[go: up one dir, main page]

EA028819B1 - Производные бициклического пиридила с конденсированными кольцами в качестве ингибиторов fgfr4 - Google Patents

Производные бициклического пиридила с конденсированными кольцами в качестве ингибиторов fgfr4 Download PDF

Info

Publication number
EA028819B1
EA028819B1 EA201690848A EA201690848A EA028819B1 EA 028819 B1 EA028819 B1 EA 028819B1 EA 201690848 A EA201690848 A EA 201690848A EA 201690848 A EA201690848 A EA 201690848A EA 028819 B1 EA028819 B1 EA 028819B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
carboxamide
dihydro
formyl
pyridin
cyano
Prior art date
Application number
EA201690848A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690848A1 (ru
Inventor
Николь Бушманн
Робин Алек ФЭРХЕРСТ
Паскаль Фюре
Томас Кнепфель
Катрин Леблан
Роберт Мах
Пьер Нимсгерн
Себастьен Рипош
Лв Ляо
Цзин Сюн
Сянлинь Чжао
Бо ХАН
Цань Ван
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201690848A1 publication Critical patent/EA201690848A1/ru
Publication of EA028819B1 publication Critical patent/EA028819B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую сольспособ получения указанного соединения и его терапевтическое применение. Настоящее изобретение дополнительно предоставляет комбинацию фармакологически активных средств и фармацевтическую композицию, содержащую указанное соединение.

Description

изобретение относится к соединениям производного бициклического пиридила, их применению для ингибирования РОРК4 и способам лечения заболеваний с использованием указанных соединений.
Предпосылки создания изобретения
Нормальный рост, а также восстановление ткани и ремодулирование требуют конкретного и тщательного контроля над активацией факторов роста и их рецепторов. Факторы роста фибробластов (РОР) представляют собой семейство более двадцати структурно связанных полипептидов, которые соответствующим образом регулируются в развитии и экспрессируются в широком спектре тканей. РОР стимулируют пролиферацию, миграцию клеток и дифференциацию и играют важную роль в развитии скелета и конечностей, заживлении ран, репарации тканей, кроветворении, ангиогенезе и образовании опухолей (рассмотрены в Ογπιϊζ, Хоуагйз Роипй 8ушр 232: 63-76; Фзсиззюп 76-80, 272-82 (2001)).
Биологическая активность РОР опосредована определенными рецепторами поверхности клеток, принадлежащими к семейству рецепторов белков тирозинкиназы (КРТК) протеинкиназы. Эти белки состоят из внеклеточных лигандов, связывающих домен, одного из трансмембранных доменов и домена внутриклеточной тирозинкиназы, который подвергается фосфорилированию в результате связывания РОР. К настоящему времени было выявлено четыре РОРК: РОРК1 (также называемый Р1д, Гшз-подобный ген, Й£-2, ЬРОРК, Ν-ЬРОРК или Сек1), РОРК2 (также называемый Век-бактериальной экспрессированной киназой, КОРК, Кзат, Кзат1 и Сек3), РОРК3 (также называемый Сек2) и РОРК4. Все зрелые РОРК имеют общую структуру, состоящую из аминоконца сигнального пептида, трех внеклеточных иммуноглобулин-подобных доменов (1д домена, 1д домена II, 1д домена III) с кислотной областью между доменами 1д (домен "кислотный бокс"), трансмембранного домена и доменов внутриклеточной киназы. (ЦИпсй апй 8сЫеззшдег, Се11 61: 203, 1990; 1ойпзоп апй Щййатз (1992) Αάν. Сапсег Кез. 60: 1-41). Отличающиеся изоформы РОРК обладают различной аффинностью связывания в отношении различных лигандов РОР.
Сдвиги в РОРК связаны с числом раковых заболеваний человека, включающих миелому, рак молочной железы, желудка, толстой кишки, мочевого пузыря, поджелудочной железы и гепатоклеточную карциному. Недавно было сообщено, что РОРК4 могут играть важную роль при раке печени, в частности (РЬо8 Опе, 2012, νο1ите 7, 36713). Другие исследования также показали причастность РОРК4 или его лиганда РОР19 к другим типам рака, включая рак груди, глиобластому, рак предстательной железы, рабдомиосаркому, рак желудка, яичников, легких, толстой кишки ^ηΐ. 1. Сапсег 1993; 54:378-382; Опсодепе 2010; 29:1543-1552; Сапсег Кез 2010; 70:802-812; Сапсег Кез 2011; 71:4550-4561; Сйп Сапсег Кез 2004; 10:6169-6178; Сапсег Кез 2013; 73:2551-2562; Сйп Сапсег Кез 2012; 18:3780-3790; 1. Сйп. ^езТ 2009; 119:3395-3407; Апп 8игд Опсо1 2010; 17:3354-61; Сапсег 2011; 117:5304-13; Сйп Сапсег Кез 2013; 19:809820; ΡΝΑ8 2013; 110:12426-12431; Опсодепе 2008; 27:85-97).
Терапии с вовлечением РОРК4 блокирующих антител описаны, например, в ЩО 2009/009173, ЩО 2007/136893, ЩО 2012/138975, ЩО 2010/026291, ЩО 2008/052798 и ЩО 2010/004204. В ЩО 2014/144737 и ЩО 2014/011900 также описаны низкомолекулярные ингибиторы РОРК4.
Сущность настоящего изобретения
Существует сохраняющаяся необходимость в разработке новых ингибиторов РОРК4, которые будут являться хорошими кандидатами данных лекарственных средств. Такие кандидаты смогут найти применение, в частности, в лечении рака, особенно в лечении рака печени.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции на их основе и их комбинации, которые являются ингибиторами РОРК4. Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности различных типов рака, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ингибитора РОРК4.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном описании.
Некоторыми аспектами, предоставленными в настоящем описании, являются соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, как определено формулой
- 1 028819
(I), или его фармацевтически приемлемой соли, или ее подформулами (1а), (1а-1), (1Ь), (1с), (Ιά), и один или более фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую только терапевтически эффективное количество соединения, как определено формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или ее подформулами (1а), (1а-1), (!Ь), (1с), (Ιά).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет комбинацию, в частности фармацевтическую комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, как определено формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или ее подформулами (1а), (1а-1), (ГЬ), (1с), (Ιά), и одно или более терапевтически активное средство.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности рецептора РОРК4 у субъекта, где данный способ включает введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или ее подформул (Га), (Га-1), (ГЬ), (Гс), (Ιά), как определено в данном описании, или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания, выбранного из рака, например рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки, включающему введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном описании, или ее подформул (Ш), (^-1), ОЬ), (1с), (Ы), или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение в первом аспекте предоставляет соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
где V выбран из СН2, О, СН(ОН);
Ш выбран из СН2, СН2СН2, связи;
X представляет собой С(КХ) или Ν;
Υ представляет собой С(К¥) или Ν;
Ζ представляет собой СН или Ν;
где когда X представляет собой Ν, Υ и Ζ не являются Ν; где когда Υ представляет собой Ν, X и Ζ не являются Ν; где когда Ζ представляет собой Ν, X и Υ не являются Ν;
КХ выбран из водорода, галогена, галогенС1-С3алкила, циано, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила;
ΚΥ выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, ΝΚΥ1ΚΥ2, циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди (С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О(СНДод-К-А 8-С1-С3алкила, галогенС1-С6алкокси, необязательно замещенного гидрокси; или
Ю и ΚΥ, вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, причем указанная кольцевая система необязательно замещена С1-С3алкилом;
ΚΥ1 представляет собой водород и
ΚΥ2 выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидрокси; С1-С4алкоксиС1-С6алкила; галогенС1-С3алкоксиС1-С6алкила; (СНД^-Ю4; ди(С1-С3алкил)амино С1-С6алкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного гидроксиС1С3алкилом; фенила, замещенного 8(О)2-СН(СН3)2; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
ΚΥ1 и ΚΥ2, вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой ΚΥ5;
ΚΥ3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом и/или оксо;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
- 2 028819
ΚΥ5 независимо выбран из С^С3алкила, гидрокси, ди(С1-Сзалкил) аминоСгС3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены,
5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо замещено один или более чем один раз С1С3алкилом;
ΚΥ6 и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;
К1 выбран из водорода; галогена; С1-С3алкила; галогенС1-С3алкила; гидроксиС1-С3алкила; С3С6циклоалкила; СН2\К2К3; СН(СН3^К2К3; С1-С3алкоксиС1-С3алкила; СН2СО2Н; С(О)Н; С1-С3алкокси; 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено один или более чем один раз группой, независимо выбранной из С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, оксетанила или оксо;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)СгС3алкила, С(О)-СЩ-ОН, С(О)-СН2-О-СЩ, С(О)-СН2-К(СН3Ъ, 8(О)2СН3; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или 8, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди (С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода, с образованием оксогруппы;
К5
выбран из водорода или С1-С3алкила.
Настоящее изобретение во втором аспекте обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
где V выбран из СН2, О, СН(ОН); выбран из СН2, СН2СН2;
X представляет собой С(КХ) или Ν;
Υ представляет собой С(КД или Ν;
Ζ представляет собой СН или Ν;
где когда X представляет собой Ν, Υ и Ζ не являются Ν; где когда Υ представляет собой Ν, X и Ζ не являются Ν; где когда Ζ представляет собой Ν, X и Υ не являются Ν;
КХ выбран из водорода, галогена, галогенС1-С3алкила, циано, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила;
Υ Υ1 Υ2
К выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, NК К , циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди (С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О(СН2)0-1-К^, СК^Ю7, галогенС1-С3алкокси, необязательно замещенного гидрокси; или
Ή и К\ вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, причем указанная кольцевая система необязательно замещена С1-С3алкилом;
К^ представляет собой водород, и
КУ2 выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидрокси; С1-С3алкоксиС1-С6алкила; (СН2)0-1-К^; ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкила, замещенного гидрокси; бицикло[2.2.1]гептанила, замещенного гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного 8(О)2СН(СН3)2; или Υ1 Υ2
К и К вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой К^;
К*3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, со- 3 028819
держащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ5 независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ6 и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, Ο^ΝΚΉ3, СН(СН3):Ж2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-^СН3)2, 8(О)2СН3; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют оксогруппу;
К5 выбран из водорода или С1-С3алкила.
Если специально не указано иное, термины "соединения настоящего изобретения" или "соединения по изобретению" относятся к соединениям формулы (I), (1а), (Га-1), (ГЬ), (1с), (И) и их солям, а также ко всем стереизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам, внутренним дополнительным изомерным продуктам и изотопномеченным соединениям (включая замещения дейтерием), а также к заведомо сформированным фрагментам.
В частности, соединения формулы (I), (Га), (Га-1), (ГЬ), (1с), (И) способны легко образовывать таутомеры и внутренние дополнительные изомерные продукты, как изображено ниже.
Например, соединения по изобретению, где К1 представляет собой гидроксиметил, СН2СО2Н, 4пиперидинил, например соединения (Г-1), (Г-2) и (Г-5), могут быть в форме, как изображено ниже (соединения (Г-1а), (Г-2а) и (Г-5а)).
- 4 028819
Таким образом, соединения (1-1), (1-2), (1-5) и их изомеры (1-1а), (1-2а), (1-5а), где V, Ά X, Υ и Ζ являются такими, как определено в данном описании, также составляют часть настоящего изобретения.
Присутствие таутомеров или внутренних дополнительных изомерных продуктов может быть идентифицировано специалистом в данной области с использованием инструментария, такого как ЯМР.
Как использовано в данном описании, термин "С1-С6алкил" относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности, имеющему один-шесть атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы простой связью. Термин "С1-С4алкил" должен истолковываться соответствующим образом. Термин "С1-С3алкил" должен истолковываться соответствующим образом. Примеры С1-С6алкила включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил).
Как использовано в данном описании, термин "гидроксиС1-С6алкил" относится к радикалу формулы -Ка-ОН, где Ка представляет собой С1-6алкил, как определено выше. Примеры гидроксиСгС6алкила включают, но не ограничиваясь ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил и 5-гидроксипентил.
Как использовано в данном описании, термин "С3-С6циклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам с 3-6 атомами углерода. Примеры С3-С6циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как использовано в данном описании, термин "С1-С6алкокси" относится к радикалу формулы -ОКа, где Ка представляет собой С1-С6алкильный радикал, как в основном определено выше. Термин "Ср С3алкокси" должен истолковываться соответствующим образом. Примеры С1-С6алкокси включают, но не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.
Как использовано в данном описании, термин "С1-С4алкоксиС1-С6алкил" относится к радикалу формулы -Кь-О-Ка, где Ка представляет собой С1-С4алкильный радикал, и Кь представляет собой Сг С6алкильный радикал, как определено выше. Термин "С1-С3алкоксиС1-С6алкил" должен истолковываться соответствующим образом. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода, расположенным в алкильном радикале. Примеры С1-С4алкоксиС1-С6алкила включают, но не ограничиваясь ими, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, 1-этоксипропил и 2-метоксибутил.
"Галоген" или "гало" относится к брому, хлору, фтору или йоду.
Как использовано в данном описании, термин "галогенС1-С6алкил" или "галоС1-С6алкил" относится к С1-С6алкильному радикалу, как определено выше, замещенному одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше. Примеры галогенС1-С6алкила включают, но, не ограничиваясь ими, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром2-фторпропил и 1-бромметил-2-бромэтил.
- 5 028819
Как использовано в данном описании, термин "галогенС-Сщлкокси" относится к С1-С3алкокси, как определено выше, замещенному одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше. Примеры галогенС1-С3алкокси включают, но не ограничиваясь ими, трифторметокси, дифторметокси, трифторэтокси.
Как использовано в данном описании, термин "гидроксиС1-С3алкокси" относится к С1-С3алкоксирадикалу, как определено выше, где один из атомов водорода С1-С3алкоксирадикала заменен ОН. Примеры гидроксиС1-С3алкокси включают, но не ограничиваясь ими, гидроксиметокси, гидроксиэтокси.
Как использовано в данном описании, термин "С1-С3алкоксиС1-С3алкокси" относится к С1С3алкоксирадикалу, как определено выше, где один из атомов водорода С1-3алкоксирадикала заменен -ОС1-С3алкилом. Примеры С1-С3алкоксиС1-С3алкокси включают, но не ограничиваясь ими, метоксиметокси, этоксиметокси.
Как использовано в данном описании, термин "С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси" относится к галогенС1-С3алкоксирадикалу, как определено выше, где один из атомов водорода галогенС1С3алкоксирадикала заменен -О-С1-С3алкилом. Примеры С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси включают, но не ограничиваясь ими, метокситрифторпропилокси.
Как использовано в данном описании, термин "ди(С1-С3алкил) аминоС1-С6алкил" относится к радикалу формулы -Κα1-Ν(Κα2)-Κα2, где Ка1 представляет собой С1-С6алкильный радикал, как определено выше, и каждый К,|2 представляет собой С1-С3алкильный радикал, который может быть одинаковым или различаться, как определено выше. Атом азота может быть связан с любым атомом углерода, находящимся в алкильном радикале. Как описано в данном описании, "диС1-С3алкиламиноС1-С6алкил" может быть замещен гидрокси.
Как использовано в данном описании, термин "ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси" относится к радикалу формулы -Κα1-Ν(Κα2)-Κα2, где Ка1 представляет собой С1-С6алкоксирадикал, как определено выше, и каждый Ка2 представляет собой С1 -С3алкильный радикал, который может быть одинаковым или различаться, как определено выше.
Как использовано в данном описании, термин "6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8" включает пиперидил, тетрагидропиранил и тетрагидротиопиранил.
Как использовано в данном описании, термин "6-членное ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8" включает, но не ограничиваясь ими, тетрагидропиридинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил.
Как использовано в данном описании, термин "4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8" включает в качестве примеров, но не ограничиваясь ими, азетидинил, оксетанил, пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил.
Как использовано в данном описании, термин "5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо" включает в качестве примеров, но не ограничиваясь ими, пирролидин.
Как использовано в данном описании, термин "насыщенное 5-или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8" в отношении вариантов осуществления, где К2 и К3, вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает в качестве примеров, но не ограничиваясь ими, пирролидиновое, оксазолидиновое, пиперазиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое кольца.
Как использовано в данном описании, термин "4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8" включает 4-, 5или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, как определено в данном описании. Он также включает 4-, 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8.
Как использовано в данном описании, термин "бициклическая ароматическая кольцевая система, необязательно дополнительно содержащая один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или 8" включает, но не ограничиваясь ими, имидазопиридин и изотиазолопиридин.
Как использовано в данном описании, термин "бициклоС5-С8алкил" относится к бициклическим углеводородным группам, содержащим 5-8 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октил.
Как использовано в данном описании, термин "необязательно замещенный" при описании Κγ, Кх и Κγ вместе, Κγ2, Κγ3, Κγ4 включает незамещенный или замещенный один раз или два раза.
Как использовано в данном описании, термин "замещенный", например, при описании Κγ2, двух Κγ5 включает замещенный один раз или дважды, предпочтительно один раз.
Как использовано в данном описании, термин "более чем один раз", когда это относится к заместителю К4, включает 2, 3, 4, 5 или 6 раз. Предпочтительно он включает 2 или 3 раза.
Как использовано в данном описании, термин "РОРК4" относится к рецептору фактора роста фибробластов 4, также известному как ί'.Ό334. ТТК2, ТКР.
- 6 028819
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль
где Кх выбран из водорода, галогена, галогенСгС3алкила, циано, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила;
Κγ выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, ΝΚΥ1ΚΥ2, циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О(ΟΗ2)0.1-ΚΥ3, СКтеК% 3-С1-С3алкила, галогенС1-С6алкокси, необязательно замещенного гидрокси; или
Кх и ΚΥ вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или 3, причем указанная кольцевая система необязательно замещена С1-С3алкилом;
ΚΥ1 представляет собой водород, и
ΚΥ2 выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидроксилом; С1-С4алкоксиС1-С6алкила; галогенС1-С3алкоксиС1-С6алкила; (СН2)о-1-КА ди(С1С3алкил)аминоС1-С6алкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного 3(О)2-СН(СН3)2; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
ΚΥ1 и ΚΥ2 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой ΚΥ5;
ΚΥ3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 3, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом и/или оксо;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 3, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ5 независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 3, причем указанное кольцо замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ6 и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или 3;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СН^К2К3, СН(СН3^К2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-%СН3)2, 3(О)2СН3; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или 3, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 3; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода с образованием оксогруппы.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль
- 7 028819
Κγ выбран из водорода, галогена, СгС3алкила, СгС6алкокси, галогенСгС3алкокси, гидроксиСг С3алкокси, ΝΚΥ1ΚΥ2, СгСщлкоксиСгСщлкокси, СгС3алкоксигалогенСгС3алкокси, 0-(ϋΗ2)ο-ι-ΚΥ3;
ΚΥ1 представляет собой водород,
ΚΥ2 выбран из С1-С6алкила,
гидроксиС1-С6алкила, С1-С3алкоксиС1-С6алкила, (ΟΗ2)0-1-ΚΥ4,
галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидроксилом;
Υ3
К представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СИ2\К2К3, СН(СШ)Ж2К3;
К2 представляет собой С1-С3алкил,
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)-С1-С3алкила, или
К2, К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, или два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют оксогруппу.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
6Ν
(1а-1),
где Ε.Υ выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, Ν^Λ/ циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О(СН2)0-1-Ю3, СКтеКЛ δ-Сг^алкила, галогенС1-С6алкокси, необязательно замещенного гидрокси;
Ε.Υ1 представляет собой водород, и
ΗΥ2 выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидроксилом; С1-С4алкоксиС1-С6алкила; галогенС1-С3алкоксиС1-С6алкила; (СН2)0-1-Ю4; ди(С1С3алкил)аминоС1-С6алкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного
гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного δ (О)2-СН(СН3)2; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
Υ1 Υ2
К и К вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой К225;
ΗΥ3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом и/или оксо;
ΗΥΙ представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О, или δ, причем указанное кольцо необязательно за- 8 028819
мещено СгС3алкилом;
ΚΥ5 независимо выбран из СгС3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоСгС3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ6 и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, (Ί ΕΝΙΚΑ3, СН(СН3^К2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-^СН3)2, 8(О)2СН3; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода, с образованием оксогруппы.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
где выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, галогенС1-С3алкокси, гидроксиС1С3алкокси, Ν^νν С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, О-(СН2)0-1-К^3;
К71 представляет собой водород, и
КУ2 представляет собой С1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил, С1-С4алкоксиС1-С6алкил, (СН2)0-1-Ю4, галогенС1-С6алкил, необязательно замещенный гидроксилом;
Υ3
К представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
К™ представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СН:\О3. СН(СЩ)Ж2К3;
К2 представляет собой С1-С3алкил, и
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)-С1-С3алкила, или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, или два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют оксогруппу.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
- 9 028819
где Κγ выбран из ΝΚΥ1ΚΥ2, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, 0-(ϋΗ2)ο-ι-ΚΥ3;
ΚΥ1 представляет собой водород, и
ΚΥ2 выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидроксилом; С1-С4алкоксиС1-С6алкила; галогенС1-С3алкоксиС1-С6алкила; (ΟΗ2)0-1-ΚΥ4; ди(С1С3алкил)аминоС1-С6алкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного
гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного 8(О)2-СН(СН3)2; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
Υ1 Υ2
К и К вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой ΚΥ5;
ΚΥ3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом и/или оксо;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
Υ5
К независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ6 и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СН2Ж2К3, СН(СН3^К2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2С02Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)СгС3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(0)-СН2-О-СН3, С(0)-СН2-ЖСН3Ь, 8(0)2СН3; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или 8, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода с образованием оксогруппы.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
где А выбран из ΝΑΥΥ С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, О-(СН2)0-1-А3;
А3 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по
- 10 028819
меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено СгСзалкилом;
ΚΥ1 представляет собой водород, и
ΚΥ2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С3алкоксиС1-С6алкил, (ΟΗ2)ο-1-ΚΥ4;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СНА'К2К3. СН(СН3)\К2К3;
К2 представляет собой С1-С3алкил, и
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)-С1-С3алкила, или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, или два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют оксогруппу.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
где К" выбран из Ν^Ή7"2, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси;
К74 представляет собой водород, и
КУ2 выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидроксилом; С1-С4алкоксиС1-С6алкила; галогенС1-С3алкоксиС1-С6алкила; (СНД^-К™; ди(С1-С3алкил) аминоС1-С6алкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного δ(Ό)2-(Ί 1(С113)2; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
К^ и Кта вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой К^;
К™ представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
К^ независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
два К^, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо замещено С1-С3алкилом;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СН^К2К3, СН(СН3^К2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2А(СН3)2, δ(Ο)26'Ί 13; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода, с образованием оксогруппы.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
- 11 028819
где ΚΥ выбран из ΝΚΥ1ΚΥ2, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси;
ΚΥ1 представляет собой водород, и
ΚΥ2 выбран из Сх-С6алкила, С1-С3алкоксиС1-С6алкила, (ΟΗ2)0-1-ΚΥ4;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
К1 выбран из ΟΗ2ΝΚ2Κ3, ΟΗ(ϋΗ3)ΝΚ2Κ3;
К2 представляет собой С1-С3алкил, и
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)-С1-С3алкила, или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, или два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют оксогруппу.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1Ь) или его фармацевтически приемлемая соль
где Кх выбран из водорода, галогена, галогенС1-С3алкила, циано, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила;
Ю выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, НК^Ю2, циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О(СИ2)о-1-КА СКиА7, 8-С1-С3алкила, галогенС1-С6алкокси, необязательно замещенного гидрокси; или
Кх
и Ю вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, причем указанная кольцевая система необязательно замещена С1-С3алкилом;
Ю1 представляет собой водород, и
Кта выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидроксилом; С1-С4алкоксиС1-С6алкила; галогенС1-С3алкоксиС1-С6алкила; (СИА^-КА ди(С1С3алкил)аминоС1-С6алкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного 8(О)2-СН(СΗ3)2; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
Ю1 и Кта вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой Ю5;
Ю3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом и/или оксо;
К^'4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
- 12 028819
ΚΥ5 независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ6 и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, С112\К2К3, СН(СН3^К2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-^СН3)2, δ(Ο)^Η3; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода с образованием оксогруппы.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль
где Кх выбран из водорода, галогена, галогенС1-С3алкила, циано, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СН2Ж2К3, СН(СН3^К2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-^СН3)2, или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода, с образованием оксогруппы.
В варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (Ы) или его фармацевтически приемлемая соль
(ΙΒ) ,
где У выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, ΝΕ71^2, циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О- 13 028819
(СН2)о-1-К¥3, СК¥бК¥7, 8-С1-С3алкила, галогенС1-Сбалкокси, необязательно замещенного гидрокси;
ΚΥ1 представляет собой водород, и
ΚΥ2 выбран из С1-Сбалкила; гидроксиС1-Сбалкила; галогенС1-Сбалкила, необязательно замещенного гидроксилом; С1-С4алкоксиС1-Сбалкила; галогенС1-С3алкоксиС1-Сбалкила; (СН2)о-1-К% ди(С1-С3алкил) аминоС1-Сбалкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного 8(О)2-СН(СН3)2; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
ΚΥ1 и κΥ2 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное б-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой ΚΥ5;
ΚΥ3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или б-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, или 5- или б-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом и/или оксо;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или б-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
κΥ ’ независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо замещено С1-С3алкилом;
ΚΥί и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют б-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ;
К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3Сбциклоалкила, ί’Η2ΝΚ2Κ3, ί’Η(ί’Η3)ΝΚ2Κ3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2^(СН3)2, δ(Ο)ΛΗ3; или
К2 и к3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или б-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или б-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода, с образованием оксогруппы.
Различные перечисленные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в данном описании. Следует иметь в виду, что конкретные признаки в каждом варианте осуществления могут быть комбинированы с другими конкретными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где V выбран из СН2, О, СН(ОН);
выбран из СН2, СН2СН2, связи;
X представляет собой С(Кх) или Ν;
Υ представляет собой СА') или Ν;
Ζ представляет собой СН или Ν;
где когда X представляет собой Ν, Υ и Ζ не являются Ν; где когда Υ представляет собой Ν, X и Ζ не являются Ν; где когда Ζ представляет собой Ν, X и Υ не являются Ν;
- 14 028819
Кх выбран из водорода, галогена, галогенЦ-Сщлкила, циано, С1-Сбалкила, гидроксиЦ-ралкила;
Κγ выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, ΝΚΥ1ΚΥ2, циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-Сбалкокси, О(СН2)0-1-КР САА, 8-С1-С3алкила, галогенС1-Сбалкокси, необязательно замещенного гидрокси; или
Кх и Κγ вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, причем указанная кольцевая система необязательно замещена С1-С3алкилом;
ΚΥ1 представляет собой водород, и
ΚΥ2 представляет собой С1-Сбалкил; гидроксиС1-Сбалкил; галогенС1-Сбалкил, необязательно замещенный гидрокси; С1-С4алкоксиС1-Сбалкил; галогенС1-С3алкоксиС1-Сбалкил; (СН2)0-1-Кр ди(С1С3алкил)аминоС1-Сбалкил, замещенный гидрокси; бициклоС5-С8алкил, необязательно замещенный гидроксиС1-С3алкилом; фенил, замещенный 8(О)2-СН(СН3)2; С2-С3алкилсульфоновую кислоту; или
ΚΥ1 и ΚΥ2 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное б-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой ΚΥ5;
ΚΥ3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или б-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, или 5- или б-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом и/или оксо;
ΚΥ4 представляет собой 4-, 5- или б-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом;
ΚΥ5 независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
два ΚΥ5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо замещено один или более чем один раз С1-С3алкилом;
ΚΥ6 и ΚΥ7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют б-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;
К1 выбран из водорода; галогена; С1-С3алкила; галогенС1-С3алкила; гидроксиС1-С3алкила; С3Сбциклоалкила; СН;№А; СН(СН3)МК2К3; С1-С3алкоксиС1-С3алкила; СН2СО2Н; С(О)Н; С1-С3алкокси; 5- или б-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено один или более чем один раз группой, независимо выбранной из С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, оксетанила или оксо;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил) аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-Ы(СН3)2, 8(О)2СН3; или
К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или б-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или 8, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или б-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода, с образованием оксогруппы;
К5 выбран из водорода или С1-С3алкила.
Вариант осуществления 2.
Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль
- 15 028819
Вариант осуществления 3.
Соединение согласно варианту осуществления 1 или 2 формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
Вариант осуществления 4.
Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (1Ъ) или его фармацевтически приемлемая соль
Вариант осуществления 5.
Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль
Вариант осуществления 6.
Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (И) или его фармацевтически приемлемая соль
- 16 028819
Вариант осуществления 7.
Соединение формулы (Г) согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V представляет собой О.
Вариант осуществления 8.
Соединение формулы (Г) согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где V представляет собой СН(ОН).
Вариант осуществления 9.
Соединение формулы (Г) согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой СН2.
Вариант осуществления 10.
Соединение формулы (Г) согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой СН2СН2.
Вариант осуществления 11.
Соединение формулы (Г) согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 представляет собой водород.
Вариант осуществления 12.
Соединение формулы (Г) согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 представляет собой метил.
Вариант осуществления 13.
Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2, 4, 5 и 7-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кх выбран из галогена, галогенС1-С3алкила или циано.
Вариант осуществления 14.
Соединение согласно варианту осуществления 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кх представляет собой циано.
Вариант осуществления 15.
Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1-4 и 6-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ε.Υ выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, галогенС1-С3алкокси, гидроксиС1-С3алкокси, ΝΕ^^2, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, О-(СН2)о.1-Ю3.
Вариант осуществления 16.
Соединение согласно варианту осуществления 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ю выбран из ЫК^Ю2, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, ОДСНД^-Ю3.
Вариант осуществления 17.
Соединение согласно варианту осуществления 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ю представляет собой ЫК^Ю2, К™ представляет собой водород и КУ2 выбран из С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила, С1-С4алкоксиС1-С6алкила, галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидрокси.
Вариант осуществления 18.
Соединение согласно варианту осуществления 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ю представляет собой ЫК^Ю2, К™ представляет собой водород и КУ2 выбран из С1-С6алкила, С1С4алкоксиС1-С6алкила.
Вариант осуществления 19.
Соединение согласно варианту осуществления 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ю представляет собой ЫК^Ю2, К™ представляет собой водород и КУ2 представляет собой (СН2)0-1-Ю4, где К?"4 представляет собой 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом.
Вариант осуществления 20.
Соединение согласно варианту осуществления 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ю представляет собой С1-С3алкоксиС1-С3алкокси.
Вариант осуществления 21.
Соединение согласно варианту осуществления 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где
- 17 028819
Υ Υ3 Υ3
К представляет собой О-(СН2)0-1-К и К представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо необязательно замещено С1-С3алкилом.
Вариант осуществления 22.
Соединение по любому из предшествующих вариантов осуществления или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой водород, галоген, С1-С3алкил, галогенС1-С3алкил, гидроксиС1-С3алкил, С3-С6циклоалкил, СН2ЧК2К3, СН(СН3^К2К3.
Вариант осуществления 23.
Соединение согласно варианту осуществления 22 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой гидроксиметил.
Вариант осуществления 24.
Соединение согласно варианту осуществления 22 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой ΟΗ2ΝΚ2Κ3 или СН(СН3^К2К3.
Вариант осуществления 25.
Соединение согласно варианту осуществления 24 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой С1-С3алкил и К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)-С1-С3алкила.
Вариант осуществления 26.
Соединение согласно варианту осуществления 24 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4.
Вариант осуществления 27.
Соединение согласно варианту осуществления 26 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, оксазолидиновое, пиперазиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4.
Вариант осуществления 28.
Соединение согласно варианту осуществления 26 или 27 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, или два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют оксогруппу.
Вариант осуществления 29.
Соединение согласно вариантам осуществления 26-28 или его фармацевтически приемлемая соль, где если К4 присутствует, он присутствует один, два или три раза.
Вариант осуществления 30.
Соединение согласно варианту осуществления 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из
- 18 028819
7-формил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин· 1(2Н)-карбоксамида;
7-формил-Ы-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
Ν-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7-формил-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
б-формил-Ν-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиридо [3,2 —
Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)-карбоксамида;
6- хлор-Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7- формил-Ы-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
- 19 028819
Ν-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
б-формил-Ν-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2—
Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)-карбоксамида;
6- фтор-7-формил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7- формил-б-(гидроксиметил)-Ν-(5-(трифторметил)пиридин-2ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7-формил-б-метил-Ν-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7-формил-Ы-(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-З,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-морфолинопиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8ил)пиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)- 6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро
- 20 028819
1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро—1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро—1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро—1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро
1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-З,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро—1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-( (тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро—1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
7-ацетил-Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8- 21 028819
нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-З-ил)окси)пиридин-2-ил)-7 формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6((диметиламино)метил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-З-ил)уксусной кислоты;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил) 7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-З-ил)окси)пиридин-2-ил)-7 формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-3ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
- 22 028819
Ν-(4-(4-хлор-2-гидроксибутокси)-5-цианопиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-б(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-б-циклопропил7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-б(дифторметил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-б((диметиламино)метил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((3-( гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-б(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((Νметилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7 формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
7-формил-б-(гидроксиметил)-Ν-(4-((тетрагидрофуран-3ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
- 23 028819
Ν-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-З-ил)метокси)пиридин-2-ил)7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм13С-ил-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)пиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7-формил-6-(гидроксиметил)-Ν-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)- 24 028819
карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-((3-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-З,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
гидрохлорида Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2 ил)-7-формил-6-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4- ( (1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-((4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-((3-метил-5-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-Ν-(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин- 25 028819
1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(1-(Ν-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2гидрокси-Ы-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((Ν-(2(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((Ν-(2(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-З,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-( (2-(диметиламино) Ν-метилацетамидо)метил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-((2-метокси-Ы-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6- ((3-оксотиоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1диоксидо-3-оксотиоморфолино)метил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-( ( (4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2· ил)-б-(дифторметил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2ил)окси)пиридин-2-ил)-б-(дифторметил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4- ( (2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)7- формил-б-((Ν-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин· 1(2Н)-карбоксамида;
б-(2-окса-5-азаспиро[3,4]октан-5-илметил)-Ν-(5-циано-4-((2· метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8- 26 028819
нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν- (4- ( (2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил·
6- ((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3 Ь]азепин-9(6Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-9(6Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7-формил-Ы-(1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)- 6((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
7-формил-Ы-(1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)- 6((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)метил)-1-метил-З-оксопиперазин 1-оксид;
Ν-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)7- формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил- 27 028819
2-метил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8 нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6- ((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-формил-2,3-дигидро 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксамида;
2-((5-циано-2-(7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этилгидросульфата;
Ν-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)
7- формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-б((Ν-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((Νметилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3,5диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
б-амино-Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-( (2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)- б-(1,3диметил-1Н-пиразол-4-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
- 28 028819
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(3-метил-1Н-1, 2,4-триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(3-оксоморфолино)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(2-оксооксазолидин-З-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формилб-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида и
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-б-(1-(2,2 — дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида.
Вариант осуществления 31.
Соединение согласно варианту осуществления 30 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из
- 29 028819
(Κ)-Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)
7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил) 7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил) б-((диметиламино)метил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил) б-((диметиламино)метил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-З-ил)окси)пиридин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-З-ил)окси)пиридин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
(3)-Ν-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
(К)-Ν-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
(3)-Ν-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
(К)-Ν-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н) карбоксамида;
- 30 028819
(Η)-Ν-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)
карбоксамида;
(3)-7-формил-б-(гидроксиметил)-Ν-(4-((тетрагидрофуран-3ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(К)-7-формил-б-(гидроксиметил)-Ν-(4-((тетрагидрофуран-3ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(3)-Ν-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(К)-Ν-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(((13,2Н,33,4Н)-3(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4- ( ( (1Н,23,ЗН,43)-3(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4- ( ( (1Н, 23,33,43)-3(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(((13,2Н,ЗН,4Н)-3(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)- 31 028819
карбоксамида ;
(5)-Ν-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2 ил)-7-формил-б-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2 ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)- карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-((З-метил-5-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-б-((З-метил-5-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8 нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-З,4-дигидро-1,8
- 32 028819
нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-( (1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил) 7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-( (1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил) 7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2· метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2· метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил· 6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил·
6- ((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(3)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
(К)-Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-( ( (К)-1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)
7- формил-6-(((3)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-( ( (К)-1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил) 7-формил-6-(((К)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4- 33 028819
дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(((5)-1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)7-формил-б-(((5)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-(((3)-1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)7-формил-б-(((И)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6(((ЗН,53)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-З,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6(((33,53)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-З,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6(((ЗН,5Н)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-З,4-дигидро1.8- нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
Ν-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6(((33,5Н)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-З,4-дигидро1.8- нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида.
Вариант осуществления 32.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из вариантов осуществления 1-31.
Вариант осуществления ЗЗ.
Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вариантов осуществления 1-31 и одно или более терапевтически активных средств.
Вариант осуществления 34.
Комбинация согласно варианту осуществления ЗЗ, где одно или более терапевтически активных средств выбраны из противоракового средства.
Вариант осуществления 35.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вариантов осуществления 1З1 для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант осуществления Зб.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вариантов осуществления 1З1 для применения при ингибировании активности РОРК4 у субъекта.
Вариант осуществления З7.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-31 для применения при лечении расстройства или заболевания, которое подвергается лечению путем ингибирования РОРК4 у субъекта.
Вариант осуществления З8.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из вариантов осуществления 131 для применения при лечении расстройства или заболевания, выбранного из рака.
Вариант осуществления З9.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения согласно варианту осуществления З8, где данный рак выбран из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки.
Вариант осуществления 40.
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль для применения согласно варианту осуществления З9, где раком является рак печени.
В зависимости от выбора исходных веществ и методик соединения могут присутствовать в виде одного из возможных изомеров или их смесей, например, в виде оптически чистых изомеров или в виде изомерных смесей, таких как рацематы и диастереоизомерные смеси, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Настоящее изобретение предназначено для включения таких возможных изомеров, включая рацемические смеси, диастереоизомерные смеси и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (Л)-иэомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделяющих агентов с использованием общепринятых технологий. Если соеди- З4 028819
нение содержит двойную связь, данный заместитель может быть в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, данный циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также предназначены для включения.
Как использовано в данном описании, термины "соль" или "соли" относятся к кислотноаддитивным или основно-аддитивным солям соединения настоящего изобретения. "Соли" включают, в частности "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения настоящего изобретения, и которые обычно не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, соединения настоящего изобретения способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или аналогичных групп.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых данные соли могут быть образованы, включают, например, хлористо-водородную кислоту, бомисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Органические кислоты, из которых данные соли могут быть образованы, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолиевую кислоту, оксалиновую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями.
Неорганические основания, из которых данные соли могут быть образованы, включают, например, аммониевые соли и соли металлов группы Г-ХГГ Периодической таблицы. В некоторых вариантах осуществления соли образованы с натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; особенно подходящие соли включают аммониевые, калиевые, натриевые, кальциевые и магниевые соли.
Органические основания, из которых данные соли могут быть образованы, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, ионообменные основные смолы и тому подобное. Некоторые органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.
Любая формула, приведенная в данном описании, также предназначена для представления немеченых форм, а также изотопно-меченных форм данных соединений. Изотопно-меченные формы данных соединений имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном описании, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, С, Ν, Ρ, Р, Р, 8, С1, Г, Г, Г соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопно-меченные соединения, как определено в данном описании, например, такие, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, как 3Н и 14С, или такие, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, как 2Н и 13С. Такие изотопно-меченные соединения полезны при метаболических исследованиях (с 14С), изучении кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), в методах детектирования или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая анализы на распределение лекарственного средства или субстрата тканей, или при лучевой терапии пациентов. В частности, 18Ρ меченое соединение может быть особенно желательным для РЕТ или 8РЕСТ исследований. Изотопно-меченные соединения формулы (Г), как правило, могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогично описанными в прилагаемых примерах, с использованием соответствующих изотопно-меченных реагентов вместо ранее использованных немеченных реагентов.
Кроме того, замена тяжелыми изотопами, особенно дейтерием (т.е. 2Н или Ό), может дать возможность некоторым терапевтическим преимуществам, в результате большей метаболической стабильности, например увеличению ίη νινο полужизни или сокращению режима дозирования или улучшению терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в этом контексте рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (Г). Концентрация такого тяжелого изотопа, особенно дейтерия, может быть определена коэффициентом изотопного обогащения. Термин "фактор изотопного обогащения", как использовано в данном описании, означает соотношение между избытком изотопа и природной насыщенностью конкретным изотопом. Если заместитель в соединении настоящего изобретения обозначен дейтерием, такое соединение имеет фактор изотопного обогащения для каждого специально выделенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (52,5% введение дейтерия в каждый специально выделенный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% введение дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% введение дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% введение дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% введение дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% введение дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% введение дейте- 35 028819
рия), по меньшей мере 6466,7 (97% введение дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% введение дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% введение дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты согласно настоящему изобретению включают такие, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопнозамещенным, например, Э2О. б6-ацетон, б6ДМСО.
Соединения по изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны к формированию сокристаллов с подходящими образователями совместных кристаллов. Такие сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) известными методами образования сокристаллов. Такие методы включают растирание, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или контакт в растворе соединения формулы (I) с данным образователем совместных кристаллов в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся таким образом сокристаллов. Подходящие образователи сокристаллов включают такие, как описано в \УО 2004/078163. Поэтому настоящее изобретение дополнительно обеспечивает сокристаллы, содержащие соединение формулы (I). Например, настоящее изобретение обеспечивает сокристалл, содержащий соединение формулы (I) и органическую кислоту, такую как, например, лимонная кислота.
Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой из или все из растворителей, дисперсионной среды, покрывающих агентов, поверхностноактивных веществ, антиоксидантов, консервантов (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонических агентов, задерживающих абсорбцию агентов, солей, консервантов, стабилизаторов лекарственных средств, связующих, эксципиентов, дезинтегрирующих агентов, лубрикантов, подсластителей, ароматизаторов, красителей и тому подобное и их комбинаций, как известно специалистам в данной области (см., например, РепипдЮп! РЬагтасеийса1 8тепсе5, 181П Еб. Маск Ρτίηίίη§ Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением случая, когда любой обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, предусматривается его использование в терапевтической или фармацевтической композиции.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения настоящего изобретения относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или ингибирование ферментной или белковой активности или улучшение симптомов, облегчение состояния, медленное или замедление прогрессирования заболевания, или предотвращение болезни и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении субъекту является эффективным для (1) по меньшей мере, частичного облегчения, сдерживания, предотвращения и/или улучшения состояния или расстройства или заболевания, (ί) опосредованного РСРК4, или (ίί) связанного с активностью РОРК4, или (ίίί) характеризуемого активностью (нормальной или аномальной) РСРК4, или (2) снижения или ингибирования активности РСРК4; или (3) снижения или ингибирования экспрессии РСРК4. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения настоящего изобретения, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным для, по меньшей мере частичного, снижения или ингибирования активности РСРК4.
Как использовано в данном описании, термин "субъект" относится к животному. Как правило, животным является млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и подобным. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В еще других вариантах осуществления субъектом является человек.
Как использовано в данном описании, термин "ингибировать", "ингибирование" или "подавление" относится к снижению или супрессии данного состояния, симптома или расстройства, или заболевания, или значительному снижению активности основной биологической активности, или процесса.
Как использовано в данном описании, термин "лечить", "лечение" или "подвергать лечению" любое заболевание или расстройство относится в одном из вариантов осуществления к уменьшению интенсивности данного заболевания или расстройства (т.е. замедление, или купирование, или снижение развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "лечение" или "подвергать лечению" относится к облегчению или уменьшению интенсивности по меньшей мере одного из физических параметров, включая такие, которые не различаются пациентом. В еще другом варианте осуществления "лечить", "лечение" или "подвергать лечению" относится к модуляции заболевания или расстройства, либо физически (например, стабилизация заметного симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или обоих. В еще другом варианте осуществления "лечить", "лечение" или "подвергать лечению" относится к предотвращению или задержке начала или развития или прогрессирования данного заболевания или расстройства.
Как использовано в данном описании, субъектом "нуждающимся в" лечении является такой субъект, для которого такое лечение будет полезно биологически, медикаментозно или в отношении качества
- 36 028819
жизни.
Как использовано в данном описании, формы единственного и множественного числа, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения), должны быть истолкованы для включения как единственного, так и множественного числа, если особо не указано иное или явно не вытекает из контекста.
Все способы, описанные в данном описании, могут быть осуществлены в подходящем порядке, если особо не указано иное или явно не вытекает из контекста. Использование любого из всех примеров или языкового оборота (например, "такой как"), приведенных в настоящем описании, предназначено только для того, чтобы лучше осветить настоящее изобретение, и не является ограничением объема настоящего изобретения, противоположным образом заявленного.
Любой асимметричный атом (например, углерода или подобного) соединения(ий) настоящего изобретения может присутствовать в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (К)-, (8)- или (К,8)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере б0% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (К)- или (8)-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если возможно, присутствовать в цис-Щ)- или транс-(Е)-форме.
Соответственно, как использовано в данном описании, соединение настоящего изобретения может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде, по существу, чистых геометрических (цис или транс) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих на чистые или, по существу, чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например разделением на их диастереомерные соли, полученные с оптически активной кислотой или основанием, и выделением оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основной остаток, таким образом, может быть использован для выделения соединений настоящего изобретения в виде их оптических антиподов, например, фракционированной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-птолуилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
Кроме того, соединения настоящего изобретения, включая их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включенных других растворителей, используемых для их кристаллизации. Соединения настоящего изобретения могут по своей основе или по строению формировать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); таким образом, предполагается, что настоящее изобретение объединяет как сольватированную, так и несольватированную формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя являются широкоиспользуемыми в области фармацевтики, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например вода, этанол и тому подобное. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
Примеры сольватов соединений по изобретению изображены ниже (соединения (1-3а) (1-4а)).
- 37 028819
Таким образом, соединения формулы (^3), П-4) и их сольваты П-3а), П-4а), где V, Ш, X, Υ и Ζ являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.
Присутствие сольватов может быть идентифицировано специалистом в данной области с помощью таких инструментов, как ЯМР.
Соединения настоящего изобретения, включая их соли, гидраты и сольваты, могут быть представлены как таковые или в форме полиморфов.
Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены согласно схемам, представленным ниже.
Схема 1
Стадия 1. Соединение формулы (IV), где К1, К5, V и Ш являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), например тетрагидронафтиридин или соответствующие аналоги, активируют ацилирующим агентом (А^-О-СО-X1, где X! представляет собой уходящую группу), таким как фенилхлорформиат или дифенилкарбонат, с получением арилкарбаматного соединения формулы (III). Примеры подходящих арильных групп (Аг) включают фенил, паранитрофенил, 4-фторфенил, пентафторфенил. Ацилирование соединения формулы (IV) для получения арилкарбаматного соединения формулы (III) можно проводить с или без активации. Примером подходящей активации является депротонирование с основанием, таким как гексаметилдисилазид лития.
Стадия 2. МН2-Гетероциклом, где X, Υ и Ζ являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), заменяют фрагмент ОАг арилкарбаматного соединения формулы (III), где К1, К5, V и Ш являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), либо напрямую или с активацией, с получением соединения формулы (II), где К1, К5, V и Ш являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I). Примером
- 38 028819
подходящей активации является депротонирование с основанием, таким как гексаметилдисилазид лития. Стадия 3. Ацетальную защитную группу соединения формулы (II), где К1, К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), удаляют обработкой водной кислотой, с получением соединения формулы (I). Захват освобожденного альдегида в виде соответствующего аддукта бисульфита альдегида можно использовать в качестве средства для облегчения очистки. Чистый бисульфитный аддукт затем может быть выделен, например, путем фильтрования, перед выделением альдегида в чистом виде. Примером подходящих условий для образования бисульфитного аддукта является обработка №Н8О3 в воде. Примером подходящих условий для обратного удаления защиты с бисульфитного аддукта в альдегид является обработка водным раствором ЫаНСО3.
Схема 2
Стадия 1. Соединение формулы (IV), где К1, К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), например тетрагидронафтиридин или соответствующие аналоги, подвергают взаимодействию с изоцианатным соединением (гетероцикл-Ы=С=О), где X, Υ и Ζ являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), или изоцианатным эквивалентом, который может высвобождать изоцианат ίη δίίπ, с получением соединения формулы (II), где К1, К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I). Примеры подходящих предшественников изоцианата, использованного для получения гетероцикл-Ы=С=О, включают фенилкарбаматы, ацилимидазолы, ацилтриазолы и карбамоилхлориды.
Стадия 2. Ацетальную защитную группу соединения формулы (II), где К1, К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), удаляют обработкой водной кислотой, с получением соединения формулы (I).
