 tambien describen inhibidores de FGFR4 de bajo peso molecular.
Resumen de la Invencion
Hay una necesidad continua de desarrollar nuevos inhibidores de FGFR4 que sean buenos candidatos farmacologicos. Tales candidatos encontrarian aplicaciones, entre otras cosas, en el tratamiento de cancer, particularmente en el tratamiento de cancer hepatico.
La invencion proporciona compuestos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmaceuticas de los mismos y combinaciones de los mismos; tales compuestos siendo inhibidores de FGFR4. La divulgacion se refiere ademas a metodos para tratar, prevenir o mejorar canceres, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un inhibidor de FGFR4.
La presente invencion tambien proporciona estos compuestos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmaceuticas de los mismos y combinaciones de los mismos, cuyos compuestos son inhibidores de FGFR4, para uso en el tratamiento de cancer, y tambien proporciona estos compuestos, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmaceuticas de los mismos y combinaciones del mismo para uso en el tratamiento de canceres descritos en las reivindicaciones.
Se describen diversas realizaciones en la presente y en las reivindicaciones.
Asi, la presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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imagen1
(I)
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de compuesto de formula (I) o subformulas del mismo (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) como se define aquf o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o subformulas del mismo (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) y uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definicion de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o subformula del mismo (Ia), (Ia-1), (Ib ), (Ic), (Id) solamente.
En otra realizacion, la invencion proporciona una combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con la definicion de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o subformulas del mismo (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) y uno o mas agentes terapeuticamente activos.
En otro aspecto, la divulgacion se refiere a un metodo de inhibir la actividad del receptor FGFR4 en un sujeto, en el que el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de la formula (I) o subformulas (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) del mismo como se define aquf o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En aun otro aspecto, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionada a partir del cancer, como por ejemplo, cancer hepatico, cancer de mama, glioblastoma, cancer de prostata, rabdomiosarcoma, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de colon, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto de la formula (I) como se define en este documento o subformulas (Ia ), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien se proporciona un compuesto de formula (I), que es N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il) -7-formil- 6-((4-metil- 2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H) -carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4 -dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H) -carboxamida corresponde al Ejemplo 83 de la presente solicitud.
La presente invencion tambien proporciona realizaciones adicionales como se describe en las reivindicaciones. Descripcion detallada de la invencion
La invencion proporciona, en un primer aspecto un compuesto de la Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
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imagen2
donde
V se selecciona entre CH2, O, CH (OH);
W se selecciona entre CH2, CH2CH2, enlace;
X es C (RX) o N;
Y es C (RY) o N;
Z es CH o N;

en donde cuando X es N, Y y Z no son N;

en donde cuando Y es N, X y Z no son N;

en el que cuando Z es N, X e Y no son N;
RX se selecciona de hidrogeno, halogeno, halo-alquiloCi-C3, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi-alquiloCi-C6;
RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxiloCi-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxi Ci-C3alcoxi C1-C3, alcoxiC1-C3-haloalcoxi -C1-C3, di(alquilo C1-C3)aminoalcoxiC1-C6, O-(CH2)o-1-RY3, CRY6RY7, S- alquilo C1-C3, halo-alcoxiC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
o
Rx y Ry junto con el anillo al que estan unidos, forman un sistema de anillo aromatico biciclico que comprende opcionalmente ademas uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O, o S, cuyo sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY1 es hidrogeno y
RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; halo-alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)o-1-RY4; di(alquiloC1 -C3) amino-alquiloC1-C6 sustituido con hidroxi; biciclo-alquiloC5-Cs opcionalmente sustituido con hidroxi-alquiloC1-C3; fenilo sustituido con S(O)2- CH(CH3)2; acido C2-C3alquilsulfonico;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo heterociclico aromatico saturado o no insaturado de 6 miembros que puede contener un atomo de O, el anillo puede estar sustituido una o dos veces por
RY5;
RY3 se selecciona de quinuclidinilo, un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, o un anillo heterociclico aromatico de o 6 de 5 miembros, anillo heterociclico aromatico saturado que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
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RY5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3, hidroxi, di(alquilo Ci-C3)aminoCi-C3, o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta sustituido una vez o mas de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico saturado oinsaturado de 6 miembros que comprende un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H; alcoxiC1-C3; un heterociclico saturado de 5 o 6 miembros o un anillo heterociclico aromatico que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta opcionalmente sustituido una vez o mas de una vez con un grupo seleccionado independientemente de alquiloC1-C3, halo-alquiloC1-C3, oxetanilo u oxo;
R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
S;
o
dos R4 unidos al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo;
R5 se selecciona de hidrogeno o alquilo C1-C3.
La presente invencion proporciona, en un segundo aspecto, un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos
imagen3
en donde
V se selecciona a partir de CH2, O, CH(OH); W se selecciona a partir de CH2, CH2CH2;
imagen4
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X es C(RX) o N;
Y es C(RY) o N;
Z es CH o N;

en donde cuando X es N, Y y Z no son N;

en donde cuando Y es N, X y Z no son N;

en donde cuando Z es N, X y Y no son N;
RX se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C3, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi alquilo C1-C6;
RY se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, alquiloC1-C3, alcoxilo C1-C6, hidroxialcoxiloC1-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxiloC1-C3alcoxiloC1-C3, alcoxiloC1-C3-haloalcoxiloC1-C3, di(alquiloC1-C3)amino alcoxiloC1-C6, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, haloalcoxilo C1-C3 opcionalmente sustituido por hidroxilo;
o
RX y RY junto con el anillo al cual estan fijados forman un sistema de anillo aromatico biciclico que comprende ademas opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados a partir de N, O, o S, tal sistema de anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3;
RY1 es hidrogeno y
RY2 es seleccionado a partir de alquiloC1-C6, hidroxialquiloC1-C6, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxiloC1-C3alquilo C1-C6, (CH2)0-1-RY4, di(alquiloC1-C3)aminoalquiloC1-C6 sustituido por hidroxilo, biciclo[2.2.1]heptanilo sustituido por hidroxialquilo C1-C3, fenilo sustituido por S(O)2-CH(CH3)2;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo N al cual estan fijados forman un anillo heterociclico de 6 miembros no aromatico saturado o no saturado que puede contener un atomo O, tal anillo puede ser sustituido una o dos veces por RY5;
RY3 se selecciona a partir de quinuclidinilo, un anillo heterociclico de 4-, 5- o 6 miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3;
RY4 es un anillo heterociclico de 4-, 5- o 6-miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O, o S, tal anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3;
RY5 es independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-C3, hidroxilo, di(alquiloC1-C3)aminoalquilo C1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al cual estan fijadas un anillo heterociclico de 5-miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo es sustituido por alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al cual estan fijados forman un anillo heterociclico no aromatico de 6- miembros saturado o no saturado que comprende un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S;
R1 se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquiloC1-C3, cicloalquilo C3-C6, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, alcoxiloC1-C3alquiloC1-C3, CH2CO2H, C(O)H;
R2 se selecciona a partir de alquilo C1-C3, di(alquiloC1-C3)aminoalquiloC1-C3;
R3 se selecciona a partir de alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo N al cual estan fijados forman un anillo saturado de 5- o 6- miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo puede ser sustituido una o mas de una vez por R4;
R4 es independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-C3, di(alquiloC1-C3)amino, C(O)CH3, hidroxilo;
o
dos R4 fijados al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al cual estan fijados un anillo heterociclico no aromatico de de 4-, 5- o 6-miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S;
o
5 dos R4 fijadas al mismo atomo de carbono forman un grupo oxo;
R5 se selecciona a partir de hidrogeno o alquiloCi-C3.
A menos que se especifique lo contrario, los terminos “compuestos de la presente invencion” o “compuestos de la invencion” se refieren a compuestos de la Formula (I), (la), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) y sales del mismo, asi como tambien todos los estereoisomeros (que incluyen diasteroisomeros y enantiomeros), rotameros, tautomeros, productos 10 isomericos de adicion interna y compuestos isotopicamente rotulados (que incluye sustituciones de deuterio), asi como tambien fracciones formadas inherentemente.
En particular, los compuestos de la Formula (I), (Ia), (Ia-1), (Ib), (Ic), (Id) son capaces de formar facilmente tautomeros y productos isomericos de adicion interna como se describe a continuacion.
Por ejemplo, los compuestos de la invencion donde R1 es hidroximetilo, CH2CO2H, 4piperidinil, por ejemplo, los 15 compuestos (I-1), (I-2) y (I-5), pueden estar en la forma que se ilustra a continuacion (compuestos (I-1a) y (I-2a) y (I- 5a)).
imagen5
Por lo tanto, los compuestos (I - 1), (I - 2), (I -5), y sus tautomeros (I - 1a), (I - 2a), (I-5a) en donde V, W, X, Y y Z son como se definen en la presente, tambien forman parte de la invencion.
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La presencia de tautomeros o productos isomericos de adicion interna se puede identificar por una persona con experiencia en la tecnica con herramientas tales como RMN.
Como se utiliza en la presente, el termino “alquiloCi-C6” se refiere a un radical de cadena de hidrocarbono lineal o ramificada que consta excusivamente de atomos de carbono e hidrogeno, que no contienen insaturacion, que tienen desde uno a seis atomos de carbono, y que estan fijados al resto de la molecula por un enlace sencillo. El termino “alquiloCi-C4” debe interpretarse como corresponde. El termino “alquiloCi-C3” debe interpretarse como corresponde.
Ejemplos de alquiloCi-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletil(/'so-propil), n-butilo, n- pentilo y 1,1 -dimetiletil(f-butil).
Como se utiliza en la presente, el termino “hidroxialquiloC1-C6” se refiere a un radical de la Formula -Ra-OH, en donde Ra es alquilo C1-6 como se definio anteriormente. Ejemplos de hidroxialquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, hidroxi-metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxi-propilo y 5-hidroxi-pentilo.
Como se utiliza en la presente, el termino "cicloalquilo C3-C6" se refiere a grupos de hidrocarbono monociclicos saturados de 3-6 atomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se utiliza en la presente, el termino "alcoxilo C1-C6" se refiere a un radical de la Formula -ORa donde Ra es un radical alquilo C1-C6 como se definio anteriormente de manera general. El termino “alcoxiloC1-C3” debe interpretarse como corresponde. Ejemplos de alcoxilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, pentoxilo, y hexoxilo.
Como se utiliza en la presente, el termino "alcoxiloC1-C4alquiloC1-C6" se refiere a un radical de la Formula -Rb-O-Ra donde Ra es un radical alquiloC1-C4 y Rb es un radical alquiloC1-C6 como se definio anteriormente. El termino "alcoxiloC1-C3alquiloC1-C6" debe interpretarse como corresponde. El atomo de oxigeno puede estar enlazado a cualquier atomo de carbono en cualquier radical alquilo. Ejemplos de alcoxiloC1-C4alquiloC1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-etilo, 1-etoxi-propilo y 2-metoxi-butilo.
"Halogeno" o “halo” se refiere a bromo, cloro, fluor o yodo.
Como se utiliza en la presente, el termino "halogenoalquilo C1-C6" o “haloalquilo C1-C6” se refiere al radical alquiloC1- C6, como se definio anteriormente, sustituido por uno o mas radicales halo, como se definio anteriormente. Ejemplos de halogenoalquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1-bromometil-2-bromoetilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “haloalcoxilo C1-C3” se refiere a alcoxiloC1-C3 como se definio anteriormente, sustituido por uno o mas radicales de halo, como se definio anteriormente. Ejemplos de haloalcoxilo C1-C3 incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluoroetoxilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “hidroxialcoxiloC1-C3” se refiere a un radical alcoxiloC1-C3 como se definio anteriormente, en donde uno de los atomos de hidrogeno del radical alcoxiloC1-C3 se reemplaza por OH. Ejemplos de hidroxialcoxiloC1-C3 incluyen, pero no se limitan a, hidroximetoxilo, hidroxietoxilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “alcoxiC1-C3alcoxiloC1-C3” se refiere a un radical alcoxilo C1--C3 como se definio anteriormente, en donde uno de los atomos de hidrogeno del radical alcoxiloC1-C 3 se reemplaza por -O- alquiloC1-C3. Ejemplos de alcoxiloC1-3alcoxiloC1-C3 incluyen, pero no se limitan a, metoximetoxilo, etoximetoxilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “alcoxiloC1-C3-haloalcoxiloC1-C3” se refiere a un radical haloalcoxiloC1-C3 como se definio anteriormente, en donde uno de los atomos de hidrogeno del radical haloalcoxiloC1-C3 se reemplaza por -O-alquiloC1-C3. Ejemplos de alcoxiloC1-C3-haloalcoxiloC1-C3 incluyen, pero no se limitan a, metoxitrifluoropropiloxilo.
Como se utiliza en la presente, el termino "di(alquiloC1-C3)aminoalquiloC1-C6" se refiere a un radical de la Formula - Ra1-N(Ra2)-Ra2 donde Ra1 es un radical alquilo C1-C6 como se definio anteriormente y cada Ra2 es un radical alquiloC1-C3, que puede ser igual o diferente, como se definio anteriormente. El atomo de nitrogeno puede estar unido a cualquier atomo de carbono en cualquier radical alquilo. Como se describe en la presente, el "dialquilC1- C3aminoalquilC1-C6" puede ser sustituido por hidroxilo.
Como se utiliza en la presente, el termino "di(alquilC1-C3)aminoalcoxiC1-C6" se refiere a un radical de la Formula -Ra1- N(Ra2)-Ra2 donde Ra1 es un radical alcoxiloC1-C6 como se definio anteriormente y cada Ra2 es un radical alquilo C1- C3, que puede ser igual o diferente, como se definio anteriormente.
Como se utiliza en la presente, el termino “anillo heterociclico de 6-miembros saturado que comprende un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S” incluye piperidilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo.
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Como se utiliza en la presente, el termino “anillo heterociclico no aromatico de 6-miembros no saturado que comprende un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S” incluye, pero no se limita a, tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “un anillo heterociclico de 4-, 5-, o 6-miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S” incluye como Ejemplos, pero no se limita a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “anillo heterociclico de 5-miembros saturado” incluye como ejemplo, pero no se limita a, pirrolidina.
Como se utiliza en la presente, el termino “un anillo de 5- o 6- miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado a partir de N, O o S” con relacion a las realizaciones donde R2 y R3 junto con el atomo N al cual estan fijadas forman dicho anillo, se incluyen como ejemplos, pero no se limitan a, anillos de pirrolidina, oxazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina.
Como se utiliza en la presente, el termino un “anillo heterociclico no aromatico de 4-, 5- o 6-miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S” incluye un anillo heterociclico de 4-, 5-, o 6- miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S como se define en la presente. Tambien incluye un anillo heterociclico de 4-, 5-, o 6-miembros no saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S.
Como se utiliza en la presente, el termino “sistema de anillo aromatico biciclico que comprende opcionalmente ademas uno o dos heteroatomos seleccionados a partir de N, O, o S”, incluye, pero no se limita a, imidazopiridina e isotiazolopiridinas.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "biciclo-alquiloCs-Cs" se refiere a grupos de hidrocarburos biciclicos que comprenden 5 a S atomos de carbono incluyendo, pero no limitado a, biciclo [2.1.1] hexilo, biciclo [1.1.1] pentilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, biciclo [2.2.2] octilo.
Como se utiliza en la presente, el termino “opcionalmente sustituido” como se utiliza en la descripcion de RY, RX y RY juntos, RY2, RY3, RY4 incluye no sustituido o sustituido una o dos veces.
Como se utiliza en la presente, el termino “sustituido” como se utiliza, por ejemplo, en la descripcion de RY2, dos RY5, incluye sustituido una o dos veces, preferiblemente una vez.
Como se utiliza en la presente, el termino “mas de una vez” cuando se refiere al sustituyente R4, incluye 2, 3, 4, 5, o 6 veces. Preferiblemente, incluye 2 o 3 veces.
Como se utiliza en la presente, el termino “FGFR4” se refiere a un receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 4, tambien conocido como CD334, JTK2, TKF.
En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de la Formula (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
imagen6
(la)
en donde
RX se selecciona de hidrogeno, halogeno, halo-alquiloC1-C3, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi-alquiloC1-C6;
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RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxi-Ci-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxi Ci- C3alcoxi C1-C3, halo-alcoxi-C1-C3 C1-C3alcoxi, di (alquilo C1-C3) aminoC1-C6alcoxi, O- (CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S- alquilo C1-C3, halo-alcoxiC1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi;
o
Rx y Ry junto con el anillo al que estan unidos, forman un sistema de anillo aromatico biciclico que comprende opcionalmente ademas uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O, o S, cuyo sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY1 es hidrogeno y
RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; halo-alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)0-1-RY4; di(alquiloC1 -C3) amino-alquiloC1-C6 sustituido con hidroxi; biciclo-alquiloC5-Cs opcionalmente sustituido con hidroxi-alquiloC1-C3; fenilo sustituido con S(O)2- CH(CH3)2; acido C2-C3alquilsulfonico;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo heterociclico aromatico saturado o no insaturado de 6 miembros que puede contener un atomo de O, el anillo puede estar sustituido una o dos veces por
RY5;
RY3 se selecciona de quinuclidinilo, un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, o un anillo heterociclico aromatico de o 6 de 5 miembros, anillo heterociclico aromatico saturado que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3, hidroxi, di(alquilo C1-C3)aminoC1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta sustituido una vez o mas de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico saturado oinsaturado de 6 miembros que comprende un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H;
R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquiloC1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
S;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo.
imagen7
en donde
RX se selecciona de hidrogeno, halogeno, halo-alquiloCi-C3, ciano,
5 RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, halo-alcoxiC1-C6, hidroxi-alcoxiC1-C3, NRY1RY2,
alcoxi C1-C3alcoxi C1-C3, C1-C3alcoxi-halo C1-C3alcoxi, O-(CH2)o-1-RY3,
RY1 es hidrogeno y RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)o-1-RY4; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo;
RY3 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado 10 de N, O o S, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3;
15 R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3 y R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino, o dos R4 unidos al mismo atomo de 20 carbono forman un grupo oxo.
En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de la formula (Ia-1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
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imagen8
en donde
RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxi-Ci-C3, NRY1RY2, ciano, Ci- C3alcoxiCi-C3alcoxi, halo-alcoxi-C1-C3 C1-C3alcoxi, di (alquilo C1-C3) aminoC1-C6alcoxi, O- (cH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S- alquilo C1-C3, halo-alcoxiC1-C6opcionalmente sustituido con hidroxi;
RY1 es hidrogeno y
RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; halo-alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)o-1-RY4; di(alquiloC1 -C3) amino-alquiloC1-C6 sustituido con hidroxi; biciclo-alquiloC5-Cs opcionalmente sustituido con hidroxi-alquiloC1-C3; fenilo sustituido con S(O)2- CH(CH3)2; acido C2-C3alquilsulfonico;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo heterociclico aromatico saturado o no insaturado de 6 miembros que puede contener un atomo de O, el anillo puede estar sustituido una o dos veces por
RY5;
RY3 se selecciona de quinuclidinilo, un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, o un anillo heterociclico aromatico de o 6 de 5 miembros, anillo heterociclico aromatico saturado que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3, hidroxi, di(alquilo C1-C3)aminoC1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta sustituido una vez o mas de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico saturado oinsaturado de 6 miembros que comprende un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H;
R2 se selecciona entre alquiloC1-C3, di(alquiloC1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
5
10
15
20
25
30
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloCi-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
S;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo.
En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (Ia-1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
imagen9
en donde
RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquiloC1-C3, alcoxi C1-C6, halo-alcoxiC1-C6, hidroxi-alcoxiC1-C3, NRY1RY2, alcoxi C1-C3alcoxiC1-C3, C1-C3alcoxi-halo C1-C3alcoxi, O-(CH2)o-1-RY3,
RY1 es hidrogeno y RY2 es alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; (CH2)o-1-RY4; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo;
RY3 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3;
R2 es alquiloC1-C3 y R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino, o dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman un grupo oxo.
5
10
15
20
25
30
imagen10
en donde
RY se selecciona de NRY1RY2, alcoxi Ci-C3alcoxiCi-C3, O-(CH2)o-i-RY3,
RY1 es hidrogeno y
RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; halo-alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)o-1-RY4; di(alquiloC1 -C3) amino-alquiloC1-C6 sustituido con hidroxi; biciclo-alquiloC5-Cs opcionalmente sustituido con hidroxi-alquiloC1-C3; fenilo sustituido con S(O)2- CH(CH3)2; acido C2-C3alquilsulfonico;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo heterociclico aromatico saturado o no insaturado de 6 miembros que puede contener un atomo de O, el anillo puede estar sustituido una o dos veces por
RY5;
RY3 se selecciona de quinuclidinilo, un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, o un anillo heterociclico aromatico de o 6 de 5 miembros, anillo heterociclico aromatico saturado que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3, hidroxi, di(alquilo C1-C3)aminoC1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta sustituido una vez o mas de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico saturado oinsaturado de 6 miembros que comprende un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H;
R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquiloC1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloCi-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o 5 S;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo.
En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de la formula (Ia-1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
10
imagen11
en donde
RY se selecciona de NRY1RY2, alcoxi Ci-C3alcoxiCi-C3, O-(CH2)o-i-RY3,
RY3 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado 15 de N, O o S, que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY1 es hidrogeno y RY2 es alquiloC1-C6, alcoxiC1-C3alquiloC1-C6, (CH2)o-1-RY4;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; 20 CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3;
R2 es alquiloC1-C3, y R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
25 R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo.
imagen12
en donde
RY se selecciona de NRY1RY2, Ci-C3alcoxiCi-C3alcoxi,
5 RY1 es hidrogeno y RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; alcoxiCi-C3alquiloCi-C6; (CH2)o-i-RY4;
RY4 es un anillo heteroaclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo Ci-C3;
Ri se selecciona de hidrogeno; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3;
R2 es alquiloCi-C3, y R3 se selecciona entre alquiloCi-C3, C(O)alquiloCi-C3, o
i0 R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloCi-C3, di(alquilo Ci-C3) amino, C(O)CH3 o dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo.
i5 En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de la Formula (Ib) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
imagen13
donde
20 RX se selecciona de hidrogeno, halogeno, halo-alquiloCi-C3, ciano, alquilo Ci-C6, hidroxi-alquiloCi-C6;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxiloCi-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxi Ci-C3alcoxi C1-C3, alcoxiC1-C3-haloalcoxi -C1-C3, di(alquilo C1-C3)aminoalcoxiC1-C6, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S- alquilo C1-C3, halo-alcoxiC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
o
Rx y Ry junto con el anillo al que estan unidos, forman un sistema de anillo aromatico biciclico que comprende opcionalmente ademas uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O, o S, cuyo sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY1 es hidrogeno y
RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; halo-alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)0-1-RY4; di(alquiloC1 -C3) amino-alquiloC1-C6 sustituido con hidroxi; biciclo-alquiloC5-Cs opcionalmente sustituido con hidroxi-alquiloC1-C3; fenilo sustituido con S(O)2- CH(CH3)2; acido C2-C3alquilsulfonico;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo heterociclico aromatico saturado o no insaturado de 6 miembros que puede contener un atomo de O, el anillo puede estar sustituido una o dos veces por
RY5;
RY3 se selecciona de quinuclidinilo, un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, o un anillo heterociclico aromatico de o 6 de 5 miembros, anillo heterociclico aromatico saturado que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3, hidroxi, di(alquilo C1-C3)aminoC1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta sustituido una vez o mas de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico saturado oinsaturado de 6 miembros que comprende un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H;
R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
S;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo;
imagen14
donde
RX se selecciona de hidrogeno, halogeno, halo-alquiloCi-C3, ciano, alquilo C1-C6, hid roxi-alquiloCi-C6;
5 R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6;
CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H;
R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
10 o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
15 o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
S;
o
20 dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo;
En una realizacion de la invencion, se proporciona un compuesto de la Formula (Id) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
5
10
15
20
25
30
35
r
n^/ry
imagen15
(id)
en donde
RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxiloCi-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxi Ci-C3alcoxi C1-C3, alcoxiC1-C3-haloalcoxi -C1-C3, di(alquilo C1-C3)aminoalcoxiC1-C6, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S- alquilo C1-C3, halo-alcoxiC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
RY1 es hidrogeno y
RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; halo-alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)o-1-RY4; di(alquiloC1 -C3) amino-alquiloC1-C6 sustituido con hidroxi; biciclo-alquiloC5-Cs opcionalmente sustituido con hidroxi-alquiloC1-C3; fenilo sustituido con S(O)2- CH(CH3)2; acido C2-C3alquilsulfonico;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo heterociclico aromatico saturado o no insaturado de 6 miembros que puede contener un atomo de O, el anillo puede estar sustituido una o dos veces por
RY5;
RY3 se selecciona de quinuclidinilo, un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, o un anillo heterociclico aromatico de o 6 de 5 miembros, anillo heterociclico aromatico saturado que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3, hidroxi, di(alquilo C1-C3)aminoC1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta sustituido una vez o mas de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico saturado oinsaturado de 6 miembros que comprende un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H;
R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
5
10
15
20
25
30
R4 se selecciona independientemente de alquiloCi-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo;
Varias realizaciones enumeradas de la invencion se describen en la presente Se reconocera que las caracteristicas especificadas en cada realizacion pueden combinarse con otras caracteristicas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invencion.
Realizacion 1. Un compuesto de la Formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
imagen16
imagen17
donde
V se selecciona entre CH2, O, CH (OH);
W se selecciona entre CH2, CH2CH2, enlace;
X es C (RX) o N;
Y es C (RY) o N;
Z es CH o N;

en donde cuando X es N, Y y Z no son N;

en donde cuando Y es N, X y Z no son N;