Схема 3
Стадия 1. Соединение формулы (VI), где К1, К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), например тетрагидронафтиридин или соответствующий аналог, подвергают взаимодействию с изоцианатным соединением (гетероцикл-И=С=О), где X, Υ и Ζ являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), или изоцианатным эквивалентом, который может высвобождать изоцианат ίη δίίπ, с получением соединения формулы (V), где К1, К5, V, ^, X, Υ и Ζ являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I). Примеры подходящих предшественников изоцианата, использованного для полу- 39 028819
чения гетероцикл-М=С=О, включают фенилкарбаматы, ацилимидазолы, ацилтриазолы и карбамоилхлориды.
Стадия 2. Соединение формулы (V), где К1, К5, V, А, X, Υ и Ζ являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), подвергают реакции обмена галоген-металл с образованием 2-пиридилметаллоорганического промежуточного соединения. Примеры подходящих реагентов для проведения данного обмена галоген-металл включают н-бутиллитий и трет-бутиллитий. Промежуточное соединение 2-пиридилметаллоорганического вида затем формилируют с подходящим формилирующим реагентом, таким как ДМФА, для введения 2-формильной группы и получения соединения формулы (I).
Схема 4
Подходы для введения заместителей в положение 3-пиридила, орто в 2-формильную группу, изображены на схеме 4.
Стадия 1. Бромирование, йодирование или хлорирование в положении 3 соединения формулы (IV1), где К5, V и А являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), проводят последовательной обработкой подходящими бромирующими, йодирующими или хлорирующими агентами, соответственно, такими как Ν-бромсукцинимид, Ν-йодсукцинимид или Νхлорсукцинимид, с получением соединения формулы (ГУ-2), где К5, V и А являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I).
Стадия 2. Соединения формулы (ГУ-2), где К5, V и А являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), могут быть подвергнуты взаимодействию с получением соединения формулы (ГУ-3), где К5, V и А являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), при котором могут использоваться в качестве исходных веществ вещества, показанные на схемах 1 и 2 выше. Соединение формулы (ГУ-3) может быть получено реакцией обмена галоген-металл с последующим формилированием 3-металлированного промежуточного соединения, как указано на стадии 2. Подходящие комбинации реагентов включают н-бутиллитий и ДМФА.
Стадии 3 и 4. Соединение формулы (ГУ-3), где К5, V и А являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I), могут быть подвергнуты дополнительной обработке в положении 3, одним из примеров которой является восстановление и защита первичного спирта соответствующей защитной группой (РО), как указано на стадиях 3 и 4 соответственно. Подходящие реагенты для стадии восстановления включают ΝαΒΗ4 и В2Н6, и подходящей защитной группой должна быть триалкилсилильная группа, такая как трет-бутилдиметилсилил. Защищенные промежуточные соединения (например, соединение формулы (ГУ-5), где К5, V и А являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I)), могут быть затем подвергнуты сочетанию с получением соединения формулы (I), как описано на схемах 1 и 2.
- 40 028819
Схема 5
3-Бромированные и 3-йодированные промежуточные соединения (соединение формулы (ΐν-2), где К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I)), описанные на схеме 4, могут быть преобразованы в соответствующие производные мочевины, стадии 1 и 2, следуя методике, представленной на схеме 1. Положение 3 может быть в дальнейшем обработано, стадия 3, следуя ряду подходов, которые включают обмен галоген-металл и взаимодействие с электрофильным источником фтора для введения 3-фторзаместителя; катализируемую палладием реакцию кросссочетания с производными бороновой кислоты для введения 3-алкильных и 3-циклоалкильных заместителей; трифторметилирование. Подходящие комбинации реагентов для реакции фторирования включают н-бутиллитий и ^фтор-Л-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид. Подходящие комбинации реагентов для катализируемой палладием реакции кросс-сочетания включают триметилбороксин, катализатор РйС12(РРЬ3)2 с водным основанием №2СО3 или циклопропилбороновую кислоту, трициклогексилфосфиновый катализатор с водным основанием К3РО4. Подходящие трифторметилирующие реагенты включают (1,10-фенантролин)(трифторметил)медь(1). Промежуточные соединения с обработанными положениями 3 могут быть затем подвергнуты удалению защитных групп, стадия 4, с получением соединения формулы (I), как описано на схемах 1 и 2.
Схема 6
3-Формилированные промежуточные соединения (соединения формулы (ΐν-3), где К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I)), приведенные на схеме 4, могут быть затем дополнительно обработаны, стадия 1, следуя ряду подходов, которые включают фторирование с деоксигенированием для образования К1, означающего дифторметил; восстановительное аминирование для образования К1, означающего аминометил, где аминогруппа может быть пер- 41 028819
вичной, вторичной или третичной. В случае К1, являющегося вторичной аминометильной группой, дальнейшая реакция ацилирования может быть проведена для образования третичного амида или через внутримолекулярную реакцию лактамного производного. Подходящие комбинации реагентов для реакции фторирования включают: ΌΑδΤ или Х4а1Р1иог с тригидрофторидом триэтиламина. Подходящие комбинации реагентов для восстановительного аминирования включают №(ОАе)3ВН с соответствующими аминами или сложными аминоэфирами. Подходящие ацилирующие реагенты включают уксусный ангидрид или подвергнутый внутримолекулярному аминолизу сложный эфир. Промежуточные соединения с обработанными положениями 3 (соединения формулы (IV), где К1, К5, V и являются такими, как определено в данном описании в отношении соединения формулы (I)) могут быть подвергнуты образованию мочевины и удалению защитных групп, стадии 2 и 3, с получением соединения формулы (I), как описано на схемах 1 и 2.
Ацетальная группа, изображенная в соединениях на схемах 1, 2, 4, 5 и 6, может быть заменена другим подходящим ацеталем, таким как циклические ацетали, например 1,3-диоксолан.
В варианте осуществления предоставлено соединение формулы (IV) или его соль
К1 выбран из галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3-С6циклоалкила, ΟΗ2ΝΚ2Κ3, СН(СН;)\К2К!, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-Х(СН3)2,
δ(Ο)^Η3; или К2
и К3
вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; или
два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода с образованием оксогруппы;
К5 выбран из водорода или С1-С3алкила.
В дополнительном варианте осуществления предоставлено соединение или его соль, выбранные из группы, состоящей из
- 42 028819
б-хлор-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина;
6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина;
6- (((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина;
(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)метанола;
2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зкарбальдегида;
7- (диметоксиметил)-6-йод-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина;
6- циклопропил-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина;
1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)-Ν,Ν-диметилметанамина;
7- (диметоксиметил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина;
6- (диметоксимет-13С-ил) -3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2Ь][ 1,4]оксазина;
6-(диметоксимет-С-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]оксазина.
В другом варианте осуществления предоставлено соединение или его соль, выбранные из группы, состоящей из
- 43 028819
фенил 6-бром-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин· 1(2Н)-карбоксилата;
фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7·
(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата;
фенил 7-(диметоксиметил)-6-йод-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин· 1(2Н)-карбоксилата;
фенил 6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8·
нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата;
4- ((трет-бутилдифенилсилил)окси)-7-(диметоксиметил)1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина;
5- ((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5,6,7,8-тетрагидро-1, 8нафтиридин-2-карбальдегида;
7-бром-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1,2,3,4-тетрагидро1,8-нафтиридина;
1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)метил)-4-метилпиперазин-2-она;
4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)метил)морфолин-3-она;
(3)-1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1, 8нафтиридин-3-ил)метил)-З-гидроксипирролидин-2-она;
(К)-1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1, 8нафтиридин-3-ил)метил)-З-гидроксипирролидин-2-она;
(К)-4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)метил)-5-метилморфолин-З-она;
(3)-4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)метил)-5-метилморфолин-З-она;
(3)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)метил)пирролидин-2-она;
(К)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)метил)пирролидин-2-она;
Ν-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил)метил)-Ν-метилацетамида;
1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-З- 44 028819
ил)-Ν-метилметанамина;
2-(триметилсилил)этил 4-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8
тетрагидро-1,8-нафтиридин-З-ил)метил)-З-оксопиперазин-1карбоксилата;
(3)-З-амино-1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)метил)пирролидин-2-она;
(К)-бензил (1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8 нафтиридин-3-ил)метил)-2-оксопирролидин-З-ил)карбамата;
1-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил)пирролидин-2-она;
6- (1-( (трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-7(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина;
Ν-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил)-Ν-(2-(диметиламино)этил)ацетамида;
Ν1-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил) -Ν2, Ы2-диметилэтан-1,2-диамина;
Ν-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил)-Ν-(2-(диметиламино)этил)метансульфонамида;
фенил 7-(диметоксиметил)-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1
ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата;
4-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил) тиоморфолин-3-она;
Ν-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил) -2-(диметиламино)-Ν-метилацетамида;
1- ((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил)-Ν,Ν-диметилпирролидин-З-амина;
7- (диметоксиметил)-6-(пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридина;
Ν-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил)-Ν-метилметансульфонамида;
2- (диметоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3Ь]азепина;
(3)-бензил (1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8 нафтиридин-3-ил)метил)-5-оксопирролидин-З-ил)карбамата;
(К)-1-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)метил)-4-(диметиламино)пирролидин-2-она;
- 45 028819
7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина;
фенил 7-(диметоксиметил)-б-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)
3.4- дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата;
(3)-6-бром-7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро1,8-нафтиридина;
(И)- 6-бром-7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро1.8- нафтиридина;
(3)-1- ( (2-(диметоксиметил)-7-метил-5,б,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2-она;
1-((5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(диметоксиметил)5.6.7.8- тетрагидро-1,8-нафтиридин-З-ил)метил)-4-метилпиперазин2-она;
5- ((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2-(диметоксиметил)5.6.7.8- тетрагидро-1,8-нафтиридин-З-карбальдегида;
6- бром-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-7-(диметоксиметил)1.2.3.4- тетрагидро-1,8-нафтиридина;
6- (1,З-диоксолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3—
Ь]пиридина;
1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) метил)-3,3,4-триметилпиперазин-2-она;
фенил 7-(диметоксиметил)-6-метокси-З,4-дигидро-1,8
нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата;
7- (диметоксиметил)-б-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридина;
фенил 7-(диметоксиметил)-б-(1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро
1.8- нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата;
7-(диметоксиметил)- б-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридина;
7-(диметоксиметил)-б-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)1.2.3.4- тетрагидро-1,8-нафтиридина;
1-(2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) -З-метилпирролидин-2-она;
4-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) морфолин-3-она;
3-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-Зил) оксазолидин-2-она;
7-(диметоксиметил)- б-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридина;
трет-бутил 4-(2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата;
7-(диметоксиметил)-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)1.2.3.4- тетрагидро-1,8-нафтиридина и
6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-(диметоксиметил)1.2.3.4- тетрагидро-1,8-нафтиридина.
- 46 028819
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:
a) преобразование соединения формулы (IV), как определено в данном описании для соединения формулы (III), как определено в данном описании с использованием подходящего реагента;
b) сочетание соединения формулы (III), как определено в данном описании, полученного на стадии
а), с подходящим аминным соединением с получением соединения формулы (II), как определено в данном описании;
c) удаление защиты с соединения формулы (II), как определено в данном описании, полученного на стадии Ь), с получением соединения формулы (I);
ά) выделение полученного таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:
a) сочетание соединения формулы (IV), как определено в данном описании, с подходящим изоцианатным соединением с получением соединения формулы (II), как определено в данном описании;
b) удаление защиты с соединения формулы (II), как определено в данном описании, полученного на стадии а), с получением соединения формулы (I);
c) выделение полученного таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы (II), (III), (IV), (V) и (VI), как определено в данном описании, полезны при получении соединения по изобретению, например соединения формулы (I). Таким образом, в данном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), (III), (IV), (V) или (VI) или его соли. В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (II), (III), (IV), (V) или (VI) или его соли при производстве соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант из настоящих способов, в котором получаемый продукт промежуточного соединения на любой из его стадий используют в качестве исходного вещества и осуществляют остальные стадии, или в котором исходные вещества образуются ίη 811и в реакционных условиях, или в котором реакционные компоненты используют в форме их соли или оптически чистого вещества.
Соединения по изобретению и промежуточные соединения также могут быть преобразованы друг в друга согласно методам, как правило, известным специалистам в данной области.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления данная композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описано в данном описании. Для целей настоящего изобретения, если особо не указано иное, сольваты и гидраты, как правило, рассматриваются, как входящие в состав композиций. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть сформулирована для особых путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение и ректальное введение, и т.д., кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть изготовлены в твердой форме (включая, но без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории), или в жидкой форме (включая, но без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты общепринятым фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать общепринятые инертные разбавители, смазывающие или буферирующие агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгирующие и буферирующие агенты и т.д.
Обычно, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или более из
a) разбавителей, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) лубрикантов, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем;
c) связующих, например магний-алюминий-силикатом, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном;
ά) дезинтегрантов, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и
е) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.
В варианте осуществления фармацевтические композиции представляют собой капсулы, содержащее только активный ингредиент.
Таблетки могут быть покрыты пленкой или желудочно-резистентной оболочкой согласно методам, хорошо известным в данной области техники.
Подходящие композиции для перорального введения содержат эффективное количество соедине- 47 028819
ния настоящего изобретения в форме таблетки, таблетки для рассасывания, водной или масляной суспензии, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров, растворов или твердой дисперсии. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают согласно любому из известных в данной области способов получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих агентов, ароматизирующих агентов, красящих агентов и консервирующих агентов для того, чтобы предоставить фармацевтически простые и привлекательные препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для изготовления таблеток. Такими эксципиентами являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрыты по известной технологии для замедления дезинтеграции и поглощения в желудочнокишечном тракте и, тем самым, обеспечивая устойчивое действие на более длительный период. Например, может быть использовано вещество, замедляющее время высвобождения, такое как глицеринмоностеарат или глицериндистеарат. Составы для перорального применения могут присутствовать в виде жестких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым растворителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые инъекционные композиции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории выгодно получают из жирной эмульсии или суспензии. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, промоторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферирования. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически незаменимые вещества. Указанные композиции получают согласно общепринятым методам смешивания, гранулирования или покрытия соответственно, и содержат около 0,1-75% или содержат около 1-50% активного ингредиента.
Подходящие композиции для трансдермального применения содержат эффективное количество соединения настоящего изобретения с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки, включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для оказания помощи в прохождении через кожу хозяина. Например, трансдермальные устройства в форме бинта содержат поддерживающий элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер управления скоростью доставки соединения на кожу хозяина при контролируемой и заранее предопределенной скорости в течение длительного периода времени, и средства для обеспечения устройства на коже.
Подходящие композиции для местного применения, например на коже и глазах, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки аэрозолем или подобным. Такие системы для местной доставки будут, в частности, целесообразны для применения на коже, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения кремов от солнца, лосьонов, спреев и подобного. Такие составы, в данном случае, особенно подходящие для местного применения, включая косметическое, хорошо известны в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тонус агенты, буферы и консерванты.
Как использовано в данном описании, к местному применению могут также относиться ингаляции или интраназальное применение. Они могут быть удобно доставлены в форме сухого порошка (или как такового, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или в виде смешанных частиц компонента, например с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухого порошка или аэрозольного спрея, подаваемого под давлением из контейнера, насоса, распылителя, пульверизатора или небулайзера, с или без использования подходящего пропеллента.
Соединения формулы (Г) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например РСРК4 модулирующие свойства, например, при индикации в ίη νίίτο тестах, как представлено в примерах, и поэтому являются индикаторами при терапии или при применении в качестве химических реагентов, например в качестве рабочих соединений.
Представляющие особый интерес соединения по изобретению обладают соответствующей активностью в биологических анализах, описанных в данном описании. В другом аспекте они должны иметь подходящий безопасный профиль. В другом аспекте они должны обладать благоприятными фармакокинетическими свойствами. Кроме того, идеальный кандидат лекарственного средства будет в форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легко формулируемой. Соединения по изобретению селективны в отношении других рецепторов РСРК4, в частности таких других рецепторов ΡΟΡ, как РСРК1, РСРК2 и РОРК3. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются селективными ингибиторами РСРК4.
- 48 028819
Принимая во внимание их активность в качестве ингибиторов РОРК4, соединения формулы (I) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли полезны при лечении состояний, которые опосредованы активностью белков РСРК4, таких как рак, и/или которые отвечают (имеется в виду особо терапевтически выгодный путь) на ингибирование РСРК4, особенно при заболеваниях или расстройствах, как представлено в данном описании ниже.
Соединения по изобретению могут быть полезны при лечении рака. В частности, соединения по изобретению могут быть полезны при показаниях для лечения, выбранных из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки.
Соединения по изобретению также могут быть полезны при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4.
Соединения по изобретению также могут быть полезны при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией КЬВ (бета-клото).
Соединения по изобретению также могут быть полезны при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РОР 19.
Соединения по изобретению также могут быть полезны при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РОРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
Соединения по изобретению также могут быть полезны при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РОРК4 и положительной экспрессией РОР19.
Соединения по изобретению также могут быть полезны при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РОРК4, положительной экспрессией КЬВ и положительной экспрессией РОР 19.
Любая положительная экспрессия в РОРК4, КЬВ и/или РОР19, как описано выше, может быть оценена методами, известными специалисту в данной области, такими как, например, КТ-цРСК, Вестернблоттинг, ЕЫ8А, иммуногистохимия.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапии. В дополнительном варианте осуществления данная терапия выбрана из заболевания, которое может быть подвергнуто лечению посредством ингибирования РОРК4. В другом варианте осуществления данное заболевание выбрано из приведенного выше списка, особенно рака печени.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления данная терапия предназначена для заболевания, которое может быть подвергнуто лечению посредством ингибирования РОРК4. В другом варианте осуществления данное заболевание выбрано из приведенного выше списка, особенно рака печени.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, которое подвергается лечению посредством ингибирования РОРК4, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления данное заболевание выбрано из приведенного выше списка, особенно рака печени.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства. В дополнительном варианте осуществления данное лекарственное средство предназначено для лечения заболевания, которое может быть подвергнуто лечению посредством ингибирования РОРК4. В другом варианте осуществления данное заболевание выбрано из приведенного выше списка, особенно рака печени.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен N-(5-цианопиридин-2ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РОРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен N-(5-цианопиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РОРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
- 49 028819
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен Я-(5-циано-4-(2метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен (К)-Я-(5-циано-4((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен (К)-Ы-(5-циано-4((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен (8)-И-(5-циано-4((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен (8)-Ы-(5-циано-4((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен Я-(5-циано-4-(2метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен Я-(5-цианопиридин-2ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен ^(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(^метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен Я-(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен Я-(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен Я-(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен ^(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен ^(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлено ^(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен К-(5-ццано-4-(2- 50 028819
метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен ^Ц-цианоЧ-Цметоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РОРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предоставлен (Ку^Ц-цианоЧ-Щметоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака печени. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен (К)N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении солидных злокачественных новообразований, характеризуемых положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ.
Солидные новообразования, характеризуемые положительной экспрессией РСРК4 и положительной экспрессией КЬВ, включают, например, рак печени.
Фармацевтическая композиция или комбинация настоящего изобретения может быть в единичной дозировке с содержанием около 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта массой около 5070 кг, или около 1-500 мг, или около 1-250 мг, или около 1-150 мг, или около 0,5-100 мг, или около 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения фармацевтической композиции или их комбинации зависит от вида субъекта, массы тела, возраста и индивидуального состояния, расстройства или заболевания или серьезности их лечения. Врач, клиницист или ветеринарный врач легко сможет определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимое для предотвращения, лечения или подавления прогресса расстройства или заболевания.
Перечисленные выше свойства дозировок продемонстрированы в ίη νίίΓΟ и ίη νίνο тестах с использованием подходящих млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян, или отдельных органов, тканей и их препаратов. Соединения настоящего изобретения могут применяться ίη νίίτο в форме растворов, например водных растворов и ίη νίνο либо энтерально, парентерально, выгодно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Дозирование ίη νίίτο может составлять от около 10-3 молярной до 10-9 молярной концентраций. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может составлять в зависимости от пути введения около 0,1-500 мг/кг или около 1-100 мг/кг.
Активность соединения согласно настоящему изобретению может быть оценена ίη νίίτο методами, описанными в примерах.
Соединение настоящего изобретения может вводиться либо одновременно с или перед или после введения одного или более других терапевтических средств. Соединение настоящего изобретения может вводиться раздельно, одним и тем же или различными путями введения, или вместе в одной и той же фармацевтической композиции с другими средствами.
Терапевтическим средством является, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновая кислота, которое является терапевтически активным или усиливает терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением настоящего изобретения. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одно или более терапевтически активных средств.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение обеспечивает продукт, содержащий соединение формулы (I) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов осуществления данная терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного РСРК4. Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтичекое(ие) средство(а) вместе в одной и той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтичекое(ие) средство(а) в разделенной форме, например в виде набора.
В некоторых случаях соединения настоящего изобретения могут быть комбинированы с другими терапевтическими средствами, такими как другие противораковые средства, противоаллергические средства, средства против тошноты (или противорвотные средства), обезболивающие, цитопротективные средства и их комбинации.
Противораковые средства, представляющие особый интерес для комбинаций с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы тирозинкиназы; ингибиторы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (ΥΕΟΡ); ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌΟΡ); ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (РОРК); ингибиторы киназ Аврора; ингибиторы циклинзависимых киназ (СОК); ингибиторы киназ контрольной точки (СНК); ингибиторы 3фосфоинозитидзависимой киназы-1 (ΡΌΙ<1 или ΡΌΡΡ1); ингибиторы пируват-дегидрогеназакиназы
- 51 028819
(ΡΌΚ); ингибиторы протеинкиназы В (РКВ) или АКТ; активаторы протеинкиназы С (РКС); ингибиторы В-КАР; ингибиторы 0-КАР; модуляторы человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Ο-ΟδΡ); ингибиторы КЕТ; ингибиторы ΡΜδ-подобной тирозинкиназы З (РЬТЗ) или СЭ1З5; ингибиторы с-ΚΙΤ; ингибиторы Всг/АЫ киназы; ингибиторы ΙΟΡ-1Κ; ингибиторы ΡΙΜ киназы; ингибиторы МЕТ; ингибиторы рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (НЕК2 рецептор) (также известного как №и, ЕгЬВ-2, СЭЗ40 или р185); ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (ЕОРК); антагонисты НебдеЬод; ингибиторы тТОК; ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (Р1ЗК); ингибиторы Вс1-2 семейства белков; ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (МЕК); ингибиторы РЗ8 МАРК; ингибиторы 1АК; алкилирующие средства; ингибиторы ароматазы; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; ингибиторы синтеза ДНК; антагонисты фолиевой кислоты или антифолаты; иммуномодуляторы, такие как один или более активаторов костимуляторных молекул (например, агонист одного или более из лигандов ОХ4О, СЭ2. СЭ27. ΤΌδ. ЮАМЧ, ЬРА-1 (ΟΌ11α/ΟΌ18), Ι(Όδ (ΟΌ278), 4-1ВВ (ΟΌ137), ОГТК, ΟΌ30, СМо, ВАРРК, Н'УЕМ, ΟΌ7, ЬЮНТ, ПКО2С, δΡΛΜΡ7, ΝΙ<ρ80, СЭ1бО, В7-НЗ или СЭ8З) или такие как один или более ингибиторов молекулы иммунных контрольных точек (например, один или более ингибиторов ΡΌ-1, ΡΌ-Ы, ΡΌ-Ε2, СТЬА4, ΉΜ3, ЬАОЗ, VIδΤА, ВТЬА, ТЮРТ, ТАТОТ, СЭ1бО, 2В4 и/или ТОРК бета); агонисты проапоптотического рецептора ^АКА), включая ΌΚ4 (ТКАЮЮ) и ΌΚ5 (ТКАШК!); ингибиторы фосфолипазы А2 ^ЬА^; ингибиторы δΚΟ; ингибиторы остеокластной костной резорбции; ингибиторы рецепторов О-белка, слитого со соматостаином; интерлейкин-11 и синтетический интерлейкин-11 ДЬ-И); эритропоэтин и синтетический эритропоэтин; ингибиторы рецептора активатора для ядерного фактора кВ (КАПК); тромбопоэтиновый миметик пептител; стимуляторы роста клеток; ингибиторы гистон-деацетилазы (НОАС); модификаторы биологического ответа, включая терапию, такую как интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, моноклональные антитела, вакцины (лечебно-профилактические), генная терапия и неспецифические иммуномодулирующие средства; противоопухолевые антибиотики; антимикротрубочковые или антимитотические средства; алкалоиды растений; таксановые антинеопластические средства; ингибиторы катепсина К; аналоги эпотилона В; ингибиторы белка теплового шока (ΗδΡ); ингибиторы фарнезилпирофосфат-трансферазы (РТО; агонисты тромбопоэтина (ТроК); ингибиторы протеосом; ингибиторы активности веретенообразного белка (Ι<δΡ) (также известные как Ед5 ингибиторы); ингибиторы полоподобной киназы (Ρ1Ε); ингибиторы адренальных стероидов; антиандрогены; анаболические стероиды; ингибиторы протеасом; агонисты рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (ОпКН); вакцины ΗΡν; железо-хелатирующие средства; антиметаболиты; бисфосфонаты; деметилирующие средства; ретиноиды; цитокины; ингибиторы рецептора эстрогена; антиэстрогены; модуляторы селективного рецептора эстрогена АЕКМ); агонисты лейтинизирующего гормона высвобождающего гормона (ЬНКН); прогестерон; ингибиторы 17 а-гидроксилазы/С17,20-лиазы (СУТ17А1); прочие цитотоксические средства; антитело С-С хемокинового рецептора 4 (ССК4); антитела СЭ20; лекарственные конъюгаты антитела СЭ20; лекарственные конъюгаты антитела СЭ22; цитокиновые конъюгаты СЭЗО тАЬ; лекарственные конъюгаты антитела СЭЗЗ; антитела СЭ40; антитела СЭ52; анти-θδΐ антитела; антитела ОТТА-4; ингибиторы ρ53-ΜΌΜ2; р5З активаторы.
Некоторые пациенты могут испытывать аллергические реакции на соединения настоящего изобретения и/или другое(ие) противораковое(ые) средство(а) в ходе или после введения; поэтому противоаллергические средства часто вводят для минимизации риска возникновения аллергических реакций. Подходящие противоаллергические средства включают кортикостероиды, антигистамины и бронходилататоры.
Некоторые пациенты могут испытывать тошноту в ходе или после введения соединения настоящего изобретения и/или другого(их) противоракового(ых) средства(в); поэтому противорвотные средства используют для предотвращения тошноты (верхняя часть желудка) и рвоты.
Лекарственные средства для облегчения боли, испытываемой в период лечения, часто прописывают для того, чтобы сделать существование пациента более комфортным.
В попытке защитить нормальные клетки от токсичности при лечении и ограничить органы от токсичности, могут быть использованы цитопротективные средства (такие как нейропротекторы, поглотители свободных радикалов, кардиопротекторы, нейтрализаторы антрациклиновых кровоподтеков, питательные вещества и подобные) в качестве дополнительной терапии.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий две или более раздельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I). В одном из вариантов осуществления данный набор содержит средства для раздельного хранения указанных композиций, такие как контейнер, раздельные пузырьки или раздельные пакетики из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как обычно используется
- 52 028819
для упаковки таблеток, капсул и подобного.
Набор настоящего изобретения может быть использован для введения различных дозированных форм, например перорального и парентерального, для введения раздельных композиций в различные интервалы дозирования или для растирания раздельных композиций друг с другом. Для содействия соблюдению требований набор настоящего изобретения обычно содержит инструкции по введению.
В комбинированных терапиях по настоящему изобретению соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство могут быть произведены и/или сформулированы одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство могут быть объединены вместе в комбинированную терапию: (ί) до выписывания комбинированного продукта врачами (например, в случае набора, содержащего соединение настоящего изобретения и другое терапевтическое средство); (ίί) самим врачом (или под руководством врача) непосредственно перед введением; (ίίί) самим пациентом, например, во время последовательного введения соединения настоящего изобретения и другого терапевтического средства.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где лекарственный препарат получают для введения с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также обеспечивает применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где данное средство вводят с соединением формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где соединение формулы (I) получают для введения с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также обеспечивает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где другое терапевтическое средство получают для введения с соединением формулы (I). Настоящее изобретение также обеспечивает соединение формулы (I) для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где соединение формулы (I) вводят с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также обеспечивает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где другое терапевтическое средство вводят с соединением формулы (I).
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) для лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где пациент ранее (например, за 24 ч) получал лечение другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также обеспечивает применение другого
терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК4, где пациент ранее (например, за 24 ч) получал лечение соединением формулы (I).
В одном из вариантов осуществления другое терапевтическое средство выбрано из противоракового средства.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не должны быть истолкованы, как ограничивающие его. Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все выпаривания осуществляли при пониженном давлении, обычно от около 15 до 100 мм Нд (= 20-133 мбар). Структуру конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных веществ подтверждали стандартными аналитическими методами, например микроанализом, и спектроскопической характеризацией, например МС, ИК, ЯМР. Использованные аббревиатуры являются общепринятыми в данной области.
Все исходные вещества, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, использованные для синтеза соединений настоящего изобретения, являются коммерчески доступными или могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть получены методами органического синтеза, известными специалистам в данной области техники, как показано в следующих примерах.
Аббревиатуры.
Аббревиатура Описание
водн. водный
КОНЦ . концентрированный
ΏΑ3Τ трифторид (диэтиламино)серы
с1Ъа дибензилиденацетон
- 53 028819
осс дициклогексилкарбодиимид
осм дихлорметан
ϋΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Ν-οτππ-Νизопропилпропан-2-амин
ϋΜΑ Ν,Ν-диметилацетамид
ϋΜΑΡ 4-диметиламинопиридин
ΏΜΕ 1,2-диметоксиэтан
ДМФА Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
дмсо-а6 гексадейтерированный диметилсульфоксид
άρρ£ 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
РЗС дифференциальная сканирующая колометрия
Е31-МС ионизирующая масс-спектрометрия с электрораспылением
4 час
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ΚΗΜΏ3 гексаметилдисилазид калия
л/мл литр/миллилитр
ЖХ-МС жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
ЪНМОЗ гексаметилдисилазид лития
М молярный
мин минуты
т.пл. точка плавления
МИ микроволны
ММ молекулярная масса
та/ ζ отношение массы к заряду
ΝΒ3 Ν-бромсукцинимид
N03 Ν-хлорсукцинимид
N13 Ν-йодсукцинимид
ΝΜΡ Ν-ме тилпирролидинон, 1-ме тил-2-пирролидинон
ЯМР ядерно-магнитный резонанс
орг . органический
ОФ обратная фаза
насыщ. насыщенный
ЗЕС суперкритическая жидкостная хроматография
ТВАЕ тетрабутиламмонийфторид
ТЕА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
бк или Кб время удерживания (если нет указаний, в минутах)
ирье ультраэффективная жидкостная хроматография
- 54 028819
Аналитические подробности.
ЯМР: измерения проводили на спектрометрах Вгикег ИбгакЫеШ™ 400 (400 МГц), Вгикег И11га8Ые1б™ 600 (600 МГц), 400 МГц ΌΚΧ Вгикег СгуоРгоЪе (400 МГц) или 500 МГц ΌΚΧ Вгикег СгуоРгоЪе (500 МГц) с использованием или без триметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (б-значения) представлены в м.д. со сдвигом от тетраметилсилана, схема спектрального разделения изображена в виде синглета (с), дублета (д), триплета (т), квартета (кв), мультиплета, неразложенные или более перекрытые сигналы (м), расширенный сигнал (ушир.). Растворители приведены в круглых скобках.
И8С: Ь8С измерения проводили с использованием прибора Ь8С 02000 (ТА ЬЩгитепК №\ν Сазбе, ИЕ, И8А), оборудованного Ь8С охлаждающей системой (ТА ЬЩгитепК №\ν СаШе, ИЕ, И8А). Данные обрабатывали математически с использованием программного обеспечения Ишуег8а1 Апа1у818®. Калибровку температур и теплоты плавления проводили с индием в качестве справочного материала. Образцы анализировали в открытых алюминиевых чашках и сканировали в атмосфере очищенного азота при скорости нагревания 10°С/мин от 20 до 300°С.
ИРЬС-МС 1:
Система: \Уа1ег5 Асцибу ИРЬС с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: Асцибу Ηδδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм.
Скорость потока: 1,2 мл/мин. Температура колонки: 50°С.
Градиент: от 2 до 98% В за 1,4 мин, А=вода+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония, В=ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.
ИРЬС-МС 2:
Система: \Уа1ег5 Асцибу ИРЬС с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: Асцибу Ηδδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм.
Скорость потока: 1,2 мл/мин. Температура колонки: 50°С.
Градиент: от 2 до 98% В за 9,4 мин, А=вода+0, 05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония, В=ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.
ИРЬС-МС 3:
Система: \Уа1ег5 Асцибу ИРЬС с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: Асцибу Ηδδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин. Температура колонки: 60°С.
Градиент: от 5 до 98% В за 1,4 мин, А=вода+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония, В=ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.
ИРЬС-МС 4:
Система: \Уа1ег5 Асцибу ИРЬС с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: Асцибу Ηδδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин. Температура колонки: 60°С.
Градиент: от 5 до 98% В за 9,4 мин, А=вода+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония, В=ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.
ИРЬС-МС 5:
Система: \Уа1ег5 Асцибу ИРЬС с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: 8ипйге С18 3,5 мкм 2,1x20 мм.
Скорость потока: 0,62 мл/мин. Температура колонки: 40°С.
Градиент: от 5 до 100% В за 4 мин, А=вода+0,1% трифторуксусная кислота, В=ацетонитрил+0,1% трифторуксусная кислота.
ИРЬС-МС 6:
Система: \Уа1ег5 Асцибу Ибга РегГогтапсе с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: Асцибу Ηδδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин. Температура колонки: 60°С.
Градиент: от 5 до 98% В за 1,4 мин, А=вода+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония, В=ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.
ИРЬС-МС 7:
Система: \Уа1ег5 Асцибу Ибга РегГогтапсе с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: Асцибу Ηδδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм.
Скорость потока: 1,0 мл/мин. Температура колонки: 60°С.
Градиент: от до % В за 1,4 мин, А=вода+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония, В=ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.
ИРЬС-МС 8:
Система: \Уа1ег5 Асцибу Ибга РегГогтапсе с детектором \Уа1ег5 5>О.
Колонка: Асцибу Ηδδ Т3 1,8 мкм 2,1x50 мм.
Скорость потока: 1,4 мл/мин. Температура колонки: 60°С.
Градиент: 1-98% В за 1,4 мин, А=вода+0,05% муравьиная кислота+3,75 мМ ацетат аммония,
- 55 028819
В=ацетонитрил+0,04% муравьиная кислота.
Препаративные методы.
Система флэш-хроматографии.
Система: Те1ебупе 1ЗСО, СошЫИазй Κί.
Колонка: предварительно упакованная Κί картриджами КеФЗер®.
Образцы абсорбировали на 18о1и1е или на силикагеле или применяли в виде растворов. Суперкритическая жидкостная хроматография (ЗГС 1).
Система: АаЮю ЗГС 100 препаративная система с диодно-матричным детектором (ΡΌΑ) Аа1ею
2998 и массовым детектором Аа1ею 3100.
Размер колонки: 250x30 мм.
Колонки:
Производитель Код Название Размер частиц Размер пор
РгтпсеРоп рри Пропилпиридилмочевина 5 мкм 100 А
4ЕР 4 Этилпиридин 5 мкм 60 А
РЕАР Диэтиламинопропил 5 мкм 60 А
НергозИ ΝΗ2 Амино 5 мкм 100 А
ΡΝΗ Диамино 5 мкм 100 А
ЗЮН Диоксид кремния 5 мкм 100 А
ИаРегз НШс Диоксид кремния АЫапЫз ОВР 5 мкм 100 А
Скорость потока: 100 мл/мин 120 бар возвратное давление.
Градиент: оптимизированное градиентное элюирование с использованием суперкритического СО2/МеОН.
ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ 1).
Система: Аа1егз ВЭЖХ препаративная система с детектором ИУ Аа1егз 2487, Она! 1 детектор поглощения, МС микромассовый детектор Аа1егз Ζρ.
Колонка: ЗипГие Ргер, С-18 ΟΒΌ, 100x30 мм, 5 мкм или 100x19 мм, 5 мкм.
Градиент: оптимизированное градиентное элюирование с использованием смеси ацетонитрил/вода, содержащей по 0,1% ТГА в каждой части.
ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ 2).
Система: ВисЫ С-620 блок управления, ВисЫ С-660 коллектор фракций, ВисЫ С-605 насосный модульный детектор, ВисЫ ИУ-фотометр С-635.
Колонка: ВисЫ Зерасоге С18 80 г.
Градиент: оптимизированное градиентное элюирование с использованием смеси ацетонитрил/вода, содержащей 0,1% муравьиную кислоту.
ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ 3).
Система: Θΐίδοπ препаративная система ВЭЖХ с ЦУ-запускающей системой сбора (254 нм). Колонка: Зипйге Ргер С18 ОВЭ 5 мкм 30x100 см, температура 25°С.
Градиент: градиент 5-100% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% ТГА, в течение 20 мин, скорость потока 30 мл/мин.
ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ 4).
Система: Θΐίδοπ препаративная система ВЭЖХ с ЦУ-запускающей системой сбора (254 нм). Колонка: Зипйге Ргер С18 ОВЭ 5 мкм 30x100 см, температура 25°С.
Градиент: градиент от 5-40% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% ТГА, в течение 20 мин, скорость потока 30 мл/мин.
ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ 5).
Система: Θΐίδοπ РЬС 2020 препаративная система ВЭЖХ.
Детектор: управляемый микропроцессором детектор поглощения; переменная двойной волны ИУ/У1З (190-700 нм).
Колонка: Кергоч1 100, С18, 5 мкм, 250x30 см.
Градиент: градиент от 30-60% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% ТГА за 25 мин.
ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ 6).
Система: Θΐίδοπ РЬС 2020 препаративная система ВЭЖХ.
Детектор: управляемый микропроцессором детектор поглощения; переменная двойной волны ИУ/У1З (190-700 нм).
Колонка: Кергоч1 100, С18, 5 мкм, 250x30 см.
- 56 028819
Градиент: градиент от 5-60% ацетонитрила в воде, содержащего 0,1% ТРА за 25 мин.
Промежуточные соединения.
Промежуточное соединение 1: 7-(диметоксиметил)-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К раствору фосгена (20% раствор в толуоле, 0,265 мл, 0,504 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,20 мл, 1,44 ммоль). Затем по каплям добавляли раствор 7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 4, 100 мг, 0,480 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную в результате желтую суспензию перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли 5(трифторметил)пиридин-2-амин (93 мг, 0,576 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 дней. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. ЫаНСО3 и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,83 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,20-8,12 (м, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,01-3,93 (м, 2Н), 3,39 (с, 6Н), 2,86 (т, 2Н), 1, 98-1, 87 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) 1К 1,29 мин; Е8ИМС 397,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 1А: 6-бром-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин4(3Н)-карбоксамид.
Получали из 6-бром-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазина и 5-метилпиридин-2-амина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 1. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,12 мин; Е8ИМС 349,0, 351,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2: Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Раствор фенил 7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 3, 262 мг, 0,798 ммоль) и 2-амино-5-цианопиридина (190 мг, 1,60 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) при -15°С в атмосфере аргона по каплям обрабатывали БНМО8 (1М в ТГФ, 1,60 мл, 1,60 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 25 мин и затем гасили добавлением насыщ. водн. ЫН4С1 и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,09 мин; Е8ИМС 354,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2А: Ы-(5-цианопиразин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 3 и 5-аминопиразин-2-карбонитрила, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,08 мин, Е8ИМС 355,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2В: Ы-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 68С, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,11 мин, Е8ИМС 384,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2С: 6-бром-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4] оксазин-4(3Н)-карбоксамид.
Получали из 6-бром-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазина и 5-(трифторметил)пиридин-2амина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточных соединений 2 и 3. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,28 мин, Е8ИМС 402,9, 404,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2Ό: 6-бром-7-(диметоксиметил)-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 11 и 5-(трифторметил)пиридин-2-амина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 13,56 (с, 1Н), 8,70-8,75 (м, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 3,91-3,98 (м, 2Н), 3,39 (с, 6Н) 2,85 (т, 2Н), 1,86-1,96 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 2Е: Ы-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 13, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,26 мин, Е8ИМС 561.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2Р: Ы-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 3 и 6-аминопиридин-3,4-дикарбонитрила, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 1)
- 57 028819
1К 1,15 мин, ЕВИМС 379,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2О: ^(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 15, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 1) !К 1,18 мин, ЕВИМС 398,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2Н: 6-бром-Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 11 и 2-амино-5-цианопиридина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 1) !К 1,18 мин, ЕВИМС 432,0, 434,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21: ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 20, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 3) !К 1,14 мин, ЕВИМС 428,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21: ^(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 16, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 3) !К 1,26 мин, ЕВИМС 388,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2К: (рацемический) ^(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 34, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 3) !К 1,20 мин, ЕВИМС 454,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2Ь: (рацемический) ^(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 34А, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 3) !К 1,10 мин, ЕВИМС 440,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2М: (рацемический) ^(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 34В, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 3) !К 1,28 мин, ЕВИМС 468,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 2Ν: ^(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 67, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 3) !К 0,77 мин, ЕВИМС 441,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 20: (рацемический) И-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 3 и 20А, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 2. (ИРЬС-МС 3) !К 1,14 мин, ЕВИМС 440,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3: фенил 7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксилат.
Раствор 7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 4, 2 г, 9,60 ммоль) и дифенилкарбоната (4,11 г, 19,21 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -15°С обрабатывали ЬНМИВ (1М в ТГФ, 13,3 мл, 13,3 ммоль) в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. ΝΉ4Ο, экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №2ВО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой (80 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 25:75), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,65 (д, 1Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 7,27-7,18 (м, 4Н), 5,17 (с, 1Н), 3,873,80 (м, 2Н), 3,26 (с, 6Н), 2,83 (т, 2Н), 2,00-1,92 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 4: 7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Применяли методику, описанную в 1. Огд. СНет.. 2004, 69 (6), рр. 1959-1966. В 5-литровый реактор, работающий под давлением (5 атм), помещали 2-(диметоксиметил)-1,8-нафтиридин (промежуточное соединение 5, 200 г, 979 ммоль), этанол (3 л), РЮ2 (12 г). Реактор откачивали и три раза продували азотом, с последующей продувкой водородом. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 23°С в атмосфере водорода. Данную реакцию повторяли четыре раза. Твердые вещества отфильтровывали и полученную в результате смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,14 (д, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 6,47-6,41 (м, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 3,28-3,19 (м, 2Н), 3,23 (с, 6Н), 2,64 (т, 2Н), 1,73-1,79 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 5: 2-(диметоксиметил)-1,8-нафтиридин.
Применяли методику, описанную в 1. Огд. СНет., 2004, 69 (6), рр. 1959-1966. В 20 л 4-горлую круг- 58 028819
лодонную колбу помещали 2-аминопиридин-3-карбальдегид (1000 г, 8,19 моль), 1,1-диметоксипропан-2он (1257 г, 10,64 моль), этанол (10 л) и воду (2 л). Затем по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (409,8 г, 10,24 моль) в воде (1000 мл) при перемешивании при 0-15°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч при 0-20°С и затем концентрировали в вакууме. Полученный в результате раствор экстрагировали 3x1200 мл этилацетата и органические слои объединяли. Полученную смесь сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток промывали 3x300 мл гексана и твердое вещество отделяли фильтрованием. В результате получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 9,11 (дд, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,50 (дд, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,67 (дд, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 3,41 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 6: ^(5-цианопиримидин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор фенил 7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 3, 50 мг, 0,152 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) обрабатывали 2-амино-5-цианопиримидином (45,7 мг, 0,381 ммоль), охлаждали до 0°С и обрабатывали ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 0,305 мл, 0,305 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 45 мин. Добавляли в большем количестве 2-амино-5цианопиримидин (22,9 мг, 0,190 ммоль) и ЬНМО8 (1М в ТГФ, 0,152 мл, 0,152 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали в течение 35 мин, гасили добавлением насыщ. водн. ΝΗ..0 и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и повторно очищали хроматографией с обращенной фазой (13 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 95:5 до 5:95). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщ. водн. NаΗСОз, концентрировали до удаления органического растворителя и экстрагировали ОСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) 1К 0,87 мин; Е8ТМС 355,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 6А: 7-(диметоксиметил)-^(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 3 и 6-метоксипиримидин-4-амина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 6. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,06 мин; Е8ТМС 360,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7: 6-хлор^-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-хлор-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 8, 50 мг, 0,206 ммоль) в ИСМ (2 мл) обрабатывали триэтиламином (0,144 мл, 1,03 ммоль) и промежуточным соединением 9 (161 мг, 0,412 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество дважды очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс) и затем хроматографией с обращенной фазой (4,3 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 95:5 до 5:95), содержащие продукт фракции обрабатывали насыщ. водн. NаΗСОз и концентрировали до удаления органического растворителя, экстрагировали ОСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,15 мин; Е8ТМС 387,8 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 8: 6-хлор-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Раствор 7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 4, 200 мг, 0,960 ммоль) в ΜеСN (5 мл) обрабатывали Ν-хлорсукцинимидом (145 мг, 1,086 ммоль), перемешивали в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали; остаток обрабатывали ЕГО и ЕЮАс, промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), фракции, содержащие продукт, концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, дважды промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли, сушили над Νη28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла. (ИРЬС-МС 1) 1К 0,68 мин; Е8ТМС 243,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 9: активированный 6-аминоникотинонитрил.
Оксалилхлорид (14,7 мл, 168 ммоль) добавляли к диоксану (160 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 90°С, обрабатывали раствором 6-аминоникотинонитрила (2 г, 16,8 ммоль) в диоксане (30 мл) и перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до ком- 59 028819
натной температуры и концентрировали с получением промежуточного соединения 9 в виде коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 10: 7-(диметоксиметил)-6-фтор-П-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-бром-7-(диметоксиметил)-П-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 2Ό, 50 мг, 0,105 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С в атмосфере аргона по каплям обрабатывали н-ВиЫ (1,5М в гексане, 0,154 мл, 0,231 ммоль). Полученный в результате коричневый раствор перемешивали в течение 2 мин, затем добавляли раствор ^фтор-Л(фенилсульфонил)бензолсульфонамида (80 мг, 0,254 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Полученный в результате желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. МН4С1, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 60:40), фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,25 мин; ΕδΙ-МС 415,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11: фенил 6-бром-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксилат.
Раствор 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 12, 2,28 г, 7,94 ммоль) и дифенилкарбоната (2,13 г, 9,93 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -17°С по каплям обрабатывали около 5 мин ΕΠΜΌδ (1М в ТГФ, 8,34 мл, 8,34 ммоль). Полученную желтую реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили насыщ. водн. МН4С1 и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №кО+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой (80 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-'..) δ 7,94 (с, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,19-7,28 (м, 3Н), 5,46 (с, 1Н), 3,803,87 (м, 2Н), 3,29 (с, 6Н) 2,84 (т, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 12: 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин.
В 3 л 4-горлую круглодонную колбу помещали 7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин (промежуточное соединение 4, 114,6 г, 550,3 ммоль) в ацетонитриле (2 л). Затем порциями добавляли ΝΒδ (103 г, 578 моль) при перемешивании при 25°С. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 30 мин при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли 1000 мл диэтилового эфира. Полученную смесь промывали 3х100 мл смеси лед/вода. Водную фазу экстрагировали 2х100 мл диэтилового эфира и органические слои объединяли. Полученную в результате смесь промывали 1х100 мл насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (Εδ, т/ζ): 286,03 [М+Н]+.
1Н-ЯМР: (300 МГц, СПС13) δ 1,86-1,94 (2Н, м), 2,70-2,74 (2Н, м), 3,9-3,43 (2Н, м), 3,47 (6Н, с), 5,23 (1Н, с), 5,58 (1Н, с), 7,29 (1Н, с).
Промежуточное соединение 13: 5-хлор-П4-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-2,4-диамин.