en el que cuando Z es N, X e Y no son N;
RX se selecciona de hidrogeno, halogeno, halo-alquiloC1-C3, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi-alquiloC1-C6;
RY se selecciona de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxiloC1-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxi C1-C3alcoxi C1-C3, alcoxiC1-C3-haloalcoxi -C1-C3, di(alquilo C1-C3)aminoalcoxiC1-C6, O-(CH2)o-1-RY3, CRY6RY7, S- alquilo C1-C3, halo-alcoxiC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
o
Rx y Ry junto con el anillo al que estan unidos, forman un sistema de anillo aromatico biciclico que comprende opcionalmente ademas uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O, o S, cuyo sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY1 es hidrogeno y
RY2 se selecciona de alquilo C1-C6; hidroxi-alquiloC1-C6; halo-alquiloC1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxiC1-C4alquiloC1-C6; halo-alcoxiC1-C3alquiloC1-C6; (CH2)o-1-RY4; di(alquiloC1 -C3) amino-alquiloC1-C6 sustituido
5
10
15
20
25
30
35
40
con hidroxi; biciclo-alquiloC5-C8 opcionalmente sustituido con hidroxi-alquiloCi-C3; fenilo sustituido con S(O)2- CH(CH3)2; acido C2-C3alquilsulfonico;
o
RY1 y RY2 junto con el atomo de N al que estan unidos forman un anillo heterociclico aromatico saturado o no insaturado de 6 miembros que puede contener un atomo de O, el anillo puede estar sustituido una o dos veces por
RY5;
RY3 se selecciona de quinuclidinilo, un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, o un anillo heterociclico aromatico de o 6 de 5 miembros, anillo heterociclico aromatico saturado que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterociclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O, o S, anillo que esta opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY5 se selecciona independientemente de alquilo C1-C3, hidroxi, di(alquilo C1-C3)aminoC1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos un anillo heterociclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta sustituido una vez o mas de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico saturado oinsaturado de 6 miembros que comprende un heteroatomo seleccionado de N, O o S;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxi-alquiloC1-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H; alcoxiC1-C3; un heterociclico saturado de 5 o 6 miembros o un anillo heterociclico aromatico que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o S, anillo que esta opcionalmente sustituido una vez o mas de una vez con un grupo seleccionado independientemente de alquiloC1-C3, halo-alquiloC1-C3, oxetanilo u oxo;
R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino-alquiloC1-C3;
R3 se selecciona entre alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
S;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo;
R5 se selecciona de hidrogeno o alquilo C1-C3.
Realizacion 2. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 1 de la Formula (la), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
imagen18
Realizacion 3. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 1 o 2 de la Formula (Ia-1), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
imagen19
Realizacion 4. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 1 de la Formula (Ib), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5
imagen20
5
10
15
20
25
(Ib).
Realizacion 5. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 1 de la Formula (Ic), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
R
X
imagen21
(Ic).
Realizacion 6. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 1 de la Formula (Id), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
r
ISL
N<^RY
imagen22
HISL JD
H
imagen23
r
R1
(Id).
Realizacion 7. Un compuesto de la Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde V es O.
Realizacion 8. Un compuesto de la Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde V es CH(OH).
Realizacion 9. Un compuesto de la Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH2.
Realizacion 10. Un compuesto de la Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde W es CH2CH2.
Realizacion 11. Un compuesto de la Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es hidrogeno.
Realizacion 12. Un compuesto de la Formula (I) de acuerdo con la realizacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es metilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Realizacion 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1, 2, 4, 5 y 7 a 12, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
en donde RX se selecciona a partir de halogeno, haloalquiloC1-C3 o ciano.
Realizacion 14. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 13 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RX es ciano.
Realizacion 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 4 y 6 a 14, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, alquiloC1-C3, alcoxiloC1-C6, haloalcoxiloC1-C3, hidroxialcoxiloC1-C3, NRY1RY2, alcoxiloC1-C3alcoxiloC1-C3, alcoxiloC1-C3-
haloalcoxiloC1-C3, O-(CH2)0-1-RY3
Realizacion 16. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 15, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY se selecciona a partir de NRY1RY2, alcoxiloC1-C3alcoxiloC1-C3, O-(CH2)0-1-RY3.
Realizacion 17. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 16, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY es NRY1RY2, RY1 es hidrogeno y RY2 se selecciona de alquiloC1-C6, hidroxialquiloC1-C6, alcoxiloC1-C3alquiloC1-C6, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxilo.
Realizacion 18. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 17, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY es NRY1RY2, RY1 es hidrogeno y RY2 se selecciona de alquilo C1-C6, alcoxiloC1-C3alquiloC1-C6.
Realizacion 19. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 16, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY es NRY1RY2, RY1 es hidrogeno y RY2 es (CH2)0-1-RY4 en donde RY4 es un anillo heterociclico de
5-, o 6-miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo es opcionalmente sustituido por alquiloC1-C3.
Realizacion 20. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 16, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY es alcoxiloC1-C3alcoxiloC1-C3.
Realizacion 21. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 16, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY es O-(CH2)0-1-RY3 y RY3 es un anillo heterociclico de 4-, 5- o 6-miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3.
Realizacion 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrogeno, halogeno, alquiloC1-C3, haloalquiloC1-C3, hidroxialquiloC1-C3, cicloalquiloC3-Cs, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3.
Realizacion 23. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 22, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidroximetilo.
Realizacion 24. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 22, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es CH2NR2R3 o CH(CH3)NR2R3.
Realizacion 25. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 24, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es alquiloC1-C3 y R3 se selecciona a partir de alquiloC1-C3, C(O)-alquiloC1-C3.
Realizacion 26. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 24, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 junto con el atomo N al cual estan fijados forman un anillo de 5- o 6-miembros saturado que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo puede ser sustituido una o mas de una vez por R4.
Realizacion 27. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 26, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 junto con el atomo N al cual estan fijados forman un anillo de pirrolidina, oxazolidina, piperazina, morfolina, o tiomorfolina, tal anillo puede ser sustituido una o mas de una vez por R4.
Realizacion 28. Un compuesto de acuerdo con las realizaciones 26 o 27, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-C3, di(alquiloC1-C3)amino o dos R4 fijados al mismo atomo de carbono forman un grupo oxo.
Realizacion 29. Un compuesto de acuerdo con las realizaciones 26 a 28, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde, si R4 esta presente, esta presente una, dos o tres veces.
5
10
15
20
25
30
35
Realizacion 30. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se selecciona a partir de
7-formil-A/-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(4,5-dicloropiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cloropiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
7-formil-W-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; 7-formil-W-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cianopirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
6-formil-W-(5-metilpiridin-2-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxamida;
6- cloro-W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
7- formil-W-(6-metoxipirimidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cianopirazin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; 6-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxamida;
6- fluoro-7-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(4,5-dicianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
7- formil-6-(hidroximetil)-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-etoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
7-formil-6-metil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
7-formil-W-(5-(1-hidroxipentil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-morfolinopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-cianopiridin-2-il)-6-ciclopropil-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-cianopiridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
7-acetil-W-(5-cianopiridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
acido 2-(8-((5-cianopiridin-2-il)carbamoil)-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acetico;
W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxipropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-cloro-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(4-(4-cloro-2-hidroxibutoxi)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-ciclopropil-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(metoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((W-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
7-formil-6-(hidroximetil)-W-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-fluoropiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-forman-13C-il-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-4-hidroxi-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
7-formil-6-(hidroximetil)-W-(4-((2-metoxietil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-(4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((3-(dimetilamino)-2-hidroxi-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-fluoroetil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida
N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-etilpiridin-2-il)-6,7-diformil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida clorhidrato;
N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metil-5-oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
6-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-(W-metilacetamido)etil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((2-hidroxi-W-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((W-(2-(dimetilamino)etil)acetamido)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((W-(2-(dimetilamino)etil)metilsulfonamido)metil)-7-formil-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-6-((2-(dimetilamino)-W-metilacetamido)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-metoxi-W-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-oxotiomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((1,1-dioxido-3-oxotiomorfolino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((1,1,1 -trifluoro-3-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-(trifluorometoxi)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
6-(2-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-5-ilmetil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(4-((2-(tert-butoxi)etil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
7-formil-N-(1 -isopropil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
7-formil-N-(1 -isopropil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-6-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
4-((8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-1 -metil-
3-oxopiperazina 1-oxido;
N-(5-ciano-4-((2-oxopiperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-6-formil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxamida;
2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina-1-carboxamido)piridin-4- il)amino)etil sulfato de hidrogeno;
N-(4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(tiofen-2-ilmetoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-(isopropiltio)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3,3,4-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
6-amino-N-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(2-metiltiazol-5-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(tiofen-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1 H-imidazol-1 -il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-oxomorfolino)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida; y
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida.
Realizacion 31. Un compuesto de acuerdo con la realizacion 30, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que se selecciona a partir de
(R) -W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(S) -W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(R) -W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(S) -W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(R) -W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(S) -W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(S)-W-(5-cloro-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(R) -W-(5-cloro-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(S) -W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(R) -W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(S) -W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(R) -W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
(S) -7-formil-6-(hidroximetil)-W-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(R) -7-formil-6-(hidroximetil)-W-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S) -W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
5
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30
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40
45
(R) -N-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
('Sj-N-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
('Rj-N-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida;
W-(5-ciano-4-(((1S,2R,3S,4R)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((1 R,2S,3R,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((1 R,2S,3S,4S)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((1S,2R,3R,4R)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-((2-oxopiperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-((2-oxopiperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida
(S) -N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida; (R)-N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metil-5-oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metil-5-oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-((1,1,1 -trifluoro-3-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-((1,1,1 -trifluoro-3-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S)-N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
(R) -N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida;
(S) -N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
5 (R)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(S)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
(R)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- 10 naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((R)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(((S)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((R)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(((R)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
15 N-(5-ciano-4-(((S)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(((S)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-(((S)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(((R)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- 20 naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(((3S,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(((3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida;
25 N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Realizacion 32. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 31.
30 Realizacion 33. Una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 31 y uno o mas agentes terapeuticamente activos.
Realizacion 34. Una combinacion de acuerdo con la realizacion 33, en donde uno o mas agentes terapeuticamente 35 activos se seleccionan a partir de un agente anti-cancerigeno.
Realizacion 35. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 31 para uso como un medicamento.
40 Realizacion 36. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 31 para su uso en la inhibicion de la actividad FGFR4 en un sujeto.
Realizacion 37. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 31 para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad que es tratada mediante la 45 inhibicion de FGFR4 en un sujeto.
Realizacion 38. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 31 para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado a partir de cancer.
50 Realizacion 39. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la realizacion 38 en donde el cancer se selecciona a partir de cancer hepatico, cancer de mama, glioblastoma, cancer de prostata, rabdomiosarcoma, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de colon.
Realizacion 40. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la 55 realizacion 39, en donde el cancer es cancer hepatico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Dependiendo de la eleccion de los materiales de inicio y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en la forma de uno de los posibles isomeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros opticos puros, o como mezclas de isomeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisomeros, en funcion del numero de atomos de carbono asimetricos. La presente invencion se entiende incluye todos los isomeros posibles, incluyendo mezclas racemicas, mezclas diasteriomericas y formas opticamente puras. Isomeros (R)- y (S)- opticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser de configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o - trans. Todas las formas tautomericas tambien son incluidas.
Como se utiliza en la presente, los terminos “sal” o “sales” se refieren a una sal de adicion acida o de adicion alcalina de un compuesto de la invencion. "Sales" incluyen en particular "sales farmaceuticamente aceptables". El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la efectividad biologica y propiedades de los compuestos de este invento y, que tipicamente son biologicamente o de otra manera deseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales acidas y/o alcalinas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares de los mismos. Las sajes de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos. Acidos inorganicos a partir de los cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido hidrobromico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, y similares. Acidos organicos de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido manolico, acido succinico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido sulfosalicilico, y similares. Las sales de adicion alcalina farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.
Bases inorganicas a partir de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales y metales de amonio de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; sales particularmente apropiadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Bases organicas a partir de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas ciclicas, resinas de intercambio de iones alcalinos, y similares. Ciertas aminas organicas incluyen esopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Cualquiera formula dada en la presente tambien tiene el proposito de representar formas no rotuladas asi como tambien formas isotopicamente rotuladas de los compuestos. Los compuestos isotopicamente rotulados tienen estructuras representadas por las formulas dadas en la presente excepto que uno o mas atomos son reemplazados por un atomo que tiene un numero de masa o masa atomica seleccionados. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. La invencion incluye diferentes compuestos isotopicamente rotulados como se definen en la presente, por ejemplo aquellos en los cuales isotopos radioactivos, tales como 3H, y 14C , o aquellos en los cuales isotopos no radioactivos, tales como 2H y 13C estan presentes. Tales compuestos rotulados isotopicamente son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo 2H o 3H), tecnicas de deteccion o visualizacion, tales como tomografia de emision de positrones (PET) o tomografia computarizada de emision de fotones individuales (SPECT) incluyen ensayo de distribucion tisular de sustratos o farmacos, o tratamientos radioactivos de pacientes. En particular, un compuesto 18F puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Compuestos isotopicamente rotulados de la formula (I) pueden generalmente prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica o mediante procesos analogos a aquellos descritos en los Ejemplos anexos utilizando reactivos isotopicamente rotulados apropiados en cambio del reactivo no rotulado previamente empleado. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir,., 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan a partir de la mayor estabilidad metabolica, por ejemplo vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificacion reducidos o una mejora en el indice terapeutico. Se entiende que deuterio en este contexto es considarado como un sustituyente de un compuesto de la formula (I). La concentracion de tal isotopo mas pesado, especificamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico" como se utiliza en la presente se refiere a la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especifico. Si un sustituyente en un compuesto de este invento se denota deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (52.5% de incorporacion de deuterio en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporacion de deuterio), al menos 4500 (67.5% de incorporacion de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporacion de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporacion de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporacion de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporacion de deuterio).
Solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en donde el solvente de cristalizacion puede sustituirse isotopicamente, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
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Los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de la formula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores de enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co- cristales adecuados. Estos co- cristales pueden prepararse de compuestos de la formula (I) mediante procedimientos de formacion de co- cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituracion, calentamiento, co- sublimacion, co-fundicion, o poner en contacto en solucion compuestos de la formula (I) con el formador de co- cristales bajo condiciones de cristalizacion y aislamiento de co-cristales asi formados. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto la invencion proporciona ademas co-cristales que comprenden un compuesto de la formula (I). Por ejemplo, la invencion proporciona un co-cristal que comprende un compuesto de la formula (I) y un acido organico, tal como, por ejemplo, acido citrico.
Como se utiliza en la presente, el termino " vehiculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, preservativos (por ejemplo, agentes antibacterianos , agentes antimicoticos), agentes isotonicos, agentes retardantes de absorcion, sales, preservativos, estabilizadores farmacologicos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, edulcorantes, agentes sapofiros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocera por aquellos con experiencia en el estado de la tecnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Excepto en lo que respecta a cualquier vehiculo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
El termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que producira la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, reduccion o inhibicion de una enzima o una actividad proteica, o mejorara sintomas, aliviara condiciones, retardara la progresion de la enfermedad, o prevendra una enfermedad, etc. En una realizacion no limitante, el termino “una cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condicion, o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por FGFR4, o (ii) asociada con actividad FGFR4, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de FGFR4; o (2) reducir o inhibir la actividad de FGFR4; o (3) reducir o inhibir la expresion de FGFR4. En otra realizacion no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es eficaz, al menos parcialmente para reducir o inhibir la actividad de FGFR4.
Como se utiliza en la presente, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Tipicamente el animal es un mamifero. Un sujeto tambien se refiere a por ejemplo, primates (por ejemplo, humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En aun otras realizaciones, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en la presente, el termino "inhibir" o "inhibicion" se refiere a la reduccion o supresion de una condicion, sintoma, o trastorno, o enfermedad dada, o una disminucion significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biologico.
Como se utiliza en la presente, el termino “tratar”, o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los sintomas clinicos de la misma). En otra realizacion “tratar” o “tratamiento” se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro fisico incluyendo aquellos que pueden ser no discernibles por el paciente. En aun otra realizacion, “tratar” o "que trata" o “tratamiento” se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea fisicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un sintoma discernible), fisiologicamente, (por ejemplo, estabilizacion de un parametro fisico), o ambos. En aun otra realizacion, “tratar”, "que trata" o “tratamiento” se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresion de la enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto esta “en necesidad de” un tratamiento si tal sujeto se beneficia biologicamente, medicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el termino "un,” "una,” "el”, “los” y terminos similares se utilizan en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.
Todos los metodos descritos en la presente pueden realizarse en cualquier orden apropiado a menos que se indique lo contrario en la presente o de otra manera sea contradicho claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los Ejemplos, o terminologia de ejemplo (por ejemplo, "tal como”) proporcionada en la presente pretende solamente ilustrar mejor el invento y no implica limitacion sobre el alcance del invento de otra manera reivindicado.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similares) de los compuestos del presente invento puede presentarse en la configuracion racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo la configuracion (R)- , (S)- o (R,S)- . En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos 50 % de exceso enantiomerico, al menos 60 % de exceso enantiomerico, al menos 70 % de exceso enantiomerico, al menos 80 % de exceso enantiomerico, al menos 90 % de exceso enantiomerico, al menos 95 % de exceso enantiomerico, o al menos 99 % de exceso
enantiomerico en la configuracion (R)- o (S)-. Los sustituyentes en atomos con enlaces no saturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (Z)- o trans- (E)-.
En consecuencia, como se utiliza en la presente un compuesto del presente invento puede estar en la forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como 5 isomeros geometricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereomeros, isomeros opticos (antipodos), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla resultante de isomeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoquimicas de los constituyentes, en isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereoisomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografia y/o cristalizacion fraccional.
10 Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermediarios pueden ser resueltos en los antipodos opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, mediante separacion de las sales diastereoisomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base optimamente activos, y liberando el compuesto acido o alcalino opticamente activo. En particular, una fraccion alcalina puede emplearse para separar los compuestos del presente invento en sus antipodos opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccional de una sal formada con un acido 15 opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di- O,O'- p- toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor- 10- sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden separarse mediante cromatografia quiral, por ejemplo, cromatografia liquida de alta presion (HPLC) utilizando un absorbente quiral. Ademas, los compuestos del presente invento, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o incluir otros solvatos utilizados para su cristalizacion. Los 20 compuestos del presente invento pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con solvatos farmaceuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que el invento incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto del presente invento (incluyendo sales farmaceuticamente aceptables de los mismos) con una o mas moleculas solventes. Tales moleculas solventes son las comunmente utilizadas en la tecnica farmaceutica, que son conocidas 25 por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, y similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula solvente es agua.
Ejemplos de solvatos de los compuestos de la invencion se representan a continuacion (compuestos (I-3a) (I-4a)).
imagen24
Y
II 1
N
?Y
H
nYz
HN O
O'
F
F
imagen25
+ H2O
- h2o
V
HO
F
F
imagen26
V
(I-4)
(I - 4a)
F
F
Por lo tanto, los compuestos de formula (I - 3), (I - 4) y sus solvatos (I-3a), (I-4a) en donde V, W, X, Y y Z son como se definen en el presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I), tambien forman parte de la invencion.
5 La presencia de solvatos puede ser idantificada por una persona experta en la tecnica con herramientas tales como RMN. Los compuestos del presente invento, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseno formar polimorfos.
Tipicamente, los compuestos de la formula (I) pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas proporcionados a continuacion.
10 Esquema 1
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Paso 1: un compuesto de la formula (IV) en donde R1, R5, V y W son como se definen en el presente documento en relacion a un compuesto de la formula (I), por ejemplo, una tetrahidronaftiridina o analogos relacionados, se activa con un agente de acilacion (Ar-O-CO-X1, en donde X1 es un grupo saliente), tal como cloroformiato de fenilo o 15 carbonato de difenilo para proporcionar un compuesto de carbamato de arilo de la formula (III). Ejemplos de grupos arilo adecuados (Ar) incluyen: fenilo, para-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, pentafluorofenilo. La acilacion del compuesto de la formula (IV) para preparar el compuesto de carbamato de arilo de la formula (III) puede ocurrir con o sin
activacion. Un ejemplo de activacion adecuada es la desprotonacion con una base tal como hexametildisilazida de litio.
Paso 2: NH2-heterociclo en donde X, Y, y Z son como se define en este documento en relacion a un compuesto de la formula (I) desplaza la fraccion OAr del compuesto arilcarbamato de la formula (III) en donde R1, R5, V y W son 5 como se definen en este documento en relacion con un compuesto de la formula (I), ya sea directamente o con la activacion, para proporcionar un compuesto de la formula (II) en donde R1, R5, V y W son como se definen en el presente documento en relacion a un compuesto de la formula (I). Un ejemplo de activacion adecuada es la desprotonacion con una base tal como hexametildisilazida de litio.
Paso 3: El grupo protector acetal del compuesto de la formula (II) en donde R1, R5, V y W son como se define en 10 este documento en relacion a un compuesto de la formula (I) se elimina por tratamiento con acido acuoso para proporcionar un compuesto de la formula (I). La captura del aldehido liberado como el correspondiente aducto de bisulfito de aldehido se puede utilizar como un medio para facilitar la purificacion. El aducto de bisulfito puro puede entonces ser aislado, siendo un ejemplo mediante filtracion, antes de la liberacion del aldehido en una forma pura. Un ejemplo de condiciones adecuadas para la formacion de aductos de bisulfito es el tratamiento con NaHSO3 en 15 agua. Un ejemplo de condiciones adecuadas para la desproteccion aducto de bisulfito de nuevo al aldehido es el tratamiento con solucion acuosa de NaHCO3.
Esquema 2
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Paso 1: El compuesto de la formula (IV) en donde R1, R5, V y W son como se definen en el presente documento en 20 relacion a un compuesto de la formula (I), por ejemplo, un tetrahidronaftiridina o analogos relacionados, se hace
reaccionar con un compuesto de isocianato (Heterociclo-N = C = O) en donde X, Y y Z son como se definen en el presente documento en relacion a un compuesto de la formula (I), o un equivalente de isocianato que pueden liberar el isocianato in situ, para proporcionar un compuesto de la formula (II) en donde R1, R5, V y W son como se definen en este documento en relacion a un compuesto de la formula (I). Ejemplos de precursores de isocianato adecuados 25 usados para preparar heterociclo-N=C=O incluyen carbamatos de fenilo, imidazoles de acilo, triazoles de acilo y
cloruros de carbamoilo.
Paso 2: El grupo protector acetal del compuesto de la formula (II) en donde R1, R5, V y W son como se define en este documento en relacion a un compuesto de la formula (I) se elimina por tratamiento con acido acuoso para proporcionar un compuesto de la formula (I).
30 Esquema 3
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Paso 1: Un compuesto de la formula (VI) en donde R1, R5, V y W son como se definen en el presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I), por ejemplo, una tetrahidronaftiridina o analogo relacionado, se hace reaccionar con un compuesto de isocianato (Heterociclo-N = C = O) en donde X, Y y Z son como se definen en el 5 presente documento en relacion a un compuesto de la formula (I), o un equivalente de isocianato que puede liberar el isocianato in situ, para dar un compuesto de la formula (V) en donde R1, R5, V, W, X, Y y Z son como se definen en el presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I). Ejemplos de precursores de isocianato usados para preparar heterociclo-N=C=O adecuados incluyen carbamatos de fenilo, imidazoles de acilo, triazoles de acilo y cloruros de carbamoilo.
10 Paso 2: Un compuesto de la formula (V) en donde R1, R5, V, W, X, Y y Z son como se definen en el presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I) experimenta una reaccion de intercambio halogeno-metal para generar un Intermediario organometalico de 2-piridilo. Ejemplos de reactivos adecuados para llevar a cabo este intercambio de halogeno-metal incluyen n-butil litio y terc-butil-litio. La especie de Intermediario organometalico 2- piridilo luego se formila con un reactivo de formilacion adecuado, tal como DMF, para introducir el grupo 2-formilo y 15 proporcionar un compuesto de la formula (I).
Esquema 4
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Un enfoque para la introduccion de sustituyentes en la posicion 3-piridilo, orto con respecto al grupo 2-formilo, se describe en el Esquema 4.
Paso 1: La bromacion, cloracion o yodacion en la posicion 3 de un compuesto de la formula (IV-1) en donde R5, V y W son como se definen en el presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I) se produce despues del tratamiento con un agente de bromacion, yodacion o cloracion adecuado tal como N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o N-clorosuccinimidarespectivamente, para proporcionar un compuesto de la formula (IV-2) en 5 donde R5, V y W son como se definen en el presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I).
Paso 2: Los compuestos de la formula (IV-2) en donde R5, V y W son como se definen en el presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I) se pueden hacer reaccionar para proporcionar un compuesto de la
formula (IV-3) en donde R5, V y W son como se define en este documento en relacion con un compuesto de la
formula (I), que puede ser utilizado como material de partida en los esquemas 1 y 2 mostrados anteriormente. Un 10 compuesto de la formula (IV-3) se puede obtener mediante una reaccion de intercambio de halogeno-metal seguido por formilacion del Intermediario 3-metalado, tal como se indica en el paso 2. Combinaciones de reactivos adecuados incluyen n-butil litio y DMF.
Pasos 3 y 4: El compuesto de la formula (IV-3) en donde R5, V y W son como se definen en el presente documento
en relacion con un compuesto de la formula (I) pueden elaborarse ademas en la posicion 3, un ejemplo es la
15 reduccion y proteccion del alcohol primario con un grupo protector apropiado (PG), tal como se describe en los pasos 3 y 4 respectivamente. Los reactivos adecuados para la etapa de reduccion incluyen NaBH4 y B2H6, y un grupo protector adecuado seria un grupo trialquilsililo tal como tertbutildimetilsililo. Los intermediarios protegidos (por ejemplo el compuesto de la formula (IV-5) en donde R5, V y W son como se definen en el presente documento en relacion a un compuesto de la formula (I)) se pueden acoplar luego para proporcionar compuestos de la formula (I), 20 como se describe en los esquemas 1 y 2.
Esquema 5
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Los intermediarios 3-bromados y 3-yodados (compuesto de la formula (IV-2) en donde R5, V y W son como se define en este documento en relacion con un compuesto de la formula (I)), descritos en el esquema 4, se pueden convertir 25 en los correspondientes derivados de urea, los pasos 1 y 2, siguiendo la metodologia descrita en el esquema 1. La posicion 3 puede luego ser elaborada aun mas, siguiendo un numero de enfoques que incluyen: intercambio de halogeno-metal y reaccion con una fuente electrofila de fluor para introducir un sustituyente de 3-fluoro; reaccion de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con derivados de acido boronico para introducir sustituyentes 3-alquilo y 3-cicloalquilo; trifluorometilacion. Las combinaciones de reactivos adecuados para la reaccion de fluoracion
incluyen: n-butil litio y N-fluoro-N-(fenilsulfonil) bencenosulfonamida. Combinaciones de reactivos adecuados para las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio incluyen: trimetilboroxina, catalizador dCh (PPh3)2 con una base acuoso de Na2CO3; o acido ciclopropil boronico, catalizador de triciclohexilfosfina con una base acuoso K3PO4. Reactivos adecuados de trifluorometilacion incluyen: (1,10-fenantrolina)(trifluorometil)cobre(I). Los 5 intermediarios con 3 posiciones elaboradas pueden luego desprotegerse, paso 4, para proporcionar los compuestos de la formula (I), como se describe en los esquemas 1 y 2.
Esquema 6
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Los intermediarios 3-formilados (compuestos de la formula (IV-3) en donde R5, V y W son como se definen en el 10 presente documento en relacion con un compuesto de la formula (I)), descrito en el esquema 4, a continuacion, pueden ser elaborados adicionalmente, paso 1, siguiendo un numero de enfoques que incluyen: fluoracion de desoxigenacion para generar R1 = difluorometilo; aminacion reductora para generar R1 = aminometilo en donde el grupo amino puede ser primario, secundario o terciario. En el caso de R1 que es un grupo aminometilo secundario, se puede realizar una reaccion de acilacion adicional para generar una amida terciaria, o por medio de una reaccion 15 intramolecular un derivado lactamico. Combinaciones de reactivos adecuados para la reaccion de fluoracion incluyen: DAST o XtalFluor con trihidrofluoruro de trietilamina. Combinaciones de reactivos adecuados para la aminacion reductiva incluyen: Na(OAc)3BH con las aminas correspondientes, o amino esteres. Reactivos de acilacion adecuados incluyen: anhidrido acetico, o aminolisis intramolecular de un ester. Los intermediarios con 3 posiciones elaboradas (compuestos de la formula (IV) en donde R1, R5, V y W son como se definen en el presente 20 documento en relacion con un compuesto de la formula (I)) pueden entonces someterse a la formacion de urea y desproteccion, pasos 2 y 3, para proporcionar compuestos de la formula (I), como se describe en los esquemas 1 y 2.
El grupo acetal representado en los compuestos de los Esquemas 1, 2, 4, 5 y 6 puede ser reemplazado por otro acetal adecuado, tal como acetales ciclicos, por ejemplo, 1,3-dioxolano.
25 En otra realizacion se proporciona un compuesto de la formula (IV) o sal de la misma
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H
V'
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en donde
5
10
15
20
25
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40
V se selecciona entre CH2, O, CH (OH);
W se selecciona entre CH2, CH2CH2, enlace;
R1 se selecciona de hidrogeno; halogeno; AlquiloCi-C3; halo-alquiloCi-C3; hidroxi-alquiloCi-C3; Cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxiCi-C3alquiloCi-C3; CH2CO2H; C(O)H;;
R2 se selecciona de entre alquiloCi-C3, di(alquilo Ci-C3)amino-alquiloCi-C3;
R3 se selecciona entre alquiloCi-Ca, C(O)alquiloCi-Ca, C(O)-CH2-OH, C(O)-CHa-O-CHa, C(O)-CHa-N(CHa)2, S(O)2CH3;
o
R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente de alquiloCi-C3, di(alquilo Ci-C3) amino, C(O)CH3, hidroxi; o
dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico no aromatico de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
S;
o
dos R4 unido al mismo atomo del anillo, forman un grupo oxo;
R5 se selecciona de hidrogeno o alquilo Ci-C3.
En una realizacion adicional, se proporciona un compuesto o sal del mismo seleccionado a partir del grupo que consta de:
6-cloro-7-(dimetoximetil)-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina;
6-bromo-7-(dimetoximetil)-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina;
6- (((fert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina; (2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-i ,8-naftiridin-3-il)metanol;
2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-i ,8-naftiridina-3-carbaldehido;
7- (dimetoximetil)-6-yodo-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina;
6- ciclopropil-7-(dimetoximetil)-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina; i-(2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-i ,8-naftiridin-3-il)-N,W-dimetilmetanamina;
7- (dimetoximetil)-6-(metoximetil)-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina;
6-(dimetoximet-i3C-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][i ,4]oxazina;
6- (dimetoximet-C-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][i ,4]oxazina.
En otra realizacion, se proporciona un compuesto o sal del mismo seleccionado a partir del grupo que consta de:
fenil 6-bromo-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-i ,8-naftiridina-i (2H)-carboxilato;
fenil 6-(((fert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-i ,8-naftiridina-i (2H)-carboxilato;
fenil 7-(dimetoximetil)-6-yodo-3,4-dihidro-i ,8-naftiridina-i (2H)-carboxilato;
fenil 6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-i ,8-naftiridina-i (2H)-carboxilato;
4- ((fert-butildifenilsilil)oxi)-7-(dimetoximetil)-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina;
5- ((fert-butildifenilsilil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidro-i ,8-naftiridina-2-carbaldehido;
7- bromo-4-((fert-butildifenilsilil)oxi)-i ,2,3,4-tetrahidro-i ,8-naftiridina;
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1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona; 4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)morfolin-3-ona; (S)-1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona; (R)-1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona;
(R) -4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-5-metilmorfolin-3-ona;
(S) -4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-5-metilmorfolin-3-ona; (S)-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-2-ona;
(R) -3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-2-ona; N-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N-metilacetamida;
1- (2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-N-metilmetanamina;
2- (trimetilsilil)etil 4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato;
(S) -3-amino-1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-2-ona;
(R) -benzil (1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-2-oxopirrolidin-3-il)carbamato;
1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-2-ona;
6- (1-((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina; W-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-W-(2-(dimetilamino)etil)acetamida; A/1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-A/e,W2-dimetiletane-1,2-diamina; W-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-W-(2-(dimetilamino)etil)metanesulfonamida; fenil 7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato;
4- ((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)tiomorfolin-3-ona; W-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-2-(dimetilamino)-W-metilacetamida;
1- ((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina;
7- (dimetoximetil)-6-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina;
N-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N-metilmetanesulfonamida;
2- (dimetoximetil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[2,3-b]azepina;
(S) -benzil (1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato;
(R) -1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-4-(dimetilamino)pirrolidin-2-ona; 7-(dimetoximetil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina;
fenil 7-(dimetoximetil)-6-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato;
(S) -6-bromo-7-(dimetoximetil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina;
(R) -6-bromo-7-(dimetoximetil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina;
(S) -1-((2-(dimetoximetil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona; 1-((5-((tert-butildifenilsilil)oxi)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona;
5- ((tert-butildifenilsilil)oxi)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehida;
6- bromo-4-((tert-butildifenilsilil)oxi)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina ;
6-(1,3-dioxolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona;
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fenil 7-(dimetoximetil)-6-metoxi-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato;
7-(dimetoximetil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina;
Fenil 7-(dimetoximetil)-6-(1 H-imidazol-1 -il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato;
7-(dimetoximetil)-6-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina ;
7-(dimetoximetil)-6-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina; 1-(2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-3-metilpirrolidin-2-ona;
4-(2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)morfolin-3-ona;
3-(2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)oxazolidin-2-ona;
7-(dimetoximetil)-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina;
tert-butil 4-(2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)piperidina-1 -carboxilato;
7-(dimetoximetil)-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina; y 6-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I), en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, que comprende los pasos de:
a) convertir un compuesto de la formula (IV) como se define en el presente documento a un compuesto de la formula (III) tal como se define en este documento usando un reactivo adecuado;
b) acoplar el compuesto de la formula (III) como se define en el presente documento obtenido en la etapa a) con un compuesto de amina adecuado para proporcionar un compuesto de la formula (II) como se define en la presente;
c) desproteger el compuesto de la formula (II) como se define en el presente documento obtenido en la etapa b) para proporcionar un compuesto de la formula (I);
d) recuperar el compuesto asi obtenible de la formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (I), en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, que comprende los pasos de:
a) acoplar un compuesto de la formula (IV) como se define en la presente con un compuesto de isocianato adecuado para proporcionar un compuesto de formula (II) como se define en la presente;
b) desproteger el compuesto de la formula (II) como se define en el presente documento obtenido en la etapa a) para proporcionar un compuesto de la formula (I);
c) recuperar el compuesto asi obtenible de la formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de formula (II), (III), (IV), (V) y (VI) como se define en el presente documento son utiles en la preparacion de compuestos de la invencion, por ejemplo, los compuestos de Formula (I), asi, en un aspecto, la presente invencion se relaciona con un compuesto de formula (II), (III), (IV), (V) o (VI) o sales de los mismos. En otro aspecto, la invencion se relaciona con el uso de un compuesto de formula (II), (III), (IV), (V) o (VI) o sales de los mismos en la produccion de un compuesto de formula (I).
La invencion tambien incluye cualquier variante de estos procesos, en los cuales un producto Intermediario obtenible en cualquier etapa de los mismos se utiliza como material de partida y el resto de pasos se llevan a cabo, o en los que los materiales de partida se forman in situ bajo condiciones de reaccion, o en los cuales los componentes de reaccion se utilizan en la forma de sus sales o material opticamente puro. Los compuestos de la invencion y los intermediarios tambien se pueden convertir unos a otros segun metodos generalmente conocidos por expertos en el estado de la tecnica.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion adicional, la composicion comprende al menos dos portadores farmaceuticamente aceptables, tales como los descritos en el presente documento. Para propositos de esta invencion, a menos que se designe otra cosa, solvatos e hidratos se considaran generalmente composiciones. Preferiblemente, vehiculos farmaceuticamente aceptables son esteriles. La composicion farmaceutica puede formularse para rutas particulares
de administracion tales como administracion oral, administracion parenteral, y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas del presente invento pueden integrarse en una forma solida (incluyendo sin limitacion capsulas, tabletas, pOdoras, granulos, polvos o supositorios), o en una forma lfquida (incluyendo sin limitacion soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmaceuticas pueden someterse a operaciones 5 farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes amortiguadores, asf como tambien adyuvantes, tales como preservativos, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores y buffers, etc.
Tfpicamente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con o mas de:
10 a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo, silicio, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o glicol de polietileno;
c) aglutinantes, ej, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona;
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido algfnico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y 15 e) absorbentes, colorantes, agentes sapofiros y edulcorantes.
En una realizacion, las composiciones farmaceuticas son capsulas que comprenden el ingrediente activo solo.
Las tabletas pueden tener revestimiento de pelfcula o revestimiento enterico segun metodos conocidos en el estado de la tecnica.
Composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente 20 invencion en forma de comprimidos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires, soluciones o dispersiones solidas. Las composiciones para uso oral son preparadas segun cualquier metodo conocido en el estado de la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consta de agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservativos con el objeto 25 de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y de sabor agradable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos los cuales son apropiados para la fabricacion de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidon de mafz, o acido algfnico; agentes aglomerantes, por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y 30 agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Las tabletas son revestidas o no revestidas mediante tecnicas conocidas para retardar desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionar asf una accion sostenida durante un periodo mas largo de tiempo. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente 35 solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como capsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de coco, parafina lfquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosos isotonicas, y los supositorios son ventajosamente preparados a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden ser 40 esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o buffers. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones son preparadas segun metodos convencionales de mezclado, granulacion o revestimiento, respectivamente, y contienen 0.1- 75%
aproximadamente, o contienen 1- 50% aproximadamente, del ingrediente activo.
45 Composiciones apropiadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto del invento con un vehfculo apropiado. Vehfculos apropiados para liberacion transdermica incluyen solvatos farmacologicamente aceptables absorbentes para asistir en el pasaje a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vehfculos, opcionalmente una barrera controladora de tasa para 50 liberar el compuesto de la piel del huesped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Composiciones apropiadas para aplicacion topica, por ejemplo, a la piel y ojos, incluyen soluciones acuosos, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones en atomizador, por ejemplo, para liberacion mediante aerosol o similares. Tales sistemas de liberacion topica seran en particular apropiados para aplicacion dermica, por 55 ejemplo, para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para uso profilactico en cremas, lociones, atomizadores para el sol y similares. Son asf particularmente adecuados para utilizar en formulaciones topicas, incluyendo
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formulaciones cosmeticas bien conocidas en la tecnica. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradotes de tonicidad, buffer y preservativos.
Como se utiliza en la presente una aplicacion topica tambien se refiere a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. Estas pueden ser convenientemente liberadas en la forma de un polvo seco (bien sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o como particulas de componentes mixtos, por ejemplo con fosfolipidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentacion de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, atomizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente apropiado.
Los compuestos de la formula (I) en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptables, exhiben propiedades farmacologicas valiosas, por ejemplo, por ejemplo, propiedades moduladoras de FGFR4, por ejemplo, como se indica en pruebas in vivo segun lo dispuesto en los ejemplos, y por lo tanto estan indicados para la terapia o para su uso como productos quimicos de investigacion, por ejemplo, como compuestos herramienta.
Compuestos particularmente interesantes de la invencion tienen buena potencia en los ensayos biologicos descritos en el presente documento. En otro aspecto, los compuestos deben tener un perfil de seguridad favorable. En otro aspecto, deben poseer propiedades farmacocineticas favorables. Ademas, el candidato farmacologico ideal existira en una forma que sea estable, no-higroscopico y facilmente formulado. Los compuestos de la invencion son selectivos para FGFR4 sobre otros receptores, en particular con respecto a otros receptores de FGF, tales como FGFR1, FGFR2 y FGFR3. Asi, la presente invencion se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos de FGFR4.
Con respecto a su actividad como inhibidores de FGFR4, los compuestos de la formula (I) en forma de sal aceptable farmaceuticamente o libre, son utiles en el tratamiento de condiciones que estan mediadas por la actividad de las proteinas FGFR4, como el cancer, y/o que son sensibles (es decir, sobre todo de una manera terapeuticamente beneficiosa) a la inhibicion de FGFR4, mas especialmente una enfermedad o trastorno como se ha mencionado en el presente documento a continuacion.
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento del cancer. En particular, los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de una indicacion seleccionada de cancer de higado, cancer de mama, glioblastoma, cancer de prostata, rabdomiosarcoma, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de colon.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de tumores malignos solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de tumores malignos solidos caracterizados por la expresion positiva de KLB (beta-Kloto).
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de tumores malignos solidos caracterizados por la expresion positiva de FGF19.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de tumores malignos solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de tumores malignos solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y de FGF19.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de tumores malignos solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4, KLB y FGF19.
Cualquier expresion positiva en FGFR4, KLB y /o FGF19 como se describe anteriormente se puede evaluar mediante metodos conocidos por el experto tales como por ejemplo RT-qPCR, transferencia Western, ELISA, inmunohistoquimica.
Por lo tanto, como una realizacion adicional, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en terapia. En una realizacion adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que puede ser tratada por la inhibicion de FGFR4. En otra realizacion, la enfermedad se selecciona de la lista anteriormente mencionada, adecuadamente cancer hepatico.
Asi, como una realizacion adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de la formula (I) o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable para uso en terapia. En una realizacion adicional, la terapia es para una enfermedad que puede ser tratada por la inhibicion de FGFR4. En otra realizacion, la enfermedad se selecciona de la lista anteriormente mencionada, adecuadamente cancer hepatico.
En otro aspecto, la divulgacion se refiere a un metodo de tratamiento de una enfermedad que se trata por la inhibicion de FGFR4 que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En u aspecto adicional, la enfermedad se selecciona de la lista anteriormente mencionada, adecuadamente cancer hepatico.
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En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico. En otra realizacion de la presente invencion, se porporciona W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos carcterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico. En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-cianopiridin-2-il)-7- formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6- (hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico. En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-
4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos carcterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona (R)-W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7- formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico. En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona (R)-W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona (S)-W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7- formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona (S)-A/-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7- formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-6- (difuorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del
mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
En una realizacion de la invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-6-(difuorometil)- 7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)- 7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de cancer hepatico. En otra realizacion de la presente invencion, se proporciona N-(5-ciano-4-(2- metoxietoxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma para uso en el tratamiento de tumores malignos solidos caracterizadas por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((N-
metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((N-
metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- (hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- (hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- ((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
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En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- ((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona ('Rj-W-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7- formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cancer hepatico.
En una realizacion de la presente invencion, se proporciona ('Rj-W-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7- formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida o una sal
farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB.
Los tumores solidos caracterizados por la expresion positiva de FGFR4 y KLB incluyen, por ejemplo, cancer hepatico.
La composicion farmaceutica o combinacion de la presente invencion puede ser en dosificacion unitaria de 1- 1000 mg aproximadamente de ingrediente activo para un sujeto de 50- 70 kg aproximadamente, o 1-500 mg aproximadamente o 1-250 mg aproximadamente o 1-150 mg aproximadamente o 0.5-100 mg aproximadamente, o 1-50 mg aproximadamente de ingredientes activos. La dosificacion terapeuticamente efectiva de un compuesto, la composicion farmaceutica, o las combinaciones de las mismas, es dependiente de la especie del sujeto, el peso corporal, la edad y la condicion individual, el trastorno o enfermedad o la gravedad de la misma que se esta tratando. Un medico, clinico o veterinario de experiencia normal puede determinar facilmente la cantidad eficaz de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificacion antes citadas son demostrables en pruebas in vitro y in vivo utilizando de manera ventajosa mamiferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos del presente invento pueden aplicarse in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosos, e in vivo bien sea de manera enterica, parenteral, de manera ventajosa, intravenosamente, por ejemplo, como una suspension o en solucion acuosa. La dosificacion in vitro puede oscilar entre aproximadamente 10-3 y 10-9 concentraciones molares. Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo puede estar en el rango dependiendo de la ruta de administracion, entre 0.1 y 500 mg/kg aproximadamente, o entre 1 y 100 mg/kg aproximadamente.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion puede evaluarse mediante los metodos in vitro descritos en los Ejemplos.
Los compuestos del presente invento pueden administrarse bien sea simultaneamente con, o antes de o despues de, uno o mas agentes terapeuticos. Los compuestos del presente invento pueden administrarse de manera separada, mediante la misma o diferente ruta de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica como los otros agentes. Un agente terapeutico es, por ejemplo, un compuesto quimico, peptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o acido nucleico, que es terapeuticamente activo o aumenta la actividad terapeutica cuando se administra a un paciente en combinacion con un compuesto de la invencion. Asi, en una realizacion, la invencion porporciona una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas agentes terapeuticamente efectivos.
En una realizacion, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de la formula (I) y al menos otro agente terapeutico como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en terapia. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condicion mediada por FGFR4. Los productos proporcionados como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende el compuesto de la
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fomrula (I) y los otros agentes terapeuticos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de la formula (I) y los otros agentes terapeuticos en forma separada, por ejemplo, en forma de un kit.
En ciertos casos, los compuestos de la presente invencion se pueden combinar con otros agentes terapeuticos, tales como otros agentes anticancerigenos, agentes antialergicos, agentes contra las nauseas (o antiemeticos), analgesicos, agentes citoprotectores, y combinaciones de los mismos.
Los agentes anti-cancer de particular interes para las combinaciones con los compuestos de la presente invencion incluyen:
Inhibidores de tirosina quinasa; inhibidores del receptor de Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF); inhibidores del receptor de Factor de Crecimiento derivado de plaquetas; inhibidores del Receptor de Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR); inhibidores de la quinasa Aurora; inhibidores de quinasa (CDK) dependientes de ciclina; inhibidores del punto de comprobacion de la quinasa (CHK); inhibidores de quinasa-1 dependiente de 3- fosfoinositida (PDK1 o PDPK1); inhibidores de Deshidrogenasa Quinasa de Piruvato (PDK); inhibidores de Proteina Quinasa B (PKB) o AKT ; activadores de Proteina quinasa C (PKC); inhibidores de B-RAF; inhibidores de C-RAF; moduladores del factor estimulador de la colonia de granulocitos humanos (G-CSF); Inhibidores RET; Inhibidores de tirosina quinasa 3 (FLT3) tipo FMS o CD135; inhibidores de c-KIT; inhibidores de Bcr / Abl quinasa; inhibidores de IGF-1R; Inhibidores de PIM quinasa; Inhibidores de MET; inhibidores del Receptor de Factor de Crecimiento Epidermico 2 (receptor HER2) (tambien conocido como Neu, ErbB-2, CD340, o p185); inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR); antagonistas de la via Hedgehog; inhibidores de mTOR; inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K); Inhibidores de la familia de proteinas Bcl-2; inhibidores de proteina quinasa activada por mitogenos (MEK); inhibidores de P38 MAPK; inhibidores de JAK; Agentes alquilantes; Inhibidores de aromatasa; Inhibidores de topoisomerasa I; Inhibidores de topoisomerasa II; Inhibidores de la sintesis de ADN; Antagonistas de Folato o Antifolatos; Inmunomoduladores tales como uno o mas de un activados deun amolecula coestimuladora (por ejemplo, un agonista de uno o omas de OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7- H3 o ligando CD83), o tales como uno o mas de los inhibidores de una molecula de comprobacion (por ejemplo, uno o mas inhibidores de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGFR beta); agonistas de los receptores proapoptoticos (PARAs) incluyendo DR4 (TRAILR1) y DR5 (TRAILR2); inhibidores de Fosfolipasa A2 (PLA2); inhibidores de SRC; inhibidores de la reabsorcion osteoclastica osea; Inhibidores de los receptores de somatostatina acoplados a Proteina G; Interleucina-11 y Interleucina-11 Sintetica (IL-11); Eritropoyetina y eritropoyetina sintetica; inhibidores del receptor del activador del factor nuclear k B (RANK); Pepticuerpos mimeticos de trombopoyetina; estimuladores del crecimiento celular; inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC); modificadores de la respuesta biologica incluyendo terapeuticos tales como interferones, interleuquinas, factores estimulantes de colonias, anticuerpos monoclonales, vacunas (terapeuticas y profilacticas), terapia genica y agentes inmunomoduladores no especificos; antibioticos antitumorales; agentes anti-microtubulos o anti-mitotico; Alcaloidas vegetales; Agentes anti-neoplasicos de taxano; inhibidores de Catepsina K; analogos de Epotilona B; inhibidores de la proteina de choque termico (HSP); Inhibidores Farnesil transferasa (FTI); agonistas de trombopoyetina (TpoR); inhibidores de proteosoma; inhibidores de la proteina cinetica del huso (KSP) (tambien conocido como inhibidores de Eg5); inhibidores de quinasa tipo polo; inhibidores de esteroidas suprarrenales; anti- androgenos; esteroidas anabolicos; inhibidores de proteasoma; agonistas de los receptores de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH); vacunas contra el VPH; agentes Quelantes del Hierro; anti-metabolitos; Bisfosfonatos; agentes demetilantes; Retinoidas; Citocinas; supresores del receptor de estrogeno; Anti-estrogenos; moduladores de los receptores de estrogeno selectivo (SERMs); hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH); Progesteronas; inhibidores de 17 a-hidroxilasa/C17,20 liasa (CIP17A1); Varios agentes citotoxicos; Anticuerpo del receptor 4 de quemoquina C-C (CCR4); anticuerpos CD20; Conjugados de Farmaco con Anticuerpo CD20; Conjugados de Farmaco con Anticuerpo CD22; Conjugados de mAb-citotoxina CD30; Conjugados de Farmaco con Anticuerpo CD33; anticuerpos CD40; anticuerpos CD52; anticuerpos anti-CS1; anticuerpos CTLA-4; inhibidores de p53-MDM2; activadores de p53.
Algunos pacientes pueden experimentar reacciones alergicas a los compuestos de la presente invencion y/u otro agente (s) contra el cancer durante o despues de la administracion, por lo tanto, los agentes anti-alergicos se administran a menudo para reducir al minimo el riesgo de una reaccion alergica. Agentes anti-alergicos adecuados incluyen corticosteroidas, antihistaminicos y broncodilatadores.
Algunos pacientes pueden experimentar nauseas durante y despues de la administracion del compuesto de la presente invencion y / u otro agente (s) contra el cancer, por lo tanto, se utilizan antiemeticos en la prevencion de nauseas (estomago superior) y vomitos.
Medicamentos para aliviar el dolor experimentado durante el periodo de tratamiento se prescribe a menudo para hacer que el paciente se sienta mejor.
En un esfuerzo para proteger las celulas normales de la toxicidad del tratamiento y para limitar la toxicidad de organos, se pueden utilizar agentes citoprotectores (tales como neuroprotectores, eliminadores de radicales libres, cardioprotectors, neutralizadores de la extravasacion de antraciclinas, nutrientes y similares), como una terapia adjunta.
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En una realizacion, el invento proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula (I) y otros agentes terapeuticos. Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un excipiente farmaceuticamente aceptable, como se describio anteriormente.
En un aspecto, la divulgacion proporciona un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la formula (I). En una realizacion, el kit comprende medios para retener de manera separada dichas composiciones, tales como un recipiente, botella dividida, o empaque dividido en aluminio. Un ejemplo de tal kit es un paquete blister, como el que tipicamente se utiliza para empacar tabletas, capsulas y similares.
El kit del invento puede utilizarse para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las diferentes composiciones entre si. Para ayudar en el cumplimiento terapeutico, el kit del invento tipicamente comprende pautas para administracion.
En las terapias de combinacion del invento, el compuesto del invento y el otro agente terapeutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Ademas, el compuesto del invento y el otro terapeutico seran llevados juntos en una terapia de combinacion: (i) antes de entregar el producto de combinacion a los medicos (por ejemplo en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por los medicos mismos (o bajo la pauta del medico) poco antes de la administracion; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo durante administracion secuencial del compuesto del invento y el otro agente terapeutico.
Por consiguiente, la invencion proporciona el uso de un compuesto de la formula (I) para tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el medicamento es preparado para administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la Formula (I).
La invencion tambien proporciona un compuesto de la formula (I) para utilizar en un metodo de tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el compuesto de la formula (I) se prepara para administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para utilizar en un metodo de tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el otro agente terapeutico se prepara para administracion con un compuesto de la formula (I). La invencion tambien proporciona un compuesto de la formula (I) para utilizar en un metodo de tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el compuesto de la formula (I) se administra con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para utilizar en un metodo de tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de la formula (I).
La divulgacion tambien se refiere al uso de un compuesto de la Formula (I) para tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o condicion mediada por FGFR4, en donde el paciente se ha tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de la formula (I).
En un aspecto, el otro agente terapeutico se selecciona a partir de un agente anti-cancer.
Los siguientes ejemplos tienen el proposito de ilustrar la invencion y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas son dadas en grados centigrados. Si no se menciona lo contrario, todas las evaporaciones son realizadas bajo presion reducida, preferiblemente entre 15 mm Hg y 100 mm Hg aproximadamente (=20- 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de inicio es confirmada por metodos analiticos estandar, por ejemplo, microanalisis y caracteristicas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la tecnica.
Todos los materiales de inicio, precursores de sintesis, reactivos, acidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invencion estan comercialmente disponibles o pueden ser producidos por metodos de sintesis organica conocidos por los expertos en el estado de la tecnica. Ademas, los compuestos de la presente invencion pueden producirse mediante metodos de sintesis organica conocidos por un experto en el estado de la tecnica como se muestra en los siguientes ejemplos.
Abreviaturas
Abreviatura
Descripcion
aq.
acuoso
conc.
concentrado
DAST
trifluoruro de (dietilamino)azufre
dba
dibencilidanoacetona
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DIPEA
W,W-diisopropiletilamina, W-etil-W-isopropilpropan-2-amina
DMA
W,W-dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2- dimetoxietano
DMF
W,W-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
DMSO-afe
Hexadeuterodimetil sulfoxido
dppf
1,1 '- bis (difenilfosfino) ferroceno
DSC
Calorimetria de barrido diferencial
ESI-MS
Espectroscopia de masas con electrospray de ionizacion
h
hora
HPLC
Cromatografia liquida de alto rendimiento
KHMDS
hexametildisililazuro potasico
l/ml
Litro/ mililitro
LC-MS
Cromatografia liquieda y espectromet'ria de masas
LHMDS
Hexametildisilazuro de litio
M
molar
min
Minutos
mp
punto de fusion
MW
microondas
mw
Peso molecular
m/z
Relacion masa-carga
NBS
W-bromosucinimida
NCS
W-clorosucinimida
NIS
W-yodosucinimida
NMP
W-metilpirrolidinona, 1 -metil-2-pirrolidinona
RMN
Resonancia magnetica nuclear
Org.
organico
RP
Fase inversa
sat
saturado
SFC
Cromatografia de fluido supercritico
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
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TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
tR o Rt
tiempo de retencion (si no se indica, en minutos)
UPLC
Cromatografia liquida de ultra-rendimiento
Detalles Analiticos
RMN: Las mediciones se realizaron en un espectrometro Bruker Ultrashield™ 400 (400 MHz), Bruker Ultrashield™ 600 (600 MHz), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 MHz) o un espectrometro 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz) utilizando o no trimetilsilano como un estandar inrterno. Los desplazamientos quimicos (d-valores) se presentan en ppm campo abajo de tetrametilsilano, los patrones de particion espectros se designan como singulete (s), doblete (d), doblete de doblete (dd), triplete (t ), cuadruplete (q), multiplete o mas senales solapadas (m) y senal amplia (br). Los solventes se dan en parentesis.
DSC: Las mediciones de DSC se realizaron utilizando un Q2000 DSC (TA Instruments, New Castle, DE, EE.UU.) equipado con un Sistema Refrigerado DSC de refrigeracion (TA Instruments, New Castle, DE, EE.UU.). Los datos fueron tratados matematicamente usando el Software residente Universal Analysis®. La calibracion de la temperatura y el calor de fusion se llevo a cabo con indio como material de referencia. Las muestras se analizaron en bandejas de aluminio abiertas y se escanearon bajo una purga de nitrogeno con una tasa de calentamiento de 10° C / min de 20 a 300 °C.
UPLC-MS 1:
Sistema: Waters Acquity UPLC con detector Waters SQ.
Columna: Acquity HSS T3 1.8 pm 2.1x50mm.
Flujo: 1,2 ml/min Temperatura de la columna: 50 ° C
Gradiente: de 2 a 98% B en 1.4 min, A = agua + 0.05% acido formico + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + acido formico al 0.04%.
UPLC-MS 2:
Sistema: Waters Acquity UPLC con detector Waters SQ.
Columna: Acquity HSS T3 1.8 pm 2.1x50mm.
Flujo: 1,2 ml/min Temperatura de la columna: 50 ° C
Gradiente: de 2 a 98% B en 9.4 min, A = agua + 0.05% acido formico + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + acido formico al 0.04%.
UPLC-MS 3:
Sistema: Waters Acquity UPLC con detector Waters SQ.
Columna: Acquity HSS T3 1.8 pm 2.1x50mm.
Flujo: 1,0 ml/min Temperatura de la columna: 60° C
Gradiente: de 2 a 98% B en 1.4 min, A = agua + 0.05% acido formico + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + acido formico al 0.04%.
UPLC-MS 4:
Sistema: Waters Acquity UPLC con detector Waters SQ.
Columna: Acquity HSS T3 1.8 pm 2.1x50mm.
Flujo: 1,0 ml/min Temperatura de la columna: 60° C
Gradiente: de 2 a 98% B en 9.4 min, A = agua + 0.05% acido formico + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + acido formico al 0.04%.
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Sistema: Waters Acquity UPLC con detector Waters SQ.
Columna: Sunfire C18 3.5 qm 2.1x20mm.
Flujo: 0,62 ml/min Temperatura de la columna: 40° C
Gradiente: de 5 a 100% B en 4 min, A = agua + 0.1% acido trifluoroacetico, B = acetonitrilo + 0.1% acido trifluoroacetico.
UPLC-MS 6:
Sistema: Waters Acquity Ultra Performance con detector Waters SQ.
Columna: Acquity HSS T3 1.8 qm 2.1x50mm.
Flujo: 1,0 ml/min Temperatura de la columna: 60° C
Gradiente: de 2 a 98% B en 1.4 min, A = agua + 0.05% acido formico + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + acido formico al 0.04%.
UPLC-MS 7:
Sistema: Waters Acquity Ultra Performance con detector Waters SQ.
Columna: Acquity HSS T3 1.8 qm 2.1x50mm.
Flujo: 1,0 ml/min Temperatura de la columna: 60° C
Gradiente: de 2 a 98% B en 1.4 min, A = agua + 0.05% acido formico + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + acido formico al 0.04%.
UPLC-MS 8:
Sistema: Waters Acquity Ultra Performance con detector Waters SQ.
Columna: Acquity HSS T3 1.8 qm 2.1x50mm.
Flujo: 1,4 ml/min Temperatura de la columna: 60° C
Gradiente: de 1 a 98% B en 1.4 min, A = agua + 0.05% acido formico + acetato de amonio 3.75 mM, B = acetonitrilo + acido formico al 0.04%.
Metodos Preparativos
Sistema de Cromatografia Ultra-rapida
Sistema: Teledyne ISCO, CombiFlash Rf.
Columna: cartuchos RediSep® Rf pre-empacados.
Las muestras se absorbieron en Isoluto, o en gel de silice, o se aplicaron como soluciones.
Cromatografia de fluido supercritico (SFC 1):
Sistema: Pre-sistema Waters SFC 100 con un detector de Arreglo de Fotodiodos Waters 2998 (PDA) y un detector de masas Waters 3100.
Dimension de Columna: 250 x 30 mm
Columnas:
Fabricante
codigo Nombre Tamano de particula Tamano de Poro
Princeton
PPU Propil-piridil-urea 5 qm 100 A
4EP 4 Etilpiridina 5 qm 60 A
DEAP Dietilaminopropilo 5 qm 60 A
Reprosil
NH2 Amino 5 qm 100 A
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DNH Diamino 5 |um 100 A
SiOH Sfice 5 |um 100 A
Waters
Hilic Sflicem Atlantis OBD 5 |um 100 A
Flujo: Presion de retorno de 100 ml / min 120 bar
Gradiente: elucion optimizada por gradiente utilizando CO2/MeOH supercntico.
HPLC de Fase Inversa (RP 1):
Sistema: Sistema Waters de HPLC preparado con un detector UV Waters 2487, detector de absorbancia Dual I, detector de MS Waters micromassZQ
Columna: SunFire Prep, C-18 OBD, 100 x 30 mm, 5 qm, or 100 x 19 mm, 5 qm.
Gradiente: elucion optimizada por gradiente utilizando acetonitrilo/agua que contiene TFA al 0.1% cada uno.
HPLC de Fase Inversa (RP 2):
Sistema: Unidad de control Buchi C-620, recolector de fracciones Buchi C-660, modulos de bomba Buchi C-605 Detector, Fotometro C-635 Buchi UV Columna: Buchi Sepacore C18 80 g
Gradiente: elucion optimizada por gradiente utilizando acetonitrilo/agua que contiene acido formico al 0.1%.
HPLC de Fase Inversa (RP 3):
Sistema: Sistema HPLC preparativa Gilson con sistema de recoleccion activado por UV (254 nm).
Columna: Sunfire Prep C18 OBD 5 qm 30 x 100 cm, temperatura 25 °C
Gradiente: gradiente desde 5-100% acetonitrilo en agua que contiene 0.1% TFA durante 20 minutos, tasa de flujo 30 ml/min.
HPLC de Fase Inversa (RP 4):
Sistema: Sistema HPLC preparativa Gilson con sistema de recoleccion activado por UV (254 nm).
Columna: Sunfire Prep C18 OBD 5 qm 30 x 100 cm, temperatura 25 °C
Gradiente: gradiente desde 5-40% acetonitrilo en agua que contiene 0.1% TFA durante 20 minutos, tasa de flujo 30 ml/min.
HPLC de Fase Inversa (RP 5):
Sistema: Sistema HPLC preparativa Gilson PLC 2020
Detector: detector d emicroprocesador controlado por la absorbancia; longitud de onda de variable dual UV/VIS (190-700nm)
Columna: Reprosil 100, C18, 5 qm, 250 x 30 cm
Gradiente: gradiente desde 30-60% acetonitrilo en agua que contiene 0.1% TFA durante 25 minutos.