В герметичном сосуде смесь 2,5-дихлор-П-(2-(изопропилсульфонил)фенил)пиримидин-4-амина (100 мг, 0,289 ммоль) и аммиака (2М в 2-пропаноле, 1,44 мл, 2,89 ммоль) в 2-пропаноле (1,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 дней, затем добавляли аммиак (2М в 2-пропаноле, 1,44 мл, 2,89 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 7 дней. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали; неочищенную смесь затем разбавляли ЕЮАс и промывали водой; органическую фазу затем сушили над №^О4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. (ИРЬС-МС 1) 1К 0,83 мин; ΕδI-ΜС 327,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14: 7-(диметоксиметил)-6-(гидроксиметил)-П-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-бром-7-(диметоксиметил)-П-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 2Ό, 100 мг, 0,210 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С в атмосфере аргона по каплям обрабатывали н-ВиЫ (1,5М в гексане, 0,309 мл, 0,463 ммоль). Полученный в результате коричневый раствор перемешивали в течение 2 мин и затем добавляли ДМФА (0,1 мл, 1,29 ммоль). Полученный в результате желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. МН4С1, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), фракции, содержащие 7-(диметоксиметил)-6-формил-П-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8- 60 028819
нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид, концентрировали с получением белого твердого вещества. Это вещество растворяли в МеОН (2 мл) и ИСМ (1 мл), обрабатывали при комнатной температуре ΝαΒΗ4 (6,36 мг, 0,168 ммоль) и перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. ΝΗ4Ο и экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над №^О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,10 мин; ΕδΡΜΟ 421,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15: 6-амино-4-этоксиникотинонитрил 6-амино-4-хлорникотинонитрил (промежуточное соединение 16, 40 мг, 0,260 ммоль) и ЕЮН (0,076 мл, 1,302 ммоль) загружали в герметичный сосуд. К полученной смеси добавляли ΝΜΡ (1,5 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 62,5 мг, 1,56 ммоль). Полученную смесь затем нагревали при 70°С в течение 2,5 дней. Полученную реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) !К 0,50 мин; ΕδΡΜΟ 164,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 16: 6-амино-4-хлорникотинонитрил 5-бром-4-хлорпиридин-2-амин (500 мг, 2,41 ммоль), цианид цинка (297 мг, 2,53 ммоль), цинк (31,5 мг, 0,482 ммоль), Рй2(йЬа)3 (221 мг, 0,241 ммоль), йррГ (267 мг, 0,482 ммоль) и ΌΜΑ (20 мл) загружали в колбу в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и промывали насыщ. NаНСΟ3 (2х) и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над №^О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (24 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 58:42), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) 1К 0,57 мин; ΕδI-ΜС 154,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 17: 7-(диметоксиметил)-6-метил-^(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
6-Бром-7-(диметоксиметил)-^(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 2Ό, 50 мг, 0,105 ммоль), триметилбороксин (50% в ТГФ, 39,6 мг, 0,158 ммоль), №тСЮ3 (2М в воде, 0,053 мл, 0,105 ммоль), РйС12(РРЬ3)2 (7,38 мг, 10,52 мкмоль) и ΌΜΕ (1 мл) загружали в герметичный сосуд в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и промывали 2х водой и 1х насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 58:42). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) 1К 1,37 мин; ΕδI-ΜС 411,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 18: ^(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-метил-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 2Н, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 17. (ИРЬС-МС 3) !К 1,18 мин; ΕδI-ΜС 368,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 19: (рацемический) 7-(диметоксиметил)-^(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-бром-^(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида (промежуточное соединение 2Н, 50 мг, 0,116 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -78°С обрабатывали н-ВиЫ (1,5М в гексане, 217 мкл, 0,326 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин. Полученную реакционную смесь обрабатывали ^^диметилформ-13С-амидом (45,6 мкл, 0,578 ммоль) и перемешивали в течение 0,5 ч. Реакцию гасили добавлением насыщ. водн. ΝΉ4Ο, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над №^О+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (2 мл) и ИСМ (1 мл), обрабатывали №-1ВН4 (8,75 мг, 0,231 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Реакцию гасили добавлением насыщ. водн. ΝΉ4Ο и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), фракции, содержащие продукт, концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,09 мин; ΕδI-ΜС 415,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 20: 6-амино-4-(2-метоксиэтокси)никотинонитрил.
Раствор ΚНΜ^δ в ТГФ (1М, 48,1 мл, 48,1 ммоль) добавляли к раствору 2-метоксиэтанола (1,68 г, 21,88 ммоль) в ТГФ (90 мл) при комнатной температуре. Спустя 2 мин, добавляли 6-амино-4фторникотинонитрил (промежуточное соединение 21, 3,00 г, 21,9 ммоль) и реакционную смесь переме- 61 028819
шивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным МН4С1 и ЕЮАс. экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные ЕЮАс слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§3О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕЮАс и фильтрованием получали указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,14 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 4,19-4,13 (м, 2Н), 3,343,28 (м, 2Н), 2,51 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 20А: (рацемический) 6-амино-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 16 и рацемического тетрагидрофуран-3-ола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 20. (иРЬСМС 3) 1К 0,48 мин, Е31-МС 206,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 21: 6-амино-4-фторникотинонитрил 4-фтор-5-йодпиридин-2-амин (промежуточное соединение 22, 240 г, 1 моль), цианид цинка (125 г, 1,05 моль), цинк (13 г, 0,2 моль), Рй2(йЬа)3 (25 г, 25 ммоль) и άρρί (55 г, 0,1 моль) в ОМА (800 мл) дегазировали и загружали в круглодонную колбу в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли 5% NаΗСО3 (2 л), экстрагировали ЕЮАс (4х600 мл). Объединенные органические слои промывали 5% №ЮН (1 л), сушили над №23О4, концентрировали до 700 мл. Полученную в результате органическую фазу элюировали через колонку с силикагелем ЕЮАс (1,7 л). Объединенный органический фильтрат промывали 2М НС1 (3х800 мл). рН водной фазы доводили до 10 насыщенным NаΗСО3. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (3х500 мл). Объединенные ЭСМ сушили над №23О4 и концентрировали. Остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (элюирование смесью пентан:ЕЮАс 10:1-3:2) с последующей перекристаллизацией из смеси пентан/ЕЮАс 3/1, что давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,40 (д, 1Н), 7,40 (с, 2Н), 6,34 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 22: 4-фтор-5-йодпиридин-2-амин.
Суспензию 4-фторпиридин-2-амина (336 г, 2,5 моль) и ΝΙ3 (745 г, 2,75 моль) в МеСЫ (9 л) обрабатывали ТРА (114 г, 1 моль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (10 л), промывали насыщ. водн. №-ь32О3 (2х5 л), насыщенным раствором соли (4х5 л). Объединенные органические слои сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали перекристаллизацией из смеси ЕЮАс/пентан (1/10) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,14 (д, 1Н), 6,45 (с, 2Н), 6,33 (д, 1Н).
Промежуточное соединение 23: N-(5-циано-4-морфолинопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид (промежуточное соединение 21, 60 мг, 0,155 ммоль) и морфолин (500 мкл, 5,74 ммоль) растворяли в ОМА (1 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в ЕЮАс и промывали 2х водн. насыщ. МН4С1 и 1х насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100) с последующей хроматографией с обращенной фазой (4,3 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 90:10 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ПРЬС-МС 3) 1К 1,13 мин; Е31-МС 439,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 24: N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 21, 50 мг, 0,129 ммоль) и 4-метилпиперидин-4-ол (21,5 мг, 0,142 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 10 0°С в течение 16 ч.
Добавляли избыток 4-метилпиперидин-4-ола в полученную смесь и перемешивали в течение 45 мин при 100°С. Полученную реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и промывали 2х насыщ. водн. ПН4С1 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №23О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,08 мин; Е31-МС 467,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 25: N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(гидроксиметил)3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамид.
К раствору 6-бром-Н-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 2Н, 171 мг, 0,396 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С до- 62 028819
бавляли МеЫ (1,6М в ЕьО, 0,247 мл, 0,396 ммоль), полученный раствор перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли н-ВиЫ (1,6М в гексане, 0,272 мл, 0,435 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли ДМФА (0,184 мл, 2,37 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и затем последовательно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ХН4С1 и дважды экстрагировали ОСМ. Органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г золотой силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100). Фракцию, содержащую Ν(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид, концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (1,5 мл) и ОСМ (1,5 мл) и обрабатывали NаВΗ4 (5,32 мг, 0,141 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем выливали в насыщ. водн. ИН.4С1 и экстрагировали ОСМ (3х). Объединенные органические фазы затем сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100) с последующей хроматографией с обращенной фазой (13 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 80:20 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщ. водн. ΝίπΤΌ’,, концентрировали до удаления органического растворителя, экстрагировали ОСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,92 мин; Е8Г-МС 384,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 26: N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
В пробирку загружали 6-бром-Н-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 2Н, 30 мг, 0,069 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (7,75 мг, 0,090 ммоль), трициклогексилфосфин (0,195 мг, 0,694 мкмоль), К3РО4 (51,6 мг, 0,243 ммоль), толуол (0,5 мл) и Н2О (0,05 мл) и продували струей аргона. Затем добавляли Рб(ОАс)2 (0,779 мг, 3,47 мкмоль), пробирку герметизировали и полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ОСМ и промывали водой. Органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали суперкритической жидкостной хроматографией (8РС 1, ЭЕАР колонка), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) Ц 1,25 мин; Е8Г-МС 394,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 27: N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид (промежуточное соединение 21, 60 мг, 0,155 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (65,0 мг, 0,309 ммоль), РбС12(РРЬ3)2 (10,9 мг, 0,015 ммоль), №2СО3, (2М в воде, 0,232 мл, 0,464 ммоль) и ИМЕ (2 мл) загружали в герметичный сосуд в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в ЕЮАс и промывали насыщ. водн. NаΗСО3 (2х) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), содержащие продукт фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,19 мин; Е8Г-МС 436,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 28: N-(5-циано-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 27, 35 мг, 0,080 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл) и ТГФ (3 мл). Полученный раствор обрабатывали палладием (10% на активированном угле, 8,55 мг, 8,04 мкмоль) и перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита. Данный слой промывали ЕЮАс и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,18 мин; Е8Г-МС 438,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 29: (рацемический) N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор фенил 7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 3, 11,4 мг, 0,035 ммоль) и 5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 30, 7,5 мг, 0,035 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям обрабатывали ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 0,10 мл, 0,10 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, гасили добавлением насыщ. водн. МН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нор- 63 028819
мальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,10 мин; Е8ИМС 450,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 30: (рацемический) 5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин2-амин.
Раствор 2,5-дихлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидина (промежуточное соединение 31,100 мг, 0,425 ммоль) в ΝΉ3 (7М в МеОН, б08 мкл, 4,25 ммоль) нагревали до 70°С и перемешивали в течение 1б ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/Е1ОАс 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 8,04 (с, 1Н), б,78 (ушир.с, 2Н), 5,47-5,54 (м, 1Н), 3,72-3,94 (м, 4Н), 2,18-2,29 (м, 1Н), 1,95-2, 04 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 31: (рацемический) 2,5-дихлор-4-((тетрагидрофуран-3ил)окси)пиримидин.
Раствор 3-гидрокситетрагидрофурана (115 мг, 1,31 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 0°С обрабатывали NаН (б0% дисперсия в минеральном масле, 45,8 мг, 1,145 ммоль), полученную в результате суспензию последовательно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли к раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (200 мг, 1,09 ммоль) в ДМФА (4 мл) при 0°С.
Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. МН4С1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/Е1ОАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 8,б7 (с, 1Н), 5,б7-5,б2 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 3Н), 3,81-3,74 (м, 1Н), 2,3б-2,25 (м, 1Н), 2,14-2,0б (м, 1Н).
Промежуточное соединение 32: ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
2-Пропанол (1б,2 мг, 0,2б9 ммоль) разбавляли в ОМА (1 мл) в атмосфере аргона и обрабатывали NаН (б0% дисперсия в минеральном масле, 10,77 мг, 0,2б9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Эту смесь добавляли к раствору ^(5-циано4-фторпиридин-2-ил)-7 -(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 33, 25 мг, 0,054 ммоль) в ОМА (1 мл).
Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 110°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс, промывали насыщ. водн. NаНСО3, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,27 мин; Е8ИМС 412,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 33: ^(5-циано-4-фторпиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
И-(4-\лор-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 21, 10б мг, 0,273 ммоль) и КЕ (159 мг, 2,73 ммоль) растворяли в ДМСО (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 1б ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в ЕЮАс и промывали насыщ. водн. NаНСО3 (2х) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до б0:40), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,20 мин; Е8ИМС 372,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34: (рацемический) б-амино-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)никотинонитрил.
б-Амино-4-хлорникотинонитрил (промежуточное соединение 1б, 70 мг, 0,45б ммоль) и (тетрагидрофуран-2-ил)метанол (233 мг, 2,28 ммоль) загружали в сосуд. Добавляли ИМА (1 мл) к полученной смеси при комнатной температуре с последующим добавлением NаН (б0% дисперсия в минеральном масле, 109 мг, 2,73 ммоль). Полученную смесь затем нагревали при 70°С в течение 1б ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в ЕЮАс и промывали водн. рН 7 буфером (2х) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №-ь8О4 фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,5б мин; Е8ИМС 220,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34А: (рацемический) б-амино-4-(оксетан-2-илметокси)никотино- б4 028819
нитрил.
Получали из промежуточного соединения 16 и оксетан-2-илметанола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 34. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,45 мин; Е8РМС 206,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 34В: (рацемический) 6-амино-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси) никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 16 и (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метанола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 34. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,69 мин; Е8РМС 234,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 35: ^(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору ^(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 3 6, 20 мг, 0,052 ммоль) в ИСМ (0,5 мл) добавляли ИА8Т (0,012 мл, 0,089 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляли ΌΆ8Τ (0,012 мл, 0,089 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение б дней, затем добавляли ΌΆ8Τ (0,012 мл, 0,089 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение б ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NаНСОз и дважды экстрагировали ИСМ. Объединенную органическую фазу затем сушили над №ь8О+ фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали суперкритической жидкостной хроматографией (8РС 1, ΝΉ2 колонка), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,22 мин; Е8РМС 404,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 36: ^(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К раствору 6-бром-Л-(5 -цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 2Н, 300 мг, 0,694 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли МеЫ (1,6М в Е12О, 0,434 мл, 0,694 ммоль), полученный раствор перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли н-ВиЫ (1,6М в гексане, 0,477 мл, 0,763 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли ДМФА (0,322 мл, 4,16 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем последовательно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ΝΠ·|0 и дважды экстрагировали ИСМ. Объединенную органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (40 г высококачественный силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 95:5 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,10 мин; Е8РМС 382,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Л-(5-циано-4-(2метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7 -(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 38, 206 мг, 0,436 ммоль) и 6-амино-4-(2метоксиэтокси)никотинонитрила (промежуточное соединение 20, 93 мг, 0,479 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С медленно добавляли ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 0,959 мл, 0,959 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем последовательно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ΝΉ40 и дважды экстрагировали ИСМ.
Органическую фазу затем сушили над №ь8О4 фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮЛс 100:0 до 50:50) с последующей хроматографией с обращенной фазой (43 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 90:10 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,59 мин; Е8РМС 572,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37А: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-П-(5-циано-4-(4гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 42, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37, за исключением использования 3,1 эквивалента ЬНМИ8. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,61 мин; Е8РМС 611,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37В: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Л-(5циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 34, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ПРЬС-МС 3) 1К 1,63 мин; Е8РМС 598,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37С: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Л-(5циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7 -(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 34В, которые подвергали взаимодействию, анало- 65 028819
гично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,68 мин; Е8ИМС 612,4 [Μ+Η]+.
Промежуточное соединение 37Ό: трет-бутил 8-(2-(6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)-5-цианопиридин-4-ил)-2,8диазаспиро[4,5]декане-2-карбоксилат.
Получали из промежуточных соединений 38 и 42А, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,78 мин; Е8ИМС 736,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37Е: (рацемический) 6-(((Ίрет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(5циано-4-(( 1 -метилпирролидин-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 45, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) И 1,28 мин; Е8ИМС 597,3 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 37Р: 6-(((1рет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-((1метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 45А, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,30 мин; Е8ИМС 611,4
[М+ηΤ.
Промежуточное соединение 37О: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-М-(5циано-4-(( 1 -метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 46, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) И 1,63 мин; Е8ИМС 586,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37Н: (К)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-М-(5-циано-4((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 47, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,59 мин; Е8ИМС 584,3 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 371: (8)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-М-(5-циано-4((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 47, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) И 1,59 мин; Е8ИМС 584,3 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 371: (К)-М-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 51С и 47А, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,76 мин; Е8ИМС 497,3
[м+ηΤ.
Промежуточное соединение 37К: N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-йод-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 51 и 20, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,26 мин; Е8ИМС 554,2 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 37Ь: N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 54 и 20, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,25 мин; Е8ИМС 478,2 |М+И|'.
Промежуточное соединение 37М: N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 51С и 20, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,77 мин; Е8ИМС 485,3
[м+ηΤ.
Промежуточное соединение 37Ν: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-М-(5циано-4-(((18*,2К*,38*,4К*)-3-(((триэтилсилил)окси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 56, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 5) 1К 3,48 мин; Е8ИМС 751,7 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 370: N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 51Ό и 20, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,19 мин; Е8ИМС 472,3 [М+Η]4.
- 66 028819
Промежуточное соединение 37Р: ^)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-хлор-4((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 61, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,60 мин; Εδΐ-МС 594,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37Ц: ^)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 63, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,53 мин; Εδΐ-МС 585,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37К: ^)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-И-(4-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 65, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,45 мин; Εδΐ-МС 559,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37δ: ^)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-хлор-4((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 61А, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,69 мин; Εδΐ-МС
593,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37Т: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-И-(5циано-4-(( 1 -метилпиперидин-3 -ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 47С, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,29 мин; Εδΐ-МС 625,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37И: Ю-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-((1метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 47Ό, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,24 мин; Εδΐ-МС 611,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37ν: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-И-(5циано-4-(( 1 -метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 47Е, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,21 мин; Εδΐ-МС 625,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37\7: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)^(5-фторпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 38 и 5-фторпиридин-2-амина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,64 мин; Εδΐ-МС 491,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37Х: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-И-(5-циано-4-((1метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 68, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,29 мин; Εδΐ-МС 625,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 37Υ: (рацемический) 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-Ы-(5цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточного соединения 51Е и 6-аминоникотинонитрила, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 37. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,66 мин; Εδΐ-МС 608,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 38: фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина (промежуточное соединение 39, 8,49 г, 24,1 ммоль) и дифенилкарбоната (5,42 г, 25,3 ммоль) в ТГФ (130 мл) при -78°С медленно добавляли ^Ι^Ωδ (1М в ТГФ, 25,3 мл, 25,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем последовательно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ИН4С1 и дважды экстрагировали ИСМ. Объединенные органические фазы затем сушили над №^О+ фильтровали и концентрировали.
- 67 028819
Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (330 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д6) δ 7,68 (с, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,19-7,27 (м, 3Н), 5,17 (с, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,80-3,86 (м, 2Н), 3,27 (с, 6Н), 2,84 (т, 2Н), 1,91-2,02 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0, 08 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 39: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин.
К раствору (2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метанола (промежуточное соединение 40, 6,5 г, 27,3 ммоль) в ЭСМ (100 мл) и ДМФА (25 мл) при 0°С добавляли Э!РЕА (7,15 мл, 40,9 ммоль), трет-бутилхлордиметилсилан (4,93 г, 32,7 ммоль) и ΌΜΑΡ (0,067 г, 0,546 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем выливали в насыщ. водн. NаНСО3 и дважды экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над №г8О.-|. фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (120 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 95:5 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла, которое затвердевало при стоянии, с получением не совсем белого порошка. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,10 мин; Е8ЬМС 353,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 40: (2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метанол.
К раствору 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 10 г, 38,2 ммоль) в МеОН (120 мл) и ИСМ (60 мл) добавляли ΝβΒ^ (1,16 г, 30,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем медленно гасили насыщ. водн. МН4С1 и концентрировали до удаления почти всего органического растворителя. Полученную в результате смесь экстрагировали ЭСМ (4х). Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (330 г силикагелевый картридж, ЭСМ/ЮСМ/МеОН 9/1) 100:0 до 45:55), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,38 мин; Е8ИМС 239,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 41: 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3карбальдегид.
К раствору 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 12, 15,0 г, 52,2 ммоль) в ТГФ (400 мл) при -78°С в атмосфере аргона, добавляли МеЫ (1,6М в Е12О, 32,6 мл, 52,2 ммоль), полученный раствор перемешивали в течение 5 мин, затем медленно добавляли нВиЫ (1,6М в гексане, 35,9 мл, 57,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли ТГФ (100 мл) при -78°С. Затем добавляли н-ВиЫ (1,6М в гексане, 49,0 мл, 78 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем снова добавляли нВиЫ (1,6М в гексане, 6,53 мл, 10,45 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С. Добавляли ДМФА (2,10 мл, 27,2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем последовательно нагревали до комнатной температуры, выливали в насыщ. водн. МН4С1 и дважды экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,63 мин; Е8ИМС 237,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 42: 6-амино-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)никотинонитрил.
Суспензию 6-амино-4-хлорникотинонитрила (промежуточное соединение 16, 31,6 мг, 0,206 ммоль) и 4-гидрокси-4-метилпиперидина (47,4 мг, 0,412 ммоль) в ИМА (0,75 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученный в результате коричневый раствор нагревали до 120°С и перемешивали в течение 18 ч.
Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, ЭСМ/ЮСМ/ОМ ΝΉ3 в МеОН) 9/1) 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-д.) δ 8,04 (с, 1Н), 6,62 (с, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 4,38 (с, 1Н), 3,29-3,37 (м, 2Н), 3,06-3,20 (м, 2Н), 1,50-1,62 (м, 4Н), 1,16 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 42А: трет-бутил 8-(2-амино-5-цианопиридин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4,5]декане-2-карбоксилат.
Получали из промежуточного соединения 16 и трет-бутил 2,8-диазаспиро[4,5]декане-2карбоксилата, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 42.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,06 (с, 1Н), 6,66 (с, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 3,10-3,32 (с, 8Н), 1,69-1,79 (м, 2Н), 1,52-1,66 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н).
- 68 028819
Промежуточное соединение 43: Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((диметиламино) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К раствору Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 36, 25 мг, 0,066 ммоль) и диметиламина (7,9М в воде, 0,017 мл, 0,131 ммоль) в ЭСМ (0,5 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (27,8 мг, 0,131 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, выливали в насыщ. водн. NаΗС03 и экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над Ν;·ι280.·|. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали суперкритической жидкостной хроматографией (8РС 1, ПН2 колонка), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,73 мин; Е81-МС 411,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 44: Ы-(5-циано-4-(2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору трет-бутил 8-(2-(6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)-5-цианопиридин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4,5]декане-2карбоксилата (промежуточное соединение 37Ό, 70 мг, 0,095 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и Н2О (0,5 мл) добавляли конц. НС1 (0,1 мл, 1,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли конц. НС1 (0,1 мл, 1,2 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ЫаНС03 и экстрагировали ЭСМ (4х) и ЕЮЛс (4х). Объединенные органические фазы затем сушили над Ыа2804, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество растирали с ЕЮЛс и сушили в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,64 мин; Е81-МС 476,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 45: (рацемический) 6-амино-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)никотинонитрил.
1-Метилпирролидин-3-ол (89 мг, 0,875 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре КНМЭ8 (1М в ТГФ, 0,788 мл, 0,788 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли к раствору 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 60 мг, 0,438 ммоль) в ИМЛ (1 мл). Полученную смесь затем нагревали при 100°С в течение 40 мин, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮЛс и водой. Полученные слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮЛс (3х). Объединенные органические слои сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество дважды очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, ИСМ/(ПСМ/(1М ИН3 в МеОН) 9/1) 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого воска. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,27 мин; Е81-МС 219,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 45А: 6-амино-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и 1-метилпиперидин-4-ола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 45. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,30 мин; Е81-МС 233,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 45В: 6-амино-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и тетрагидро-2Н-пиран-4-ола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 45. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,53 мин; Е81-МС 220,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 46: (рацемический) 6-амино-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)никотинонитрил.
1-Метоксипропан-2-ол (329 мг, 3,65 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре КНМИ8 (1М в ТГФ, 1,82 мл, 1,82 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем полученную смесь добавляли к раствору 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 50 мг, 0,365 ммоль) в ИМР (0,5 мл). Полученный раствор затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли в ЕЮЛс. Полученные слои разделяли и водный слой экстрагировали 3х ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮЛс 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, концентрировали; полученное масло растворяли в воде и лиофилизировали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,57 мин; Е81-МС 208,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47: (К)-6-амино-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)никотинонитрил.
(К)-тетрагидрофуран-3-ол (161 мг, 1,82 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре КНМИ8 (1М в ТГФ, 1,09 мл, 1,09 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Затем полученную смесь добавляли к раствору 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 50 мг, 0,365 ммоль) в ЫМР (0,5 мл). Полученный в результате темно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 50 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. ПН4С1 и экстрагировали 2х ЕЮЛс. Объединенные органические слои сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый
- 69 028819
картридж, ИСМ/(ИСМ/(1М ΝΉ3 в МеОН) 9/1) 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) И 0,48 мин; ΕδI-МС 206,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47А: ^)-6-амино-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и ^)-тетрагидрофуран-3-ола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 47. (ИРЬС-МС 3) И 0,48 мин; ΕδI-МС 206,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47В: (К)-6-амино-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и (К)-1-метилпирролидин-3-ола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 47. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,28 мин; ΕδI-МС 219,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47С: (рацемический) 6-амино-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и рацемического (1-метилпиперидин-3-ил)метанола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 47. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,33 мин; ΕδI-МС 247,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47Ό: ^)-6-амино-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и ^)-(1-метилпирролидин-2-ил)метанола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 47. (ИРЬСМС 3) Ц 0,30 мин; ΕδI-МС 233,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 47Е: (рацемический) 6-амино-4-((1-метилпиперидин-2ил)метокси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и рацемического (1-метилпиперидин-2-ил)метанола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 47. (ИРЬС-МС 3) ίβ 0,36 мин; ΕδI-МС 247,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 48: трет-бутил 2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)ацетат.
В пробирку загружали 6-бром-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 2Н, 41,7 мг, 0,096 ммоль), Рй(йЬа)2 (2,8 мг, 4,8 мкмоль) и 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (3,4 мг, 4,8 мкмоль), продували аргоном, затем добавляли ТГФ (1 мл) с последующим добавлением хлорида 2-трет-бутокси-2оксоэтилцинка (0,5М в ЕьО, 0,386 мл, 0,193 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ИСМ (2х). Органическую фазу затем сушили над №^О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 95:5 до 50:50) с последующей хроматографией с обращенной фазой (13 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 95:5 до 5:95), с получением указанного в заголовке соединения в виде красной смолы. (ИРЬС-МС 3) ίβ 1,33 мин; ΕδI-МС 468,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49: 6-амино-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)амино)никотинонитрил.
6-Амино-4-фторникотинонитрил (промежуточное соединение 21, 50 мг, 0,365 ммоль) и (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанамин (84 мг, 0,729 ммоль) растворяли в \МΡ (1 мл) и обрабатывали при комнатной температуре ИГРЕА (0,219 мл, 1,09 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 4 ч и при 90°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и разбавляли ЕЮАс. Полученные слои разделяли и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,40 мин; ΕδI-МС 233,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49А: (рацемический) 6-амино-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и рацемического тетрагидрофуран-3-амина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 49. (ИРЬСМС 3) ίκ 0,32 мин; ΕδI-МС 205,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49В: (рацемический) 6-амино-4-((2-метоксипропил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и рацемического 2-метоксипропан-1-амина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 49. (ИРЬСМС 3) ίβ 0,39 мин; ΕδI-МС 207,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 49С: 6-амино-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и рацемического тетрагидро-2Н-пиран-4-амина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 49.
- 70 028819
(ИРЬС-МС 3) ΐΚ 0,36 мин; ЕЗ1-МС 219,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 50: Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
В сосуд загружали Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-йод-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 51, 83 мг, 0,150 ммоль) и (1,10фенантролин) (трифторметил)медь(1) (70,4 мг, 0,225 ммоль) и продували струей аргона. Добавляли ДМФА (0,6 мл) и сосуд закрывали пробкой. Полученный в результате коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщ. водн. ЫаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (2Ж). Объединенные органические слои сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной суперкритической жидкостной хроматографией (ЗГС 1, ЭЕАР колонка), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 4) ΐΚ 5,18 мин; ЕЗ1-МС 496,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51: фенил 7-(диметоксиметил)-6-йод-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксилат.
Раствор 7-(диметоксиметил)-6-йод-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 52, 97 мг, 0,290 ммоль) и дифенилкарбоната (74,6 мг, 0,348 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при -78°С обрабатывали ЬНМИЗ (1М в ТГФ, 0,334 мл, 0,334 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию затем постепенно нагревали до комнатной температуры около 20 мин, гасили добавлением насыщ. водн. ЫН4С1 и экстрагировали ИСМ (2Ж). Органический слой сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 1,19 мин; ЕЗ1-МС 455,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51А: фенил 6-циклопропил-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Получали из промежуточного соединения 53, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 51. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 1,08 мин; ЕЗ1-МС 369,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51В: фенил 7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Получали из промежуточного соединения 41, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 51. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 1,08 мин; ЕЗ1-МС 357,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51С: фенил 7-(диметоксиметил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Получали из промежуточного соединения 55, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 51. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 0,72 мин; ЕЗ1-МС 386,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51Ό: фенил 7-(диметоксиметил)-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Получали из промежуточного соединения 58, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 51. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 1,05 мин; ЕЗ1-МС 373,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 51Е: (рацемический) фенил 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Получали из промежуточного соединения 71, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 51. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 1,61 мин; ЕЗ1-МС 583,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 52: 7-(диметоксиметил)-6-йод-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Раствор 7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 4, 1 г, 4,8 ммоль) в МеСЫ (15 мл) обрабатывали N18 (1,13 г, 5,04 ммоль), перемешивали в течение 4 ч в колбе, покрытой алюминиевой фольгой. Затем полученную реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали ЕьО и ИСМ, промывали водой (2к) и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (80 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 0,73 мин; ЕЗ1-МС 335,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 53: 6-циклопропил-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин.
В пробирку загружали 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин (промежуточное соединение 12, 670 мг, 2,333 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (401 мг, 4,67 ммоль), трициклогексилфосфин (6,54 мг, 0,023 ммоль), К3РО4 (1733 мг, 8,17 ммоль) и диоксан (10 мл) и продували струей аргона. Затем добавляли Р4(ОАс)2 (26,2 мг, 0,117 ммоль), пробирку герметизировали и полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 дня. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс и дважды промывали водой. Органическую фазу затем сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество дважды очищали хроматографией с нормальной фазой (40 г силикагелевый картридж, ИСМ/(ИСМ/(7М ЫН3 в МеОН) 9/1) 100:0 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. (ИРЬС- 71 028819
МС 3) 1К 0,64 мин; ΕδΙ-МС 249,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 54: фенил 6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксилат.
К раствору фенил 7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 51В, 100 мг, 0,281 ммоль) в ОСМ (2,5 мл) добавляли ΌΑδΤ (0,185 мл, 1,40 ммоль), полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли ΌΆδΤ (0,037 мл, 0,281 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NаΗСО3 и дважды экстрагировали ОСМ. Органическую фазу затем сушили над Ν;·ι2δΟ.·|. фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гепганы/ЕЮЛе 95:5 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,19 мин; ΕδΙ-МС 379,5 [М+Н]+.
Альтернативный синтез фенил 6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксилата проиллюстрирован ниже.
Раствор ΕΚ^Όδ в ТГФ (1,6М, 6,64 мл, 10,63 ммоль) по каплям добавляли к раствору 6(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 101, 1,7 г, 6,25 ммоль) и дифенилкарбоната (1,41 г, 6,57 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем в течение 18 ч при комнатной температуре, распределяли между насыщенным водным МН4С1 и ОСМ, экстрагировали ОСМ (2х), сушили над Να2δΟ.4 и упаривали. Остаток реабсорбировали в ®о1и1с и очищали хроматографией с нормальной фазой с использованием 40 г Ροάίδορ® силикагелевой колонки при градиентном элюировании от гептана до 50% ЕЮАс в гептане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 7) 1К 1,19 мин; ΕδΙ-МС 379,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 54А: фенил 7-(диметоксиметил)-6-(Щ-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
К раствору ^((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-Н-метилацетамида (промежуточное соединение 115) (470 мг, 1,282 ммоль) и дифенилкарбоната (288 мг, 1,346 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли 1,6М ^ΗМ^δ в ТГФ (1,202 мл, 1,923 ммоль) при -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем температуру поднимали до комнатной. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор МН4С1. Водную часть экстрагировали ИСМ (х2). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле при элюировании 0-100% ЕЮАс в гептане давала фенил 7-(диметоксиметил)-6-(Щ-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксилат. ИРЬС-МС 3 К1=0,89 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 414,3.
Промежуточное соединение 55: 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)Ν,Ν-диметилметанамин.
К раствору 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 300 мг, 1,15 ммоль) и диметиламина (7,9М в воде, 1,45 мл, 11,5 ммоль) в ИСМ (7 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (486 мг, 2,29 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли диметиламин (7,9М в воде, 1,45 мл, 11,5 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (486 мг, 2,29 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, затем добавляли диметиламин (7,9М в воде, 1,45 мл, 11,5 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (486 мг, 2,293 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NаΗСΟ3 и экстрагировали ИСМ (3х). Органическую фазу затем сушили над Να2δΟ4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (24 г силикагелевый картридж, ИСМ/(ИСМ/(7М ИН3 в МеОН) 9/1) 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,37 мин; ΕδΙ-МС 266,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 56: (рацемический) 6-амино-4-(((Щ*,2К*^*,4К*)-3(((триэтилсилил)окси)метил)бицикло [2.2.1] гептан-2-ил)амино)никотинонитрил.
Рацемический 6-амино-4-(((Щ*,2К*^*,4К*)-3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино) никотинонитрил (промежуточное соединение 57, 420 мг, 1,63 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл), обрабатывали ΩΡΕΑ (1,99 мл, 11,4 ммоль) и хлортриэтилсиланом (1,36 мл, 8,13 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли в ΕΐΟΑα Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над ΝίπδΟ.-μ фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ΕЮΑс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,92 (с, 1Н), 6,41 (с, 2Н), 6,08 (д, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 3,72 (д, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 1,85-1,92 (м, 1Н), 1,73 (д, 1Н), 1,43-1,58 (м, 2Н), 1,21 (т, 2Н), 1,06 (д, 1Н), 0,91 (т,
- 72 028819
9Н), 0,55-0,64 (м, 6Н).
Промежуточное соединение 57: (рацемический) 6-амино-4-(((1§*,2К*,3§*,4К*)-3-(гидроксиметил) бицикло [2.2.1] гептан-2-ил)амино)никотинонитрил.
Раствор 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 280 мг, 2,04 ммоль) и рацемического гидрохлорида ((1К*,2§*,3К*,4§*)-3-аминобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метанола (435 мг, 2,45 ммоль) в ИМР (5 мл) обрабатывали ИРЕА (1,07 мл, 6,13 ммоль), перемешивали при 100°С в течение 6 ч и при 180°С (М\У) в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и промывали водой (2ж) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Ма28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (24 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,53 мин; Е§ЬМС 259,2 |М+И|'.
Промежуточное соединение 58: 7-(диметоксиметил)-6-(метоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин.
К раствору (2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метанола (промежуточное соединение 40, 94 мг, 0,394 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ИаИ (60% дисперсия в минеральном масле, 16,6 мг, 0,414 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли МеI (0,026 мл, 0,414 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 28 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ИСМ (2Ж). Органическую фазу затем сушили над Иа28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, ИСМАИСМ/МеОИ 9/1) 100:0 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,51 мин; Е§ЬМС 253,2 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 59: И-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((И-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К раствору И-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((метиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 60, 14,5 мг, 0,037 ммоль) в ИСМ (0,5 мл) добавляли ЕьИ (10,2 мкл, 0,073 ммоль) и уксусный ангидрид (6,9 мкл, 0,073 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, выливали в насыщ. водн. ИаИСОз и экстрагировали ИСМ (2Ж). Органическую фазу затем сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, ИСМ/(ИСМ/МеОИ 9/1) 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,98 мин; Е§ЬМС 439,3 |М+И|'.
Промежуточное соединение 60: И-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((метиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
В пробирку загружали гидрохлорид метиламина (7,79 мг, 0,115 ммоль) с последующим добавлением метиламина (2М в МеОН, 0,058 мл, 0,115 ммоль) и РОВЬ (14,5 мг, 0,231 ммоль). Затем добавляли суспензию И-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)- 6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида (промежуточное соединение 36, 22 мг, 0,058 ммоль) в МеОН (1 мл), пробирку герметизировали и полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и концентрировали до тех пор, пока органический растворитель в основном не удалялся. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали ИСМ (3Ж). Органическую фазу затем сушили над Иа28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, ИСМ/(ИСМ/(7М ΝΗ3 в МеОН) 9/1) 100:0 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,72 мин; Е§ЬМС 397,3 |М+И|'.
Промежуточное соединение 61: (8)-5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амин.
Раствор (8)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амина (промежуточное соединение 62, 100 мг, 0,552 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) обрабатывали Νί'Έ (100 мг, 0,749 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Затем полученную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Полученный в результате раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ИСМ и промывали NаОΗ (1М в воде) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г высококачественный силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 8:92) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,64 мин; Е§ЬМС 216,1 |М+И|'.
Промежуточное соединение 61А: (8)-5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-амин.
Получали из промежуточного соединения 65, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 61.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,76 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 6,03 (с, 2Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 3,93-3,72 (м, 4Н), 2,30-2,19 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 62: (§)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амин.
(8)-Тетрагидрофуран-3-ол (612 мг, 6,95 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре КИМИ8 (1М в ТГФ, 5,09 мл, 5,09 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем
- 73 028819
полученную смесь добавляли к раствору 4-хлорпиримидин-2-амина (300 мг, 2,32 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученный в результате коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. НН4С1 и экстрагировали 2х ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (24 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,31 мин; Е8ИМС 182,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 63: (8)-2-амино-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-5карбонитрил.
(8)-5-бром-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 64, 38 мг, 0,146 ммоль), цианид цинка (18,0 мг, 0,153 ммоль), цинк (1,9 мг, 0,029 ммоль), Рб2(бЬа)3 (13,4 мг, 0,015 ммоль) и άρρί (16,2 мг, 0,029 ммоль) обрабатывали ИМА (2 мл) в атмосфере аргона и перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщ. водн. ЫаНСО3 и разбавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли (2х), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,54 мин; Е8ИМС 207,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 64: (8)-5-бром-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амин.
(8)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-амин (промежуточное соединение 62, 33 мг, 0,182 ммоль) растворяли в ИСМ (4 мл), обрабатывали ΝΒ8 (35,7 мг, 0,200 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли в ИСМ и промывали ЫаОН (1М в воде) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,67 мин; Е8ИМС 260,1, 262,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 65: (8)-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-амин.
(8)-тетрагидрофуран-3-ол (707 мг, 8,03 ммоль) обрабатывали КНМИ8 (1М в ТГФ, 5,89 мл, 5,89 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем полученную смесь добавляли к раствору 4-фторпиридин-2-амина (300 мг, 2,68 ммоль) в ТГФ (15 мл). Полученный в результате коричневый раствор перемешивали в течение 16 ч. КНМИ8 (1М в ТГФ, 2,68 мл, 2,68 ммоль) добавляли в реакцию и полученную реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. НН4С1 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,30 мин; Е8ИМС 181,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 66: 6-(диметоксимет-13С-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин.
Раствор 6-бром-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазина (193 мг, 0,897 ммоль) в ТГФ (4 мл) при -78°С обрабатывали метиллитием (1,6М в ЕьО, 0,56 мл, 0,90 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли н-ВиЫ (1,6М в гексане, 0,67 мл, 1,1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нагревали до -50°С и с последующим нагреванием до -20°С около 30 мин. Полученную реакционную смесь охлаждали до -78°С и затем добавляли еще н-ВиЫ (1,6М в гексане, 0,28 мл, 0,45 ммоль). Реакционную смесь нагревали до -50°С и с последующим нагреванием до -20°С около 30 мин. Полученную реакционную смесь охлаждали до -78°С и обрабатывали И,И-диметилформ-|3С-амидом (399 мг, 5,38 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. МН4С1, нагревали до комнатной температуры, экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над Иа28О.4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением 87 мг 3,4-дигидро-2Нпиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-13С-карбальдегида в виде желтой смолы.
Раствор полученного вещества в МеОН (2 мл) обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (10 мг, 0,053 ммоль) и триметилортоформиатом (1,0 мл, 9,05 ммоль), нагревали до 50°С и перемешивали в течение 5 ч. Нагревание прекращали и реакцию перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь обрабатывали насыщ. водн. ИаНСО3 и концентрировали. Остаток обрабатывали водой и экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над Иа28О.1, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в смеси ~2:1 с 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазином в виде светло-желтого масла. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,50 мин; Е8ИМС 212,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 67: 6-амино-4-(2-(диметиламино)этокси)никотинонитрил.
2-(Диметиламино)этанол (0,293 мл, 2,92 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре КНМЭ8
- 74 028819
(1М в ТГФ, 2,19 мл, 2,19 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин и затем добавляли к раствору б-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 100 мг, 0,729 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученный в результате темно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение бО мин, гасили насыщ. водн. ΝΗ401, непосредственно абсорбировали на 15о1н1е и сушили в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с обращенной фазой (1З г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, концентрировали. Остаток обрабатывали небольшим количеством насыщ. водн. ЫаН0О3 и ΝαΟ1 (твердый) и экстрагировали СН2С12 (5х). Объединенные органические слои сушили над №АО4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (υΡΕΟ-ΜΟ З) ΐΚ 0,45 мин; ЕδI-ΜΟ 207,2 [Μ+Η]+.
Промежуточное соединение б8: б-амино-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)никотинонитрил.
(1-Метилпиперидин-4-ил)метанол (28З мг, 2,19 ммоль) обрабатывали при комнатной температуре Ι<ΗΜΩδ (1М в ТГФ, 2,0 мл, 2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин и затем добавляли к раствору б-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 100 мг, 0,729 ммоль) в ТГФ (1 мл). Полученный в результате темно-коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, гасили насыщ. водн. ΝΗ4Ο1 и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили над НаАО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество дважды очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, Ό0Μ/(Ό0Μ/(1Μ ΝΗ3 в МеОН) 9/1) 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой смолы. (υΡΕΟ-ΜΟ З) ΐΚ 0,31 мин, 0,33 мин; ЕδI-ΜС 247,2, 247,2 [Μ+Η]+.
Промежуточное соединение б8А: б-амино-4-(З-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси) никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и З-(диметиламино)-2,2-диметилпропан-1-ола, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения б8. υΡΕΟ-ΜΟ З: Κΐ=0,40 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 249,2.
Промежуточное соединение б8В: (К)-б-амино-4-((1,1,1-трифтор-З-метоксипропан-2-ил)окси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и (К)-1,1,1-трифтор-З-метоксипропан-2-ола, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения б8. υΡΕΟΜΟ З: К=0,75 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 2б2,1.
Промежуточное соединение б8С: б-амино-4-метоксиникотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения б8. υΡΕΟ-ΜΟ З: К=0,41 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 150.
Промежуточное соединение б9: (рацемический) Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-4гидрокси-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор (рацемического) 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-Н-(5-цианопиридин-2-ил)-7 (диметоксиметил)-З,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 37Υ, З0 мг, 0,049 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) обрабатывали ТВАР (1М в ТГФ, 0,054 мл, 0,054 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между Ό0Μ и насыщ. водн. Ν;·ιΗ0Ό3. Водный слой экстрагировали Ό0Μ (2х). Объединенные органические слои сушили над НаАО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 10:90) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 13,93 (с, 1Н), 8,7б-8,81 (м, 1Н), 8,19-8,27 (м, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 7,2б (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,б7-4,75 (м, 1Н), 3,9б-4,01 (м, 2Н), 3,38 (д, бН), 2,01-2,10 (м, 1Н), 1,791,90 (м, 1Н).
Промежуточное соединение 70: (рацемический) 4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-7(диметоксиметил) -1,2,3,4 -тетрагидро -1,8 -нафтиридин.
Раствор 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-карбальдегида (промежуточное соединение 71, 300 мг, 0,720 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали пиридиний-птолуолсульфонатом (271 мг, 1,08 ммоль) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1б ч. Полученной реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры, обрабатывали насыщ. водн. Ν;·ιΗ0Ό3 и экстрагировали Ό0Μ (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над НаАО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 40:б0), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 1,42; ЕδI-ΜΟ 4б3,5 [Μ+Η]+.
Промежуточное соединение 71: (рацемический) 5-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-5,б,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-карбальдегид.
Раствор 7-бром-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежу- 75 028819
точное соединение 72, 400 мг, 0,856 ммоль) в ТГФ (6 мл) при -78°С обрабатывали н-ВиЫ (1,6М в гексане, 1,34 мл, 2,14 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали 15 мин при -78°С и затем полученный раствор нагревали до -20°С и перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Полученную смесь затем охлаждали до -78°С, обрабатывали ДМФА (0,66 мл, 8,6 ммоль), перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем нагревали до -20°С и перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Реакцию гасили водой и экстрагировали ОСМ (3х). Органический слой сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (гептаны/ЕЮАс). с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,66-9,71 (м, 1Н), 7,63-7,69 (м, 2Н), 7,43-7,56 (м, 6Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,21 (ушир.с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 4,80-4,85 (м, 1Н), 3,43-3,52 (м, 1Н), 3,23-3,31 (м, 1Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 1,56-1,67 (м, 1Н), 1, 00 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 72: (рацемический) 7-бром-4-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Раствор 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ола (промежуточное соединение 73, 420 мг, 1,83 ммоль) в ДМФА (5 мл) обрабатывали имидазолом (374 мг, 5,50 ммоль) и третбутилхлордифенилсиланом (0,565 мл, 2,20 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 30:70) и хроматографией с обращенной фазой (43 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 90:10 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,61; Е8ИМС 467,2, 469,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 73: (рацемический) 7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ол.
Раствор 7-бром-2,3-дигидро-1,8-нафтиридин-4(1Н)-она (500 мг, 2,20 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали NаВΗ4 (167 мг, 4,40 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. ΝΗ40 и экстрагировали 2х ИСМ. Органический слой сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,59; Е8ИМС 229,0, 231,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 74: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Н-(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 38, 2,98 г, 6,29 ммоль) и 6-амино-4-((2метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 1,10 г, 5,72 ммоль) в ТГФ (45 мл) при -70°С (баня сухой лед/2-РгОН, внутренняя температура) в атмосфере аргона обрабатывали ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 12,6 мл, 12,6 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при охлаждении в течение 35 мин. Охлаждающую баню затем удаляли и реакционной смеси давали нагреться до -25°С перед повторным охлаждением до -70°С. Полученный в результате раствор гасили насыщ. водн. ΝΗ40 с последующим нагреванием до комнатной температуры и дважды экстрагировали смесью ЕЮАс/гептаны 1:1. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (80 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,60; Е8ИМС 571,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13-а) δ 13,81 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,26 (ушир.с, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,07-3,99 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,52-3,38 (м, 11Н), 2,86 (т, 2Н), 2,05-1,94 (м, 2Н), 0,95 (с, 9Н), 0,12 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 75: 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрил.
Раствор 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 1,10 г, 8,02 ммоль) в ИМА (20 мл) обрабатывали 2-метоксиэтиламином (2,07 мл, 24,1 ммоль) и ЭРЕА (4,20 мл, 24,1 ммоль), нагревали до 50°С и перемешивали в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (24 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Альтернативный синтез 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила проиллюстрирован ниже.
К трет-бутил ^{5-циано-4-[(2-метоксиэтил)амино]пиридин-2-ил}карбамату (промежуточное соединение 287, 7д) добавляли 30-36% водной НС1 (40 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и отслеживали хроматографией до ее полного завершения. Полученный раствор затем подщелачивали раствором 20-30% ΝηΟΗ до рН 9-10 и фильтровали с получением бе- 76 028819
лого твердого вещества. Твердое вещество добавляли в этилацетат (15 мл) и нагревали до 50-55°С до образования прозрачного раствора. Полученный раствор затем охлаждали до 3-6°С, перемешивали в течение 2-3 ч и фильтровали. Влажный осадок на фильтре затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,92 (с, 1Н), 6,39 (с, 2Н), 6,15 (т, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,24 (кв, 2Н). (ИРЬС-МС 3) 1К 0,62; Е31-МС 193,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 76: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Сухой ТГФ (5 мл) добавляли к смеси фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 38, 120 мг, 0,254 ммоль) и рацемического 6-амино-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)никотинонитрила (промежуточное соединение 77, 66 мг, 0,254 ммоль). Полученный в результате раствор упаривали, колбу продували аргоном, добавляли ТГФ (1,3 мл), затем охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор ЬНМИЗ в метилциклогексане (0,9М, 0,62 мл, 0,559 ммоль) около 5 мин, полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 15 мин, затем давали нагреться до 0°С и добавляли водный ИН4С1 (1М). Полученную смесь экстрагировали ИСМ (3х), сушили над М§3О4 и упаривали. Остаток вносили на 4 г КеЛЗер® силикагелевую колонку в виде ИСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде светлокоричневого стеклообразного вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,21; Е31-МС 640,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 77: (рацемический) 6-амино-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)никотинонитрил.
Смесь рацемического 2-диметиламинометилморфолина (670 мг, 4,65 ммоль), 6-амино-4фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 637 мг, 4,65 ммоль) и триэтиламина (2,59 мл, 18,6 ммоль) нагревали при 60°С в герметичном реакционном сосуде с перегородкой в атмосфере аргона в течение 10 ч. Полученную реакционную смесь упаривали, распределяли между водн. хлористоводородной кислотой (2М) и ИСМ (2х), водный слой подщелачивали водным NаΗСО3, экстрагировали дополнительно 10х ИСМ, содержащим 10% МеОН, объединенные ИСМ слои от основной экстракции сушили над №ь3О.-| и упаривали. Остаток вносили на 24 г КеЛЗер® силикагелевую колонку в виде ИСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ИСМ до 20% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевой пены. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,28; Е31-МС 262,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Н-(5циано-4-(хинуклидин-3 -илокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Раствор ЬНМИЗ в метилциклогексане (0,9М, 0,70 мл, 0,630 ммоль) по каплям добавляли около 5 мин к смеси фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 38, 135 мг, 0,287 ммоль) и рацемического 6-амино-4-(хинуклидин-3-илокси)никотинонитрила (промежуточное соединение 79, 70,0 мг, 287 ммоль) в ТГФ (2,9 мл) при охлаждении -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 10 мин, затем давали нагреться до 0°С и добавляли водный ИН4С1 (1М). Полученную смесь экстрагировали ИСМ (3х), сушили над №ь3О4 и упаривали. Остаток вносили на 4 г КеЛЗер® силикагелевую колонку в виде ИСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,27; Е31-МС 623,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78А: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)N-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 84, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. 19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-й6) δ 60,41. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,65, Е31-МС 614,4, [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78В: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-(4((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 87, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,27 Е31-МС 654,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78С: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-((2гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
- 77 028819
Получали из промежуточных соединений 38 и 88, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,55 ΕδI-ΜС 585,7 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78Ό: (рацемический) 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 88А, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,27 ΕδI-ΜС 628,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78Е: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-((2фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 88В, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,56 ΕδI-ΜС 559,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78Р: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Н-(5-циано-4-(2,2,2трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 89, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,61 ΕδI-ΜС 596,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 780: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Н-(5-циано-4изобутоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 89А, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 7) 1К 1,72 ΕδI-ΜС 570,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78Н: (рацемический) трет-бутил 2-(((2-(6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)-5цианопиридин-4-ил)окси)метил)морфолин-4-карбоксилат.
Получали из промежуточных соединений 38 и 94, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,68 ΕδI-ΜС 713,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 78Ι: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4этилпиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 38 и 98, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,68 ΕδI-ΜС 526,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 781: (рацемический) N-(5-циано-4-((2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 54 и 100, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 78. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,29 ΕδI-ΜС 547,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 79: (рацемический) 6-амино-4-(хинуклидин-3-илокси)никотинонитрил.
Раствор ΚΗΜ^δ в ТГФ (1М, 6,6 мл, 6,60 ммоль) по каплям добавляли к раствору рацемического хинуклидин-3-ола (928 мг, 7,29 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Спустя 55 мин добавляли раствор 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 500 мг, 3,65 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным МН4С1 и ИСМ, экстрагировали ИСМ (8х), объединенные ИСМ слои сушили над №ХО4 и упаривали. Остаток предварительно абсорбировали на силикагель и очищали хроматографией с нормальной фазой на 12 г Ρο'ίδορ® силикагелевой колонке при градиентном элюировании от ИСМ до 20% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) И 0,32; ΕδI-ΜС 245,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 80: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 481 мг, 2,50 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл) по каплям добавляли около 10 мин к смеси ди-(1Н-1,2,4триазол-1-ил)метанона (410 мг, 2,50 ммоль) и ДМФА (1,5 мл) при охлаждении 0°С. После перемешивания в течение 45 мин при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и с спустя дополнительные 90 мин при комнатной температуре добавляли раствор 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2-она (промежуточное соединение 81, 418 мг, 1,00 ммоль) в ДМФА (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 17,5 ч при комнатной температуре, гасили добавлением МеОН и упаривали. Остаток вносили на 80 г Ρο'ίδορ® силикагелевую колонку в виде ИСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ИСМ до 2% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,50 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,94-3,89 (м, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,38 (с, 6Н), 3,29 (с, 3Н), 3,203,16 (м, 2Н), 3,05 (с, 2Н), 2,86-2,80 (м, 2Н), 2,61-2,55 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,94-1,88 (м, 2Н). (ИРЬС-МС 6)
- 78 028819
1К 0,72; Е8ИМС 553,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 80А: ^(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 81 и 102, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 80. (ИРЬС-МС б) !К 0,82; Е8ИМС 537,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 80В: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-б-((3-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 103, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 80.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 13,49 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,9б (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), б,90 (т, 1Н), 5,4б (с, 1Н), 4,б9 (с, 2Н), 4,1б (с, 2Н), 3,95-3,91 (м, 2Н), 3,88-3,83 (м, 2Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,39 (с, бН), 3,333,24 (м, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 2,88-2,82 (м, 2Н), 1,93-1,88 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 80С: (8)-б-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-оксопирролидин-1ил)метил)-Н-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 104, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 80. (ИРЬС-МС б) !К 1,42; Е8ИМС б54,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 80Е: (К)-б-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-оксопирролидин-1ил)метил)-Н-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 104А, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 80. (ИРЬС-МС б) !К 1,47; Е8ИМС б54,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 800: (К)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-б-((3-метил-5-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 103С, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 80. (ИРЬС-МС 7) !К 0,98; Е8ИМС 554,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 80Н: (8)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-б-((3-метил-5-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 103Ό, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 80. (ИРЬС-МС б) !К 0,9б; Е8ИМС 554,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 81: 1-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-4-метилпиперазин-2-она.
Триацетоксиборогидрид натрия (3,10 г, 14,б1 ммоль) добавляли к смеси 2-(диметоксиметил)5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 2,30 г, 9,74 ммоль), дигидрохлорида этил 2-((2-аминоэтил)(метил)амино)ацетата (промежуточное соединение 82, 2,б г, 14,б1 ммоль) и триэтиламина (б,75 мл, 48,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 21 ч при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (2,б г, 9,74 ммоль). После дополнительных 4 ч перемешивания при комнатной температуре снова добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (1,3 г, 4,87 ммоль) и реакцию выдерживали при 4°С в течение 2,5 дней. Полученную реакционную смесь затем нагревали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор NаНСОз, полученную смесь экстрагировали ИСМ (3х), объединенные органические слои сушили над №28О4 и упаривали. Остаток вносили на 120 г Кеа18ер® силикагелевую колонку в виде ИСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,08 (с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,б9 (с, 2Н), 3,44-3,34 (м, 2Н), 3,40 (с, бН), 3,22-3,15 (м, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 2,71-2,б4 (м, 2Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,98-1,82 (м, 2Н). (ИРЬС-МС б) И 0,33; Е8ИМС 335,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 82: дигидрохлорид этил 2-((2-аминоэтил)(метил)амино)ацетата.
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (10 мл) добавляли к раствору этил 2-((2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)(метил)амино)ацетата (промежуточное соединение 83, 3,05 г, 11,13 ммоль) в ТГФ (20 мл) и ЕЮН (100 мл) при комнатной температуре. После перемешивания 1 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь упаривали, добавляли этанол (20 мл), упаривали, дополнительно добавляли этанол (50 мл) и затем перемешивали при б0°С в течение 70 мин. Охлажденную реакционную смесь затем упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого стеклообразного вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 8,58 (ушир.с, 3Н), 4,19 (кв, 2Н), 4,2б-4,15 (м, 2Н), 3,44 (ушир.с, 2Н), 3,21 (ушир.с, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 83: этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)(метил)амино)ацетат.
Этилбромацетат (1,27 мл, 11,48 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил-(2-(метиламино)
- 79 028819
этил)карбамата (2,0 г, 11,48 ммоль), триэтиламина (4,81 мл) и ТГФ (24 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным №НСО3 и ОСМ, экстрагировали 2х ОСМ, органические слои сушили над №28О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 5,20 (ушир.с, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 3,22-3,16 (м, 2Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н), 1,24 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 84: У-(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)пиридин-2,4-диамин.
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,5 мл) добавляли к У-(4-метоксибензил)-Ы4(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)пиридин-2,4-диамину (промежуточное соединение 85, 280 мг, 0,788 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4,5 ч полученную реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NаНСО3, экстрагировали ОСМ (4х), сушили над М8О4 и упаривали. Остаток вносили на 12 г КеФ8ер® силикагелевую колонку в виде ОСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ОСМ до 10% МеОН в ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,02 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,95 (ушир.с, 1Н), 4,50 (ушир.с, 2Н), 3,62-3,57 (м, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,30-3,25 (м, 2Н). (ИРЬС-МС 6) ΐκ 0,44; Е81-МС 236,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 85: У-(4-метоксибензил)-Н4-(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)пиридин-2,4-диамин.
4-Метоксибензиламин (485 мг, 3,53 ммоль) добавляли к 2-хлор-И-(2-метоксиэтил)-5(трифторметил)пиридин-4-амину (промежуточное соединение 86, 300 мг, 1,18 ммоль) и нагревали в микроволновой печи в герметичном сосуде с перегородкой при 60°С в течение 3 ч. Обычное нагревание затем продолжали в течение 18 ч при 80°С, полученную реакционную смесь охлаждали, добавляли дополнительное количество 4-метоксибензиламина (162 мг, 1,18 ммоль) и продолжали нагревание при 100°С в течение 22 ч. Полученную реакционную смесь затем нагревали в течение 9 ч при 120°С, охлаждали, распределяли между насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и ОСМ, экстрагировали 3х ОСМ, органические слои сушили над №28О4 и упаривали. Остаток вносили на 24 г КеФ8ер® силикагелевую колонку в виде ОСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ОСМ до 20% ЕЮАс в ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) ΐκ 0,77; Е81-МС 356,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 86: 2-хлор-Н-(2-метоксиэтил)-5-(трифторметил)пиридин-4-амин.
2-Метоксиэтиламин (1,0 мл, 11,57 ммоль) по каплям добавляли к 2,4-дихлор-5(трифторметил)пиридину (500 мг, 2,32 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и ОСМ, органический слой сушили над №28О4 и упаривали. Остаток вносили на 120 г КеФ8ер® силикагелевую колонку в виде ОСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ОСМ до 50% ЕЮАс в ОСМ. Указанное в заголовке соединение получали как основной региоизомер и элюировали раньше 4-хлор-Ы-(2-метоксиэтил)-5(трифторметил)пиридин-2-амина (соотношение 2:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-белого твердого вещества. (ИРЬСМС 6) И 0,96; Е81-МС 255,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 87: 6-амино-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1ил)никотинонитрил.
Смесь 4-[(диметиламино)метил]-4-пиперидинола (1,0 г, 4,33 ммоль), 6-амино-4фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 593 мг, 4,33 ммоль) и триэтиламина (3,62 мл, 26,00 ммоль) нагревали при 80°С в герметичном реакционном сосуде с перегородкой в атмосфере аргона в течение 28 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали, добавляли ЕЮН (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь затем упаривали, распределяли между водным раствором №НСО3 и ИСМ, экстрагировали 5х ИСМ, содержащим 10% МеОН, объединенные ИСМ слои сушили над М§8О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО (20 мл) и ИСМ (1 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,15 (с, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 4,70 (ушир.с, 2Н), 3,65-3,58 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 2Н), 2,38 (с, 6Н), 2,26 (с, 2Н), 1,68-1,62 (м, 4Н). (ИРЬС-МС 6) ΐκ 0,25; Е81-МС 276,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 88: 6-амино-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)никотинонитрил.
Смесь 2-гидрокси-2-метилпропиламина (1,0 г, 11,22 ммоль), 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 1,54 г, 11,22 ммоль) и триэтиламина (6,26 мл, 44,9 ммоль) нагревали при 60°С в герметичном реакционном сосуде с перегородкой в атмосфере аргона в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь затем охлаждали, упаривали, распределяли между водным раствором №НСО3 и нВиОН, экстрагировали 3х н-ВиОН, объединенные органические слои сушили над №28О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО (100 мл) и ИСМ (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде
- 80 028819
бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) !К 0,35; ЕВИМС 207,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 88А: (рацемический) 6-амино-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2метилпропил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и И1,И1,2,2-тетраметилпропан-1,3-диамина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 88.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,92 (с, 1Н), 7,02 (ушир.т, 1Н), 6,35 (с, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 4,75 (ушир.с, 1Н), 3,15-3,04 (м, 2Н), 2,42-2,31 (м, 2Н), 2,26 (с, 6Н), 1,11 (с, 3Н).
Промежуточное соединение 88В: 6-амино-4-((2-фторэтил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и 2-фторэтанамина, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 88. (ИРЬС-МС 6) !К 0,49; ЕВИМС
181.1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 89: 6-амино-4-(2,2,2-трифторэтокси)никотинонитрил.
Раствор КНМИВ в ТГФ (1М, 16,1 мл, 16,04 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2,2,2трифторэтанола (0,53 мл, 7,29 ммоль) в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре. Спустя 2 мин, добавляли раствор 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 1,0 г, 7,29 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором ИН4С1 и ЕЮАс, экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические слои сушили над №ьВО4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО и гептаном с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 7) !К 0,70; ЕВИМС 218,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 89А: 6-амино-4-изобутоксиникотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и 2-метилпропан-1-ола, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 89.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,13 (с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 3,79 (д, 2Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 0,96 (д, 6Н).
Промежуточное соединение 89С: 6-амино-4-(2-фторэтокси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и 2-фторэтанола, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 89. (ИРЬС-МС 6) !К 0,50; ЕВИМС 182,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 90: (В)-5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-амин.
Смесь (В)-2,5-дихлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидина (промежуточное соединение 91,
1.26 г, 4,15 ммоль) и 4-метоксибензиламина (0,65 мл, 4,97 ммоль) в ДМФА (7 мл) нагревали при 50°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между водным раствором 1М НС1 и ИСМ, экстрагировали ИСМ (2х), объединенные ИСМ слои промывали водой, сушили над Иа2ВО4 и упаривали. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (3,93 мл, 51,0 ммоль) и полученную реакционную смесь выстаивали при комнатной температуре в течение 18 ч, нагревали в течение 5 ч при 70°С, выстаивали 3 дня при комнатной температуре, нагревали при 80°С в течение 2 дней. Полученную реакционную смесь упаривали и очищали комбинированной хроматографией с нормальной и обращенной фазой (ОФ 3) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (ИРЬС-МС 7) !К 0,74; ЕВИМС
218.1 и 220,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 91: (В)-2,5-дихлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин.
(В)-1-Метоксипропан-2-ол (0,58 мл, 5,88 ммоль) по каплям добавляли к смеси 2,4,5трихлорпиримидина (0,63 мл, 5,34 ммоль) и ИаН (60% дисперсия в минеральном масле, 0,24 г, 5,88 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Спустя 30 мин полученную реакционную смесь распределяли между водой и ИСМ, органический слой промывали водой, сушили над Иа2ВО4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого масла. (ИРЬС-МС 7) !К 1,01; ЕВИМС 237,0 и 238,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 92: (К)-5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-амин.
Получали из промежуточного соединения 93, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 90.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,00 (с, 1Н), 6,71 (ушир.с, 2Н), 5,44-5,32 (м, 1Н), 3,53-3,42 (м, 2Н),
3.27 (с, 3Н), 1,23 (д, 3Н). (ИРЬС-МС 7) 1К 0,74; ЕВИМС 218,1 и 220,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 93: (К)-2,5-дихлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин.
Получали из (К)-1-метоксипропан-2-ола, который подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 91. (ИРЬС-МС 7) !К 1,02; ЕВИМС 237,1 и 239,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 95: И-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Смесь 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2она (промежуточное соединение 81, 268 мг, 0,641 ммоль), фенил(5-циано-4-изопропоксипиридин-2ил)карбамата (промежуточное соединение 96, 834 мг, 1,122 ммоль) и ИМАР (7,83 мг, 0,064 ммоль) в ацетонитриле (2,6 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Полученную
- 81 028819
реакционную смесь упаривали и вносили на 24 г Ρούίδορ силикагелевую колонку в виде ИСМ раствора и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) !К 0,92; ΕδI-ΜС 538,7 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 96: фенил(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)карбамат.
Фенилхлорформиат (3,89 мл, 31,0 ммоль) по каплям добавляли к смеси 6-амино-4изопропоксиникотинонитрила (промежуточное соединение 97, 2,5 г, 14,11 ммоль) и пиридина (2,51 мл, 31,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, добавляли дополнительное количество пиридина (2,51 мл, 31,0 ммоль), затем перемешивали в течение дополнительных 12 ч и затем распределяли между ЕЮАС и насыщенным водным раствором NаНСΟз. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М^О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО и продукт получали фильтрованием в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 7) !К 1,09; ΕδI-ΜС 298,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 960: (рацемический) фенил(5-циано-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этокси)пиридин-2-ил)карбамат.
Получали из промежуточного соединения 162, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 96. (ИРЬС-МС 3) К!=1,11 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 384,1.
Промежуточное соединение 97: 6-амино-4-изопропоксиникотинонитрил.
Раствор ΚНΜ^δ (87 г, 438 ммоль) порциями добавляли к раствору пропан-2-ола (26,3 г, 438 ммоль) в ТГФ (250 мл) при комнатной температуре. Спустя 15 мин добавляли раствор 6-амино-4фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 30 г, 219 ммоль) в ТГФ (200 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и ЕЮАс, экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные ЕЮАс слои сушили над №^О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО и продукт получали фильтрованием в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,12 (с, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 4,64 (септет, 1Н), 1,31 (д, 6Н). (ИРЬС-МС 7) 1К 0,61; ΕδI-ΜС 178,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 98: 6-амино-4-этилникотинонитрил.
Смесь 5-бром-4-этилпиридин-2-амина (промежуточное соединение 99, 110 мг, 0,55 ммоль), цианида цинка (71 мг, 0,60 ммоль) и Рй(РРЬ3)4 (63 мг, 0,06 ммоль) в ДМФА (1 мл) продували аргоном и нагревали в герметичном сосуде с перегородкой при 85°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь упаривали, реабсорбировали в НоЮс и очищали хроматографией с нормальной фазой на 12 г Ρούίδορ® колонке при градиентном элюировании от ИСМ до 20% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,24 (с, 1Н), 6,92 (ушир.с, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 2,57 (кв, 2Н), 1,17 (т,
3Н).
Промежуточное соединение 99: 5-бром-4-этилпиридин-2-амин.
ΝΒδ (231 мг, 1,30 ммоль) добавляли к раствору 4-этилпиридин-2-амина (144 мг, 1,18 ммоль) в ИСМ (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре полученную реакционную смесь распределяли между водным раствором №^3О3, и ИСМ, экстрагировали ИСМ (2х), объединенные органические слои сушили над №^О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) !К 0,61; ΕδI-ΜС 200,9 и 202,9 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 101: 6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин.
^ΑδΤ (4,86 мл, 23,70 ммоль) по каплям добавляли к раствору 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 2,5 г, 8,46 ммоль) в ИСМ (30 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 0°С, затем в течение 18 ч при комнатной температуре и распределяли между насыщенным водным NаНСΟ3 и ИСМ, экстрагировали ИСМ (3х), объединенные органические слои сушили над №^О4 и упаривали. Остаток реабсорбировали в 18о1и1е и очищали хроматографией с нормальной фазой с использованием 40 г Ρούίδορ® силикагелевой колонки при градиентном элюировании от гептана до ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 7) 1К 0,78; ΕδI-ΜС 259,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 102: 6-амино-4-(изопропиламино)никотинонитрил.
Смесь изопропиламина (1,83 мл, 21,3 ммоль), 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 972 мг, 7,09 ммоль) и диизопропилэтиламина (3,71 мл, 21,3 ммоль) в ИМА (17 мл) нагревали при 50°С в герметичном реакционном сосуде с перегородкой в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь затем охлаждали, упаривали и очищали хроматографией с нормальной фазой с использованием 40 г Ке^ер® колонки при градиентном элюировании от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток распределяли между ИСМ и 10% водным раство- 82 028819
ром лимонной кислоты, водный слой промывали 2х ОСМ, подщелачивали NаΗСОз, экстрагировали ОСМ (4х), объединенные органические экстракты от основной экстракции сушили над №28О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,89 (с, 1Н), 6,31 (ушир.с, 2Н), 5,71 (ушир.д, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 3,613,49 (м, 1Н), 1,14 (д, 6Н).
Промежуточное соединение 102Е: 6-амино-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и 2-(трифторметокси)этанамина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 102. (ИРЬС-МС 3) Ш=0,54 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 247.
Промежуточное соединение 102Ρ: 6-амино-4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и 2-(трет-бутокси)этанамина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 102. (ИРЬС-МС 3) Ш=0,58 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 235.
Промежуточное соединение 103: 4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)морфолин-3-он.
Смесь 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 1,50 г, 5,40 ммоль), гидрохлорида этил 2-(2-аминоэтокси)ацетата (промежуточное соединение 105, 1,24 г, 6,75 ммоль) и триэтиламина (0,97 мл, 7,02 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,83 г, 8,63 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество триацетоксиборогидрида натрия (0,92 г, 4,32 ммоль). После 5 ч дополнительного перемешивания при комнатной температуре полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NаΗСОз и ИСМ, полученную смесь экстрагировали ИСМ (3х), объединенные органические слои сушили над №ь8О4 и упаривали. Остаток вносили на 80 г КеШ8ер® силикагель и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,42; Е8Г-МС 322,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 103А: (8)-1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин3-ил)метил)-3-гидроксипирролидин-2-он.
Получали из промежуточных соединений 41 и 106, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 103. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,35; Е8Г-МС 322,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 103В: (К)-1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин3-ил)метил)-3-гидроксипирролидин-2-он.
Получали из промежуточных соединений 41 и 106А, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 103. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,38; Е8Г-МС 322,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 103С: (К)-4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин3-ил)метил)-5-метилморфолин-3-он.
Получали из промежуточных соединений 41 и 152, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 103. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,49; Е8Г-МС 336,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 103Ό: (8)-4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин3-ил)метил)-5-метилморфолин-3-он.
Получали из промежуточных соединений 41 и 152А, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 103. (ИРЬС-МС 7) 1К 0,48; Е8Г-МС 336,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 104: (8)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2-(диметоксиметил)5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)пирролидин-2-он.
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (3,77 г, 25,02 ммоль), ИГРЕА (4,84 мл, 27,7 ммоль) и ИМАР (51 мг, 0,42 ммоль) добавляли к раствору (8)-1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-3-гидроксипирролидин-2-она (промежуточное соединение 103А, 6,7 г, 20,85 ммоль) в ДМФА (15 мл) и ИСМ (60 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, распределяли между водой и ИСМ, органические слои промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз, сушили над №28О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого стеклообразного вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,94; Е8Г-МС 436,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 104А: (К)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-((2-(диметоксиметил)5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)пирролидин-2-он.
Получали из промежуточного соединения 103В, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 104. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,98; Е8Г-МС 436,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 105: гидрохлорид этил 2-(2-аминоэтокси)ацетата.
Раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4М, 32,7 мл, 131 ммоль) добавляли к раствору 2-(2аминоэтокси)уксусной кислоты (1,56 г, 13,10 ммоль) в этаноле (38,2 мл, 655 ммоль) и нагревали в течение 2 ч при слабом кипячении с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь упаривали с
- 83 028819
получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,28 (ушир.с, 3Н), 4,18 (с, 2Н), 4,17-4,08 (м, 2Н), 3,75-3,68 (м, 2Н), 2,99-2,90 (м, 2Н), 1,20 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 106: гидрохлорид (8)-этил-4-амино-2-гидроксибутанона.
Раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4М, 98 мл, 391 ммоль) добавляли к смеси (8)-4-амино2-гидроксибутановой кислоты (4,66 г, 39,10 ммоль) в этаноле (114 мл, 1,96 моль) и нагревали в течение 2 ч при слабом кипячении с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,07 (ушир.с, 3Н), 5,23 (ушир.с, 1Н), 4,19-4,05 (м, 3Н), 2,93-2,79 (м, 2Н), 2,05-1,92 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 1Н), 1,21 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 106А: гидрохлорид (К)-этил-4-амино-2-гидроксибутанона.
Получали из (К)-4-амино-2-гидроксибутановой кислоты, которую подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 106.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,01 (ушир.с, 3Н), 4,41-4,04 (м, 3Н), 2,94-2,56 (м, 2Н), 2,05-1,82 (м, 1Н), 1,87-1,66 (м, 1Н), 1,21 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 107: ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Смесь 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2она (промежуточное соединение 81, 1,03 г, 3,08 ммоль), фенил-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2ил)карбамата (промежуточное соединение 108, 2,19 г, 6,16 ммоль) и ОМАР (7 53 мг, 6,16 ммоль) в ОМА (15 мл) нагревали при 90°С в течение 3,5 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и органический слой сушили над М§8О4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (ОФ 4) и фракции, содержащие продукт, распределяли между насыщенным водным раствором NаНСО3 и ЕЮАс, органический слой сушили над М§8О4 и упаривали. Остаток затем растирали со смесью ЭСМ, ЕьО и гептана с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 7) 1К 0,80; Е8ИМС 554,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 108: фенил-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)карбамат.
Фенилхлорформиат (4,93 мл, 39,3 ммоль) по каплям добавляли к смеси 6-амино-4-(2метоксиэтокси)никотинонитрила (промежуточное соединение 20, 3,45 г, 17,86 ммоль) и пиридина (6,35 мл, 79 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре.
Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре и затем распределяли между ЕЮАС и насыщенным водным раствором NаНСО3, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕЮАС и полученный фильтрованием продукт выделяли в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 7) !К 0,97; Е8ИМС 314,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 110: ^(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-формил3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Смесь 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 400 мг, 1,69 ммоль), фенил-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)карбамата (промежуточное соединение 111, 773 мг, 2,89 ммоль) и ИМАР (293 мг, 2,40 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали в течение 1 ч при 90°С. Охлажденную реакционную смесь распределяли между ЕЮАС и насыщенным водным раствором NаНСО3, экстрагировали 2х ЕЮАс, органические слои сушили над №ь8О4 и упаривали. Остаток вносили на 40 г Кеа18ер® колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании гептаном и затем градиентом от гептана до ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 6) !К 1,23; Е8ИМС 410,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 111: фенил-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)карбамат.
Получали из промежуточного соединения 98, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 108. (ИРЬС-МС 6) !К 1,06; Е8ИМС 268,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 112: (8)-6-амино-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)никотинонитрил.
Смесь (8)-1-метокси-2-пропиламина (5,91 г, 65, 6 ммоль), 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 3,0 г, 21,88 ммоль) и диизопропилэтиламина (11,52 мл, 65,6 ммоль) в ИМА (50 мл) нагревали при 60°С в герметичном реакционном сосуде с перегородкой в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь распределяли между ИСМ и водным ИН.1С1, экстрагировали ИСМ (3х), объединенные органические экстракты сушили над №ь8О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. (ИРЬС-МС 7) !К 0,40; Е8ИМС 207,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 113: (К)-6-амино-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и (К)-1-метокси-2-пропиламина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 112. (ИРЬС-МС 7) !К 0,42; Е8ИМС 207,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 115: ^((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил) -Ν-метилацетамид.
- 84 028819
Уксусный ангидрид (0,38 мл, 3,98 ммоль) добавляли к раствору 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-N-метилметанамина (промежуточное соединение 118, 1,0 г, 3,98 ммоль) и 2,6-лютидина (0,69 мл, 5,97 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, распределяли между насыщенным NаНСО3 и ЕЮАс, экстрагировали 2х ЕЮАс, сушили над №^О4 и упаривали. Остаток вносили на 40 г Βοάίδορ® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от ЭСМ до 10% МеОН в ЭСМ, содержащим 1% ΝΉ3. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 7) И 0,45; ΕδI-МС 294,2 [М+Н]+.
Альтернативно, промежуточное соединение 115 получали следующим образом.
К охлажденному раствору 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-теΊрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-Nметилметанамина (промежуточное соединение 118, 3,49 г, 13,89 ммоль) и триэтиламина (3,0 мл, 21,64 ммоль) в ИСМ при 0°С добавляли ацетилхлорид (1,1 мл, 15,47 ммоль). Полученную реакционную смесь продолжали перемешивать при 0°С в течение 1,5 ч, после чего последовательно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч. Добавляли дихлорметан и 1М водную НС1, слои разделяли и органический слой экстрагировали 1М водной НС1. Объединенные водные слои промывали ИСМ, подщелачивали с использованием 4М водного №ОН и экстрагировали много раз ИСМ. Объединенные органические слои сушили с использованием №^О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента МеОН (3-5%) в ИСМ с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. (ИРЬС-МС 3) ίκ 0,45 мин; ΕδI-МС 294,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, СИС13) (определялась смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 1:1) δ 7,02 (с, 0,5Н), 6,86 (с, 0,5Н), 5,16 (с, 0,5Н), 5,01 (с, 0,5Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 4,59 (с, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 3,37-3,30 (м, 8Н), 2,84 (с, 1,5Н), 2,81 (с, 1,5Н), 2,66-2,60 (м, 2Н), 2,08 (с, 1,5Н), 2,05 (с, 1,5Н), 1,88-1,79 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 118: 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)Ν-метилметанамин.
Раствор метиламина в МеОН (8М, 1,06 мл, 8,46 ммоль) добавляли к смеси 2-(диметоксиметил)5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтирцдин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 1,0 г, 4,23 ммоль) и гидрохлорида метиламина (0,57 г, 8,46 ммоль) в МеОН (20 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (1,06 г, 16,93 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли воду и объем снижали в вакууме. Оставшуюся преимущественно водную фазу затем экстрагировали ИСМ (3 х), сушили над №^О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 7) Ц 0,33; ΕδI-МС 252,2 [М+Н]+.
Альтернативно, промежуточное соединение 118 получали следующим образом.
Метиламин (7,5 мл, 15,00 ммоль) добавляли к раствору 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 3 г, 12,70 ммоль) в МеОН (60 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 3 ч. Порциями добавляли МаВН.·! (690 мг, 18,24 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворители концентрировали и остаток распределяли между ИСМ и водой. Водный слой экстрагировали ИСМ и органические слои промывали водой. Объединенные органические слои сушили с использованием №^О4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,35 мин; ΕδI-МС 252,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 7,29 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,91 (ушир.с, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,36-3,47 (м, 8Н), 2,73 (т, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,21 (ушир.с, 1Н), 1,95-1,87 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 120В: 6-(2-окса-5-азаспиро[3,4]октан-5-илметил)-N-(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор ди-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метанона (320 мг, 1,95 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляли к смеси 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 375 мг, 1,95 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре добавляли раствор 5-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-2-окса-5азаспиро[3,4]октана (промежуточное соединение 230С, 260 мг, 0,78 ммоль) в ДМФА (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 17,5 ч при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным водным раствором NаНСО3 и ЕЮАс, ЕЮАс фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над М^О4 и упаривали. Остаток вносили на силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании ЕЮАс, затем градиентом от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) К=0,92 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 552.
Промежуточное соединение 120С: N-(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 81 и 102Р, которые подвергали взаимодействию анало- 85 028819
гично методике получения промежуточного соединения 119. ЖХ-МС: К=0,95 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 595; МеШой: ИРЬС-МС 3.
Промежуточное соединение 121: Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Смесь 2-(триметилсилил)этил 4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 122, 4,20 г, 5,29 ммоль) и дигидрата тетраэтиламмонийфторида (2,53 г, 13,22 ммоль) в ЛсСЫ (50 мл) нагревали в течение 30 мин при 70°С. Полученную реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором №НС03 и ИСМ, ИСМ-фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали. Остаток вносили на Кей18ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании ЕЮЛс, затем градиентом от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 7) !К 0,68; Е81-МС 539,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 122: 2-(триметилсилил)этил 4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-3оксопиперазин-1-карбоксилат.
Раствор ди-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метанона (2,78 г, 15,23 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли к 6амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрилу (промежуточное соединение 75, 2,96 г, 15,23 ммоль) в безводном ДМФА (15 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 2,5 ч при комнатной температуре добавляли раствор 2-(триметилсилил)этил 4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 123, 2,83 г, 6,09 ммоль) в ДМФА (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 17,5 ч при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНС03 и ЕЮЛс, ЕЮЛс-фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали. Остаток вносили на Кей18ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании ЕЮЛс, затем градиентом от гексана до 50% ЕЮЛс в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бледно-желтого масла. (ИРЬС-МС 7) 1К 1,28; Е81-МС 683,5 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 123: 2-(триметилсилил)этил 4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат.
Смесь 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 2,50 г, 10,58 ммоль), паратолуолсульфоната этил 2-((2-аминоэтил)((2-(триметилсилил) этокси)карбонил)амино)ацетата (промежуточное соединение 124, 8,37 г, 18,09 ммоль) и триэтиламина (3,23 мл, 23,28 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 12 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,72 г, 21,16 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНС0з и ЕЮЛс, ЕЮЛс фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали. Остаток вносили на Кей18ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от гептана до ЕЮЛс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (ИРЬС-МС 6) !К 0,42; Е81-МС 322,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 124: паратолуолсульфонат этил 2-((2-аминоэтил)((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)ацетата.
Раствор этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)ацетата (промежуточное соединение 125, 7,70 г, 19,72 ммоль) в Еь0 (50 мл) добавляли к раствору паратолуолсульфоновой кислоты (3,94 г, 20,70 ммоль) в Е(0Н (50 мл) при комнатной температуре. Раствор затем упаривали на роторном испарителе при пониженном давлении 270 мбар при комнатной температуре в течение 40 мин и затем в течение 1 ч при 55°С. К остатку добавляли Е(0Н (50 мл), который снова удаляли упариванием с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (М8) Е81-МС 291,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 125: этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)амино)ацетат.
2,5-Диоксопирролидин-1-ил-(2-(триметилсилил)этил)карбонат (5,44 г, 20,99 ммоль) добавляли к смеси этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)ацетата (промежуточное соединение 126, 4,70 г, 19,08 ммоль) и К2С03 (5,80 г, 42,0 ммоль) в ИСМ (60 мл) и воды (30 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь энергично перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, распределяли между насыщенным водным раствором ЫаНС03 и ИСМ, полученную смесь экстрагировали ИСМ (2х), объединенные органические слои сушили над Ыа2804 и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,16-3,93 (м, 6Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 3,09-3,00 (м,
- 86 028819
2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,19 (т, 3Н), 0,99-0,94 (м, 1Н), 0,90-0,85 (м, 1Н), 0,05 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 126: этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)ацетат.
Этилбромацетат (10,35 мл, 94,0 ммоль) по каплям добавляли к смеси трет-бутил-(2аминоэтил)карбамата (15,0 г, 94,0 ммоль), триэтиламина (16,87 мл, 122 ммоль) и ТГФ (200 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь фильтровали, фильтрат разбавляли ИСМ, промывали водой, органический слой сушили над №ь8О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 6,62 (ушир.с, 1Н), 4,00 (кв, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 3,04-2,90 (м, 2Н), 2,582,49 (м, 2Н), 1,26 (с, 9Н), 1,11 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 145: (К)-фенил-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2ил)карбамат.
Фенилхлорформиат (1,53 мл, 12,2 ммоль) по каплям добавляли к смеси (К)-6-амино-4-((1метоксипропан-2-ил)окси)никотинонитрила (промежуточное соединение 146, 1,37 г, 5,55 ммоль) и пиридина (0,99 мл, 12,2 ммоль) в ТГФ (60 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре и добавляли дополнительное количество пиридина (0,98 мл, 12,2 ммоль) и фенилхлорформиата (1,53 мл, 12,2 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 36 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь распределяли между ЕЮАС и насыщенным водным раствором NаНСОз, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО и продукт получали фильтрованием в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,04; Е8ТМС 328,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 146: (К)-6-амино-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)никотинонитрил.
Раствор КНМИ8 в ТГФ (1М, 43,8 мл, 43,8 ммоль) добавляли к раствору (К)-1-метоксипропанола (4,3 мл, 43,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при положительном давлении. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 3,0 г, 21,88 ммоль) в ТГФ (30 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 65 ч при комнатной температуре, распределяли между водным раствором ΝΉ40 и ЕЮАс. экстрагировали 2х ЕЮАс. сушили над №ь8О4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,14 (с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 2Н), 6,09 (с, 1Н), 4,64-4,56 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 3,48 (д, 2Н), 1,24 (д, 3Н).
Промежуточное соединение 147: ^(5-циано-4-(((К)-1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-(((8)-4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Смесь карбонилдиимидазола (49 мг, 0,301 ммоль) и ^(5-циано-4-(((К)-1-метоксипропан-2ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((((8)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 148, 118 мг, 0,223 ммоль) в ИСМ (10 мл) нагревали в герметичном сосуде с перегородкой 45°С в течение 2,5 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между ИСМ и водным раствором лимонной кислоты (5% мас./мас.), экстрагировали 2х ИСМ, ИСМ слои сушили над №ь8О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) !К 1,14; Е8ТМС 555,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 148: ^(5-циано-4-(((К)-1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((((8)-1 -гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Цианоборогидрид натрия (68 мг, 1,09 ммоль) добавляли к смеси (К)-Л-(5-циано-4-((1метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 149, 255 мг, 0,543 ммоль) и И-аланинола (61 мг, 0,815 ммоль) в ЕЮН (5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и добавляли И-аланинол (61 мг, 0,815 ммоль) и цианоборогидрид натрия (68 мг, 1,09 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 24 ч при комнатной температуре снова добавляли Иаланинол (204 мг, 2,72 ммоль) и цианоборогидрид натрия (68 мг, 1,09 ммоль). Спустя дополнительные 48 ч при комнатной температуре, полученную реакционную смесь распределяли между ИСМ и насыщенным водным раствором NаНСОз, экстрагировали 3х ИСМ, сушили над Мд8О4 и упаривали. Остаток вносили на 40 г Кеб18ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании ЕЮАС и затем с градиентом от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,87; Е8ТМС 529,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 149: (К)-Л-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Смесь 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 156 мг, 0,660 ммоль), (К)-фенил(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2- 87 028819
ил)карбамата (промежуточное соединение 145, 281 мг, 0,858 ммоль) и ОМАР (121 мг, 0,990 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали в течение 1 ч при 90°С. Охлажденную реакционную смесь распределяли между ЕЮАС и насыщенным водным раствором ΝαΗί'.Ό3. экстрагировали 2х ЕЮАс. органические слои сушили над №ь8О.-| и упаривали. Остаток вносили на 40 г КсФ8ср® колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании гептаном и затем градиентом от ЭСМ до 10% МеОН в ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬСМС 6) И 1,20; Е8ИМС 470,2 [М+Η]4.
Промежуточное соединение 152: (К)-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)уксусная кислота.
Гидрид натрия (60% мас./мас. дисперсия в минеральном масле, 4,58 г, 114 ммоль) порциями добавляли к раствору 2-бромуксусной кислоты (5,3 г, 38,1 ммоль) и Ν-Вос-Э-аланинола (10,0 г, 57,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, разбавляли водой, промывали 2х ЕЮАс, добавляли хлористоводородную кислоту (1М, 84 мл, 84 ммоль) к водному слою (рН 2-3) и водный слой экстрагировали 2х ИСМ. ИСМ слои сушили над Ыа28О4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии. (М8) Е8ИМС 256,2 [М-Н]-.
Промежуточное соединение 152А: (8)-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропокси)уксусная кислота.
Получали из Ν-Вос-Ь-аланинола, который подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 152.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 12,51 (ушир.с, 1Н), 6,67 (ушир.д, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 3,91-3,76 (м, 1Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,22-1,12 (м, 3Η).
Промежуточное соединение 154: 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)пирролидин-2-он.
Смесь 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 5,0 г, 17,99 ммоль), метил 4-аминобутаноатгидрохлорида (4,14 г, 27,0 ммоль) и триэтиламина (4,24 мл, 30,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (85 мл) при комнатной температуре перемешивали в течение 1,5 ч и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (5,72 г, 27,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, распределяли между насыщенным водным раствором NаΗСО3 и ИСМ, экстрагировали 2х ИСМ, сушили над Να28Ο4 и упаривали. Остаток растирали с ЕьО (20 мл) и фильтровали, промывая Е12О, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, Д\1СО-сЕ) δ 6,96 (с, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,30 (с, 6Н), 3,27-3,21 (м, 2Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 2,65-2,61 (м, 2Н), 2,29-2,23 (м, 2Н), 1,92-1,84 (м, 2Н), 1,79-1,72 (м, 2Н). (ИРЬС-МС 6) И 0,46; Е8ИМС 306,2 [М+Η]4.
Промежуточное соединение 162: (рацемический) 6-амино-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этокси)никотинонитрил.
Получали из промежуточного соединения 21 и (рацемического) 2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этанола, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 146. (ИРЬС-МС 7) И 0,70; Е8ИМС 264,1 [М+Η]4.
Промежуточное соединение 164: Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
ΗΡ-Пиридин (300 мкл, 3,33 ммоль) добавляли к раствору 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 165, 861 мг, 1,549 ммоль) в ТГФ (8 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч и 20 мин, гасили насыщенным водным раствором ΝαΗί'.Ό3 и разделяли этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили с использованием Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,11 мин; Е8ИМС 442,1 [М+Η]4;
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,92 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 4,904,79 (м, 1Н), 4,72 (д, 2Н), 4,08-4,00 (м, 2Н), 3,54 (с, 6Н), 2,86 (т, 2Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,57 (ушир.с, 1Н), 1,44 (д, 6Н).
Промежуточное соединение 165: 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 38, 1 г, 2,116 ммоль) и 6-амино-4изопропоксиникотинонитрила (промежуточное соединение 97, 380 мг, 2,144 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С добавляли ЬИМЭ8 1М в ТГФ (4,3 мл, 4,30 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и 10 мин. Полученную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора КаИ4С1 и распределяли между смесью этилацетат/гептан (1:1) и водой. Органический слой промы- 88 028819
вали водой, водный слой обратно экстрагировали смесью этилацетат/гептан (1:1) и объединенные органические слои сушили с использованием №^О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании этилацетатом (020%) в гептане с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,69 мин; Εδΐ-МС 556,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 14,00 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 5,44 (д, 1Н), 4,894,79 (м, 3Н), 4,08-4,00 (м, 2Н), 3,45 (с, 6Н), 2,87 (т, 2Н), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,44 (д, 6Н), 0,95 (с, 9Н), 0,12 (д, 6Н).
Промежуточное соединение 167: (8-((5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)карбамоил)-2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метилметансульфонат.
Триэтиламин (80 мкл, 0,577 ммоль) и метансульфонилхлорид (38 мкл, 0,488 ммоль) добавляли к раствору ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро1.8- нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 164, 194 мг, 0,439 ммоль) в ТГФ (7 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 2,5 ч при 0°С и фильтровали для удаления твердых примесей. Твердый остаток промывали ТГФ и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой смолы, которую использовали непосредственно на следующей стадии.
Альтернативно, промежуточное соединение 167 может быть получено следующим образом.
Раствор ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 164, 7,59 г, 17,19 ммоль) в ИСМ (80 мл) охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли метансульфоновый ангидрид (6 г, 34,4 ммоль). Охлаждающую баню удаляли, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Полученный в результате раствор непосредственно использовали на следующей стадии. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,30 мин; Εδΐ-МС 455,0 [М; Ме-эфир из охлажденного МеОН]+.
Промежуточное соединение 169: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((4-метил-3 -оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
К раствору (8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)5.6.7.8- тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение 170, 368 мг, 0,657 ммоль) в ИСМ (2,7 мл) при комнатной температуре добавляли ΝΕΐ3 (0,319 мл, 2,301 ммоль) с последующим добавлением 1-метилпиперазин-2-она (120 мг, 1,052 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и распределяли между ИСМ и водой. Водный слой экстрагировали много раз ИСМ, объединенные органические слои сушили с использованием №^О4. фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента МеОН (0-3%) в ИСМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,87 мин; Εδΐ-МС 553,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 13,75 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,64 (ушир.с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,23 (д, 1Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 3,70 (ушир.с, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,50-3,42 (м, 8Н), 3,40 (с, 3Н), 3,31 (ушир.с, 2Н), 3,14 (ушир.с, 2Н), 2,96 (ушир.с, 3Н), 2,87-2,80 (м, 2Н), 2,71 (ушир.с, 2Н), 2,03-1,96 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 170: (8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метилметансульфонат.
Триэтиламин (120 мкл, 0,866 ммоль) и метансульфонилхлорид (57 мкл, 0,731 ммоль) добавляли к раствору ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(гидроксиметил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 171, 300 мг, 0,657 ммоль) в ТГФ (11 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 2,5 ч при 0°С и фильтровали для удаления твердых примесей. Твердый остаток промывали ТГФ и фильтрат концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии. (ИРЬС-МС) Εδΐ-МС 535,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,67 (ушир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 5,47 (с, 3Н), 5,33 (ушир.с, 1Н), 4,08-4,00 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,53-3,45 (м, 8Н), 3,41 (с, 3Н), 3,07 (с, 3Н), 2,88 (т, 2Н), 2,09-1,94 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 171: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
НР-Пиридин (426 мкл, 3,31 ммоль) добавляли к раствору 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-И-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 74, 900 мг, 1,577 ммоль) в ТГФ (7 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 2 ч, гасили насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и разделяли этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили с использованием №^О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,85 мин; Εδΐ-МС 457,1 [М+Н]+.
- 89 028819
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,71 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,71 (д, 2Н), 4,07-3,99 (м, 2Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,55 (с, 6Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 2,85 (т, 2Н), 2,05-1,96 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 179: 6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К раствору (8-((5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение 167, 188 мг, 0,362 ммоль) в ОСМ (1 мл) добавляли триэтиламин (0,176 мл, 1,267 ммоль) с последующим добавлением 1ацетилпиперазина (71,0 мг, 0,543 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и водой и экстрагировали. Водную фазу экстрагировали ОСМ (2x0, объединенные органические слои сушили с использованием Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-5%) в ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 0,97 мин, ЕЗ1-МС 552,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 14,01 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 5,68 (с, 1Н), 4,884,80 (м, 1Н), 4,07-4,02 (м, 2Н), 3,66-3,58 (м, 4Н), 3,47-3,42 (м, 8Н), 2,86 (т, 2Н), 2,45 (т, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,44 (д, 6Н).
Промежуточное соединение 180: (рацемический) Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-(диметоксиметил)-6-( 1 -(Ы-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору (рацемического) Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-( 1 -(метиламино)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 181, 60 мг, 0,124 ммоль) и ЫЕ3 (100 мкл, 0,717 ммоль) в ИСМ (1,5 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (20 мкл, 0,281 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и разбавляли ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (3x0, органические фазы объединяли, сушили с использованием Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (включая 3% ЫН3, 24%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стеклообразного вещества. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 0,88 мин, ЕЗ1-МС 526,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 181: (рацемический) Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-(диметоксиметил)- 6-(1-(метиламино)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К суспензии (рацемического) 1-(8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)этилметансульфоната (промежуточное соединение 182, 231 мг, 0,421 ммоль) в ИСМ (8 мл) и ДМФА (0,5 мл) при 0°С добавляли метиламин (2М в ТГФ, 3 мл, 6,00 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и ИСМ, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (3x0, органические фазы объединяли, сушили с использованием Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании МеОН (включая 3% ЫН3, 4-5%) в ИСМ с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 0,76 мин, ЕЗ1-МС 484,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,70 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,80-4,70 (м, 1Н), 4,11-3,93 (м, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,52-3,42 (м, 8Н), 3,39 (с, 3Н), 2,99-2,81 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,05-1,93 (м, 2Н), 1,54 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,24 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 182: (рацемический) 1-(8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)этилметансульфонат.
К суспензии (рацемического) Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)- 6-(1-гидроксиэтил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 183, 198 мг, 0,421 ммоль) и ЫЕ3 (80 мкл, 0,574 ммоль) в ИСМ (8 мл) и ДМФА (0,5 мл) при 0°С добавляли раствор метансульфонилхлорида (40 мкл, 0,513 ммоль) и полученную суспензию продолжали перемешивать при 0°С в течение 4 ч, по истечении которых ее непосредственно использовали на следующей стадии. (ИРЬС-МС 3) ΐΚ 1,15 мин; ЕЗ1-МС 484,8 [М; Ме-еШет о! МеОН циепсН|'.
Промежуточное соединение 183: (рацемический) Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-(диметоксиметил)-6-( 1 -гидроксиэтил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Гидрофторид пиридина (0,130 мл, 1,012 ммоль) добавляли к суспензии (рацемического) 6-(1-((третбутилдиметилсилил)окси)этил)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1, 8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 184, 296 мг, 0,506 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный ЫаНСО3 и добавляли ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу вновь экстрагировали ИСМ (3Ж). Ор- 90 028819
ганические фазы объединяли, сушили с использованием Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании МеОН (0-4%) в ОСМ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,90 мин, ΕδΙ-МС 471,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 13,62 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,23-5,16 (м, 2Н), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,41-3,31 (м, 8Н), 3,30 (с, 3Н), 2,89-2,83 (м, 2Н), 1,95-1,86 (м, 2Н), 1,30 (д, 3Н).