HPLC de Fase Inversa (RP 6):
Sistema: Sistema HPLC preparativa Gilson PLC 2020
Detector: detector d emicroprocesador controlado por la absorbancia; longitud de onda de variable dual UV/VIS (190-700nm)
Columna: Reprosil 100, C18, 5 qm, 250 x 30 cm
Gradiente: gradiente desde 560% acetonitrilo en agua que contiene 0.1% TFA durante 25 minutos.
Intermediarios
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A una solucion de fosgeno (solucion al 20% en tolueno, 0.265 ml, 0.504 mmol) en THF (2 ml) se anadio trietilamina (0.20 ml, 1.44 mmol). Posteriormente, se anadio por goteo una solucion de 7 (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8- naftiridina (Intermediario 4, 100 mg, 0.480 mmol) en THF (2 ml). La suspension amarilla resultante se agito durante 15 min, luego se anadio 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (93 mg, 0.576 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2.5 dias. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100). Las fracciones que contenian el producto se concentraron para proporciona el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.86 (t, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 1.29 min; ESI-MS 397.0 [M+H]+.
Intermediario 1A: 6-bromo-W-(5-metilpiridin-2-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxamida a partir de 6-bromo- 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina y 5-metilpiridin-2-amina, reaccionando de manera analoga a la preparacion del intermediario 1 (UPLC-MS 1) tR 1.12 min; ESI-MS 349.0, 351.0 [M+H]+.
Intermediario 2: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxilato de fenilo (Intermediario 3, 262 mg, 0.798 mmol) y 2-amino-5-cianopiridina (190 mg, 1.60 mmol) en THF (7.5 ml) a -15° C en atmosfera de argon se trato por goteo con LHMDS (1 M en THF, 1.60 ml, 1.60 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -15° C durante 25 min y luego se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 1) tR 1.09 min; ESI-MS 354.1 [M+H]+.
Intermediario 2A: N- (5-cianopirazin-2-il) -7- (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
A partir del Intermediario 3 y 5-aminopirazina-2-carbonitrilo, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 1) tR 1,08 min, EsI-MS 355.3 [M + H] +.
Intermediario 2B: N-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 68C, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 1) tR 1,11 min, ESI-MS 384.0 [M + H] +.
Intermediario 2C: 6-bromo-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il) 2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina-4 (3H) carboxamida.
A prtir de 6-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazina y 5- (trifluorometil) piridin-2-amina, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion de los Intermediarios 2 y 3. (UPLC-MS 1) tR 1,28 min, ESI-MS 402,9, 404,9 [M + H] +.
Intermediario 2D: 6-bromo-7-(dimetoximetil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-
carboxamida.
A partir del Intermediario 11 y 5- (trifluorometil) piridin-2-amina, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del compuesto Intermediario 2. RmN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,56 (s, 1H) 8,70-8,75 (m , 1H) 8,26 (d, 1H) 8,16 (dd, 1H) 7,99 (s, 1H) 5,59 (s, 1H) 3,91 -3,98 (m, 2H) 3,39 (s, 6H) 2,85 (t, 2H) 1,86-1,96 (m, 2H).
Intermediario 2E: N- (5-cloro-4 - ((2- (isopropilsulfonil) fenil) amino) pirimidin-2-il) -7- (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 ( 2H) carboxamida.
A partir de Intermediarios 3 y 13, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 1) tR 1,26 min, ESI-MS 561.1 [M + H] +.
Intermediario 2F: N- (4,5-dicianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
A partir del Intermediario 3 y 6-amino-piridina-3,4-dicarbonitrilo, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 1) tR 1,15 min, ESI-MS 379.1 [M + H] +.
Intermediario 2G: N-(5-ciano-4-etoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 15, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 1) tR 1,18 min, ESI-MS 398.2 [M + H] +.
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A partir del Intermediario 11 y 2-amino-5-cianopiridina, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 1) tR 1,18 min, ESI-MS 432,0, 434,0 [M + H] +.
Intermediario 2I: N-(5-ciano-4-(2-metoxietioxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-
carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 20, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 3) tR 1,14 min, ESI-MS 428.2 [M + H] +.
Intermediario 2J: N-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 16, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2.(UPLC-MS 3) tR 1,26 min, ESI-MS 388.1 [M + H] +.
Intermediario 2K: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 34, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 3) tR 1,20 min, ESI-MS 454.5 [M + H] +.
Intermediario 2L: (racemico) N-(5-ciano-4-(oxetan-2-ilmetoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 34A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 3) tR 1,10 min, ESI-MS 440.1 [M + H] +.
Intermediario 2 M: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 34B, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2.(UPLC-MS 3) tR 1,28 min, ESI-MS 468.2 [M + H] +.
Intermediario 2N: N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 67, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2.(UPLC-MS 3) tR 0,77 min, ESI-MS 441.2 [M + H] +.
Intermediario 2O: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 3 y 20A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 2. (UPLC-MS 3) tR 1,14 min, ESI-MS 440.4 [M + H] +.
Intermediario 3: 7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de fenilo.
Una solucion de 7-(dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 4, 2 g, 9.60 mmol) y carbonato de difenilo (4.11 g, 19.21 mmol) en THF (40 ml) a -15° C se trato con lHmDS (1 M en THF, 13.3 ml, 13.3 mmol) durante 0.5 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado, se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 80 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 25: 75) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).
Intermediario 4: 7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Se utilizo el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 2004, 69 (6), pp 1959-1966. En un reactor de tanque de presion de 5-l (5 atm) se coloco 2 (dimetoximetil) -1,8-naftiridina (Intermediario 5, 200 g, 979 mmol), etanol (3 l), PtO2 (12 g). El reactor se evacuo y se purgo tres veces con nitrogeno, seguido de purgado con hidrogeno. La mezcla se agito durante la noche a 23° C bajo una atmosfera de hidrogeno. Esta reaccion se repitio cuatro veces. Los solidos se separaron mediante filtracion y la mezcla resultante se concentro al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-A) 5 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
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Se utilizo el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 2004, 69 (6),pp 1959-1966. En un matraz de 4 cuellos de fondo redondo de 20 l se coloco 2-aminopiridina-3-carbaldehHdo (1.000 g, 8.19 mol), 1,1-dimetoxipropan-2-ona (1.257 g, 10.64 mol), etanol (10 l), y agua (2 l). Esto fue seguido por la adicion de una solucion de hidroxido de sodio (409.8 g, 10.24 mol) en agua (1000 ml) por goteo con agitacion a 0-15° C. La solucion se agito durante 3 h a 0-20° C y luego se concentro al vacfo. La solucion resultante se extrajo con 3x1200 ml de acetato de etilo y las capas organicas se combinaron. La mezcla se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacfo. El residuo se lavo con 3x300 ml de hexano y el solido se recolecto por filtracion. Esto dio como resultado el compuesto del tftulo como un solido amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
Intermediario 6: W-(5-cianopirimidin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H) carboxilato de fenilo (Intermediario 3, 50 mg, 0.152 mmol) en THF (1,5 ml) se trato con 2-amino -5-cianopirimidina (45.7 mg, 0.381 mmol), se enfrio a 0° C y se trato con LHMDS (1 M en tHf, 0.305 ml, 0.305 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0° C durante 1 h, se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 45 min. Se anadio mas 2-amino-5-cianopirimidina (22.9 mg, 0.190 mmol) y LHMDS (1 M en THF, 0.152 ml, 0.152 mmol), la mezcla de reaccion se agito durante 35 min, se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatograffa de fase normal (cartucho de gel de sflice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100). Las fracciones que contenfan el producto se concentraron y se volvieron a purificar mediante cromatograffa de fase inversa (cartucho C18 de 13 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 95: 5 a 5:95). Las fracciones que contenfan el producto se trataron con NaHCO, se concentraron hasta que el solvente organico fue eliminado y se extrajeron con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco. (UPLC-MS 1) tR 0.87 min; ESI-MS 355.2 [M+H]+.
Intermediario 6A: 7-(dimetoximetil)-W-(6-metoxipirimidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida. A partir del Intermediario 3 y 6-metoxipirimidin-4-amina, estos se hacen reaccionar de manera analoga a la preparacion del Intermediario 6. (UPLC-MS 1) tR 1.06 min; ESI-MS 360.2 [M+H]+.
Intermediario 7: 6-c/oro-W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-cloro-7-(dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 8, 50 mg, 0.206 mmol) en DCM (2 ml) se trato con trietilamina (0.144 ml, 1.03 mmol) y el Intermediario 9 (161 mg, 0.412 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico dos veces mediante cromatograffa de fase normal (cartucho de gel de sflice de 4 g, heptanos / EtOAc) y luego mediante cromatograffa de fase inversa (cartucho C18 de 4.3 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 95: 5 a 5:95) las fracciones de producto fueron tratadas con NaHCO3 acuoso saturado y se concentraron hasta que el solvente organico fue elimado, se esxtrajeron con DCM (3X). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco. (UPLC-MS 1) tR 1.15 min; ESI-MS 387.8 [M+H]+.
Intermediario 8: 6-cloro-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una solucion 7-(dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 4, 200 mg, 0.960 mmol) en MeCN (5 ml) se trato con N-clorosuccinimida (145 mg, 1.086 mmol), se agito durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro; el residuo se trato con Et2O y EtOAc, se lavo con agua (2x) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatograffa de fase normal (cartucho de gel de sflice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) las fracciones que contenfan el producto se concentraron. El residuo se disolvio en EtOAc, se lavo dos veces agua (2x) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del tftulo como un aceite de color amarillo palido. (UPLC-MS 1) tR 0.68 min; ESI-MS 243.1 [M+H]+.
Intermediario 9: 6-aminonicotinonitrilo activado
Se anadio cloruro de oxalilo (14. ml, 168 mmol) a dioxano (160 ml). La mezcla resultante se calento a 90° C, se trato con una solucion de 6-aminonicotinonitrilo (2 g, 16. mmol) en dioxano (30 ml) y se agito a 90° C durante 15 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro para proporcionar el Intermediario 9 como un solido marron.
Intermediario 10: 7-(dimetoximetil)-6-fluoro-N-(5-trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-
carboxamida.
Una solucion de 6-bromo-7-(dimetoximetil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (Intermediario 2D, 50 mg, 0.105 mmol) en THF (1 ml) a -78° C bajo argon se trato por goteo con n-BuLi (1.5 M en hexano, 0.154 ml, 0.231 mmol). La solucion marron resultante se agito durante 2 min, luego se anadio una solucion de N-fluoro-N-(fenilsulfonil) bencenosulfonamida (80 mg, 0.254 mmol) en THF (0.5 ml). La solucion amarilla
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resultante se agito a -78° C durante 10 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4CI acuoso saturado, se calento a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 60: 40) las fracciones que contenian el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 1) tR 1.25 min; ESI-MS 415.1 [M+H]+.
Intermediario 11: 6-bromo-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de fenilo.
Una solucion de 6-bromo-7-(dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12, 2.28 g, 7.94 mmol) y carbonato de difenilo (2.13 g, 9.93 mmol) en THF (40 ml) a -17° C se trato por goteo durante 5 min con LHMDS (1 M en THF, 8.34 ml, 8.34 mmol). La mezcla de reaccion de color amarillo se agito durante 30 min, se inactivo con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 80 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 mHz, DMSO-afe) 5 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.90 - 2.00 (m, 2H).
Intermediario 12: 6-bromo-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
En un matraz de 4 cuellos de fondo redondo de 3 l se coloco 7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 4, 114.6 g, 550.3mmol) en acetonitrilo (2 l) . Esto fue seguido por la adicion de NBS (103 g, 578 mol) en porciones con agitacion a 25° C. La solucion resultante se agito durante 30 min a 25° C. La mezcla resultante se concentro al vacio y el residuo se diluyo con 1000 ml de eter dietilico. La mezcla se lavo con 3x100 ml de hielo / agua. La fase acuosa se extrajo con 2x100 ml de eter dietilico y las capas organicas se combinaron. La mezcla resultante se lavo con 1x100 ml de salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo claro. LC- MS: (ES, m/z): 286.03 [M+H]+. 1H-RMN: (300MHz, CDCla) 5 1.86 - 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H, s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
Intermediario 13: 5-cloro-N4- (2-(isopropilsulfonil) fenil) pirimidina-2,4-diamina.
En un tubo sellado, se agito una mezcla de 2,5-dicloro-N-(2 (isopropilsulfonil) fenil) pirimidin-4-amina (100 mg, 0.289 mmol) y amoniaco (2 M en 2-propanol, 1.44 ml, 2.89 mmol) en 2-propanol (1.5 ml) a 80°C durante 2 dias, luego se anadio amoniaco (2 M en 2-propanol, 1.44 ml, 2.89 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 80° C durante 7 dias. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo; luego la mezcla cruda se diluyo con EtOAc y se lavo con agua; luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para proporcionar el compuesto del titulo como una resina amarilla. (UPLC-MS 1) tR 0.83 min; ESI-MS 327.0 [M+H]+.
Intermediario 14: 7-(dimetoximetil)-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-bromo-7-(dimetoximetil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (Intermediario 2D, 100 mg, 0.210 mmol) en THF (2 ml) a -78° C bajo argon se trato por goteo con n- BuLi (1.5 M en hexano, 0.309 ml, 0.463 mmol). La solucion marron resultante se agito durante 2 min y luego se anadio DMF (0.1 ml, 1.29 mmol). La solucion amarilla resultante se agito a -78° C durante 15 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4Cl, se calento a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos / EtOAc 100: 0 a 0: 100) las fracciones que contienen 7-(dimetoximetil)-6-formil-N-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida se concentraron para proporcionar un solido blanco. Este material se disolvio en MeOH (2 ml) y DCM (1 ml), se trato a temperatura ambiente con NaBH4 (6.36 mg, 0.168 mmol) y se agito durante 0.5 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl y se extrajo con DCM (3x) las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) las fracciones que contenian el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 1) tR 1.10 min; ESI-MS 421.0 [M+H]+.
Intermediario 15: 6-amino-4-etoxinicotinonitrilo.
Se cargo 6-amino-4-cloronicotinonitrilo (Intermediario 16, 40 mg, 0.260 mmol) y EtOH (0.076 ml, 1.302 mmol) en un vial sellado. Se anadio NMP (1.5 ml) a la mezcla a temperatura ambiente, seguido por NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 62.5 mg, 1.56 mmol). Luego la mezcla se calento a 70°C durante 2.5 dias. La mezcla de reaccion se diluyo en EtOAc y se lavo con agua (2x) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 1) tR 0.50 min; ESI-MS 164.0 [M+H]+.
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Intermediario 16: 6-amino-4-cloronicotinonitrilo.
Se cargo 5-bromo-4-cloropiridin-2-amina (500 mg, 2,41 mmol), cianuro de zinc (297 mg, 2.53 mmol), zinc (31.5 mg, 0.482 mmol), Pd2(dba)3 (221 mg, 0.241 mmol) , dppf (267 mg, 0.482 mmol) y DMA (20 ml) en un matraz bajo argon. La mezcla de reaccion se agito a 70° C durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo en EtOAc y se lavo con NaHCO3 (2x) y salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 24 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 58: 42) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 1) tR 0.57 min; ESI-MS 154.0 [M+H]+.
Intermediario 17: 7-(dimetoximetil)-6-metil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-
carboxamida.
Se cargo 6-bromo-7-(dimetoximetil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 2D, 50 mg, 0.105 mmol), trimetilboroxina en (50% en THF, 39.6 mg, 0.158 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 0.053 ml, 0.105 mmol), PdCl2(Pph3)2 (7.38 mg, 10.52 mol) y DME (1 ml) en un vial sellado en atmosfera de argon. La mezcla se agito a 100° C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo en EtOAc y se lavo 2x con agua y 1 x con salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 58: 42). Las fracciones que contenian el producto se concentraron para proporciona el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 1) tR 1.37 min; ESI-MS 411.1 [M+H]+.
Intermediario 18: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida. A partir del intermediario 2H, este se hace reaccionar de manera analoga a la preparacion del intermediario 17.
(UPLC-MS 3) tR 1.18 min; ESI-MS 368.1 [M+H]+.
Intermediario 19: 7-(dimetoximetil)-W-(5-(1 -hidroxipentil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-bromo-N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 2H, 50 mg, 0.116 mmol) en THF (2 ml) a -78° C se trato con n-BuLi (1.5 M en hexano, 217 gl, 0.326 mmol) y se agito durante 2 min. La mezcla de reaccion se trato con N, N-dimetilform-13C-amida (45.6 gl, 0.578 mmol) y se agito durante 0.5 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado, se calento a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en MeOH (2 ml) y DCM (1 ml), se trato con NaBH4 (8.75 mg, 0.231 mmol) y se agito durante 10 min. La reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2X). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) las fracciones que contenian el producto se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (UPLC-MS 3) tR 1.09 min; ESI-MS 415.2 [M+H]+.
Intermediario 20: 6-amino-4-(2-metoxietoxi)nicotinonitrilo.
Una solucion de KHMDS en THF (1 M, 48.1 ml, 48.1 mmol) se anadio a una solucion de 2-metoxi etanol (1.68 g, 21.88 mmol) en THF (90 ml) a temperatura ambiente. Despues de 2 minutos se anadio 6-amino-4- fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 3.00 g, 21.9 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se particiono entre NH4Cl acuoso saturado y EtOAc, se extrajo con EtOAc (2x), las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con EtOAc y el compuesto del titulo obtenido mediante filtracion como un solido de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
Intermediario 20A: (racemico) 6-amino-4 -((tetrahidrofuran-3-il) oxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 16 y tetrahidrofurano-3-ol racemico, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 20. (UPLC-MS 3) tR 0,48 min, ESI-MS 206.1 [M + H] +.
Intermediario 21: 6-amino-4-fluoronicotinonitrile.
Se degasifico 4-fluoro-5-yodopiridin-2-amina (Intermediario 22, 240 g, 1 mol), cianuro de cinc (125 g, 1.05 mol), zinc (13 g, 0.2 mol), Pd2(dba)3 (25 g, 25 mmol) y dppf (55 g, 0.1 mol) en DMA (800 ml) y se cargaron en el matraz de fondo redondo bajo nitrogeno. La mezcla se agito a 100° C durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 al 5% (2 l), se extrajo con EtOAc (4 x 600 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaOH al
5% (1 l), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a 700 ml.. La fase organica resultante se eluyo a traves de una
columna de gel de silice con EtOAc (1.7 l). El filtrado organico combinado se lavo con HCl 2 M (3 x 800 ml). El pH de
la fase acuoso se ajusto a 10 con NaHCO3 saturado. La fase acuoso se extrajo con DCM (3 x 500 ml). El DCM
combinado se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo se purifico adicionalmente mediante cromatografia en columna (eluyendo con pentano: EtOAc 10: 1 a 3: 2) seguido por recristalizacion a partir pentano / EtOAc 3/1 para
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proporcionar el compuesto del titulo como solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
Intermediario 22: 4-fluoro-5-yodopiridin-2-amina.
Una suspension de 4-fluoropiridin-2-amina (336 g, 2.5 mol) y NIS (745 g, 2.75 mol) en MeCN (9 l) se trato con TFA (114 g, 1 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (10 l), se lavo con Na2S2O3 (2 x 5 l), salmuera (4 x 5 l). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifico mediante recristalizacion en EtOAc / pentano (1/10) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 5 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
Intermediario 23: W-(5-ciano-4-morfolinopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
N-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2J, 60 mg, 0.155 mmol) y morfolina (500 pl, 5.74 mmol) se disolvio en DMA (1 ml) bajo atmosfera de argon. La mezcla se agito a 100° C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo en EtOAc y se lavo 2x con NH4Cl acuoso sturado y 1x con salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos / EtOAc 100: 0 a 0: 100) seguido mediante cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 4.3 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 90:10 a 0 : 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 1.13 min; ESI-MS 439.2 [M+H]+.
Intermediario 24: W-(5-ciano-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida.
N-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2J, 50 mg, 0.129 mmol) y 4-metilpiperidin-4-ol (21.5 mg, 0.142 mmol) se disolvio en DMF (1 ml) bajo atmosfera de argon. La mezcla se agito a 100 °C durante 16 h.
Se anadio un exceso de 4-metilpiperidin-4-ol a la mezcla y se agito durante 45 min a 100° C. La mezcla de reaccion se diluyo en EtOAc y se lavo 2 veces con NH4Cl acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un blancuzco. (UPLC-MS 3) tR 1.08 min; ESI-MS 467.2 [M+H]+.
Intermediario 25: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(dihidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-
carboxamida.
A una solucion de 6-bromo-N (5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2H, 171 mg , 0.396 mmol) en THF (5 ml) a -78° C, se anadio MeLi (1.6 M en Et2O, 0.247 ml, 0.396 mmol), la solucion se agito durante 5 min. Despues, se anadio n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.272 ml, 0.435 mmol) y la solucion se agito durante 20 min. Despues, se anadio DMF (0.184 ml, 2.37 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78° C durante 1.5 h y luego se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en fase normal (cartucho de gel de silice de oro de 12 g , heptanos / EtOAc 100: 0 a 0: 100). Se concentraron las fracciones que contenian N-(5-cianopiridin-2-il)-7- (dimetoximetil) -6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida. El residuo se disolvio en MeOH (1.5 ml) y DCM (1.5 ml) y se trato con NaBH4 (5.32 mg, 0.141 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues se vertio en NH4Cl y se extrajo con DCM (3x). Luego las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos / EtOAc 100: 0 a 0: 100) seguido mediante cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 13 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 80:20 a 0 : 100). Las fraccines que contienen el producto fueron tratadas con Na2CO3, se concentraron hasta que el solvente organico se elimino se extrajeron con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como una resina incolora. (UPLC-MS 3) tR 0.92 min; ESI-MS 384.1 [M+H]+.
Intermediario 26: W-(5-cianopiridin-2-il)-6-ciclopropil-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Un tubo se cargo con 6-bromo-N-(5-cianopiridin-2-il) 7 (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2H, 30 mg, 0.069 mmol), acido ciclopropilboronico (7.75 mg, 0.090 mmol), triciclohexilfosfina (0.195 mg, 0.694 mmol), K3PO4 (51.6 mg, 0.243 mmol), tolueno (0.5 ml) y H2O (0.05 ml) y se purgo con argon. Despues, se anadio Pd(OAc)2 (0.779 mg, 3.47 mmol), el tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 100° C durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM y se lavo con agua. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia
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de fluidos supercriticos (SFC 1, columna DEAP) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido incoloro. (UPLC-MS 3) tR 1.25 min; ESI-MS 394.2 [M+H]+.
Intermediario 27: W-(5-ciano-4-(3,6-hidroxi-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida.
Se cargo N-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2J, 60 mg, 0.155 mmol) , 2 -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (65.0 mg, 0.309 mmol), PdCl2(PPha)2 (10.9 mg, 0.015 mmol), Na2CO3 (2 M en agua, 0.232 ml, 0.464 mmol) y DME (2 ml) en un vial sellado en atmosfera de argon. La mezcla se agito a 100° C durante 1 h, se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo en EtOAc y se lavo con NaHCO3 (2x) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) las fracciones del producto se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.19 min; ESI-MS 436.2 [M+H]+.
Intermediario 28: W-(5-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida.
N-(5-ciano-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 27, 35 mg, 0.080 mmol) se disolvio en MeOH (1 ml) y THF (3 ml). La solucion se trato con paladio (10% sobre carbon, 8.55 mg, 8.04 mmol) y se agito bajo una atmosfera de H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de celite. El tapon lavo con EtOAc y el filtrado se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.18 min; ESI-MS 438.2 [M+H]+.
Intermediario 29: W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-
1 (2H)-carboxamida (racemico).
Una solucion de 7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxilato de fenilo (Intermediario 3, 11.4 mg, 0.035 mmol) y 5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-amina (7.5 mg, 0.035 mmol) en THF (1.5 ml) a temperatura ambiente bajo atmosfera de argon se trato por goteo con LHMDS (1 M en THF, 0.10 ml, 0.10 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 20 min, se inactivo mediante la adicion de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.10 min; ESI-MS
450.1 [M+H]+.
Intermediario 30: 5-cloro-4 -((tetrahidrofurano-3-il) oxi)pirimidin-2-amina (racemico).
Una solucion de 2,5-dicloro-4 - ((tetrahidrofuran-3-il)oxi) pirimidina (Intermediario 31,100 mg, 0.425 mmol) en NH3 (7 M en MeOH, 608 gl, 4.25 mmol) se calento a 70° C y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8.04 (s, 1H), 6.78 (br. s, 2H), 5.47 - 5.54 (m, 1H), 3.72 - 3.94 (m, 4H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 1H).
Intermediario 31: 2,5-dicloro-4 -((tetrahidrofurano-3-il) oxi)pirimidina (racemico).
Una solucion de 3-hidroxi-tetrahidrofurano (115 mg, 1.31 mmol) en DMF (4 ml) a 0°C se trato con NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 45.8 mg, 1.145 mmol), la suspension resultante se dejo se calentar a temperatura ambiente, se agito durante 15 min y despues se anadio a una solucion de 2,4,5-tricloropirimidina (200 mg, 1.09 mmol) en DMF (4 ml) a 0° C. La mezcla de reaccion se agito a 0° C durante 0.5 h. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un liquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8.67 (s, 1H), 5.67 - 5.62 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H).
Intermediario 32: W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se diluyo 2-propanol (16.2 mg, 0.269 mmol) en DMA (1 ml) en atmosfera de argon y se trato con NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 10.77 mg, 0.269 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se anadio a una solucion de N-(5-ciano-4-fluoropiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 33, 25 mg, 0.054 mmol) en DMA (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y a 110 ° C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal
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(cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100). Las fracciones que contenian el producto se concentraron para proporciona el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.27 min; ESI-MS
412.2 [M+H]+.
Intermediario 33: W-(5-ciano-4-fluropiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se disolvio N-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 2J, 106 mg, 0.273 mmol) y KF (159 mg, 2.73 mmol) en DMSO (3 ml). La mezcla se agito a 110° C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo en EtOAc y se lavo 2x con NH4Cl acuoso sturado y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 60: 40) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.20 min; ESI-MS 372.1 [M+H]+.
Intermediario 34: 6-amino-4 -((tetrahidrofurano-2-il) metoxi) nicotinonitrilo (racemico).
Se cargo 6-amino-4-cloronicotinonitrilo (Intermediario 16, 70 mg, 0.456 mmol) y (tetrahidrofuran-2-il)metanol (233 mg, 2.28 mmol) en un vial. Se anadio DMA (1 ml) a la mezcla a temperatura ambiente, seguido por NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 109 mg, 2.73 mmol). Luego la mezcla se calento a 70° C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo en EtOAc y se lavo con buffer acuoso pH7 (2X) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite marron. (UPLC-MS 3) tR 0.56 min; ESI-MS 220.1 [M+H]+.
Intermediario 34A: (racemico) 6-amino-4-(oxetan-2-ilmetoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 16 y oxetan-2-ilmetanol, estos reaccionan de una manera analoga a la preparacion del intermediario 34. (UPLC-MS 3) tR 0,45 min; ESI-MS 206.1 [M + H] +.
Intermediario 34B: (racemico) 6-amino-4 -((tetrahidro-2H-piran-2-il) metoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 16 y (tetrahidro-2H-piran-2-il) metanol, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 34. (UPLC-MS 3) tR 0,69 min; ESI-MS 234.1 [M + H] +.
Intermediario 35: W-(5-cianopiridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-
carboxamida.
A una solucion de N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 36, 20 mg ,0.052 mmol) en DCM (0,5 ml) se anadio DAST (0.012 ml, 0.089 mmol), la solucion se agito a temperatura ambiente durante 20 h, despues se anadio DAST (0.012 ml, 0.089 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 6 dias, luego se anadio DAST (0.012 ml, 0.089 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 6 h. La mezcla de reaccion se vertio sobre NaHCO3 acuoso saturado y extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fluidos supercriticos (SFC 1, columna NH2) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo incoloro. (UPLC-MS 3) tR 1.22min ESI-MS 404.1 [M+H]+.
Intermediario 36: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de 6-bromo-N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2H, 300 mg , 0.694 mmol) en THF (10 ml) a -78° C, se anadio MeLi (1.6 M en Et2O, 0.434 ml, 0.694 mmol), la solucion se agito durante 5 min. Despues, se anadio n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.477 ml, 0.763 mmol) y la solucion se agito durante 20 min. Despues, se anadio DMF (0.322 ml, 4.16 mmol), la mezcla de reaccion se agito a - 78° C durante 1 hora y luego se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 40 g, heptanos/ EtOAc 95: 5 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo incoloro. (UPLC-MS 3) tR 1.10min ESI-MS 382.2 [M+H]+.
Intermediario 37: 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de fenilo (Intermediario 38, 206 mg, 0.436 mmol) y 6-amino-4-(2-metoxietoxi)nicotinonitrilo (Intermediario 20, 93 mg, 0.479 mmol) en THF (3 ml) a -78° C se anadio lentamente LHMDS (1 M en THF, 0.959 ml, 0.959 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78° C durante 30 minutos, luego se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos / EtOAc 100: 0 a 50: 50) seguido mediante cromatografia de fase inversa (cartucho C18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
de 43 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 90:10 a 0 : 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blancuzco. (UPLC-MS 3) tR 1.59min ESI-MS 572.3 [M+H]+.
Intermediario 37A: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 42, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del compuesto Intermediario 37, excepto que se usaron 3,1 equivalentes de LHMDS. (UPLC-MS 3) tR 1,61 min; ESI-MS
611.3 [M + H] +.
Intermediario 37B: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)- 7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 34, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,63 min; ESI-MS 598.3 [M + H] +.
Intermediario 37C: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-
2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 34B, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,68 min; ESI-MS 612.4 [M + H] +.
Intermediario 37D: terc-butil 8-(2-(6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina- 1-carboxamido)-5-cianopiridin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato.
A partir de los Intermediarios 38 y 42A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,78 min; ESI-MS 736.4 [M + H] +.
Intermediario 37E: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 45, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,28 min; ESI-MS 597.3 [M + H] +.
Intermediario 37F: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 45A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,30 min; ESI-MS 611.4 [M + H] +.
Intermediario 37G: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,63 min; ESI-MS 586.3 [M + H] +.
Intermediario 37H: (R)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 47, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,59 min; ESI-MS 584.3 [M + H] +.
Intermediario 37I: (S)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 47, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,59 min; ESI-MS 584.3 [M + H] +.
Intermediario 37j: (R)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((dimetilamino)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 51C y 47A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 0,76 min; ESI-MS 497.3 [M + H] +.
Intermediario 37K: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-yodo-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida.
A partir de los Intermediarios 51 y 20, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,26 min; ESI-MS 554.2 [M + H] +.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Intermediario 37L: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 54 y 20, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,25 min; ESI-MS 478.2 [M + H] +.
Intermediario 37M: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((dimetilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 51C y 20, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 0,77 min; ESI-MS 485.3 [M + H] +.
Intermediario 37N: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-
(((trietilsilil)oxi)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida.
A partir de los intermediarios 38 y 56, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37.(UPLC-MS 5) tR 3,48 min; ESI-MS 751.7 [M + H] +.
Intermediario 37O: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(metoximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 51D y 20, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,19 min; ESI-MS 472.3 [M + H] +.
Intermediario 37P: (S)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 61, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,60 min; ESI-MS 594.4 [M + H] +.
Intermediario 37Q: (S)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 63, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,53 min; ESI-MS 585.4 [M + H] +.
Intermediario 37R: (S)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-N-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)- 3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 65, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,45 min; ESI-MS 559.5 [M + H] +.
Intermediarios 37S: (S)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 61A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,69 min; ESI-MS 593.3 [M + H] +.
Intermediario 37T: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((1 -metilpiperidin-3-il)metoxi)piridin-2-il)- 7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 47C estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,29 min; ESI-MS 625.4 [M + H] +.
Intermediario 37U: (S)-6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 47D, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,24 min; ESI-MS 611.4 [M + H] +.
Intermediario 37V: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)- 7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 47E, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,21 min; ESI-MS 625.4 [M + H] +.
Intermediario 37W: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-N-(5-fluoropiridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A partir del Intermediario 38 y 5-fluoropiridin-2-amina, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,64 min; ESI-MS 491.3 [M + H] +.
Intermediario 37X: 6 -(((terc-butildimetilsilil) oxi) metil)-N- (5-ciano-4 -((1 -metilpiperidin-4-il) metoxi) piridin-2-il) -7- (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 68, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1,29 min; ESI-MS 625.4 [M + H] +.
Intermediario 37Y: (racemico) 4-((tert-butildifenilsilil)oxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir del Intermediario 51E y 6-aminonicotinonitrilo, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 37. (UPLC-MS 3) tR 1.66 min; ESI-MS 608.3 [M+H]+.
Intermediario 38: 6-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de fenilo
A una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 39, 8.49 g, 24.1 mmol) y carbonato de difenilo (5.42 g, 25.3 mmol) en tHf (130 ml) a -78° C se anadio lentamente LHMDS (1 M en THF, 25.3 ml, 25.3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78° C durante 30 minutos, luego se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Luego las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 330 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).
Intermediario 39: 6-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
A una solucion de (2-(dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metanol (Intermediario 40, 6.5 g, 27.3 mmol) en DCM (100 ml) y DMF (25 ml) a 0° C se anadio DIPEA (7.15 ml, 40.9 mmol), terc-butilclorodimetilsilano (4.93 g, 32.7 mmol) y DMAP (0.067 g, 0.546 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente, luego se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 120 g, heptanos/ EtOAc 95: 5 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo claro el cual se solidifico al sentar para prioporcionar un polvo blancuzco. (UPLC-MS 3) tR 1.10min ESI-MS 353.3 [M+H]+.
Intermediario 40: (2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metanol.
A una solucion de 2-(dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 10 g, 38.2 mmol) en MeOH (120 ml) y DCM (60 ml ) se anadio NaBH4 (1.16 g, 30.6 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, despues se inactivo lentamente con NH4Cl acuoso saturado y se concentro hasta que los solventes organicos se habian eliminado en su mayoria. La mezcla resultante se extrajo con DCM (4x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 330 g, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100: 0 a 45: 55) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0.38 min ESI-MS 239.2 [M+H]+.
Intermediario 41: 2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido.
A una solucion de 6-bromo-7-(dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12, 15.0 g, 52.2 mmol) en THF (400 ml) a -78° C en atmosfera de argon, se anadio MeLi (1.6 M en Et2O, 32.6 ml, 52.2 mmol), la solucion se agito durante 5 min, luego se anadio lentamente n-BuLi (1,6 M en hexano, 35.9 ml, 57.5 mmol) y la solucion se se agito durante 20 min. Se anadio THF (100 ml) a la reaccion a - 78° C. Posteriormente, se anadio n-BuLi (1.6 M en hexano, 49.0 ml, 78 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 min, luego se anadio de nuevo n-BuLi (1.6 M en hexano, 6.53 ml, 10.45 mmol) y la mezcla se agito durante 10 min a - 78° C. Se anadio DMF (2.10 ml, 27.2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -78° C durante 45 min, despues se dejo calentar a temperatura ambiente, se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color naranja. (UPLC-MS 3) tR 0.63 min ESI-MS 237.2 [M+H]+.
Intermediario 42: 6-amino-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1 -il)nicotinonitrilo.
Una suspension de 6-amino-4-cloronicotinonitrilo (Intermediario 16, 31.6 mg, 0.206 mmol) y 4-hidroxi-4- metilpiperidina (47.4 mg, 0.412 mmol) en DMA (0.75 ml) se calento a 100° C y se agito durante 1 h. La solucion marron resultante se calento a 120° C y se agito durante 18 h.
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La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/(NH3 1M en MeOH 9/1) 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido marron. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8.04 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 2H), 1.50 - 1.62 (m, 4H), 1.16 (s, 3H).
Intermediario 42A: 8-(2-amino-5-cianopiridin-4-il) -2,8-diazaespiro [4.5] decano-2-carboxilato de terc-butilo.
A partir del Intermediario 16 y tert-butil-2,8-diazaespiro[4.5]decao-2-carboxilato, estos se hacen reaccionar de manera analoga a la preparacion del Intermediario 42. 1H rMn (400 MHz, DMsO-afe) 5 8.06 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.90 (s, 1H), 3.10 - 3.32 (s, 8H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), 1.52 - 1.66 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
Intermediario 43: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((dimetilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida.
A una solucion de N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 36, 25 mg 0.066 mmol) y dimetilamina (7.9 M en agua, 0.017 ml, 0.131 mmol) en DCM (0.5 ml) se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (27.8 mg, 0.131 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fluidos supercriticos (SFC 1, columna NH2) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0.73min ESI-MS 411.2 [M+H]+.
Intermediario 44: W-(5-ciano-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de 8-(2-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina-1- carboxamido)-5-cianopiridin-4-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terc-butilo (Intermediario 37D, 70 mg, 0.095 mmol) en THF (0.5 ml) y H2O (0.5 ml) se anadio HCl concentrado HCl (0.1 ml, 1.2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h, despues se anadio HCl concentrado (0.1 ml, 1.2 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (4x) y EtOAc (4x). Luego las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El material crudo se trituro con EtOAc y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo blancuzco. (UPLC-MS 3) tR 0.64 min; ESI-MS 476.2 [M+H]+.
Intermediario 45: 6-amino-4 -((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)nicotinonitrilo (racemico).
Se trato 1 -metilpirrolidin-3-ol (89 mg, 0.875 mmol) a temperatura ambiente con KHMDS (1 M en THF, 0.788 ml, 0.788 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min, despues se anadio a una solucion de 6-amino-4- fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 60 mg, 0,438 mmol) en DMA (1 ml). Despues, la mezcla se calento a 100° C durante 40 min, se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/(NH3 1M en MeOH 9/1) 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como una cera de color marron claro. (UPLC-MS 3) tR 0.27 min ESI-MS 219.1 [M+H]+.
Intermediario 45A: 6-amino-4-((1 -metilpiperidin-4-il) oxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 1 -metilpiperidin-4-ol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 45. (UPLC-MS 3) tR 0,30 min; ESI-MS 233.2 [M + H] +.
Intermediario 45B: 6-amino-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) oxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y tetrahidro-2H-piran-4-ol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 45. (UPLC-MS 3) tR 0,53 min; ESI-MS 220.1 [M + H] +.
Intermediario 46: 6-amino-4 -((1-metoxipropan-2-il)oxi)nicotinonitrilo (racemico).
Se trato 1-metoxipropan-2-ol (329 mg, 3.65 mmol) a temperatura ambiente con KHMDS (1M en THF, 1.82 ml, 1.82 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min. Entonces, la mezcla se anadio a una solucion de 6-amino-4- fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 50 mg, 0.365 mmol) en NMP (0.5 ml). Despues, la solucion se calento a 50° C durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se diluyo en EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo 3x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100). Las fracciones que contienen el producto se concentraron; El aceite obtenido se disolvio en agua y se liofilizo para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.57min ESI-MS 208.1 [M+H]+.
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Se trato (R)-tetrahidrofuran-3-ol (161 mg, 1.82 mmol) a temperatura ambiente con KHMDS (1 M en THF, 1.09 ml,
1.09 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 min. Luego la mezcla se anadio a una solucion de 6-amino-4- fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 50 mg, 0.365 mmol) en NMP (0.5 ml). La solucion de color marron oscuro resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h 50 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/(NH3 1M en MeOH 9/1) 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido marron. (UPLC-MS 3) tR 0.48 min ESI-MS 206.1 [M+H]+.
Intermediario 47A: (S) -6-amino-4-((tetrahidrofuran-3-il) oxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y (S) -tetrahidrofurano-3-ol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 47. (UPLC-MS 3) tR 0,48 min; ESI-MS 206.1 [M + H] +.
Intermediario 47B: (R) -6-amino-4-((1 -metilpirrolidin-3-il) oxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y (R)-1 -metilpirrolidin-3-ol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 47 (UPLC-MS 3) tR 0,28 min; ESI-MS 219.2 [M + H] +.
Intermediario 47C: (racemico) 6-amino-4-((1 -metilpiperidin-3-il) metoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y racemica(1-metilpiperidin-3-il) metanol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 47 (UPLC-MS 3) tR 0,33 min; ESI-MS 247.2 [M + H] +.
Intermediario 47D: (S) -6-amino-4-((1 -metilpirrolidin-2-il) metoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y (S)-(1 -metilpirrolidin-2-il) metanol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 47 (UPLC-MS 3) tR 0,30 min; ESI-MS 233.2 [M + H] +.
Intermediario 47E: (racemico) 6-amino-4-((1 -metilpiperidin-2-il) metoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y (1 -metilpiperidin-2-il) metanol racemico, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 47 (UPLC-MS 3) tR 0,36 min; ESI-MS 247.2 [M + H] +.
Intermediario 48: 2-(8-((5-cianopiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acetato de terc-butilo.
Un tubo se cargo con 6-bromo-N-(5-cianopiridin-2-il) 7 (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 2H, 41.7 mg, 0.096 mmol), Pd(dba)2 (2.8 mg, 4.8 mmol) y 1,2,3,4,5-pentafenil-1 '- (di-terc- butilfosfino)ferroceno (3.4 mg, 4.8 mmol), se purgo con argon, luego se anadio THF (1 ml) seguido por cloruro de 2- terc-butoxi-2-oxoetilzinc (0.5 M en Et2O, 0.386 ml, 0.193 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 70° C bajo argon durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con DCM (2x). Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos / EtOAc 95: 5 a 50: 50) seguido mediante cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 13 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 95:5 a 50 : 95) para proporcionar el compuesto del titulo como una resina roja. (UPLC-MS 3) tR 1.33 min ESI-MS 468.2 [M+H]+.
Intermediario 49: 6-amino-4 -(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)nicotinonitrilo.
Se disolvio 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 50 mg, 0.365 mmol) y (tetrahidro-2H-piran-4-il) metanamina (84 mg, 0.729 mmol) en NMP (1 ml) y se trato a temperatura ambiente con DIPEA (0.219 ml, 1.09 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 50° C durante 4 h y a 90° C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con agua y se diluyo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa organica se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un blancuzco. (UPLC-MS 3) tR 0.40min ESI-MS 233.1 [M+H]+.
Intermediario 49A: (racemico) 6-amino-4-((tetrahidrofuran-3-il) amino) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y tetrahidrofurano-3-amina racemico, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 49. (UPLC-MS 3) tR 0,32 min; ESI-MS 205.1 [M + H] +.
Intermediario 49B: (racemico) 6-amino-4 - ((2-metoxipropilo) amino) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 2-metoxipropan-1 -amina racemico, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 49. (UpLc-MS 3) tR 0,39 min; ESI-MS 207.1 [M + H] +.
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A partir del Intermediario 21 y tetrahidro-2H-piran-4-amina racemico, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 49. (UPLC-MS 3) tR 0,36 min; ESI-MS 219.1 [M + H] +.
Intermediario 50: W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida.
Se cargo un vial con N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-yodo-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida (Intermediario 51, 83 mg, 0.150 mmol) y (1,10-fenantrolina) (trifluorometil)cobre (I) (70.4 mg, 0.225 mmol) y se purgo con argon. Se anadio DMF (0.6 ml), ell vial se tapo. La solucion marron resultante se agito a temperatura ambiente durante 23 h. La reaccion se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fluidos supercriticos (SFC 1, columna DEAP) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 4) tR 5.18min eSi-MS 496.2 [M+H]+.
Intermediario 51: 7-(dimetoximetil)-6-yodo-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de fenilo.
Una solucion de 7-(dimetoximetil) -6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 52, 97 mg, 0.290 mmol) y carbonato de difenilo (74.6 mg, 0.348 mmol) en THF (2.5 ml) a -78° C se trato con LHMDS (1 M en THF, 0.334 ml, 0.334 mmol) y se agito durante 2 h. Luego la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante 20 min, se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con DCM (2x). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.19 min ESI-MS 455.1 [M+H]+.
Intermediario 51A: fenilo 6-ciclopropil-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato.
A partir del Intermediario 53 este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del compuesto Intermediario 51. (UPLC-MS 3) tR 1,08 min; ESI-MS 369.5 [M + H] +.
Intermediario 51B: fenilo 7- (dimetoximetil) -6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato.
A partir del Intermediario 41, este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del compuesto Intermediario 51. (UPLC-MS 3) tR 1,08 min; ESI-MS 357.2 [M + H] +.
Intermediario 51C: fenilo-7- (dimetoximetil)-6-((dimetilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato.A partir del Intermediario 55, este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del compuesto Intermediario 51. (UPLC-MS 3) tR 0,72 min; ESI-MS 386.3 [M + H] +.
Intermediario 51D: fenilo 7- (dimetoximetil) -6- (metoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato. A partir del Intermediario 58, este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del compuesto Intermediario 51. (UPLC-MS 3) tR 1,05 min; ESI-MS 373.2 [M + H] +.
Intermediario 51E: fenil 4-((tert-butildifenilsilil)oxi)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxilato (racemico). A partir del Intermediario 71 este se hace reacciionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 51. (UPLC-MS 3) tR 1.61 min; ESI-MS 583.3 [M+H]+.
Intermediario 52: 7-(dimetoximetil)-6-yodo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una solucion de 7-(dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 4, 1 g, 4.8 mmol) en MeCN (15 ml) se trato con NIS (1.13 g, 5.04 mmol ), se agito durante 4 h en un matraz cubierto con papel aluminio. Luego la mezcla de reaccion se concentro. El residuo se trato con Et2O y DCM, se lavo con agua (2x) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 80 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0.73 min ESI-MS 335.3 [M+H]+.
Intermediario 53: 6-ciclopropil-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Se cargo un tubo con 6-bromo-7-(dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12, 670 mg, 2.333 mmol), acido ciclopropilboronico (401 mg, 4.67 mmol) , triciclohexilfosfina (6.54 mg, 0.023 mmol), K3PO4 (1.733 mg, 8.17 mmol) y dioxano (10 ml) y se purgo con argon. Luego se anadio Pd(OAc)2 (26.2 mg, 0.117 mmol), el tubo se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se agito a 100° C durante 1 dia. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se lavo dos veces con agua. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 40 g, DCM/(DCM/(NH3 7M en MeOH 9/1) 100: 0 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido de color naranja. (UPLC-MS 3) tR 0.64 min ESI-MS 249.2 [M+H]+.
Intermediario 54: 6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de fenilo.
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A una solucion de 7-(dimetoximetil) -6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato de fenilo (Intermediario 51B, 100 mg, 0.281 mmol) en DCM (2.5 ml) se anadido DAST (0.185 ml, 1.40 mmol), la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, luego se anadio DAST (0.037 ml, 0.281 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCCfe acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 95: 5 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del titulo como una resina amarilla.
(UPLC-MS 3) tR 1.19 min ESI-MS 379.5 [M+H]+.
Una sintesis alternativa de fenilo 6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato se describe a continuacion:
Una solucion de LHMDS en THF (1,6 M, 6,64 ml, 10,63 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de 6- (difluorometil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 101, 1,7 g, 6,25 mmol) y carbonato de difenilo (1,41 g, 6,57 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a -78 °C, a continuacion, durante 18 h a temperatura ambiente, se repartio entre NH4Cl acuoso saturado y DCM, se extrajo DCM (2x), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se preabsorbio sobre Isolute y se purifico por cromatografia de fase normal usando una columna de silice RediSep® de 40 g, eluyendo con un gradiente de heptano a 50% EtOAc en heptano. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 7) tR 1,19 min; ESI-MS 379.4 [M + H] +.
Intermediario 54A: Fenil-7- (dimetoximetil)-6-((N-metilacetamido) metil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato. A una solucion de N - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -N-metilacetamida (Intermediario 115) (470 mg, 1,282 mmol ) y carbonato de difenilo (288 mg, 1,346 mmol) en THF (5 ml) se anadio lentamente 1,6 M LHMDS en THF (1,202 ml, 1,923 mmol) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 30 minutos, despues se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion saturada de NH4Cl. La fase acuoso se extrajo con DCM (x2). Los extractos organicos combinados se concentraron a presion reducida. La purificacion del producto bruto por cromatografia sobre silice eluyendo con 0-100% de EtOAc en heptano proporciono fenil-7- (dimetoximetil) -6 - ((N-metilacetamido) metil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) - carboxilato. UPLC-MS 3 Rt = 0,89 min; MS m / z [M + H] + 414,3; .
Intermediario 55: 1 -(2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)-N,W-dimetilmetanamina.
A una solucion de 2-(dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 300 mg 1.15 mmol) y dimetilamina (7.9 M en agua, 1.45 ml, 11.5 mmol) en DCM (7 ml) se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (486 mg, 2.29 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. Entonces, se anadio dimetilamina (7.9 M en agua, 1.45 ml, 11.5 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (486 mg, 2.29 mmol) y la mezcla de reaccion se agito temperatura ambiente durante 8 h, despues se anadio dimetilamina (7.9 M en agua, 1.45 ml , 11.5 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (486 mg, 2.293 mmol) y la mezcla de reaccion se agito temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 24 g, DCM/(DCM/(NH3 7 M en MeCH 9/1) 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0.37 min ESI-MS 266.2 [M+H]+.
Intermediario 56: 6-amino-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((trietilsilil)oxi)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)nicotinonitrilo (racemico).
6-amino-4 - (((1S *, 2R *, 3S *, 4R *) - 3 (hidroximetil) biciclo [2.2.1] heptan-2-il) amino)nicotinonitrilo (Intermediario 57, 420 mg, 1.63 mmol) se disolvio en THF (8 ml), se trato con DIpEa (1.99 ml, 11.4 mmol) y clorotrietilsilano (1.36 ml, 8.13 mmol). Luego la mezcla de reaccion se agito a 70° C durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se diluyo en EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 7.92 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.72 (d, 2H), 3.43 (t, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.43 - 1.58 (m, 2H), 1.21 (t, 2H), 1.06 (d, 1H), 0.91 (t, 9H), 0.55 - 0.64 (m, 6H).
Intermediario 57: 6-amino-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)nicotinonitrilo
(racemico).
Una solucion de 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 280 mg, 2.04 mmol) y hidrocloruro de ((1R *, 2S *, 3R *, 4S *) - 3-aminobiciclo [2.2.1] heptan-2-il )metanol racemico (435 mg, 2.45 mmol) en NMP (5 ml) se trato con DIPEA (1.07 ml, 6.13 mmol), se agito a 100° C durante 6 h y a 180° C (MW) durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo en EtOAc y se lavo con agua (2x) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 24 g,
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Intermediario 58: 7-(dimetoximetil)-6-(metoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
A una solucion de (2-(dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metanol (Intermediario 40, 94 mg, 0.394 mmol) en THF (2 ml) se anadio NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 16.6 mg, 0.414 mmol). La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 min, luego se anadio Mel (0.026 ml, 0.414 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 28 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con DCM (2x). Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100: 0 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0.51 min ESI-MS 253.2 [M+H]+.
Intermediario 59: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((N-dimetilacetamida)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-
1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida (Intermediario 60, 14.5 mg, 0.037 mmol) se anadio en DCM (0.5 ml) Et3N (10.2 gl, 0.073 mmol) y anhidrido acetico (69 gl, 0.073 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min, se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (2X). Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/MeOH 9/1) 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blancuzco. (UPLC-MS 3) tR 0.98 min ESI-MS 439.3 [M+H]+.
Intermediario 60: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-
carboxamida.
Se cargo un tubo con hidrocloruro de metilamina (7.79 mg, 0.115 mmol) seguido por metilamina (2 M en MeOH, 0.058 ml, 0.115 mmol) y NaCNBH3 (14.5 mg, 0.231 mmol). Entonces, se anadio una suspension de N-(5- cianopiridin-2-il) 7 (dimetoximetil) -6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 36, 22 mg, 0.058 mmol) en MeOH (1 ml), el tubo se sello y la mezcla de reaccion se agito a 70° C durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se concentro hasta que la mayoria de los solventes organicos se habian eliminado. Se anadio agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/(NH3 7 M en MeOH 9/1) 100: 0 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del titulo como una resina amarilla. (UPLC-MS 3) tR 0.72 min ESI-MS 397.3 [M+H]+.
Intermediario 61: (S)-5-cloro-4 -((tetrahidrofurano-3-il) oxi)pirimidin-2-amina.
Una solucion de (S)-4- ((tetrahidrofurano-3-il) oxi) pirimidin-2-amina (Intermediario 62, 100 mg, 0.552 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se trato con NCS (100 mg, 0.749 mmol ) y se agito a 25° C durante 24 h. Despues, la mezcla se calento a 80° C durante 3 h. La solucion resultante se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con DCM y se lavo con NaOH (1 M en agua) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 8: 92) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.64 min ESI-MS 216.1 [M+H]+.
Intermediario 61A: (S)-5-cloro-4 -((tetrahidrofurano-3-il) oxi)piridin-2-amina.
A partir del intermediario 65, este s ehace reaccionar de manera analoga a la preparacion del Intermediario 61.1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7.76 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 3.93 - 3.72 (m, 4H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
Intermediario 62: (S)-4 -((tetrahidrofurano-3-il) oxi)pirimidin-2-amina.
Se trato (S)-tetrahidrofuran-3-ol (612 mg, 6.95 mmol) a temperatura ambiente con KHMDS (1 M en THF, 5.09 ml,
5.09 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 5 min. Luego la mezcla se anadio a una solucion de 4- cloropirimidin-2-amina (300 mg, 2.32 mmol) en THF (10 ml). La solucion marron resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 24 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.31 min ESI-MS 182.1 [M+H]+.
Intermediario 63: (S)-2-amino-4 -((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidina-5-carbonitrilo.
Se trato (S) -5-bromo-4 -((tetrahidrofurano-3-il)oxi)pirimidin-2-amina (Intermediario 64, 38 mg, 0.146 mmol), cianuro de zinc (18.0 mg, 0.153 mmol), zinc (1.9 mg, 0.029 mmol), Pd2(dba)3 (13.4 mg, 0.015 mmol) y dppf(16.2 mg, 0.029 mmol) con DMA (2 ml) en atmosfera de argon y se agito a 100° C durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a
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Intermediario 64: (S)-5 -bromo-4-((tetrahidrofurano-3-il) oxi)pirimidin-2-amina.
Se disolvio (S)-4- ((tetrahidrofurano-3-il)oxi)pirimidin-2-amina (Intermediario 62, 33 mg, 0.182 mmol) en DCM (4 ml), se trato con NBS (35.7 mg, 0.200 mmol) y se agito a 25° C durante 1 h. La solucion de reaccion se diluyo en DCM y se lavo con NaOH (1 M en agua) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio para obtener el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.67 min ESI-MS 260.1, 262.0 [M+H]+.
Intermediario 65: (S)-4 -((tetrahidrofurano-3-il)oxi)piridin-2-amina.
(S)-tetrahidrofuran-3-ol (707 mg, 8.03 mmol) se trato con KHMDS (1 M en THF, 5.89 ml, 5.89 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 5 min. Luego, la mezcla se anadio a una solucion de 4-fluoropiridin-2-amina (300 mg,
2.68 mmol) en THF (15 ml). La solucion marron resultante se agito durante 16 h. Se anadio KHMDS (1 M en THF,
2.68 ml, 2.68 mmol) a la reaccion y la mezcla de reaccion se agito a 50° C durante 16 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido rosado. (UPLC-MS 3) tR 0.30 ESI-MS 181.1 [M+H]+.
Intermediario 66: 6-(dimetoximet-13C-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina.
Una solucion de 6-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina (193 mg, 0.897 mmol) en THF (4 ml) a -78° C se trato con metil-litio (1.6 M en Et2O, 0.56 ml, 0.90 mmol) y se agito durante 10 min. Luego, se anadio por goteo n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.67 ml, 1.1 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se calento a -50° C y se dejo calentar a -20° C durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a -78° C y luego se anadio mas n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.28 ml, 0.45 mmol). La mezcla de reaccion se calento a -50° C y se dejo calentar a -20° C durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a -78° C y se trato con N, N-dimetilform-13C-amida (399 mg, 5.38 mmol), se agito a - 78° C durante 45 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado, se calento a temperatura ambiente, se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia en fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos / EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar 87 mg de 3,4-dihidro- 2H-pirido [3,2-b] [1 , 4] oxazina-6-13C-carbaldehido en forma de una resina amarilla.
Una solucion de este material en MeOH (2 ml) se trato con monohidrato de acido p-toluenosulfonico (10 mg, 0.053 mmol) y ortoformiato de trimetilo (1.0 ml, 9.05 mmol), se calento a 50° C y se agito durante 5 h. La calefaccion se apago y la reaccion se agito 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se trato con NaHCO3 acuoso saturado y se concentro. El residuo se trato con agua y se extrajo con DCM (3x) .El capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo en una mezcla ~2:1 con 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina como un aceite amarillo claro. (UPLC-MS 3) tR 0.50 minESI-MS 212.1 [M+H]+.
Intermediario 67: 6-amino-4-(2-(dimetilamino)etoxi)nicotinonitrilo.
Se trato 2-(dimetilamino)etanol (0.293 ml, 2.92 mmol) a temperatura ambiente con KHMDS (1 M en THF, 2.19 ml, 2.19 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 min, despues se anadio a una solucion de 6-amino-4- fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 100 mg, 0.729 mmol) en THF (2 ml). La solucion de color marron oscuro resultante se agito a temperatura ambiente durante 60 min, se inactivo con NH4Cl acuoso saturado, se absorbio directamente en isoluto y se seco al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 13 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 100: 0 a 0: 100). Las fracciones que contienen el producto se concentraron. El residuo se trato con una pequena cantidad de NaHCO3 y NaCl (s) y se extrajo con CH2Cl2 (5x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se concentraron para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.45 min ESI-MS 207.2 [M+H]+.
Intermediario 68: 6-amino-4 -((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)nicotinonitrilo.
Se trato (1-metilpiperidina-4-il)metanol (283 mg, 2.19 mmol) a temperatura ambiente con KHMDS (1 M en THF, 2.0 ml, 2.0 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 2 min, despues se anadio a una solucion de 6-amino-4- fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 100 mg, 0.729 mmol) en THF (1 ml). La solucion de color marron oscuro resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivo con NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/(NH3 1M en MeOH 9/1)
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Intermediario 68A: 6-amino-4-(3- (dimetilamino) -2,2-dimetilpropoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 3-(dimetilamino) -2,2-dimetilpropan-1-ol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 68. UPLC-MS 3: Rt = 0,40 min; MS m / z [M + H] + 249,2; .
Intermediario 68B: (R) -6-amino-4 - ((1,1,1-trifluoro-3-metoxipropan-2-il) oxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y (R) -1,1,1-trifluoro-3-metoxipropan-2-ol, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 68. UPLC-MS 3: Rt = 0,75 min; MS m / z [M + H] + 262,1;
Intermediario 68C: 6-amino-4-metoxinicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21, este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 68. UPLC-MS 3: Rt = 0,41 min; MS m / z [M + H] + 150; .
Intermediario 69: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-4-hidroxi-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida
(racemico).
Una solucion de 4-((tert-butildifenisilil)oxi)-N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (racemico) ( Intermediario 37Y, 30 mg, 0.049 mmol) en THF (0.3 ml) se trato con TBAF (1 M en ThF, 0.054 ml, 0.054 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se particiono entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado. La capa acuoso se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron y se concentraron al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 10: 90) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.93 (s, 1H), 8.76 - 8.81 (m, 1H), 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 2H), 3.38 (d, 6H), 2.01 -
2.10 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H).
Intermediario 70: 4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (racemico).
Una solucion de 5 - ((terc-butildifenilsilil) oxi) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-2-carbaldehido (Intermediario 71, 300 mg, 0.720 mmol) en MeOH (10 ml) fue tratado con p-toluenosulfonato de piridinio (271 mg, 1.08 mmol) y se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, se trato con NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 40: 60) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. (UPLC-MS 3) tR 1.42 ESI-MS 463.5 [M+H]+.
Intermediario 71: 5-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-2-carbaldehfdo (racemico).
Una solucion de 7-bromo-4 - ((terc-butildifenilsilil)oxi) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 72, 400 mg, 0.856 mmol) en THF (6 ml) a -78° C se trato con n-BuLi (1.6 M en hexano, 1.34 ml, 2.14 mmol). La mezcla de reaccion se agito 15 min a -78° C y luego, la solucion se calento hasta -20° C y se agito a esta temperatura durante 30 min. Despues, la mezcla se enfrio a -78° C, se trato con DMF (0.66 ml, 8.6 mmol), se agito a -78° C durante 15 min y despues se calento hasta -20° C y se agito a -20° C durante 30 min. La reaccion se inactivo con agua y se extrajo con DCM (3x). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (heptanos / EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9.66 - 9.71 (m, 1H), 7.63 - 7.69 (m, 2H), 7.43 - 7.56 (m, 6H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.21 (br. s., 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
Intermediario 72: 7-bromo-4-((ferc-butildifenilsilil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (racemico).
Una solucion de 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-ol (Intermediario 73, 420 mg, 1.83 mmol) en DMF (5 ml) y se trato con imidazol (374 mg, 5.50 mmol) y terc-butilclorodifenilsilano (0.565 ml, 2.20 mmol) y se agito a 25° C durante 16 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos / EtOAc 100: 0 a 30: 70) y cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 43 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 90:10 a 0 :100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.61 ESI-MS 467.2, 469.2 [M+H]+.
Intermediario 73: 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-4-ol (racemico).
Una solucion de 7-bromo-2,3-dihidro-1,8-naftiridin-4 (1H) ona (500 mg, 2.20 mmol) en THF (15 ml) se trato con NaBH4 (167 mg, 4.40 mmol) y se agito a 25° C durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl y se extrajo 2x con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico
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mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 50: 50) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.59 ESI-MS 229.0, 231.0 [M+H]+.
Intermediario 74: 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de fenilo (Intermediario 38, 2.98 g, 6.29 mmol) y 6-amino-4 - ((2-metoxietil) amino)nicotinonitrilo (Intermediario 75, 1.10 g, 5.72 mmol) en THF (45 ml) a -70° C (bano de hielo seco / 2-PrOH, temperatura interna) en atmosfera de argon se trato con LHMDS (1 M en THF, 12.6 ml, 12.6 mmol). La solucion resultante se agito con enfriamiento durante 35 min. Luego se retiro el bano de enfriamiento y la mezcla de reaccion se dejo calentar a -25° C, antes de enfriar nuevamente a -70° C. La solucion resultante se inactivo con NH4Cl acuoso saturado, se dejo calentar a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con EtOAc / heptano 1:1. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 80 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100). Las fracciones que contenian el producto se concentraron y se secaron al vacio para proporciona el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1.60 ESI-MS 571.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla-d) 5 13.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
Intermediario 75: 6-amino-4 -((2-metoxietil)amino)nicotinonitrilo.
Una solucion de 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 1.10 g, 8.02 mmol) en DMA (20 ml) se trato con 2- metoxietilamina (2.07 ml, 24.1 mmol) y DIPEA (4.20 ml, 24.1 mmol), se calento a 50° C y se agito durante 15 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 24 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100). Las fracciones que contenian el producto se concentraron y se secaron al vacio para proporciona el compuesto del titulo como un solido blancuzco. Una sintesis alternativa de 6-amino-4 - nicotinonitrilo (amino (2-metoxietil)) se describe a continuacion:
Para N- terc-butil {5-ciano-4 - [(2-metoxietil) amino] piridin-2-il} carbamato de metilo (Intermediario 287, 7 g) se anadio 30 a 36% de HCl acuoso (40 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos y supervisado por cromatografia hasta la conversion completa. Despues, la solucion se basifico con solucion de NaOH al 20-30% a pH = 9 a 10 y se filtro para dar un solido blanco. El solido se anadio a acetato de etilo (15 ml) y se calento a 50-55 ° C para formar una solucion clara. Despues, la solucion se enfrio a 3-6 ° C, se agito durante 2-3 h y se filtro. La torta humeda se seco para dar el compuesto del titulo como un solido de color blanco 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.62 ESI-MS 193.1 [M+H]+.
Intermediario 76: 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (racemico).
Se anadio THFseco (5 ml) a una mezcla de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de fenilo (Intermediario 38, 120 mg, 0.254 mmol) y 6-amino-4-(2 -
((dimetilamino)metil)morfolino)nicotinonitrilo racemico (Intermediario 77, 66 mg, 0.254 mmol). La solucion resultante se evaporo, el matraz se purgo con argon, se anadio THF (1.3 ml) y luego se enfrio a -78° C. Se anadio una solucion de LHMDS en metilciclohexano (0.9 M, 0.62 ml, 0.559 mmol) por goteo durante 5 minutos, la mezcla de reaccion se agito a -78° C durante otros 15 minutos y luego se dejo calentar a 0° C y se anadio NH4Cl acuoso (1 M). La mezcla se extrajo con DCM (3x), se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® de 4 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a MeOH al 10% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como un vidrio marron transparente. (UPLC-MS 6) tR 1.21 ESI-MS 640.5 [M+H]+.
Intermediario 77: 6-amino-4-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)nicotinonitrilo (racemico).
Una mezcla de 2-dimetilaminometilmorfolina racemico (670 mg, 4.65 mmol), 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 637 mg, 4.65 mmol) y trietilamina (2.59 ml, 18.6 mmol) se calento a 60° C en un recipiente de reaccion sellado por tapon bajo atmosfera de argon durante 10 h. La mezcla de reaccion se evaporo, se particiono entre acido clorhidrico acuoso (2 M) y DCM (2x), la capa acuoso se alcalinizo con NaHCO3 acuoso, se extrajo 10 veces mas con DCM que contenia MeOH al 10%, las capas combinadas de DCM a partir de la extraccion basica, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® de 24 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a MeOH al 20% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma beige. (UPLC-MS 6) tR 0.28 ESI-MS 262.2 [M+H]+.
Intermediario 78: 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (racemico).
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Se anadio una solucion de LHMDS en metilciclohexano (0.9 M, 0.70 ml, 0.630 mmol) por goteo durante 5 minutos a una mezcla de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de fenilo (Intermediario 38, 135 mg, 0.287 mmol) y 6-amino-4-(quinuclidin-3-iloxi)nicotinonitrilo racemico (Intermediario 79, 70.0 mg, 287 mmol) en THF (2.9 ml) enfriada a -78° C. La mezcla de reaccion se agito a -78° C durante otros 10 minutos y despues se dejo calentar a 0° C y se anadio NH4Cl acuoso (1 M). La mezcla se extrajo con DCM (3x), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep de 4 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a MeOH al 10% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blancuzco. (UPLC-MS 6) tR 1.27 ESI-MS 623.3 [M+H]+.
Intermediario 78A: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-N-(4-((2-metoxietil)amino)-5-
(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 84, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78. RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 60,41. (UPLC-MS 6) tR 1,65, ESI-MS 614.4, [M + H] +.
Intermediario 78B: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipiperidin-1-
il)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 87, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1,27 ESI-MS 654.5 [M + H] +.
Intermediario 78C: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 88, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1,55 ESI-MS 585.7 [M + H] +.
Intermediario 78D: (racemico) 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((3-(dimetilamino)-2-hidroxi-2-
metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 88A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1,27 ESI-MS 628.4 [M + H] +.
Intermediario 78E: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((2-fluoroetil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 88B, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1,56 ESI-MS 559.4 [M + H] +.
Intermediario 78F: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 89, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1,61 ESI-MS 596.3 [M + H] +.
Intermediario 78G: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-isobutoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 89A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 7) tR 1,72 ESI-MS 570.4 [M + H] +.
Intermediario 78H: (racemico) de terc-butilo 2-(((2-(6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4- tetrahidro-1,8-naftiridina-1-carboxamido)-5-cianopiridin-4-il)oxi)metil)morfolina-4-carboxilate.
A partir de los Intermediarios 38 y 94, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1,68 ESI-MS 713.5 [M + H] +.
Intermediario 78I: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-etilpiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 38 y 98, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1,68 ESI-MS 526.4 [M + H] +.
Intermediario 78J: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etil)amino)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 54 y 100, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 78 (UPLC-MS 6) tR 1.29 ESI-MS 547.2 [M+H]+.
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Una solucion de KHMDS en THF (1 M, 6.6 ml, 6.60 mmol) se anadio por goteo a una solucion de quinuclidin-3-ol racemico (928 mg, 7.29 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente. Despues de 55 minutos se anadio a una solucion de 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 500 mg, 3.65 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 3 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se particiono entre NH4Cl acuoso saturado y EtOAc, se extrajo con DCM (8x), las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se preabsorbio sobre gel de silice y se purifico mediante cromatografia de fase normal con una columna de silice RediSep® de 12 g, eluyendo con un gradiente desde DCM a MeOH al 20% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 6) tR 0.32 ESI-MS 245.2 [M+H]+.
Intermediario 80: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
3.4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se anadio una solucion de 6-amino-4-((2-metoxietil) amino) nicotinonitrilo (Intermediario 75, 481 mg, 2.50 mmol) en DMF anhidro (1.5 ml) por goteo durante 10 minutos a una mezcla de di(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metanona (410 mg, 2.50 mmol) y DMF (1.5 ml) enfriada a 0° C. Despues de agitar durante 45 minutos a 0° C la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y despues de otros 90 minutos a temperatura ambiente se anadio una solucion de 1- ((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -4-metilpiperazin-2-ona (Intermediario 81, 418 mg, 1.00 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 17.5 h a temperatura ambiente, se inactivo mediante la adicion de MeOH y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® de 80 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a MeOH al 2% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma de color naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.72 ESI- MS 553.3 [M+H]+.
Intermediario 80A: N-(5-ciano-4-(isopropilamino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
3.4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 81 y 102, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 80. (UPLC-MS 6) tR 0,82; ESI-MS 537.4 [M + H] +.
Intermediario 80B: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((3-oxomorfolino)metil)-3,4-
dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 103, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 80. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,39 (s, 6H), 3,33-3,24 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,88-2,82 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H).
Intermediario 80C: (S)-6-((3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-N-(5-ciano-4-((2-
metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 104, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 80. (UPLC-MS 6) tR 1,42; ESI-MS 654.0 [M + H] +.
Intermediario 80F: (R)-6-((3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-N-(5-ciano-4-((2-
metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 104A, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 80. (UPLC-MS 6) tR 1,47; ESI-MS 654.1 [M + H] +.
Intermediario 80G; (R)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((3-metil-5-
oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 103C, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 80. (UPLC-MS 7) tR 0,98; ESI-MS 554.3 [M + H] +.
Intermediario 80H; (S)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((3-metil-5-
oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 103D estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del intermediario 80. (UPLC-MS 6) tR 0,96; ESI-MS 554.4 [M + H] +.
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Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (3.10 g, 14.61 mmol) a una mezcla de 2 (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-