Промежуточное соединение 184: (рацемический) 6-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-М-(5циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 524 мг, 2,73 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) по каплям добавляли к охлажденной суспензии ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил) метанона (448 мг, 2,73 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С, после чего последовательно нагревали до комнатной температуры. Добавляли раствор (рацемического) 6-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 185, 500 мг, 1,364 ммоль) в ДМФА (2,0 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили МеОН (100 мл) и твердые осадившиеся вещества отфильтровывали. Растворители концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (0-4%) в ИСМ с последующей повторной очисткой с градиентом ΕΐΟΑс (0-4 0%) в гептане. Фракции, содержащие продукт, объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде воскообразного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,66 мин, ΕδΙ-МС 585,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 185: (рацемический) 6-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-7(диметоксиметил) -1,2,3,4 -тетрагидро -1,8 -нафтиридин.
К раствору (рацемического) 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)этанола (промежуточное соединение 186, 8,33 г, 33,00 ммоль) в ИСМ (120 мл) и ДМФА (30 мл) при 0°С добавляли Ό№ΕΑ (8,65 мл, 49,50 ммоль), ИМАР (81 мг, 0,66 ммоль) и ΤΒδΟ (6,29 г, 39,6 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли ИСМ и насыщенным водным раствором ΝαΜΟΏ·,. Фазы разделяли и водную фазу обратно экстрагировали ИСМ (2х). Органические фазы объединяли, сушили с использованием Να2δΟ.4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневатого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,13 мин, ΕδΙ-МС 367,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 186: (рацемический) 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)этанол.
К раствору 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 13,5 г, 49,7 ммоль) в ТГФ (250 мл) при 0°С медленно добавляли раствор МеМдВг (3М в диэтиловом эфире, 66,3 мл, 199 ммоль) в ТГФ (250 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Дополнительно добавляли МеМдВг (16,6 мл, 49,7 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ИН.4С1 (150 мл) и водой (100 мл) и экстрагировали ΕΐΟΑс (2х). Объединенные органические фазы сушили с использованием Να2δΟ.4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,44 мин, ΕδΙ-МС 253,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б.) δ 7,33 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,18-5,10 (м, 1Н), 5,03 (с, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 3,31-3,26 (м, 6Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 2,69-2,62 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 2Н), 1,20 (д, 3Н).
Промежуточное соединение 188: Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((метиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
К суспензии (8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение 170, 363 мг, 0,679 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли метиламин 2М в ТГФ (5 мл, 10,00 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (3х), органические фазы объединяли и сушили с использованием Να2δΟ.4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (включая 3% ИН3, 10-20%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,70 мин, ΕδΙ-МС 470,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 13,60 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 3,96-3,91 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,53 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,42-3,34 (м, 8Н), 3,30 (с, 3Н), 2,84 (т, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,95-1,87 (м, 2Н).
- 91 028819
Промежуточное соединение 191: М-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6((метиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К суспензии (8-((5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение 167, 2,59 г, 4,98 ммоль) в ТГФ (83 мл) добавляли метиламин 2М в ТГФ (37,4 мл, 74,70 ммоль) при температуре окружающей среды и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 4 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором ИаНСО3 и ЭСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ (2х), органические фазы объединяли и сушили с использованием Иа28О.1, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) (К 0,88 мин, Е8ИМС 455,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 14,00 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,884,79 (м, 1Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,50 (с, 6Н), 2,88-2,80 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,43 (д, 6Н).
Промежуточное соединение 195: 2-(((8-((5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)карбамоил)-2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)(метил)амино)-2-оксоэтилацетат.
Получали из промежуточного соединения 191 и ацетоксиацетилхлорида, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 187. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-4%) в ИСМ, с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 3) (К 1,15 мин, Е8И МС 555,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, СИСЕ) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,7:0,3) δ 13,92 (с, 0,7Н), 13,79 (с, 0,3Н), 8,29 (с, 0,7Н), 8,29 (с, 0,3Н), 7,88 (с, 1Н), 7,40 (с, 0,3Н), 7,38 (с, 0,7Н), 5,36 (с, 0,7Н), 5,30 (с, 0,3Н), 4,82-4,59 (м, 5Н), 4,00-3,93 (м, 2Н), 3,45 (с, 1,8Н), 3,43 (с, 4,2Н), 2,91 (с, 0,9Н), 2,86 (с, 2,1Н), 2,81 (т, 0,6Н), 2,77 (т, 1,4Н), 2,16 (с, 2,1Н), 2,10 (с, 0,9Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 5Н).
Промежуточное соединение 196: М-(4-(трет-бутиламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-(трет-бутиламино)никотинонитрила (промежуточное соединение 197, 402 мг, 1,794 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл) по каплям добавляли к смеси ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (327 мг, 1,794 ммоль) и ДМФА (3 мл) при охлаждении 0°С. После перемешивания в течение 45 мин при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли раствор 1((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2-она (промежуточное соединение 81, 300 мг, 0,897 ммоль) в ДМФА (3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 7 ч при комнатной температуре, гасили добавлением МеОН и концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАС и водой, фильтровали для удаления нерастворившихся побочных продуктов. Фазы разделяли и водный слой промывали ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили с использованием Иа28О.4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (0-3%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) (К 0,93 мин, Е8ИМС 551,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 13,68 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,05-4,00 (м, 2Н), 3,48 (с, 6Н), 3,30 (ушир.с, 2Н), 3,25 (ушир.с, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,66 (ушир.с, 2Н), 2,39 (ушир.с, 3Н), 2,00-1,93 (м, 2Н), 1,50 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 197: 6-амино-4-(трет-бутиламино)никотинонитрил.
К раствору 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 1,00 г, 7,29 ммоль) в ИМА (18 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутиламин (2,4 мл, 22,03 ммоль) и ИГРЕА (4,0 мл, 22,90 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение одного дня.
Температуру повышали до 70°С и полученную реакционную смесь перемешивали в течение двух дней. Температуру дополнительно повышали до 120°С и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь затем переносили в герметичный сосуд, дополнительно добавляли трет-бутиламин (1 мл, 9,18 ммоль) и полученную смесь продолжали перемешивать при 120°С в течение следующих 4 дней. Неочищенную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента МеОН (0-3%) в ИСМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, смешанного с коричневой жидкостью. Полученный материал растворяли в ИСМ и водной лимонной кислоте (<10%). Слои разделяли, водный слой промывали ИСМ. Объединенные органические слои обратно экстрагировали 10% водной лимонной кислотой. Водные слои объединяли и подщелачивали насыщенным водным ИаНСО3 и экстрагировали ИСМ (3х). Полученные в результате органические слои объединяли, сушили с использованием №-ь8О4 и упаривали
- 92 028819
с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,52 мин; Е8Г-МС 191,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 8,02 (с, 1Н), 5,80 (с, 1Н), 4,73 (ушир.с, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 197А: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 631 мг, 3,28 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) по каплям добавляли к смеси ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (539 мг, 3,28 ммоль) и ДМФА (4 мл) при охлаждении 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение приблизительно 2 ч, после которых добавляли раствор N-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-Х-(2-(диметиламино)этил)ацетамида (промежуточное соединение 198, 460 мг, 1,313 ммоль) в ДМФА (4 мл). Полученную реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 48 ч при комнатной температуре и гасили выливанием в водный NаΗСОз. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАС и ИСМ. Объединенные органические фазы сушили с использованием №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой при градиентном элюировании МеСN и водой (ОФ 5, Η2О/МеСN 70:30 до 40:60 за 25 мин). Фракции, содержащие продукт, собирали, разбавляли водой и подщелачивали NаΗСОз. Полученную смесь концентрировали и экстрагировали ИСМ, сушили с использованием №-ь8О+ фильтровали, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного пенообразного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,73 мин, Е8Г-МС 569,0 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,6:0,4) δ 13,55 (с, 0,6Н), 13,52 (с, 0,4Н), 8,28 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,51 (с, 0,4Н), 7,40 (с, 0,6Н), 6,98-6,91 (м, 1Н), 5,41 (с, 0,6Н), 5,40 (с, 0,4Н), 4,70 (с, 0,8Н), 4,65 (с, 1,2Н), 3,96-3,90 (м, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,42-3,24 (м, 13Н), 2,86 (т, 0,8Н), 2,81 (т, 1,2Н), 2,36 (т, 1,2Н), 2,30 (т, 0,8Н), 2,17-2,08 (м, 7,8Н), 1,96 (с, 1,2Н), 1,94-1,86 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 198: N-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-Х-(2-(диметиламино)этил)ацетамид.
К раствору Ν1 -((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3 -ил^егал)-^^2диметилэтан-1,2-диамина (промежуточное соединение 199, 300 мг, 0,973 ммоль) и ИЕ13, (0,270 мл, 1,937 ммоль) в ИСМ (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,075 мл, 1,055 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 10 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NаΗСОз и разбавляли ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (2х), органические фазы объединяли, сушили с использованием №-ь8О+ фильтровали и концентрировали, с получением указанного в заголовке соединения, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,30 мин, Е8Г-МС 351,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,5:0,5) δ 6,94 (с, 0,5Н), 6,92 (с, 0,5Н), 6,52-6,48 (м, 0,5Н), 6,48-6,43 (м, 0,5Н), 4,98 (с, 0,5Н), 4,96 (с, 0,5Н), 4,53 (с, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 3Н), 3,19 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 2,15-2,06 (м, 7,5Н), 1,97 (с, 1,5Н), 1,79-1,71 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 199: N1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин.
К раствору 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 1,5 г, 6,35 ммоль) в ИСМ (40 мл) при комнатной температуре добавляли 2диметиламиноэтиламин (1,387 мл, 12,70 ммоль) и АсОН (0,472 мл, 8,25 ммоль) с последующим добавлением №(АсО)3ВН (2,69 г, 12,70 ммоль) и полученной реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли ИСМ, гасили насыщенным водным раствором NаΗСОз и перемешивали в течение 20 мин. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ. Органические фазы объединяли, сушили с использованием №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (0-15%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,29 мин, Е8Г-МС 309,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 7,23 (с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,42 (с, 6Н), 3,40-3,36 (м, 2Н), 2,78-2,73 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 2,21 (с, 6Н), 1,92-1, 85 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 200: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
- 93 028819
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 720 мг, 3,75 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) по каплям добавляли к смеси ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (660 мг, 3,62 ммоль) и ДМФА (6 мл) при охлаждении 0°С. После перемешивания в течение 50 мин при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли раствор Ν((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-Н-(2-(диметиламино)этил)метансульфонамида (промежуточное соединение 201, 697 мг, 1,803 ммоль) в ДМФА (6 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре, гасили добавлением МеОН и концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАС и водой, фильтровали для удаления нерастворившихся побочных продуктов. Фазы разделяли и водный слой промывали ЕЮАс. Органические слои объединяли, промывали водой, сушили с использованием Ν;·ι28Ο2. фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (0-5%) в ОСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,81 мин, Е8ИМС 605,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 201: ^((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-Ы-(2-(диметиламино)этил)метансульфонамид.
К раствору Ν1 -((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3 -ил)метил)-Ы2Хдиметилэтан-1,2-диамина (промежуточное соединение 199, 780 мг, 2,53 ммоль) и ИЕЬ, (0,705 мл, 5,06 ммоль) в ИСМ (20 мл) при 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,215 мл, 2,78 ммоль) и полученному раствору давали перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь гасили добавлением NаΗСОз и разбавляли. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (2х), органические фазы объединяли, сушили с использованием Иа28О.4. фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой при градиентном элюировании ΜеСN и водой (ОФ 6, Η2О/ΜеСN 95:05 до 40:60 за 25 мин). Фракции, содержащие продукт, собирали, разбавляли водой и подщелачивали NаΗСОз. Полученную смесь концентрировали и экстрагировали ИСМ, сушили с использованием Иа28О2. фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного воскообразного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,34 мин, Е8ИМС 387,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 7,26 (с, 1Н), 6,56-6,52 (м, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,32 (с, 6Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 3,06 (с, 3Η), 2,66 (т, 2Н), 2,24 (т, 2Н), 2,08 (с, 6Н), 1,80-1,73 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 202: ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6((2-(диметиламино)-Н-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К раствору ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((метиламино)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 191, 212 мг, 0,466 ммоль) в ИСМ (4 мл) при 0°С добавляли ИЕЬ, (0,103 мл, 0,746 ммоль) и 2-(диметиламино)ацетилхлорид (91 мг, 0,49 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 75 мин. Дополнительно добавляли ХЫз (0,103 мл, 0,746 ммоль) и реакцию продолжали перемешивать при 0°С в течение 30 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и постепенно добавляли весь ИЕ13 (0,206 мл, 1,486 ммоль) и 2-(диметиламино)ацетилхлорид (273 мг, 1,469 ммоль) и ИСМ (2 мл) в течение последующих 22 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСОз и ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (2х), органические фазы объединяли и сушили с использованием Иа28О2. фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (3-10%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,90 мин, Е8ИМС 540,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, СИС13) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,6:0,4) δ 13,92 (с, 0,6Н), 13,83 (с, 0,4Н), 8,31-8,26 (м, 1Н), 7,90-7,85 (м, 1Н), 7,38 (с, 0,6Н), 7,23 (с, 0,4Н), 5,38 (с, 0,6Н), 5,33 (с, 0,4Н), 4,83-4,72 (м, 3Η), 4,023,93 (м, 2Н), 3,44 (с, 2,4Н), 3,42 (с, 3,6Н), 3,18 (с, 1,2Н), 3,08 (с, 0,8Н), 2,92 (с, 1,8Н), 2,87 (с, 1,2Н), 2,792,72 (м, 2Н), 2,34 (с, 3,6Н), 2,26 (с, 2,4Н), 1,98-1,88 (м, 2Н), 1,41-1,34 (м, 6Н).
Промежуточное соединение 206: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((2-метокси-Ы-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((метиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 188, 230 мг, 0,490 ммоль) в ИСМ (4 мл) при 0°С добавляли ИЕЕ (0,100 мл, 0,721 ммоль) и 2-метоксиацетилхлорид (50 мкл, 0,548 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСОз и ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (2х), органические фазы объединяли и сушили с использованием Иа28О+ фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (2-5%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,91 мин, Е8ИМС 542,4 [М+Н]+.
- 94 028819
Промежуточное соединение 207: И-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((3-оксотиоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 478 мг, 2,46 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) по каплям добавляли к смеси ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (449 мг, 2,46 ммоль) и ДМФА (4 мл) при охлаждении 0°С. После перемешивания в течение 60 мин при 0°С, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли раствор 4((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)тиоморфолин-3-она (промежуточное соединение 208, 415 мг, 1,230 ммоль) в ДМФА (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 24 ч при комнатной температуре, гасили добавлением МеОН. Остаток разбавляли ЕЮАС и водой, фильтровали для удаления нерастворившихся побочных продуктов. Фазы разделяли и водный слой промывали ЕЮАс (2х). Органические слои объединяли, промывали водой, сушили с использованием Иа2ВО4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (0-3%) в ИСМ, с последующей дополнительной очисткой с градиентом МеОН (0-2%) в ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,98 мин, ЕВИМС 556,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 13,77 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 5,52-5,37 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,98-3,93 (м, 2Н), 3,59-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,47-3,39 (м, 8Н), 3,36-3,30 (м, 5Н), 2,77 (т, 2Н), 2,74-2,70 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 208: 4-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)тиоморфолин-3-он.
Раствор этил 2-((2-(((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)амино) этил)тио)ацетата (промежуточное соединение 209, 929 мг, 1,696 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (0-5%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,51 мин, ЕВИМС 338,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,15 (с, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,57-3,50 (м, 2Н), 3,45-3,38 (м, 8Н), 3,37 (с, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,93-1,84 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 209: этил 2-((2-(((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)метил)амино)этил)тио)ацетат.
Раствор этил 2-((2-аминоэтил)тио)ацетата (промежуточное соединение 210, 675 мг, 2,87 ммоль) в ИМА (7,5 мл) и МеОН (7,5 мл) добавляли к раствору 2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41, 710 мг, 3,01 ммоль) и ЕцИ (0,417 мл, 3,01 ммоль) в МеОН (7,5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Порциями добавляли ИаВН4 (142 мг, 3,75 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 40 мин при комнатной температуре. Дополнительно добавляли ЕьИ (500 мкл, 3,61 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворители концентрировали и остаток распределяли между ИСМ и водной лимонной кислотой (5%). Водный слой экстрагировали ИСМ (3х) и объединенные органические слои промывали водной лимонной кислотой (5%) (3х). рН объединенных водных слоев доводили до 9 с использованием водного Иа2СО3,и водную фазу обратно экстрагировали ИСМ (3х). Органические слои объединяли, сушили с использованием Иа2ВО4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,61 мин; ЕВИМС 384,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 7,16 (с, 1Н), 6,40-6,36 (м, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 4,12-4,05 (м, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,36-3,21 (м, 10Н), 2,71-2,61 (м, 6Н), 1,80-1,72 (м, 2Н), 1,19 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 210: этил 2-((2-аминоэтил)тио)ацетат.
НС1 (4М в диоксане, 6 мл, 24,00 ммоль) добавляли к раствору этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил) амино)этил)тио)ацетата (промежуточное соединение 211, 765 мг, 2,805 ммоль) в диоксане (4 мл) при комнатной температуре в течение 19 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде красноватого масла. (ИРЬС-МС 3) ЕВИМС 165,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 8,06 (с, 2Н), 4,16-4,09 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,04-2,98 (м, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 1,22 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 211: этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)тио)ацетат.
Раствор этил 2-меркаптоацетата (0,593 мл, 5,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к суспензии ИаН (60% дисперсия в минеральном масле, 204 мг, 5,10 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре с последующим добавлением раствора 2-((трет-бутоксикарбонил) амино)этил 4-метилбензолсульфоната (промежуточное соединение 212, 1,71 г, 4,61 ммоль) в ТГФ (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 20 ч и разбавляли этилацетатом и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли,
- 95 028819
промывали насыщенным раствором соли, сушили с использованием Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании ЕЮАс (0-40%) в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ЕδI-МС 2б4,2 [Μ+Η]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 4,93 (ушир.с, 1Н), 4,25-4,14 (м, 2Н), 3,39-3,30 (м, 2Н), 3,23 (с, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,35-1,21 (т, 3Η).
Промежуточное соединение 212: 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил 4-метилбензолсульфонат.
К раствору трет-бутил-(2-гидроксиэтил)карбамата (0,9б0 мл, б,08 ммоль) в пиридине (25 мл) добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,341 г, 12,1б ммоль) при -10°С. Полученный раствор перемешивали при -10°С в течение 40 мин. Полученную реакционную смесь выдерживали в холодильнике при 4°С в течение 4 дней. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водной лимонной кислотой (10%), сушили с использованием Μ§δΟ4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ЕδI-ΜΟ 31б,2 [Μ+Η]+.
1Н ЯМР (б00 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,79 (д, 2Н), 7,3б (д, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,0б (т, 2Н), 3,41-3,35 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Η), 1,40 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 213: Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-б-(( 1,1 -диоксидо-3 -оксотиоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-б-((3-оксотиоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 207, 304 мг, 0,547 ммоль) в Ό0Μ (4 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (194 мг, 0,8бб ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 100 мин. Реакционную смесь гасили добавлением водной Ν;·ιΗ0Ό3 и экстрагировали Ό0Μ (3х). Объединенные органические слои сушили с использованием ЫаАО4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (05%) в Ό0Μ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы. (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,89 мин, ЕδI-ΜΟ 588,3 [Μ+Η]+.
1Н ЯМР (б00 МГц, ΟΌΟ13) δ 13,73 (ушир.с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,5б (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 5,48 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 4,05-3,99 (м, 2Н), 3,83-3,75 (м, 2Н), 3,б3 (т, 2Н), 3,52 (с, бН), 3,51-3,45 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Η), 3,27-3,22 (м, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 2,03-1,9б (м, 2Н).
Промежуточное соединение 230С: 5-((2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-2-окса-5-азаспиро[3,4]октан.
К раствору 2-(диметоксиметил)-5,б,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-карбальдегида (промежуточное соединение 41) (0,19 г, 0,78 ммоль) в Ό0Μ (10 мл) добавляли 2-окса-5-азаспиро[3,4]октан (0,248 г, 1,57 ммоль), ПШЕА (0,410 мл, 2,35 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,332 г, 1,57 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь медленно добавляли к воде (10 мл). Водную часть экстрагировали Ό0Μ (х3) и объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. (υΡΕΟ-ΜΟ 3) К=0,55 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 334.
Промежуточное соединение 232В: (рацемический) Ы-(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-б-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 54 и 77, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 232. (υΡΕΟ-ΜΟ 3) К=0,87 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 532,4.
Промежуточное соединение 232Ν: (К)-Ы-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2ил)окси)пиридин-2-ил)-б-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 54 и б8В, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 232. (υΡΕΟ-ΜΟ 3) К=1,33 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 54б.
Промежуточное соединение 233! Ы-(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-б-((Ы-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
К раствору фенил 7-(диметоксиметил)-б-((Ы-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 54А, 145 мг, 0,349 ммоль) и б-амино-4-((2(трифторметокси)этил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 102Е, 103 мг, 0,419 ммоль) в ТГФ (б мл) медленно добавляли 1М ΕΗΜΌδ в ТГФ (0,б99 мл, 0,б99 ммоль) при -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем температуру поднимали до комнатной в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ΝΗ4Ο1. Водную часть экстрагировали Ό0Μ (х2). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле при элюировании 0-100% ЕЮАс в
- 9б 028819
гептане, затем при элюировании 0-100% (ИСМ:МеОН +0,1% ΝΉ3 9:1) в ИСМ давала указанное в заголовке соединение. (ИРЬС-МС 3) К!=1,07 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 566.
Промежуточное соединение 2350: (рацемический) ^(5-циано-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)этокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
К суспензии 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2-она (промежуточное соединение 81, 317 мг, 0,948 ммоль) и (рацемического) фенил-(5циано-4-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-2-ил)карбамата (промежуточное соединение 960, 545 мг, 1,42 моль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли ИМАР (127 мг, 1,04 моль). Сосуд герметизировали и помещали на разогретую плитку при 90°С и оставляли перемешиваться в течение 1,5 ч. Затем полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в водную 5 мас.% лимонную кислоту. Водную часть экстрагировали ИСМ (х3) и объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Очистка неочищенного продукта хроматографией на силикагеле при элюировании 0-100% ЕЮАс в гептане, затем от ИСМ до 20% МеОН в ИСМ, содержащим 0,1% ΝΉ3, давала указанное в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 3): К=0,94 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 624.
Промежуточное соединение 236: ^(5-цианопиридин-2-ил)-2-(диметоксиметил)-7,8-дигидро-5Нпиридо[2,3-Ь]азепин-9(6Н)-карбоксамид.
Смесь 2-(диметоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепина (промежуточное соединение 237, 35 мг, 0,154 ммоль), фенил(5-цианопиридин-2-ил)карбамата (промежуточное соединение 240, 122 мг, 0,509 ммоль) и ИМАР (28,3 мг, 0,231 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 23 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. NаНСΟ3 и экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над №^О4 и упаривали. Неочищенное вещество вносили на 40 г Кеά^δер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании 99:1 ИСМ/МеОН. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток растирали с ЕьО и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и остаток растирали с МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,06; ΕδI-ΜС 368,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 237: 2-(диметоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин.
В сосуд для микроволновой печи загружали смесь трет-бутил 2-формил-7,8-дигидро-5Нпиридо[2,3-Ь]азепин-9(6Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 238, 415 мг, 1,277 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (110 мг, 0,573 ммоль) в МеОН (64 мл), герметизировали и затем нагревали при 135°С в течение 3,5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между насыщ. водн. №-1НСО3, и ЕЮАс. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические слои сушили над №1АО4 и упаривали. Неочищенное вещество вносили на 120 г Ке^ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. (ИРЬС-МС 6) !К 0,60; ΕδI-ΜС 223,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 238: трет-бутил 2-формил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-9(6Н)карбоксилат.
Озон барботировали через смесь трет-бутил 2-винил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-9(6Н)карбоксилата (промежуточное соединение 239, 470 мг, 1,66 ммоль) в ИСМ (6,5 мл) при -78°С. Спустя 15 мин промежуточное озонидное соединение обрабатывали диметилсульфидом (0,86 мл, 11,62 ммоль) и затем полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Спустя 1,5 ч полученную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. NаНСΟ3 и насыщенным раствором соли, сушили над №^О4 и упаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,04; ΕδI-ΜС 277,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 239: трет-бутил 2-винил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-9(6Н)карбоксилат.
Дегазированную смесь трет-бутил 2-хлор-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-9(6Н)-карбоксилата (690 мг, 2,44 ммоль), трифтор(винил)бората калия (344 мг, 2,44 ммоль), РйС12(йррГ)-СН2С12 (199 мг, 0,244 ммоль) и С§2СО3 (2,00 г, 6,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) и Н2О (10 мл) нагревали при 80°С в течение 3,5 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ИСМ (2х). Объединенные органические слои сушили над №1АО4 и упаривали. Неочищенное вещество вносили на 120 г Ке^ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании смесью 1:3 ЕЮАс/гептаны. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) !К 1,18; ΕδI-ΜС 275,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 240: фенил-(5-цианопиридин-2-ил)карбамат.
Получали из 2-амино-5-цианопиридина, который подвергали взаимодействию, аналогично методике получения промежуточного соединения 108. (ИРЬС-МС 6) !К 0,92; ΕδI-ΜС 240,1 [М+Н]+.
- 97 028819
Промежуточное соединение 253: фенил 7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Из промежуточного соединения 81 указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 38, получали в виде светло-желтого масла. (ИРЬС-МС 6) Ц 0,73; Е§ЬМС 455,3 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 254: 1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с|пиридин-6-амин.
Трифторуксусную кислоту (2,42 мл, 31,4 ммоль) добавляли к раствору 1-изопропил^-(4метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с|пиридин-6-амина (промежуточное соединение 25, 596 мг, 2,01 ммоль) в ИСМ (12 мл) и затем полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли ИСМ и промывали насыщ. водн. NаΗСО3 (сильное выделение газа) и Н2О. Водную фазу экстрагировали ИСМ (2Ж). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и упаривали. Неочищенное вещество вносили на 24 г Кеб18ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании 9:1 СΗ2С12/МеОΗ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬСМС 6) Ц 0,33; Е§ЬМС 177,1 [М+Щ+.
Промежуточное соединение 255: 1-изопропил^-(4-метоксибензил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6амин.
Смесь 6-бром-1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с|пиридина (промежуточное соединение 256, 2,134 г, 8,80 ммоль), 4-метоксибензиламина (1,389 мл, 10,38 ммоль), №Ю1-Ви (1,308 г, 13,20 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,14 г, 0,616 ммоль) и Хап1р1ю5 (0,367 г, 0,616 ммоль) в толуоле (90 мл) вакуумировали и продували аргоном (3ж) и затем нагревали до 100°С. Спустя 17 ч реакционную смесь гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3ж). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и упаривали. Неочищенное вещество растворяли в ИСМ и затем обрабатывали смолой РЬ-ВпЗИ (АдПеШ Тес1то1още5). Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество вносили на 120 г К.еб¥ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании 95:5 ИСМ/МеОИ.
Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) Ц 0,64; Е§ЬМС 297,1 [М+ΗΕ
Промежуточное соединение 256: 6-бром-1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с|пиридин.
Смесь 6-бром-М-изопропилпиридин-3,4-диамина (промежуточное соединение 257, 1,2 г, 5,22 ммоль), триэтилортоформиата (26,6 мл, 156 ммоль) и ТРА (0,24 мл, 3,12 ммоль) нагревали при 125°С в течение 3,5 ч и затем концентрировали. Остаток разбавляли насыщ. водн. NаΗСО3 и экстрагировали ЕЮАс (3ж). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и упаривали. Неочищенное вещество растирали с гексанами. Полученную в результате суспензию фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 0,71; Е§ЬМС 240,0/242,0
[М+ΗΕ
Промежуточное соединение 257: 6-бром-М-изопропилпиридин-3,4-диамин.
Раствор 2-бром-^изопропил-5-нитропиридин-4-амина (промежуточное соединение 258, 4,5 г, 16,61 ммоль) в НОАс (59 мл) по каплям добавляли к смеси порошка железа (3,75 г, 66,4 ммоль) в НОАс (59 мл) при 70°С. После энергичного перемешивания в течение 6 ч полученную реакционную смесь разбавляли Н2О и экстрагировали ИСМ (3Ж). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и упаривали. Неочищенное вещество вносили на 80 г Кеб18ер® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от 5 до 100% смеси ЕЮАс/гептаны. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) Ц 0,56; Е§ЬМС 230,0/232,0 [М+ЩЗ
Промежуточное соединение 258: 2-бром-^изопропил-5-нитропиридин-4-амин.
Раствор изопропиламина (17 мл, 34,0 ммоль) в ТГФ (14 мл) по каплям добавляли около 1 ч к смеси 2,4-дибром-5-нитропиридина (4,94 г, 17,0 ммоль) в ТГФ (85 мл) при комнатной температуре.
Спустя 5,5 ч полученную реакционную смесь разбавляли ШО и экстрагировали ЕЮАс (3Ж). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и упаривали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1,03; Е§ЬМС 260,0/262,0
[М+ΗΕ
Промежуточное соединение 260: (рацемический) 7- (диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро1,8-нафтиридин.
Из промежуточного соединения 261 указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 4, получали в виде бледно-желтого масла. (ИРЬСМС 6) Ц 0,52; Е§ЬМС 223,1 (М+Ы]+.
Промежуточное соединение 261: 2-(диметоксиметил)-7-метил-1,8-нафтиридин.
Из 2-амино-6-метилникотинальдегида указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 5, получали в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) Ц 0,62; Е8ИМС 219,2 [М+Ы]+.
- 98 028819
Промежуточное соединение 262: фенил 7-(диметоксиметил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Из промежуточного соединения 154 указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 38, получали в виде желтой пасты. (ИРЬС-МС 6) 0,79; Е81-МС 508,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 264: (8)-6-бром-7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин (энантиомер 1) и (К)-6-бром-7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин (энантиомер 2).
(Рацемический) 6-бром-7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин (промежуточное соединение 265) очищали суперкритической жидкостной хроматографией (30x250 мМ СЫга1Се1 ОИ-Н колонка, 60 мл/мин, 100 бар, 38°С) при градиентном элюировании от 0 до 25% изопропилового спирта (с 0,1% конц. МН4ОН)/СО2, с получением указанного в заголовке соединения.
Быстро элюируемый изомер ((8)-энантиомер): бесцветное масло, (ИРЬС-МС 6) ΐκ 0,89; Е81-МС 301,1/303,1 [М+Н]+.
Медленно элюируемый изомер ((К)-энантиомер): белое твердое вещество, (ИРЬС-МС 6) ΐκ 0,90; Е81-МС 301,1/303,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 265: (рацемический) 6-бром-7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Из (рацемического) 7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 260) указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 12, соединение получали в виде светло-коричневого масла. (ИРЬС-МС 6) 0,90; Е81-МС 301,1/303,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 266: (рацемический) фенил-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4ил)метокси)пиридин-2-ил)карбамат.
Из промежуточного соединения 267 указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 108, получали в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) И 0,80; Е81-МС 367,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 267: (рацемический) 6-амино-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)никотинонитрил.
Из (рацемического) 4-(гидроксиметил)пиперидин-2-она указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 20, получали в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,42; Е81-МС 247,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 268: (8)-1-((2-(диметоксиметил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2-он.
Из (8)-6-бром-7-(диметоксиметил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 264 (энантиомер 1)) указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 81, получали в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) И 0,39; Е81-МС 349,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 276: ^(4-(бицикло[Ы.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)никотинонитрила (промежуточное соединение 277, 61 мг, 0,305 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл) добавляли к раствору ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (50 мг, 0,305 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре, добавляли раствор 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин3-ил)метил)-4-метилпиперазин-2-она (промежуточное соединение 81, 60 мг, 0,179 ммоль) в ДМФА (1,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, затем упаривали непосредственно на Ьо1и1е и очищали хроматографией с нормальной фазой: 12 г КеФ8ер® силикагелевая колонка; при элюировании ЕЮАс, затем градиентом от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) ΐκ 1,00; Е81-МС 561,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 277: 6-амино-4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)никотинонитрил.
Смесь бицикло[1.1.1]пентан-1-иламина (201 мг, 1,68 ммоль), 6-амино-4-фторникотинонитрила (промежуточное соединение 21, 230 мг, 1,68 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,47 мл, 8,39 ммоль) в ИМА (3 мл) нагревали при 80°С в герметичном реакционном сосуде с перегородкой в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь нагревали в течение 5 ч при 120°С и 18 ч при 80°С, затем охлаждали, упаривали и дважды очишали хроматографией с нормальной фазой с использованием 24 г КеФ8ер® колонки, при градиентном элюировании от гептана до ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,94 (с, 1Н), 6,88 (ушир.с, 2Н), 6,42 (ушир.д, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 2,50 (с, 1Н), 2,11 (с, 6Н).
- 99 028819
Промежуточное соединение 283: фенил-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)карбамат.
Фенилхлорформиат (3,46 мл, 27,6 ммоль) по каплям добавляли к смеси 6-амино-4-(тиофен-2илметокси)никотинонитрила (промежуточное соединение 284, 2,90 г, 12,54 ммоль) и пиридина (4,46 мл, 55,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре и затем распределяли между ЕЮАС и насыщенным водным раствором NаΗСО3, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§ЗО4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой: 80 г КеЛЗер® колонка, при градиентном элюировании от гептана до ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,14; ЕЗ1-МС 352,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 284: 6-амино-4-(тиофен-2-илметокси)никотинонитрил.
Из промежуточного соединения 21 и тиофен-2-илметанола указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 97, получали в виде бледножелтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,75; Е31-МС 232,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 285: фенил (5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)карбамат.
Из промежуточного соединения 286 указанное в заголовке соединение, синтезированное по методике, аналогичной для промежуточного соединения 96, получали в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 1,19; Е31-МС 314,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 286: 6-амино-4-(изопропилтио)никотинонитрил.
Пропан-2-тиолат натрия (1,59 г, 15,68 ммоль) добавляли к 6-амино-4-фторникотинонитрилу (промежуточное соединение 21, 2,15 г, 15,68 ммоль) в ТГФ (75 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Дополнительно добавляли пропан-2-тиолат натрия (1,59 г, 15,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 4 дней, затем распределяли между насыщенным водным раствором NаΗСО3 ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§ЗО4 и упаривали. Остаток очищали хроматографией с нормальной фазой: 80 г КеЛЗер® колонка, при градиентном элюировании от гептана до ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и перекристаллизовывали из ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,78; ЕЗ1-МС 194,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 287: трет-бутил-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)карбамат.
Смесь трет-бутил-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)карбамата (промежуточное соединение 288, 9,8 г, 38,6 ммоль), 2-метоксиэтиламина (5,8 г, 77,3 ммоль) и И1РЕА (6 г, 46,4 ммоль) в ДМСО (80 мл) нагревали при 65-70°С в течение 24 ч и отслеживали хроматографией до полного их расходования. Полученный раствор затем охлаждали до комнатной температуры и постепенно осаждалось белое твердое вещество. Затем медленно добавляли воду (20 мл) в течение 1 ч. Полученную суспензию перемешивали в течение дополнительных 1 ч, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 9,87 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,86 (с, 9Н), 3,51 (т, 2Н), 3,36 (т, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 288: трет-бутил(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)карбамат.
Смесь 2,4-дихлор-5-цианопиридина (10 г, 57,8 ммоль), трет-бутилкарбамата (8,2 г, 70,5 ммоль), Р0(ОАс)2 (0,26 г, 1,1 ммоль), ХайрЬоз (1,34 г, 2,3 ммоль) и К2СО3 (12 г, 87 ммоль) в ТГФ (150 мл) три раза дегазировали азотом. Полученную смесь затем нагревали при 70°С в течение 4-5 ч и отслеживали хроматографией до полного их расходования. После завершения реакции дополнительно добавляли ТГФ (100 мл) и нагревали полученную смесь при 70°С в течение дополнительного 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную суспензию затем фильтровали через рыхлый слой целита для удаления твердых веществ. Фильтрат затем концентрировали и азеотропно перегоняли с этилацетатом перед фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 10,82 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 1,49 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 289: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(((3К,5З)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
цис-2,6-Диметилпиперазин (19 мг, 0,163 ммоль) добавляли к 6-(хлорметил)-Ы-(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамиду (65 мг, 0,137 ммоль), выделенного в виде побочного продукта в получении промежуточного соединения 169, и Βί3Ν (47 мкл, 0,339 ммоль) в ИСМ (0,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь распределяли между водой и ИСМ, экстрагировали 2х ИСМ, объединенные органические слои сушили над №ьЗО4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого стеклообразного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,42 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 3,88-3,79 (м, 2Н), 3,46-3,26 (м, 5Н), 3,26-3,17 (м, 16Н), 2,74 (т, 2Н), 2,70-2,59 (м, 2Н), 2,55-2,46 (м,
- 100 028819
2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,46 (т, 2Н), 0,81 (д, 6Н).
Промежуточное соединение 290: N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-(1,3-диоксолан-2-ил)2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 96 и 291, но с использованием ДМФА вместо ТГФ при 90°С, по методике, аналогичной для промежуточного соединения 236. Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 1,13; ΕδI-ΜС 396,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 291: 6-(1,3-диоксолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Смесь 6-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (промежуточное соединение 292, 0,283 г, 1,443 ммоль) и никеля Ренея (0,140 г) в ЕЮН (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода (5 бар) при 95°С в автоклаве. Дополнительно добавляли никель Ренея (0,140 г) через 22 ч. Спустя 27 ч полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали на стеклянный волокнистый фильтр, дополнительно промывали ЕЮН и концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Полученное использовали на следующей стадии без очистки. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,38; ΕδI-ΜС 193,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 292: 6-(1,3-диоксолан-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
Смесь 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-карбальдегида (840 мг, 5,60 ммоль), этиленгликоля (3,13 мл, 56,0 ммоль) и пропилфосфорного ангидрида (50% в ЕЮАс, 3,34 мл, 5,60 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) перемешивали при 80°С. Спустя 18 ч полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщ. водн. NаΗСΟ3 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №^О4 и упаривали. Неочищенное вещество вносили на 120 г Ροάίδορ® силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при элюировании ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток растирали с ЕьО, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) 1К 0,66; Е81МС 191,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 298: этил 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-2-метилпропаноат.
Этил 2-бром-2-метилпропаноат (2,0 г, 13,47 ммоль) добавляли к трет-бутил-(2аминоэтил)карбамату (2,0 г, 12,48 ммоль) и К2СО3 (4,31 г, 31,2 ммоль) в ДМФА (35 мл) при комнатной температуре. Спустя 18 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь распределяли между водным насыщенным раствором NаΗСΟ3 и ЕЮАс, экстрагировали 2х ЕЮАс, объединенные органические слои сушили над №^О4 и упаривали. Остаток реабсорбировали в 18о1и1е и очищали хроматографией с нормальной фазой: 120 г Ке^ер® колонка, при градиентном элюировании от ИСМ до 9:1 ИСМ, содержащим 0,3% ИН3. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 6,74 (т, 1Н), 4,07 (кв, 2Н), 2,95 (кв, 2Н), 2,45-2,35 (м, 2Н), 2,17-2,02 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,19 (д, 9Н).
Промежуточное соединение 302: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 303, подвергнутых сочетанию по методике, аналогичной для промежуточного соединения 80. Неочищенный продукт предварительно адсорбировали на ЬокИе и очищали хроматографией с нормальной фазой, с использованием 12 г Кеа^δер® колонки при градиентном элюировании от ИСМ до ИСМ 95:5 МеОН с 1% ИН3. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 13,72 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 3,67-3,60 (м, 3Н), 3,48 (с, 8Н), 3,40 (с, 3Н), 3,24 (с, 2Н), 2,91-2,71 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1, 61 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 303: 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-3,3,4-триметилпиперазин-2-он.
Смесь 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-3,3-диметилпиперазин-2-она (промежуточное соединение 304, 100 мг, 0,287 ммоль), формальдегида (36,5% в воде, 22 мкл, 0,290 ммоль) и триэтиламина (100 мкл, 0,721 ммоль) в МеОН (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 дней перед распределением между водным насыщенным раствором NаΗСΟ3 и ИСМ, экстрагировали 2х ИСМ, объединенные органические слои сушили над №ХО4 и упаривали. Неочищенное вещество реабсорбировали в 18о1и1е и очищали хроматографией с нормальной фазой: 4 г Кеа^δер колонка, при градиентном элюировании от ИСМ до 95:5 ИСМ:МеОН, содержащем 1% ИН3. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стеклообразного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,03 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 3,42-3,35 (м, 8Н), 3,20-3,13 (м, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,87 (м, 2Н), 1,36 (с, 6Н).
Промежуточное соединение 304: 1-((2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)метил)-3,3-диметилпиперазин-2-он.
- 101 028819
Получали из промежуточных соединений 41 и 305, синтезируя по методике, аналогичной для промежуточного соединения 123.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,22 (с, 6Н), 1,68-1,79 (м, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,17-3,28 (м, 9Н), 4,47 (с, 2Н), 5,00 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н).
Промежуточное соединение 305: гидрохлорид этил 2-((2-аминоэтил)амино)-2-метилпропаноата.
Раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (1,6 мл, 52,7 ммоль) добавляли к раствору этил 2-((2((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-2-метилпропаноата (промежуточное соединение 298, 1,45 г, 5,29 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 дня дополнительно добавляли хлористый водород в 1,4-диоксане (5 мл). Спустя 1 дополнительный день полученную реакционную смесь упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 307: 6-бром-Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Раствор фенил 6-бром-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 11, 640 мг, 1,57 ммоль) и 6-аминоникотинонитрила (206 мг, 1,73 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -10°С обрабатывали ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 1,89 мл, 1,89 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором МН4С1. Органический слой промывали водой (2х) и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество растворяли в небольшом количестве ЭСМ и затем добавляли МеОН к осадившемуся продукту. Белое твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 1) !К 1,18 мин; Е81-МС 432,0, 434,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 308: фенил 7-(диметоксиметил)-6-метокси-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Раствор 7-(диметоксиметил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 309, 76 мг, 0,319 ммоль) и дифенилкарбоната (137 мг, 0,638 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -15°С по каплям обрабатывали ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 0,35 мл, 0,35 ммоль) и перемешивали в течение 25 мин. Реакционную смесь затем гасили насыщ. водн. МН4С1 и экстрагировали ЕЮЛс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2804, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮЛс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. (ИРЬС-МС 1) !К 0,93 мин; Е81-МС 360,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 309: 7-(диметоксиметил)-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Раствор 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 2, 253 мг, 0,881 ммоль) в МеОН (0,85 мл) в атмосфере аргона обрабатывали №ЮМе (5,4М в МеОН, 0,816 мл, 4,41 ммоль), продували аргоном, обрабатывали СиВг (253 мг, 1,76 ммоль). Сосуд герметизировали и полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщ. водн. МН4С1 и экстрагировали ЕЮЛс (2х). Объединенные органические слои снова промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ыа2804 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮЛс 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. (ИРЬС-МС 1) !К 0,73 мин; Е81-МС 239,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 310: Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор ЬНМИ8 в ТГФ (0,9М, 2,32 мл, 2,09 ммоль) добавляли к фенил 7-(диметоксиметил)-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилату (промежуточное соединение 311, 700 мг, 0,95 ммоль) и 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрилу (промежуточное соединение 75, 183 мг, 0,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) при охлаждении при -78°С на бане сухой лед/ацетон. После перемешивания в течение 2 ч при -78°С добавляли водный МН4С1, полученную смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд804 и упаривали. Остаток затем очищали хроматографией с нормальной фазой с использованием 24 г КеЛ8ер® колонки, при градиентном элюировании от гексана до 50% ЕЮЛс в гексане. Фракции, содержащие продукт, затем объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 1,07 мин; Е81-МС 511,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 311: 7-(диметоксиметил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Раствор ЬНМИ8 в ТГФ (0,9М, 4,82 мл, 4,33 ммоль) добавляли к 7-(диметоксиметил)-6-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридину (промежуточное соединение 312, 871 мг, 2,89 ммоль) и дифенилкарбонату (750 мг, 3,47 ммоль) в ТГФ (20 мл) при охлаждении при -78°С на бане сухой лед/ацетон. После перемешивания в течение 30 мин при -78°С добавляли водный МН4С1, полученную смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮЛс. Органический слой промывали
- 102 028819
насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и упаривали. Остаток затем очищали хроматографией с нормальной фазой с использованием 40 г Кеа18ер® колонки, при градиентном элюировании от гексана до 50% ЕЮАс в гексане. Фракции, содержащие продукт, затем объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,98 мин; Е8ИМС 413,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 312: 7-(диметоксиметил)-б-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Суспензию 10% Ра на углероде (0,34 г) в растворе б-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-7(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 313, 0,94 г, 3,24 ммоль) в ТГФ (б0 мл) и МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5б ч до момента, когда был потреблен 1 экв. водорода. Полученную реакционную смесь продували аргоном, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,54 мин; Е8ИМС 293,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 313: б-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Смесь б-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 12, 1,0 г, 3,48 ммоль), 2-(3,б-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,49 г, б,9б ммоль) и Ра(РРЬ3)2С12 (0,24 г, 0,35 ммоль) в водном растворе №2СО3 (2М, 5,2 мл) и 1,2диметоксиэтане (40 мл) нагревали в течение 1,5 ч при 100°С в атмосфере аргона. Охлажденную реакционную смесь затем распределяли между водным раствором NаНСО3 и ЕЮАс, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и упаривали. Остаток затем очищали хроматографией с нормальной фазой с использованием 40 г Кеа18ер® колонки, при градиентном элюировании от ИСМ до 10% МеОН в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, затем объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ б,9б (с, 1Н), б,52 (ушир.с, 1Н), 5,54 (ушир.с, 1Н), 5,11 (с, 1Н), 4,174,14 (м, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 3,28-3,21 (м, 2Н), 3,25 (с, бН), 2,б5 (т, 2Н), 2,2б-2,20 (м, 2Н), 1,80-1,72 (м, 2Н). (ИРЬС-МС 3) И 0,55 мин; Е8ИМС 291,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 314: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-б-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Суспензию б-бром-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 315, 41 мг, 0,081 ммоль), пинаколового эфира 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты (19 мг, 0,083 ммоль), РаС12(аррЕ) (б мг, 8,20 мкмоль) и насыщенного водного раствора №-ьСО3 (100 мкл) в ИМЕ (300 мкл) герметизировали в сосуде и продували аргоном. Затем реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Дополнительно добавляли пинаколовый эфир 1,5-диметил-1Н-пиразол-4бороновой кислоты (5 мг, 0,022 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 5 мин в микроволновой печи. Полученную суспензию разбавляли ИСМ и водой, фазы разделяли и водный слой экстрагировали ИСМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили с использованием №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-5%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пленки. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,94 мин; Е8ИМС 521,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (б00 МГц, СИС13) δ 8,24 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,09-4,04 (м, 2Н), 3,8б (с, 3Н), 3,б3 (т, 2Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 3,41 (с, 9Н), 2,85 (т, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,0б-1,99 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 315: б-бром-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 0,3б мл, 0,3б0 ммоль) добавляли к раствору фенил б-бром-7-(диметоксиметил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 11, 148 мг, 0,345 ммоль) и б-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 70 мг, 0,34б ммоль) в ТГФ (3 мл) при -70°С и перемешивали в течение 35 мин. Полученной реакционной смеси давали нагреться до -25°С, перемешивали в течение 5 мин и охлаждали до -70°С при перемешивании в течение 30 мин. Полученной реакционной смеси давали нагреться до -15°С, перемешивали в течение 10 мин, охлаждали до -70°С и гасили насыщенным водным раствором ИН.4С1. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили с использованием №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании этилацетатом (90-100%) в гептане. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 1,1б мин, Е8ИМС 505,1 [М+Н]+.
'II ЯМР (б00 МГц, СИС13) δ 8,23 (с, 1Н), 7,б5 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,б8 (с, 1Н), 5,2б-5,21 (м, 1Н),
- 103 028819
4,06-4,00 (м, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,51-3,44 (м, 8Н), 3,40 (с, 3Н), 2,84 (т, 2Н), 2,03-1,96 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 316: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Суспензию 6-бром-Н-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 315, 290 мг, 0,574 ммоль), пинаколового эфира 1-метилпиразолбороновой кислоты (190 мг, 0,886 ммоль), РаС12(йрр£) (43 мг, 59 мкмоль) и насыщенного водного раствора №2СО3 (0,7 мл) в ОМЕ (2,1 мл) герметизировали в сосуде и продували аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Полученную суспензию разбавляли ЭСМ и водой, фазы разделяли и водный слой экстрагировали ЭСМ (2х).