1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 2.30 g, 9.74 mmol), 2 - ((2-aminoetil)(metil)amino)acetato de etilo (Intermediario 82, 2.6 g, 14.61 mmol) y trietilamina (6.75 ml, 48.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito durante 21 h a temperatura ambiente y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio adicional (2.6 g, 9.74 mmol). Despues de otras 4 h de agitacion a temperatura ambiente de se anadio de nuevo triacetoxiborohidruro de sodio (1.3 g, 4.87 mmol) y la reaccion se mantuvo a 4° C durante 2.5 dias. Luego la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, se anadio una solucion de NaHCC>3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® de 120 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a MeCH al 10% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma de color naranja. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.33 ESI-MS 335.3 [M+H]+.
Intermediario 82: dihidrocloruro de 2 - ((2-aminoetil)(metil) amino)acetato de etilo.
Se anadio acido clorhidrico concentrado (10 ml) a una solucion de 2 - ((2 - ((terc-butoxicarbonil) amino) etil) (metil) amino)acetato de etilo (Intermediario 83, 3.05 g, 11.13 mmol) en THF (20 ml) y EtCH (100 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se evaporo, se anadio etanol (20 ml), se evaporo, se anadio mas etanol (50 ml) y despues se agito a 60° C durante 70 min. Luego la mezcla de reaccion enfriada se evaporo para proporcionar el compuesto del titulo como un cristal de color amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
Intermediario 83: 2 ((2-((terc-butoxicarbonil)amino)(etil)(metil)amino)acetato de etilo.
Se anadio bromoacetato de etilo (1.27 ml, 11.48 mmol) a una mezcla de (2-(metilamino)etil)carbamato de terc-butilo (2.0 g, 11.48 mmol), trietilamina (4.81 ml) y THF (24 ml) a 0° C. Despues de agitar 24 h a temperatura ambiente la mezcla de reaccion se particiono entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM, se extrajo 2 veces con DCM, las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
Intermediario 84: N4-(2-metoxietil)-5-(trifluorometil)piridina-2,4-diamina.
Se anadio acido clorhidrico concentrado (1.5 ml) a N2- (4-metoxibencil) -N4- (2-metoxietil)-5-(trifluorometil) piridina-
2,4-diamina (Intermediario 85, 280 mg, 0.788 mmol) a temperatura ambiente Despues de agitar durante 4.5 h, la mezcla de reaccion se neutralizo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM (4x), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® de 12 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a MeCH al 10% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8.02 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.95 (s, br, 1H), 4.50 (s, br, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.44 ESI-MS 236.1 [M+H]+.
Intermediario 85: N2-(4-metoxibencil)-N4-(2-metoxietil)-5-(trifluorometil)piridina-2,4-diamina.
Se anadio 4-metoxibencilamina (485 mg, 3.53 mmol) a 2-cloro-N-(2-metoxietil) 5 (trifluorometil) piridin-4-amina (Intermediario 86, 300 mg, 1.18 mmol) y se calento en un microondas en un vial sellado con tapon a 60° C durante 3 h. Luego se continuo el calentamiento convencional durante 18 h a 80° C, la mezcla de reaccion se enfrio, se anadio 4-metoxibencilamina adicional (162 mg, 1.18 mmol) y el calentamiento se continuo a 100° C durante 22 h. Luego la mezcla de reaccion se calento durante 9 horas a 120° C, se enfrio, se particiono entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, se extrajo 3 veces con DCM, las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep de 24 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a EtOAc al 20% en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como una solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 0.77 ESI-MS 356.3 [M+H]+.
Intermediario 86: 2-cloro-N-(2-metoxietil)-5-(trifluorometil)piridin-4-amina.
Se anadio 2-metoxietilamina (1.0 ml, 11,57 mmol) por goteo a 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (500 mg, 2.32 mmol) a 0° C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reaccion se particiono entre una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep de 120 g como una solucion DCM y se purifico mediante cromatografia de fase normal, eluyendo con un gradiente desde DCM a EtOAc al 50% en DCM. El compuesto del titulo se obtuvo como el regioisomero principal y eluye antes de la 4-cloro-N-(2-metoxietil)-5-(trifluorometil) piridin-2-amina (relacion
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2: 1). Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como una solido amarillo-blanco. (UPLC-MS 6) tR 0.96 ESI-MS 255.1 [M+H]+.
Intermediario 87: 6-amino-4-(4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)nicotinonitrilo.
Una mezcla de 4- [(dimetilamino) metil]-4-piperidinol (1.0 g, 4.33 mmol), 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 593 mg, 4.33 mmol) y trietilamina (3.62 ml, 26.00 mmol) se calento a 80° C en un recipiente de reaccion sellado con tapon bajo atmosfera de argon durante 28 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se andio EtOH (5 ml) y se calento a 80° C durante 18 h. La mezcla de reaccion se evaporo, se particiono entre solucion acuosa de NaHCO3 y DCM, se extrajo 5x con DCM que contiene MeOH al 10%, las capas de DCM combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O (20 ml) y DCM (1 ml) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beige. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8.15 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.70 (s, br, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.26 (s, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H). (UPLC-MS 6) tR 0.25 ESI-MS 276.3 [M+H]+.
Intermediario 88: 6-amino-4 -((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)nicotinonitrilo.
Una mezcla de 1-amino-2-metiletanol (1.0 g, 11.22 mmol), 6-amino-4-fluoronicotinonitrila (Intermediario 21, 1.54 g, 11.22 mmol) y trietilamina (6.26 ml, 44.9 mmol) se calento a 60° C en un recipiente de reaccion sellado con tapon bajo atmosfera de argon durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se evaporo, se particiono entre solucion acuosa de NaHCO3 y n-BuOH, se extrajo 3 veces con n-BuOH, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O (100 ml) y DCM (5 ml) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 6) tR 0.35 ESI-MS 207.2 [M+H]+.
Intermediario 88A: (racemico) 6-amino-4 -((3- (dimetilamino) -2-hidroxi-2-metilpropil) amino) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y N1, N1,2,2-tetrametilpropane-1,3-diamina, se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 88. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,92 (s, 1H), 7,02 (t, br, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,75 (s, br, 1H), 3.15 a 3.4 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,11 (s, 3H).
Intermediario 88B: 6-amino-4-((2-fluoroetil) amino) nicotinonitrilo
A partir del Intermediario 21 y 2-fluoroetanamina, estos se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 88. (UPLC-MS 6) tR 0,49; ESI-MS 181.1 [M + H] +.
Intermediario 89: 6-amino-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinonitrilo.
Una solucion de KHMDS en THF (1 M, 16.1 ml, 16.04 mmol) se anadio por goteo a una solucion de 2,2,2- trifluoroetanol (0.53 ml, 7.29 mmol) en THF (40 ml) a temperatura ambiente. Despues de 2 minutos se anadio una solucion de 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 1.0 g, 7.29 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se particiono entre NH4Cl acuoso saturado y EtOAc, se extrajo con EtOAc (2x), las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O y heptano para proporcionar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 7) tR 0.70 ESI-MS 218.1 [M+H]+.
Intermediario 89A: 6-amino-4-isobutoxinicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 2-metil-1-ol, se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 89. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,13 (s, 1H), 7,86 (s, br, 2H) , 6,04 (s, 1H), 3,79 (d, 2H), 2,061,96 (m, 1H), 0,96 (d, 6H).
Intermediario 89C: 6-amino-4-(2-fluoroetoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 2-fluoroetanol, se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 89. (UPLC-MS 6) tR 0,50; ESI-MS 182.0 [M + H] +.
Intermediario 90: (S)-5-cloro-4 -((1-metoxipropan-2-il) oxi)pirimidin-2-amina.
Una mezcla de (S) -2,5-dicloro-4 - ((1-metoxipropan-2-il) oxi) pirimidina (Intermediario 91, 1.26 g, 4.15 mmol) y 4- metoxibencilamina (0.65 ml, 4.97 mmol) en DMF (7 ml) se calento a 50° C durante 18 h. La mezcla de reaccion se particiono entre HCl 1M acuoso y DCM, se extrajo con DCM (2x), las capas de DCM combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. Al residuo se anadio acido trifluoroacetico (3.93 ml, 51.0 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo a temperatura ambiente durante 18 h, se calento durante 5 horas a 70° C, se dejo 3 dias a temperatura ambiente, se calento a 80° C durante 2 dias. La mezcla de reaccion se evaporo y se purifico mediante una combinacion de cromatografia normal y en fase inversa (RP 3) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. (UPLC-MS 7) tR 0.74; eSi-MS 218.1 y 220.1 [M+H]+.
Intermediario 91: (S)-2,5-dicloro-4 -((1-metoxipropan-2-il) oxi)pirimidina.
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Se anadio por goteo (S) -1-metoxi-2-ol (0.58 ml, 5,88 mmol) a una mezcla de 2,4,5-tricloropirimidina (0.63 ml, 5.34 mmol) y NaH (dispersion al 60% en aceite mineral, 0.24 g, 5.88 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos la mezcla de reaccion se particiono entre agua y DCM, la capa organica se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite amarillo-marron. (UPLC-MS 7) tR 1.01; ESI-MS 237.0 y 238.9 [M+H]+.
El siguiente Intermediario se ha sintetizado de una manera analoga al Intermediario 90:
Intermediario 92: (R)-5-cloro-4 -((1-metoxipropan-2-il) oxi)pirimidin-2-amina.
A partir del Intermediario 93, este se hacen reacciona de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 90. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8.00 (s, 1H), 6.71 (s, br, 2H), 5.44 - 5.32 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.23 (d, 3H). (UPLC-MS 7) tR 0.74; ESI-MS 218.1 y 220.1 [M+H]+.
El siguiente Intermediario se ha sintetizado de una manera analoga al Intermediario 91:
Intermediario 93: (R)-2,5-dicloro-4 -((1-metoxipropan-2-il) oxi)pirimidina
A partir de (R)-1-metoxipropan-2-ol,este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 91 (UPLC-MS 7) tR 1.02; ESI-MS 237.1 y 239.0 [M+H]+.
Intermediario 95: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-
dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una mezcla de 1 - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -4-metil-piperazin-2-ona (Intermediario 81,268 mg, 0,641 mmol), fenil (5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il) carbamato de metilo (Intermediario 96, 834 mg, 1,122 mmol) y DmAp (7,83 mg, 0,064 mmol) en acetonitrilo (2,6 ml) se calento a reflujo durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se evaporo y se aplico a una columna de silice RediSep 24 g como una solucion de DCM y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 6) tR 0,92; ESI-MS 538.7 [M + H] +.
Intermediario 96: fenilo (5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il) carbamato.
cloroformiato de fenilo (3,89 ml, 31,0 mmol) se anadio gota a gota a una mezcla de 6-amino-4- isopropoxinicotinonitrilo (Intermediario 97, 2,5 g, 14,11 mmol) y piridina (2,51 ml, 31,0 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a temperatura ambiente, piridina adicional (2,51 ml, 31,0 mmol) que se anade, antes de agitar durante 12 h adicionales y despues se repartio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se trituro con Et2O y el producto fue obtenido por filtracion como un solido beige. (UPLC-MS 7) tR 1,09; ESI-MS 298.2 [M + H] +.
Intermediario 96G: (racemico) fenil (5-ciano-4- (2-((tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) etoxi) piridin-2-il) carbamato.
A partir del Intermediario 162, este se hace reaccionar de manera analoga a la preparacion del Intermediario 96. (UPLC-MS 3) Rt = 1,11 min; MS m / z [M + H] + 384,1.
Intermediario 97: 6-amino-4-isopropoxinicotinonitrilo.
Se anadio una solucion de KHMDS (87 g, 438 mmol) en porciones a una solucion de propan-2-ol (26,3 g, 438 mmol) en THF (250 ml) a temperatura ambiente. Despues de 15 min una solucion de 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (, Intermediario 21 30 g, 219 mmol) se anadio en THF (200 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se repartio entre NH4Cl acuoso saturado y EtOAc, se extrajo con EtOAc (2x), las capas de EtOAc combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O y el producto obtenido por filtracion como un solido amarillo. 1H RMN (400 mHz, DMSO-d6) 5 8,12 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,64 (septeto, 1H), 1,31 (d, 6H). (UPLC-MS 7) tR 0,61; ESI-MS 178.1 [M + H] +.
Intermediario 98: 6-amino-4-etilnicotinonitrilo.
Una mezcla de 5-bromo-4-etilpiridin-2-amina (Intermediario 99, 110 mg, 0,55 mmol), cianuro de zinc (71 mg, 0,60 mmol) y Pd (PPh3) 4 (63 mg, 0,06 mmol) en DMF ( 1 ml) se lavo abundantemente con argon y se calento en un frasco sellado septum a 85 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion enfriada se evaporo, preabsorbido en Isolute y se purifico por cromatografia en fase normal con una columna RediSep® 12 g: eluyendo con un gradiente de DCM a 20% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,24 (s, 1H), 6,92 (s, br, 2H), 6,37 (s, 1H), 2,57 (q, 2H), 1,17 (t, 3H).
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Intermediario 99: 5-bromo-4-etilpiridin-2-amina.
Se anadio NBS (231 mg, 1,30 mmol) a una solucion de 4-etilpiridin-2-amina (144 mg, 1,18 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente se repartio la mezcla de reaccion entre Na2S2O3 acuoso y DCM, se extrajo con DCM (2x), las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 6) tR 0,61; ESI-MS 200,9 y 202,9 [M + H] +.
Intermediario 101: 6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Se anadio DAST (4,86 ml, 23,70 mmol) gota a gota a una solucion de 2-(dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8- naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 2,5 g, 8,46 mmol ) en DCM (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 45 minutos a 0 °C, a continuacion, durante 18 h a temperatura ambiente y se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM, se extrajo con DCM (3x), las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se preabsorbio sobre Isolute y se purifico por cromatografia de fase normal usando una columna de silice RediSep® 40 g, eluyendo con un gradiente de heptano a EtOAc. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 7) tR 0,78; ESI-MS 259.2 [M + H] +.
Intermediario 102: 6-amino-4- (isopropilamino) nicotinonitrilo.
Una mezcla de isopropilamina (1,83 ml, 21,3 mmol), 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 972 mg, 7,09 mmol) y diisopropilotilamina (3,71 ml, 21,3 mmol) en DMA (17 ml) se calento a 50 °C en un tabique sellado recipiente de reaccion durante 48 h. Luego se enfrio la mezcla de reaccion, se evaporo y se purifico por cromatografia en fase normal utilizando una columna RediSep® 40 g, eluyendo con un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contienen producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se repartio entre DCM y solucion de acido citrico acuoso al 10%, la capa acuoso se lavo 2 veces con DCM, se basifico con NaHCO3, se extrajo con DCM (4x), los extractos organicos combinados de la extraccion basica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el titulo compuesto como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,89 (s, 1H), 6,31 (s, br, 2H), 5,71 (d, br, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,61-3,49 (m, 1H ), 1,14 (d, 6H).
Intermediario 102E: 6-amino-4- ((2- (trifluorometoxi) etil) amino) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 2-(trifluorometoxi)etanamina, se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 102. (UPLC-MS 3) Rt = 0,54 min; MS m / z [M + H] + 247.
Intermediario 102F: 6-amino-4- ((2- (terc-butoxi) etil) amino) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 2-(terc-butoxi)etanamina, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 102.
(UPLC-MS 3) Rt = 0,58 min; MS m / z [M + H] + 235.
Intermediario 103: 4 - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) morfolin-3-ona.
Una mezcla de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 1,50 g, 5,40 mmol), acetato de 2- (2-aminoetoxi) hidrocloruro de acetato de ( Intermediario 105, 1,24 g, 6,75 mmol) y trietilamina (0,97 ml, 7,02 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) a temperatura ambiente se agito durante 1 h triacetoxiborohidruro de sodio y, a continuacion (1.83 g, 8.63 mmol) se anadio. La mezcla de reaccion se agito durante 18 h, se anadio a temperatura ambiente y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0,92 g, 4,32 mmol). Despues de otras 5 h de agitacion a temperatura ambiente se partitioend la mezcla de reaccion entre una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una 80 g de silice RediSep® y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 6) tR 0,42; ESI-MS 322.2 [M + H] +.
Intermediario 103A: (S)-1 -((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona.
A partir de Intermediarios 41 y 106, se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 103. (UPLC-MS 6) tR 0,35; ESI-MS 322.2 [M + H] +.
Intermediario 103B: (R)-1 -((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona.
A partir de Intermediario s 41 y 106A, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 103. (UPLC-MS 6) tR 0,38; ESI-MS 322.3 [M + H] +.
Intermediario 103C: (R)-4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-5-metilmorfolin-3-ona.
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A partir de los Intermediarios 41 y 152, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario
103. (UPLC-MS 6) tR 0,49; ESI-MS 336.3 [M+H] +.
Intermediario 103D: (S)-4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-5-metilmorfolin-3-ona.
A partir de los Intermediarios 41 y 152A, se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 103. (UPLC-MS 7) tR 0,48; ESI-MS 336.2 [M + H] +.
Intermediario 104: (S)-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1 -((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-
il)metil)pirrolidin-2-ona.
El cloruro de terc-butildimetilsililo (3,77 g, 25,02 mmol), DIPEA (4,84 ml, 27,7 mmol) y DMAP (51 mg, 0,42 mmol) se anadieron a una solucion de (S)-1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-hidroxipirrolidin-2- ona (103A Intermediario , 6,7 g, 20,85 mmol) en DMF (15 ml) y DCM (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 2 dias a temperatura ambiente, se repartio entre agua y DCM, las capas organicas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un vidrio marron. (UPLC-MS 6) tR 0,94; ESI-MS 436.2 [M + H] +.
Intermediario 104A: (R)-3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-1 -((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-
il)metil)pirrolidin-2-ona.
A partir del Intermediario 103B, este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario
104. (UPLC-MS 6) tR 0,98; ESI-MS 436.4 [M + H] +.
Intermediario 105: clorhidrato de acetato de etilo 2- 2-aminoetoxi).
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (4 M, 32,7 ml, 131 mmol) a una solucion de 2- (2- aminoetoxi) acetico (1,56 g, 13,10 mmol) en etanol (38,2 ml, 655 mmoles ) y se calento durante 2 h a reflujo suave. La mezcla de reaccion se evaporo para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,28 (s, br, 3H), 4,18 (s, 2H), 4.17 a 4.8 (m, 2H), 3,75-3,68 (m, 2H), 2,99-2,90 (m , 2H), 1,20 (t, 3H).
Intermediario 106: clorhidrato (S) de etil-4-amino-2hidroxibutanona.
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (4 M, 98 ml, 391 mmol) a una mezcla de acido (S)-4-
2-amino-hidroxibutanoico (4,66 g, 39,10 mmol) en etanol (114 ml , 1,96 mol) y se calento durante 2 h a reflujo suave. La mezcla de reaccion se evaporo para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,07 (s, br, 3H), 5,23 (s, br, 1H), 4.19 a 4.5 (m, 3H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,871,76 (m, 1H), 1,21 (t, 3H).
Intermediario 106A: clorhidrato de (R)-etil-4-amino-2hidroxibutanona.
A partir del acido (R)-4-amino-2-hidroxibutanoico, se reacciono de manera analoga a la preparacion del Intermediario 106. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,01 (s, br, 3H), 4,41-4,04 ( m, 3H), 2,94-2,56 (m, 2H), 2,05-1,82 (m, 1H), 1,87-1,66 (m, 1H), 1,21 (t, 3H).
Intermediario 107: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una mezcla de 1 - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -4-metil-piperazin-2-ona (Intermediario 81, 1,03 g, 3,08 mmol), fenilo (5-ciano-4- (2-metoxietoxi) piridin-2-il) carbamato de metilo (Intermediario 108, 2,19 g, 6,16 mmol) y DMAP (753 mg, 6,16 mmol) en DMA (15 ml) se se calento a 90 °C durante 3,5 h. La mezcla de reaccion enfriada se repartio entre EtOAc y, la capa organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia de fase inversa (RP 4) y el producto que contiene Las fracciones se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc, la capa organica se seco sobre MgSO4 y vaporated. Despues, el residuo se trituro con una mezcla de DCM, Et2O y heptano para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 7) tR 0,80; ESI-MS 554.4 [M + H] +.
Intermediario 108: fenilo (5-ciano-4- (2-metoxietoxi) piridin-2-il) carbamato.
cloroformiato de fenilo (4,93 ml, 39,3 mmol) se anadio gota a gota a una mezcla de 6-amino-4- (2-metoxietoxi) nicotinonitrilo (Intermediario 20, 3,45 g, 17,86 mmol) y piridina (6,35 ml, 79 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 5 h a temperatura ambiente y despues se repartio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3, la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se trituro con EtOAc y el producto obtenido por filtracion como un solido blanco. (UPLC-MS 7) tR 0,97; ESI-MS 314.3 [M + H] +.
Intermediario 110: N-(5-ciano-4-etilpiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-
carboxamida.
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Una mezcla de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 400 mg, 1,69 mmol), fenilo (5-ciano-4-etilpiridin-2 il) carbamato de metilo (Intermediario 111, se calento 773 mg, 2,89 mmol) y DMAP (293 mg, 2,40 mmol) en DMF (3 ml) durante 1 h a 90 2C. La mezcla de reaccion enfriada se repartio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo 2 veces con EtOAc, las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se aplico a una columna RediSep® 40 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con hetane y luego un gradiente de heptano a EtOAc. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 6) tR 1,23; ESI-MS 410.3 [M + H] +.
Intermediario 111: fenilo (5-ciano-4-etilpiridin-2-il) carbamato.
A partir del Intermediario 98, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 108. (UPLC-MS 6) tR 1,06; ESI-MS 268.2 [M + H] +.
Intermediario 112: (S) -6-amino-4 - ((1-metoxipropan-2-il) amino) nicotinonitrilo.
Una mezcla de (S) -1-metoxi-2-propilamina (5,91 g, 65,6 mmol), 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 3,0 g, 21,88 mmol) y diidopropilotilamina (11,52 ml, 65,6 mmol) en DMA (50 ml) se calento a 60 °C en un recipiente de reaccion tabique sellado durante 48 h. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM y NH4Cl acuoso, se extrajo con DCM (3x), los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo palido. (UPLC-MS 7) tR 0,40; ESI-MS 207.1 [M + H] +.
Intermediario 113: (R) -6-amino-4 - ((1-metoxipropan-2-il) amino) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y (R) -1-metoxi-2-propilamina, reacciono de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 112. (UPLC-MS 7) tR 0,42; ESI-MS 207.1 [M + H] +.
Intermediario 115: N - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -N-metilacetamida.
Se anadio anhidrido acetico (0,38 ml, 3,98 mmol) a una solucion de 1- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8- naftiridin-3-il) -N-metilmetanamina (Intermediario 118, 1,0 g, 3,98 mmol) y 2,6-lutidina (0,69 ml, 5,97 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente, se repartio entre NaHCO3 saturado y EtOAc, se extrajo 2 veces con EtOAc, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® 40 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM que contiene 1% NH3. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 7) tR 0,45; ESI-MS 294.2 [M + H] +.
Alternativamente Intermediario 115 se prepara:
A una solucion enfriada de 1- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) -N-metilmetanamina (Intermediario 118, 3,49 g, 13,89 mmol) y trietilamina se anadieron (3,0 ml, 21,64 mmol) en DCM a 0°C cloruro de acetilo (1,1 ml, 15,47 mmol). La mezcla de reaccion se continuo agitando a 0 ° C durante 1,5 h despues de lo cual se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 1,5 h. Se anadio diclorometano y HCl acuoso 1 M, las capas se separaron y la capa organica se extrajo con HCl 1M acuoso adicional. Las capas acuosos combinadas se lavaron con DCM, se basifico con NaOH acuoso 4 M y se extrajeron varias veces con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice usando un gradiente de MeOH (3-5%) en DCM produciendo el compuesto del titulo en forma de una resina amarilla. (UPLC-MS 3) tR 0,45 min; eSi-MS 294.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCh) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 1: 1) 5
7,02 (s, 0,5H), 6,86 (s, 0,5H), 5,16 (s, 0,5 H), 5,01 (s, 0,5H), 4,82 (br s, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,37-3,30 (m, 8H), 2,84 (s, 1,5H), 2,81 (s, 1,5H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,08 (s, 1,5H), 2,05 (s, 1,5H), 1,88-1,79 (m, 2H).
Intermediario 118: 1- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) -N-metilmetanamina.
Se anadio una solucion de metilamina en MeOH (8 M, 1,06 ml, 8,46 mmol) a una mezcla de 2- (dimetoximetil) -
5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 1,0 g, 4,23 mmol) e hidrocloruro de metilamina (0,57 g, 8,46 mmol), en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente. Despues, se anadio cianoborohidruro de sodio (1,06 g, 16,93 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 70 °C durante 2 h. Se anadio agua a la mezcla de reaccion se enfrio y se redujo el volumen a vacio. Despues, la fase predominantemente acuoso restante se extrajo con DCM (3x), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 7) tR 0,33; ESI-MS 252.2 [M + H] +.
Alternativamente, el Intermediario 118 se prepara asi:
Se anadio Metilamina a una solucion de 2- (dimetoximetil) (15,00 mmol 7,5 ml,) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3- carbaldehido (Intermediario 41, 3 g, 12,70 mmol) en MeOH (60 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. Se anadio NaBH4 (690 mg, 18,24 mmol) portonwise y se continuo agitando a temperatura ambiente durante 40 min. Los disolventes se concentraron y el residuo se repartio entre DCM y agua. La capa acuoso se extrajo con DCM y las capas organicas se lavaron con agua. Las capas organicas combinadas
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se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un aceite naranja. (UPLC-MS 3) tR 0,35 min; ESI-MS 252.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 7,29 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,91 (br s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,36-3,47 (m, 8H), 2,73 (t , 2H), 2,47 (s, 3H), 2,21 (br s, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H).
Intermediario 120B: 6-(2-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-5-ilmetil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida
Se anadio una solucion de di (1H-1,2,4-triazol-1 -il) metanona (320 mg, 1,95 mmol) en DMF (7 ml) a una mezcla de 6- amino-4-((2-metoxietil ) amino) nicotinonitrilo (Intermediario 75, 375 mg, 1,95 mmol) en DMF anhidro (1,5 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 2,5 h a temperatura ambiente una solucion de 5-((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-
1.8- naftiridin-3-il) metil) -2-oxa-5- se anadio azaespiro [3,4] octano (230C Intermediario , 260 mg, 0,78 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 17,5 h a temperatura ambiente, despues se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc, la fase de EtOAc se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con EtOAc y luego un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo palido. (UPLC-MS 3) Rt = 0,92 min; MS m / z [M + H] + 552.
Intermediario 120C: N-(4-((2-(tert-butoxi)etil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 - il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 81 y 102F, estos se hacen de manera analoga a la preparacion del Intermediario 119. LC-MS: Rt = 0,95 min; MS m / z [M + H] + 595; Metodo: UPLC-MS 3.
Intermediario 121: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una mezcla de 2- (trimetilsilil) etilo 4-((8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-
5.6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato (Intermediario 122, 4,20 g, 5,29 mmol) y dihidrato de fluoruro de tetraetilamonio (2,53 g, 13,22 mmol) en AcCN (50 ml) se calento durante 30 minutos a 70 °C. La mezcla de reaccion se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, la fase de DCM se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con EtOAc y luego un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo-blanco. (UPLC-MS 7) tR 0,68; ESI-MS 539.5 [M + H] +.
Intermediario 122: 2- (trimetilsilil) etilo 4-((8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-
5.6.7.8- tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato.
Se anadio una solucion de di (1 H-1,2,4-triazol-1 -il) metanona (2,78 g, 15,23 mmol) en DMF (15 ml) a 6-amino-4-((2- metoxietil) amino) nicotinonitrilo (Intermediario 75, 2,96 g, 15,23 mmol) en DMF anhidro (15 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 2,5 h a temperatura ambiente una solucion de 2- (trimetilsilil) etilo 4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8- tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilate (, Intermediario 123 2,83 g, 6,09 mmol) se anadio en DMF (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 17,5 h a temperatura ambiente, despues se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc, la fase de EtOAc se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con EtOAc y luego un gradiente de hexano a 50% EtOAc en hexano. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo palido clara. (UPLC-MS 7) tR 1,28; ESI-MS 683.5 [M + H] +.
Intermediario 123: 2- (trimetilsilil) etilo 4-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3-oxopiperazina- 1-carboxilato.
Una mezcla de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 2,50 g, 10,58 mmol), acetato de 2 - ((2-aminoetil) (( 2- (trimetilsilil) etoxi) carbonil) amino) acetato de para-tolueno sulfonato (Intermediario 124, 8,37 g, 18,09 mmol) y trietilamina (3.23 ml, 23.28 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente se agito durante 12 h y se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (4,72 g, 21,16 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente, se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc, la fase de EtOAc se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con un gradiente de heptano a EtOAc. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (UPLC-MS 6) tR 0,42; ESI-MS 322.2 [M + H] +.
Intermediario 124: acetato de 2 - ((2-aminoetil) ((2- (trimetilsilil) etoxi) carbonil) amino) acetato de para-tolueno- sulfonato.
Una solucion de acetato de 2 - ((2 - ((tert-butoxicarbonil) amino) etil) ((2- (trimetilsilil) etoxi) carbonil) amino) acetato de etilo (Intermediario 125, 7,70 g, 19,72 mmol) en Et2O (50 ml) se anadio a una solucion de acido para-tolueno
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(3,94 g, 20,70 mmol) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente. A continuacion, la solucion rotada se evaporo bajo una presion reducida de 270 mbar a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego durante 1 hora a 55 °C. Al residuo se anadio EtOH (50 ml), que se elimina de nuevo por evaporacion para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (MS) ESI-MS 29l .3 [M+H]+.
Intermediario 125: acetato de 2 - ((2 - ((tert-butoxicarbonil) amino) etil) ((2- (trimetilsilil) etoxi) carbonil) amino) acetato de etilo.
Se anadio 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (2- (trimetilsilil) etil) carbonato (5,44 g, 20,99 mmol) a una mezcla de acetato de 2- ((2-((tert-butoxicarbonil) amino) etil) amino) de etilo (Intermediario 126, 4,70 g, 19,08 mmol) y K2CO3 (5,80 g, 42,0 mmol) en DCM (60 ml) y agua (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 20 h a temperatura ambiente, se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, la mezcla se extrajo con DCM (2x), las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,71 (d, br, 1H), 4,16-3,93 (m, 6H), 3.30 a 3.21 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 2H), 1,37 (s , 9H), 1,19 (t, 3H), 0,99 hasta 0,94 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 1H), 0,05 (s, 9H).
Intermediario 126: acetato de 2-((2-((tert-butoxicarbonil) amino) etil) amino) acetato de etilo.
bromoacetato de etilo (10,35 ml, 94,0 mmol) se anadio gota a gota a una mezcla de terc-butilo (2-aminoetil) carbamato (15,0 g, 94,0 mmol), trietilamina (16,87 ml, 122 mmol) y THF (200 ml) a 0 °C. Despues de agitar 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se filtro, el filtrado se diluyo con DCM, se lavo con agua, la capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,62 (s, br, 1H), 4,00 (q, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H ), 1,26 (s, 9H), 1,11 (t, 3H).
Intermediario 145: (R)-fenil (4-5-ciano-((1-metoxipropan-2-il) oxi) piridin-2-il) carbamato.
cloroformiato de fenilo (1,53 ml, 12,2 mmol) se anadio gota a gota a una mezcla de (R) -6-amino-4 - ((1- metoxipropan-2-il) oxi) nicotinonitrilo (Intermediario 146, 1,37 g, 5,55 mmol) y piridina (0.99 ml, 12.2 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a temperatura ambiente y piridina adicional se anadieron (0,98 ml, 12,2 mmol) y cloroformiato de fenilo (1,53 ml, 12,2 mmol). Despues de agitar durante otras 36 h a temperatura ambiente se repartio la mezcla de reaccion entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3, la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se trituro con Et2O y el producto obtenido por filtracion como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 1,04; ESI-MS 328.4 [M + H] +.
Intermediario 146: (R) -6-amino-4 - ((1-metoxipropan-2-il) oxi) nicotinonitrilo.
Se anadio una solucion de KHMDS en THF (1 M, 43,8 ml, 43,8 mmol) a una solucion de (R) -1-metoxi-propanol (4,3 ml, 43,8 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente bajo una presion de argon positiva. Despues de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente una solucion de 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 3,0 g, 21,88 mmol) en THF (30 ml) se anadio gota a gota. La mezcla de reaccion se agito durante 65 h a temperatura ambiente, se repartio entre NH4Cl acuoso y EtOAc, se extrajo 2 veces con EtOAc, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,14 (s, 1H), 6,82 (s, br, 2H), 6,09 (s, 1H), 4,64-4,56 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 1,24 (d, 3H).
Intermediario 147: N-(5-ciano-4-(((R)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(((S)-4-metil-2-
oxooxazolidin-3-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una mezcla de carbonildiimidazol (49 mg, 0,301 mmol) y N-(5-ciano-4-(((R)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-6-((((S)-1 -hidroxipropan-2-il)amino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 148, 118 mg, 0,223 mmol) en DCM (10 ml) se calento en un frasco sellado septum a 45 °C durante 2,5 h. La mezcla de reaccion enfriada se repartio entre DCM y solucion de acido citrico acuoso (5% w / w), se extrajo 2 veces con DCM, las capas de DCM se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido de color amarillo-blanco. (UPLC-MS 6) tR 1,14; ESI-MS 555.3 [M + H] +.
Intermediario 148: N-(5-ciano-4-(((R)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((((S)-1-hidroxipropan-2- il)amino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se anadio cianoborohidruro de sodio (68 mg, 1,09 mmol) a una mezcla de (R)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2- il)oxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 149, 255 mg, 0,543 mmol) y D-alaninol (61 mg, 0,815 mmol) en EtOH (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 18 h y se anadieron y D-alaninol (61 mg, 0,815 mmol) y cianoborohidruro de sodio (68 mg, 1,09 mmol). Despues de agitar otras 24 h a temperatura ambiente D-alaninol (204 mg, 2,72 mmol) y cianoborohidruro de sodio (68 mg, 1,09 mmol) se anadieron de nuevo. Despues de otras 48 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se repartio entre DCM y solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo 3x con DCM, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se aplico a una columna de silice RediSep® 40 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con EtOAc y luego con un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el
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producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 0,87; ESI-MS 529.3 [M + H] +.
Intermediario 149: (R)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una mezcla de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 156 mg, 0,660 mmol), (R) -fenil (5-ciano-4 - ((1-metoxipropan-2-il) oxi) piridin-2-il) carbamato de metilo (Intermediario 145, 281 mg, 0,858 mmol) y dMaP (121 mg, 0,990 mmol) en DMF (3 ml) se calento durante 1 h a 90 °C. La mezcla de reaccion enfriada se repartio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo 2 veces con EtOAc, las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se aplico a una columna RediSep® 40 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con hetane y luego un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo. (UPLC- MS 6) tR 1,20; ESI-MS 470.2 [M + H] +.
Intermediario 152: acido (R)-2-(2-((tert-butoxicarbonil) amino) propoxi) acetico.
hidruro de sodio (60% w / w de dispersion en aceite minaral, 4,58 g, 114 mmol) se anadio en porciones a una solucion de acido 2-bromoacetico (5,3 g, 38,1 mmol) y N-Boc-D-alaninol (10,0 g, 57,2 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 48 h a temperatura ambiente, se diluyo con agua, se lavo 2 veces con EtOAc, acido clorhidrico (1 M, 84 ml, 84 mmol) se anadio a la capa acuoso (pH 2 - 3) y la capa acuoso se extrajo 2x con DCM. Las capas de DCM se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo que cristalizo en reposo. (MS) ESI-MS 256.2 [M-H] -.
Intermediario 152A: acido (S)-2-(2-((tert-butoxicarbonil) amino) propoxi)acetico.
De N-Boc-L-alaninol, reacciono de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 152. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,51 (s, br, 1H), 6,67 (d, br, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,91-3,76 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1.22 a 1.12 (m, 3H).
Intermediario 154: 1- ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) pirrolidin-2-ona.
Una mezcla de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 5,0 g, 17,99 mmol), metil 4-aminobutanoato de hidrocloruro (4,14 g, 27,0 mmol ) y trietilamina (4,24 ml, 30,6 mmol) en 1,2- dicloroetano (85 ml) a temperatura ambiente se agito durante 1,5 h y triacetoxiborohidruro de sodio (5,72 g, 27,0 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente, se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, se extrajo 2 veces con DCM, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se trituro con Et2O (20 ml) y se filtro lavando con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido marron palido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,96 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,30 (s, 6H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2.29 a 2.23 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0,46; ESI-MS
306.2 [M + H] +.
Intermediario 162: (racemico) 6-amino-4- (2 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) etoxi) nicotinonitrilo.
A partir del Intermediario 21 y 2 - etanol ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) (racemico), se hacen reaccionar de manera analoga a la preparacion del Intermediario 146. (UPLC-mS 7) tR 0,70; ESi-MS 264.1 [M + H] +.
Intermediario 164: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida.
Se anadio HF-piridina (300 gl, 3,33 mmol) a una solucion de 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4- isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 165, 861 mg, 1,549 mmol) en THF (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 5 h y 20 min, se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se repartio con acetato de etilo. La capa acuoso se extrajo con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtro y se concentro para producir el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1,11 min; ESI-MS 442.1 [M + H] +; 1H RmN (400 MHz, CDCl3) 5 13,92 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,46 ( s, 1H), 4,90-4,79 (m, 1H), 4,72 (d, 2H), 4,084,00 (m, 2H), 3,54 (s, 6H), 2,86 (t, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,57 (br s, 1H), 1,44 (d, 6H).
Intermediario 165: 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de fenilo 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato se anadio (Intermediario 38, 1 g, 2,116 mmol) y 6-amino-4-isopropoxinicotinonitrilo (Intermediario 97, 380 mg, 2,144 mmol) en tHf (8 ml) a -78 ° C lHmDS 1 M en ThF (4,3 ml, 4,30 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a -78 ° C durante 2 h y 10 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NaH4Cl acuoso saturado y se repartio entre acetato de etilo / hepatane (1: 1) y agua. La capa organica se lavo con agua, la capa de agua se extrajo de nuevo con acetato de etilo / hepatane (1: 1) y las capas organicas combinadas se secaron usando
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Na2SO4, se filtro y se evaporo. El producto en bruto se purifico por gel de silice eluyendo cromatografia en columna con un gradiente de acetato de etilo (0-20%) en heptano para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1,69 min; ESI-MS 556.2 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 14,00 (s, 1 H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 5,44 (d, 1H), 4,89-4,79 (m , 3H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,45 (s, 6H), 2,87 (t, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,44 (d, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,12 (d, 6H).
Intermediario 167: (8-((5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3- il)metil metanosulfonato.
Se anadio trietilamina (80 l, 0,577 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (38 l, 0,488 mmol) se anadieron a una solucion de N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 164, 194 mg, 0,439 mmol) en THF (7 ml) a 0 ° C. La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 2,5 horas a 0 ° C y se filtro para eliminar las impurezas solidas. El residuo solido se lavo con THF y el filtrado se concentro para dar el compuesto del titulo en forma ligera resina de color amarillo que se uso directamente en la siguiente etapa.
Alternativamente, el Intermediario 167 tambien se pueden preparar:
Una solucion de N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (Intermediario 164, 7,59 g, 17,19 mmol) en DCM (80 ml) se enfrio a 0 ° C y anhidrido metanosulfonico (6 g, 34,4 mmol) se anadio en una porcion. El bano de refrigeracion se retiro y se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La solucion resultante se utilizo directamente en el siguiente paso. (UPLC-MS 3) tR 1,30 min; ESI-MS 455.0 [M; Me-eter a partir de enfriamiento con MeOH] +.
Intermediario 169: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-3-oxopiperazin-1 -
il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de (8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8- naftiridin-3-il)metil Se anadio metanosulfonato de (Intermediario 170, 368 mg, 0,657 mmol) en DCM (2,7 ml) a temperatura ambiente NEt3 (0,319 ml, 2,301 mmol) seguido de 1-metil-piperazin-2-ona (120 mg, 1,052 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se repartio entre DCM y agua. La capa de agua se extrajo varias veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice usando un gradiente de MeOH (0-3%) en DCM para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,87 min; ESI-MS
553.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 13,75 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,23 (d, 1H ), 4.6 a 4.1 (m, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,50-3,42 (m, 8H), 3,40 (s, 3H), 3,31 (br s, 2H), 3,14 (br s, 2H), 2,96 (br s, 3H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,71 (br s, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H).
Intermediario 170: (8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8- naftiridin-3-il)metil metanosulfonato.
Se anadio trietilamina (120 l, 0,866 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (57 l, 0,731 mmol) se anadieron a solucion de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (Intermediario 171, 300 mg, 0,657 mmol) en THF (11 ml) a 0 ° C. La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 2,5 horas a 0 ° C y se filtro para eliminar las impurezas solidas. El residuo solido se lavo con THF y el filtrado se concentro para dar el compuesto del titulo como solido de color beige que se uso directamente en la siguiente etapa.
(UPLC-MS) ESI-MS 535.1 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,67 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,47 (s, 3H), 5,33 (br s, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,53-3,45 (m, 8H), 3,41 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,09 - 1,94 (m, 2H).
Intermediario 171: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se anadio HF-piridina (426 l, 3,31 mmol) a una solucion de 6-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((2- metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 74, 900 mg, 1,577 mmol) en THF (7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 2 h, se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se repartio con acetato de etilo. La capa acuoso se extrajo con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,85 min; ESI-MS 457.1 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,71 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,28 (s, 1H) , 4,71 (d, 2H), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,55 (s, 6H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H).
Intermediario 179: 6-((4-acetilpiperazin-1 -il)metil)-N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
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A una solucion de (8-((5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3- il)metil metanosulfonato (Intermediario 167, 188 mg, 0,362 mmol) en DCM (1 ml) se anadio trietilamina (0,176 ml, 1,267 mmol) seguido de 1-acetilpiperazina (71,0 mg, 0,543 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y agua y se extrajo. La fase acuoso se extrajo con DCM (2x), las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice, eluyendo con un gradiente de MeOH (1-5%) en DCM. Las Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,97 min, ESI-MS 552.3 [M + H] +. 1H RmN (600 MHz, CDCl3) 5 14,01 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4.7 a 4.2 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,47-3,42 (m, 8H), 2,86 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,41 (t, 2H) , 2,09 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,44 (d, 6H).
Intermediario 180: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1 -(N-
metilacetamido)etil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1-(metilamino)etil)-
3.4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 181, 60 mg, 0,124 mmol) y NEt3 (100 l, 0,717 mmol) en DCM (1,5 ml) fue gota a gota anadio cloruro de acetilo (20 l, 0,281 mmol) y la solucion se agito durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (3x), las fases organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (incluyendo 3% NH3, 2-4%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un vidrio incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0,88 min, ESI-MS 526.3 [M + H] +.
Intermediario 181: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1-(metilamino)etil)-
3.4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una suspension de 1-(8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-
1,8-naftiridin-3-il)etil metanosulfonato(racemico) (Intermediario 182, 231 mg, 0,421 mmol) se anadio metilamina en DCM (8 ml) y DMF (0,5 ml) a 0 ° C (2 M en THF, 3 ml, 6,00 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se continuo agitando durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y DCM, las fases se separaron y la fase acuoso se extrajo con DCM (3x), se combinaron las fases organicas, se secan con Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con MeOH (incluyendo 3% NH3, 4-5%) en DCM para dar el compuesto del titulo como un solido incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0,76 min, ESI-MS 484.2 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,70 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,25 (t, 1H) , 4,80-4,70 (m, 1H), 4,11-3,93 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,52-3,42 (m, 8H), 3,39 (s, 3H), 2,99-2,81 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24 (s, 1H).
Intermediario 182: (racemico) 1 -(8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8- tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)etil metanosulfonato.
A una suspension de (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1-hidroxietil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 183, 198 mg, 0,421 mmol) y NEt3 (80 pl, 0,574 mmol) en DCM (8 ml) y DMF (0,5 ml) a 0 ° C se anadio una solucion de cloruro de metanosulfonilo (40pl, 0,513 mmol) y la suspension se continuo en agitacion a 0 ° C durante 4 h, despues de lo cual se utilizo directamente en el siguiente paso. (UPLC-MS 3) tR 1,15 min; ESI-MS 484.8 [M; Me-eter de enfriamiento con MeOH] +.
Intermediario 183: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1 -hidroxietil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se anadio hidrofluoruro piridina (0,130 ml, 1,012 mmol) a una suspension de (racemico) 6-(1-((tert- butildimetilsilil)oxi)etil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida (Intermediario 184, 296 mg, 0,506 mmol) en THF (2,5 ml) y se agito durante 18 h. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se anadio DCM. Las fases se separaron y la fase acuoso se extrajo de nuevo con DCM (3x). Las fases organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con MeOH (0-4%) en DCM para dar el compuesto del titulo como un solido incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0,90 min, ESI-MS 471.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,62 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,45 (s, 1H), 5.23 a 5.16 (m, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,41-3,31 (m, 8H), 3,30 (s, 3H), 2,89-2,83 (m, 2H), 1,951,86 (m, 2H), 1,30 (d, 3H).
Intermediario 184: (racemico) 6-(1 -((tert-butildimetilsilil)oxi)etil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4 - nicotinonitrilo (amino (2-metoxietil)) (Intermediario 75, 524 mg, 2,73 mmol) en DMF (1,5 ml) se anadio gota a gota a una suspension enfriada de di (1H-1,2,4-triazol-1 -il) metanona (448 mg, 2,73 mmol) en DMF (1,5 ml) a 0 ° C. La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas a 0 ° C, despues de lo cual se dejo calentar a temperatura ambiente. Una solucion de (racemico) 6- (1 - ((tert-butildimetilsilil) oxi) etil) -7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-
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tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 185, 500 mg, se anadio 1,364 mmol) en DMF (2,0 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo con MeOH (100 ml) y los precipitados solidos se separaron por filtracion. Los disolventes se concentraron y el material bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (0-4%) en DCM, seguido de re- purificacion con un gradiente de EtOAc (0-40%) en heptano. Se combinaron las Las fracciones que contenian el producto para dar el compuesto del titulo como un solido ceroso. (UPLC-MS 3) tR 1,66 min, ESI-MS 585.3 [M + H] +.
Intermediario 185: (racemico) 6- (1 - ((tert-butildimetilsilil) oxi) etil) -7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8- naftiridina.
A una solucion de 1- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) etanol (racemico) (Intermediario 186, 8,33 g, 33,00 mmol) en dCm ( 120 ml) y dMF (30 ml) a 0 ° C se anadio DIPEA (8,65 ml, 49,50 mmol), DMAP (81 mg, 0,66 mmol) y TBSCl (6,29 g, 39,6 mmol). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se continuo agitando a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y NaHCO3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuoso se extrajo de nuevo con DCM (2x). Las fases organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el producto bruto como un solido de color parduzco. (UPLC-MS 3) tR 1,13 min, eSi-MS 367.1 [M + H] +.
Intermediario 186: (racemico) 1- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) etanol.
A una solucion de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 13,5 g, 49,7 mmol) en THF (250 ml) a 0 ° C se anadio lentamente una solucion de MeMgBr (3M en eter dietilico, 66,3 ml, 199 mmol) en THF (250 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito 3 h. se anadio MeMgBr adicional (16,6 ml, 49,7 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl (150 ml) y agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtro y se concentro para producir el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0,44 min, ESI-MS 253.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6)? 7,33 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,18 - 5,10 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 6H), 3.26 hasta 3.21 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,20 (d, 3H).
Intermediario 188: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una suspension de (8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-
1.8- naftiridin-3-il)metil metanosulfonato (Intermediario 170, 363 mg, 0,679 mmol) se anadio en THF (8 ml) de metilamina 2 M en THF (5 ml, 10,00 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (3x), las fases organicas se combinaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (incluyendo 3% NH3, 10 a 20%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0,70 min, ESI-MS 470.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,60 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,96-3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,42-3,34 (m, 8H), 3,30 (s, 3H), 2,84 (t , 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 2H).
Intermediario 191: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una suspension de (8-((5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-
3-il)metil metanosulfonato (Intermediario 167, 2,59 g, 4,98 mmol) se anadio en THF (83 ml) metilamina 2 M en THF (37.4 ml, 74.70 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (2x), las fases organicas se combinaron y secaron con Na2SO4, se filtro y se concentro para dar el compuesto del titulo como un solido de color amarillo claro. (UPLC-MS 3) tR 0,88 min, ESI- MS 455.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 14,00 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,88-4,79 (m, 1H), 4.6 a 4.1 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,50 (s, 6H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,03-1,96 (m, 2H) , 1,43 (d, 6H).
Intermediario 195: 2-(((8-((5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-
naftiridin-3-il)metil)(metil)amino)-2-oxoetil acetato.
A partir del Intermediario 191 y cloruro de acetoxiacetilo, reacciono de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 187. El producto bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1-4%) en DCM para dar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 3) tR 1,15 min, ESI-MS 555.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCh) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 0,7: 0,3) 5 13,92 (s, 0,7H), 13,79 (s, 0,3H), 8,29 (s, 0,7 H), 8,29 (s, 0,3H), 7,88 (s, 1H), 7,40 (s, 0,3H), 7,38 (s, 0,7H), 5,36 (s, 0,7H), 5,30 (s, 0,3H), 4,82-4,59 (m, 5H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,45 (s, 1,8H), 3,43 (s,
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4,2 h), 2,91 (s, 0,9H), 2,86 (s, 2,1 H), 2,81 (t, 0,6H), 2,77 (t, 1,4H), 2,16 (s, 2,1H), 2,10 (s, 0,9H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 5H).
Intermediario 196: N-(4-(tert-butilamino)-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4- (terc-butilamino) nicotinonitrilo (Intermediario 197, 402 mg, 1,794 mmol) en DMF anhidro (3 ml) se anadio gota a gota a una mezcla de di (1H-1,2,4- triazol-1 -il) metanona (327 mg, 1,794 mmol) y DMF (3 ml) se enfrio a 0 °C. Despues de agitar durante 45 minutos a 0 °C se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y se anadio una solucion de 1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-4- metil-piperazin-2-ona (Intermediario 81,300 mg, 0,897 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 7 h a temperatura ambiente, se inactivo mediante la adicion de MeOH y se concentro. El residuo se diluyo con EtOAc y agua, se filtro para eliminar los subproductos insolubles. Las fases se separaron y la capa acuoso se lavo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (0-3%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se
combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0,93 min,
ESI-MS 551.4 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 13,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,42 (s,
1H), 4,89 (s, 1H) , 4,85 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,48 (s, 6H), 3,30 (br s, 2H), 3,25 (br s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,66 (br
s, 2H), 2,39 (br s, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Intermediario 197: 6-amino-4- (terc-butilamino) nicotinonitrilo.
A una solucion de 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 1,00 g, 7,29 mmol) en DMA (18 ml) a temperatura ambiente se anadio terc-butilamina (2,4 ml, 22,03 mmol) y DIPEA (4.0 ml, 22.90 mmol ). La mezcla de reaccion se calento a 50 ° C y se agito durante un dia. La temperatura se aumento a 70 ° C y la mezcla de reaccion se agito durante dos dias. La temperatura se incremento aun mas a 120 ° C y la mezcla de reaccion se agito durante 8 h. La mezcla de reaccion se transfirio a un vial sellado, se anadio terc-butilamina adicional (1 ml, 9,18 mmol) y la mezcla se continuo agitando a 120 ° C durante 4 dias. La mezcla bruta se concentro y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice usando un gradiente de MeOH (0-3%) en DCM para dar el compuesto del titulo como un solido blanco mezclado con un liquido de color marron. El material se disolvio en DCM y acido citrico acuoso (<10%). Las capas se separaron, la capa acuoso se lavo con DCM. Las capas organicas combinadas se extrajeron de nuevo con acido citrico acuoso al 10%. Las capas acuosos se combinaron y se basifico con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo varias veces con DCM (3x). Las capas organicas resultantes se combinaron, se secaron usando Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,52 min; ESI-MS 191.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 8,02 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,73 (br s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Intermediario 197A: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((N-(2-
(dimetilamino)etil)acetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4 - nicotinonitrilo (amino (2-metoxietil)) (Intermediario 75, 631 mg, 3,28 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se anadio gota a gota a una mezcla de di (1 H-1,2 , 4-triazol-1 -il) metanona (539 mg, 3,28 mmol) y DMF (4 ml) enfriado a 0 °C. Despues de agitar durante 30 minutos a 0 °C se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y se agito durante aproximadamente 2 h, despues de lo cual una solucion de N- ((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida (, Intermediario 198 460 mg, 1,313 mmol) se anadio en DMF (4 ml). La mezcla de reaccion se continuo agitando durante 48 h a temperatura ambiente y se inactivo vertiendola en NaHCO3 acuoso. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, las fases se separaron y la fase acuoso se extrajo con EtOAc y DCM. Las fases organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua (RP 5, H2O / MeCN 70:30 a 40:60 en 25 min). Se recogieron las Las fracciones que contienen el producto, se diluyo con agua y se basifico con NaHCO3. La mezcla se concentro y se extrajo con DCM, se seca con Na2SO4, se filtro, se concentro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido incoloro espumosa. (UPLC-MS 3) tR 0,73 min, ESI-MS 569.0 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 0,6: 0,4) 5 13,55 (s, 0,6H), 13,52 (s, 0,4H), 8,28 (s , 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (s, 0,4H), 7,40 (s, 0,6H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,41 (s, 0,6H), 5,40 (s, 0,4H ), 4,70 (s, 0,8H), 4,65 (s, 1,2H), 3,96-3,90 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,42-3,24 (m, 13H), 2,86 (t, 0,8H) , 2,81 (t, 1,2H), 2,36 (t, 1,2H), 2,30 (t, 0,8H), 02/17 a 02/08 (m, 7.8H), 1,96 (s, 1,2H), 1,94-1,86 (m, 2H ).
Intermediario 198: N-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida.
A una solucion de N1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N2,N2-dimetilotano-1,2-diamina (Intermediario 199, 300 mg, 0,973 mmol) se anadio y NEt3 (0,270 ml, 1,937 mmol) en dCm (10 ml) cloruro de acetilo (0,075 ml, 1,055 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 10 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (2x), las fases organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtro y se concentro para producir el compuesto del titulo, que se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. (UPLC-MS 3) tR 0,30 min, ESI-MS 351.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) (indica una mezcla de
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superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 0,5: 0,5) 5 6,94 (s, 0,5H), 6,92 (s, 0,5H), 6,52-6,48 (m, 0,5H), 6,48-6,43 (m, 0,5H), 4,98 (s, 0,5H), 4,96 (s, 0,5H), 4,53 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,31 (s , 3H), 3,28 - 3,22 (m, 3H), 3,19 (t, 1H), 2,65 (t, 1H), 2,61 (t, 1H), 2,31 (t, 1H), 2,26 (t, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 7.5H), 1,97 (s, 1,5H), 1,79-1,71 (m, 2H).
Intermediario 199: N1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina.
A una solucion de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 1,5 g, 6,35 mmol) en DCM (40 ml) a temperatura ambiente se le anadio 2-dimetilaminoetilamina (1.387 ml, 12,70 mmol) y AcOH (0,472 ml, 8,25 mmol), seguido de Na(AcO)3BH (2,69 g, 12,70 mmol) y la mezcla de reaccion en agitacion a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se agito durante 20 min. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM. Las fases organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purifico a traves de gel de silice eluyendo cromatografia en columna con un gradiente de MeOH (0-15%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del titulo.
(UPLC-MS 3) tR 0,29 min, ESI-MS 309.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 7,23 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,42 (s, 6H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,78-2,73 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,92-1,85 (m, 2H).
Intermediario 200: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((N-(2-
(dimetilamino)etil)metilsulfonamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4-se anadio ((2-metoxietil) amino) nicotinonitrilo (Intermediario 75, 720 mg, 3,75 mmol) en DMF anhidro (6 ml) gota a gota a una mezcla de di (1H-1,2, metanona 4-triazol-1-il) (660 mg, 3,62 mmol) y DMF (6 ml) se enfrio a 0 °C. Despues de agitar durante 50 minutos a 0 °C se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y una solucion de N-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N-(2- (dimetilamino)etil)metanosulfonamida ( Intermediario 201 697 mg, 1,803 mmol) se anadio en DMF (6 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivo mediante la adicion de MeOH y se concentro. El residuo se diluyo con EtOAc y agua, se filtro para eliminar los subproductos insolubles. Las fases se separaron y la capa acuoso se lavo con EtOAc. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (0-5%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como una resina de color naranja. (UPLC-MS 3) tR 0,81 min, ESI-MS
605.3 [M + H] +.
Intermediario 201: N-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N-(2-
(dimetilamino)etil)metanosulfonamida.
A una solucion de N1-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-N2,N2-dimetilotano-1,2-diamina se anadio (Intermediario 199, 780 mg, 2,53 mmol) y NEt3 (0,705 ml, 5,06 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,215 ml, 2,78 mmol) y la solucion se dejo en agitacion durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 y se diluye. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (2x), las fases organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua (RP 6, H2O / MeCN 95:05 a 40:60 en 25 min). Se recogieron las Las fracciones que contienen el producto, se diluyo con agua y se basifico con NaHCO3. La mezcla se concentro y se extrajo con DCM, se seca con Na2SO4, se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido ceroso incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0,34 min, ESI-MS 387.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 7,26 (s, 1H), 6,56 - 6,52 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,32 (s, 6H), 3,28 - 3,23 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,08 (s, 6H), 1,80-1,73 (m, 2H) .
Intermediario 202: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((2-(dimetilamino)-N-metilacetamido)metil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida Se anadio (Intermediario 191, 212 mg, 0,466 mmol) en DCM (4 ml) a 0 ° C NEt3 (0,103 ml, 0,746 mmol) y 2- (dimetilamino) cloruro de acetilo (91 mg, 0,49 mmol) y la mezcla de reaccion se se agito durante 75 min. Se anadio NEt3 adicional (0,103 ml, 0,746 mmol) y la reaccion se continuo agitando a 0 ° C durante 30 min. Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y un total de NEt3 (0,206 ml, 1,486 mmol) y 2- (dimetilamino) cloruro de acetilo (273 mg, 1.469 mmol) y DCM (2 ml) se anadieron paso a paso durante el siguiente 22 h. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (2x), las fases organicas se combinaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (3-10%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido marron. (UPLC-MS 3) tR 0,90 min, ESI-MS 540.3 [M+H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCh) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla
aproximada de 0,6: 0,4) 5 13,92 (s, 0,6H), 13,83 (s, 0,4H), 8.31 hasta 8.26 (m , 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,38 (s, 0,6H), 7,23 (s, 0,4H), 5,38 (s, 0,6H), 5,33 (s, 0,4H), 4,83-4,72 (m , 3H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,44 (s, 2,4H), 3,42 (s, 3,6H), 3,18 (s, 1,2H), 3,08 (s, 0,8H), 2,92 (s, 1,8 H), 2,87 (s, 1,2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,34 (s, 3,6H), 2,26 (s, 2,4H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,41-1,34 (m , 6H).
5 Intermediario 206: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((2-metoxi-N-
metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((metilamino)metil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida Se anadio (Intermediario 188, 230 mg, 0,490 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C NEt3 (0,100 ml, 0,721 mmol) y cloruro de 2-metoxiacetilo (50 l, 0,548 mmol) y la mezcla de reaccion se dejo calentar a 10 temperatura ambiente y se agito durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con NaHCO3 acuoso saturado y DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (2x), las fases organicas se combinaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (2-5%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo en forma de una resina 15 incolora. (UPLC-MS 3) tR 0,91 min, ESI-MS 542.4 [M + H] +.
Intermediario 207: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((3-oxotiomorfolino)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4 - nicotinonitrilo (amino (2-metoxietil)) (Intermediario 75, 478 mg, 2,46 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se anadio gota a gota a una mezcla de di (1H-1,2 , 4-triazol-1-il) metanona (449 mg, 2,46 mmol) y 20 DMF (4 ml) enfriado a 0 °C. Despues de agitar durante 60 minutos a 0 °C se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y una solucion de 4 - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3- il) metil) (, se anadio tiomorfolin-3-ona intermedia 208 415 mg, 1,230 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reaccion se agito durante aproximadamente 24 h a temperatura ambiente, se inactivo mediante la adicion de MeOH. El residuo se diluyo con EtOAc y agua, se filtro para eliminar los subproductos insolubles. Las fases se separaron y la capa 25 acuoso se lavo con EtOAc (2x). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (0-3%) en DCM, seguido de una purificacion adicional con un gradiente de MeOH (0-2%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,98 min, ESI-MS 556.4 [M + H] +. 1h RMN (600 MHz, CDCl3) 5 13,77 30 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,52-5,37 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 2H),
3,55-3,50 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 8H), 3,36-3,30 (m, 5H), 2,77 ( t, 2H), 2,74-2,70 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H).
Intermediario 208: 4-((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) tiomorfolin-3-ona.
Una solucion de acetato de 2-((2-(((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)amino)etil)tio)acetate (Intermediario 209, 929 mg, 1,696 mmol) en tolueno (5 ml) se agito a reflujo durante 20 h. La mezcla de reaccion se 35 concentro y el producto bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (0-5%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido marron.
(UPLC-MS 3) tR 0,51 min, ESI-MS 338.3 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 7,15 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 8H), 3,37 ( s, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H).
40 Intermediario 209: acetato de 2-((2-(((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)amino)etil)tio)etilo.
Una solucion de acetato de 2-((2-aminoetil) tio)etilo (Intermediario 210, 675 mg, 2,87 mmol) se anadio en DMA (7,5 ml) y MeOH (7,5 ml) a una solucion de 2- (dimetoximetil) -5 , 6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41, 710 mg, 3,01 mmol) y Et3N (0,417 ml, 3,01 mmol) en MeOH (7,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. NaBH4 (142 mg, 3,75 mmol) se anadio en porciones y la agitacion se 45 continuo durante 40 min a temperatura ambiente. Se anadio Et3N adicional (500 gl, 3,61 mmol) y mezcla se agito durante 4 h. Los disolventes se concentraron y el residuo se repartio entre DCM y acido citrico acuoso (5%). La capa acuoso se extrajo con DCM (3x) y las capas organicas combinadas se lavaron con acido citrico acuoso (5%) (3x). El valor pH de las capas acuosos combinadas se ajusto a 9 con Na2CO3 acuoso y la fase acuoso se extrajo de nuevo con DCM (3x). Las capas organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para 50 dar el compuesto del titulo como un aceite naranja. (UPLC-MS 3) tR 0,61 min; EsI-MS 384.1 [M + h] +. 1H RmN (600 MHz, DMSO-d6) 5 7,16 (s, 1H), 6,40-6,36 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4.12 a 4.5 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,36-3,21 (m, 10H), 2,71-2,61 (m, 6H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,19 (t, 3H
Intermediario 210: acetato de 2- ((2-aminoetil) tio)de etilo.
HCl (4 M en dioxano, 6 ml, 24,00 mmol) se anadio a una solucion de acetato de 2 - ((2 - ((tert-butoxicarbonil) amino) 55 etil) tio) acetato de etilo (Intermediario 211, 765 mg, 2,805 mmol) en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reaccion se concentro para dar el compuesto del titulo como un aceite rojizo. (UPLC-MS 3) ESI-
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MS 165.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,06 (s, 2H), 4.16 a 4.9 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,22 (t, 3H).
Intermediario 211: acetato de 2-((2-((tert-butoxicarbonil) amino) etil) tio)etilo.
Se anadio una solucion de acetato de 2-mercaptoacetato (0,593 ml, 5,25 mmol) en THF (10 ml) a una suspension de NaH (60% dispersion en aceite minaral, 204 mg, 5,10 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente , seguido por la adicion de una solucion de 2 - ((tert-butoxicarbonil) amino) etil 4-metilbencenosulfonato (Intermediario 212, 1,71 g, 4,61 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 h y se diluyo con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron usando MgSO4, se filtro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de EtOAc (040%) en hexano. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como aceite incoloro. (UPLC-MS 3) ESI-MS 264.2 [M + H] +. 1H RmN (400 MHz, cDcI3) 5 4,93 (br s, 1H), 4.25 a 4.14 (m, 2H), 3,39-3,30 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,35 a 1,21 (t, 3H).
Intermediario 212: 2 - ((tert-butoxicarbonil) amino) etil 4-metilbencenosulfonato.
A una solucion de terc-butilo (2-hidroxietil) carbamato de metilo (0,960 ml, 6,08 mmol) en piridina (25 ml) se anadio cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (2,341 g, 12,16 mmol) a -10 ° C. La solucion se agito a -10 ° C durante 40 min. La mezcla de reaccion se almaceno en una nevera a 4 ° C durante 4 dias. Se vertio en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron acido citrico acuoso (10%), se seca con MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (UPLC-MS 3) ESI-MS 316.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 7,79 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
Intermediario 213: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((1,1-dioxido-3-
oxotiomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((3-oxotiomorfolino)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 207, 304 mg, 0,547 mmol) se anadio en DCM (4 ml) de acido m-cloroperbenzoico (194 mg, 0,866 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 100 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico usando cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (0-5%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo en forma de una resina incolora. (UPLC-MS 3) tR 0,89 min, ESI-MS 588.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 13,73 (br s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,94 (s, 2H ), 4,09 (s, 2H), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,52 (s, 6H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3.27 a 3.22 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H).
Intermediario 230C: 5-((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-2-oxa-5-azaespiro[3.4]octano.
A una solucion de 2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3-carbaldehido (Intermediario 41) (0,19 g, 0,78 mmol) en DCM (10 ml) se anadio 2- oxa-5-aza-espiro [3.4] octano (0,248 g, 1,57 mmol), DIPEA (0,410 ml, 2,35 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,332 g, 1,57 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reaccion se anadio lentamente a agua (10 ml). La fase acuoso se extrajo con DCM (x3) y los extractos organicos combinados se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 3) Rt = 0,55 min; MS m / z [M + H] + 334.
Intermediario 232B: (racemico) N-(5-ciano-4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 54 y 77, se hace reaccionar de manera analoga a la preparacion del Intermediario 232. (UPLC-MS 3) Rt = 0,87 min; MS m / z [M + H] + 532,4.
Intermediario 232N: (R)-N-(5-ciano-4-((1,1,1-trifluoro-3-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-
(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 54 y 68B, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 232. (UPLC-MS 3) Rt = 1,33 min; MS m / z [M + H] + 546.
Intermediario 233I: N-(5-ciano-4-((2-(trifluorometoxi)etil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((N-
metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una solucion de fenil 7- (dimetoximetil) -6 - ((N-metilacetamido) metil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato (54A Intermediario , 145 mg, 0,349 mmol) y 6-amino-4 - ((2- (trifluorometoxi) etil) amino) nicotinonitrilo (102E Intermediario , 103 mg, 0,419 mmol) en THF (6 ml) se anadio lentamente LHMDS 1 M en THF (0,699 ml, 0,699 mmol) a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a -78 °C durante 30 min, despues se dejo calentar a temperatura
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ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio en una solucion saturada de NH4CI. La fase acuoso se extrajo con DCM (x2). Los extractos organicos combinados se concentraron a presion reducida. La purificacion del producto bruto por cromatografia sobre silice eluyendo con 0 - 100% EtOAc en heptano, a continuacion, eluyendo con 0 - 100% (DcM: MeOH + 0,1% NH3 9: 1) en DCM proporciono el compuesto del titulo. (UPLC-MS 3) Rt = 1,07 min; MS m / z [M + H] + 566.
Intermediario 235G: (racemico) N-(5-ciano-4-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A una suspension de 1 - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -4-metil-piperazin-2-ona (Intermediario 81, 317 mg , 0,948 mmol) y (fenil racemica) (5-ciano-4- (2 - ((tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) etoxi) piridin- 2-il) carbamato (96G Intermediario , 545 mg, 1,42 mol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio DMAP (127 mg, 1,04 mol). El vial se sello y se coloco en una placa de precalentado a 90 ° C y se dejo agitar durante 1,5 hr. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en acuoso al 5% en peso. acido citrico. La fase acuoso se extrajo con DCM (x3) y los extractos organicos combinados se concentraron a presion reducida. La purificacion del producto bruto por cromatografia sobre silice eluyendo con 0 -100% de EtOAc en heptano luego con DCM a 20% MeOH en DCM que contiene 0,1% NH3 a proporciono el compuesto del titulo. (UPLC-MS 3): Rt = 0,94 min; MS m / z [M + H] + 624 ..
Intermediario 236: N- (5-cianopiridin-2-il) -2- (dimetoximetil) -7,8-dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) carboxamida.
Una mezcla de 2- (dimetoximetil) 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido [2,3-b] azepina (Intermediario 237, 35 mg, 0,154 mmol), fenil (5-cianopiridin-2-il ) carbamato (Intermediario 240, 122 mg, 0,509 mmol) y DMAP (28,3 mg, 0,231 mmol) en THF (1,7 ml) se calento a reflujo durante 23 h. La mezcla de reaccion se diluyo con sat. aq. NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se aplico a una columna de silice RediSep® 40 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con 99: 1 de DCM / MeOH. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O y el solido se retiro por filtracion. El filtrado se concentro y el residure se trituro con MeOH para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 1,06; ESI-MS 368.1 [M + H] +.
Intermediario 237: 2- (dimetoximetil) 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido [2,3-b] azepina.
Un vial de microondas se cargo con una mezcla de terc-butil-2-formil-7,8-dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) - carboxilato (Intermediario 238, 415 mg, 1,277 mmol) y p-toluenosulfonico monohidrato de acido (110 mg, 0,573 mmol) en MeOH (64 ml), se sellaron y despues se calento a 135 ° C durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se concentro y el residuo se repartio entre sat. aq. NaHCO3 y EtOAc. La ac. fase se extrajo con EtOAc (2x) - las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo. El material en bruto se aplico a una columna de silice RediSep® 120 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con EtOAc. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo claro. (UPLC-MS 6) tR 0,60; ESI-MS 223.1 [M + H] +.
Intermediario 238: terc-butilo 2-formil-7,8-dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) -carboxilato.
Se burbujeo ozono a traves de una mezcla de terc-butil-2-vinil-7,8-dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) - carboxilato (Intermediario 239, 470 mg, 1,66 mmol) en DCM (6,5 ml) a -78 ° C. Despues de 15 minutos, el ozonido Intermediario se trato con sulfuro de dimetilo (0,86 ml, 11,62 mmol) y despues la mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente. Despues de 1,5 h, la mezcla se diluyo con H2O y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion sat. aq. NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del titulo bruto como un solido marron claro. (UPLC-MS 6) tR 1,04; ESI-MS 277.1 [M + H] +.
Intermediario 239: terc-butilo 2-vinil-7,8-dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) -carboxilato.
Una mezcla desgasificada de terc-butilo 2-cloro-7,8-dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) -carboxilato (690 mg, 2,44 mmol), trifluoro de potasio (vinilo) borato ( 344 mg, 2,44 mmol), PdCl2 (dppf) .CH2Cl2 (199 mg, 0,244 mmol) y Cs2CO3 (2,00 g, 6,1 mmol) en THF (50 ml) y H2O (10 ml) se calento a 80 ° C durante 3,5 h . La mezcla de reaccion se diluyo con H2O y se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se aplico a una columna de silice RediSep® 120 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con 1: 3 EtOAc / heptanos. Las fracciones que contienen producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 1,18; ESI-MS 275.2 [M + H] +.
Intermediario 240: fenilo (5-cianopiridin-2-il) carbamato.
A partir de 2-amino-5-cianopiridina, se hace reaccionar de manera analoga a la preparacion del Intermediario 108. (UPLC-MS 6) tR 0,92; ESI-MS 240.1 [M + H] +.
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Intermediario 253: fenilo 7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxilato.
A partir del Intermediario 81, sintetizado de manera analoga al Intermediario 38, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. (UPLC-MS 6) tR 0,73; ESI-MS 455.3 [M + H] +.
Intermediario 254: 1-isopropil-1H-imidazo [4,5-c] piridin-6-amina.
Se anadio acido trifluoroacetico (2..42 ml, 31,4 mmol) a una solucion de 1 -isopropil-N- (4-metoxibencil) -1H-imidazo [4,5-c] piridin-6-amina (Intermediario 25, 596 mg, 2,01 mmol) en DCM (12 ml) y despues la mezcla se agito a 40 ° C durante 24 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lava con sat. aq. NaHCO3 (fuerte desprendimiento de gas) y H2O. La fase acuoso se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se aplico a una columna de silice RediSep® 24 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con 9: 1 de CH2Cl2 / MeOH. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 6) tR 0,33; ESI-MS 177.1 [M + H] +.
Intermediario 255: 1 -isopropil-N- (4-metoxibencil) -1H-imidazo [4,5-c] piridin-6-amina.
Una mezcla de 6-bromo-1-isopropil-1H-imidazo [4,5-c] piridina (Intermediario 256, 2,134 g, 8,80 mmol), 4- metoxibencilamina (1,389 ml, 10,38 mmol), NaOt-Bu (1,308 g , 13,20 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,616 mmol) y Xantfos (0,367 g, 0,616 mmol) en tolueno (90 ml) se evacuo y se purgo con argon (3x) y despues se calento a 100 ° C. Despues de 17 h, la mezcla de reaccion se inactivo con H2O y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se disolvio en DCM y despues se trato con resina PL-BnSH (Agilont Technologies). La mezcla se filtro y se concentro. El material en bruto se aplico a una columna de silice RediSep® 120 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con 95: 5 de DCM / MeOH. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 6) tR 0,64; ESI-MS 297.1 [M + H] +.
Intermediario 256: 6-bromo-1-isopropil-1H-imidazo [4,5-c] piridina.
Una mezcla de 6-bromo-N4-isopropilpiridina-3,4-diamina (Intermediario 257, 1,2 g, 5,22 mmol), ortoformiato de trietilo (26,6 ml, 156 mmol) y TFA (0,24 ml, 3,12 mmol) se calento a 125 ° C durante 3,5 h y despues se concentro. El residuo se diluyo con NaHCO3 sat. aq. y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material bruto se trituro con hexanos. La suspension resultante se filtro para dar el compuesto del titulo como un solido marron. (UPLC-MS 6) tR 0,71; ESI-MS 240.0 / 242.0 [M + H] +.
Intermediario 257: 6-bromo-N4-isopropilpiridina-3,4-diamina.
Se anadio una solucion de 2-bromo-N-isopropil-5-nitropiridin-4-amina (Intermediario 258, 4,5 g, 16,61 mmol) en HOAc (59 ml) gota a gota a una mezcla de polvo de hierro (3,75 g, 66,4 mmol) en HOAc (59 ml) a 70 ° C. Despues de agitar vigorosamente durante 6 h, la mezcla de reaccion se diluyo con H2O y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se aplico a una columna de silice RediSep® 80 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con un gradiente de 5% a EtOAc al 100% / heptanos. Las fracciones que contienen producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido marron. (UPLC-MS 6) tR 0,56; ESI-MS 230.0 / 232.0 [M + H] +.
Intermediario 258: 2-bromo-N-isopropil-5-nitropiridin-4-amina.
Se anadio una solucion de isopropilamina (17 ml, 34,0 mmol) en THF (14 ml) gota a gota durante 1 h a una mezcla de 2,4-dibromo-5-nitropiridina (4,94 g, 17,0 mmol) en THF (85 ml) a temperatura ambiente. Despues de 5,5 h, la mezcla de reaccion se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del titulo bruto como un solido amarillo. (UPLC-MS 6) tR 1,03; ESI-MS 260.0 / 262.0 [M + H] +.
Intermediario 260: (racemico) 7- (dimetoximetil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
A partir del Intermediario 261, sintetizado de una manera analoga al Intermediario 4, se obtuvo el compuesto del titulo como un aceite amarillo palido. (UPLC-MS 6) tR 0,52; ESI-MS 223.1 [M + H] +.
Intermediario 261: 2- (dimetoximetil) -7-metil-1,8-naftiridina.
A partir de 2-amino-6-metilnicotinaldehida, sintetizado de una manera analoga al Intermediario 5, se obtuvo el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 0,62; ESI-MS 219.2 [M + H] +.
Intermediario 262: fenilo 7-(dimetoximetil)-6-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato.
A partir del Intermediario 154, sintetizado de una manera analoga al Intermediario 38, se obtuvo el compuesto del titulo como una pasta amarilla. (UPLC-MS 6) tR 0,79; ESI-MS 508.3 [M + H] +.
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Intermediario 264: (S) -6-bromo-7- (dimetoximetil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (enantiomero 1) y (R) -6- bromo-7 - (dimetoximetil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (enantiomero 2).
(Racemico) 6-bromo-7- (dimetoximetil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 265) se purifico por cromatografia supercritica de fluidos (30x250 mm columna Chiralcel OD-H , 60 ml / min, 100 bar, 38 ° C), eluyendo con un gradiente de 0% a alcohol isopropilico 25% (con 0,1% conc. NH4OH) / CO2, para dar los compuestos del titulo.
Faster isomero que eluye (enantiomero (S)): aceite incoloro, (UPLC-MS 6) tR 0,89; ESI-MS 301.1 / 303.1 [M + H] +.
Isomero de elucion mas lenta ((R)): solido blanco, (UPLC-MS 6) tR 0,90; ESI-MS 301.1 / 303.0 [M + H] +.
Intermediario 265: (racemico) 6-bromo-7- (dimetoximetil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
A partir de (racemico) 7- (dimetoximetil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 260), sintetizado de una manera analoga al Intermediario 12, el compuesto del titulo se obtuvo como una aceite de color marron claro. (UPLC-MS 6) tR 0,90; ESI-MS 301.1 / 303.1 [M + H] +.
Intermediario 266: (racemico) fenilo (5-ciano-4 - ((2-oxopiperidin-4-il) metoxi) piridin-2-il) carbamato.
A partir del Intermediario 267, sintetizado de una manera analoga al Intermediario 108, se obtuvo el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 0,80; ESI-MS 367.2 [M + H] +.
Intermediario 267: (racemico) 6-amino-4 - ((2-oxopiperidin-4-il) metoxi) nicotinonitrilo.
A partir de (racemico) 4-(hidroximetil) piperidin-2-ona, sintetizada de forma analoga a 20 Intermediario , se obtuvo el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 6) tR 0,42; ESI-MS 247.2 [M + H] +.
Intermediario 268: (S)-1 -((2-(dimetoximetil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin-2-ona.
A partir de (S) -6-bromo-7- (dimetoximetil) -2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 264 (enantiomero 1)), sintetizado de una manera analoga al Intermediario 81, se obtuvo el compuesto del titulo como un solido marron. (UPLC-MS 6) tR 0,39; ESI-MS 349.2 [M + H] +.
Intermediario 276: N-(4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((4-metil-2-
oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se anadio una solucion de 6-amino-4- (biciclo [1.1.1] pentan-1-ilamino) nicotinonitrilo (Intermediario 277, 61 mg, 0,305 mmol) en DMF anhidro (1,5 ml) a una solucion de di (1H- 1,2,4-triazol-1-il) metanona (50 mg, 0,305 mmol) en DMF (1,5 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 1,5 h a temperatura ambiente una solucion de 1 - ((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -4-metil-piperazin-2- (, Intermediario 81 60 mg, 0,179 mmol) se anadio una en DMF (1,5 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente, luego se evaporo directamente en Isolute y se purifico por cromatografia en fase normal: 12 g de columna de silice RediSep®; eluyendo con EtOAc luego un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 6) tR 1,00; ESI- MS 561.3 [M + H] +.
Intermediario 277: 6-amino-4- (biciclo [1.1.1] pentan-1-ilamino) nicotinonitrilo.
Una mezcla de biciclo [1.1.1] pentan-1-ilamina (201 mg, 1,68 mmol), 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 230 mg, 1,68 mmol) y diisopropilotilamina (1,47 ml, 8,39 mmol) en DMA (3 ml) se calento a 80 °C en un recipiente de reaccion tabique sellado durante 48 h. La mezcla de reaccion se calento durante 5 horas a 120 °C y 18 h a 80 °C, despues se enfrio, se evaporo y se purifico dos veces por cromatografia en fase normal utilizando 24 g columnas RediSep®, eluyendo con gradientes de heptano a EtOAc. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,94 (s, 1H), 6,88 (s, br, 2H), 6,42 (d, br, 1H), 5,99 (s, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,11 (s, 6H).
Intermediario 283: fenilo (5-ciano-4- (tiofen-2-ilmetoxi) piridin-2-il) carbamato.
cloroformiato de fenilo (3,46 ml, 27,6 mmol) se anadio gota a gota a una mezcla de nicotinonitrilo 6-amino-4- (tiofen- 2-ilmetoxi) (Intermediario 284, 2,90 g, 12,54 mmol) y piridina (4,46 ml, 55,2 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a temperatura ambiente y despues se repartio entre EtOAc y solucion acuosa saturada de NaHCO3, la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en fase normal: 80 g columna RediSep®, eluyendo con un gradiente de heptano a EtOAc. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido beige. (UpLc-MS 3) tR 1,14; ESI-MS 352.0 [M + H] +.
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A partir del Intermediario 21 y tiofen-2-ilmetanol, sintetizado de una manera analoga al Intermediario 97, se obtuvo el compuesto del titulo como un solido de color amarillo palido. (UPLC-MS 3) tR 0,75; ESI-MS 232.1 [M + H] +.
Intermediario 285: fenilo (5-ciano-4- (isopropiltio) piridin-2-il) carbamato.
A partir del Intermediario 286, sintetizado de una manera analoga al Intermediario 96, se obtuvo el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1,19; ESI-MS 314.1 [M + H] +.
Intermediario 286: 6-amino-4- (isopropiltio) nicotinonitrilo.
Se anadio propan-2-tiolato de sodio (1,59 g, 15,68 mmol) a 6-amino-4-fluoronicotinonitrilo (Intermediario 21, 2,15 g, 15,68 mmol), en THF (75 ml) y la mezcla se agito durante 16 h a temperatura ambiente . Se anadio propan-2-tiolato de sodio adicional (1,59 g, 15,68 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 dias, despues se repartio entre solucion acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc, las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en fase normal: 80 g columna RediSep®, eluyendo con un gradiente de heptano a EtOAc. Las fracciones que contenian el producto se combinaron, se evaporaron y se recristalizo en EtOAc para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,78; ESI-MS 194.0 [M + H] +.
Intermediario 287: terc-butilo (5-ciano-4 - ((2-metoxietil) amino) piridin-2-il) carbamato.
Una mezcla de terc-butilo (4-cloro-5-cianopiridin-2-il) carbamato de metilo (Intermediario 288, 9,8 g, 38,6 mmol), 2- metoxietilamina (5,8 g, 77,3 mmol) y DIPeA (6 g, 46,4 mmol) en DMSO (80 ml) se calento a 65-70 ° C durante 24 h y supervisados por cromatografia hasta la conversion completa. La solucion se enfrio entonces a temperatura ambiente y un solido blanco precipito gradualmente. Despues se anadio agua (20 ml) lentamente a 1 h. La suspension se agito durante 1 h, se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,87 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,86 (s, 9H), 3,51 (t, 2H), 3,36 (t , 2H), 3,28 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Intermediario 288: terc-butilo (4-cloro-5-cianopiridin-2-il) carbamato.
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-cianopiridina (10 g, 57,8 mmol), carbamato de terc-butilo (8,2 g, 70,5 mmol), Pd (OAc) 2 (0,26 g, 1,1 mmol), Xantfos (1,34 g, 2,3 mmol) y K2CO3 (12 g, 87 mmol) en THF (150 ml) se desgasifico 3 veces con nitrogeno. Se calento entonces la mezcla a 70 ° C durante 4-5 h y se controlo por cromatografia hasta la conversion completa. Tras la finalizacion de la reaccion, se anadio THF adicional (100 ml) y se calento la mezcla a 70 ° C durante 1 h adicional y despues se enfrio a temperatura ambiente. Despues, la suspension se filtro a traves de una almohadilla de celite para eliminar el solido. El filtrado se concentro y se destila de manera azeotropica con acetato de etilo antes de filtrar para dar el compuesto del titulo. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 10,82 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).
Intermediario 289: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
cisSe anadio 2,6-dimetilpiperazina (19 mg, 0,163 mmol) a 6-(clorometil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2- il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (65 mg, 0,137 mmol), aislado como un biproducto en la preparacion del Intermediario 169, y Et3N (47 l, 0,339 mmol) en DCM (0,5 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se repartio entre agua y DCM, se extrajo 2 veces con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un cristal amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,42 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,76 (t, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,46-3,26 (m, 5H), 3.26 a 3.17 (m, 16H), 2,74 (t, 2H), 2,70-2,59 (m, 2H), 2,55-2,46 ( m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,46 (t, 2H), 0,81 (d, 6H).
Intermediario 290: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-6-(1,3-dioxolan-2-il)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1 - carboxamida.
A partir de Intermediario s 96 y 291, pero usando DMF en lugar de THF a 90 °C, de una manera analoga a Intermediario 236. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido de color blanquecino. (UPLC-MS 6) tR 1,13; ESI-MS 396.2 [M + H] +.
Intermediario 291: 6- (1,3-dioxolan-2-il) -2,3-dihidro-1 H-pirrolo [2,3-b] piridina.
Una mezcla de 6- (1,3-dioxolan-2-il) -1 H-pirrolo [2,3-b] piridina (Intermediario 292, 0,283 g, 1,443 mmol) y niquel Raney (0,140 g) en EtOH (30 ml) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno (5 bar) a 95 ° C en un reactor autoclave. Se anadio mas niquel Raney (0,140 g) despues de 22 h. Despues de 27 h, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio sobre un filtro de fibra de vidrio, se lavo a traves de con EtOH adicional y se concentro para dar el compuesto del titulo bruto como un aceite marron. Esto se utilizo la purificacion witoug en la siguiente etapa. (UPLC-MS 6) tR 0,38; ESI-MS 193.1 [M + H] +.
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Una mezcla de 1 H-pirrolo [2,3-b] piridina-6-carbaldehido (840 mg, 5,60 mmol), etilonglicol (3,13 ml, 56,0 mmol) y anhidrido propilfosfonico (50% en EtOAc, 3,34 ml, 5,60 mmol) en EtOAc (15 ml) se agito a 80 ° C. Despues de 18 h, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con sat. aq. NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se aplico a una columna de silice RediSep® 120 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con EtOAc. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 0,66; ESI-MS 191.1 [M + H] +.
Intermediario 298: acetato de 2 - ((2 - ((tert-butoxicarbonil) amino) etil) amino) -2-metilpropanoato.
Se anadio acetato de 2-bromo-2-metilpropanoato (2,0 g, 13,47 mmol) a terc-butilo (2-aminoetil) carbamato de metilo (2,0 g, 12,48 mmol) y K2CO3 (4,31 g, 31,2 mmol) en DMF (35 ml) a temperatura ambiente. Despues de 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se repartio entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc, se extrajo 2 veces con EtOAc, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se preabsorbio sobre Isolute y se purifico por cromatografia en fase normal: 120 g columna RediSep®, eluyendo con un gradiente de DCM a 9: 1 DCM que contiene 0,3% NH3. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,74 (t, 1H), 4,07 (q, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2.17 a 2.2 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,19 (d, 9H).
Intermediario 302: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-((3,3,4-trimetil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 303, junto de una manera analoga al Intermediario 80. El producto en bruto se preadsorbio en Isolute y se purifico por cromatografia de lo normal, utilizando una columna RediSep® 12 g, eluyendo con un gradiente de DCM a DCM 95: 5 MeOH con 1 % NH3. Las fracciones que contienen producto se combinaron, se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H rMn (600 MHz, CDCl3) 5 13,72 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,23 (t, 1H) , 4,80 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,67-3,60 (m, 3H), 3,48 (s, 8H), 3,40 (s, 3H), 3,24 (s, 2H), 2,91-2,71 (m , 4H), 2,38 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,61 (s, 6H).
Intermediario 303: 1 -((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3,3,4-trimetilpiperazin-2-ona.
Una mezcla de 1-((2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) metil) -3,3-dimetilpiperazin-2-ona (Intermediario 304, 100 mg, 0,287 mmol), formaldehido (36,5% en agua, 22 l, 0,290 mmol) y trietilamina (100 pl, 0,721 mmol) en MeOH (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 22 dias antes de repartirse entre NaHCO3 acuoso saturado y se DCM, 2x extracti con DCM, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporo. El material bruto se preabsorbio sobre Isolute y se purifico por cromatografia en fase normal: columna RediSep 4 g, eluyendo con un gradiente de DCM a 95: 5 DCM: MeOH que contiene 1% NH3. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un vidrio incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 7,03 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,42-3,35 (m, 8H), 3.20 a 3.13 (m, 2H), 2,72 ( t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,36 (s, 6H).
Intermediario 304: 1 -((2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)metil)-3,3-dimetilpiperazin-2-ona.
A partir de los Intermediarios 41 y 305, sintetizados de una manera analoga al Intermediario 123. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)? 1,22 (s, 6H), 1,68-1,79 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3.17 a 3.28 (m, 9H), 4,47 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
Intermediario 305: acetato de 2-((2-aminoetil) amino) -2-metilpropanoato.
Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (1,6 ml, 52,7 mmol) a una solucion de acetato de 2 - ((2 - ((tert-butoxicarbonil) amino) etil) amino) -2-metilpropanoato (Intermediario 298 , 1,45 g, 5,29 mmol) en 1,4- dioxano (9 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar 1 dia el cloruro de hidrogeno adicional se anadio en 1,4- dioxano (5 ml). Despues de otro dia se evaporo la mezcla de reaccion para dar el compuesto del titulo como un solido blanquecino.
Intermediario 307: 6-bromo-N- (5-cianopiridin-2-il) -7- (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
Una solucion de fenil 6-bromo-7- (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato (Intermediario 11,640 mg, 1,57 mmol) y 6-aminonicotinonitrilo (206 mg, 1,73 mmol) en THF (10 ml) a -10 ° C se trato con LHMDS (1 M en THF, 1,89 ml, 1,89 mmol) y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado. La org. capa se lavo con agua (2x) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro a vacio. El material en bruto se disolvio en una pequena cantidad de DCM y, a continuacion, se anadio MeOH para precipitar el producto. El solido blanco se recogio por filtracion y se lavo con MeOH para obtener el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 1) tR 1,18 min; ESI-MS 432,0, 434,0 [M + H] +.
Intermediario 308: fenilo 7- (dimetoximetil) -6-metoxi-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato.
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Una solucion de 7- (dimetoximetil) -6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 309, 76 mg, 0,319 mmol) y carbonato de difenilo (137 mg, 0,638 mmol) en THF ( 2 ml) a -15 ° C se trato gota a gota con LhMDS (1 M en THF, 0,35 ml, 0,35 mmol) y se agito durante 25 min. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion sat. aq. NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El material en bruto se purifico por cromatografia de fase normal (cartucho de 12 g de gel de silice, heptano / EtOAc 100: 0 a 0: 100) para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo. (UPLC-MS 1) tR 0,93 min; ESI-MS 360.1 [M + H] +.
Intermediario 309: 7- (dimetoximetil) -6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una solucion de 6-bromo-7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 2, 253 mg, 0,881 mmol) en MeOH (0,85 ml) en atmosfera de argon se trato con NaOMe (5,4 M en MeOH, 0,816 ml, 4,41 mmol), se lavo con argon, se trato con CuBr (253 mg, 1,76 mmol). El vial se sello y la mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 15 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se trato con una solucion sat. aq. NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2x). El organicos combinados. capas se lavaron de nuevo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatografia de fase normal (cartucho de 12 g de gel de silice, heptano / EtOAc 100: 0 a 0: 100) para dar el compuesto del titulo como un aceite amarillo palido. (UPLC-MS 1) tR 0,73 min; ESI-MS 239.1 [M + H] +.
Intermediario 310: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se anadio una solucion de LHMDS en THF (0,9 M, 2,32 ml, 2,09 mmol) a fenilo 7- (dimetoximetil) -6- (tetrahidro-2H- piran-4-il) -3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H) -carboxilato (Intermediario 311, 700 mg, 0,95 mmol) y 6-amino-4 - ((2- metoxietil) amino) nicotinonitrilo (Intermediario 75, 183 mg, 0,95 mmol) en THF (10 ml) se enfrio a -78 °C con un bano de hielo seco / acetona. Despues de agitar durante 2 h a - 78 °C acuoso de NH4Cl se anadio, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en fase normal utilizando una columna RediSep® 24 g, eluyendo con un gradiente de hexano a 50% EtOAc en hexano. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UpLC-MS 3) tR 1,07 min; ESI- MS 511.4 [M + H] +.
Intermediario 311: 7- (dimetoximetil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una solucion de LHMDS en THF (0,9 M, 4,82 ml, 4,33 mmol) se anadio a 7- (dimetoximetil) -6- (tetrahidro-2H-piran-
4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1 , 8-naftiridina (Intermediario 312, 871 mg, 2,89 mmol) y carbonato de difenilo (750 mg, 3,47 mmol) en THF (20 ml) se enfrio a -78 °C con un bano de hielo seco / acetona. Despues de agitar durante 30 minutos a - 78 °C acuoso de NH4Cl se anadio, la mezcla se calento a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en fase normal utilizando una columna RediSep® 40 g, eluyendo con un gradiente de hexano a 50% EtOAc en hexano. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,98 min; ESI-MS 413.3 [M + H] +.
Intermediario 312: 7- (dimetoximetil) -6- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una suspension de 10% de Pd sobre carbono (0,34 g) en una solucion de 6- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro- 1,8-naftiridina (Intermediario 313, 0,94 g, 3,24 mmol) en THF (60 ml) y MeOH (20 ml) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 56 h, momento en el que habia sido 1 equivalente de hidrogeno consumado. La mezcla de reaccion se lavo abundantemente con argon, se filtro y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 3) tR 0,54 min; ESI-MS 293.3 [M + H] +.
Intermediario 313: 6- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una mezcla de 6-bromo-7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12, 1,0 g, 3,48 mmol), 2- (3,6-dihidro-2H- piran-4-il) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,49 g, 6,96 mmol) y Pd (Pph3) 2Cl2 (0,24 g, 0,35 mmol) en solucion acuosa de Na2CO3 (2 M, se calento 5,2 ml) y 1,2-dimetoxietano (40 ml) durante 1,5 h a 100 °C bajo una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion enfriada se repartio entre solucion acuosa de NaHCO3 y EtOAc, la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en fase normal utilizando una columna RediSep® 40 g, eluyendo con un gradiente de DCM a 10% MeOH en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido marron. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)? 6,96 (s, 1H), 6,52 (s, br, 1H), 5,54 (s, br, 1H), 5,11 (s, 1H), 4.17 a 4.14 (m, 2H ), 3,77 (t, 2H), 03/28 a 03/21 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2.26 a 2.20 (m, 2H), 1,801,72 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0,55 min; ESI-MS 291.2 [M + H] +.
Intermediario 314: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
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Una suspension de 6-bromo-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 315, 41 mg, 0,081 mmol), acido pinacolester 1,5-dimetil-1 H-pirazol-4- boronico (19 mg, 0,083 mmol), PdCl2 (dppf) (6 mg, 8,20 mmol) y Na2CO3 acuoso saturado ( 100 l) en DME (300 l) se sello en un vial y se purgo con argon. Luego mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 15 min en un horno de microondas. Se anadio pinacolester acido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-boronico adicional (5 mg, 0,022 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 5 min en un microondas. La suspension se diluyo con DCM y agua, las fases se separaron y la capa acuoso se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1-5%) en DCM. Las Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo en forma de una pelicula naranja. (UPLC-MS 3) tR 0,94 min; ESI-MS 521.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 8,24 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,24 (s, 1H) , 4.9 a 4.4 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,41 (s, 9H), 2,85 (t, 2H), 2,18 (s , 3H), 2,06-1,99 (m, 2H).
Intermediario 315: 6-bromo-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida.
LHMDS (1 M en THF, 0,36 ml, 0,360 mmol) se anadio a una solucion de fenil 6-bromo-7- (dimetoximetil) -3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato (Intermediario 11 , 148 mg, 0,345 mmol) y 6-amino-4 - ((2-metoxietil) amino) nicotinonitrilo (Intermediario 75, 70 mg, 0,346 mmol) en THF (3 ml) a -70 ° C y se agito durante 35 min. Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a -25 ° C, se agito durante 5 min y se enfrio a -70 ° C mientras se agita durante 30 min. Se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a -15 ° C, se agito durante 10 min, se enfrio a -70 ° C y se inactivo con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (90 a 100%) en heptano. Las Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 1,16 min, ESI-MS 505.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 8,23 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5.26 a 5.21 (m, 1H), 4,06-4,00 ( m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,51 -3,44 (m, 8H), 3,40 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H).
Intermediario 316: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una suspension de 6-bromo-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 315, 290 mg, 0,574 mmol), ester 1-metilpirazolboronicacid pinacol (190 mg, 0,886 mmol), PdCl2 (dppf) (43 mg, 59 mmol) y Na2COs acuoso saturado (0,7 ml) en DME (2.1 ml) se sellado en un vial y se purgo con argon. La mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 20 min en un horno de microondas. La suspension se diluyo con DCM y agua, las fases se separaron y la capa acuoso se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por gel de silice eluyendo cromatografia en columna con un gradiente de MeOH (1 a 10%) en DCM, seguido de otra purificacion, eluyendo con un gradiente de MeOH (1-5%) en DCM. Las fracciones que contienen producto se combinaron, se evaporo y se seco para producir el compuesto del titulo como una resina de color naranja (UPLC-MS 3) tR 0,95 min.; ESI-MS 507.2 [M + H] +.
Intermediario 317: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(2-metiltiazol-5-il)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una suspension de 6-bromo-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 315, 300 mg, 0,594 mmol), 2-metiltiazol-5-boronico de ester de pinacol de acido (250 mg, 1,066 mmol), PdCl2 (dppf) (43,4 mg, 59 mmol) y Na2CO3 acuoso saturado (0,7 ml) en dMe (2,5 ml) se sello en un vial y se purgo con argon. La mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 20 min en un horno de microondas. Adicional metiltiazol-5-boronico de ester de pinacol de acido (20 mg, x mmol), la mezcla de reaccion se purgo con argon y se agito a 120 ° C durante 10 min en un microondas. La suspension se diluyo con DCM y Na2CO3 acuoso saturado, las fases se separaron y la capa acuoso se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por gel de silice eluyendo cromatografia en columna con un gradiente de MeOH (1 a 10%) en DCM, seguido de otra purificacion, eluyendo con un gradiente de EtOAc (70 a 100%) en hexanos. Las fracciones que contenian el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como un solido incoloro. (UPLC-MS 3) tR 1,09 min; ESI-MS 524.1 [M + H] +.
Intermediario 318: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(tiofen-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida.
Una suspension de 6-bromo-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 315, 50 mg, 0,099 mmol), ester de pinacol de acido tiofeno-2-boronico (25 mg, 0,119 mmol), PdCl2 (dppf) (8 mg, 10,9 mmol) y Na2CO3 acuoso saturado (140 pl) en DME (420 pl) se sello en un vial y se purgo con argon. La mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 15 min en un horno de
microondas. La suspension se diluyo con DCM y agua, las fases se separaron y la capa acuoso se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por gel de silice eluyendo cromatografia en columna con un gradiente de MeOH (2-4%) en DCM, seguido de otra purificacion, eluyendo con un gradiente de EtOAc (70 a 100%) en hexanos. Las Las fracciones del producto 5 se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 1,23 min; ESI-MS 509.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 8,31 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7.18 a 7.13 (m, 1H), 5,57 ( s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,48 (s, 11H), 2,91 (t, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H).
Intermediario 319: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1 H-imidazol-1 -il)-3,4-dihidro-1,8- 10 naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Se anadio una solucion de LHMDS (1 M en THF, 260 l, 0,260 mmol) a la suspension de fenilo 7- (dimetoximetil) -6- (1 H-imidazol-1 -il) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina -1 (2H) -carboxilato (Intermediario 320, 49,7 mg, 0,126 mmol) y 6-amino- 4 - ((2-metoxietil) amino) nicotinonitrilo (Intermediario 75, 25 mg, 0,130 mmol) en THF (1 ml) a -70 ° C y la mezcla de reaccion se agito a -65 ° C durante 90 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado y se diluyo 15 con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (2-3%) en DCM. Las fracciones que contienen producto se combinaron, se evaporo y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido blanco (UPLC-MS 3) tR 0,79 min.; ESI-MS 493.1 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,38 (s, 1H), 20 8,21 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H), 5.29 a 5.21 (m, 2H), 4.13 a 4.5 (m,
2H), 3,63 (t, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,41 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H).
Intermediario 320: Fenil 7- (dimetoximetil) -6- (1 H-imidazol-1 -il) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxilato.
Una solucion de LHMDS en THF (1 M, 500 l, 0,500 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de 7- (dimetoximetil) -6- (1 H-imidazol-1 -il) -1,2,3,4-tetrahidro -1,8-naftiridina (intermediario 321, 130 mg, 0,474 mmol) y carbonato de 25 difenilo (105 mg, 0,490 mmol) en THF (2,2 ml) a -25 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 85 minutos a -25 °C, despues se calento a temperatura ambiente y se agito durante 45 min, se coloco en una nevera y se almacena el fin de semana a 4 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a - se anadieron 65 ° C y mas LHMDS (500 l, 0,500 mmol) y se dejo calentar a -45 ° C a -35 ° C y se agito durante 80 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado, se diluyo con acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con acetato de 30 etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1-5%) en DCM. Las Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,78 min; ESI-MS 395.1 [M + H] +. 1H RmN (400 MHz, CDCl3) 5 7,75 (s, 1H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7.25 a 7.15 (m, 5H), 5,11 (s, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,34 (s, 6H), 2,90 (t, 2H), 2.15 a 35 2.4 (m, 2H).
Intermediario 321: 7- (dimetoximetil) -6- (1 H-imidazol-1 -il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una suspension de 6-bromo-7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12, 200 mg, 0,696 mmol), imidazol (66 mg, 0,969 mmol), Cs2CO3 ( 454 mg, 1,393 mmol) y CuI (27 mg, 0,142 mmol) en DMF (1,4 ml) se
calento a 120 ° C durante 19 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua, las capas se separaron
40 y la capa acuoso se extrajo con acetato de etilo (7x). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se seca con Na2SO4, se filtro, se evaporo y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0,45 min, ESI-MS 275.1 [M + H] +.
Intermediario 323: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
45 Una suspension de 6-bromo-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida fue sellado (Intermediario 315, 49,9 mg, 0,099 mmol), 3-piridinboronico acido (14 mg, 0,108 mmol), PdCl2 (dppf) (7 mg, 9,57 mmol) y Na2CO3 acuoso saturado (160 gl) en DME (480 gl) en un vial y se purgo con argon. Luego mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 15 min en un horno de microondas. La suspension se diluyo con DCM y agua, las fases se separaron y la capa acuoso se extrajo con DCM. Las capas 50 organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1-5%) en DCM. Las Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo en forma de una pelicula incolora (UPLC-MS 3) tR 0,97 min.; ESI-MS 504.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 8,66-8,62 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (dt, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,24 (t, 1H), 4.11 a 4.6 (m, 2H), 55 3,63 (t, 2H), 3,48 (q, 2H), 3,42-3,36 (m, 9H), 2,90 (t, 2H), 2,04 (q, 2H).
Intermediario 324: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Una suspension de 6-bromo-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 315, 50,9 mg, 0,101 mmol), 1-metilpirazol-5-boronico pinacolester acido (23,9 mg, 0,111 mmol), PdCl2 (dppf) (8 mg, 10,93 mmol) y Na2CO3 acuoso saturado (160 l) en DME ( 480 l) se sello en un vial y se purgo con argon. Luego mezcla de reaccion se agito a 120 ° C durante 15 min en un horno de microondas. se anadieron pinacolester adicional 1-metilpirazol-5-boronico (10 mg, 0,047 mmol) y PdCl2 (dppf) (8 mg, 10,93 mmol) y la mezcla de reaccion se agito en el microondas durante 15 min a 120 ° C. La suspension se diluyo con DCM y agua, las fases se separaron y la capa acuoso se extrajo con DCM. Las capas organicas se combinaron, se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1-5%) en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como una pelicula amarilla. (UPLC-MS 3) tR 0,98 min; ESI-MS 507.2 [M + H] +.
Intermediario 328: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 329, acoplado de una manera analoga a Intermediario s 319 y 320. El producto bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1-5%) en DCM. Las fracciones que contenian el producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,92 min; ESI-MS 508.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 13,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,34 (s, 1H) , 5,20 (t, 1H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,44-3,28 (m, 11H), 2,84 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 2H).
Intermediario 329: 7- (dimetoximetil) 6- (3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una suspension de 6-bromo-7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12) (300 mg, 1,045 mmol), 3-metil-1 H-1,2, 4-triazol (104 mg, 1,254 mmol), Cs2CO3 (720 mg, 2,210 mmol) y CuI (40 mg, 0,210 mmol) en DMF (2 ml) se calento a 120 ° C durante aproximadamente 6 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se seca con Na2SO4, se filtraron, se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1 a 10%) en DCM. Las Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo en forma de una resina naranja. (UPLC-MS 3) tR 0,57 min; EsI-MS 290.1 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 8,21 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,36 (s, 6H), 2,75 (t, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,97-1,86 (m, 2H).
Intermediario 330: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(3-metil-2-
oxopirrolidin-1 -il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4 - nicotinonitrilo (amino (2-metoxietil)) (Intermediario 75, 81 mg, 0,422 mmol) en DMF anhidro (0,5 ml) se anadio gota a gota a una mezcla de di (1 H-1,2 , 4-triazol-1-il) metanona (77 mg, 0,422 mmol) y DMF (0,5 ml) enfriado a 0 °C. Despues de agitar durante 2 h a 0 °C una solucion de (racemico) 1- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) -3-metilpirrolidin-2- (, Intermediario 331 68 mg, 0,212 mmol) se anadio una en DMF (0,5 ml). La suspension se dejo calentar a temperatura ambiente, se continuo agitando durante 21 h y se inactivo por la adicion de MeOH. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, las fases se separaron y la fase acuoso se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (0-5%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron, se concentraron y se secaron para dar el compuesto del titulo como un residuo incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0,96 min, ESI-MS 524.4 [M + H] +.
Intermediario 331: (racemico) 1- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) -3-metilpirrolidin-2-ona.
Una suspension de 6-bromo-7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12, 150 mg, 0,522 mmol), (racemico) 3-metilpirrolidin-2-ona ( 75 mg, 0,719 mmol), K3PO4 (235 mg, 1,107 mmol) y CuI (10 mg, 0,053 mmol) en dioxano (1 ml) se calento a 120 ° C durante 135 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, (1R, 2R)-(-)-1,2-diaminociclohexano (7 l, 0,058 mmol) se anadio y la mezcla se calento a 120 ° C y se agito durante 10 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa acuoso se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se seca con Na2SO4, se filtraron, se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1 a 10%) en DCM. Las Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como un solido marron. (UPLC-MS 3) tR 0,55 min; ESI- MS 306.1 [M + H] +.
Intermediario 332: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(3-oxomorfolino)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4 - nicotinonitrilo (amino (2-metoxietil)) (Intermediario 75, 683 mg, 3,56 mmol) en DMF anhidro (6 ml) se anadio gota a gota a una mezcla de di (1 H-1,2 , 4-triazol-1-il) metanona (648 mg, 3,56 mmol) y
DMF (6 ml) enfriada a 0 2C. Despues de agitar durante 1 h a 0 °C se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y una solucion de 4- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il ) se anadio morfolin-3-ona (Intermediario 333, 683 mg, 1,78 mmol) en DMF (6 ml). La suspension se dejo calentar a temperatura ambiente, se continuo agitando durante 17 h y se inactivo por la adicion de MeOH. La mezcla de reaccion se diluyo 5 con agua, se filtro para eliminar las impurezas solidas y la torta del filtro se lavo con EtOAc. El filtrado se diluyo con salmuera y EtOAc, las fases se separaron y la fase acuoso se extrajo con EtOAc (2x). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por gel de silice eluyendo cromatografia en columna con un gradiente de MeOH (que contiene 0,3% de NH3 acuoso, 1-6%) en DCM. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron, se concentraron. El solido se 10 precipito a partir de DCM y n-hexano, se sometio a sonicacion, se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,83 min, ESI-MS 526.2 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,31 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 4,10-3,84 (m, 4H), 3,71-3,24 (m, 15H), 2,92-2,82 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H).
Intermediario 333: 4- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) morfolin-3-ona.
15 Una suspension de 6-bromo-7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 12, 1 g, 3,48 mmol), morfolin-3-ona (0,423 g, 4,18 mmol ), K3PO4 (1,552 g, 7,31 mmol), CuI (0,066 g, 0,348 mmol) y (1S, 2S) ciclohexano- 1,2-diamin (0,063 ml, 0,522 mmol) en dioxano (7 ml) se calento a 120 °C durante 4 dias. Los disolventes se concentraron y el producto bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (1-3%) en DCM. Las Las fracciones del producto se combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el 20 compuesto del titulo en forma de una resina naranja. (UPLC-MS 3) tR 0,43 min; ESI-MS 308.2 [M + H] +.
Intermediario 334: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(2-oxooxazolidin-3-il)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
Una solucion de 6-amino-4 - nicotinonitrilo (amino (2-metoxietil)) (Intermediario 75, 629 mg, 3,271 mmol) en DMF anhidro (5 ml) se anadio gota a gota a una mezcla de di (1H-1,2 , 4-triazol-1-il) metanona (596 mg, 2,86 mmol) y 25 DMF (5 ml) enfriada a 0 °C. Despues de agitar durante 1 h a 0 °C se dejo que la mezcla de reaccion se calentara a temperatura ambiente y una solucion de 3- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il ) se anadio oxazolidin-2-ona (Intermediario 335, 685 mg, 1,635 mmol) en DMF (5 ml). La suspension se dejo calentar a temperatura ambiente, se continuo agitando durante 18 h y se inactivo por la adicion de MeOH. La mezcla de reaccion se diluyo con agua, se filtro para eliminar las impurezas solidas y la torta del filtro se lavo con EtOAc. El 30 filtrado se diluyo con salmuera y EtOAc, las fases se separaron y la fase acuoso se extrajo con EtOAc (2x). Las fases organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se purifico por cromatografia en columna de gel de silice eluyendo con un gradiente de MeOH (que contiene 0,3% de NH3 acuoso, 0-4%) en DCM, seguido por otro de purificacion sobre gel de silice eluyendo con una mezcla de MeOH (que contiene 0,3% de acuoso NH3) / DCM (98/2). Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron, se 35 concentraron. El solido se suspendio en EtOAc, se sometio a sonicacion, se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0,86 min, ESI-MS 512.2 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,30 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,88 (t, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,47 (t, 2H), 3,98-3,87 (m, 4H), 3,53 (t, 2H), 3,43-3,28 (m, 11H), 2,85 (t, 2H), 1,96-1,86 (m, 2H) .
Intermediario 335: 3- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) oxazolidin-2-ona.
40 Una suspension de 6-bromo-7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 2) (1 g, 3,48 mmol), oxazolidin-2-ona (0,364 g, 4,18 mmol), K3PO4 (1,552 g, 7,31 mmol), CuI (0,066 g, 0,348 mmol) y (1S, 2S) ciclohexano-1,2-diamin (0,063 ml, 0,522 mmol) en dioxano (7 ml) se calento a 120 ° C durante 4 dias. Los disolventes se concentraron y el producto en bruto se purifico por gel de silice eluyendo cromatografia en columna con un gradiente de MeOH (que contiene 0,3% de NH3 acuoso, 0-10%) en DCM. Las Las fracciones del producto se 45 combinaron, se evaporaron y se secaron para dar el compuesto del titulo como una resina de color naranja (UPLC- MS 3) tR 0,44 min.; ESI-MS 294.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6)? 7,14 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,39 (dd, 2H), 3,79 (dd, 2H), 3.31 a 3.19 ( m, 8H), 2,69-2,61 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H).
Intermediario 336: (racemico) N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-
1.8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
50 Una mezcla de (racemico) 7- (dimetoximetil) 6- (tetrahidrofuran-3-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 337, 230 mg, 0,45 mmol), fenilo ( 5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il) carbamato de metilo (Intermediario 96, 405 mg, 1,36 mmol) y dMaP (170 mg, 1,36 mmol) en DMF (2,7 ml) se agito a 90 ° C. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se aplico a una 55 columna de silice RediSep 12 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con eluyendo con un gradiente de 1% a EtOAc al 100% / heptanos. Las Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se evaporaron. El material resultante se aplico a una columna de silice RediSep 12 g y se purifico por cromatografia en fase normal, eluyendo con eluyendo con un gradiente de 1% a 50% de MeOH / DCM. Las fracciones que contienen
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Intermediario 337: (racemico) 7- (dimetoximetil) 6- (tetrahidrofuran-3-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
El compuesto del titulo se sintetizo de una forma analoga al Intermediario 312, mediante la sustitucion de 2- (3,6- dihidro-2H-piran-4-il) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano con 2- (2,5-dihidrofurano-3-il) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo claro turbia viscosa. (UPLC- MS 3) tR 0,50 min; ESI-MS 279.2 [M + H] +.
Intermediario 338: terc-butil 4-(8-((5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8- naftiridin-3-il)piperidina-1 -carboxilato.
El compuesto del titulo se sintetizo de una forma analoga al Intermediario 336 mediante la sustitucion de (racemico) 7- (dimetoximetil) 6- (tetrahidrofuran-3-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina con terc butil 4-(2-(dimetoximetil)-5,6,7,8- tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de metilo (Intermediario 339). El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco. (uPLC-MS 3) tR 1,51 min, ESI-MS 595.3 [M + H]+.
Intermediario 339: 4- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de metilo.
El compuesto del titulo se sintetizo de una forma analoga al Intermediario 312 mediante la sustitucion de 2- (3,6- dihidro-2H-piran-4-il) 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano con terc-butilico del acido 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) -5,6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato. El compuesto del titulo se obtuvo como una espuma blanca. (UPLC-MS 3) tR 0,80 min; ESI-MS 392.3 [M + H] +.
Intermediario 340: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
A partir de los Intermediarios 75 y 341, unidos en una forma analoga a la preparacion del Intermediario 332. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0,71; ESI-MS 566.6 [M + H] +.
Intermediario 341: 7- (dimetoximetil) 6- (1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una mezcla de 7- (dimetoximetil) -6- (piperidin-4-il) clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 342, 0,94 g, 2,294 mmol), 3-oxetanona ( 0,777 g, 10,78 mmol) y Et3N (0,96 ml, 6,88 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se enfrio a 0 ° C, se trato con triacetoxiborohidruro de sodio (1,54 g, 6,88 mmol) y despues se calento lentamente a temperatura ambiente . Despues de 1,5 h, la mezcla de reaccion se vertio en H2O y se evaporo a sequedad. El material en bruto se purifico por cromatografia de fase inversa (Reprosil C18 / 250x30 mm / 5 um, 0,1% de TFA en H2O / acetonitrilo 70:30 a 5:95). Las Las fracciones que contienen el producto se trataron con NaHCO3 y despues se concentraron a sequedad. El residuo se suspendio en MeOH, se agito durante 1 h y se filtro, lavando con MeOH adicional. El filtrado se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0,34 min; ESI-MS 348.2 [M + H] +.
Intermediario 342: 7- (dimetoximetil) -6- (piperidin-4-il) clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una mezcla de terc-butil 4- (2- (dimetoximetil) -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il) piperidina-1-carboxilato de metilo (Intermediario 339, 1,0 g, 2,20 mmol) y 3M HCl en MeOH (7 ml) se agito a 60 ° C. Despues de agitar durante 13 h, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo. El residuo se diluyo con MeOH y se evaporo de nuevo (4x). El compuesto del titulo se obtuvo como un solido de color marron. (UPLC-MS 3) tR 0,31 min; ESI-MS
292.2 [M + H] +.
Intermediario 343: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7-(dimetoximetil)- 3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida
A partir de los Intermediarios 75 y 344, unidos en una forma analoga a la preparacion del Intermediario 332. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido palido-beige. (UPLC-MS 3) tR 0,95; ESI-MS 574.4 [M + H] +.
Intermediario 344: 6- (1- (2,2-difluoroetil) piperidin-4-il) -7- (dimetoximetil) -1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina.
Una mezcla de 7- (dimetoximetil) -6- (piperidin-4-il) clorhidrato de 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 342, 0,78 g, 2,14 mmol), 1,1- difluoro-2-yodoetano (0,63 g, 3,22 mmol) y K2CO3 (0,89 g, 6,43 mmol) en DMF (20 ml) se agito a 70 ° C. Despues de 16 h, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc (3x). Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material en bruto se purifico por cromatografia de fase inversa (Reprosil C18 / 250x30 mm / 5 um, 35 ml / min, 0,1% de TFA en H2O / acetonitrilo 95: 5 a 40:60 en 25 min, a continuacion a 5:95 en 1 min ). Las Las fracciones que contienen el producto se trataron con NaHCO3 y despues se concentro para eliminar el acetonitrilo. El residuo acuoso se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo. (UPLC-MS 3) tR 0,41; ESI-MS
356.2 [M + H] +.
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Ejemplos
Ejemplo 1: 7-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen36
Una solucion de 7-(dimetoximetil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 1, 64.5 mg, 0.163 mmol) en THF (0.4 ml) a temperatura ambiente se trato con agua (0.6 ml) y HCl concentrado (0.20 ml). Despues de la adicion, se anadio THF adicional (0.2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2.5 h. Posteriormente, se anadio NMP (0,1 ml) seguido por TFA (0.10 ml, 1.3 mmol) y la solucion resultante se agito durante 2 h. Despues, la reaccion se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 acuoso saturdo (evolucion de gas) y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) 5 13.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 1.19 min; ESI-MS 351.0 [M+H]+
Ejemplo 2: W-(4,5-dicloropiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen37
A una solucion de fosgeno (solucion al 20% en tolueno, 0.186 ml, 0.353 mmol) en THF (2 ml) se anadio trietilamina (0.141 ml, 1.01 mmol). A la suspension blanca resultante se anadio una solucion de 7- (dimetoximetil) -1,2,3,4- tetrahidro-1,8-naftiridina (Intermediario 4, 70 mg, 0.336 mmol) en THF (2 ml) por goteo. La suspension amarilla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h.Se anadio 4,5-dicloropiridin-2-amina (65.7 mg, 0.403 mmol) en THF (1 ml) a la mezcla y se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un tapon de gel de silice y se lavo con heptanos / EtOAc 1: 1 (35 ml), el filtrado se concentro. El residuo se disolvio en dioxano (1 ml) y se trato con HCl (4 M en dioxano, 1 ml, 4.0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyo con DCM y se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado. La capa organica se recolecto y la capa acuoso se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron bajo presion reducida. El producto crudo se disolvio en acetonitrilo / NMP / TFA, se filtro a traves de un filtro de jeringa (0.2 pm) y se purifico mediante LC-MS preparativa de fase inversa (RP 1). Las fracciones limpias se combinaron y se liofilizaron para obtener el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- da) 5 13.73 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H). (UPlC-MS 1) La muestra se preparo en MeOH; tR 1.15, 1.28 min; ESI-MS 383.1 [M+MeOH+H]+, 351.0 [M+H]+.
Ejemplo 3: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen38
Una solucion de N-(5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2, 150 mg, 0.424 mmol) en THF (3 ml) se trato con agua (2.25 ml) y HCl concentrado (0.75 ml). La mezcla de 5 reaccion se agito durante 15 min a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 acuoso saturado (evolucion de gas) y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 12 g, heptanos/ EtOAc 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 mHz, DMSO-ds) 5 13.86 (s, 1H), 9.96 10 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.03 -
1.90 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 0.98 min; ESI-MS 308.1 [M+H]+.
Ejemplo 4: N- (5-cloropiridin-2-il) -7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
imagen39
A partir del Intermediario 4 y 5-cloropiridin-2-amina, se hacen reaccionar-de una manera analoga a la preparacion 15 del Ejemplo 2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,54 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,92 (dd, 2H), 7,66 (d, 1H), 4,03-3,96 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 1,90-1,99 (m, 2H).
Ejemplo 5: 7-formil-N- (piridin-2-il) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
imagen40
20 A partir del Intermediario 4 y piridin-2-amina, se hace nreaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 2.
(UPLC-MS 1) muestra preparada en MeOH; tR 0,68, 0,83 min; ESI-MS 315.1 [M + MeOH + H] +, 283,1 [M + H] +. Ejemplo 6: N- (4,5-dimetilpiridin-2-il) -7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
imagen41
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A partir del Intermediario 4 y 4,5-dimetilpiridin-2-amina, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 2. Re purificado por cromatografia de fase normal (4 g cartucho de gel de silice, heptano / EtOAc 100: 0 a 0: 100 ).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,39 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 10 4,03-3,95 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0,79; ESI-MS 311.6 [M + H] +.
Ejemplo 7: 7-formil-N- (5-metilpiridin-2-il) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
imagen42
A partir del Intermediario 4 y 5-metilpiridin-2-amina, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del 15 Ejemplo 2. Re purificado por cromatografia de fase normal (4 g cartucho de gel de silice, heptano / EtOAc 100: 0 a 0: 100). 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,26 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8.19 a 8.13 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 0,86; ESI-MS 297.5 [M + H] +.
20 El siguiente ejemplo se ha sintetizado de una manera analoga al Ejemplo 3:
imagen43
A partir del intermediario 6, se hizo reaccionar en una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
Se purifico nuevamente mediante cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 4.3 g TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 95: 5 a 5:95). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 14.00 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.68 5 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 0.76 ESI-MS 309.1 [m+H]+.
Ejemplo 9: 6-formil-W-(5-metilpiridin-2-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxamida.
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Se disolvio 6-bromo-N-(5-metil-piridin-2-il) 2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina-4 (3H) carboxamida (Intermediario 1A, 110 mg, 0.284 mmol) en THF (3 ml). La solucion se purgo con argon y se enfrio a -78° C. Posteriormente, se anadio n- 10 BuLi (1.4 M en hexanos, 0.506 ml, 0.709 mmol) por goteo y la mezcla se agito durante 1 h a -78° C antes de anadir DMF (200pl, 2.58 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a -78° C y luego se calento lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado y se diluyo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (4 g cartucho de gel de silice, heptano / EtOAc 80:20 a 0: 100) 15 seguido de cromatografia preparativa de fluidos supercriticos (SFC 1, columna Hilic) para obtener el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 12.83 (s, 1H) 9.89 (s, 1H) 8.18 (d, 1H) 7.97 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.64 (dd, 1H) 7.60 (d, 1H) 4.40 - 4.44 (m, 2H) 4.12 - 4.16 (m, 2H) 2.26 (s, 3H). (UPLC-MS 2) tR 3.01 ESI- MS 299.1 [M+H]+.
Ejemplo 10: 6-cloro-N- (5-cianopiridin-2-il) -7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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Re-purificado por SFC (SFC 1, columna SiOH)
(UPLC-MS 1) muestra preparada en MeOH, tR 0,81, 1,00, 1,03; ESI-MS 360.0 [M + H2O + H] +, 374,0 [M + MeOH + H] +, 342,0 [M + H] +.
5 Ejemplo 11: 7-formil-N- (6-metoxipirimidin-4-il) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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De 6A Intermediario , se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,63 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,01-1,89 (m, 2H).
10 (UPLC-MS 1) tR 0,94; ESI-MS 313.8 [M + H] +.
Ejemplo 12: W-(5-cianopirazin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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Se trato N-(5-cianopirazin-2-il)-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 2A, 32 mg, 0.090 mmol)con HCl (4 M en dioxano, 2 ml, 65.8 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La 15 mezcla de reaccion se concentro al vacio hasta sequedad. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/MeOH 9:1) 100:0 to 0:100). Las fracciones que contenian el producto se recolectaron y se secaron al vacio para proporciona el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 14.12 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 9.46 (d, 1H) 8.99 (d, 1H) 7.98 (d, 1H) 7.73 (d, 1H) 3.99 - 4.05 (m, 2H) 2.96 (t, 2H) 1.92 - 2.01 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 0.97 ESI-MS 309.0 [M+H]+.
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Se trato N-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 2B, 36 mg, 0.094 mmol) con HCl (4 M en dioxano, 2 ml, 65.8 mmol). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro al vacio. El residuo se trituro con EtOAc para proporcionar el 5 compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.84 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 7.91 - 7.98 (m, 2H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.03 (m, 5H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 1.01 ESI-MS 338.4 [M+H]+.
Ejemplo 14: 6-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 2C, se hizo reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 9.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.32 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 8.74 - 8.77 (m, 1H) 8.20 - 8.30 (m, 2H) 7.76 (d, 1H) 7.63 (d, 1H) 4.42 - 4.47 (m, 1H) 4.13 - 4.19 (m, 2H).
(UPLC-MS 1) tR 1.11 ESI-MS 352.7 [M+H]+.
Ejemplo 15: 6-fluoro-7-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 10C, se hizo reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
Ejemplo 16: W-(5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida.
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N-(5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (2E Intermediario, 25 mg, 0.045 mmol) se trato con HCl (4 M en dioxano, 2 ml, 8.00 mmol) y algunas gotas de agua y se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo 10 presion reducida. El material crudo se trituro en una mezcla caliente de EtOAc / heptanos 10: 1, luego la suspension se centrifugo , la fase liquida se retiro, se anadio algo de heptano y se centrifugo de nuevo. La fase liquida se retiro y el solido se seco en alto vacio para proporcionar los compuestos del titulo como un polvo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.63 (s, 1H) 9.90 (s, 1H) 9.85 (s, 1H) 9.25 (d, 1H) 8.50 (s, 1H) 7.92 (d, 1H) 7.85 (dd, 1H) 7.76 - 7.83 (m, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.34 - 7.42 (m, 1H) 3.96 - 4.02 (m, 2H) 3.51 (s, 1H) 2.94 (t, 2H) 1.89 - 1.98 (m, 2H) 1.18 (d, 15 6H). (UPLC-MS 1) tR 1.16 ESI-MS 515.0 [M+H]+.
Ejemplo 17: W-(4,5-dicianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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N (4,5-dicianopiridin-2-il )-7-(dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 2F, 15 mg, 0.040 mmol) se disolvio en THF (0.6 ml) y agua (0.6 ml) y se trato a temperatura ambiente con HCl concentrado 20 (0.10 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1.5 h, se diluyo en EtOAc y se lavo con
NaHCO3 acuoso saturado (2x) y salmuera. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El residuo se trituro con MeOH, el solido se filtro y se seco durante la noche a 40° C al vacio para obtener el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 14.20 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H). 25 (UPLC-MS 1) tR 1.04 ESI-MS 333.1 [M+H]+.
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Una solucion de 7-(dimetoximetil)-6-(hidroximetil)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (Intermediario 14, 18 mg, 0.042 mmol) en THF (0.8 ml) se trato con agua (0,6 ml) y HCl concentrado (0.2 ml) y se agito durante 15 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 (evolucion de gas), se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se trituro con EtOAc / heptano 10: 1, se filtro y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) indico una mezcla parcialmente traslapante del compuesto del titulo (Menor) y el correspondiente lactol de anillo de 5 miembros (Mayor) en una proporcion de ~1: 2.1 como se determino por la integracion de las senales a 13.87 y 13.38 ppm. 5 Mayor: 13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H); Menor: 13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H). (UPLC-MS 1) tR 0.97, 1.05; ESI-MS 381.1, 381.1 [M+H]+.
Ejemplo 19: W-(5-ciano-4-etoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 2G, se hizo reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 18.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13.81 (s, 1H) 9.94 (s, 1H) 8.58 (s, 1H) 7.89 - 7.98 (m, 2H) 7.67 (d, 1H) 4.29 (q, 2H) 3.95 - 4.03 (m, 2H) 2.95 (t, 2H) 1.91 - 2.00 (m, 2H) 1.42 (t, 3H).
(UPLC-MS 1) tR 1.08 ESI-MS 352.0 [M+H]+.
Ejemplo 20: 7-formil-6-metil-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del intermediario 17, reacciono de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,90 (s, 1H) 10,12 (s, 1H) 8,70-8,75 (m, 1H) 8,27 (d, 1 H) 8,19 (dd, 1H) 7,75 (s, 1H ) 3,94-4,02 (m, 2H) 2,91 (t, 2H) 2,54 (s, 3H) 1,90-1,99 (m, 2H).
5 (UPLC-MS 3) tR 1,30; ESI-MS 365.1 [M + H] +.
Ejemplo 21: N- (5-cianopiridin-2-il) -7-formil-6-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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A partir del Intermediario 18, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,97 (s, 1H) 10,11 (s, 1H) 8,77-8,82 (m, 1H) 8.20 a 8.28 (m, 2H) 7,76 (s, 1 H) 10 3,95-4,01 (m, 2H) 2,91 (t, 2H) 2,54 (s, 3 H) 1,90-1,98 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1,10; ESI-MS 322.1 [M + H] +.
Ejemplo 22: (racemico) 7-formil-N- (5- (1-hidroxipentil) piridin-2-il) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,46 (s, 1H), 10,15 (d, 1H), 8.27 a 8.24 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,67-7,63 ( m, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,68 (t, 1H), 4.14 a 4.9 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2.9 a 2.2 (m, 2H), 1,89-1,66 (m, 2H), 1,43-1,27 (m, 4H), 0,88 (t, 3H).
5 (UPLC-MS 3) tR 1,03; ESI-MS 369.2 [M + H] +.
Ejemplo 23: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 2I, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,81 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 4,38 - 10 4,33 (m, 2H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,78-3,72 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1,02; ESI-MS 382.1 [M + H] +.
Ejemplo 24: N- (4-cloro-5-cianopiridin-2-il) -7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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A partir del Intermediario 2J, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm 14,06 (s, 1H) 9,95 (s, 1H) 8,89 (s, 1H) 8,37 (s, 1H) 7,96 (d, 1H) 7,70 (d, 1H)
3,96-4,02 (m, 2H) 2,96 (t, 2H ) 1,92-2,00 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1,14; ESI-MS 342.1 [M + H] +.
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A partir del Intermediario 23, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm 13,65 (s, 1 H) 9,93 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 7,93 (d, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 3,96-4,01 (m, 2 H) 3,74-3,80 (m, 4 H) 3,40-3,46 (m, 4 H) 2,95 (t, 2 H) 1,89-1,99 (m, 2 H)
5 (UPLC-MS 3) tR 1,02; ESI-MS 393.1 [M + H] +.
Ejemplo 26: N-(5-ciano-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)- carboxamida.
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A partir del Intermediario 24, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)? 13,57 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 ( d,
1H), 4,49 (s, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 1,99-1,89 ( m, 2H), 1,65-1,58 (m, 4H), 1,19 (s, 3H).
(UPLC-MS 3) tR 0,98; ESI-MS 421.2 [M + H] +.
Ejemplo 27: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) indico una mezcla parcialmente traslapante del compuesto del titulo (Menor) y el correspondiente lactol de anillo de 5 miembros (Mayor) en una proporcion de ~1: 3.1 como se determino por la integracion de las senales a 13.93 y 13.48 ppm. Menor: 5 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 5 7.73 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.88 (t, 2H),
2.02 - 1.86 (m, 2H); minor: 13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.81, 0.86; ESI-MS 338.1,338.1 [M+H]+.
Ejemplo 28: W-(5-ciano-4-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-
10 naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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N-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 2J , 40 mg, 0.103 mmol) y 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decano (31.8 mg, 0.206 mmol) se disolvio en DMF (1 ml) bajo atmosfera de argon. La mezcla se agito a 100° C durante 2 h. Se anadio KF (12.0 mg, 0.206 mmol) y K2CO3 (42-8 15 mg, 0.309 mmol) a la mezcla de reaccion y se agito a 100° C durante 3 h. Posteriormente, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se trato con HCl concentrado (200 pl) y se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo en EtOAc y se lavo con NaHCO3 (2x) y salmuera. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice 4 g, heptanos / EtOAc 100: 0 a 0: 100) seguido de cromatografia de fluidos supercriticos (SFC 1, fase 20 estacionaria de dietilaminopropil, la columna DEAP) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 13.65 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.61 - 7.71 (m, 2H) 4.07 - 4.14 (m, 2H) 3.42 - 3.58 (m, 4H) 2.97 (t, 2H) 2.60 (t, 2H) 2.35 (s, 3H) 2.03 - 2.11 (m, 2H) 1.67 - 1.84 (m, 8H). (UPLC- MS 3) tR 0.76 ESI-MS 460.2 [M+H]+.
Ejemplo 29: N- (5-cianopiridin-2-il) -6-ciclopropil-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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A partir del Intermediario 26, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,96 (s, 1H) 10,23 (s, 1H) 8,78-8,83 (m, 1H) 8.19 a 8.29 (m, 2H) 7,46 (s, 1H) 3,91 - 4,01 (m, 2H) 2,85-2,99 (m, 3H) 1,87-1,97 (m, 2H) 1.4 a 1.10 (m, 2H) 0,80 a 0,87 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1,17; ESI-MS 348.1 [M + H] +.
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A partir del Intermediario 27, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,86 (s, 1H) 9,96 (s, 1H) 8,75-8,80 (m, 1H) 8,18 (s, 1H) 7,95 (d, 1H) 7,69 (d, 1H)
6,35 - 6,42 (m, 1H) 4,28 (q, 2H) 3,96-4,02 (m, 2H) 3,86 (t, 2H) 2,95 (t, 2H) 1,90-1,98 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1,08; ESI-MS 390.1 [M + H] +.
Ejemplo 31: N-(5-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-
carboxamida.
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A partir del Intermediario 28, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (s, 1H) 9,95 (s, 1H) 8,74 (s, 1H) 8,23 (s, 1H) 7,95 (d, 1H) 7,68 (d, 1H) 3,974,04 (m, 4H) 3,44-3,54 (m, 2H) 3.4 a 3.14 (m, 1H) 2,95 (t, 2H) 1,92-1,98 (m, 2H) 1,65-1,84 (m, 4H).
(UPLC-MS 3) tR 1,07; ESI-MS 392.2 [M + H] +.
15 Ejemplo 32: (racemico) N-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1(2H)-carboxamida.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,73 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 5,73-5,66 ( m,
1H), 4,05 - 3,93 (m, 3H), 3,92 - 3,83 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H).
5 (UPLC-MS 3) tR 0,98; ESI-MS 404.1 [M + H] +.
Ejemplo 33: N- (5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il) -7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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A partir del Intermediario 32, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,87, 10,14 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,62 (br s, 1 H..) - 7,74 (m, 2 H), 4,8210 4,92 (m, 1 H), 4.8 a 4.16 (m, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 2.3 a 2.13 (m, 2 H), 1,47 (d, 6 H).
(UPLC-MS 3) tR 1,16; ESI-MS 366.2 [M + H] +.
Ejemplo 34: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
N
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15 A partir del Intermediario 2K, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,82 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,91 - 7,97 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 4,21 - 4,30 (m, 2H), 4.14 a 4.20 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,67-3,74 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 1,72-2,08 (m, 6H).
(UPLC-MS 3) tR 1,09; ESI-MS 408.1 [M + H] +.
20 Ejemplo 35: (racemico) N-(5-ciano-4-(oxetan-2-ilmetoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)- carboxamida.
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A partir del Intermediario 2L, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 5.11 a 5.2 (m, 1H), 4,59-4,50 (m, 2H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 2 H), 2,97 (s, 1H), 2,83-2,71 (m, 1H), 2,665 2,58 (m, 1H), 2,01-1,91 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0,99; ESI-MS 394.1 [M + H] +.
Ejemplo 36: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1(2H)-carboxamida.
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10 A partir del Intermediario 2M, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13.82 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.89 - 7.98 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 2H), 3.96 - 4.04 (m, 2H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.34 - 1.59 (m, 4H).
(UPLC-MS 3) tR 1.18; ESI-MS 422.1 [M+H]+.
15 Ejemplo 37: W-(5-cianopiridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A una solucion de N-(5-cianopiridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-
carboxamida (Intermediario 35. 11 mg, 0.027 mmol) en THF (0.5 ml) y H2O (0.1 ml) se anadio HCl concentrado (0.017 ml), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 8 h, luego se anadio HCl concentrado 5 (0.033 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 h. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso
saturado y se extrajo con DCM (3x). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para proporcionar el compuesto del titulo como un solido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.68 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 1.12 ESI-MS 358.1 [M+H]+.
10 Ejemplo 38: W-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-
carboxamida.
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A partir del Intermediario 2N, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.84 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 8.59 (s, 1H) 7.92 - 7.97 (m, 2H) 7.68 (d, 1H) 3.97 - 4.03 15 (m, 5H) 2.95 (t, 2H) 2.72 - 2.00 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.67 ESI-MS 395.2 [M+H]+.
Ejemplo 39: W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida.
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A una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 37, 98 mg, 0.171 mmol) en THF (1 ml) y H2O (1 ml) se anadio HCl concentrado (0.5 ml), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de 5 reaccion se vertio en NaHCO3 y se extrajo con DCM (2x). Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. La trituracion del material crudo en EtOAc / heptano seguido de secado al vacio proporciono el compuesto del titulo como un polvo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) indico una mezcla parcialmente traslapante del compuesto del titulo (Menor) y el correspondiente lactol de anillo de 5 miembros (Mayor) en una proporcion de ~1: 2.8 como se determino por la integracion de las senales a 13.90 y 13.42 ppm. 5 Mayor: 13.42 (s, 10 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m,
1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H). Menor: 13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.87, 0.91; ESI-MS 412.2, 412.2 [M+H]+.
15 Ejemplo 40: W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-
carboxamida (racemico)
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A partir del Intermediario 2O, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 13.83 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 - 7.97 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 5.24 - 20 5.31 (m, 1H), 3.97 - 4.03 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.29 - 2.40 (m, 1H), 2.02 -
2.12 (m, 1H), 1.90 - 2.00 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.02 ESI-MS 394.1 [M+H]+.
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A partir del Intermediario 37A, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.87; ESI-MS 451.2, 451.2 [M+H]+.
Ejemplo 42: 7-acetil-N-(5-cianopiridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-
5 carboxamida.
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A partir del Intermediario 43, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,87 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,29 - 8,19 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,00-1,90 (m, 2H).
10 (UPLC-MS 3) tR 0,61; ESI-MS 365.1 [M + H] +.
Ejemplo 43: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del intermediario 37B, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
(UPLC-MS 3) tR 0,92, 0,97; ESI-MS 438,2, 438,2 [M + H] +.
Ejemplo 44: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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5 A partir del Intermediario 37C, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
(UPLC-MS 3) tR 1,02, 1,07; ESI-MS 452,2, 452,2 [M + H] +.
Ejemplo 45: W-(5-ciano-4-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-
dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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10 A una suspension de N-(5-ciano-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 44, 22 mg, 0.046 mmol) en DCM (0.5 ml) se anadio formaldehido (37% en H2O, 0.035 ml, 0.463 mmol) y AcOH (2.65 pl, 0.046 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 min, despues se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (14.7 mg, 0.069 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con 15 DCM (2x). Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fase normal (cartucho de gel de silice de 4 g, DCM/(DCM/MeOH 9/1 + 1% Et3N) 100: 0 a 0: 100) para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo incoloro. (UPLC-MS 3) tR 0.65 ESI-MS 490.2 [M+H]+.
Ejemplo 46: (racemico) N-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro- 20 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A patir del Intermediario 37E, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39.
(UPLC-MS 3) tR 0,58; ESI-MS 437.2 [M + H] +.
Ejemplo 47: N-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-
5 naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37F, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,60; ESI-MS 451.2 [M + H] +.
Ejemplo 48: (racemico) N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro- 10 1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37G, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,93, 0,94, 0,98; ESI-MS 426.2, 426.2, 426.2 [M + H] +.
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A partir del Intermediario 37H, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,85, 0,90; ESI-MS 424,2, 424,2 [M + H] +.
Ejemplo 50: (S)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- 5 naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37I, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39.
(UPLC-MS 3) tR 0,85, 0,89; ESI-MS 424,2, 424,2 [M + H] +.
Ejemplo 51: (R)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro- 10 1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37j, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39.
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(UPLC-MS 3) tR 0,65; ESI-MS 451.3 [M + H] +.
Ejemplo 52: acido 2-(8-((5-cianopiridin-2-il)carbamoil)-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acetico.
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A una mezcla de 2-(8-((5-cianopiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acetato de terc-butilo (Intermediario 48, 33 mg, 0.071 mmol) en THF (1 ml) y H2O (1 ml) se anadio HCl concentrado (0.5 ml). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 2 dias, luego se anadio HCl concentrado (0.5 ml) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 dias. Luego se anadio HCl concentrado (0.5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (5x). La fase acuoso se acidifico con HCl concentrado y se extrajo con DCM (3x). Todos las fases acuosos y organicas se combinaron y se evaporaron. El residuo se sometio a cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 13g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 90:10 a 0: 100). Las fracciones que contenian el producto se liofilizaron para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13.92 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.86 ESI-MS 366.2 [M+H]+.
Ejemplo 53: W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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Se disolvio fenil-6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato (Intermediario 38, 40 mg, 0.085 mmol) y 6-amino-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il) oxi)nicotinonitrilo (Intermediario 45B, 22.3 mg, 0.102 mmol) en THF (1 ml) en atmosfera de argon. La solucion resultante se enfrio a - 78° C y se trato lentamente con LHMDs (1 M en THF, 0.186 ml, 0.186 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78° C durante 45 min y luego se calento lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia preparativa de fluidos supercriticos (SFC 1, columna NH2). Las fracciones que contienen 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida se concentraron y despues se disolvieron en THF (1 ml) y agua (1 ml) y se trataron con HCl concentrado (0.14 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 y se extrajo con DCM (3x). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vaco. El material crudo se trato con una pequena cantidad de DCM y despues el producto se precipito mediante la adicion de heptano. El solido se recolecto mediante centrifugacion y se seco al vacfo para obtener el compuesto del tftulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.89, 0.93; ESI-MS 5 438.2, 438.2 [M+H]+.
Ejemplo 54: (R)-N-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir de los Intermediarios 47B y 38, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del 10 Intermediario 37 y el Ejemplo 53.
(UPLC-MS 3) tR 0,58; ESI-MS 437.2 [M + H] +.
Ejemplo 55: (racemico) N-(5-ciano-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-
(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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15 A partir de los Intermediarios 21 y 38, y (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion de los Intermediario s 23 y 37, y el Ejemplo 53.
(UPLC-MS 3) tR 0,89; ESI-MS 451.3 [M + H] +.
Ejemplo 56: (racemico) N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir de los Intermediarios 49A y 38, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 37 y el Ejemplo 53.
(UPLC-MS 3) tR 0,80, 0,84; ESI-MS 423,2, 423,2 [M + H] +.
5 Ejemplo 57: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxipropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir de los Intermediarios 49B y 38, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 37 y el Ejemplo 53.
10 (UPLC-MS 3) tR 0,90, 0,94; ESI-MS 425,2, 425,2 [M + H] +.
Ejemplo 58: (S)-N-(5-cloro-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir de los Intermediarios 90 y 38, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 15 37 y el Ejemplo 53.
(UPLC-MS 3) tR 0,90, 0,95; ESI-MS 436,2, 436,2 [M + H] +.
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A partir de los Intermediarios 92 y 38, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 5 37 y el Ejemplo 53.
(UPLC-MS 3) tR 0,90, 0,95; ESI-MS 436,2, 436,2 [M + H] +.
Ejemplo 60: W-(4-(4-cloro-2-hidroxibutoxi)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida (racemico).
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10 Se disolvio fenil-6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato (Intermediario 38, 105 mg, 0.222 mmol) y 6-amino-4 - (oxetan-2-ilmetoxi)nicotinonitrilo (Intermediario 34A, 54.7 mg, 0.267 mmol) en THF (2 ml) en atmosfera de argon. La solucion resultante se enfrio a - 78° C y se trato lentamente con LHMDS (1 M en THF, 0.489 ml, 0.498 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78° C durante 45 min y luego se calento lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se 15 extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo. El material crudo se purifico mediante cromatografia preparativa de fluidos supercriticos (SFC 1, columna NH2). Las fracciones que contienen 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(oxetan-2-ilmetoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida se concentraron y despues se disolvieron en THF (2 ml) y agua (2 ml) y se trataron con HCl concentrado (0.39 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La 20 mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo 3x con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se trato con una pequena cantidad de DCM y despues el producto se precipito mediante adicion de heptanos. El solido se recolecto mediante centrifugacion y se seco al vacio para obtener el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.89, 0.93; ESI-MS 460.2, 460.2 [M+H]+.
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A partir del Intermediario 50, este se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0.98, 1.17; ESI-MS 468.2 [M+H2O+H]+, 450.2 [M+H]+.
Ejemplo 62: W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-ciclopropil-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida.
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A una solucion de 6-ciclopropilo-7- (dimetoximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H) carboxilato de fenilo (Intermediario 51A, 52 mg, 0.141 mmol) y 6-amino-4-(2-metoxietoxi)nicotinonitrilo se anadio lentamente LHMDS (intermediario 20, 30.0 mg, 0.155 mmol) en THF (1 ml) a -78° C (1 M en THF, 0.311 ml, 0.311 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78° C durante 30 minutos y luego se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en NH4Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con DCM. Luego la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro. El residuo se sometio a cromatografia de fase inversa (cartucho C18 de 13 g, TFA al 0.1% en agua / acetonitrilo 90:10 a 0: 100) para proporcionar una mezcla de compuesto del titulo y N-(5-ciano-4- (2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-ciclopropil-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida como un polvo blancuzco. Este material se disolvio en THF (2 ml) y H2O (2 ml), se trato con HCl concentrado (1.0 ml), la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se vertio en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (2x). Despues, la fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para proporcionar el compuesto del titulo como un polvo de color marron claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.31 - 4.37 (m, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 2H), 3.71 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (t, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.04 - 1.10 (m, 2H), 0.80 - 0.86 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.21 ESI-MS 422.2 [M+H]+.
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A partir del Intermediario 37L, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)5 13,66 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 4,33-4,39 (m, 2H) , 3,97-4,05 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H).