Объединенные органические слои сушили с использованием №28О2, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-10%) в ЭСМ, с последующей другой очисткой при градиентном элюировании МеОН (15%) в ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы.(ИРЬС-МС 3) !К 0,95 мин; Е8ТМС 507,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 317: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Суспензию 6-бром-Н-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 315, 300 мг, 0,594 ммоль), пинаколового эфира 2-метилтиазол-5-бороновой кислоты (250 мг, 1,066 ммоль), РаС12(йрр£) (43,4 мг, 59 мкмоль) и насыщенного водного раствора №2СО3 (0,7 мл) в ОМЕ (2,5 мл) герметизировали в сосуде и продували аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 20 мин в микроволновой печи. Дополнительно добавляли пинаколовый эфир метилтиазол-5-бороновой кислоты (20 мг, х ммоль), полученную реакционную смесь продували аргоном и перемешивали при 120°С в течение 10 мин в микроволновой печи. Полученную суспензию разбавляли ЭСМ и насыщенным водным раствором №-12СО3, фазы разделяли и водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили с использованием №28О2, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-10%) в ЭСМ, с последующей другой очисткой при градиентном элюировании ЕЮАс (70-100%) в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 1,09 мин; Е8ИМС 524,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 318: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Суспензию 6-бром-Н-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 315, 50 мг, 0,099 ммоль), пинаколового эфира тиофен-2-бороновой кислоты (25 мг, 0,119 ммоль), РаС12(аррГ) (8 мг, 10,9 мкмоль) и насыщенного водного раствора Иа2СО3 (140 мкл) в ИМЕ (420 мкл) герметизировали в сосуде и продували аргоном. Полученную реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Полученную суспензию разбавляли ИСМ и водой, фазы разделяли и водный слой экстрагировали ИСМ (2х). Объединенные органические слои сушили с использованием №28О2, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (2-4%) в ИСМ, с последующей другой очисткой при градиентном элюировании ЕЮАс (70-100%) в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 1,23 мин; Е8И МС 509,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 8,31 (с, 1Н), 7,62-7,55 (м, 2Н), 7,44 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,10 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 3,48 (с, 11Н), 2,91 (т, 2Н), 2,09-2,00 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 319: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Раствор ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 260 мкл, 0,260 ммоль) добавляли к суспензии фенил 7(диметоксиметил)-6-(1Н-имидазол-1 -ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксилата (промежуточное соединение 320, 49,7 мг, 0,126 ммоль) и 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 25 мг, 0,130 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -70°С и полученную реакционную смесь перемешивали при -65°С в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ИН2С1 и разбавляли этилацетатом и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили с использованием №-128О2, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (2-3%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(ИРЬС-МС 3) !К 0,79 мин; Е8ТМС 493,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,38 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,22 (с,
- 104 028819
1Н), 7,17 (с, 1Н), 5,29-5,21 (м, 2Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 3,43 (с, 6Н), 3,41 (с, 3Н), 2,90 (т, 2Н), 2,11-2,00 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 320: фенил 7-(диметоксиметил)-6-(1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксилат.
Раствор ΕΚ^Όδ в ТГФ (1М, 500 мкл, 0,500 ммоль) по каплям добавляли к раствору 7(диметоксиметил)-6-(1Н-имидазол-1 -ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 321, 130 мг, 0,474 ммоль) и дифенилкарбоната (105 мг, 0,490 ммоль) в ТГФ (2,2 мл) при -25°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 85 мин при -25°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин, помещали в холодильник и выдерживали в течение уикэнда при 4°С.
Полученную реакционную смесь затем охлаждали до -65°С и дополнительно добавляли ^НМ^δ (500 мкл, 0,500 ммоль), полученному давали нагреться от -45 до -35°С и перемешивали в течение 80 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором ΝΉ^Ο, разбавляли этилацетатом и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили с использованием №^О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-5%) в ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) Ц 0,78 мин; ΕδI-МС 395,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,44-7,34 (м, 3Н), 7,25-7,15 (м, 5Н), 5,11 (с, 1Н), 4,04-3,96 (м, 2Н), 3,34 (с, 6Н), 2,90 (т, 2Н), 2,15-2,04 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 321: 7-(диметоксиметил)-6-(1Н-имидазол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин.
Суспензию 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 12, 200 мг, 0,696 ммоль), имидазола (66 мг, 0,969 ммоль), С§2СО3 (454 мг, 1,393 ммоль) и Си (27 мг, 0,142 ммоль) в ДМФА (1,4 мл) нагревали до 120°С в течение 19 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (7х). Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили с использованием №^О4, фильтровали, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,45 мин, ΕδI-МС 275,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 323: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-(пцридин-3 -ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Суспензию 6-бром-N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 315, 49,9 мг, 0,099 ммоль), 3пиридинбороновой кислоты (14 мг, 0,108 ммоль), РйС12(йррГ) (7 мг, 9,57 мкмоль) и насыщенного водного раствора №2СО3 (160 мкл) в ИМЕ (480 мкл) герметизировали в сосуде и продували аргоном. Затем реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Полученную суспензию разбавляли ИСМ и водой, фазы разделяли и водный слой экстрагировали ИСМ. Органические слои объединяли, сушили с использованием №^О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-5%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пленки.(ИРЬС-МС 3) Ц 0,97 мин; ΕδI-МС 504,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 8,66-8,62 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 7,83 (дт, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 5,24 (т, 1Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 3,48 (кв, 2Н), 3,42-3,36 (м, 9Н), 2,90 (т, 2Н), 2,04 (кв, 2Н).
Промежуточное соединение 324: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Суспензию 6-бром-N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 315, 50,9 мг, 0,101 ммоль), пинаколового эфира 1-метилпиразол-5-бороновой кислоты (23,9 мг, 0,111 ммоль), РйС12(йрр£) (8 мг, 10,93 мкмоль) и насыщенного водного раствора №» (160 мкл) в ИМЕ (480 мкл) герметизировали в сосуде и продували аргоном. Затем реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Дополнительно добавляли пинаколовый эфир 1-метилпиразол-5-бороновой кислоты (10 мг, 0,047 ммоль) и РйС12(йррГ) (8 мг, 10,93 мкмоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в микроволновой печи в течение 15 мин при 120°С. Полученную суспензию разбавляли ИСМ и водой, фазы разделяли и водный слой экстрагировали ИСМ. Органические слои объединяли, сушили с использованием №^О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-5%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пленки. (ИРЬС-МС 3) ίΕ 0,98 мин; ΕδI-МС 507,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 328: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6- 105 028819
(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 329, подвергнутых методике, аналогичной для промежуточных соединений 319 и 320. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-5%) в ИСМ.
Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,92 мин; Е8ЬМС 508,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 13,40 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 5,20 (т, 1Н), 4,04-3,99 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,44-3,28 (м, 11Н), 2,84 (т, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,01-1,92 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 329: 7-(диметоксиметил)-6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Суспензию 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 12) (300 мг, 1,045 ммоль), 3-метил-1Н-1,2,4-триазола (104 мг, 1,254 ммоль), С§2СО3 (720 мг, 2,210 ммоль) и СЫ (40 мг, 0,210 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали до 120°С в течение приблизительно 6 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили с использованием №28О4, фильтровали, упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-10%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы. (ИРЬС-МС 3) !К 0,57 мин; Е8ЬМС 290,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,21 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 3,51-3,41 (м, 2Н), 3,36 (с, 6Н), 2,75 (т, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,97-1,86 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 330: (рацемический) ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-(диметоксиметил)-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 81 мг, 0,422 ммоль) в безводном ДМФА (0,5 мл) по каплям добавляли к смеси ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (77 мг, 0,422 ммоль) и ДМФА (0,5 мл) при охлаждении при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С добавляли раствор (рацемического) 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)-3-метилпирролидин-2-она (промежуточное соединение 331, 68 мг, 0,212 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). Полученную суспензию при постепенном нагревании до комнатной температуры продолжали перемешивать в течение 21 ч и гасили добавлением МеОН. Полученную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили с использованием №-ь8О+ фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (0-5%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного остатка. (ИРЬС-МС 3) !К 0,96 мин, Е8ЬМС 524,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 331: (рацемический) 1-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8нафтиридин-3-ил)-3-метилпирролидин-2-он.
Суспензию 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 12, 150 мг, 0,522 ммоль), (рацемического) 3-метилпирролидин-2-она (75 мг, 0,719 ммоль), К3РО4 (235 мг, 1,107 ммоль) и Си! (10 мг, 0,053 ммоль) в диоксане (1 мл) нагревали до 120°С в течение 135 мин. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли (1К,2К)-(-)1,2-диаминоциклогексан (7 мкл, 0,058 ммоль) и полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 10 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили с использованием №28О4 фильтровали, упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-10%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,55 мин; Е8ЬМС 306,1 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 332: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-(3-оксоморфолино)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 683 мг, 3,56 ммоль) в безводном ДМФА (6 мл) по каплям добавляли к смеси ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (648 мг, 3,56 ммоль) и ДМФА (6 мл) при охлаждении при 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли раствор 4-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)морфолин-3-она (промежуточное соединение 333, 683 мг, 1,78 ммоль) в ДМФА (6 мл). Полученную суспензию при последующем нагревании до комнатной температуры продолжали перемешивать в течение 17 ч и гасили добавлением МеОН. Полу- 106 028819
ченную реакционную смесь разбавляли водой, фильтровали для удаления твердых примесей и осадок на фильтре промывали ЕЮАс. Фильтрат разбавляли насыщенным раствором соли и ЕЮАс, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили с использованием Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (содержание 0,3% водного ΝΗ3, 1-6%) в ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали. Твердое вещество осаждали из ЭСМ и н-гексана, подвергали воздействию ультразвука, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(ИРЬС-МС 3) 1К 0,83 мин, Е8ИМС 526,2 [М+Η]4.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 13,31 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,23 (д, 2Н), 4,10-3,84 (м, 4Н), 3,71-3,24 (м, 15Н), 2,92-2,82 (м, 2Н), 1, 98-1, 87 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 333: 4-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)морфолин-3-он.
Суспензию 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 12, 1 г, 3,48 ммоль), морфолин-3-она (0,423 г, 4,18 ммоль), К3РО4 (1,552 г, 7,31 ммоль), Си (0,066 г, 0,348 ммоль) и (18,28)-циклогексан-1,2-диамина (0,063 мл, 0,522 ммоль) в диоксане (7 мл) нагревали до 120°С в течение 4 дней. Растворители концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (1-3%) в ЭСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,43 мин; Е8ИМС 308,2 [М+Η]4.
Промежуточное соединение 334: Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(2-оксооксазолидин-3 -ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Раствор 6-амино-4-((2-метоксиэтил)амино)никотинонитрила (промежуточное соединение 75, 629 мг, 3,271 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл) по каплям добавляли к смеси ди-(1Н-1,2,4-триазол-1ил)метанона (596 мг, 2,86 ммоль) и ДМФА (5 мл) при охлаждении 0°С. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли раствор 3-(2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)оксазолидин-2-она (промежуточное соединение 335, 685 мг, 1,635 ммоль) в ДМФА (5 мл). Полученную суспензию при последующем нагревании до комнатной температуры продолжали перемешивать в течение 18 ч и гасили добавлением МеОН. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, фильтровали для удаления твердых примесей, и осадок на фильтре промывали ЕЮАс. Фильтрат разбавляли насыщенным раствором соли и ЕЮАс, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические фазы сушили с использованием Ыа28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (содержание 0,3% водного ΝΗ3, 0-4%) в ИСМ, с последующей другой очисткой на силикагеле при элюировании смесью МеОН (содержание 0,3% водного ΝΗ3)/ΟίΜ (98/2). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали. Полученное твердое вещество суспендировали в ЕЮАс, подвергали воздействию ультразвука, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.(ИРЬС-МС 3) 1К 0,86 мин, Е8ИМС 512,2 [М+Η]4.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,30 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,47 (т, 2Н), 3,98-3,87 (м, 4Н), 3,53 (т, 2Н), 3,43-3,28 (м, 11Н), 2,85 (т, 2Н), 1,96-1,86 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 335: 3-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3ил)оксазолидин-2-он.
Суспензию 6-бром-7-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 2) (1 г, 3,48 ммоль), оксазолидин-2-она (0,364 г, 4,18 ммоль), К3РО4 (1,552 г, 7,31 ммоль), Си (0,066 г, 0,348 ммоль) и (18, 28)-циклогексан-1,2-диамина (0,063 мл, 0,522 ммоль) в диоксане (7 мл) нагревали до 120°С в течение 4 дней. Растворители концентрировали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (содержание 0,3% водного ΝΗ3, 0-10%) в ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,44 мин; Е8ИМС 294,3 [М+Η]4.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 7,14 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,39 (дд, 2Н), 3,79 (дд, 2Н), 3,31-3,19 (м, 8Н), 2,69-2,61 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 2Н).
Промежуточное соединение 336: (рацемический) Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Смесь (рацемического) 7-(диметоксиметил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина (промежуточное соединение 337, 230 мг, 0,45 ммоль), фенил-(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)карбамата (промежуточное соединение 96, 405 мг, 1,36 ммоль) и ИМАР (170 мг, 1,36 ммоль) в ДМФА (2,7 мл) перемешивали при 90°С. Спустя 1 ч, полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали Η2Ο и насыщенным раствором соли, сушили над Ыа28О4 и упаривали. Не- 107 028819
очищенное вещество вносили на 12 г Ροάίδορ силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании смесью от 1 до 100% ΕΐΟАс/гептаны. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Полученное в результате вещество вносили на 12 г Ροάίδορ силикагелевую колонку и очищали хроматографией с нормальной фазой при градиентном элюировании от 1 до 50% МеОН/ИСМ. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 6) !К 1,28; Εδΐ-МС 482,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 337: (рацемический) 7-(диметоксиметил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)1.2.3.4- тетрагидро -1,8 -нафтиридин.
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, аналогичной для промежуточного соединения 312, заменяя 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 2-(2,5дигидрофуран-3-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1, 3,2-диоксабороланом. Указанное в заголовке соединение получали в виде вязкого, мутного светло-желтого масла. (ИРЬС-МС 3) !К 0,50 мин; Εδΐ-МС 279,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 338: трет-бутил 4-(8-((5-циано-4-изопропоксипиридин-2ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике, аналогичной для промежуточного соединения 336, заменяя (рацемический) 7-(диметоксиметил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин трет-бутил 4-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил) пиперидин-1-карбоксилатом (промежуточное соединение 339). Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 1,51 мин, Εδΐ-МС 595,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 339: трет-бутил 4-(2(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3 -ил) пиперидин-1 -карбоксилат
Указанное в заголовке соединение синтезировали по методике,
аналогичной для промежуточного соединения 312, заменяя 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатом. Указанное в заголовке соединение получали в виде белой пены. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,80 мин; Εδΐ-МС 392,3 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 340: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-6-( 1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 341, подвергнутых методике, аналогичной для получения промежуточного соединения 332. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,71; Εδΐ-МС 566,6 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 341: 7-(диметоксиметил)-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Смесь гидрохлорида 7-(диметоксиметил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 342, 0,94 г, 2,294 ммоль), 3-оксетанона (0,777 г, 10,78 ммоль) и Εΐ3Ν (0,96 мл, 6,88 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (1,54 г, 6,88 ммоль) и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Спустя 1,5 ч реакционную смесь выливали в Н2О и упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали хроматографией с обращенной фазой (КергокП С18/250х30 мм/5 мкм, 0,1% ТРА в смеси Н2О/ацетонитрил 70:30 до 5:95). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали NаΗСΟ3 и затем концентрировали досуха. Остаток суспендировали в МеОН, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали, дополнительно промывая МеОН. Фильтрат упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,34 мин; Εδΐ-МС 348,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 342: гидрохлорид 7-(диметоксиметил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4тетрагидро-1,8-нафтиридина.
Смесь трет-бутил 4-(2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3 -ил)пиперидин-1 карбоксилата (промежуточное соединение 339, 1,0 г, 2,20 ммоль) и 3М НС1 в МеОН (7 мл) перемешивали при 60°С. После перемешивания в течение 13 ч полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток разбавляли МеОН и снова упаривали (4х). Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,31 мин; Εδΐ-МС 292,2 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 343: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид.
Получали из промежуточных соединений 75 и 344, подвергнутых методике, аналогичной для получения промежуточного соединения 332. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледнобежевого твердого вещества. (ИРЬС-МС 3) !К 0,95; Εδΐ-МС 574,4 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 344. 6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-(диметоксиметил)1.2.3.4- тетрагидро-1,8-нафтиридин.
Смесь гидрохлорида 7-(диметоксиметил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 342, 0,78 г, 2,14 ммоль), 1,1-дифтор-2-йодэтана (0,63 г, 3,22 ммоль) и К2СО3 (0,89 г, 6,43 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при 70°С. Спустя 16 ч полученную реакционную
- 108 028819
смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили над Иа2ВО4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с обращенной фазой (КергозП С18/250х30 мм/5 мкм, 35 мл/мин, 0,1% ТЕА в смеси Н2О/ацетонитрил 95:5 до 40:60 за 25 мин, затем до 5:95 за 1 мин). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали ИаНСО3 и затем концентрировали для удаления ацетонитрила. Водянистый остаток разбавляли Н2О и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические фазы сушили над Иа2ВО4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (иРЬС-МС 3) 1К 0,41;
ЕВЕМС 356,2 [М+Н]+.
Примеры
Пример 1: 7-формил-И-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Раствор 7-(диметоксиметил)-И-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 1, 64,5 мг, 0,163 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) при комнатной температуре обрабатывали водой (0,6 мл) и конц. НС1 (0,20 мл). После завершения добавления добавляли дополнительное количество ТГФ (0,2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем добавляли ИМР (0,1 мл) с последующим добавлением ТРА (0,10 мл, 1,3 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакцию затем гасили добавлением насыщ. водн. ИаНСО3 (выделение газа) и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Иа2ВО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,78 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,76-8,70 (м, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,20 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 2,02-1,91 (м, 2н). (ИРЬС-МС 1) 1К 1,19 мин; ЕВЕМС 351,0 [М+Н]+.
Пример 2: И-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
К раствору фосгена (20% раствор в толуоле, 0,186 мл, 0,353 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли триэтиламин (0,141 мл, 1,01 ммоль). К полученной белой суспензии по каплям добавляли раствор 7(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина (промежуточное соединение 4, 70 мг, 0,336 ммоль) в ТГФ (2 мл). Полученную в результате желтую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. 4,5-Дихлорпиридин-2-амин (65,7 мг, 0,403 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли к полученной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой силикагеля и промывали смесью гептаны/ЕЮАс 1:1 (35 мл), фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в диоксане (1 мл) и обрабатывали НС1 (4М в диоксане, 1 мл, 4,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли ЭСМ и гасили насыщенным водным раствором ИаНСО3. Органический слой собирали и водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили над безводным Иа2ВО4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в смеси ацетонитрил/ИМР/ТЕА, фильтровали через шприцевой фильтр (0,2 мкм) и очищали препаративной МС-ЖХ с обращенной фазой (ОФ 1). Очищенные фракции объединяли и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,73 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,01-1,90 (м, 2Н).
- 109 028819
(ИРЬС-МС 1) Образец, полученный в МеОН; 1К 1,15, 1,28 мин; ΕδΙ-МС 383,1 [М+МеОН+Н]+, 351,0 [М+Н]+.
Пример 3: Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Раствор Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида (промежуточное соединение 2, 150 мг, 0,424 ммоль) в ТГФ (3 мл) обрабатывали водой (2,25 мл) и НС1 конц. (0,75 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением насыщ. водн. NаΗСΟ3 (выделение газа) и экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Να2δΟ.1, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г силикагелевый картридж, гешаны/ΕΐΟΑс 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,86 (с, 1Н), 9,96 (д, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 8,22 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 4,30-3,96 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,03-1,90 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) И 0,98 мин; ΕδΙ-МС 308,1 [М+Н]+.
Пример 4: Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 4 и 5-хлорпиридин-2-амина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 2.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,54 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 7,92 (дд, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 4,03-3,96 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н).
Пример 5: 7 -формил-Ы-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 4 и пиридин-2-амина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 2.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,49 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 4,04-3,96 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,00-1,89 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) Образец, полученный в МеОН; 1К 0,68, 0,83 мин; ΕδΙ-МС 315,1 [М+МеОН+Н]+, 283,1 [М+Н]+.
Пример 6: Ы-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 4 и 4,5-диметилпиридин-2-амина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 2. Повторно очищали хроматографией с нор- 110 028819
мальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,39 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,65
(д, 1Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,00-1,89 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) 1К 0,79; Е8ИМС 311,6 [М+Н]+.
Пример 7: 7-формил-М-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 4 и 5-метилпиридин-2-амина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 2. Повторно очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,26 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,19-8,13 (м, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,93-7,86 (м, 1Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,99-1, 88 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) 1К 0,86; Е8ИМС 297,5 [М+Н]+.
Пример 8: И-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 6, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Повторно очищали хроматографией с обращенной фазой (4,3 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 95:5 до 5:95).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 14,00 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 4,003,91 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,00-1,88 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) 1К 0,76; Е8ИМС 309,1 [М+Н]+.
Пример 9: 6-формил-М-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамид
6-Бром-Н-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 1А, 110 мг, 0,284 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл). Полученный раствор продували аргоном и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли н-ВиЫ (1,4М в гексанах, 0,506 мл, 0,709 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем добавляли ДМФА (200 мкл, 2,58 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. НН4С1 и разбавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Иа28О.1, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 80:20 до 0:100) с последующей препаративной суперкритической жидкостной хроматографией (8РС 1, НШс колонка), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,83 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 4,12-4,16 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н). (ИРЬС-МС 2) 1К 3,01; Е8ИМС 299,1 [М+Н]+.
Пример 10: 6-хлор-М-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
- 111 028819
Получали из промежуточного соединения 7, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Повторно очищали ЗГС (ЗГС 1, ЗЮН колонка).
(ИРЬС-МС 1) образец, полученный в МеОН, ΐΚ 0,81, 1,00, 1,03; ЕЗ1-МС 360,0 [М+Н2О+Н]+, 374,0 [М+МеОН+Н]+, 342,0 [М+Н]+.
Пример 11: 7-формил-Ы-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 6А, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 13,63 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,41 (д, 1Н), 4,00-3,94 (м, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 2,01-1,89 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) ίΚ 0,94; ЕЗ1-МС 313,8 [М+Н]+.
Пример 12: Ы-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Ы-(5-цианопиразин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 2А, 32 мг, 0,090 ммоль) обрабатывали НС1 (4М в диоксане, 2 мл, 65,8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме досуха. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, ИСМ/(ИСМ/МеОН 9:1) 100:0 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ 14,12 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 9,46 (д, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 3,99-4,05 (м, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 1,92-2,01 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) ίΚ 0,97; ЕЗ1-МС 309,0 [М+Н]+.
Пример 13: Ы-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Ы-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7 -(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)- 112 028819
карбоксамид (промежуточное соединение 2В, 36 мг, 0,094 ммоль) обрабатывали НС1 (4М в диоксане, 2 мл, 65,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ЕЮАс с получением в конце указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,84 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,91-7,98 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 3,97-4,03 (м, 5Н) 2,95 (т, 2Н), 1, 91-2, 00 (м, 2Н).
(ГР1.С-МС 1) 1К 1,01; ΕδI-ΜС 338,4 [М+Н]+.
Пример 14: 6-формил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-4(3Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 2С, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 9.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,32 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 8,74-8,77 (м, 1Н), 8,20-8,30 (м, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 4,42-4,47 (м, 1Н), 4,13-4,19 (м, 2Н).
(иРЬС-МС 1) 1К 1,11; ΕδI-ΜС 352,7 [М+Н]+.
Пример 15: 6-фтор-7-формил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 10, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,31 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,72-8,75 (м, 1Н), 8,16-8,29 (м, 2Н), 7,96 (д, 1Н), 3,96-4,01 (м, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н).
(иРЬС-МС 1) 1К 1,14; ΕδI-ΜС 369,5 [М+Н]+.
Пример 16: №(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
№(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 2Е, 25 мг, 0,045 ммоль) обрабатывали НС1 (4М в диоксане, 2 мл, 8,00 ммоль) и несколькими каплями воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением насыщ. водн. №НСО3, и экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным №^О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растирали в теплой смеси ЕЮАс/гептаны 10:1, полученную суспензию затем центрифугировали, жидкую фазу удаляли, добавляли некоторое количество гептана и снова центрифугировали. Жидкую фазу удаляли и твердое вещество сушили в глубоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,63 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,85 (дд, 1Н), 7,76-7,83 (м, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,34-7,42 (м, 1Н), 3,96-4,02 (м, 2Н), 3,51 (с, 1н), 2,94 (т, 2Н), 1,89-1,98 (м, 2Н), 1,18 (д, 6Н) (ГР1.С-МС 1) 1К 1,16; ΕδI-ΜС 515,0 [М+Н]+.
Пример 17: №(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 113 028819
N-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 2Р, 15 мг, 0,040 ммоль) растворяли в ТГФ (0,6 мл) и воде (0,6 мл) и обрабатывали при комнатной температуре конц. НС1 (0,10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, разбавляли в ЕЮАс и промывали насыщ. водн. NаΗСО3 (2х) и насыщенным раствором соли. Объединенные органические слои сушили над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с МеОН, твердое вещество отфильтровывали и сушили в течение ночи при 40°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 14,20 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 2,02-1,91 (м, 2Н). (ИРЬС-МС 1) 1К 1,04; ЕЗ1-МС 333,1 [М+Н]+.
Пример 18: 7-формил-6-(гидроксиметил)-Н-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Раствор 7-(диметоксиметил)-6-(гидроксиметил)-Н-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 14, 18 мг, 0,042 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) обрабатывали водой (0,6 мл) и конц. НС1 (0,2 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NаΗСО3 (выделение газа), экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным №-ьЗО+ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растирали в смеси ЕЮАс/гептаны 10:1, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) определялась частично перекрываемая смесь указанного в заголовке соединения (неосновной) и соответствующего лактольного 5-членного кольца (основной) в соотношении ~1:2,1, как определено интегрированными сигналами при 13,87 и 13,38 м.д. δ основной: 13,38 (с, 1Н), 8,69-8,66 (м, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19 (тд, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,02 (д, 1Н), 6,19 (дд, 1Н), 5,09-5,01 (м, 1Н), 4,944,87 (м, 1Н), 4,06-3,89 (м, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 2,00-1,88 (м, 2Н); неосновной: 13,87 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,75-8,72 (м, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,19 (тд, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 5,50 (т, 1Н), 4,94-4,87 (м, 2Н), 4,06-3,89 (м, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,00-1,88 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 1) 1К 0,97, 1,05; ЕЗ1-МС 381,1, 381,1 [М+Н]+.
Пример 19: N-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7 -формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 2С, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 18.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 13,81 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,89-7,98 (м, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 4,29 (кв, 2Н), 3,95-4,03 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 1,91-2,00 (м, 2Н), 1,42 (т, 3Н).
(ИРЬС-МС 1) 1К 1,08; ЕЗ1-МС 352,0 [М+Н]+.
- 114 028819
Пример 20: 7-формил-6-метил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 17, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 13,90 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,70-8,75 (м, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (дд, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 3,94-4,02 (м, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,90-1,99 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,30; Е81-МС 365,1 [М+Н]+.
Пример 21: №(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 18, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 13,97 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,77-8,82 (м, 1Н), 8,20-8,28 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 3,95-4,01 (м, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 1,90-1,98 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,10; Е81-МС 322,1 [М+Н]+.
Пример 22: (рацемический) 7-формил-Ы-(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 19, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,46 (с, 1Н), 10,15 (д, 1Н), 8,27-8,24 (м, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,70 (дд, 1Н), 7,67-7,63 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 4,14-4,09 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,09-2,02 (м, 2н), 1,89-1,66 (м, 2Н), 1,43-1,27 (м, 4Н), 0, 88 (т, 3Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,03; Е81-МС 369,2 [М+Н]+.
Пример 23: №(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид
- 115 028819
Получали из промежуточного соединения 2Г, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО<) δ 13,81 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,97-7,92 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 4,38-4,33 (м, 2Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 2, 00-1, 92 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,02; Е8Г-МС 382,1 [М+Н]+.
Пример 24: N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 21, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОА δ м.д. 14,06 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 3,96-4,02 (м, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 1,92-2,00 (м, 2Н).
(ИРИС-МС 3) 1К 1,14; Е8Г-МС 342,1 [М+Н]+.
Пример 25: N-(5-циано-4-морфолинопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 23, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 13,65 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н),
7,66 (д, 1Н), 3,96-4,01 (м, 2Н), 3,74-3,80 (м, 4Н), 3,40-3,46 (м, 4Н), 2,95 (т, 2Н), 1,89-1,99 (м, 2Н).
(ИРЕС-МС 3) 1К 1,02; Е8Г-МС 393,1 [М+Н]+.
Пример 26: N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 24, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОА δ 13,57 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н),
7,66 (д, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,67-3,58 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 1,99-1,89 (м, 2Н), 1,65-1,58 (м, 4Н), 1,19 (с, 3Н).
(ИРЕС-МС 3) 1К 0,98; Е8Г-МС 421,2 [М+Н]+.
Пример 27: N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид
- 116 028819
Получали из промежуточного соединения 25, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 18.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) определялась частично перекрываемая смесь указанного в заголовке соединения (неосновной) и соответствующего лактольного 5-членного кольца (основной) в соотношении ~1:3,1, как определено интегрированными сигналами при 13,93 и 13,48 м.д. Основной: δ 13,48 (с, 1Н), 8,77-8,74 (м, 1Н), 8,31-8,20 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,09-5,01 (м, 1Н), 4,95-4,87 (м, 1Н), 4,06-3,88 (м, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,02-1,86 (м, 2Н); неосновной: 13,93 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,82-8,78 (м, 1Н), 8,31-8,20 (м, 2Н), 8,06-8,01 (м, 1Н), 5,51 (т, 1Н), 4,95-4,87 (м, 2Н), 4,06-3,88 (м, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,021,86 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1к 0,81, 0,86; Е8ГМС 338,1, 338,1 [М+Ы]+.
Пример 28: №(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
М(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамид (промежуточное соединение 21, 40 мг, 0,103 ммоль) и 2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан (31,8 мг, 0,206 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. К полученной реакционной смеси добавляли КР (12,0 мг, 0,206 ммоль) и К2СО3 (42,8 мг, 0,309 ммоль) и полученное перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Затем полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали конц. ΗΟ (200 мкл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс и промывали насыщ. водн. NаΗСО3 (2ж) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100) с последующей суперкритической жидкостной хроматографией (8РС 1, диэтиламинопропил стационарная фаза, ИЕАР колонка), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,65 (с, 1Η), 10,13 (с, 1Η), 8,30 (с, 1Η), 7,79 (с, 1Η), 7,61-7,71 (м, 2Η), 4,07-4,14 (м, 2Η), 3,42-3,58 (м, 4Н), 2,97 (т, 2Η), 2,60 (т, 2Η), 2,35 (с, 3Η), 2,03-2,11 (м, 2Η), 1,67-1,84 (м, 8Н).
(ИРЬС-МС 3) И 0,76; Е8ГМС 460,2 [М+Щ+.
Пример 29: ^(5-цианопиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 26, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 13,96 (с, 1Η), 10,23 (с, 1Η), 8,78-8,83 (м, 1Η), 8,19-8,29 (м, 2Η), 7,46 (с, 1Η), 3,91-4,01 (м, 2Η), 2,85-2,99 (м, 3Η), 1,87-1,97 (м, 2Η), 1,04-1,10 (м, 2Η), 0,80-0,87 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) И 1,17; Е8ГМС 348,1 [М+Щ+.
- 117 028819
Пример 30: N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 27, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОМ6) δ 13,86 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н), 8,75-8,80 (м, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 6,35-6,42 (м, 1Н), 4,28 (кв, 2Н), 3,96-4,02 (м, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 1,90-1,98 (м, 2Н).
(иРЬС-МС 3) 1К 1,08; ΕδI-ΜС 390,1 [М+Н]+.
Пример 31: N-(5-циано-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 28, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,84 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 3,97-4,04 (м, 4Н) 3,44-3,54 (м, 2Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 1,92-1,98 (м, 2Н), 1,65-1,84 (м, 4Н).
(иРЬС-МС 3) 1К 1,07; ΕδI-ΜС 392,2 [М+Н]+.
Пример 32: (рацемический) N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 29, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,73 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 5,735,66 (м, 1Н), 4,05-3,93 (м, 3Н), 3,92-3,83 (м, 2Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 2,94 (т, 2Н), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 1Н), 1,98-1,89 (м, 2Н).
(иРЬС-МС 3) 1К 0,98; ΕδI-ΜС 404,1 [М+Н]+.
Пример 33: N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 32, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 13,87 (ушир.с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,62-7,74 (м,
- 118 028819
2Н), 4,82-4,92 (м, 1Н), 4,08-4,1б (м, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 1,47 (д, бН).
(υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 1,1б; ЕδI-ΜС Збб,2 [Μ+Η]+.
Пример 34: (рацемический) Х-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 2К, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 13,82 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,91-7,97 (м, 2Н), 7,б8 (д, 1Н), 4,21-4,30 (м, 2Н), 4,14-4,20 (м, 1Н), 3,9б-4,02 (м, 2Н), 3,79-3,8б (м, 1Н), 3,б7-3,74 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 1,72-2,08 (м, бН). (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 1,09; ЕδI-ΜС 408,1 [Μ+Η]+.
Пример 35: (рацемический) Х-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 2Е, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 13,84 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,б3 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,б8 (д, 1Н), 5,11-5,02 (м, 1Н), 4,59-4,50 (м, 2Н), 4,43-4,32 (м, 2Н), 4,03-3,9б (м, 2Н), 2,97 (с, 1Н), 2,83-2,71 (м, 1Н), 2,бб-2,58 (м, 1Н), 2,01-1,91 (м, 2Н).
(υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,99; ЕδI-ΜС 394,1 [Μ+Η]+.
Пример Зб: (рацемический) Х-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 2М, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 13,82 (с, 1Н), 9,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,89-7,98 (м, 2Н), 7,б8 (д, 1Н), 4,10-4,22 (м, 2Н), 3,9б-4,04 (м, 2Н), 3,8б-3,95 (м, 1Н), 3,б7-3,7б (м, 1Н), 3,37-3,47 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 1,90-2,01 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м, 1Н), 1,б3-1,71 (м, 1Н), 1,34-1,59 (м, 4Н).
(υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 1,18; ЕδI-ΜС 422,1 [μ+Η]+.
Пример 37: N-(5-цианопиридин-2-ил)-б-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид
- 119 028819
К раствору Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 35, 11 мг, 0,027 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и Н2О (0,1 мл) добавляли конц. НС1 (0,017 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, затем добавляли конц. НС1 (0,033 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ЫаНС03 и экстрагировали ЭСМ (3х). Органическую фазу затем сушили над Ыа2804, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,68 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 8,23 (дд, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 4,05-3,99 (м, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 2,02-1,93 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,12; Е81-МС 358,1 [М+Н]+.
Пример 38: Ы-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 2Ν, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ 13,82 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,92-7,97 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 4,30 (т, 2Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,25 (с, 6Н), 1,90-2,00 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,67; Е81-МС 395,2 [М+Н]+.
Пример 39: Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
К раствору 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 37, 98 мг, 0,171 ммоль) в ТГФ (1 мл) и Н2О (1 мл) добавляли конц. НС1 (0,5 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ЫаНС03 и экстрагировали ИСМ (2х). Органическую фазу затем сушили над Ыа2804, фильтровали и упаривали. Растирание неочищенного вещества в смеси ЕЮЛс/гептаны с последующей сушкой в вакууме приводили в конечном итоге к получению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) определялась частично перекрываемая смесь указанного в заголовке соединения (неосновной) и соответствующего лактольного 5-членного кольца (основной) в соотношении ~1:2,8, как определено интегрированными сигналами при 13,90 и 13,42 м.д. δ. Основной: 13,42 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,02-7,10 (м, 1Н), 6,14-6,23 (м, 1Н), 5,05 (дд, 1Н), 4,86-4,94 (м, 1Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 3,88-4,03 (м, 2Н), 3,71-3,77 (м, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 1,86-2,00 (м, 2Н). Неосновной: 13,90 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 5,51 (т, 1Н), 4,86-4,94 (м, 2Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 3,88-4,03 (м, 2Н), 3,71-3,77 (м, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 1,86-2,00 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,87, 0,91; Е81-МС 412,2, 412,2 [М+Н]+.
Пример 40: (рацемический) Ы-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил3,4-дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамид
- 120 028819
Получали из промежуточного соединения 2О, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ 13,83 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,90-7,97 (м, 2Н), 7,68 (д, 1Н), 5,24-5,31 (м, 1Н), 3,97-4,03 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 3Н), 3,75-3,83 (м, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 2,29-2,40 (м, 1н), 2,02-2,12 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) ίΕ 1,02; ΕδI-МС 394,1 [М+Н]+.
Пример 41: N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37А, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) ίκ 0,83, 0,87; ΕδI-МС 451,2, 451,2 [М+Н]+.
Пример 42: 7-ацетил-N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 43, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ 13,87 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,29-8,19 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 4,03-3,94 (м, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 2,00-1,90 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) ίκ. 0,61; ΕδI-МС 365,1 [М+Н]+.
Пример 43: (рацемический) N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37В, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
(ИРЬС-МС 3) ίΕ 0,92, 0,97; ΕδI-МС 438,2, 438,2 [М+Н]+.
Пример 44: (рацемический) N-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7- 121 028819
формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37С, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,02, 1,07; Е8ИМС 452,2, 452,2 [М+Н]+.
Пример 45: ГС(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
К суспензии ГС(5-циано-4-(2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 44, 22 мг, 0,046 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) добавляли формальдегид (37% в Н2О, 0,035 мл, 0,463 ммоль) и АсОН (2,65 мкл, 0,046 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (14,7 мг, 0,069 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. \а11С’О3 и экстрагировали ОСМ (2х). Органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, ИСМ/(ИСМ/МеОН 9/1+1% Е13Ю 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,65; Е8ИМС 490,2 [М+Н]+.
Пример 46: (рацемический) ГС(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37Е, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,58; Е8ИМС 437,2 [М+Н]+.
Пример 47: ГС(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37Р, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,60; Е8ИМС 451,2 [М+Н]+.
Пример 48: (рацемический) ГС(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 122 028819
Получали из промежуточного соединения 370, которое подвергали взаимодействию аналогично
методике получения примера 39.
(иРЬС-МС 3) 1К 0,93, 0,94, 0,98; ΕδΙ-МС 426,2, 426,2, 426,2 [М+Н]+.
Пример 49: (К)-Ы-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37Н, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(иРЬС-МС 3) 1К 0,85, 0,90; ΕδΙ-МС 424,2, 424,2 [М+Н]+.
Пример 5 0: А)-Ы-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37Ι, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(иРЬС-МС 3) 1К 0,85, 0,89; ΕδΙ-МС 424,2, 424,2 [М+Н]+.
Пример 51: (К)-Ы-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 371, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ 13,85 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н),
5,31-5,24 (м, 1Н), 4,03-3,95 (м, 2Н), 3,94-3,85 (м, 3Н), 3,83-3,72 (м, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 2,41-2,28 (м, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 2Н).
(иРЬС-МС 3) 1К 0,65; ΕδΙ-МС 451,3 [М+Н]+.
Пример 52: 2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин3-ил)уксусную кислоту
- 123 028819
К смеси трет-бутил 2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8-тетрагидро1,8-нафтиридин-3-ил)ацетат (промежуточное соединение 48, 33 мг, 0,071 ммоль) в ТГФ (1 мл) и Н2О (1 мл) добавляли конц. НС1 (0,5 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем добавляли конц. НС1 (0,5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем добавляли конц. НС1 (0,5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NаНСΟ3 и экстрагировали ИСМ (5х). Водную фазу подкисляли конц. НС1 и экстрагировали ИСМ (3х). Все водные и органические фазы объединяли и упаривали. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой (13 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 90:10 до 0:100). Фракции, содержащие продукт, лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,92 (с, 1Н), 12,52 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,82-8,78 (м, 1Н), 8,29-8,20 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 4,04-3,95 (м, 4Н), 2,93 (т, 2Н), 2,01-1,92 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,86; Е81-МС 366,2 [М+Н]+.
Пример 53: №(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил) -3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамид
Фенил 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксилат (промежуточное соединение 38, 40 мг, 0,085 ммоль) и 6-амино-4-((тетрагидро-2Нпиран-4-ил)окси)никотинонитрил (промежуточное соединение 45В, 22,3 мг, 0,102 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) в атмосфере аргона. Полученный в результате раствор охлаждали до -78°С и медленно обрабатывали ЬНМИ8 (1М в ТГФ, 0,186 мл, 0,186 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в МН4С1 насыщ. водн. и дважды экстрагировали ИСМ. Органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной суперкритической жидкостной хроматографией (8РС 1, ΝΉ2 колонка). Фракции, содержащие 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Н-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид, концентрировали и затем растворяли в ТГФ (1 мл) и воде (1 мл) и обрабатывали конц. НС1 (0,14 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NаНСΟ3 и экстрагировали ИСМ (3х). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество обрабатывали небольшим количеством ИСМ и затем продукт переосаждали добавлением гептана. Твердое вещество отделяли центрифугированием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,89, 0,93; Е81-МС 438,2, 438,2 [М+Н]+.
Пример 54: (К)-Ы-(5-циано-4-(( 1 -метилпирролидин-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 124 028819
Получали из промежуточных соединений 47В и 38, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 37 и примера 53.
(ЬРЬС-МС 3) ίΚ 0,58; ЕЗ1-МС 437,2 [М+Н]+.
Пример 55: (рацемический) Ы-(5-циано-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)амино)пиридин-2ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 21 и 38 и (тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метанамина, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточных соединений 23 и 37, и примера 53.
(иРЬС-МС 3) ίΚ 0,89; ЕЗ1-МС 451,3 [М+Н]+.
Пример 56: (рацемический) Ы-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 49А и 38, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 37 и примера 53.
(иРЬС-МС 3) ίΚ 0,80, 0,84; ЕЗ1-МС 423,2, 423,2 [М+Н]+.
Пример 57: (рацемический) Ы-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 49В и 38, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 37 и примера 53.
(иРЬС-МС 3) 1Е 0,90, 0,94; ЕЗ1-МС 425,2, 425,2 [М+Н]+.
Пример 58: (З)-Ы-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 125 028819
Получали из промежуточных соединений 90 и 38, которые подвергали взаимодействию аналогично
методике получения промежуточного соединения 37 и примера 53.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,90, 0,95; Е8ИМС 43б,2, 43б,2 [М+Н]+.
Пример 59: (РОА-И-хлорМ-ЦИметоксипропанЦ-и.ЦоксЩпиримидинЦ-илЕУ-формил-бДгидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 92 и 38, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 37 и примера 53.
(ИРИС-МС 3) 1К 0,90, 0,95; Е8ИМС 43б,2, 43б,2 [М+Н]+.
Пример б0: (рацемический) АН-Н-хлорАгидроксибутоксЩА-цианопиридинАил^-формил-б(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Фенил б-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксилат (промежуточное соединение 38, 105 мг, 0,222 ммоль) и б-амино-4-(оксетан-2илметокси)никотинонитрил (промежуточное соединение 34А, 54,7 мг, 0,2б7 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) в атмосфере аргона. Полученный в результате раствор охлаждали до -78°С и медленно обрабатывали ИНМИ8 (1М в ТГФ, 0,489 мл, 0,498 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. Ν440 и дважды экстрагировали ИСМ. Органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной суперкритической жидкостной хроматографией (8РС 1, Ν42 колонка). Фракции, содержащие б-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)-Х-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид, концентрировали и затем растворяли в ТГФ (2 мл) и воде (2 мл) и обрабатывали конц. НС1 (0,39 мл).
Полученную реакционную смесь перемешивали 1б ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водн. насыщ. №НС’О2 и экстрагировали 3х ИСМ. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество обрабатывали небольшим количеством ИСМ и затем продукт переосаждали добавлением гептанов. Твердое вещество отделяли центрифугированием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРИС-МС 3) 1К 0,89, 0,93; Е8ИМС 4б0,2, 4б0,2 [М+Н]+.
Пример б 1: Х-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-(трифторметил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин-1 (2Н) -карбоксамид
- 12б 028819
Получали из промежуточного соединения 50, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) ίΕ 0,98, 1,17; Е8ИМС 468,2 [М+Н2О+Н]+, 450,2 [М+Н]+.
Пример 62 : ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
К раствору фенил 6-циклопропил-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксилата (промежуточное соединение 51А, 52 мг, 0,141 ммоль) и 6-амино-4-(2метоксиэтокси)никотинонитрила (промежуточное соединение 20, 30,0 мг, 0,155 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С медленно добавляли ИНМИ8 (1М в ТГФ, 0,311 мл, 0,311 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем последовательно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. ΝΗ4ί'.Ί и дважды экстрагировали ИСМ. Органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии с обращенной фазой (13 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 90:10 до 0:100) с получением смеси указанного в заголовке соединения и ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6циклопропил-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида в виде не совсем белого порошка. Полученные вещества растворяли в ТГФ (2 мл) и Н2О (2 мл), обрабатывали конц. НС1 (1,0 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. NаΗСОз и экстрагировали ИСМ (2х). Органическую фазу затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого порошка.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ 13,93 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н),
4,31-4,37 (м, 2Н), 3,93-3,99 (м, 2Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Η), 2,91-2,99 (м, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 1,87-1,98 (м, 2Н), 1,04-1,10 (м, 2Н), 0,80-0,86 (м, 2Н).
(ИРИС-МС 3) ίΕ 1,21; Е8ИМС 422,2 [М+Н]+.
Пример 63: ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37И, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) δ 13,66 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 4,33-4,39 (м, 2Н), 3,97-4,05 (м, 2Н), 3,72-3,78 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Η), 3,01 (т, 2Н), 1,93-2,03 (м, 2Н).
(ИРИС-МС 3) ίΕ 1,16; Е8ИМС 432,2 [М+Н]+.
- 127 028819
Пример 64: N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4дигидро-1, 8 -нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37М, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,83 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н),
4,32-4,37 (м, 2Н), 3,95-4,01 (м, 2Н), 3,72-3,77 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 1,90-1,99 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) И 0,66; Е8Г-МС 439,2 [М+Н]+.
Пример 65: (рацемический) N-(5-циано-4-(((18*,2К*,38*,4К*)-3-(гидроксиметил)бицикло
[2.2.1] гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид
Рацемический 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(5-циано-4-(((18*,2К*,38*,4К*)-3(((триэтилсилил)окси)метил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 37Ν, 64 мг, 0,085 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл) и обрабатывали конц. НС1 (0,28 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали 30 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем гасили насыщ. водн. NаΗСОз и экстрагировали 3х ОСМ. Органический слой сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с соответствующим небольшим количеством ОСМ и затем продукт переосаждали добавлением гептанов. Твердое вещество отделяли центрифугированием и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЕС-МС 3) И 0,97, 1,01; Е8Г-МС 477,3, 477,3 [М+Н]+.
Пример 66: N-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 49С и 38, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения промежуточного соединения 37 и примера 53.
(ИРЕС-МС 3) И 0,83, 0,86; Е8Г-МС 437,3, 437,3 [М+Н]+.
Пример 67: N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(метоксиметил)-3,4дигидро-1, 8 -нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 128 028819
Получали из промежуточного соединения 370, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,85 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,95-7,92 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,37-4,33 (м, 2Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,77-3,73 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 2,97 (т, 2Н), 2,00-1,91 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) (К 1,13; ЕВЕМС 426,2 [М+Н]+.
Пример 68: И-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((И-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 59, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,91 (с, 0,75Н), 13,89 (с, 0,25Н), 10,12 (с, 0,75Н), 10,09 (с, 0,25Н), 8,85-8,78 (м, 1Н), 8,31-8,19 (м, 2Н), 7,58 (с, 0,75Н), 7,55 (с, 0,25Н), 4,95 (с, 0,5н), 4,87 (с, 1,5Н), 4,04-3,94 (м, 2Н), 3,02-2,91 (м, 4,25Н), 2,83 (с, 0,75Н), 2,12 (с, 2,25Н), 2,00-1,89 (м, 2,75Н). 3:1 смесь рацематов.
(ИРЬС-МС 3) (К 0,91; ЕВЕМС 393,2 [М+Н]+.
Пример 69: (В)-И-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил) -3,4-дигидро -1,8 -нафтиридин-1 (2Н)-кар боксамид
Получали из промежуточного соединения 37Р, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) (К 0,82, 0,87; ЕВЕМС 434,2, 434,2 [М+Н]+.