5 (UPLC-MS 3) tR 1,16; ESI-MS 432.2 [M + H] +.
Ejemplo 64: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37M, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)5 13,83 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,32-4,37 (m,
2H), 3,95-4,01 (m, 2H), 3,72-3,77 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,90-1,99 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0,66; ESI-MS 439.2 [M + H] +.
Ejemplo 65: W-(5-ciano-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-
formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (racemico).
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6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(((1S*,2R*,3S*,4R*)-3-(((trietilsilil)oxi)metil)biciclo[2.2.1]heptan-2- il)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida racemico (Intermediario 37N, 64 mg, 0.085 mmol) se disolvio en THF (2 ml) y agua (1 ml) y se trato con HCl concentrado (0.28 ml). La mezcla de 5 reaccion se agito durante 30 h a temperatura ambiente. Luego la mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo 3x con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo se trituro en una pequena cantidad de DCM y luego el producto se precipito mediante adicion de heptanos. El solido se recolecto mediante centrifugacion y se seco para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.97, 1.01; ESI-MS 477.3, 477.3 [M+H]+.
10 Ejemplo 66: W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir de los Intermediarios 49C y 38, se hacen reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Intermediario 57 y del Ejemplo 53.
15 (UPLC-MS 3) tR 0.83, 0.86; ESI-MS 437.3, 437.3 [M+H]+.
Ejemplo 67: W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(metoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida.
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A partir del Intermediario 37O, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 1.13 ESI-MS 426.2 [M+H]+.
5 Ejemplo 68: W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((W-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-
carboxamida.
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A partir del Intermediario 59, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 10 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02
- 2.91 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H). 3: 1 mezcla de romateros.
(UPLC-MS 3) tR 0.91 ESI-MS 393.2 [M+H]+.
Ejemplo 69: (S)-W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37P, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0.82, 0.87; ESI-MS 434.2, 434.2 [M+H]+.
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(S)-6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 37Q, 76 mg, 0.13 mmol) se disolvio en THF (2 ml) y agua (1 ml), se trato con HCl concentrado (0.5 ml) y se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se 5 inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El material crudo se purifico mediante cromatografia de fluidos supercriticos (SFC 1, columna 4EP) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 3) tR 0.77, 0.79; ESI-Ms 425.3, 425.3 [M+H]+.
Ejemplo 71: (S)-7-formil-6-(hidroximetil)-N-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 10 1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37R, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,66; ESI-MS 399.2 [M + H] +.
Ejemplo 72: (S)-N-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- 15 naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37S, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,91,0,92, 0,99; ESI-MS 433.2, 433.2, 433.2 [M + H] +.
Ejemplo 73: (racemico) N-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- 20 dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37T, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,63; ESI-MS 465.2 [M + H] +.
Ejemplo 74: (S)-N-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- 5 naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37U, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,60; ESI-MS 451.2 [M + H] +.
Ejemplo 75: (racemico) N-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4- 10 dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 37V, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39. (UPLC-MS 3) tR 0,63; ESI-MS 465.2 [M + H] +.
Ejemplo 76: N- (5-fluoropiridin-2-il) -7-formil-6- (hidroximetil) -3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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A partir del Intermediario 37W, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) indico una mezcla de superposicion parcial del compuesto del tftulo (menor) y el anillo correspondiente de 5 miembros lactol (Major) en un ~ proporcion de 1: 1,5 como se determina por integracion de las senales a 13,56 y 13,10 ppm. 5 Major: 13,10 (s, 1H), 8,27-8,32 (m, 1H), 8.7 hasta 8.15 (m, 1H), 7,71-7,80 (m,
1H), 7,70 (s, 1H), 7,03 (d, 1H) , 6,18 (d, 1H), 5,05 (dd, 1H), 4,82-4,93 (m, 1H), 3,83-4,05 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 1,841,99 (m, 2H); Menor: 13,56 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H), 8.7 a 8.15 (m, 1H) 8,01 (s, 1H), 7,71-7,80 (m,
1H), 5,51 (t, 1H), 4,82-4,93 (m, 2H), 3,83-4,05 (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 1,84-1,99 (m, 2H).
(UPLC-MS 3) tR 0,83, 0,90; ESI-MS 331,1,331,1 [M + H] +.
Ejemplo 77: W-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-forman-13C-il-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)- carboxamida.
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Una solucion de 6-(dimetoximet-13C-il) -3,4-dihidro-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina (Intermediario 66, 20 mg) y carbonato de difenilo (30.4 mg, 0.142 mmol) en THF (1 ml) a -78° C se trato con LHMDS (1 M en THF, 0.14 ml, 0.14 mmol) y se agito durante 2 min. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante 35 min. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con 3x DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatograffa de fase normal (cartucho de gel de sflice de 4 g, heptenos / EtOAc 100: 0 a 0: 100) seguido mediante cromatograffa de fase inversa (cartucho C18 de 4,3 g, TFA al 0,1% en agua / acetonitrilo 90:10 a 0 : 100) para proporcionar 6.2 mg de una mezcla de ~ 1: 0.7 6- (dimetoximet-13C-il) 2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina-4(3H) carboxilato de fenilo y 6-forma-13C-il-2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazina-4(3H) carboxilato de fenilo. Una solucion de este material y 6-amino-4-(2 (dimetilamino) etoxi) nicotinonitrilo (Intermediario 67, 7.8 mg, 0.038 mmol) en THF (0.5 ml) y el material a -78° C se trato con LHMDS (1 M en THF , 0.072 ml, 0.072 mmol) y se agito durante 45 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado, se calento a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron bajo presion reducida. El material crudo se purifico mediante cromatograffa de fase normal (cartucho de gel de sflice de 4g, DCM/(DCM / (1 M NH3 en MeOH) 9/1) 100: 0 a 0: 100) para proporcionar N-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-6-(dimetoximet-13C-il)- 2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxamida. Este material se disolvio en THF (1 ml) y H2O (0.4 ml), se trato con HCl concentrado (0.13 ml) y se agito durante 15 min. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 13.37 (s, 1H), 10.05 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.38 (s, 6H). (UPLC-MS 3) tR 0.63, ESI-MS 398.2, [M+H]+.
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A partir del Intermediario 37X, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39.
5 (UPLC-MS 3) tR 0,62, ESI-MS 465.2, [M + H] +.
Ejemplo 79: (racemico) N- (5-cianopiridin-2-il) -7-formil-4-hidroxi-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
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A partir del Intermediario 37Y, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 39.
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,88 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,81 (dd, 1H), 08/20 a 08/30 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 7,76
( d, 1H), 5,93 (d, 1H), 4,73 - 4,82 (m, 1H), 4,03 - 4,13 (m, 1H), 3,89 - 4,00 (m, 1H), 2,09 - 2,20 (m, 1H), 1,80 - 1,92 (m, 1H).
(UPLC-MS 3) tR 0,81, ESI-MS 324.1, [M + H] +.
Ejemplo 80: W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 15 1(2H)-carboxamida.
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Una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 74, 3.10 g, 5.43 mmol) se trato en THF (40 ml) con H2O (30 ml) seguido de la adicion por goteo de HCl concentrado (10 ml) y se agito durante 40 min. La mezcla de reaccion se 5 inactivo mediante la adicion de NaHCO3 (evolucion de gas) y despues se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se trato con EtOAc (25 ml) y se sometio a sonicacion hasta obtener una suspension blanca. Luego se anadio heptanos (25 ml) y la suspension resultante se filtro. El solido se lavo con heptano y se seco al vacio para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) indico una 10 mezcla parcialmente traslapante del compuesto del titulo (Menor) y el correspondiente lactol de anillo de 5 miembros (Mayor) en una proporcion de ~1: 2.5 como se determino por la integracion de las senales a 13.52 y 13.01 ppm. 5 Mayor: 13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H); Minor: 13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 15 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t,
2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.82, ESI-MS 411.2, [M+H]+.
Ejemplo 81: N-(5-ciano-4-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (racemico)
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20 Se anadio acido clorhidrico acuoso (3 M, 1 ml) a una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4-(2- ((dimetilamino)metil)morfolino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 76, 168 mg, 0.262 mmol) en THF (1.6 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 1 h se anadio NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se sometio a ultrasonidos con EtOAc (2 ml) y hexanos (3 ml) y despues se filtro para 25 proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-Ms 6) tR 0.60 y 0.61, ESI-MS 480.3, [M+H]+.
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Se anadio acido clorhidrico acuoso (3 M, 1 ml) a una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4- (quinuclidin-3-iloxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 78, 120 mg, 0.193 mmol) en THF (1.6 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 100 minutos se anadio NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se sometio a ultrasonidos con EtOAc (2 ml) y hexanos (2 ml) y despues se filtro para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blancuzco. (UPLC-MS 6) tR 0.58 y 0.62, ESI-Ms 463.3, [M+H]+.
Ejemplo 83: W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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Se anadio acido clorhidrico concentrado (0,40 ml) a una solucion de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 80, 470 mg, 0.808 mmol) en THF (3 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 3 h a temperatura ambiente se anadio NaHCOa acuoso saturado, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se sometio a ultrasonidos con EtOAc (6 ml) y pentano (6 ml) y luego se filtro. Luego el solido blanco obtenido se disolvio en DCM (6 ml), se anadio EtOAc (3 ml), la solucion se calento, se sello y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 2 h. La filtracion y el secado proporcionaron el compuesto del titulo como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0.70, ESI-MS 507.2, [M+H]+.
Las siguientes sales se prepararon a partir de la anterior forma de base libre de N-(5-ciano-4-((2- metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida por precipitacion con los contraiones apropiados.
Malato con estequiometria 1: 1 (p.m. 640.66), p.f. (CCD) 181.1 °C (inicio): se anadio acetona (2 ml) a una mezcla de acido malico (26.4 mg, 0.197 mmol) y N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il) metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) -carboxamida (100 mg, 0.197 mmol) y la mezcla calentada en un minibloque con ciclos de calentamiento-enfriamiento de 55 a 5 °C durante 7 ciclos de repeticion (tasa de
5
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40
45
Tartrato de estequiometria 1: 0,5 (MW 581,72), pf (DSC) 176,7 °C (inicio). Una solucion de acido tartarico (75,7 mg) en metanol (5 ml) se preparo a temperatura ambiente (0,1 M). A continuacion, se anadio una porcion del acido 0,1 M tartarico en solucion de acetona (2 ml) a una suspension de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6- ((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg) en metanol (4 ml) y la mezcla se sometio a sonicacion durante 1 minuto despues se calento a 55 °C con agitacion durante 2 h. El solido blanco se recogio por filtracion, se lava 2 veces con metanol (2 ml), y se seco durante 18 horas a 40 °C al vacio para dar la sal del titulo.
Tartrato con estequiometria 1: 1 (Peso molecular 656,66), punto de fusion (DSC) 169,9 °C (inicio): Una solucion de acido tartarico (75,7 mg) en acetona (5 ml) se preparo a temperatura ambiente (0,1 M). A continuacion, se anadio una porcion del acido 0,1 M tartarico en solucion de acetona (2 ml) a una suspension de N-(5-ciano-4-((2- metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (100 mg) en metanol (4 ml) y la mezcla se sometio a sonicacion durante 1 minuto despues se calento a 55 °C con agitacion durante 2 h. El solido blanco se recogio por filtracion, se lava 2 veces con acetona (2 ml), y se seco durante 18 horas a 40 °C al vacio para dar la sal del titulo.
Citrato con estequiometria 1: 0,5 (Peso molecular 602,73), punto de fusion (DSC) 168,4 °C (inicio): Una solucion de acido citrico (96,9 mg) en metanol (5 ml) se preparo a temperatura ambiente (0,1 M). A continuacion, se anadio una porcion del acido citrico 0,1 M en solucion de metanol (2 ml) a una suspension de N-(5-ciano-4-((2-
metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (100 mg) en metanol (4 ml) y la mezcla se sometio a sonicacion durante 1 minuto despues se calento a 55 °C con agitacion durante 2 h. El solido blanco se recogio por filtracion, se lava 2 veces con acetona (2 ml), y se seco durante 18 horas a 40 °C al vacio para dar la sal del titulo.
Citrato con estequiometria 1: 1 (Peso molecular 698,70), punto de fusion (DSC) 168,8 °C (inicio) .: Una solucion de acido citrico (96,9 mg) en acetona (5 ml) se preparo a temperatura ambiente (0,1 M). A continuacion, se anadio una porcion del acido citrico 0,1 M en solucion de acetona (2 ml) a una suspension de N-(5-ciano-4-((2-
metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (100 mg) en acetona (4 ml) y la mezcla se sometio a sonicacion durante 1 minuto despues se calento a 55 °C con agitacion durante 2 h antes de enfriar lentamente a temperatura ambiente. El solido blanco se recogio por filtracion, se lava 2 veces con acetona (2 ml), y se seco durante 18 horas a 40 °C al vacio para dar la sal del titulo.
Alternativamente, N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (6,5 g, 12,83 mmol) se coloco en un reactor de 4-matraz de 500 ml. Se anadieron 49 ml de acido acetico glacial y la suspension resultante se agito a 23 ° C hasta que se obtuvo una
mezcla clara. En un matraz separado, acido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxilico anhidro (2,59 g, 13,47 mmol, 1,05
equiv.) Se disolvio en 49 ml de acido acetico glacial a 50 °C hasta que se obtuvo una solucion clara. A continuacion se anadio esta solucion a 23 °C para el N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida solucion previamente preparada. Esta mezcla se agito durante 30 min a 23 ° C y despues se anadio gota a gota durante 1 hora a 192 ml de acetato de etilo se calento a 75 ° C. La temperatura se mantuvo constante durante la adicion. Al final de la adicion, la temperatura de la mezcla se enfrio lentamente a 23 ° C y dejar 16 horas a esta temperatura bajo agitacion suave. La suspension se enfrio a 5-10 ° C y se filtro. La torta se lavo con 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de acetona. La torta humeda (ca 8,5 g) se transfirio en un matraz de 500 ml que contiene 192 ml de acetona seca. La suspension resultante se calento a reflujo durante 24 h. La suspension se filtro y la torta se lavo con 2 veces 15 ml de acetona seca despues se secaron a 50 ° C bajo vacio durante varias horas para dar la sal del titulo.
Ejemplo 84: 7-formil-6-(hidroximetil)-N-(4-((2-metoxietil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 78A, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 82.
19F RMN (376 MHz, DMSO-d6)? 60,44.
(UPLC-MS 6) tR 0,88, ESI-MS 454.3, [M + H] +.
5 Ejemplo 85: N-(5-ciano-4-(4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
/
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A partir del Intermediario 78B, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 82. (UPLC-MS 6) tR 0,61, ESI-MS 494.4, [M + H] +.
10 Ejemplo 86: W-(5-ciano-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen128
durante 1 h a temperatura ambiente se anadio acido clorhidrico concentrado adicional (0.17 ml) y la agitacion continuo durante otras 4.5 h. Luego se anadio NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo con DCM (2x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia preparativa de fase inversa (RP 2) para proporcionar el compuesto del titulo como un solido blanco. (UPLC-MS 6) tR 5 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+.
Ejemplo 87: W-(5-ciano-4-((3-(dimetilamino)-2-hidroxi-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (racemico).
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\
Se anadio acido clorhidrico concentrado (0.17 ml) a una solucion de 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-N-(5-ciano-4- 10 ((3-(dimetilamino)-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida
(Intermediario 78D, 33 mg, 0.053 mmol) en THF (1 ml) y agua (0.5 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 18 h a temperatura ambiente luego se anadio NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo con DCM (2x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O para proporcionar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 6) tR 0.78, ESI-MS 425.3, [M+H]+.
15 Ejemplo 88: N-(5-ciano-4-((2-fluoroetil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-
1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 78E, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 87. (UPLC-MS 6) tR 0,80, ESI-MS 399.2, [M + H] +.
20 Ejemplo 89: N-(5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1 (2H)-carboxamida.
imagen131
A partir del Intermediario 78F, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 87. (UPLC-MS 6) tR 0,98 y 1,03 ESI-MS 436.2, [M + H] +.
Ejemplo 92: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- 5 naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen132
El acido clorhidrico concentrado (0,15 ml) se anadio a una solucion de N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 95, 188 mg, 0,301 mmol) en THF (1,1 ml) y agua (0,4 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 4 h a 10 temperatura ambiente la reaccion se asessed ser completado por HPLC / MS y NaHCO3 acuoso saturado se anadio, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo en bruto se sometio a ultrasonidos con EtOAc (6 ml) y pentano (6 ml) y despues se filtro. El solido blanco obtenido se calento entonces y se sometio a ultrasonidos con EtOAc (3 ml). La filtracion de la suspension enfriada y el secado dio el compuesto del titulo como un solido blanco.
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,78 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,86 (s, 2H),
4,83 (septeto, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3.30 a 3.25 (m, 2H), 3,04 (s, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,36 (d, 6H).
(UPLC-MS 6) registrados en MeOH, tR 0,83 y 0,88, ESI-MS 492.3 y 534.3, [M + H] + y [M + MeOH + H] +.
Las siguientes sales se preparan a partir de la forma de base libre por encima de N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)- 20 7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida por precipitacion con los contraiones apropiados.
sal tartrato con estequiometria 1: 1 (peso molecular 641,63): Una solucion de L - (+) - tartarico en acetona (0,1 M, 2,03 ml, 0,203 mmol) se anadio a una suspension de N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg, 0,203 mmol) en acetona (5 ml) a 25 temperatura ambiente. La mezcla se calento a 55 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 3 h y se enfrio
5
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15
20
25
30
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,80 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,91 (s, 2H),
4.86 (septeto, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3.31 hasta 3.26 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,96-2,91 (m, 2H) , 2,672,62 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,40 (d, 6H).
Sal de tosilato con estequiometrfa 1: 1 (peso molecular 663,75): Una solucion de acido tosico en acetona (0,1 M, 2,03 ml, 0,203 mmol) se anadio a una suspension de N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg, 0,203 mmol) en acetona (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 55 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 3 h y se enfrio lentamente a temperatura ambiente. La solucion se dejo reposar abierta al aire durante 18 h y la preciptate que se formo se lavo con acetona y se seco para dar el tftulo compound.1H RMN (600 MHz, DMsO-d6) 5 13,81 (s, 1H), 10,10 ( s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,86 (septeto , 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,58-3,53 (br, m, 2H), 3,41 (br, s, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,91 (br, s, 2H) , 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,41 (d, 6H).
sal de citrato con estequiometrfa 1: 1 (peso molecular 683,68): Una solucion de acido cftrico en acetona se anadio a una suspension de (0,1 M, 0,203 mmol 2,03 ml,) N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg, 0,203 mmol) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento con un bano a 65 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 10 min y se enfrio lentamente a 5 °C. Se recogio el preciptate blanco que se formo, se anadieron acetona (5 ml) y EtOH (1 ml) y la mezcla se calento a 50 °C durante 3 h. La mezcla se enfrio a 5 °C, se filtro y se seco para dar el compuesto del tftulo.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,91 (s, 2H),
4.86 (septeto, 1H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,74 (d, 2H) , 2,72-2,67 (m, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,40 (d, 6H).
Ejemplo 95: N-(5-ciano-4-(isopropilamino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-
dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen133
A partir del Intermediario 80A, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,45 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,62 (d, 1H),
4,86 (s, 2H), 4,97-4,92 (m, 2H), 4,76 (septeto, 1H), 3.25 a 3.21 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H) , 2,62-2,57 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,20 (d, 6H).
(UPLC-MS 6) tR 0,81, ESI-MS 491.4, [M + H] +.
N
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'O'
A partir del Intermediario 80B, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,59 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (t, br, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,45-3,31 ( m, 4H), 3,30 (s, 3H), 5 2,97-2,93 (m, 2H), 1,98-1,90 (m, 2H).
(UPLC-MS 6) tR 0,88, ESI-MS 494.2, [M + H] +.
Ejemplo 100: (S)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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O'
HO
10 acido clorhidrico concentrado (0,66 ml) se anadio a una solucion de (S)-6-((3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-2-oxopirrolidin- 1-il)metil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2h)- carboxamida (80C Intermediario , 525 mg, 0,803 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 15 h a temperatura ambiente saturado NaHCO3 acuoso se anadio, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se sometio a ultrasonidos 15 con EtOAc (6 ml) y pentano (6 ml) y despues se filtro. El solido blanco obtenido se calento entonces y se agito con EtOAc (7 ml) y DCM (3 ml) durante 30 minutos. La mezcla se enfrio, heptano (10 ml) y la suspension se filtro para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 7) registrada en MeOH, tR 0,69 y 0,78, ESI-MS 494.3, [M + H] + y 526,3 [M + MeOH + H] +.
Ejemplo 101: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro- 20 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
5
10
15
20
25
30
35
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Se anadio acido clorhidrico (4 M, 8,6 ml) a una solucion de N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)- 6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 107, 950 mg, 1,72 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 4 h a temperatura ambiente saturado NaHCO3 acuoso se anadio, la mezcla se extrajo con DCM (3x), las capas organicas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se agito con EtOAc durante 20 minutos, despues se diluyo con heptano y despues se filtro para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,38-4,32 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3.29 a 3.23 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,98-1,92 (m, 2H).
(UPLC-MS 6) tR 0,81 min, ESI-MS 508.2, [M + H] +.
Las siguientes sales se preparan a partir de la forma de base libre por encima de N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin- 2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida por precipitacion con los contraiones apropiados.
Malato con estequiometria 1: 1 (peso molecular 641,63): Una solucion de acido L-malico (39,6 mg, 0,296 mmol) en acetona (3 ml) se anadio gota a gota a una solucion de N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (150 mg, 0,296 mmol) en acetona (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla despues se calento a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada se dejo abierto a la atmosfera hasta que el volumen reducido a 3 ml luego sello y se dejo 18 horas a 4 °C. Despues, el solido se recogio por filtracion, se lavo con Et2O, y se seco durante 18 horas a 40 °C al vacio para dar la sal del titulo como un solido beige.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,78 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,33-4,26 (m, 2H), 4,20 (t, 1H). 3,98-3,92 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3.26 hasta 3.22 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,63-2,51 (m, 3H), 2,42-2,36 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H).
Tosilato con estequiometria 1:1 (mw 679,75): Se anadio una solucion de acido para-tolueno sulfonico (49,1 mg, 0,258 mmol) en acetona (3 ml) gota a gota a una solucion de N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (131 mg, 0,258 mmol) en diclorometano (5 ml) a la temperatura ambiente. Despues de la adicion era completa diclorometano adicional (3 ml) se anadio y la mezcla se agito durante 5 h a temperatura ambiente. El solido blanco se recogio por filtracion, lavado con acetona, y se seco durante 18 horas a 40 °C al vacio para dar la sal del titulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,78 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 3H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,53-3,48 (s, br, 2H), 3,34-3,23 (m, 8H), 2,92-2,85 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H).
Tartrato con estequiometria 1: 1 (peso molecular 657,63): Una solucion de L - (+) - tartarico (44 mg, 0,296 mmol) en acetona (5 ml) se anadio a una suspension de N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2- oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (150 mg, 0,296 mmol) en acetona (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 50 °C durante 30 min, se decanto para eliminar una pequena cantidad de material insoluble y se enfrio lentamente a temperatura ambiente. El precipitado se recogio por filtracion y se seco a vacio a 50 °C para dar el compuesto del titulo como un solido beige.
sal de citrato con estequiometria 1: 1 (peso molecular 699,68): Una solucion de acido citrico (0,1 M, 1,97 ml, 0,197 5 mmol) se anadio a una suspension de N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg, 0,197 mmol) en acetona (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 55 °C durante 3 h, se enfrio lentamente a temperatura ambiente, el precipitado blanco se recogio por filtracion y se seco a vacio para dar el compuesto del titulo.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 10 4,38-4,32 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3.31 hasta 3.25 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,98
2,92 (m, 2H), 2,74 (d, 2H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 2H) .
Ejemplo 105: (R)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen137
15 A partir del Intermediario 80F, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 100.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,49 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4.25 a 4.19 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,65-3,14 (m, 6H), 3,30 (s, 3H) , 2,98-2,92 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 2H).
(UPLC-MS 6) tR 0,79 min, ESI-MS 494.3, [M + H] +.
20 Ejemplo 106: N- (5-ciano-4-etilpiridin-2-il) -6,7-diformil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H) carboxamida.
imagen138
(0,5 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 3 h acido adicional clorhidrico concentrado (0,10 ml) se anadio y la mezcla de reaccion se agito durante 48 h a temperatura ambiente. Bicarbonato sodico saturado acuoso se anadio, la mezcla se extrajo con DCM (2x), las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del titulo como un solido beige. (UPLC-MS 6) tR 1,13 min, ESI-MS 364.2, [M + H] +.
5 Ejemplo 110: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida clorhidrato.
imagen139
El acido clorhidrico concentrado (0,31 ml) se anadio a una solucion de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)- 7-(dimetoximetil)-6-((2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 121, 250 10 mg, 0,371 mmol) en THF (10 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 18 h a temperatura ambiente se evaporo la mezcla de reaccion. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa (RP 2) para dar el compuesto del titulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,65 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 9,78 (s, br, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 ( s, 1H), 7,05 (t, br, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,99-3,92 (m, 2H), 3,85-3,74 (m, 2H), 3,57-3,36 (m, 8H), 3,29 ( s, 3H), 2,98-2,90 (m, 2H), 15 1,99-1,92 (m, 2H).
(UPLC-MS 7) tR 0,63 min, ESI-MS 493.4, [M + H] +.
Ejemplo 115: N-(5-ciano-4-(((R)-1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(((S)-4-metil-2-oxooxazolidin-3- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen140
(UPLC-MS 6) tR 1,07 min, ESI-MS 509.3, [M + H] +.
5 Ejemplo 118: (R)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metil-5-oxomorfolino)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
N
imagen141
'O'
A partir del Intermediario 80G, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del ejemplo 92. Se obtuvo el compuesto del titulo directamente como un solido blanco.
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,51 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (t, br, 1H),
5,10 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,89 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 3H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 1,98 - 1,90 (m, 2H), 1,19 (d, 3H).
(UPLC-MS 7) tR 0,94 min, ESI-MS 508.4, [M + H] +.
Ejemplo 120: (S)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metil-5-oxomorfolino)metil)-3,4- 15 dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
N
imagen142
O
A partir del Intermediario 80H, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92. El residuo bruto se purifico por cromatografia en fase normal: columna de silice RediSep®, eluyendo con un gradiente de heptano a EtOAc. fracciones que contenian el producto se combinaron, se evaporaron y se trituro con EtOAc 20 para dar el titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 7) tR 0,94 min, ESI-MS 508.4, [M + H] +.
5 Ejemplo 134: 6-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen143
A partir del Intermediario 179, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92. El producto bruto se sometio a sonicacion en una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1: 1), el residuo se filtro, se 10 lavo con n-hexano adicional y se seca , produciendo el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 0,89 min; ESI-MS 506.3 [M + H] +.
1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 13,88 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4.13 a 4.7 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 2,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,55-2,50 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2.11 a 2.3 (m, 5H), 1,45 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
15 Ejemplo 135: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-(N-metilacetamido)etil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen144
10
15
20
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 0,7: 0,3) 5 13,51 (s, 0,3H), 13,43 (s, 0,7H), 10,12 (s , 0,7H), 10,04 (s, 0,3H), 8,29 (s, 0,3H), 8,28 (s, 0,7H), 7,92 (s, 0,3H), 7,89 (s, 0,7H), 7,53 (s, 1H ), 7,03 (t, 0,3H), 6,99 (t, 0,7H), 6.29 a 6.20 (m, 0,7H), 5,965,88 (m, 0,3H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,53 (t , 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,89 (s, 2,1H), 2,68 (s, 0,9H), 2,10 (s, 0,9 H), 2,02-1,89 (m, 4.1H), 1,53 (d, 0,9H), 1,44 (d, 2,1H).
Ejemplo 141: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((2-hidroxi-N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen145
A una solucion de 2-(((8-((5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-
3-il)metil)(metil)amino)-2-oxoetil de etilo (Intermediario 195, 378 mg, 0,682 mmol) se anadio en THF (1,7 ml) y agua (1,7 ml) 37% de HCl acuoso (1,12 ml, 13,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 9,5 h a temperatura ambiente, se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se disuelve en DMF, se filtro para eliminar las impurezas insolubles y se purifico por HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente de MeCN y agua (RP 5, H2O / MeCN 95:05 a 00: 100 en 20 min). Se recogieron las fracciones que contienen el producto, se concentro, se diluyo con agua y se basifico con NaHCO3. La mezcla se extrajo con DCM (2x), se seca con Na2SO4, se filtro y se concentro. El rojizo solido resultante se trituro en MeCN, se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 0,72 min; ESI-MS 469.0 [M + H] +.
Ejemplo 143: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((N-(2-(dimetilamino)etil)acetamido)metil)-7- formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen146
A partir del Intermediario 197A, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92. El producto bruto se suspendio en eter diisopropilico, se sometio a sonicacion durante 5 min, se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido incoloro.
5 (UPLC-MS 3) tR 0,68 min; ESI-MS 523.3 [M + H] +.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 0,7: 0,3) 5 13,54 (s, 0,7H), 13,52 (s, 0,3H), 10,07 (s , 0,7H), 10,06 (s, 0,3H), 8,29 (s, 1H), 7,69 (s, 0,3H), 7,57 (s, 0,7H), 7,54 (s, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H ), 4,97 (s, 0,6H), 4,87 (s, 1,4H), 4,01-3,95 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,43-3,36 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 2,97 (t, 0,6H), 2,93 (t, 1,4H), 2,38 (t, 1,4H), 2,30 (t, 0,6H), 2.19 a 2.8 (m, 8.1H), 10 1,97-1,90 (m, 2.9H ).
Ejemplo 144: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((N-(2-(dimetilamino)etil)metilsulfonamido)metil)- 7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen147
A partir del Intermediario 200, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92. El 15 material bruto se disolvio en Et2O y se precipito mediante evaporacion lenta del disolvente. El solido resultante se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 0,73 min, ESI-MS 559.3 [M + H] +.
Ejemplo 145: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-6-((2-(dimetilamino)-N-metilacetamido)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1 (2H)-carboxamida.
imagen148
A partir del Intermediario 202, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92. El 5 residuo bruto se aislo en forma de una sal de HCl despues de la cristalizacion a partir de diisopropil eter y DCM. Para liberar la base del solido se extrajo a partir acuoso saturada de Na2CO3 y DCM. Las fases organicas se combinaron y se secaron con Na2SO4, se filtraron y los disolventes se concentraron. El producto se disolvio en DCM, Et2O y n-hexano y se precipito mediante evaporacion lenta de los disolventes. El solido resultante se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
10 (UPLC-MS 3) tR 0,86 min, ESI-MS 494.4 [M + H] +.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 0,7: 0,3)5 13,85 (s, 0,3H), 13,84 (s, 0,7H), 10,10 (s, 0,7H), 10,08 (s, 0,3H), 8,59 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,57 (s, 0,3H), 7,54 (s, 0,7H), 5,07 (s, 0,6H), 4,88-4,81 (m, 2,4H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,20 (s, 1,4H), 3,06 (s , 2,1H), 3,04 (s, 0,6H), 2,98 (t, 0,6H), 2,93 (t, 1,4H), 2,82 (s, 0,9H), 2,24 (s, 4,2 h), 2,13 (s, 1,8 H), 1,99-1,92 (m, 2H), 15 1,40 (d, 6H).
Ejemplo 148: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-metoxi-N-metilacetamido)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen149
(UPLC-MS 3) tR 0,89 min, ESI-MS 496.3 [M + H] +.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) (indica una mezcla de superposicion de rotameros del compuesto del titulo en una mezcla aproximada de 0,7: 0,3) 5 13,52 (s, 0,7H), 13,51 (s, 0,3H), 10,07 (s , 0,7H), 10,04 (s, 0,3H), 8,28 (s, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 4,89 (s, 0,6 H), 4,87 (s, 1,4H), 4,25 (s, 1,4H), 4,08 (s, 0,6H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,42-3,37 (m , 2H), 3,36-3,32 (m, 6H), 3,00-2,91 (m, 4.1H), 2,83 (s, 0,9H), 1,98-1,91 5 (m, 2H).
Ejemplo 149: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-oxotiomorfolino)metil)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen150
A partir del Intermediario 207, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92. El 10 material bruto se disolvio en DCM y Et2O y se precipito mediante evaporacion lenta de los disolventes. El solido resultante se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido de color rosa.
(UPLC-MS 3) tR 0,95 min, ESI-MS 510.4 [M + H] +.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,51 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,00-3,92 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,42-3,37 (m, 4H), 3,30 (s, 3H) , 2,97-2,87 (m, 4H), 15 1,98-1,91 (m, 2H).
Ejemplo 150: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((1,1-dioxido-3-oxotiomorfolino)metil)-7-formil-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen151
5 Ejemplo 161: (racemico) N-(5-ciano-4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
10
imagen152
Se anadio acido clorhidrico (4 M, 3,5 ml) a una solucion de (racemico) N-(5-ciano-4-(((4-metilmorfolin-2- il)metil)amino)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-(dimetoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (Intermediario 232B, 55 mg, 0,103 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, sat. aq. Se anadio NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro y se sometio a sonicacion con DCM para dar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 3) tR 0,79 min; MS m / z [M + H] + 486,4.
Ejemplo 173: (R)-N-(5-ciano-4-((1,1,1-trifluoro-3-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil- 15 3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen153
A partir del Intermediario 232N, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 161. El solido bruto se trituro con Et2O, despues se filtro para dar el compuesto del titulo.
(UPLC-MS 3) tR 1,25 min; MS m / z [M + H] + 500,3.
20 Ejemplo 188: N-(5-ciano-4-((2-(trifluorometoxi)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen154
A partir del Intermediario 233I, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 161. El material en bruto se suspendio en EtOAc y se calento a 75 °C durante 20 min despues se enfrio y se filtro para proporcionar el compuesto del titulo.
5 (UPLC-MS 3) tR 1,01 min; MS m / z [M + H] + 520.
Ejemplo 193: 6-(2-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-5-ilmetil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen155
A partir del Intermediario 120B, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del ejemplo 161. Se 10 obtuvo el compuesto del titulo directamente.
(UPLC-MS 3) tR 0,84 min; MS m / z [M + H] + 506.
Ejemplo 196: N-(4-((2-(tert-butoxi)etil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen156
Se anadio acido clorhidrico (4 M, 10,9 ml) a una solucion de N-(4-((2-(tert-butoxi)etil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida (120C
Intermediario , 1,3 g, 2,19 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 1 h a 5 temperatura ambiente, sat. aq. Se anadio NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 0,90 min; MS m / z [M + H] + 549.
Ejemplo 197: N-(5-ciano-4-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4- 10 dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
imagen157
Una solucion de N-(4-((2-(tert-butoxi)etil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Ejemplo 196, 1,11 g, 2,02 mmol) en DCM (10 ml) se trato con CF3CO2H (1,56 ml, 20,23 mmol).La mezcla de reaccion se agito durante 48 h. La reaccion se inactivo mediante la adicion de 15 solucion saturada de Na2CO3. La mezcla de reaccion se agito durante 16 h. La fase acuoso se extrajo con DCM (x2) y los extractos organicos combinados se concentraron a presion reducida. El solido se disolvio en una cantidad minima de DCM con una gota de MeOH, despues se anadio Et2O para dar un precipitado que se filtro. El solido se trituro con Et2O y se filtro para proporcionar el compuesto del titulo.
(UPLC-MS 3) tR 0,56 min; MS m / z [M + H] + 493.
imagen158
A partir del Intermediario 235G, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 161. El material en bruto se suspendio en EtOAc, se agito a 85 °C por 30 min despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se filtro para proporcionar el compuesto del titulo. (UPLC-MS 3) tR 0,63 min; MS m / z [M + H] + 494.
5 Ejemplo 201: N- (5-cianopiridin-2-il) -2-formil-7,8-dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) carboxamida
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El acido clorhidrico concentrado (0,65 ml) se anadio a una solucion de N- (5-cianopiridin-2-il) -2- (dimetoximetil) -7,8- dihidro-5H-pirido [2,3-b] azepina-9 (6H) carboxamida (Intermediario 236, 29 mg, 0,079 mmol) en THF (0,9 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, sat. aq. Se anadio NaHCO3 y la 10 mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,00 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (d , 1H), 7,84 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0,93 min, ESI-MS 322.1 [M + h] +.
15 Ejemplo 202: N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-2-formil-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepina-9(6H)- carboxamida
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A partir de los Intermediarios 108 y 237, se unen y se desprotegen de una manera analoga al Intermediario 236 y el Ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,97 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,85 (d , 1H), 5 4,34 (m, 2H), 3,84-3,64 (br m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,72 (m, 2H). (UPLC-MS 6)
tR 0,97 min, ESI-MS 396.1 [M + H] +.
Ejemplo 205: (R)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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10 A partir de los Intermediarios 145 y 81, acoplados en una forma analoga al Intermediario 236, pero usando DMF en lugar de THF, y se desprotege de manera analoga a la del ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido de color blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,91 (s, 2H),
4,87 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,95 (m, 2H ), 2,63 (m, 2H), 2,25 (s, 15 3H), 1,95 (m, 2H), 1,34 (d, 3H).
(UPLC-MS 6) tR 0,82 min, ESI-MS 522.2 [M + H] +.
Las siguientes sales se preparan a partir de la forma de base libre por encima de (R)-N-(5-ciano-4-((1 -metoxipropan- 2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida por precipitacion con los contraiones apropiados.
20 Tartrato con estequiometrfa 1: 1 (peso molecular 671,66): Una solucion de L - (+) - tartarico en acetona (0,1 M, 2,0 ml, 0,200 mmol) se anadio a una suspension de (R)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (103 mg, 0,197 mmol) en acetona (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 55 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 2,5 h con sonicacion y despues se enfrio lentamente a 5 °C. El preciptate que se formo se recogio por filtracion y se seco a vacfo a 40 °C 25 para dar el compuesto del tftulo.
5
10
15
20
25
30
35
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,91 (s, 2H),
4.87 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,09 (s, 2H ), 2,95 (m, 2H), 2,66 (m,
2H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,34 (d, 3H).
Tosilato con estequiometria 1: 1 (peso molecular 693,78): Una solucion de acido tosico en acetona (0,1 M, 2,0 ml, 0,200 mmol) se anadio a una suspension de (R)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg, 0,192 mmol) en acetona (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 55 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 2,5 h con sonicacion y despues se enfrio lentamente a temperatura ambiente. Despues de permanecer 18 horas a 5 °C n-hexano (6 ml) se anadio, el solido se recogio por filtracion y despues se seco a vacio para dar el compuesto del titulo.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,80 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (d, 2H),
7,07 (d, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,36 (br, m , 5H), 3,32 (s, 3H), 2,94
(s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,34 (d, 3H).
Citrato con estequiometria 1: 1 (peso molecular 713,71): Una solucion de acido citrico en acetona (0,1 M, 2,0 ml, 0,200 mmol) se anadio a una suspension de (R)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg, 0,192 mmol) en acetona (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 55 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 2,5 h con sonicacion y despues se enfrio lentamente a temperatura ambiente. Despues de permanecer 18 horas a 5 °C se recogio el solido por filtracion, se lavo con acetona y despues se seco a vacio para dar el compuesto del titulo.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,81 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 2,94 (m, 2H ), 2,73 (d, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,64 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,34 (d, 3H).
Malate con estequiometria 1: 1 (peso molecular 655,58): Una solucion de acido L-malico en acetona (0,1 M, 2,0 ml, 0,200 mmol) se anadio a una suspension de (R)-N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4- metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (100 mg, 0,192 mmol) en acetona (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 55 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 2,25 h con sonicacion y despues se enfrio a temperatura ambiente. Se anadio n-hexano (6 ml), el solido se recogio por filtracion y despues se seco a vacio para dar el compuesto del titulo.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,91 (s, 2H),
4.87 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m, 2H), 3,09 (s, 2H ), 2,95 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,34 (d, 3H) .
Ejemplo 216: 7-formil-N-(1-isopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida
imagen162
A partir de los Intermediarios 253 y 254, se unen y se desprotegen de una manera analoga al Intermediario 37 y en el Ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido beige.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,45 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,80 (m, 2H ), 2,22 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,53 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 0,64 min, ESI-MS 491.3 [M + H] +.
imagen163
A partir de los Intermediarios 262 y 254, se unen y se desprotegen de una manera analoga al Intermediario 37 y en 5 el Ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,46 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 1,90-2,01 (m , 4H), 1,53 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 0,80 min, ESI-MS 462.3 [M + H] +.
Ejemplo 222: 4-((8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8- 10 naftiridin-3-il)metil)-1-metil-3-oxopiperazina-1-oxido
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Se anadio acido 3-Clorobenzoperoxoico (9,3 mg, 0,041 mmol) a una solucion de N-(5-ciano-4-((2- metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (Ejemplo 83, 20 mg, 0,039 mmol) en CHCl3 (0,1 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 20 min, la 15 mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante otras 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lava con sat. aq. NaHCO3. La capa acuoso se extrajo de nuevo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del tftulo como un solido de color morado claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,50 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 20 5,11 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,90-4,03 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,54 (m , 2H), 3,40 (m, 2H),
3,24-3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 1,94 (m, 2H). (UPLC-MS 6) tR 0,67 min, ESI-MS 523.3 [M + H] +.
Ejemplo 225: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-oxopiperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida
imagen165
A partir de los Intermediarios 266 y 154, se unen y se desprotegen de una manera analoga al Intermediario 236, pero utilizando DMF en lugar de THF, y el Ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 6) tR 0,83 min, ESI-MS 532.3 [M + H] +.
5 Ejemplo 226: (S)-N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida
imagen166
A partir de los Intermediarios 108 y 268, se unen y se desprotegen de una manera analoga al Intermediario 236, pero utilizando DMF en lugar de tHf, y el Ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido amarillo- 10 marron claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,94 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3.4 a 3.13 (m , 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,88-2,00 (m, 2H), 1,19 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0,82 min, ESI-MS 522.3 [M + H] +.
N
imagen167
A partir de los Intermediarios 96 y 268, se unen y se desprotegen de una manera analoga al Intermediario 236, pero utilizando DMF en lugar de THF, y el Ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido marron claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,91 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 5 4,92 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3.3 a 3.12 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,25 (s,
3H), 1,88-1,99 (m, 2H), 1,41 (d, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,19 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0,94 min, ESI-MS 506.3 [M + H] +.
Ejemplo 228: (S)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida
imagen168
10 A partir de los Intermediarios 75 y 268, se unen y se desprotegen de una manera analoga al Intermediario 80 y en el Ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,58 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,27-3,32 (m, 2H), 3.2 a 3.14 (m, 3H), 2,90-2,97 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,86-1,98 (m, 2H), 1,18 (d, 3H). (UPLC-MS 6) tR 0,76 min, ESI-MS 521.3 [M 15 + H] +.
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Una solucion de 4-((8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-
3-il)metil)-1-metil-3-oxopiperazina 1-oxido (Ejemplo 222, 5 mg, 0,01 mmol) en DMSO (1 ml) se agito a la temperatura ambiente. Despues de 30 h, la mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico por cromatografia de fase 5 inversa: Columna Atlantis C18 T3 (3,5 um, 4,6 x 150 mm, 45 °C), eluyendo con 1: 1 de acetonitrilo / agua (que contiene 10 mM NhUOAc, 0,02% TFA). La fraccion que contiene producto se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido gris.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,50 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,40 (m, 2H ), 3,30 (s, 3H), 3,17 (m, 10 2H), 3,06 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,94 (m, 2H) . (UPLC-MS 6) tR 0,79 min, ESI-MS 523.3
[M + H] +.
Ejemplo 234: N- (5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il) -6-formil-2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridina-1- carboxamida.
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15 A partir del Intermediario 290, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del ejemplo 201. Se obtuvo el compuesto del titulo como un solido blanco. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,06 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,40 (d, 6H). (UPLC-MS 6) tR 1,08 min, ESI-MS 352.2 [M + H] +.
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Se anadio un complejo de trimetilamina-trioxido de azufre (170 mg, 1,22 mmol) a una solucion agitada de N-(5-ciano-
4-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)- carboxamida (Ejemplo 197, 120 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se 5 calento a 50 ° C durante 3 h, despues se enfrio y la mezcla de reaccion utilizado directamente para la purificacion en fase inversa (RP3). Fracciones que contienen producto se combinaron y se evaporo parcialmente para eliminar el CH3CN y se quedo durante 18 horas a 4 °C. A continuacion, se obtuvo el compuesto del titulo como un solido blanco filtracion siguiente y secado.
(UPLC-MS 6) tR 0,52 min, ESI-MS 573.1, [M + H] +.
10 Ejemplo 237: N-(4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1- il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida
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A partir del Intermediario 276, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del Ejemplo 92. El residuo bruto se trituro con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
15 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,63 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,65 (s, br, 1H), 5,42 (s, 1H),
5,11 (s, br, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 2H), 3,26 - 3,21 (m, 2H), 2,98 - 2,93 (m, 2H), 2,71 - 2,66 (m, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,29 (s, 6H), 2.11 a 2.5 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0,88 min, ESI-MS 515.3, [M + H] +.
Ejemplo 239: N-(5-ciano-4-(tiofen-2-ilmetoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida
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A partir de los Intermediarios 115 y 283, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del ejemplo 92. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) indico una mezcla de rotameros a temperatura ambiente, delta 13,95 y 13,80 (s, 1H), 5 10,29 y 10,28 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62-7,29 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7.8 a 7.5 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,08
y 5,01 (s, 2H), 4.18 a 4.10 (m, 2H), 3,07-2,93 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 2.13 a 2.5 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 1,12 min, ESI-MS 505.2, [M + H] +.
Ejemplo 240: N-(5-ciano-4-(isopropiltio)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida
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A partir de los Intermediarios 115 y 285, se hace reaccionar de una manera analoga a la preparacion del ejemplo 92. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco. 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (indico una mezcla de rotameros a temperatura ambiente)5 13,90 y 13,87 (s, 1H), 10,12 y 10,10 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,61 y 7,57 (s, 1H), 4,97 y 4,89 (s, 2H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,85-3,72 15 (m, 1H), 3,02 y 2,53 (s, 3H), 3,01-2,54 (m, 2H), 2,14 y 1,99 (s, 3H), 2,02-1,95 (m , 2H), 1,46 (d, 6H). (UPLC-MS 3) tR
1,17 min, ESI-MS 467.1, [M + H] +.
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A partir del Intermediario 289, se hace reaccionar de una manera analoga a la del ejemplo 92. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,44 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 5 4,03-3,92 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,76-2,59 (m, 4H), 2,07-1,75 (m,
3H), 1,58 (t, 2H), 0,89 (d, 6H).
Ejemplo 245: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3,3,4-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida
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10 A partir del Intermediario 302, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 92. Se cristalizo el material en bruto a partir de una Et2O y la mezcla de hexano para dar el compuesto del tftulo como un solido blanco.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,48 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,39 (q, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,92 (t , 2H), 2,76 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,24 (s, 6H).
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El acido clorhidrico concentrado (0,28 ml) se anadio a una solucion de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)- 7-(dimetoximetil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 310, 640 mg, 0,689 mmol) en THF (6 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 4 h a temperatura 5 ambiente se anadio NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo con DCM, las capas organicas se seco sobre MgSO4 y se evaporo. El residuo se trituro con EtOAc y despues se filtro para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,58 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,96 (t, br, 1H), 3,99-3,94 (m, 4H), 3,88 (t, 1H), 3,56-3,31 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H), 10 1,68-1,61 (m, 2H). (UPLC-MS 3) tR 1,06 min; ESI-MS 465.3 [M + H] +.
Ejemplo 250: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-7-formil-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A una solucion de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3,4- 15 dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 314, 25,6 mg, 0,049 mmol) se anadio en THF (250 gl) y agua (250 g) 37% de HCl acuoso (81 gl, 0,984 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a temperatura ambiente, se inactivo mediante la adicion de NaHCO3 acuoso saturado y se diluyo con DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y los disolventes se concentraron. El producto bruto se suspendio y se sometio 20 a sonicacion en EtOAc / heptano (1: 1). El solido se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo.
(UPLC-MS 3) tR 0,89 min, ESI-MS 475.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 10,06 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,35 (s, 1H) , 4,12 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,20 (s, 3H ), 2.11 a 2.4 (m, 2H).
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A partir del Intermediario 316, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 250. El producto bruto se disolvio en DCM y se precipito mediante la adicion de n-hexano. El solido se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo.
5 (UPLC-MS 3) tR 0,89 min, ESI-MS 461.1 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 13,71 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4.14 a 4.7 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2.12 a 2.1 (m, 2H).
Ejemplo 252: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(2-metiltiazol-5-il)-3,4-dihidro-1,8-
naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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10
A partir del Intermediario 317, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 250. El producto bruto se trituro con hexano 5: 1 acetato de etilo, se sometio a sonicacion, se filtro, se lavo con acetato de etilo y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido beige.
(UPLC-MS 3) tR 1,00 min, ESI-MS 478.2 [M + H] +.
15 Ejemplo 253: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(tiofen-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 318, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 250. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con un gradiente de MeOH (2-3%) en DCM. El producto bruto se trituro con hexano 4: 1 acetato de etilo (7,5 ml), se sometio a sonicacion, se filtro y se seco para 5 dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
(UPLC-MS 3) tR 1,13 min, ESI-MS 463.2 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 10,15 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7.13 a 7.8 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,05-1,97 (m, 2H ).
Ejemplo 254: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-1,8-
10 naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 319, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 250. El producto bruto se suspendio en acetato de etilo, se sometio a sonicacion, se filtro y se seco para producir el compuesto del tftulo como un solido blanco.
15 (UPLC-MS 3) tR 0,74 min, ESI-MS 447.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 13,36 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H), 7.16 hasta 7.12 (m, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 4.16 hasta 4.11 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,51-3,44 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 02/14 a 02/07 (m, 2H).
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A partir del Intermediario 323, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 250. El producto bruto se suspendio en heptanos / acetato de etilo (5: 1), se sometio a sonicacion, se filtro y se seco para producir el compuesto del titulo como un solido amarillo.
5 (UPLC-MS 3) tR 0,90 min, ESI-MS 458.1 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 10,12 (s, 1H), 8,72-8,68 (m, 1H), 8,63-8,59 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,52 - 3,46 ( m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2.14 a 2.6 (m, 2H).
Ejemplo 257: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
N
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'O"
10
A partir del Intermediario 324, reacciono de una manera analoga a la del Ejemplo 250. El producto bruto se disolvio en DCM y se precipito mediante la adicion de n-hexano, el solido se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo.
(UPLC-MS 3) tR 0,93 min, ESI-MS 461.2 [M + H] +.
15 Ejemplo 260: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3,4-dihidro-
1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 328, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 250. El producto bruto se suspendio en EtOAc, se trato con ultrasonidos, se filtro, se lavo con EtOAc y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo.
5 (UPLC-MS 3) tR 0,85 min, ESI-MS 462.1 [M + H] +.
Ejemplo 261: (racemico) N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-
3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
N
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O
A una solucion de (racemico) norte-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-(dimetoximetil)-6-(3-metil-2- 10 oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 330, 63 mg, 0,120 mmol) se anadio en THF (0,9 ml) y agua (0,3 ml) 37% de HCl acuoso (0,1 ml, 3,29 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de Na2CO3 acuoso saturado y se diluyo con DCM. Se separaron las fases y la fase acuoso se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron usando Na2SO4, se filtraron y los disolventes se concentraron. El producto bruto se precipito en DCM y 15 EtOAc, se filtro y se seco para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo.
(UPLC-MS 3) tR 0,91 min, ESI-MS 478.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,20 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,89-3,81 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,573,50 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,30 ( s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,69-2,59 (m, 1H), 2,47-2,35 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,19 ( d, 3H).
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A partir del Intermediario 332, reacciono de una manera analoga a la del Ejemplo 261. El producto bruto se precipito en DCM y EtOAc y se filtro el solido y se seco para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
(UPLC-MS 3) tR 0,80 min, ESI-MS 480.2 [M + H] +.
5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,24 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 4,25
(s, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,021,90 (m, 2H).
Ejemplo 263: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)-3,4-dihidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxamida.
10
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A partir del Intermediario 334, se hace reaccionar de una manera analoga a la del Ejemplo 261. El producto bruto se precipito en DCM / EtOAc, se filtro y se seco para producir el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
(UPLC-MS 3) tR 0,80 min, ESI-MS 466.2 [M + H] +. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,20 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,53 (dd, 2H), 4,06 (dd, 2H), 4,00-3,91 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,44-3,34 15 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,01 -1,89 (m, 2H).
5
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20
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Se anadio HCl concentrado (0,26 ml) a una solucion de (racemico) N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7- (dimetoximetil)-6-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Intermediario 336, 157 mg, 0,314 mmol) en THF (1,2 ml) y H2O (0,4 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, sat. aq. Se anadio NaHCO3 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 1,21 min, ESI-MS 436.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,85 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 3H), 1,37 (d, 6H).
Ejemplo 265: N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxamida.
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Una mezcla de terc-butilo 4-(8-((5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)carbamoil)-2-(dimetoximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8- naftiridin-3-il)piperidina-1 -carboxilato (Intermediario 338, 55 mg) y HCl 4 N en dioxano (0,35 ml) se agito a temperatura ambiente. Despues de 3 h, se anadio HCl 4N en dioxano adicional (0,15 ml). Despues de 5 h, la mezcla de reaccion se diluyo con NaHCOasat. aq. y se extrajo con DCM (3x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del titulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 0,80 / 0,81 min (senal ancha), ESI-MS 449.6 [M + H] +.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) indico una mezcla de superposicion parcial del compuesto del titulo (menor) y el correspondiente "bicfclico [3.2.2]" hemiaminal (Major) en un ~ 0.07: relacion de 1 como se determina por integracion de la senales a 13,92 y 13,95 ppm.5 Major: 13,95 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,83 (m, 1H) , 3,95 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (d, 6H). 5 menor (no todas las senales visibles): 13,92 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,76 (s, 1H).
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A partir del Intermediario 340, se hace reaccionar de una manera analoga a la del ejemplo 261. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
(UPLC-MS 3) tR 0,71 min, ESI-MS 566.6 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,60 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,40 (m, 2H ), 3,30 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,66-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 267: N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7-formil-3,4- dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
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A partir del Intermediario 343, se hace reaccionar de una manera analoga a la del ejemplo 261. Se obtuvo el compuesto del tftulo como un solido blanco.
(UPLC-MS 3) tR 0,95 min, ESI-MS 528.3 [M + H] +. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 5 13,58 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,01 (m, 2H ), 2,93 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Ensayos bioqufmicos in vitro de quinasa para FGFR4
Todos los ensayos se realizaron en placas de microtitulacion de 384 pozos. Cada placa de ensayo contenfa diluciones seriales de 8 puntos para 40 compuestos de ensayo, asf como cuatro diluciones seriales de 8 puntos de estaurosporina como compuesto de referencia, mas 16 controles superiores y 16 controles inferiores.
Pasos de manipulacion de lfquidos e incubacion se realizaron en un equipo Innovadyne Nanodrop Express dotado con un brazo robotico (Thermo CatX, Caliper Twister II) y una incubadora (Liconic STX40, Thermo Citomat 2C450). Las placas de ensayo se prepararon por adicion de 50 nl por pozo de solucion de compuesto en DMSO al 90%. Las reacciones de quinasa se iniciaron por adicion paso a paso de 4.5gl por pozo de solucion de peptido / ATP (HEPES a 50 mM, pH 7,5, DTT a 1 mM, Tween 20 al 0,02%, BSA al 0,02%, DMSO al 0,6%, beta-glicerofosfato a 10 mM, y sodio ortovanadato a 10 mM, MgCl2 a 16 mM, AtP a 1.122 mM, peptido a 4 mM (5-Fluo-Ahx-KKKKEEIYFFFG-NH2,
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Biosyntan GmbH) y 4,5 pl por pozo de solucion enzimatica (HEPES s 50 mM, pH 7,5, DTT a 1 mM, Tween 20 al 0,02%, BSA al 0,02%, DmSo al 0,6%, beta-glicerofosfato a 10 mM, y ortovanadato de sodio a 10 mM, MgCl2 a 16 mM, FGFR4 a 6 nM (GST-FGFR4 (388-802), producido en nuestro laboratorio mediante la expresion en celulas de insecto y cromatografia de afinidad). Las reacciones de quinasa se incubaron a 30 ° C durante 60 minutos y posteriormente se terminaron por adicion de 16 pl por pozo de solucion de parada (HEPES a 100 mM pH 7,5, DMSO al 5%, reactivo de recubrimiento de la pinza al 0,1%, EDTA a 10 mM, y Brij35 al 0,015%) . Placas con reacciones finalizadas de quinasa se transfirieron a las estaciones de trabajo del Caliper LC3000 para su lectura. Los peptidos fosforilados y no fosforilados fueron separados utilizando la tecnologia de cambio de movilidad de microfluidos de Caliper. Brevemente, las muestras de las reacciones de quinasa terminadas se aplicaron al chip. Los analitos son transportados a traves del chip por el flujo de bufer constante y la migracion del peptido de sustrato se controla mediante la senal de fluorescencia de su etiqueta. El peptido fosforilado (producto) y el peptido no fosforilado (sustrato) se separan en un campo electrico por su proporcion de carga / masa. Las actividades de quinasa se calculan a partir de las cantidades de fosfo-peptido formado. Los valores de CI50 se determinaron a partir de los valores de porcentaje de inhibicion a diferentes concentraciones de compuesto mediante analisis de regresion no lineal.
Preparacion de diluciones de compuestos
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO (10 mM) y se transfirieron a tubos matriz de 1,4 ml de fondo plano o en forma de V que llevan una matriz unica 2D. Las soluciones madre se almacenaron a+ 2 ° C si no se utilizaban inmediatamente. Para el procedimiento de prueba los viales se descongelaron y se identificaron mediante un escaner que genera una hoja de trabajo que guio los siguientes pasos del trabajo.
Las diluciones del compuesto se realizaron en placas de 96 pozos. Este formato permitio el ensayo de como maximo 40 compuestos de ensayo individuales a 8 concentraciones (puntos individuales), incluyendo 4 compuestos de referencia . El protocolo de dilucion incluye la produccion de "placas de pre-dilucion", "placas maestras" y "placas de ensayo".
Placas de pre-dilucion: Las placas de 96 pozos de polipropileno se usaron como placas de pre-dilucion. Un total de 4 placas de pre-dilucion se prepararon incluyendo 10 compuestos de prueba cada uno en las posiciones de la placa A1-A10, un compuesto estandar en A11 y un control de DMSO en A12. Todos los pasos de dilucion se realizaron sobre un robot HamiltonSTAR.
Placas maestras: 30 pl de diluciones de los compuestos individuales que incluyen el compuesto estandar y controles de los 4 "placas de pre-dilucion" fueron transferidos a una "placa maestra" de 384 pozos, que incluye las siguientes concentraciones de 1'810, 362, 72.5, 54.6, 14.5, 2.9, 0.58 y 0.12 pM, respectivamente, en DMSO al 90%.
Placas de ensayo: Las "placas identicas" del ensayo se prepararon luego mediante el pipeteado de 50 nL cada una de las diluciones del compuesto de las "placas maestras" en "placas de ensayo" de 384 pozos por medio de un pipeteador HummingBird de 384 canales. Estas placas se usaron directamente para el ensayo que se realizo en un volumen total de 9,05 pl. Esto llevo a una concentracion de compuesto final de 10, 2,0, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 y 0,000128 pM y una concentracion final de DMSO de 0,5% en el ensayo.
Ensayos de quinasa celular in vitro para FGFR4
Como se lee para medir la actividad celular de la quinasa FGFR4, se desarrollo un ensayo que mida el contenido de fosforilacion de la Tirosina en FGFR4. Para ello, una linea celular de BaF3-Tel-FGFR4 se genero: Las celulas BaF3 fueron transducidas de forma estable con un retrovirus que codifica una proteina de fusion que consiste de la porcion amino terminal de TEL (aa1-337) fusionado con el dominio citoplasmico de FGFR4, incluyendo el dominio yuxtamembranal. La presencia del dominio TEL media la activacion constitutiva de la quinasa de FGFR4 fusionada por oligomerizacion, y por lo tanto la autofosforilacion sobre los sitios de Tirosina.
Un ELISA de captura basado en MSD (Meso Scale Discovery) se desarrollo y utilizo de la siguiente manera:
- Tratamiento celular: 250.000 celulas BaF3-Tel-FGFR4 por pozo se sembraron en placas de cultivo de tejido de 96 pozos (Corning Cat # 3359) en 40uL de medio de crecimiento (medio RPMI-1640 (Amimed Cat # 1-41F01-I) suplementado con suero de ternera fetal al 10%, HEPES a 10 mM, piruvato de sodio a 1 mM, glutamina estable a 2 mM y 1 x Penicilina-Estreptomicina). El uso de un dispositivo de manipulacion de liquido (Velocity 11 Bravo, Agilent), se prepararon diluciones seriales de compuestos 3 veces en DMSO, prediluido en medio de crecimiento, seguido por transferencia de 10 uL/pozo a las placas celulares. Despues de la incubacion durante 1 hora a 37 ° C / CO2 al 5%, 50uL de bufer de lisis (NaCl a 150 mM, Tris a 20 mM (pH 7,5), EDTA a 1 mM, EGTA a 1 mM, Triton X-100 al 1%, NaF a 10 mM, complementado con inhibidores de proteasa (Complete Mini, Roche Cat # 11836153001) y fosfatasa) inhibidores de la fosfatasa (Inhibidor de Fosfatasa I, SIGMA Cat # P2850; Inhibidor de Fosfatasa II, SIGMA Cat # P5726 de acuerdo con las instrucciones del proveedor) se agrego y se incubo durante 30 minutos en hielo con agitacion a 300 rpm. Las placas de muestras se congelaron luego y se almacenaron a 70 ° C. Despues de la descongelamiento en hielo, las placas de muestra se centrifugaron durante 15 minutos a 1200 rpm a 6 ° C.
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- Ensayo ELISA: Las placas de multiarreglos de 96 pozos (MSD, Cat # L15XB-3) se recubrieron durant0e 1 hora a temperatura ambiente con 25 ul / pozo de anticuerpo anti-H-TEL de raton (Santa Cruz, Cat # sc-166835) diluido a 1: 400 en PBS / O. Despues de la adicion de 150uL a 3% en Bloqueador A de MSD (Cat # R93BA-1) en TBS-T (T ris a 50 mM, NaCl a 150 mM, Tweeen-20 al 0,02%), las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con agitacion. Las placas se lavaron a continuacion 3 veces con 200uL / pozo de TBS-T. Luego, 50uL del lisado celular se transfirieron a la placa recubierta y se incubaron durante 15 horas a 4 ° C, seguido de 3 lavados con 200gl a TBS- T / pozo y la adicion de 25 ul / pozo de anticuerpo MSD SULFOTAGGED PY20 (MSD Cat # R32AP- 5), diluido 1:250 en TBS-T + MSD Bloqueador A al 1%. Despues de la incubacion durante 1 hora a temperatura ambiente con agitacion, los pozos se lavaron 3 veces con 200gl de TBS-T / pozo. La adicion subsecuente de150gl de Bufer de Lectura de MSD (MSD, Cat # R92TC-2) solucion madre diluida a 1: 4 con nano agua, generacion de senales electro- quimioluminiscente se cuantificaron inmediatamente en un Sectorlmager 6000 (MSD).
- Calculo de CI50: Para el analisis de datos, los antecedentes del ensayo se determinaron en los pozos que contenian medio y bufer de lisis, pero no las celulas, y el valor correspondiente se resto de todos los puntos de datos. El efecto de una concentracion de compuesto de ensayo particular sobre fosforilacion de FGFR4 se expresa como porcentaje corregido del antecendente de la lectura de la electro-quimioluminiscencia de fondo corregido obtenida para las celulas tratadas unicamente con vehiculo (DMSO, 0,2% f.c.), que se establece como 100. Las concentraciones del compuesto que llevan a la maxima inhibicion de la mitad de la senal (CI50) se determino mediante ajuste estandar con una curva de cuatro parametros (XLfit 5.4, IDBS).
Ensayo de proliferacion celular
Ensayo de proliferacion de tincion con azul de Metileno (MBS): El efecto de los compuestos sobre la proliferacion celular se evaluo a traves de celulas 7 Huh- de carcinoma hepatocelular obtenidas del Banco de Celulas de la coleccion japonesa de Recursos Biologicos de investigacion (Cat # JCRB0403) y se cultivaron en el medio de proveedor recomendado (DMEM glucosa alta (Amimed Cat # 1-26F01-I), de suero de fetal de ternera 10% (Invitrogen Cat # 16140-071), piruvato sodico 1 mM (Amimed Cat # 5-60F00-H), 1x penicilina/estreptomicina (Amimed Cat # 4-01F00-H)) a 37 °C en un incubador humidificado de CO2 al 5%. Especificamente, se sembraron 5000 celulas / pozo en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos (TPP Cat # 92696) en un volumen total de medios de 100 gl / pozo y el aumento de diluciones de compuesto o DMSO se anadieron 24 horas a partir de entonces por triplicado. 72 horas despues de la adicion del compuesto, las celulas se fijaron mediante la adicion de 25 gl / pozo de 20% de glutaraldehido (Sigma Aldrich Cat # G400-4) y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las celulas se lavaron tres veces con H2O, 200 gl / pozo y se tineron con 100 gl / pozo 0,05% de azul de metileno (ABCR GmbH Cat # AB117904) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las celulas se lavaron 3 veces con H2O, 200 gl / pozo y despues se lisaron mediante la adicion de 200 gl / pozo de 3% de HCl (Fluka Cat # 84422) durante 30 minutos a temperatura ambiente con agitacion. La densidad optica se midio a A650nm. Se determino la concentracion de compuesto que proporciona 50% de inhibicion de la proliferacion con respecto a las celulas tratadas con DMSO (IC50) usando el software XLFit.
Ensayo CellTiter Glo (CTG): El efecto funcional de los compuestos sobre la proliferacion celular se evaluo a traves de celulas 7 Huh-de carcinoma hepatocelular obtenidas del Banco de Celulas de la coleccion japonesa de Recursos Biologicos de investigacion (Cat # JCRB0403) y se cultivaron en el medio de proveedor recomendado (DMEM rico glucosa (Amimed Cat # 1-26F01-I), de suero de fetal de ternera 10% (Invitrogen Cat # 16140-071), piruvato sodico 1 mM (Amimed Cat # 5-60F00-H), 1x penicilina / estreptomicina (Amimed Cat # 4 -01F00-H)) a 37 °C en un incubador humidificado de CO2 al 5%. supresion mediada Compuesto de proliferacion celular / viabilidad se evalua por cuantificacion de los niveles celulares de ATP usando el reactivo CellTiter-Glo (CTG) (Promega, Cat # G7573). Brevemente, las celulas se siembran a 3'000 celulas/pozo / 80 gl de medio fresco en placas de cultivo de tejidos tratados con 96 pozos (Costar Cat # 3904), seguido de la adicion de diluciones del compuesto que contiene 20 gl de medio a 5 veces su ultimo concentracion prevista. Los efectos de dosis-respuesta se evaluan mediante diluciones en serie 3 veces de compuesto de ensayo, a partir de 10 mM. Despues de la incubacion de las celulas durante 3 dias a 37 °C y CO2 5%, el efecto de los inhibidores sobre la viabilidad celular se cuantifico despues de la adicion de 50 gl CTG y la medicion de luminiscencia (tiempo de integracion: 500 ms) de acuerdo con el manual del proveedor, utilizando una correspondientemente equipada lector de placas multi-modo (M200Pro, TECAN, Suiza). Para el analisis de datos, el valor de fondo del ensayo determinado en los pocillos que contenian medio, pero no las celulas, se resta de todos los puntos de datos. Para permitir la diferenciacion de las citotoxico a partir de compuestos citostaticos, el numero de celulas viables se evalua en relacion a la observada en el momento de la adicion del compuesto usando una placa de celda separada (dia 0). El efecto de una concentracion particular compuesto de ensayo sobre la proliferacion celular / viabilidad se expresa como porcentaje de la del fondo y la lectura de luminiscencia dia 0 corregida obtenida para las celulas tratadas con unico vehiculo (DMSO, 0,1% de FC), que se establece como 100%, mientras que la lectura de la luminiscencia para los pocillos que contenian solamente medio, pero no las celulas, se establece como -100%. Las concentraciones del compuesto que conducen a la inhibicion del crecimiento mitad de la maxima (IC50) se determinan utilizando accesorio estandar de cuatro curva de parametro (XLfit 5.2., IDBS, UK).
Ejemplo
Bioquimico Celular BaF3 Proliferacion HUH7 (nM)
FGFR4 IC50 (nM)
FGFR4 IC50 (nM)
MBS CTG
1
13.3 n.d. n.d. n.d.
2
30.0 > 3000 n.d. n.d.
3
15.8 108 >3000 >3000, >3000
4
21.0 916 >3000 n.d.
5
300 n.d. n.d. n.d.
6
110 n.d. n.d. n.d.
7
50.0 n.d. n.d. n.d.
8
45.0 131 >3000 n.d.
9
190 n.d. n.d. n.d.
10
23.0 317 >3000 n.d.
11
140 > 3000 n.d. n.d.
12
33.0 n.d. n.d. n.d.
13
6.3 71.5 n.d. n.d.
14
42.0 531 n.d. n.d.
15
45.0 n.d. n.d. n.d.
16
0.2 n.d. n.d. n.d.
17
40.0 914 n.d. n.d.
18
98.0 n.d. n.d. n.d.
19
5.4 n.d. n.d. n.d.
20
68.5 n.d. n.d. n.d.
21
32.5 78.0 n.d. n.d.
22
230 2610 n.d. n.d.
23
1.3 18.5 n.d. >3000
24
24.0 > 3000 n.d. n.d.
25
27.0 224 n.d. n.d.
26
1.2 24.0 n.d. n.d.
27
62.0 216 >3000 n.d.
28
3.4 - n.d. n.d.
29
20.0 126 n.d. n.d.
30
5.5 428 n.d. n.d.
31
17.0 150 n.d. n.d.
32
6.3 79.0 n.d. n.d.
33
0.7 29.0 n.d. n.d.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
    imagen1
    en donde
    V se selecciona a partir de CH2, O, CH(OH);
    W se selecciona a partir de CH2, CH2CH2; enlace X es C(RX) o N;
    Y es C(RY) o N;
    Z es CH o N;

    en donde cuando X es N, Y y Z no son N;

    en donde cuando Y es N, X y Z no son N;

    en donde cuando Z es N, X e Y no son N;
    RX se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, haloalquilo C1-C3, ciano, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6;
    RY se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, alquiloC1-C3, alcoxilo C1-C6, hidroxialcoxiloC1-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxiloC1-C3alcoxiloC1-C3, alcoxiloC1-C3-haloalcoxiloC1-C3, di(alquiloC1-C3)aminoalcoxiloC1-C6, O-(CH2)o-1-RY3, CRY6RY7, S-alquiloC1-C3,haloalcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxilo;
    o
    RX y RY junto con el anillo al cual estan fijados forman un sistema de anillo aromatico biciclico que comprende ademas opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados a partir de N, O, o S, tal sistema de anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3;
    RY1 es hidrogeno y
    RY2 se selecciona entre alquiloC1-C6, hidroxialquiloC1-C6, haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxiloC1-C4alquiloC1-C6; haloalcoxiloC1-C3alquilo C1-C6, (CH2)o-1-RY4, di(alquiloC1-C3)aminoalquiloC1-C6 sustituido por hidroxilo, biciclo-alquiloC5-8 sustituido por hidroxialquilo C1-C3, fenilo sustituido por S(O)2-CH(CH3)2; acidoC2-C3 alquilsulfonico
    o
    RY1 y RY2 junto con el atomo N al cual estan fijados forman un anillo heterociclico de 6 miembros no aromatico saturado o no saturado que puede contener un atomo O, tal anillo puede ser sustituido una o dos veces por RY5;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    RY4 es un anillo heterociclico de 4-, 5- o 6-miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O, o S, tal anillo es opcionalmente sustituido por alquilo C1-C3;
    RY5 es independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-C3, hidroxilo, di(alquiloC1-C3)aminoalquilo C1-C3,
    o
    dos RY5 fijados al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al cual estan fijadas un anillo heterociclico de 5-miembros saturado que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S, tal anillo es sustituido una vez o mas de una vez por alquilo C1-C3;
    RY6 y RY7 junto con el atomo de carbono al cual estan fijados forman un anillo heterociclico no aromatico de 6- miembros saturado o no saturado que comprende un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S;
    R1 se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno; alquiloC1-C3; halo-alquiloC1-C3; hidroxialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, alcoxiloC1-C3alquiloC1-C3; CH2CO2H; C(O)H; alcoxiloC1-C3; un anillo heterociclico saturado de 5 o 6 miembros o un anillo heterociclico aromatico que comprende al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O o S, cuyo anillo esta opcionalmente sustituido una vez o mas de una vez por un grupo independientemente seleccionado a partir de alquiloC1-C3, halo-alquiloC1-C3, oxetanilo u oxo;
    R2 se selecciona a partir de alquilo C1-C3, di(alquiloC1-C3)aminoalquiloC1-C3;
    R3 se selecciona a partir de alquiloC1-C3, C(O)alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
    o
    R2 y R3 junto con el atomo N al cual estan fijados forman un anillo saturado de 5- o 6- miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado a partir de N, N-oxido, O o S, tal anillo puede ser sustituido una o mas de una vez por R4;
    R4 es independientemente seleccionado a partir de alquilo C1-C3, di(alquiloC1-C3)amino, C(O)CH3, hidroxilo;
    o
    dos R4 fijados al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al cual estan fijados un anillo heterociclico no aromatico de 4-, 5- o 6-miembros que comprende al menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O o S;
    o
    dos R4 fijados al mismo atomo del anillo forman un grupo oxo;
    R5 se selecciona a partir de hidrogeno o alquiloC1-C3.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 de la Formula (la), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
    imagen2
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  3. 3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    RX se selecciona a partir de halogeno, haloalquiloCi-C3, ciano;
    RY se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, alquiloCi-C3, alcoxiloCi-C6, haloalcoxiloCi-C3, hidroxialcoxiloCi- C3, NRYiRY2, alcoxiCi-C3alcoxiCi-C3, alcoxiloCi-C3-haloalcoxiloCi-C3, diamino(alquiloCi-C3)alcoxiloCi-C6, O-(CH2)o- i-RY3;
    Ri se selecciona a partir de hidrogeno, halogeno, alquiloCi-C3, haloalquiloCi-C3, hidroxialquiloCi-C3, cicloalquiloC3- C6, CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 3 de la Formula (la-i), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    imagen3
  5. 5. Un compuesto de la formula (la-i) de acuerdo con la reivindicacion 4, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde RY se selecciona a partir de NRYiRY2, alcoxiloCi-C3alcoxiloCi-C3, O-(CH2)o-i-RY3.
  6. 6. Un compuesto de la formula (I) de acuerdo con la reivindicacion i, o una sal farmaceuticamente aceptable de mismo, el cual se selecciona del grupo que consta de
    7-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; W-(4,5-dicloropiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida;
    W-(5-cloropiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida;
    7-formil-W-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida;
    W-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; 7-formil-W-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; W-(5-cianopirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1 ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; 6-formil-W-(5-metilpiridin-2-il)-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-4(3H)-carboxamida;
    6- cloro-W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-i ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida;
    7- formil-W-(6-metoxipirimidin-4-il)-3,4-dihidro-i ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; W-(5-cianopirazin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-i ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-i ,8-naftiridin-i (2H)-carboxamida; 6-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2H-pirido[3,2-b][i ,4]oxazin-4(3H)-carboxamida;
    5
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    6- fluoro-7-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(4,5-dicianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    7- formil-6-(hidroximetil)-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-etoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; 7-formil-6-metil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-metil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; 7-formil-W-(5-(1-hidroxipentil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; /V-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(4-cloro-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-morfolinopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(5-ciano-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida; W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-cianopiridin-2-il)-6-ciclopropil-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(oxetan-2-ilmetoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-cianopiridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    7-acetil-W-(5-cianopiridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
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    40
    W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    acido 2-(8-((5-cianopiridin-2-il)carbamoil)-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acetico;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxipropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-cloro-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(4-(4-cloro-2-hidroxibutoxi)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-ciclopropil-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-6-((dimetilamino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((3-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(metoximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((W-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)pirimidin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    7-formil-6-(hidroximetil)-W-(4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxamida;
    W-(5-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((1-metilpiperidin-2-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    5
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    40
    W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-4-hidroxi-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-(quinuclidin-3-iloxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    7-formil-6-(hidroximetil)-N-(4-((2-metoxietil)amino)-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(4-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipiperidin-1 -il)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((3-(dimetilamino)-2-hidroxi-2-metilpropil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-fluoroetil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(isopropilamino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-etilpiridin-2-il)-6,7-diformil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    clorhidrato de N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-metil-5-oxomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    6-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-(W-metilacetamido)etil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-((2-hidroxi-W-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((W-(2-(dimetilamino)etil)acetamido)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    5
    10
    15
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    35
    40
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    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((W-(2-(dimetilamino)etil)metilsulfonamido)metil)-7-formil-3,4-dihidro- 1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-6-((2-(dimetilamino)-W-metilacetamido)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-metoxi-W-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-oxotiomorfolino)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((1,1-dioxido-3-oxotiomorfolino)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(((4-metilmorfolin-2-il)metil)amino)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((1,1,1 -trifluoro-3-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-6-(difluorometil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-(trifluorometoxi)etil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    6- (2-oxa-5-azaespiro[3.4]octan-5-ilmetil)-N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(4-((2-(tert-butoxi)etil)amino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(2-hidroxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-cianopiridin-2-il)-2-formil-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-2-formil-7,8-dihidro-5H-pirido[2,3-b]azepin-9(6H)-carboxamida
    N-(5-ciano-4-((1-metoxipropan-2-il)oxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    7- formil-N-(1 -isopropil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    7-formil-N-(1 -isopropil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-6-il)-6-((2-oxopirrolidin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    1 -oxido de 4-((8-((5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)carbamoil)-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3- il)metil)-1-metil-3-oxopiperazina;
    N-(5-ciano-4-((2-oxopiperidin-4-il)metoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-2-metil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3-hidroxi-4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    5
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    45
    hidrogenosulfato de 2-((5-ciano-2-(7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1 -il)metil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-1 - carboxamido)piridin-4-il)amino)etilo;
    N-(4-(biciclo[1.1.1]pentan-1-ilamino)-5-cianopiridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(tiofen-2-ilmetoxi)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-(isopropiltio)piridin-2-il)-7-formil-6-((N-metilacetamido)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-((3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((3,3,4-trimetil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8- naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    6-amino-N-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(2-metiltiazol-5-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(tiofen-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1 H-imidazol-1 -il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 - il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-metil-2-oxopirrolidin-1-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(3-oxomorfolino)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida;
    W-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-isopropoxipiridin-2-il)-7-formil-6-(piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida;
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)- carboxamida; y
    N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-6-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin- 1 (2H)-carboxamida.
  7. 7. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1 que es N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2- il)-7-formil-6-((4-metil-2)-oxopiperazin-1 -il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
  8. 8. El compuesto de la reivindicacion 7 en el que la sal farmaceuticamente aceptable es una sal de malato, tartrato o citrato.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables.
  10. 10. Una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas agentes terapeuticamente activos.
  11. 11. Una combinacion de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que el uno o mas agentes terapeuticamente activos es un agente anticancerigeno que se selecciona de:
    - Inhibidores de tirosina quinasa;
    - Inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF);
    - Inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
    - Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR);
    - Inhibidores de la Aurora quinasa;
    - Inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK);
    - Inhibidores de Quinasa de Punto de control (CHK);
    - Inhibidores de la quinasa-1 dependiente de 3-fosfoinositida (PDK1 o PDPK1);
    - Inhibidores de piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK);
    - inhibidores de de proteina quinasa B (PKB) o AKT;
    - Activadores de proteina quinasa C (PKC);
    - Inhibidores de B-RAF;
    - Inhibidores de C-RAF;
    - moduladores del factor estimulante de colonias de granulocitos humanos (G-CSF);
    - Inhibidores de RET;
    - Inhibidores de la tirosina quinasa 3 (FLT3) similares a FMS o CD135;
    - Inhibidores de c-KIT;
    - Inhibidores de Bcr/Abl quinasa;
    - Inhibidores de IGF-1R;
    - Inhibidores de PIM quinasa;
    - Inhibidores de MET;
    - inhibidores del Receptor 2 del factor de crecimiento epidermico humano (receptor HER2);
    - Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR);
    - Antagonistas de erizo;
    - Inhibidores de mTOR;
    - Inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa (PI3K);
    - Inhibidores de la familia de proteinas Bcl-2;
    - Inhibidores de proteina quinasa activada por mitogeno (MEK);
    - Inhibidores P38 MAPK;
    - Inhibidores de JAK;
    - Agentes alquilantes;
    5
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    - Inhibidores de aromatasa;
    - Inhibidores de topoisomerasa I;
    - Inhibidores de la topoisomerasa II;
    - Inhibidores de sintesis de ADN;
    - Antagonistas de Folato o Antifolates
    - Inmunomoduladores;
    - Agonistas del receptor proapoptotico (PARAs);
    - Inhibidores de la fosfolipasa A2 (PLA2);
    - Inhibidores de SRC;
    - Inhibidores de la resorcion osea osteoclastica;
    - Inhibidores de receptores de somatostatina acoplados a proteina G;
    - Interleucina-11 e Interleucina-11 sintetica (IL-11);
    - Eritropoyetina y eritropoyetina sintetica;
    - Activador del receptor para inhibidores de factor nuclear k B (RANK);
    - Pepticuerpos mimeticos de trombopoyetina;
    - Estimuladores del crecimiento celular;
    - Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC);
    - Modificadores de respuesta biologica;
    - Antibioticos antitumorales;
    - Anti-microtubulos o agentes antimitoticos;
    - Alcaloides de plantas;
    - Agentes antineoplasicos de taxano;
    - Inhibidores de catepsina K;
    - Analogos de epotilona B;
    - Inhibidores de la proteina de choque termico (HSP);
    - Inhibidores de la farnesil transferasa (FTI);
    - Agonistas de trombopoyetina (TpoR) tales como Eltrombopag (SB497115, Promacta® y Revolade®); y Romiplostim (Nplate®);
    - Inhibidores de proteosomas;
    - Inhibidores de proteina quinasa de husos (KSP);
    - Inhibidores de la quinasa tipo polo (Plk);
    - Inhibidores de esteroides suprarrenales;
    - Anti-androgenos;
    - Esteroides anabolicos;
    - Inhibidores de proteasoma;
    - Agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH);
    - Vacunas contra el VPH;
    5
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    30
    - Agentes quelantes de hierro;
    - Anti-metabolitos;
    - Bisfosfonatos;
    - Agentes desmetilantes;
    - Retinoides;
    - Citoquinas;
    - Subreguladores del receptor de estrogeno;
    - Anti-estrogenos;
    - Moduladores selectivos del receptor de estrogeno (SERM);
    - Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH);
    - Progesteronas;
    - Inhibidores de la 17 a-hidroxilasa/C17,20 liasa (CYP17A1);
    - Agentes citotoxicos diversos;
    - Anticuerpo del receptor de Quimioquina C-C 4 (CCR4);
    - anticuerpos CD20;
    - Conjugados de Farmacos de Anticuerpo CD20;
    - Conjugados de Farmacos de Anticuerpo CD22;
    - Conjugados de farmacos de Anricuerpos CD33;
    - anticuerpos CD40;
    - anticuerpos CD52;
    - Anticuerpos anti-CS1;
    - Anticuerpos CTLA-4;
    - Inhibidores de p53-MDM2;
    - Activadores de p53.
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para utilizar como un medicamento.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de cancer.
  14. 14. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el cancer se selecciona entre cancer de higado, cancer de mama, glioblastoma, cancer de prostata, rabdomiosarcoma, cancer gastrico, cancer de ovario, cancer de pulmon, cancer de colon.
  15. 15. Un compuesto de la formula (IV), o una sal del mismo
    imagen4
    H
    V'
    imagen5
    imagen6
    V se selecciona a partir de CH2, O, CH(OH);
    W se selecciona a partir de CH2, CH2CH2; enlace;
    R1 se selecciona a partir de halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, 5 CH2NR2R3, CH(CH3)NR2R3, alcoxiC1-C3alquiloC1-C3, CH2CO2H, C(O)H;
    R2 se selecciona de entre alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino alquiloC1-C3 ;
    R3 se selecciona entre alquilo C1-C3, C (O) alquiloC1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
    o
    10 R2 y R3 junto con el atomo de N al que estan unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroatomo adicional seleccionado de N, N-oxido, O o S, cuyo anillo que puede estar sustituido una vez o mas de una vez con R4;
    R4 se selecciona independientemente de alquiloC1-C3, di(alquilo C1-C3)amino, C(O)CH3, hidroxi; o
    15 dos R4 unidos al mismo atomo de carbono forman junto con el atomo de carbono al que estan unidos, un anillo heterociclico de 4, 5 o 6 miembros no aromatico que comprende al menos un heteroatomo seleccionado de N, O o
    S;
    o
    dos R4 unidos al mismo atomo del anillo forman un grupo oxo;
    20 R5 se selecciona a partir de hidrogeno o alquiloC1-C3.
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Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2654395T3 (es) 2007-12-10 2018-02-13 Novartis Ag Análogos de amilorida espirocíclicos como bloqueantes de ENaC
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
WO2013171640A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
PE20190736A1 (es) 2012-06-13 2019-05-23 Incyte Holdings Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr)
US8802697B2 (en) * 2012-07-11 2014-08-12 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
MX367723B (es) * 2013-10-25 2019-09-03 Novartis Ag Compuestos de anillos fusionados bicíclicos derivados de piridilo como inhibidores de fgfr4.
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
EP3200786B1 (en) 2014-10-03 2019-08-28 Novartis AG Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
PE20170693A1 (es) 2014-10-03 2017-06-13 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazol pentaciclicos fusionados
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2895769T3 (es) 2015-02-20 2022-02-22 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de FGFR
US9802917B2 (en) * 2015-03-25 2017-10-31 Novartis Ag Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide
JP2018509448A (ja) 2015-03-25 2018-04-05 ノバルティス アーゲー 組合せ医薬
WO2017164705A1 (ko) * 2016-03-24 2017-09-28 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 fgfr 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI669300B (zh) 2016-05-20 2019-08-21 浙江海正藥業股份有限公司 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
US11667631B2 (en) * 2016-05-20 2023-06-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. FGFR4 inhibitor, preparation method therefor, and applications thereof
KR102499780B1 (ko) * 2016-05-27 2023-02-16 항저우 인노게이트 파마 컴퍼니 리미티드 Fgfr4 저해제인 헤테로 고리 화합물
CN107619388A (zh) 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
EP3498707A4 (en) * 2016-08-12 2020-04-08 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. FGFR4 INHIBITOR, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE THEREOF
CN110022900A (zh) * 2016-09-08 2019-07-16 蓝图药品公司 成纤维细胞生长因子受体4抑制剂与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合
CN107840842A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2018055503A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
ES2934341T3 (es) 2016-11-02 2023-02-21 Novartis Ag Combinaciones de inhibidores de FGFR4 y secuestrantes de ácidos biliares
CN108264510A (zh) * 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202001979PA (en) 2017-09-05 2020-04-29 Bioardis Llc Aromatic derivative, preparation method for same, and medical applications thereof
CN111164075A (zh) * 2017-09-20 2020-05-15 北京加科思新药研发有限公司 用作fgfr4抑制剂的稠环衍生物
WO2019085927A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 江苏豪森药业集团有限公司 Fgfr4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途
WO2019085860A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 江苏豪森药业集团有限公司 Fgfr4抑制剂晶型及其制备方法
CN109745321B (zh) * 2017-11-08 2022-04-29 上海翰森生物医药科技有限公司 包含fgfr4抑制剂的药物组合物
CN109928968B (zh) * 2017-12-15 2021-11-05 成都华健未来科技有限公司 一类制备抗癌药物的中间体
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
CN111285869A (zh) * 2018-07-05 2020-06-16 成都华健未来科技有限公司 脲类化合物的新型晶型产品及制备方法
CN111285871A (zh) * 2018-07-05 2020-06-16 成都华健未来科技有限公司 一种脲类化合物的新型晶型产品及制备方法
TWI723480B (zh) * 2018-07-27 2021-04-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
WO2020177067A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CA3141474A1 (en) * 2019-05-21 2020-11-26 Westrock Packaging Systems, Llc Flexible pitch product metering system
CN114144176A (zh) * 2019-06-21 2022-03-04 拓臻制药公司 用于抑制fgfr4的化合物
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11607416B2 (en) 2019-10-14 2023-03-21 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113072550B (zh) * 2020-01-06 2023-08-08 周龙兴 一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022075482A1 (ja) 2020-10-05 2022-04-14 株式会社カイオム・バイオサイエンス がん治療用医薬
WO2022089648A1 (en) * 2020-11-02 2022-05-05 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Crystalline forms of salts of fgfr4 inhibitor
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115504965A (zh) 2021-06-23 2022-12-23 浙江海正药业股份有限公司 嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法
WO2023082044A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 暨南大学 5-醛基杂环酰胺类化合物及其应用
CN116102549B (zh) * 2021-11-09 2025-02-11 暨南大学 5-醛基杂环酰胺类化合物及其应用
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
CN120417928A (zh) * 2023-11-30 2025-08-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 联合治疗肿瘤的药物