Пример 70: (В)-И-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил) -3,4-дигидро -1,8 -нафтиридин-1 (2Н)-кар боксамид
(В)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-И-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (промежуточное соединение 370, 76 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и воде (1 мл), обрабатывали конц. НС1 (0,5 мл)
- 129 028819
и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NаΗСΟ3 и экстрагировали ИСМ (3х). Органический слой сушили над Να^Ο^ фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной суперкритической жидкостной хроматографией (ЗРС 1, 4ЕР колонка) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,77, 0,79; ЕЗ1-МС 425,3, 425,3 [М+Н]+.
Пример 71: (3)-7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37К, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,66; ЕЗ1-МС 399,2 [М+Н]+.
Пример 72: (3)-N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37З, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,91, 0,92, 0,99; ЕЗ1-МС 433,2, 433,2, 433,2 [М+Н]+.
Пример 73: (рацемический) N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37Т, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,63; ЕЗ1-МС 465,2 [М+Н]+.
Пример 74: (3)-N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37И, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,60; ЕЗ1-МС 451,2 [М+Н]+.
Пример 75: (рацемический) N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 130 028819
Получали из промежуточного соединения 37V, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,63; Е8ИМС 465,2 [М+Н]+.
Пример 7 6: И-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37А которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) определялась частично перекрываемая смесь указанного в заголовке соединения (неосновной) и соответствующего лактольного 5-членного кольца (основной) в соотношении ~1:1,5, как определено интегрированными сигналами при 13,56 и 13,10 м.д. δ. Основной: 13,10 (с, 1Н), 8,27-8,32 (м, 1Н), 8,07-8,15 (м, 1Н), 7,71-7,80 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 5,05 (дд, 1Н), 4,82-4,93 (м, 1Н), 3,83-4,05 (м, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 1,84-1,99 (м, 2Н); неосновной: 13,56 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н),
8,32-8,38 (м, 1Н), 8,07-8,15 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,71-7,80 (м, 1Н), 5,51 (т, 1Н), 4,82-4,93 (м, 2Н), 3,83-4,05 (м, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 1,84-1,99 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,83, 0,90; Е8ИМС 331,1, 331,1 [М+Н]+.
Пример 77: И-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм-13С-ил-2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамид
Раствор 6-(диметоксимет-13С-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазина (промежуточное соединение 66, 20 мг) и дифенилкарбоната (30,4 мг, 0,142 ммоль) в ТГФ (1 мл) при -78°С обрабатывали ЬНМО8 (1М в ТГФ, 0,14 мл, 0,14 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 35 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. ИН4С1 и экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным Ха28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, гептаны/ЕЮАс 100:0 до 0:100) с последующей хроматографией с обращенной фазой (4,3 г С18 картридж, 0,1% ТРА в смеси вода/ацетонитрил 90:10 до 0:100), с получением 6,2 мг ~1:0,7 смеси фенил 6-(диметоксимет-13С-ил)-2Нпиридо[3,2-Ь] [ 1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксилата и фенил 6-форм-13С-ил-2Н-пиридо[3,2-Ь] [ 1,4]оксазин4(3Н)-карбоксилата. Раствор полученных веществ и 6-амино-4-(2-(диметиламино)этокси)никотинонитрила (промежуточное соединение 67, 7,8 мг, 0,038 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) при -78°С обрабатывали ЬНМО8 (1М в ТГФ, 0,072 мл, 0,072 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. ХаНСО3, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали 3х ОСМ. Объединенные органические слои сушили над безводным Ха28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией с нормальной фазой (4 г силикагелевый картридж, ОСМ/(ОСМ/(1М \113 в МеОН) 9/1) 100:0 до 0:100), с получением Х-(5-циано-4-(2(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-(диметоксимет-13С-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-4(3Н), карбоксамида. Полученные вещества растворяли в ТГФ (1 мл) и Н2О (0,4 мл), обрабатывали конц. НС1 (0,13
- 131 028819
мл) и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. №НСО3 и экстрагировали ЭСМ (3х). Объединенные органические слои сушили над безводным Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 13,37 (с, 1Н), 10,05 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 4,43-4,39 (м, 2Н), 4,30 (т, 2Н), 4,27-4,22 (м, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 2,38 (с, 6Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,63, Εδΐ-МС 398,2, [М+Н]+.
Пример 78: №(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37Х, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,62, Εδΐ-МС 465,2, [М+Н]+.
Пример 79: (рацемический) Х-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро-'1,8нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 37Υ, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 39.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,88 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,20-8,30 (м, 2Н), 8,15 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 5,93 (д, 1Н), 4,73-4,82 (м, 1Н), 4,03-4,13 (м, 1Н), 3,89-4,00 (м, 1Н), 2,09-2,20 (м, 1Н), 1,801,92 (м, 1Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,81, Εδΐ-МС 324,1, [М+Н]+.
Пример 80: Х-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Раствор 6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 74, 3,10 г, 5,43 ммоль) в ТГФ (40 мл) обрабатывали Н2О (30 мл) с последующим по каплям добавлением конц. НС1 (10 мл) и перемешиванием в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. №НСО3 (выделение газа) и затем экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Να2δΟ4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали ΕΐΟΑο (25 мл) и подвергали воздействию ультразвука до образования белой суспензии. Затем добавляли гептаны (25 мл) и полученную в результате суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали гептанами и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) определялась частично перекрываемая смесь указанного в заголовке соединения (неосновной) и соответствующего лактольного 5-членного кольца (основной) в соотношении
- 132 028819
~1:2,5, как определено интегрированными сигналами при 13,52 и 13,01 м.д. δ. Основной: 13,01 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,16 (дд, 1Н), 5,04 (дд, 1Н), 4,92-4,85 (м, 1Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 3,30-3,28 (м, 3Η), 2,87 (т, 2Н), 2,00-1,83 (м, 2Н); неосновной: 13,52 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 5,47 (т, 1Н), 4,92-4,85 (м, 2Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 3,30-3,28 (м, 3Η), 2,96 (т, 2Н), 2,00-1,83 (м, 2Н).
(БРЬС-МС 3) 1К 0,82, Е8РМС 411,2, [М+Щ+.
Пример 81: (рацемический) N-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Водную хлористоводородную кислоту (3М, 1 мл) добавляли к раствору 6-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 76, 168 мг, 0,262 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч добавляли насыщенный водный раствор NаΗСО3, полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3х), органические слои сушили над Να28Ο4 и упаривали. Остаток подвергали воздействию ультразвука с ЕЮАс (2 мл) и гексанами (3 мл) и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,60 и 0,61, Е8РМС 480,3, [М+Щ+.
Пример 82: (рацемический) N-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Водную хлористо-водородную кислоту (3М, 1 мл) добавляли к раствору рацемического 6-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-N-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 78, 120 мг, 0,193 ммоль) в ТГФ (1,6 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 100 мин добавляли насыщенный водный раствор NаΗСΟ3, полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3х), органические слои сушили над Να28Ο4 и упаривали. Остаток подвергали воздействию ультразвука с ЕЮАс (2 мл) и гексанами (2 мл) и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,58 и 0,62, Е8РМС 463,3, [М+Щ+.
Пример 83: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,40 мл) добавляли к раствору N-(5-циано-4((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 80, 470 мг, 0,808 ммоль) в
- 133 028819
ТГФ (3 мл) и воды (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟз, полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3х), органические слои сушили над №^О4 и упаривали. Остаток подвергали воздействию ультразвука с ЕЮАс (6 мл) и пентаном (6 мл) и затем фильтровали. Полученное белое твердое вещество затем растворяли в ЭСМ (6 мл), добавляли ЕЮАс (3 мл), полученный раствор нагревали, герметизировали и давали отстаиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Фильтрование и сушка давали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,43 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,96 (ушир.т, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 3,96-3,90 (м, 2Н), 3,52-3,46 (м, 2Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,30-3,21 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 3,02 (с, 2Н), 2,93-2,86 (м, 2Н), 2,61-2,56 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,95-1,85 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,70, ΕδI-ΜС 507,2, [М+Н]+.
Следующие соли получали из полученной выше формы свободного основания А(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида осаждением при соответствующей концентрации.
Малат с 1:1 стехиометрией (ММ 64066), т.пл. (ΌδΟ) 181,1°С (начало): ацетон (2 мл) добавляли к смеси яблочной кислоты (26,4 мг, 0,197 ммоль) и ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,197 ммоль) и полученную смесь нагревали в миниблоке с циклами нагревание-охлаждение от 55 до 5°С в течение 7 повторяющихся циклов (скорость нагревания: 1,5°С/мин, скорость охлаждения: 0,25°С/мин). Белое твердое вещество отделяли центрифугированием и сушили в течение 18 ч при 40°С с получением указанной в заголовке соли.
Тартрат с 1:0,5 стехиометрией (ММ 58172), т.пл. (ΌδΟ) 176,7°С (начало): раствор винной кислоты (75,7 мг) в метаноле (5 мл) готовили при комнатной температуре (0,1М). Порцию раствора 0,1М винной кислоты в ацетоне (2 мл) затем добавляли к суспензии ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг) в метаноле (4 мл) и полученную смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 1 мин, затем нагревали при 55°С при перемешивании в течение 2 ч. Белое твердое вещество затем отделяли фильтрованием, промывали 2х метанолом (2 мл) и сушили в течение 18 ч при 40°С в вакууме с получением указанной в заголовке соли.
Тартрат с 1:1 стехиометрией (ММ 65666), т.пл. (ΌδΟ) 169,9°С (начало): раствор винной кислоты (75,7 мг) в ацетоне (5 мл) готовили при комнатной температуре (0,1М). Порцию раствора 0,1М винной кислоты в ацетоне (2 мл) затем добавляли к суспензии ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг) в метаноле (4 мл) и полученную смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 1 мин, затем нагревали при 55°С при перемешивании в течение 2 ч. Белое твердое вещество затем отделяли фильтрованием, промывали 2х ацетоном (2 мл) и сушили в течение 18 ч при 40°С в вакууме с получением указанной в заголовке соли.
Цитрат с 1:0,5 стехиометрией (ММ 60273), т.пл. (ΌδΟ) 168,4°С (начало): раствор лимонной кислоты (96,9 мг) в метаноле (5 мл) готовили при комнатной температуре (0,1М). Порцию раствора 0,1М лимонной кислоты в метаноле (2 мл) затем добавляли к суспензии А(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг) в метаноле (4 мл) и полученную смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 1 мин, затем нагревали при 55°С при перемешивании в течение 2 ч. Белое твердое вещество затем отделяли фильтрованием, промывали 2х ацетоном (2 мл) и сушили в течение 18 ч при 40°С в вакууме с получением указанной в заголовке соли.
Цитрат с 1:1 стехиометрией (ММ 69870), т.пл. (Ωδ^ 168,8°С (начало): раствор лимонной кислоты (96,9 мг) в ацетоне (5 мл) готовили при комнатной температуре (0,1М). Порцию раствора 0,1М лимонной кислоты в ацетоне (2 мл) затем добавляли к суспензии ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг) в ацетоне (4 мл) и полученную смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 1 мин, затем нагревали при 55°С при перемешивании в течение 2 ч, затем медленно охлаждали до комнатной температуры. Белое твердое вещество затем отделяли фильтрованием, промывали 2х ацетоном (2 мл) и сушили в течение 18 ч при 40°С в вакууме, с получением указанной в заголовке соли.
Альтернативно, ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид (6,5 г, 12,83 ммоль) помещали в соответствующую 500 мл 4-горлую реакционную колбу. Добавляли 49 мл ледяной уксусной кислоты и полученную в результате суспензию перемешивали при 23°С до образования прозрачной смеси. В соответствующей делительной воронке растворяли безводную 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоновую кислоту (2,59 г, 13,47 ммоль, 1,05 экв.) в 49 мл ледяной уксусной кислоты при 50°С до образования прозрачного раствора. Полученный раствор затем добавляли при 23°С к заранее полученному раствору N-(5циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4- 134 028819
дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при 23°С и затем по каплям добавляли около 1 ч к 192 мл этилацетата, нагретого до 75°С. Температуру поддерживали постоянной в ходе добавления. В конце добавления температуру полученной смеси медленно снижали до 23°С и при этой температуре аккуратно перемешивали в течение 16 ч. Полученную суспензию охлаждали до 5-10°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 15 мл этилацетата и 15 мл ацетона. Влажный осадок на фильтре (са 8,5 г) переносили в соответствующую 500 мл колбу, содержащую 192 мл сухого ацетона. Полученную в результате суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 2 раза 15 мл сухого ацетона, затем сушили при 50°С в вакууме в течение нескольких часов, с получением указанной в заголовке соли.
Пример 84: 7-формил-6-(гидроксиметил)-Н-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 78А, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 82.
19Р ЯМР (376 МГц, ДМСО-а6) δ 60,44.
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,88, ЕМ-МС 454,3, [М+Н]+.
Пример 85: №(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 78В, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 82.
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,61, ЕМ-МС 494,4, [М+Н]+.
Пример 86: №(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,17 мл) добавляли к раствору 6-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-Н-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 78С, 30 мг, 0,051 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воды (0,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре дополнительно добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,17 мл) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 4,5 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3, полученную смесь экстрагировали ИСМ (2х), органические слои сушили над №ь8О4 и упаривали. Остаток очищали препаративной хроматографией с обращенной фазой (ОФ 2), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
- 135 028819
(υΡΕΟ-ΜΟ б) ίΚ 0,78, ЕδI-ΜС 425,3, [Μ+Η]+.
Пример 87: (рацемический) Х-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино) пиридин-2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,17 мл) добавляли к раствору б-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)-Х-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино) пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 78Ώ, 33 мг, 0,053 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воды (0,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре затем добавляли насыщенный водный раствор ХаНСО3, полученную смесь экстрагировали Ω0Μ (2х), органические слои сушили над №АО4 и упаривали. Остаток растирали с Е12О, с получением указанного в заголовке соединения.
(υΡΕΟ-ΜΟ б) ίΚ 0,78, ЕδI-ΜС 425,3, [Μ+Η]+.
Пример 88: Х-(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 78Е, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 87.
(υΡΓΟ-ΜΟ б) ίΚ 0,80, ЕδI-ΜС 399,2, [Μ+Η]+.
Пример 89: Х-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 78Р, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 87.
(υΡΓΟ-ΜΟ б) ίΚ 0,98 и 1,03 ЕδI-ΜС 43б,2, [Μ+Η]+.
Пример 92: Х-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
N
13б 028819
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,15 мл) добавляли к раствору К-(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 95, 188 мг, 0,301 ммоль) в ТГФ (1,1 мл) и воды (0,4 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре завершение реакции определяли ВЭЖХ/М8 и добавляли насыщенный водный раствор №НСО3, полученную смесь экстрагировали ЬСМ (3х), органические слои сушили над №2ЗО4 и упаривали. Неочищенный остаток подвергали воздействию ультразвука с ЕЮАс (6 мл) и пентаном (6 мл) и затем фильтровали. Полученное белое твердое вещество затем нагревали и подвергали воздействию ультразвука с добавленным ЕЮАс (3 мл). Фильтрование холодной суспензии и сушка давали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,78 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,83 (септет, 1Н), 3,99-3,95 (м, 2Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 3,04 (с, 2Н), 2,94-2,90 (м, 2Н), 2,61-2,56 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,36 (д, 6Н).
(ИРЬС-МС 6) записанный в МеОН, 1К 0,83 и 0,88, Е81-МС 492,3 и 534,3, [М+Н]+ и [М+МеОН+Н]+.
Следующие соли получали из полученной выше формы свободного основания N-(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида осаждением при соответствующей концентрации.
Тартратная соль с 1:1 стехиометрией (ММ 64163): раствор Ь-(+)-винной кислоты в ацетоне (0,1М, 2,03 мл, 0,203 ммоль) добавляли к суспензии №(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,203 ммоль) в ацетоне (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 55°С, выдерживали при этой температуре в течение 3 ч и медленно охлаждали до комнатной температуры. Сформировавшийся белый осадок промывали ацетоном и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,80 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н),
4,91 (с, 2Н), 4,86 (септет, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,00-3,95 (м, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,96-2,91 (м, 2Н), 2,67-2,62 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,97-1,89 (м, 2Н), 1,40 (д, 6н).
Тозилатная соль с 1:1 стехиометрией (ММ 66375): раствор п-толуолсульфоновой кислоты в ацетоне (0,1М, 2,03 мл, 0,203 ммоль) добавляли к суспензии N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,203 ммоль) в ацетоне (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 55°С, выдерживали при этой температуре в течение 3 ч и медленно охлаждали до комнатной температуры. Полученному раствору давали отстаиваться на открытом воздухе в течение 18 ч и сформировавшийся осадок промывали ацетоном и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,81 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н), 7,12 (д, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 4,86 (септет, 1Н), 4,02-3,98 (м, 2Н), 3,58-3,53 (ушир.м, 2Н), 3,41 (ушир.с, 2Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 2,91 (ушир.с, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,41 (д, 6Н).
Цитратная соль с 1:1 стехиометрией (ММ 68368): раствор лимонной кислоты в ацетоне (0,1М, 2,03 мл, 0,203 ммоль) добавляли к суспензии N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,203 ммоль) в ЬСМ (2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали на бане при 65°С, выдерживали при этой температуре в течение 10 мин и медленно охлаждали до 5°С. Сформировавшийся белый осадок собирали, добавляли ацетон (5 мл) и ЕЮН (1 мл) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до 5°С, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-06) δ 13,82 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н),
4,91 (с, 2Н), 4,86 (септет, 1Н), 4,01-3,97 (м, 2Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 2,97-2,93 (м, 2Н), 2,74 (д, 2Н), 2,72-2,67 (м, 2Н), 2,65 (д, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,40 (д, 6Н).
Пример 95: №(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 137 028819
Получали из промежуточного соединения 80А, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,45 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,62 (д, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,97-4,92 (м, 2Н), 4,76 (септет, 1Н), 3,25-3,21 (м, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,62-2,57 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Η), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,20 (д, 6Н).
(ИРЬС-МС 6) Ц 0,81, Е5ГМС 491,4, [М+Ы]+.
Пример 98: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолино) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 80В, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,59 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н),
6,98 (ушир.т, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 4,00-3,94 (м, 2Н), 3,90-3,85 (м, 2Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,45-3,31 (м, 4Н), 3,30 (с, 3Η), 2,97-2,93 (м, 2Н), 1,98-1,90 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 6) И 0,88, Е5ГМС 494,2, [М+Ы]+.
Пример 100: (5)-^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2оксопирролидин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,66 мл) добавляли к раствору (8)-6-((3-((третбутилдиметилсилил)окси)-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 80С, 525 мг, 0,803 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор №ЫСО3, полученную смесь экстрагировали ИСМ (3κ), органические слои сушили над №28О4 и упаривали. Остаток подвергали воздействию ультразвука с ЕЮАс (6 мл) и пентаном (6 мл) и затем фильтровали. Полученное белое твердое вещество затем нагревали и перемешивали с ЕЮАс (7 мл) и ИСМ (3 мл) в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждали, добавляли гептан (10 мл) и полученную суспензию фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 7) записанный в МеОН, 1К 0,69 и 0,78, Е5ЬМС 494,3, [М+Ы]+ и 526,3 [М+МеОН+Н]+.
Пример 101: А(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 138 028819
Хлористо-водородную кислоту (4М, 8,6 мл) добавляли к раствору ^(5^^^3-4-(2метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 107, 950 мг, 1,72 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор NаΉСО3, полученную смесь экстрагировали ЭСМ (3х), органические слои сушили над М^О4 и упаривали. Остаток перемешивали с ЕЮАС в течение 20 мин, затем разбавляли гептаном и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,83 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,38-4,32 (м, 2Н), 4,01-3,95 (м, 2Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,29-3,23 (м, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 2,97-2,91 (м, 2Н), 2,65-2,59 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,98-1,92 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 6) ίβ 0,81 мин, ΕδI-МС 508,2, [М+Н]+.
Следующие соли получали из полученной выше формы свободного основания ^(5^^^-4-(2метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида осаждением при соответствующей концентрации.
Малат с 1:1 стехиометрией (ММ 64163): раствор Ь-яблочной кислоты (39,6 мг, 0,296 ммоль) в ацетоне (3 мл) по каплям добавляли к раствору N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (150 мг, 0,296 ммоль) в ацетоне (2 мл) при комнатной температуре и полученную смесь затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлажденную смесь оставляли на открытом воздухе до снижения объема до 3 мл, затем герметизировали и выстаивали в течение 18 ч при 4°С. Полученное твердое вещество затем отделяли фильтрованием, промывая ЕьО и сушили в течение 18 ч при 40°С в вакууме с получением указанной в заголовке соли в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,78 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н),
4.84 (с, 2Н), 4,33-4,26 (м, 2Н), 4,20 (т, 1Н). 3,98-3,92 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,26-3,22 (м, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,92-2,85 (м, 2Н), 2,63-2,51 (м, 3Н), 2,42-2,36 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,03 (с, 1Н), 1,96-1,88 (м, 2Н).
Тозилат с 1:1 стехиометрией (ММ 67975): раствор паратолуолсульфоновой кислоты (49,1 мг, 0,258 ммоль) в ацетоне (3 мл) по каплям добавляли к раствору N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (131 мг, 0,258 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре. После завершения добавления добавляли дополнительное количество дихлорметана (3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Белое твердое вещество затем отделяли фильтрованием, промывая ацетоном, и сушили в течение 18 ч при 40°С в вакууме с получением указанной в заголовке соли.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,78 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,45 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 4,36-4,30 (м, 2Н), 4,00-3,95 (м, 3Н), 3,76-3,67 (м, 2Н), 3,53-3,48 (ушир.с, 2Н), 3,34-3,23 (м, 8Н), 2,92-2,85 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 1,97-1,90 (м, 2Н).
Тартрат с 1:1 стехиометрией (ММ 65763): раствор Ь-(+)-винной кислоты (44 мг, 0,296 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли к суспензии N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (150 мг, 0,296 ммоль) в ацетоне (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин, декантировали для удаления небольшого количества нерастворимых веществ и медленно охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,78 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н),
4.85 (с, 2Н), 4,33-4,26 (м, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 3,98-3,92 (м, 2Н), 3,75-3,66 (м, 2Н), 3,31 (с, 3Н), 3,27-3,23 (м, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,92-2,85 (м, 2Н), 2,63-2,59 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,96-1,88 (м, 2Н).
Цитратная соль с 1:1 стехиометрией (ММ 69968): раствор лимонной кислоты (0,1М, 1,97 мл, 0,197
- 139 028819
ммоль) добавляли к суспензии Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,197 ммоль) в ацетоне (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 3 ч, медленно охлаждали до комнатной температуры, белый осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 13,84 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н),
4,91 (с, 2Н), 4,38-4,32 (м, 2Н), 4,02-3,96 (м, 2Н), 3,79-3,73 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 2,74 (д, 2Н), 2,73-2,68 (м, 2Н), 2,65 (д, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,99-1,93 (м, 2Н).
Пример 105: (К)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2оксопирролидин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 80Г, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 100.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,49 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н),
6,99 (т, 1Н), 5,60 (д, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 4,00-3,95 (м, 2Н), 3,65-3,14 (м, 6Н), 3,30 (с, 3Н), 2,98-2,92 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,79-1,72 (м, 2Н).
(иРЬС-МС 6) ΐΚ 0,79 мин, ЕЗ1-МС 494,3, [М+Н]+.
Пример 106: Ы-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,10 мл) добавляли к раствору Ы-(5-циано-4этилпиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 110, 50 мг, 0,122 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воды (0,5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 3 ч добавляли дополнительное количество концентрированной хлористо-водородной кислоты (0,10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 48 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3, полученную смесь экстрагировали ЭСМ (2ж), органические слои сушили над Ыа2ЗО4 и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 6) ΐΚ 1,13 мин, ЕЗ1-МС 364,2, [М+Н]+.
Пример 110: гидрохлорид Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида
- 140 028819
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,31 мл) добавляли к раствору Х-(5-циано-4((2-мегоксиэгил)амино)пиридин-2-ил)-7-(димегоксимегил)-6-((2-оксопиперазин-1-ил)мегил)-3,4дигидро-1,8-нафгиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 121, 250 мг, 0,371 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь упаривали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (ОФ 2) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 13,65 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 9,78 (ушир.с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,05 (ушир.т, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,99-3,92 (м, 2Н), 3,85-3,74 (м, 2Н), 3,57-3,36 (м, 8Н), 3,29 (с, 3Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 1, 99-1, 92 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 7) ίκ 0,63 мин, ΕδΙ-МС 493,4, [М+Н]+.
Пример 115: Х-(5-циано-4-(((К.)-1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(Ю)-4мегил-2-оксооксазолидин-3-ил)мегил)-3,4-дигидро-1,8-нафгиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 147, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенный продукт очищали хроматографией с нормальной фазой (12 г Ке^ер® колонка) при градиентном элюировании от СН2С12 до 10% МеОН в СН2С12. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтой пены.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 13,83 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 4,91-4,82 (м, 1Н), 4,77 (дд, 2Н), 4,51-4,43 (м, 1Н), 4,04-3,95 (м, 2Н), 3,93-3,83 (м, 2Н), 3,60 (д, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,35 (д, 3Н), 1,16 (д, 3Н).
(ИРЬС-МС 6) И 1,07 мин, ΕδΙ-МС 509,3, [М+Н]+.
Пример 118: (К)-N-(5-циано-4-((2-мегоксиэгил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-мегил-5оксоморфолино)мегил)-3,4-дигидро-1,8-нафгиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 800, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Указанное в заголовке соединение получали непосредственно в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 13,51 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н),
6,99 (ушир.т, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,99-3,94 (м, 2Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,54-3,44 (м, 3Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,19 (д, 3Н).
(ИРЬС-МС 7) ίκ 0,94 мин, ΕδΙ-МС 508,4, [м+Н]+.
Пример 120: (δ)-N-(5-циано-4-((2-мегоксиэгил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-мегил-5оксоморфолино)мегил)-3,4-дигидро-1,8-нафгиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 141 028819
Получали из промежуточного соединения 80Н, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенный остаток очищали хроматографией с нормальной фазой: Кеа1Зер® силикагелевая колонка, при градиентном элюировании от гептана до ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и растирали с ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,50 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,98 (ушир.т, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,99-3,94 (м, 2Н), 3,89 (дд, 1Н), 3,66 (дд, 1Н), 3,54-3,44 (м, 3Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,99-2,92 (м, 2Н), 1,98-1,90 (м, 2Н), 1,19 (д, 3Н).
(ИРЬС-МС 7) 1К 0,94 мин, ЕЗ1-МС 508,4, [м+Н]+.
Пример 134: 6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-Л-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 179, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенный продукт подвергали воздействию ультразвука в смеси этилацетата и н-гексана (1:1), остаток фильтровали, промывали, добавляли дополнительное количество нгексана и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,89 мин; ЕЗ1-МС 506,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СИС13) δ 13,88 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 4,884,80 (м, 1Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 3,49-3,45 (м, 2Н), 2,97 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 2,48-2,43 (м, 2Н), 2,11-2,03 (м, 5н), 1,45 (д, 1=6,1 Гц, 6Н).
Пример 135: (рацемический) N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1(N-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 180, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 92. Неочищенное вещество очищали суспендированием в ЕЮАс, перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,89 мин; ЕЗ1-МС 480,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,7:0,3) δ 13,51 (с, 0,3Н), 13,43 (с, 0,7Н), 10,12 (с,
- 142 028819
0,7Н), 10,04 (с, 0,3Н), 8,29 (с, 0,3Н), 8,28 (с, 0,7Н), 7,92 (с, 0,3Н), 7,89 (с, 0,7Н), 7,53 (с, 1Н), 7,03 (т, 0,3Н),
6,99 (т, 0,7Н), 6,29-6,20 (м, 0,7Н), 5,96-5,88 (м, 0,3Н), 4,02-3,93 (м, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,44-3,37 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,02-2,93 (м, 2Н), 2,89 (с, 2,1Н), 2,68 (с, 0,9Н), 2,10 (с, 0,9Н), 2,02-1,89 (м, 4,1Н), 1,53 (д, 0,9Н), 1,44 (д, 2,1Н).
Пример 141: N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-гидрокси-N-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
К раствору 2-(((8-((5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)-5,6,7,8тетрагидро- 1,8-нафтиридин-3-ил)метил)(метил)амино)-2-оксоэтилацетата (промежуточное соединение 195, 378 мг, 0,682 ммоль) в ТГФ (1,7 мл) и воды (1,7 мл) добавляли 37% водную НС1 (1,12 мл, 13,64 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 9,5 ч при комнатной температуре, гасили добавлением насыщенного водного раствора №НСО3 и экстрагировали ОСМ (3х). Объединенные органические слои сушили с использованием Nа28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт растворяли в ДМФА, фильтровали для удаления нерастворимых примесей и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой при градиентном элюировании МеСN и водой (ОФ 5, Η2О/МеСN 95:05 до 00:100 за 20 мин). Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали, разбавляли водой и подщелачивали №НСО3. Полученную смесь экстрагировали ОСМ (2х), сушили с использованием Nа28О4, фильтровали и концентрировали. Полученное в результате красноватое твердое вещество растирали с МеСУ фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 0,72 мин; Е8Г-МС 469,0 [М+Н]+.
Пример 143: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил) ацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 197А, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенный продукт суспендировали в диизопропиловом эфире, подвергали воздействию ультразвука в течение 5 мин, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 0,68 мин; Е8Г-МС 523,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,7:0,3) δ 13,54 (с, 0,7Н), 13,52 (с, 0,3Н), 10,07 (с, 0,7Н), 10,06 (с, 0,3Н), 8,29 (с, 1Н), 7,69 (с, 0,3Н), 7,57 (с, 0,7Н), 7,54 (с, 1Н), 7,06-6,99 (м, 1Н), 4,97 (с, 0,6Н), 4,87 (с, 1,4Н), 4,01-3,95 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,43-3,36 (м, 4Н), 3,30 (с, 3Н), 2,97 (т, 0,6Н), 2,93 (т, 1,4Н), 2,38 (т, 1,4Н), 2,30 (т, 0,6Н), 2,19-2,08 (м, 8,1Н), 1,97-1,90 (м, 2,9Н).
Пример 144: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 143 028819
Получали из промежуточного соединения 200, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенное вещество растворяли в ЕьО и осаждали медленным выпариванием растворителя. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 0,73 мин, Е81-МС 559,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,54 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,01-3,96 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 3,31-3,25 (м, 5Н), 3,11 (с, 3Н), 2,96 (т, 2Н), 2,28 (т, 2Н), 2,08 (с, 6Н), 1,99-1,92 (м, 2Н).
Пример 145: Л-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-Л-метилацетамидо) метил)-7-формил-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 202, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенный остаток выделяли в виде НС1 соли после кристаллизации из диизопропилового эфира и ИСМ. Для свободного основания полученное твердое вещество экстрагировали из насыщенного водного раствора Ла2СО3 и ИСМ. Органические фазы объединяли и сушили с использованием №28О4, фильтровали и растворители концентрировали. Продукт растворяли в ИСМ, Е12О и н-гексане и осаждали медленным выпариванием растворителя. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 0,86 мин, Е81-МС 494,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-й6) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,7:0,3) δ 13,85 (с, 0,3Н), 13,84 (с, 0,7Н), 10,10 (с, 0,7Н), 10,08 (с, 0,3Н), 8,59 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,57 (с, 0,3Н), 7,54 (с, 0,7Н), 5,07 (с, 0,6Н), 4,88-4,81 (м, 2,4Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,20 (с, 1,4Н), 3,06 (с, 2,1Н), 3,04 (с, 0,6Н), 2,98 (т, 0,6Н), 2,93 (т, 1,4Н), 2,82 (с, 0,9Н), 2,24 (с, 4,2Н), 2,13 (с, 1,8Н), 1,99-1,92 (м, 2Н), 1,40 (д, 6Н).
Пример 148: Х-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-метокси-Хметилацетамидо)метил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
144 028819
Получали из промежуточного соединения 206, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенный продукт растворяли в ОСМ и Е12О и осаждали медленным выпариванием растворителя. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде розоватого твердого вещества.
(ИРЕС-МС 3) 1К 0,89 мин, Е8ИМС 496,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) (определялись смесью перекрывающихся ротамеров указанного в заголовке соединения при приблизительном смешивании 0,7:0,3) δ 13,52 (с, 0,7Н), 13,51 (с, 0.3Η), 10,07 (с, 0,7Н), 10,04 (с, 0.3Η), 8,28 (с, 1Н), 7,58-7,54 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,05-6,98 (м, 1Н), 4,89 (с, 0,6Н), 4,87 (с, 1,4Н), 4,25 (с, 1,4Н), 4,08 (с, 0,6Н), 4,01-3,95 (м, 2Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,42-3,37 (м, 2Н), 3,36-3,32 (м, 6Н), 3,00-2,91 (м, 4,1Н), 2,83 (с, 0,9Н), 1,98-1,91 (м, 2Н).
Пример 149: И-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3 -оксотиоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 207, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Неочищенное вещество растворяли в ОСМ и Е12О и осаждали медленным выпариванием растворителя. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде розового твердого вещества.
(ИРЕС-МС 3) 1К 0,95 мин, Е8ИМС 510,4 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,51 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,00-3,92 (м, 2Н), 3,66-3,58 (м, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,42-3,37 (м, 4Н), 3,30 (с, 3Η), 2,97-2,87 (м, 4Н), 1,98-1,91 (м, 2Н).
Пример 150: И-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1-диоксидо-3-оксотиоморфолино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 213, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 92. Продукт суспендировали и подвергали воздействию ультразвука в Е12О. Твердое вещество отфильтровывали, промывали Е12О и сушили, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЕС-МС 3) 1К 0,85 мин, Е8ИМС 542,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,56 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,07-4,01 (м, 2Н), 3,85-3,80 (м, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,60 (т, 2Н), 3,493,42 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Η), 2,99 (т, 2Н), 2,08-1,97 (м, 2Н).
Пример 161: (рацемический) И-(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 145 028819
Хлористо-водородную кислоту (4М, 3,5 мл) добавляли к раствору (рацемического) И-(5-циано-4(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-(диметоксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 232В, 55 мг, 0,103 ммоль) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляли насыщ. водн. ИаНСО3, и полученную смесь экстрагировали ИСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Иа2ВО4 и упаривали. Остаток растирали и подвергали воздействию ультразвука с ИСМ, с получением указанного в заголовке соединения. (ИРЬС-МС 3) 1К 0,79 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 486,4.
Пример 173: (К)-И-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 232Ν, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 161. Неочищенное твердое вещество растирали с ЕнО, затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,25 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 500,3.
Пример 188: N-(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((Nметилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 233^ которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 161. Неочищенное вещество суспендировали в ЕЮАС и нагревали при 75°С в течение 20 мин, затем охлаждали и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
(ИРЬС-МС 3) 1К 1,01 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 520.
Пример 193: 6-(2-окса-5 -азаспиро[3,4] октан-5 -гаметил)^-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8 -нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 146 028819
Получали из промежуточного соединения 120В, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 161. Указанное в заголовке соединение получали непосредственно.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,84 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 506.
Пример 196: Х-(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Хлористо-водородную кислоту (4М, 10,9 мл) добавляли к раствору Х-(4-((2-(трет-бутокси) этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 120С, 1,3 г, 2,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляли насыщ. водн. №НСО3 и полученную смесь экстрагировали ИСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и упаривали. Остаток растирали с Е42О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ЬРЬС-МС 3) 1К 0,90 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 549.
Пример 197: №(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Раствор ^(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (пример 196, 1,11 г, 2,02 ммоль) в ЭСМ (10 мл) обрабатывали СР3СО2Н (1,56 мл, 20,23 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора №2СО3. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Водную часть экстрагировали ЭСМ (х2) и объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в минимальном количестве ЭСМ с каплей МеОН, затем добавляли Е42О с получением с получение осадка, который отфильтровывали. Полученное твердое вещество растирали с Е42О и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
(ЬРЬС-МС 3) ΐκ0,56 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 493.
Пример 199: ^(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 147 028819
Получали из промежуточного соединения 2350, которое подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 1б1. Неочищенное вещество суспендировали в ЕЮАс, перемешивали при 85°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,б3 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 494.
Пример 201: А(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-9(бН)карбоксамид
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,б5 мл) добавляли к раствору Ν-(5цианопиридин-2-ил)-2-(диметоксиметил)-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ь]азепин-9(бН)-карбоксамида (промежуточное соединение 23б, 29 мг, 0,079 ммоль) в ТГФ (0,9 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли насыщ. водн. №НС’О3 и полученную смесь экстрагировали ОСМ (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над №28О4 и упаривали. Остаток растирали с Е12О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ 10,00 (ушир.с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 8,б7 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 3,73 (м, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
(ИРИС-МС б) 1К 0,93 мин, Е8ИМС 322,1 [М+Н]+.
Пример 202: А(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3Ь]азепин-9(бН)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 108 и 237, подвергали сочетанию и удалению защиты по методике, аналогичной для промежуточного соединения 23б и примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,97 (ушир.с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,8б (с, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 3,84-3,б4 (ушир.м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 2,91 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
(ИРИС-МС б) 1К 0,97 мин, Е8ИМС 39б,1 [М+Н]+.
Пример 205: (К)-И-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 148 028819
Получали из промежуточных соединений 145 и 81, подвергнутых сочетанию по методике, аналогичной для промежуточного соединения 236, но с использованием ДМФА вместо ТГФ, и удалению защиты по методике, аналогичной для примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,84 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н),
4,91 (с, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,34 (д, 3Н).
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,82 мин, Е8ТМС 522,2 [М+Н]+.
Следующие соли получали из полученной выше формы свободного основания (К)-И-(5-циано-4((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида осаждением при соответствующей концентрации.
Тартрат с 1:1 стехиометрией (ММ 67166): раствор Ь-(+)-винной кислоты в ацетоне (0,1М, 2,0 мл, 0,200 ммоль) добавляли к суспензии (К)-И-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (103 мг, 0,197 ммоль) в ацетоне (4 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 55°С, выдерживали при этой температуре в течение 2,5 ч при воздействии ультразвука и затем медленно охлаждали до 5°С. Сформировавшийся осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-46) δ 13,83 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н),
4,91 (с, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,34 (д, 3Н).
Тозилат с 1:1 стехиометрией (ММ 69378) : раствор п-толуолсульфоновой кислоты в ацетоне (0,1М, 2,0 мл, 0,200 ммоль) добавляли к суспензии (К)-И-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,192 ммоль) в ацетоне (4 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 55°С, выдерживали при этой температуре в течение 2,5 ч при воздействии ультразвука и затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После выстаивания в течение 18 ч при 5°С добавляли нгексан (6 мл), полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-46) δ 13,80 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,41 (д, 2Н), 7,07 (д, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,36 (ушир.м, 5Н), 3,32 (с, 3Н), 2,94 (с, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,34 (д, 3Н).
Цитрат с 1:1 стехиометрией (ММ 71371): раствор лимонной кислоты в ацетоне (0,1М, 2,0 мл, 0,200 ммоль) добавляли к суспензии (К)-И-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,192 ммоль) в ацетоне (4 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 55°С, выдерживали при этой температуре в течение 2,5 ч при воздействии ультразвука и затем медленно охлаждали до комнатной температуры. После выстаивания в течение 18 ч при 5°С, твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали ацетоном и затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-46) δ 13,81 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,58 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,30 (м, 2Н), 3,13 (с, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,73 (д, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,64 (д, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,34 (д, 3Н).
Малат с 1:1 стехиометрией (ММ 65558): раствор Ь-яблочной кислоты в ацетоне (0,1М, 2,0 мл, 0,200 ммоль) добавляли к суспензии (К)-И-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (100 мг, 0,192 ммоль) в ацетоне (4 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 55°С, выдерживали при этой температуре в течение 2,25 ч при воздействии ультразвука и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли н-гексан (6 мл), твердое вещество отделяли фильтрованием и затем
- 149 028819
сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-йб) δ 13,84 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н),
4,91 (с, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,61 (м, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,34 (д, 3Н).
Пример 216: 7-формил-Х-(1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 253 и 254, подвергали сочетанию и удалению защиты по методике, аналогичной для промежуточного соединения 37 и примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ 13,45 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,93 (м, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,53 (д, 6Н).
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,64 мин, Εδΐ-МС 491,3 [М+Н]+.
Пример 220: 7-формил-№-(1 -изопропил-1 Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-6-((2-оксопирролидин-1 ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 262 и 254, подвергали сочетанию и удалению защиты по методике, аналогичной для промежуточного соединения 37 и примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,46 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 3,99 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,31 (м, 2Н), 1,90-2,01 (м, 4Н), 1,53 (д, 6Н).
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,80 мин, Εδΐ-МС 462,3 [М+Н]+.
Пример 222: 4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8тетрагидро- 1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-1 -метил-3 -оксопиперазин 1 -оксид
3-Хлорбензопероксоевую кислоту (9,3 мг, 0,041 ммоль) добавляли к раствору ^(5-циано-4-((2метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (пример 83, 20 мг, 0,039 ммоль) в СНС13 (0,1 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 20 мин полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение следующих 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли ИСМ и промывали насыщ. водн. №НСО3. Водный слой обратно экстрагировали ИСМ (2х). Объединенные органические слои сушили над
- 150 028819
Иа28О4 и упаривали. Остаток растирали с Е12О с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-фиолетового твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,50 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 5,11 (д, 1Н), 4,77 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 3,90-4,03 (м, 3Н), 3,79 (м, 1Н), 3,67 (д, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,24-3,37 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 2,86 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н). (ИРЬС-МС 6) 1К 0,67 мин, Е8НМС 523,3 [М+Н]+.
Пример 225: (рацемический) И-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 266 и 154, подвергали сочетанию и удалению защиты по методике, аналогичной для промежуточного соединения 236, но с использованием ДМФА вместо ТГФ, и примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,83 мин, Е8ИМС 532,3 [М+Н]+.
Пример 226: (8)-И-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 108 и 268, подвергали сочетанию и удалению защиты по методике, аналогичной для промежуточного соединения 236, но с использованием ДМФА вместо ТГФ, и примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желто-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,94 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 4,37 (м, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,30 (м, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 2,64 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,88-2,00 (м, 2Н), 1,19 (д, 3Н).
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,82 мин, Е8ИМС 522,3 [М+Н]+.
Пример 227: (8)-И-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 96 и 268, подвергали сочетанию и удалению защиты по методике, аналогичной для промежуточного соединения 236, но с использованием ДМФА вместо ТГФ, и примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,91 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,92 (с, 2н), 4,88 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 3,03-3,12 (м, 1н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 2,64
- 151 028819
(м, 2Н), 2,25 (с, 3Η), 1,88-1,99 (м, 2Н), 1,41 (д, 3Η), 1,40 (д, 3Η), 1,19 (д, 3Η).
(ϋΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,94 мин, ЕδI-ΜС 50б,3 [Μ+Η]+.
Пример 228: Ю-К-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-б-((4метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 75 и 2б8, подвергали сочетанию и удалению защиты по методике, аналогичной для промежуточного соединения 80 и примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,58 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), б,98 (м, 1Н), 5,14 (м, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Η), 3,27-3,32 (м, 2Н), 3,02-3,14 (м, 3Η), 2,90-2,97 (м, 1Н), 2,59-2,70 (м, 2Н), 2,2б (с, 3Η), 1,8б-1,98 (м, 2Н), 1,18 (д, 3Η). (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,7б мин, ЕδI-ΜС 521,3 [Μ+Η]+.
Пример 229: (рацемический) К-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((3гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Раствор 4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,б,7,8тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-1-метил-3-оксопиперазин 1-оксида (пример 222, 5 мг, 0,01 ммоль) в ДМСО (1 мл) перемешивали при комнатной температуре. Спустя 30 ч полученную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией с обращенной фазой: Айапйз 018 ТЗ колонка (3,5 мкм, 4,бх150 мм, 45°С), при элюировании смесью 1:1 ацетонитрил/вода (содержание 10 мМ КЩОАс, 0,02% ТРА). Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,50 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,02 (м, 1Н), б,11 (д, 1Н), 4,91 (д, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,40 (м, 2н), 3,30 (с, 3Η), 3,17 (м, 2Н), 3,0б (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Η), 1,94 (м, 2Н).
(υΡΓΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,79 мин, ЕδI-ΜС 523,3 [Μ+Η]+.
Пример 234: К-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-б-формил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-1-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 290, подвергнутого взаимодействию по методике, аналогичной получению примера 201. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 12,0б (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 8,б0 (с, 1Н), 7,9б (с, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,бб
- 152 028819
(д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,23 (м, 2Н), 1,40 (д, 6Н).
(ИРЬС-МС 6) 1К 1,08 мин, Е8ИМС 352,2 [М+Н]+.
Пример 236: 2-((5-циано-2-(7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этилгидросульфат
Комплекс триметиламина и триоксида серы (170 мг, 1,22 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ^(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (пример 197, 120 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (2 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч, затем охлаждали и полученную реакционную смесь непосредственно использовали для очистки с обращенной фазой (КР3). Фракции, содержащие продукт, объединяли и частично упаривали для удаления ΟΚ^Ν и выстаивали в течение 18 ч при 4°С. Указанное в заголовке соединение затем получали в виде белого твердого вещества с последующим фильтрованием и сушкой.
(ИРЬС-МС 6) 1К 0,52 мин, Е8ИМС 573,1, [М+Н]+.
Пример 237: №(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 276, которое подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 92. Неочищенный остаток растирали с Е12О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 13,63 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,65 (ушир.с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,11 (ушир.с, 2Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,71-2,66 (м, 2Н), 2,62 (с, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,29 (с, 6Н), 2,11-2,05 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,88 мин, Е8ИМС 515,3, [М+Н]+.
Пример 239: №(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(А-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 115 и 283, которые подвергали взаимодействию, аналогично методике получения примера 92. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) определялась смесь ротамеров при комнатной температуре, δ 13,95 и
- 153 028819
13,80 (с, 1Н), 10,29 и 10,28 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,62-7,29 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 7,08-7,05 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 5,08 и 5,01 (с, 2Н), 4,18-4,10 (м, 2Н), 3,07-2,93 (м, 5Н), 2,22 (с, 3Η), 2,13-2,05 (м, 2Н).
(ИРЬС-МС 3) И 1,12 мин, Е8ИМС 505,2, [М+Η]/
Пример 240: N-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточных соединений 115 и 285, которые подвергали взаимодействию аналогично методике получения примера 92. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) (определялась смесь ротамеров при комнатной температуре) δ 13,90 и 13,87 (с, 1Н), 10,12 и 10,10 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,61 и 7,57 (с, 1Н), 4,97 и 4,89 (с, 2Н), 4,063,97 (м, 2Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 3,02 и 2,53 (с, 3Η), 3,01-2,54 (м, 2Н), 2,14 и 1,99 (с, 3Η), 2,02-1,95 (м, 2Н), 1,46 (д, 6Н).
(ИРЬС-МС 3) И 1,17 мин, Е8ИМС 467,1, [М+Η]/
Пример 242: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(((3Κ,58)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 289, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 92. Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,44 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 4,03-3,92 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 3,30 (с, 3Η), 2,94 (т, 2Н), 2,76-2,59 (м, 4Н), 2,07-1,75 (м, 3Η), 1,58 (т, 2Н), 0,89 (д, 6Н).
Пример 245: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3,3,4-триметил-2оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 302, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 92. Неочищенное вещество кристаллизовали из смеси Ь12О и гексанов с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,48 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н),
- 154 028819
6,99 (т, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,00-3,93 (м, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,39 (кв, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,25 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н).
Пример 249: Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Концентрированную хлористо-водородную кислоту (0,28 мл) добавляли к раствору Ы-(5-циано-4((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 310, 640 мг, 0,689 ммоль) в ТГФ (6 мл) и воды (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор ЫаНСО3, полученную смесь экстрагировали ЭСМ, органические слои сушили над МдЗО4 и упаривали. Остаток растирали с ЕЮАС и затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 13,58 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,96 (ушир.т, 1Н), 3,99-3,94 (м, 4Н), 3,88 (т, 1Н), 3,56-3,31 (м, 6Н), 3,30 (с, 3Н), 2,95 (т, 2н), 1,98-1,93 (м, 2Н), 1,81-1,69 (м, 2Н), 1,68-1, 61 (м, 2Н).
(иРЬС-МС 3) ίΚ 1,06 мин; ЕЗ1-МС 465,3 [М+Н]+.
Пример 250: N-(5 -циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил)7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
К раствору Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(1,3диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 314, 25,6 мг, 0,049 ммоль) в ТГФ (250 мкл) и воды (250 мкл) добавляли 37% водный НС1 (81 мкл, 0,984 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, гасили добавлением насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и разбавляли ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ (2ж). Объединенные органические слои сушили с использованием Ыа2ЗО4, фильтровали и растворители концентрировали. Неочищенный продукт суспендировали и подвергали воздействию ультразвука в смеси ЕЮАс/гептан (1:1).
Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) ίΚ 0,89 мин, ЕЗ1-МС 475,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 10,06 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,12 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,65 (т, 2Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 2,96 (т, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,112,04 (м, 2Н).