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0916668A4 (en) 1996-07-29 2000-08-16 Banyu Pharma Co Ltd CHEMOKIN RECEPTOR ANTAGONISTS
HUP0100397A3 (en) 1997-12-17 2002-10-28 Merck & Co Inc Tetrahydro- or octahydrobenzonaphtyridin and quinolin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
AR015514A1 (es) 1998-02-10 2001-05-02 Novartis Ag Compuesto de amida, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
ATE245645T1 (de) * 1999-11-08 2003-08-15 Merck & Co Inc Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von imidazolinon alpha v integrin antagonisten
AU2003211951A1 (en) 2002-02-14 2003-09-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. N-carbamoyl nitrogen-containing fused ring compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
AU2003303231A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
US7098332B2 (en) * 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP2385040A1 (en) 2003-03-14 2011-11-09 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1613322A4 (en) 2003-04-11 2008-08-13 Taigen Biotechnology Co Ltd AMINOQUINOLINE COMPOUNDS
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
WO2007009883A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl fused cyclic amines
CN101336237B (zh) 2005-12-21 2015-09-30 诺华股份有限公司 作为fgf抑制剂的嘧啶基芳基脲衍生物
AR058407A1 (es) 2005-12-29 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de proquineticina 2
TWI388568B (zh) 2006-02-10 2013-03-11 Genentech Inc 抗ｆｇｆ１９抗體及其使用方法
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
WO2007146230A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1918376A1 (en) 2006-11-03 2008-05-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. FGFR4 promotes cancer cell resistance in response to chemotherapeutic drugs
AU2008226582B2 (en) 2007-03-09 2011-07-21 Novartis Ag Treatment of melanoma
LT2550972T (lt) 2007-04-02 2018-05-10 Genentech, Inc. Kloto-beta agonistinis antikūnas, skirtas cukrinio diabeto arba atsparumo insulinui gydymui
US20110150833A1 (en) 2007-12-21 2011-06-23 The Scripps Research Institute Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
RU2011111330A (ru) 2008-09-03 2012-10-10 Лайсентия Лтд. (Fi) Материалы и методы для ингибирования инвазии раковых клеток, связанной с fgfr4
WO2010027002A1 (ja) 2008-09-05 2010-03-11 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環モルホリン誘導体
CN102325531B (zh) 2008-12-19 2014-04-02 健泰科生物技术公司 化合物和使用方法
GB0906472D0 (en) * 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2010129467A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
CA2779303A1 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
ES2524548T3 (es) 2009-10-30 2014-12-10 Novartis Ag N-óxido de 3-(2,6-dicloro-3,5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperacin-1-il)-fenilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea
KR20120130104A (ko) 2010-02-01 2012-11-28 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 Ｇｐｒ119 작동약
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
PT2598483T (pt) 2010-07-29 2020-10-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos de ativação de ampk e métodos de utilização dos mesmos
JP5620417B2 (ja) * 2011-02-07 2014-11-05 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体を含む医薬
WO2012127388A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Lupin Limited Benzo [b] [1, 4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
WO2012138975A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
GB201118656D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8802697B2 (en) 2012-07-11 2014-08-12 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9315519B2 (en) 2012-10-12 2016-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
US20150290235A1 (en) 2012-11-23 2015-10-15 Ab Science Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections
AU2014228746B2 (en) 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
KR102269032B1 (ko) 2013-04-19 2021-06-24 인사이트 홀딩스 코포레이션 Fgfr 저해제로서 이환식 헤테로사이클
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
CN110354128A (zh) 2013-10-18 2019-10-22 卫材R&D管理有限公司 嘧啶fgfr4抑制剂
MX367723B (es) * 2013-10-25 2019-09-03 Novartis Ag Compuestos de anillos fusionados bicíclicos derivados de piridilo como inhibidores de fgfr4.
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor

Also Published As

Publication number Publication date
MX387702B (es) 2025-03-18
JP6429954B2 (ja) 2018-11-28
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CR20160191A (es) 2016-07-01
US20160102092A1 (en) 2016-04-14
IL263404B (en) 2019-09-26
US9533988B2 (en) 2017-01-03
US20150119385A1 (en) 2015-04-30
IL263404A (en) 2018-12-31
AU2014338549B2 (en) 2017-05-25
EA201690848A1 (ru) 2016-08-31
JP2017214411A (ja) 2017-12-07
CN105683188A (zh) 2016-06-15
DOP2016000094A (es) 2016-07-15
PE20160546A1 (es) 2016-05-26
CN105683188B (zh) 2018-02-09
IL244819B (en) 2018-12-31
EP3060563A1 (en) 2016-08-31

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