Пример 251: Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1Н-пиразол4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 155 028819
Получали из промежуточного соединения 316, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 250. Неочищенный продукт растворяли в ЭСМ и осаждали добавлением нгексана. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 0,89 мин, Е8ЬМС 461,1 [М+Ы]+.
’Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 13,71 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,14-4,07 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Η), 3,66-3,61 (м, 2Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Η), 2,96 (т, 2Н), 2,12-2,01 (м, 2Н).
Пример 252: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-метилтиазол-5-ил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 317, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 250. Неочищенный продукт растирали в смеси 5:1 гексана и этилацетата, подвергали воздействию ультразвука, фильтровали, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 1,00 мин, Е8НМС 478,2 [М+Щ+.
Пример 253: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тиофен-2-ил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 318, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 250. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле при градиентном элюировании МеОН (2-3%) в ОСМ. Неочищенный продукт растирали в смеси 4:1 гексана и этилацетата (7,5 мл), подвергали воздействию ультразвука, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 1,13 мин, Е8НМС 463,2 [М+Щ+.
’Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 10,15 (с, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,13-7,08 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 3,49-3,41 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Η), 2,91 (т, 2Н), 2,05-1,97 (м, 2Н).
Пример 254: ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1Н-имидазол-1-ил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
- 156 028819
Получали из промежуточного соединения 319, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 250. Неочищенный продукт суспендировали в этилацетате, подвергали воздействию ультразвука, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,74 мин, ЕЗ1-МС 447,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СИС^) δ 13,36 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 5,34-5,28 (м, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 3,51-3,44 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,01 (т, 2Н), 2,14-2, 07 (м, 2Н).
Пример 256: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиридин-3-ил)-3,4дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 323, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 250. Неочищенный продукт суспендировали в смеси гептаны/этилацетат (5:1), подвергали воздействию ультразвука, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,90 мин, ЕЗ1-МС 458,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, СОС13) δ 10,12 (с, 1Н), 8,72-8,68 (м, 1Н), 8,63-8,59 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,73-7,68 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 3,52-3,46 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,00 (т, 2Н), 2,14-2,06 (м, 2Н).
Пример 257: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 324, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 250. Неочищенный продукт растворяли в ИСМ и осаждали добавлением нгексана, твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) 1К 0,93 мин, ЕЗ1-МС 461,2 [М+Н]+.
Пример 260: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-1Н-1,2,4триазол-1 -ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 157 028819
Получали из промежуточного соединения 328, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 250. Неочищенный продукт суспендировали в ΕΐΟΑγ подвергали воздействию ультразвука, фильтровали, промывали ΕΐΟΑΡ и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) ίρ 0,85 мин, ΕδΙ-МС 462,1 [М+Н]+.
Пример 261: (рацемический) К-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
К раствору (рацемического) К-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 330, 63 мг, 0,120 ммоль) в ТГФ (0,9 мл) и воды (0,3 мл) добавляли 37% водный НС1 (0,1 мл, 3,29 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора Να2ίΌ3 и разбавляли ИСМ. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ИСМ. Объединенные органические слои сушили с использованием Να2δΟ4, фильтровали и растворители концентрировали. Неочищенный продукт осаждали из ИСМ и ΕΐΟΑγ фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) ίρ 0,91 мин, ΕδΙ-МС 478,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-06) δ 13,20 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 4,03-3,93 (м, 2Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,79-3,72 (м, 1Н), 3,57-3,50 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 2,69-2,59 (м, 1Н), 2,47-2,35 (м, 1Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,86-1,76 (м, 1Н), 1,19 (д, 3Н).
Пример 262: К-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-оксоморфолино)3,4-дигидро-1,8 -нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 332, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 261. Неочищенный продукт осаждали из ИСМ и ΕΐΟΑΡ, и твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) ίρ 0,80 мин, ΕδΙ-МС 480,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 13,24 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,04 (т, 2Н), 4,02-3,96 (м, 2Н), 3,74 (т, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,45-3,36 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 2,95 (т, 2Н), 2,02-1,90 (м, 2Н).
Пример 263: К-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-оксооксазолидин3 -ил)-3,4-дигидро-1,8 -нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
- 158 028819
Получали из промежуточного соединения 334, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 261. Неочищенный продукт осаждали из ИСМ/ЕЮАс, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
(ИРЬС-МС 3) И 0,80 мин, Е81-МС 466,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 13,20 (с, 1Н), 9,96 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 4,53 (дд, 2Н), 4,06 (дд, 2Н), 4,00-3,91 (м, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,44-3,34 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,94 (т, 2Н), 2,01-1,89 (м, 2Н).
Пример 264: (рацемический) N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Концентрированную НС1 (0,26 мл) добавляли к раствору (рацемического) Х-(5-циано-4изопропоксипиридин-2-ил)-7-(диметоксиметил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида (промежуточное соединение 336, 157 мг, 0,314 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) и Н2О (0,4 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре, добавляли насыщ. водн. ЬаНСО3 и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Ла28О4 и упаривали. Остаток растирали с Е12О, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРИС-МС 3) И 1,21 мин, Е81-МС 436,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) δ 13,85 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,91-3,99 (м, 4Н), 3,79 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,88-2,00 (м, 3Н), 1,37 (д, 6Н).
Пример 265: N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Смесь трет-бутил 4-(8-((5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)карбамоил)-2-(диметоксиметил)5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 338, 55 мг) и 4Н НС1 в диоксане (0,35 мл) перемешивали при комнатной температуре. Спустя 3 ч добавляли дополнительное количество 4Н НС1 в диоксане (0,15 мл). Спустя 5 ч полученную реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. №НСО3 и экстрагировали ИСМ (3х). Объединенные органические фазы сушили над Ьа28О4 и упаривали. Остаток растирали с Е12О с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
(ИРИС-МС 3) И 0,80/0,81 мин (расширенный сигнал), Е81-МС 449,6 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6) определялась частично перекрываемая смесь указанного в заголовке соединения (неосновной) и соответствующего "бициклического [3.2.2]" гемиаминаля (основной) в соот- 159 028819
ношении ~0,07:1, как определено интегрированными сигналами при 13,92 и 13,95 м.д. δ Основной: 13,95 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 5,72 (д, 1Н), 5,37 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,86 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,90 (м, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 1,39 (д, 6Н). δ Неосновной (не все сигналы видимые): 13,92 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н).
Пример 266: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(оксетан-3ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 340, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 261. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества.
(иРЬС-МС 3) 1К 0,71 мин, ЕВ1-МС 566,6 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,60 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 4,56 (м, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 3,97 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,54 (м, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 3,40 (м, 2н), 3,30 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,66-1,80 (м, 4Н).
Пример 267: N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид
Получали из промежуточного соединения 343, которое подвергали взаимодействию по методике, аналогичной для примера 261. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества.
(БРЬС-МС 3) 1К 0,95 мин, ЕВ1-МС 528,3 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,58 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,61 (м, 1н), 3,52 (м, 2Н), 3,39 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,01 (м, 2н), 2,93 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н).
Ιπ-νίΐΓΟ биохимический киназный анализ для ЕОЕК4.
Все анализы проводили на 384-луночных микротитровальных планшетах. Каждый планшет для анализа содержал различные 8-точечные разведения для 40 тестируемых соединений, а также четыре различных 8-точечных разведения стауроспорина в качестве ссылочного соединения, плюс 16 высоких и 16 низких контролей.
Стадии обработки жидкости и индикации проводили на экспресс-системе Iηηоνаауηе №поагор, оборудованной манипулятором (ТНегто Са1Х, СаНрег Т\181ег II) и инкубатором (Псошс ВТХ40, ТНегто Су1ота1 2С450). Планшеты для анализа готовили добавлением 50 нл на лунку раствора соединения в 90% ДМСО. Киназные реакции начинали постадийным добавлением 4,5 мкл на лунку раствора пептид/АТР (50 мМ НЕРЕВ, рН 7,5, 1 мМ ЭТТ, 0,02% Т\ееп 20, 0,02% ВВА, 0,6% ДМСО, 10 мМ βглицерофосфата и 10 мкм ортованадата натрия, 16 мМ МдС12, 1122 мкм АТР, 4 мкм пептид (5-Е1ио-АНхККККЕЫУЕЕЕО-ЫЩ Вю8уп1ап ОтЬН) и 4,5 мкл на лунку раствора фермента (50 мМ НЕРЕВ, рН 7,5, 1 мМ ОТТ, 0,02% Т\ееп 20, 0,02% ВВА, 0,6% ДМСО, 10 мМ β-глицерофосфата и 10 мкм ортованадата натрия, 16 мМ МдС12, 6 нМ ЕОЕК4 (ОВТ-ЕОЕК4 (388-802), собственного производства путем экспрессии в клетках насекомых и аффинной хроматографии). Киназные реакции инкубировали при 30°С в течение 60 мин и впоследствии останавливали добавлением 16 мкл на лунку стоп-раствора (100 мМ НЕРЕВ рН 7,5, 5% ДМСО, 0,1% сенсибилизирующий реагент, 10 мМ НОТА и 0,015% Вгу35). Планшеты с остановленными киназными реакциями переносили в автоматизированные средства для считывания. Фофорили- 160 028819
рованные и нефофорилированные пептиды разделяли с использованием технологии сдвига мобильности микрофлюидного суппорта. Кратко, образцы остановленных киназных реакций применяли для чипов. Аналиты пропускали через чип постоянным буферным потоком и миграцию субстрата пептида отслеживали по сигналу флуоресценции его метки. Фофорилированный пептид (продукт) и нефофорилированный пептид (субстрат) разделяли в электрическом поле по их соотношению заряд/масса. Киназные активности рассчитывали исходя из количества сформированного фосфопептида. Значения Κ.'50 определяли из значений процента ингибирования при различных концентрациях соединения анализом нелинейной регрессии.
Получение разведений соединения.
Тестируемые соединения растворяли в ДМСО (10 мМ) и переносили в 1,4 мл плоскодонные или Vобразные матричные трубки, переносящие уникальную 2Ό матрицу. Маточные растворы хранили при +2°С, если не использовались немедленно. Для процедуры тестирования флаконы размораживали и идентифицировали сканером, на основании чего создавали рабочий пласт, руководствуясь последующими стадиями работы.
Разведение соединений производили в 96-луночных планшетах. Этот формат включал анализ максимально 40 индивидуальных тестируемых соединений при 8 концентрациях (отдельные точки), включая 4 ссылочных соединения. Протокол разведения включал подготовку "планшетов предварительного разведения", "исходных планшетов" и "планшетов для анализа".
Планшеты предварительного разведения: полипропиленовые 96-луночные планшеты использовали в качестве планшетов предварительного разведения. В общей сложности подготавливали 4 планшета предварительного разведения, включающие 10 тестируемых соединений в каждом из положений планшета А1-А10, одно стандартное соединение в положении А11 и один ДМСО контроль в положении А12. Все стадии разведения производили на роботе НатШоп8ТАК.
Исходные планшеты: 30 мкл индивидуально разведенного соединения, включая стандартное соединение и контроли, 4 "планшетов предварительного разведения" переносили в 384-луночный "исходный планшет", включающий следующие концентрации 1810, 362, 72,5, 54,6, 14,5, 2,9, 0,58 и 0,12 мкм, соответственно, в 90% ДМСО.
Планшеты для анализа: аналогичным образом "планшеты для анализа" затем подготавливали пипетированием 50 нл каждого из разведений соединений "исходных планшетов" в 384-луночные "планшеты для анализа" с помощью 384-канального дозатора НитттдВиа. Эти планшеты непосредственно использовали для анализов, которые проводили в общем объеме 9,05 мкл. Это привело к конечным концентрациям соединения 10, 2,0, 0,4, 0,08, 0,016, 0,0032, 0,00064 и 0,000128 мкм и конечной 0,5% концентрации ДМСО в данном анализе.
Ση νίΐΓΟ клеточный киназный анализ для РОРК4.
Для прочтения внеклеточной активности киназы РОРК4 был разработан анализ, который измеряет содержание фосфорилирования тирозина на РОРК4. Для этого была создана линия клеток ВаР3-Те1РОРК4: ВаР3 клетки стабильно преобразовывали с ретровирусом, кодирующим синтез белка, состоящего из аминоконцевой части ТЕЬ (аа1-337), слитого с цитоплазматическим доменом РОРК4, включая юкстамембранный домен. Присутствие домена ТЕЬ опосредует конститутивную активацию слитой киназы РОРК4 путем олигомеризации и, таким образом, аутофосфорилируется на сайтах тирозина.
Анализ Еи8А с захватом на основе М8Э (мезо шкала обнаружения (Меко 8са1е ^^8соνе^у)) был разработан и использовался следующим образом.
Обработка клеток: 250000 ВаР3-Те1-РОРК4 клеток на лунку высевали в 96-луночные планшеты для культуры тканей (каталожный номер Корнинга 3359) в 40 мкл ростовой среды (КРМЕ1640 (Апитеа кат.# 1-41Р01-И, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой, 10 мМ НЕРЕ8, 1 мМ пируватом натрия, 2 мМ стабильным глутамином и 1 х пенициллин-стрептомицином). С использованием жидкостного обрабатывающего устройства Ае1осЬу 11 Вга\'о, Ащ1еп1) получали различные 3-кратные разведения соединений в ДМСО, предварительно разведенных в ростовой среде, с последующим переносом 10 мкл/лунка на клеточные планшеты. После инкубации в течение 1 ч при 37°С/5% СО2 50 мкл лизисного буфера (150 мМ ИаС1, 20 мМ Тт (рН 7,5), 1 мМ БЭТА, 1 мМ БОТА, 1% ТгДоп Х-100, 10 мМ ИаР, дополненного ингибиторами протеазы (Сотр1е1е М1п1, КосЬе кат. # 11836153001) и фосфатазой) добавляли ингибиторы (ингибитор фосфотазы I, 8ЮМА кат.# Р2850; ингибитор фосфотазы II, 8ЮМА кат. # Р5726 в соответствии с рекомендациями производителя) и инкубировали в течение 30 мин на льду при встряхивании при 300 об/мин. Образцы планшетов затем замораживали и хранили при 70°С. После оттаивания на льду, образцы планшетов центрифугировали в течение 15 мин при 1200 об/мин при 6°С.
Анализ Еи8А: мультиматричные 96-луночные планшеты (М8Э, кат. # Б15ХВ-3) покрывали в течение 1 ч при комнатной температуре 25 мкл/лунка мышиным анти-Н-ТЕБ антителом (8ап1а Сги/, кат.# кс-166835), разведенным 1:400 в РВ8/О. После добавления 150 мкл 3% М8Э-блокатора А (кат.# К93ВА1) в ТВ8-Т (50 мМ Тг18, 150 мМ ИаС1, 0,02% Т\уеееп-20), планшеты инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре при встряхивании. Планшеты затем промывали 3 раза 200 мкл/лунка ТВ8-Т. 50 мкл клеточного лизата затем переносили в покрытый планшет и инкубировали в течение 15 ч при 4°С с последующими 3 промывками 200 мкл ТВ8-Т/лунка и добавлением 25 мкл/лунка М8Э 8иЬРОТАООЕП
- 161 028819
РУ20 антитела (М8Э кат.# К32АР-5), разведенного 1:250 в ТВ8-Т+1% М8Э блокатор А. После инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре при встряхивании лунки промывали 3 раза 200 мкл ТВ8Т/лунка. После добавления 150 мкл М8Э буфера считывания (М8Э. кат.# К92ТС-2) маточный раствор разводили 1:4 водой папо, электрохемилюминесцентный сигнал генерации сразу количественно оценивали на 6000 8ес1ог1тадег (М8Э). Расчет 1С50: для анализа данных определяли фоновый анализ в лунках, содержащих среду и лизисный буфер, но не клетки, и соответствующее значение вычитали из всех данных точек. Воздействие особой концентрации тестируемого соединения на фосфорилирование РОРК4 выражали как процент фоновой коррекции электрохемилюминесцентного считывания для клеток, обработанных только носителем (ДМСО, 0,2% ф.к.), который установлен как 100. Концентрации соединений, приводящих к полумаксимальному ингибированию сигнала (1С50), определяли с помощью стандартной обработки четырех параметрических кривых (ХЬЙ 5,4, ГОВ8).
Анализ пролиферации клеток.
Анализ пролиферации при окрашивании метилен-синим (МВ8): воздействие соединений на клеточную пролиферацию оценивали с использованием клеток НиН-7 гепатоцеллюлярной карциномы, полученной из японской коллекции банка клеток по исследованию биоресурсов (кат.# 1СКВ0403) и культивированных в рекомендованной поставщиком среде (ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы (Апитеа кат.# 1-26Р01-1), 10% фетальная телячья сыворотка (1пуйгодеп кат.# 16140-071), 1 мМ пируват натрия (Апитеа кат.# 5-60Р00-Н), 1х пенициллин/стрептомицин (Апитеа кат. # 4-01Р00-Н)) при 37°С в 5% СО2 инкубаторе с увлажнением. Специально 5000 клеток/лунка высевали в 96-луночные планшеты для культуры тканей (ТРР кат.# 92696) в общем объеме среды 100 мкл/лунка и добавляли увеличивающиеся разведения соединений или ДМСО спустя 24 ч в трех повторах. После 72 ч добавления соединения клетки фиксировали добавлением 25 мкл/лунка 20% глютаральдегида (81дта АИпсН кат.# 0400-4) и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре. Клетки промывали три раза Н2О, 200 мкл/лунка и подкрашивали 100 мкл/лунка 0,05% метилен-синим (АВСК ОтЬН кат.# АВ117904) в течение 10 мин при комнатной температуре. Клетки промывали 3 раза Н2О, 200 мкл/лунка и затем лизировали добавлением 200 мкл/лунка 3% НС1 (Р1ика кат.# 84422) в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Оптическую плотность измеряли при А650 нм. Концентрацию соединения, приводящую к 50% ингибированию пролиферации клеток, обработанных ДМСО, определяли (1С50) с использованием программного обеспечения ХЬРИ
Се11ТПег О1о (СТО) анализ: функциональное воздействие соединений на клеточную пролиферацию оценивали при использовании клеток НиН-7 гепатоцеллюлярной карциномы, полученной из японской коллекции банка клеток по исследованию биоресурсов (кат. # 1СКВ0403) и культивированных в рекомендованной поставщиком среде (ЭМЕМ с высоким содержанием глюкозы (Апитеа кат. # 1-26Р01-1), 10% фетальная телячья сыворотка (1пуйгодеп кат. # 16140-071), 1 мМ пируват натрия (Апитеа кат. # 560Р00-Н), 1х пенициллин/стрептомицин (Апитеа кат. # 4-01Р00-Н)) при 37°С в 5% СО2 инкубаторе с увлажнением. Опосредованную соединением спрессую клеточной пролиферации/жизнеспособности оценивали по количественным клеточным уровням АТР с использованием реагента Се11ТПег-01о (СТО) (РК отеда, кат. # 07573). Кратко, клетки высевали в количестве 3000 клеток/лунка/80 мкл свежей среды в 96-луночные планшеты для обработки культуральных тканей (Соз1аг кат. # 3904), с последующим добавлением 20 мкл среды, содержащей 5-кратные разведения соединений от их конечной предназначенной концентрации. Эффекты доза-ответ оценивали по 3-кратным различным разведениям тестируемого соединения, начиная от 10 мкм. После инкубации клеток в течение 3 дней при 37°С и 5% СО2, количественно оценивали воздействие ингибиторов на жизнеспособность клеток с последующим добавлением 50 мкл СТО и измерением люминесценции (время интегрирования: 500 мс) в соответствии с рекомендациями поставщика, с использованием оборудованного соответствующим образом мультипланшет-ридера (М200Рго, ТЕСАК 8\уЦ/ег1апа). Для анализа данных определенное значение фонового анализа в лунках, содержащих среду, но не клетки, вычитали из всех данных точек. Для возможной дифференциации цитотоксичности из цитостатических соединений количество жизнеспособных клеток оценивали в отношении наблюдаемых во время добавления соединения с использованием планшета для разделения клеток (день 0). Воздействие конкретной концентрации тестируемого соединения на клеточную пролиферацию/жизнеспособность выражали как процент фонового и на день 0 скорректированного считывания люминесценции, полученного для клетки, обработанной только носителем (ДМСО, 0,1% ф.к.), который установлен как 100%, тогда как считывание люминесценции для лунок, содержащих только среду, но не клетки, установлен как -100%. Концентрации соединений, приводящих к полумаксимальному росту ингибирования (1С50), определяли с использованием стандартной обработки четырех параметрических кривых (ХЬЙ 5,2, ЮВ8. ик).
- 162 028819
Пример Биохимическая ГСГК4 1С50 (нМ) Клеточная ВаГ3 ГСГК4 1С50 (нМ) ниН7 пролиферация (нМ)
МВБ сто
1 13, 3 н. о. н.о. н.о.
2 30, 0 >3000 н.о. н.о.
3 15, 8 108 >3000 >3000, >3000
4 21, 0 916 >3000 н.о.
5 300 н. о. н.о. н.о.
б 110 н. о. н.о. н.о.
7 50, 0 н.о. н.о. н.о.
8 45, 0 131 >3000 н.о.
9 190 н.о. н.о. н.о.
10 23, 0 317 >3000 н.о.
11 140 >3000 н.о. н.о.
12 33, 0 н.о. н.о. н.о.
13 6, 3 71,5 н.о. н.о.
14 42, 0 531 н.о. н.о.
15 45, 0 н.о. н.о. н.о.
16 0,2 н.о. н.о. н.о.
17 40, 0 914 н.о. н.о.
18 98, 0 н.о. н.о. н.о.
19 5, 4 н.о. н.о. н.о.
20 68,5 н.о. н.о. н.о.
21 32,5 78,0 н.о. н.о.
22 230 2610 н.о. н.о.
23 1,3 18,5 н.о. >3000
24 24, 0 >3000 н.о. н.о.
25 27, 0 224 н.о. н.о.
26 1,2 24,0 н.о. н.о.
27 62, 0 216 >3000 н.о.
28 3,4 - н.о. н.о.
29 20, 0 126 н.о. н.о.
30 5, 5 428 н.о. н.о.
31 17, 0 150 н.о. н.о.
1б3
028819
66 6, 8 16, 0 н.о. н.о.
67 20, 0 51,5 Η . ο . н. ο .
68 35, 0 55, 0 1092 н. ο .
69 54,0 95, 0 Η . ο . н. ο .
70 27,0 43, 0 Η . ο . н. ο .
71 810 1570 Η . ο . Η . ο .
72 21,0 57,5 Η . ο . Η . ο .
73 11,0 22,5 Η . ο . 502,5
74 37,0 47,0 Η . ο . Η . ο .
75 39, 0 >3000 Η . ο . Η . ο .
76 620 1610, >3000 Η . ο . Η . ο .
77 43, 0 н. ο . Η . ο . Η . ο .
78 20, 0 17,0 279 Η . ο .
79 32,5 194 Η . ο . Η . ο .
80 2,9 7,5 72 168
81 н.о. 146 н.о. н.о.
82 56, 0 83,5 2008 Η . ο .
83 1,9 4,3 12 60, 9
84 21,0 33,5 929 944
85 18,0 41,5 н. ο . 638
86 4,9 12,0 Η . ο . Η . ο .
87 17,5 17,0 Η . ο . Η . ο .
88 2,3 н. ο . Η . ο . Η . ο .
89 8,9 14,5 Η . ο . Η . ο .
92 0,7 3,3 Η . ο . 38
95 0,7 5, 5 Η . ο . 45
98 0,4 4,5 13 30,5
100 0, 9 5, 3 Η . ο . 23,5
101 2 7,0 82 142
105 0, 8 6, 2 н.о. 32,5
106 95 2530 н. ο . >3000
110 1,4 8, 6 46 59, 7
115 0,2 3, 9 29 17,5
118 0, 6 3,5 н. ο . 101
120 0,3 4,8 Η . ο . 160
134 1,9 20,5 Η . ο . 450
135 58 100 Η . ο . 2850
141 0,3 3, 9 43 36
143 2,0 16, 7 104 171
144 2,3 18,5 Η . ο . 504
145 0,4 15, 0 Η . ο . 154
148 0,3 3, 8 112 45, 5
149 0, 1 5, 3 Η . ο . 77,5
150 1,2 5, 8 Η . ο . 45, 5
161 2,5 17,3 126 200
173 33 142 Η . ο . 1360
188 0,4 5, 2 Η . ο . 59
193 5, 9 52,0 Η . ο . 2775
196 н. ο . 18,0 Η . ο . 150
197 1,2 19, 1 Η . ο . 146
199 2,3 19, 3 Η . ο . н. ο .
201 660 >3000 Η . ο . >3000
202 175 741 Η . ο . >3000
205 0, 6 4,2 14,0 17,8
216 120 113 >1000 >3000
220 96 94 Η . ο . >3000
222 <4,8 41,3 Η . ο . н. ο .
225 5, 7 76, 5 Η . ο . 1001
226 2,5 11 Η . ο . 134
227 0,7 11 Η . ο . 104
228 0, 6 6, 2 Η . ο . 62
229 1,9 н. ο . Η . ο . н. ο .
234 1,1 55 Η . ο . Η . ο .
236 8,2 1129 Η . ο . Η . ο .
237 1,9 19 Η . ο . 18,0
239 н. ο . 19, 6 Η . ο . Η . ο .
240 <0, 1 11,1 Η . ο . Η . ο .
164 028819
242 2, 6 27 н.о. 1775
245 н.о. 11,5 н.о. 103
249 2,5 8,7 53 222
250 6, 7 14,5 н.о. н.о.
251 н.о. 12,9 264 1335
252 3, 0 20,7 52 395
253 н.о. 37 н.о. н.о.
254 1, 1 44,5 н.о. 1165
256 13,5 39, 5 340 1359
257 12,0 17,5 656 н.о.
260 14, 0 н.о. н.о. н.о.
261 12,5 35, 5 н.о. 2540
262 8,8 34 н.о. 1635
263 0,2 11 н.о. 894
264 1,0 н.о. н.о. н.о.
265 3,5 87 н.о. 404
266 8,2 23 н.о. 193
267 1,2 16, 7 н.о. н.о.
н.о.: не определяли
Следующие данные измеряли и рассматривали, как резко отклоняющиеся от значений, и не включены в приведенную выше таблицу.
Для примера 66 в клеточном анализе ВаР3 РОРК4: значения 1С50 >3000 и >3000 нМ.
Для примера 236 в дополнение к значениям 1С50, измеренным в клеточном анализе ВаР3 РОРК4 и показанным в таблице выше, значения 1С50 >3000 нМ были измерены для двух случаев.
Соединения (8)-7-формил-6-(гидроксиметил)-К-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)3.4- дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид и №(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7формил-6-((2-оксопирролидин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид продемонстрировали эффективность в биохимических анализах, описанных выше, с 1С50 >1 мкМ. Предпочтительно ^)-7-формил-6-(гидроксиметил)-№(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-3,4-дигидро1.8- нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид и №(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид не являются частью настоящего изобретения.
Следующие соединения получали по методике, аналогичной для примеров, описанных в данном описании, и показали ингибирующую активность РОРК4 (биохимическая 1С50 (нМ)) и (клеточная 1С50 (нМ)) в биохимическом РОРК4 и/или клеточном ВаР3 РОРК4 анализах, описанных выше, соответственно, следующую:
№(5-циано-4-изобутоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 6) И 0,78, Εδΐ-МС 425,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 100; клеточная 1С50: 2480;
№(5-циано-4-(морфолин-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 6) И 0,63, Εδΐ-МС 453,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 350;
№(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 1,02, Εδΐ-МС 366,2, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 960;
№(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 6) И 0,91, Εδΐ-МС 417,2, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,0; клеточная 1С50: 5,5;
№(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; (ЖХМС (ИРЬС-МС 7) И 0,81 мин, Εδΐ-МС 478,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,3; клеточная 1С50: 6,9;
№(5-циано-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) И 0,79 мин, Εδΐ-МС
514,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,2; клеточная 1С50: 6,7;
№(5-циано-4-(2-фторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)3.4- дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) И 0,75 мин, Εδΐ-МС 496,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 2,4; клеточная 1С50: 7,1;
№(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1.8- нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) И 0,88, Εδΐ-МС 462,2, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 8,9; клеточная 1С50: 22,5;
^)-№(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 0,96, Εδΐ-МС 508,2, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 2,5; клеточная 1С50: 5,7;
- 165 028819
(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолино) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 0,95, Е81-МС 508,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 2,4; клеточная 1С50: 4,6;
(8)-Н-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) Ц 1,02, Е81-МС 481,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 4,0; клеточная 1С50: 12,1;
(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) Ц 0,98 мин, Е81-МС 480,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,8; клеточная 1С50: 4,5;
(8)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) Ц 0,98 мин, Е81-МС 480,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,0; клеточная 1С50: 4,2;
(8)-И-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3-(диметиламино)-2-оксопирролидин-1ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) Ц 0,72 мин, Е81-МС 521,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,9; клеточная 1С50: 5,3;
(8)-И-(5-циано-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) образец, полученный в МеОН: И 0,86 и 0,91, Е81-МС 533,4, [М+МеОН+Н]+ и 501,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 4,8; клеточная 1С50: 13,5;
(К)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3-(диметиламино)-2-оксопирролидин-1ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) Ц 0,73 мин, Е81-МС 521,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,6; клеточная 1С50: 3,9;
(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) Ц 1,01 мин, Е81-МС 481,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,5; клеточная 1С50: 3,7;
(К)-Ы-(5-циано-4-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) Ц 0,91, Е81-МС 501,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 3,7; клеточная 1С50: 7,9;
^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) И 0,95, Е81-МС 467,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 2,1; клеточная 1С50: 5,0;
а3-(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 1,02, Е81-МС
496,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,5; клеточная 1С50: 5,0;
а3-(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) И 1,00, Е81-МС 484,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,3; клеточная 1С50: 4,7;
а3-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) Ц 0,70, Е81-МС 510,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,4; клеточная 1С50: 4,6;
^(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 6) Ц 0,93, 0,95 мин; Е81-МС 395,1 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 2,0; клеточная 1С50: 8,6;
^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 0,90 мин; Е81-МС 466,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,4; клеточная 1С50: 5,7;
^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) Ц 0,99 мин; Е81-МС 396,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 2,8; клеточная 1С50: 9,1;
^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 1,02 мин; Е81-МС 492,1 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,7; клеточная 1С50: 17,0;
^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 0,88 мин; Е81-МС 478,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 3,0; клеточная 1С50: 55,5;
^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-3-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) И 0,83 мин; Е81-МС
507,3 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,3; клеточная 1С50: 7,1;
^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) Ц 0,91 мин; Е81-МС 478,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,1; клеточная 1С50: 3,6;
^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро- 166 028819
1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) 1К 1,08 мин; Е8Г-МС 463,1 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,7; клеточная ГС50: 7,0;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,07 мин; Е8Г-МС 465,2 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 1,3; клеточная ГС50: 5,6;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7 -формил-6-((3 -оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,96 мин Е8Г-МС 478,1 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 1,6; клеточная ГС50 : 23,5;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилпропионамидо)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,96 мин; Е8Г-МС 480,2 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,6; клеточная ГС50: 4,0;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилизобутирамидо)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,04 мин; Е8Г-МС 494,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 1,2; клеточная ГС50: 5,9;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилизобутирамидо)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,20 мин; Е8Г-МС 479,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 1,2; клеточная ГС50: 12,5;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилпропионамидо)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,14 мин; Е8Г-МС 465,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,9; клеточная ГС50: 18,5;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-изопропилацетамидо)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,18 мин; Е8Г-МС 479,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 1,1; клеточная ГС50: 13,2;
N-(4-(трет-бутиламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,90 мин; Е8Г-МС 505,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 1,8; клеточная ГС50: 11,5;
N-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) 1К 0,68 мин, Е8Г-МС 521,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,9; клеточная ГС50: 4,8;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 6) 1К 0,70 мин, Е8Г-МС 509,4 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,2; клеточная ГС50: 6,1;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-этилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 6) 1К 0,74 мин, Е8Г-МС 523,4 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,5; клеточная ГС50: 5,5;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-этилацетамидо)метил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,95 мин, Е8Г-МС 480,4 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,9; клеточная ГС50: 4,5;
N-(5-циано-4-(этиламино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-этилацетамидо)метил)-7-формил3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,76 мин, Е8Г-МС 493,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,2; клеточная ГС50: 10,2;
N-(5-циано-4-(этиламино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,72 мин, Е8Г-МС
479.3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,2; клеточная ГС50: 3,6;
N-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-этилацетамидо)метил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,84 мин, Е8Г-МС
507.3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,8; клеточная ГС50: 10,4;
N-(5-циано-4-(метиламино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-этилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,71 мин, Е8Г-МС 479,2 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 12,0; клеточная ГС50: 13,0;
N-(5-циано-4-(метиламино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,64 мин, Е8Г-МС
465.3 [М+Н]+; клеточная ГС50: 11,3;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 4) 1К 1,12 мин; Е8Г-МС 431,3 [М+Н]+; биохимическая ГС50: 0,0; клеточная ГС50: 9,5;
(8)-И-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 4) 1К 1,12 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 431,3; биохимическая ГС50: 19,5; клеточная ГС50: 58,0;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) 1К 0,84 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 485,4; биохимическая ГС50: 3,4; клеточная ГС50: 48,5;
- 167 028819
^(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,26 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 392,2/394,2; биохимическая 1С50: 57,0; клеточная 1С50: 223;
^(5-циано-4-(3-(диметиламино)-2,2-диметилпропокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 0,88 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 487,3; биохимическая 1С50: 3,1; клеточная 1С50: 40,3;
^(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,22 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 456,2; биохимическая 1С50: 110; клеточная 1С50: 165;
^(5-циано-4-изобутоксипиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид; (ИРЬС-МС 3) И 1,34 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 430,3; биохимическая 1С50: 30,0; клеточная 1С50: 139;
^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,26 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 416,2; биохимическая 1С50: 1,2; клеточная 1С50: 21,0;
^(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,17 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 445,2; биохимическая 1С50: 1,1; клеточная 1С50: 18,8;
^(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 4) И 1,23 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 415,2; биохимическая 1С50: 1,3; клеточная 1С50: 20,3;
^(5-циано-4-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,24 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 459,3; биохимическая 1С50: 5,9; клеточная 1С50: 37,0;
^(5-циано-4-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,29 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 459,2; биохимическая 1С50: 4,3;
^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиримидин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,03 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 4 33,2; биохимическая 1С50: 28,0;
^(5-циано-4-(морфолин-2-илметокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 0,82 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 473,3; клеточная 1С50: 10,8;
^(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,10 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 445,3; биохимическая 1С50: 1,6; клеточная 1С50: 10,3;
а3-(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,19 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 449; биохимическая 1С50: 0,1; клеточная 1С50: 9,7;
(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,17 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 445; биохимическая 1С50: 1,2; клеточная 1С50: 19,0;
^(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 0,64 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 521,3; биохимическая 1С50: 2,6; клеточная 1С50: 21,0;
^(5-циано-4-изобутоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,17 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 465,3; биохимическая 1С50: 1,3; клеточная 1С50: 6,0;
а3-(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолино) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 7) И 0,98, Е81-МС 512,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,2; клеточная 1С50: 3,7;
^(5-циано-4-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,03 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 494,3; биохимическая 1С50: 0,7; клеточная 1С50: 4,9;
(8)-Н-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 0,92 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 479,3; биохимическая 1С50: 0,4;
^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,07 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 451,3; биохимическая 1С50: 1,5;
^(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) И 1,00 мин; МС т/ζ [М+Н]+ 450,3;
- 168 028819
биохимическая Ю50: 0,4; клеточная Ю50: 2,5;
Н-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((Н-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 1,05 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 491,2; биохимическая Ю50: 0,5;
Н-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((Н-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,97 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 480,3; биохимическая Ю50: 0,8;
Н-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((Н-метилацетамидо) метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,85 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 480,3; биохимическая Ю50: 1,б;
Н-(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((Н-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,74 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 452; биохимическая Ю50: 0,5; клеточная Ю50: 8,1;
Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-б-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,б7 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 507,4; биохимическая Ю50: 0,5; клеточная Ю50: б3,0;
Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-б-(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,8 3 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 449; биохимическая Ю50: 2б,4; клеточная Ю50: 854;
Н-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-б-((Н-метилметилсульфонамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 1,13 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 487,2; биохимическая Ю50: 0,8; клеточная Ю50: 23,0;
Ы-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-б-((2,2-диметилпирролидин-1-ил)метил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,77 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 449; биохимическая Ю50: 440; клеточная Ю50: >3000;
Ы-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,73 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 4б4; биохимическая Ю50: 4,8; клеточная Ю50: 10,2;
^)-Н-(5-циано-4-(2-метоксипропокси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,83 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 522; биохимическая Ю50: 2,2; клеточная Ю50: 10,8;
Ы-(5-циано-4-метоксипиримидин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,б2 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 4б5; биохимическая Ю50: 49,0; клеточная Ю50: 75,0;
Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-б-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ 3) ΐΚ 0,81 мин; МС т/ζ [Μ+Η]+ 478; биохимическая Ю50: 2,1; клеточная Ю50: 9,9;
^)-Н-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,77 мин, ЕδI-ΜΟ 521,2 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 2,4; клеточная Ю50: 5,7;
Ы-(5-циано-4-(этиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,72 мин, ЕδI-ΜΟ 477,2 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 3,4; клеточная Ю50: 12,0;
^)-Н-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,81, ЕδI-ΜΟ 522,2 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 3,5; клеточная Ю50: 13,9;
(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,80 мин, ЕδI-ΜΟ 521,3 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 1,5; клеточная Ю50: 5,0;
(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 1,01 мин, ЕδI-ΜΟ
493.2 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 0,3; клеточная Ю50: 2,3;
^)-Н-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 1,01, ЕδI-ΜΟ 493,2 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 4,б; клеточная Ю50: 7,б;
(К)-Ы-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,97 мин, ЕδI-ΜΟ
492.3 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 0,б; клеточная Ю50: 4,8;
^)-Н-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-б-((2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (υΡΕΟ-ΜΟ б) ΐΚ 0,97 мин, ЕδI-ΜΟ 492,2 [Μ+Η]+; биохимическая Ю50: 1,9; клеточная Ю50: 4,9;
^)-Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-б-((4-(диметиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)метил)- 1б9 028819
7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,81 мин, ΕδI-ΜС
506.3 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,2; клеточная 1С50: 11,1;
N-(5-циано-4-(метиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХмС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,62/0,67 (4оиЬ1е реак), ΕδI-ΜС
463.3 [М+Н]+; клеточная 1С50: 3,7;
(К)-Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((4-(диметиламино)-2-оксопирролидин-1-ил)метил)7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,83 мин, ΕδI-ΜС
506.3 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,3; клеточная 1С50: 6,7;
7-формил-Н-(4-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,13, ΕδI-ΜС 478,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 46,5; клеточная 1С50: 138;
(К)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((4-(диметиламино)-2-оксопирролидин-1ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,67, ΕδIМС 521,3 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,2; клеточная 1С50: 6,1;
7-формил-И-(4-метокси-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,92, ΕδI-ΜС 507,3 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 8 9,5;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,23, ΕδI-ΜС 380,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,9; клеточная 1С50: 328;
^)-Н-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((4-(диметиламино)-2-оксопирролидин-1ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,67 мин, ΕδI-ΜС 521,3 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,6; клеточная 1С50: 5,8;
(К)-6-бром-Н-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,27, ΕδI-ΜС 458,2/460,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 21,0; клеточная 1С50: 168;
(8)-6-бром-К-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 1,27, ΕδI-ΜС 458,2/460,2 [М+Н]+; биохимическая 1С50: 3,3; клеточная 1С50 : 95,5;
ά3-(К)-N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,96, ΕδI-ΜС
483,4, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 0,1; клеточная 1С50: 3,7;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,84 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н),
4.95 (с, 2Н), 4,37-4,32 (м, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 4,02-3,96 (м, 2Н), 3,90-3,85 (м, 2Н), 3,78-3,74 (м, 2Н), 3,36-3,29 (м, 5Н), 2,99-2,94 (м, 2Н), 1,98-1,92 (м, 2Н); биохимическая 1С50: 0,7; клеточная 1С50: 7,8;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((4-этил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,72, ΕδI-ΜС 521,3, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 1,6; клеточная 1С50: 9,8;
7-формил-N-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 6) 1К 0,94 мин, ΕδI-ΜС 509,5, [М+Н]+; биохимическая 1С50: 2,3; клеточная 1С50: 11,5;
6-бром-Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамид;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) определялась частично перекрываемая смесь указанного в заголовке соединения (основной) и гидрата (неосновной) в соотношении 3:2, как определено интеграционными сигналами при 13,96 и 13,43 м.д. δ 13,96 и 13,43 (с, 1Н), 10,10 (с, 0,6Н), 8,62 и 8,55 (с, 1Н), 8,19 (с, 0,6Н),
7.96 (с, 0,4Н), 7,95 (с, 0,6Н), 7,87 (с, 0,4Н), 6,36 и 6,05 (ушир.с, 1Н), 4,36 и 4,35 (с, 2Н), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,79-3,72 (м, 2Н), 3,37 (с, 3Н), 2,99-2,92 (м, 1,2Н), 2,87-2,83 (м, 0,8Н), 1,99-1,91 (м, 2Н);
биохимическая 1С50: 0,2; клеточная 1С50: 8,9; N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-4-гидрокси-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамид;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,48 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,98 (ушир.т, 1Н), 5,96 (м, 1Н), 4,93 (д, 2Н), 4,76-4,61 (м, 1Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 4,03-3,91 (м, 1Н), 3,723,60 (м, 3Н), 3,55-3,36 (м, 4Н), 3,28-3,24 (м, 2Н), 3,06 (с, 2Н), 2,74-2,71 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,28-2,22 (м, 1Н), 1,97-1,90 (м, 1Н);
биохимическая 1С50: 1,8; клеточная 1С50: 51,3;
N-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид;
Ή ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,46-13,52 (м, 1Н), 10,05-10,09 (м, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,48-7,56 (м,
- 170 028819
2Н), 6,63-6,76 (м, 1Н), 4,80-5,09 (м, 2Н), 3,91-4,02 (м, 2Н), 3,71-3,83 (м, 1Н), 3,05-3,23 (м, 3Н), 2,77-3,05 (м, 4Н), 2,07-2,28 (м, 6Н), 1,94 (ςηΐη, 2н), 1,25 (д, 5Н);
биохимическая Ю50: 0,6; клеточная !С50: 11,5;
N-(5-ццано-4-((2-метоксцэтцл)амцно)пцрцдцн-2-цл)-6-((3,3-дцметцл-2-оксопцперазцн-1-цл)метцл)7-формил-3,4-дигидро-1 Л-нафтир! ид ш-1 (2Н)-карбоксамид;
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,48 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,01-6,95 (м, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,98 (т, 2Н), 3,53 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 3,29 (д, 5Н), 2,97-2,92 (м, 4Н), 2,652,54 (м, 1Н), 1,97-1,92 (м, 2н), 1,26 (с, 6Н);
биохимическая Ю50: 0,1; клеточная !С50: 5,9;
N-(5-ццано-4-((2-метоксцэтцл)амцно)пцрцдцн-2-цл)-7-формцл-6-((2,2,4-трцметцл-6-оксопцперазцн1 -ил)метил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамид;
1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ 13,52 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,00-3,93 (м, 2н), 3,53 (т, 2Н), 3,39 (кв, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,09 (с, 2н), 2,93 (т, 2н), 2,55 (с, 2Н), 2,26 (с, 3н), 1,92 (м, 2Н), 1,18 (с, 6Н);
биохимическая Ю50: 1,4; клеточная !С50: 11,0;
N-(5-ццано-4-(2-метоксцэтоксц)пцрцдцн-2-цл)-7-формцл-6-((2-оксопцперазцн-1-цл)метцл)-3,4дцгцдро-1,8-нафтцрцдцн-1(2Н)-карбоксамцд трифторацетат; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) ίβ 0,71, ΕδI-МС 494,2, [М+Н]+; биохимическая Κ50: 4,6; клеточная Κ50: 56,0;
N-(5-ццано-4-((2-метоксцэтцл)амцно)пцрцдцн-2-цл)-6-(2,4-дцметцлтцазол-5-цл)-7-формцл-3,4дцгцдро-1,8-нафтцрцдцн-1(2Н)-карбоксамцд; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) ίβ 1,04 мин, ΕδI-МС 492,2 [М+Н]+; биохимическая Ю50: 9,5; клеточная Ю50: 21,0;
N-(5-ццано-4-((2-метоксцэтцл)амцно)пцрцдцн-2-цл)-7-формцл-6-(пцрцдцн-4-цл)-3,4-дцгцдро-1,8нафтиридин-ЩЩ-карбоксамид; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) ίβ 0,87 мин, ΕδI-МС 458,2 [М+Н]+; биохимическая ГС5Щ 3,1; клеточная !С50: 14,5;
N-(5-ццано-4-((2-метоксцэтцл)амцно)пцрцдцн-2-цл)-7-формцл-6-(4-метцл-1Н-цмцдазол-1-цл)-3,4дцгцдро-1,8-нафтцрцдцн-1(2Н)-карбоксамцд; ЖХМС (ИРЬС-МС 3) ίβ 0,74 мин, ΕδI-МС 461,1 [М+Н]+; клеточная Ю50 : 50,3.
Следующие данные измеряли и рассматривали как резко отклоняющиеся от значений и не включенные в приведенный выше перечень:
(Κ)-N-(5-ццано-4-((1-метоксцпропан-2-цл)оксц)пцрцдцн-2-цл)-7-формцл-6-((N-метцлацетамцдо)метцл)-3,4-дцгцдро-1,8-нафтцрцдцн-1(2Н)-карбоксамцд в клеточном анализе ВаР3 РОРК4; значения Κ50 174 нМ.
N-(5-ццано-4-цзопропоксцпцрцдцн-2-цл)-7-формцл-6-((N-метцлпропцонамцдо)метцл)-3,4-дцгцдро1,8-нафтцрцдцн-1(2Н)-карбоксамцд в клеточном анализе ВаР3 РОРК4; значения Κ50 >3000 нМ.
Сравнительные данные.
!η νίίΓο биохимические анализы для РОРК1 (407-822), РОРК2 (406-821) и РОРК3 (411-806) проводили по методике, аналогичной ίη νίίΓο биохимическому анализу для РОРК4, описанному выше, с использованием указанных частей киназных доменов. Примерами всех полученных значений Κ50 >10000 нМ в биохимических анализах РОРК1, РОРК2 и РОРК3 являются следующие: 1; 3; 8; 12; 13; 14; 19; 23; 38; 39; 48; 49; 50; 54; 55; 56; 62; 63; 64; 78; 79; 80; 82; 83; 84; 85; 87; 95; 98; 101; 110; 134; 141; 143; 148; 149; 150; 161; 197; 201; 202; 205; 216; 228; 234; 237; 249; 252; 261 и 265.
Как показано в таблице и в сравнительных данных, приведенных выше, соединения по изобретению являются потенциальными селективными ингибиторами РОРК4.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    где V выбран из СН2, О, СН(ОН);
    А выбран из СН2, СН2СН2, связи; X представляет собой С(КХ) или Ν; Υ представляет собой С(К¥) или Ν;
    - 171 028819
    Ζ представляет собой СН или Ν;
    где, когда X представляет собой Ν, Υ и Ζ не являются Ν; где, когда Υ представляет собой Ν, X и Ζ не являются Ν; где, когда Ζ представляет собой Ν, X и Υ не являются Ν;
    Кх выбран из водорода, галогена, галогенЦ-Сщлкила, циано, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила;
    К’ выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, гидроксиЦ-Сщлкокси, ΝΤ^Ή2, циано, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди (С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О(СН2)0-1-К’3, СКТ, δ-С1-С3алкила, галогенС1-С6алкокси, необязательно замещенного гидрокси; или
    Кх и К.’ вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно содержащую один или два гетероатома, выбранных из Ν, О или δ, причем указанная кольцевая система необязательно замещена С1-С3алкилом;
    К’1 представляет собой водород,
    К?'2 выбран из С1-С6алкила; гидроксиС1-С6алкила; галогенС1-С6алкила, необязательно замещенного гидрокси; С1-С4алкоксиС1-С6алкила; галогенС1-С3алкоксиС1-С6алкила; (СН2)0-1-К’4; ди(ЦС3алкил)аминоС1-С6алкила, замещенного гидрокси; бициклоС5-С8алкила, необязательно замещенного гидроксиС1-С3алкилом; фенила, замещенного δ^^-ΟΗ^Η^; С2-С3алкилсульфоновой кислоты; или
    К’1 и К?'2 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О, причем указанное кольцо может быть один раз или дважды замещено группой К’5;
    К?23 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, причем указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено Ц-С3алкилом и/или оксо;
    К3'2 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено Ц-С3алкилом;
    К?33 независимо выбран из С1-С3алкила, гидрокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила, или
    два К’5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
    которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо замещено один или более чем один раз С1-С3алкилом;
    К?'6 и К’ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ;
    К1 выбран из водорода; галогена; С1-С3алкила; галогенС1-С3алкила; гидроксиС1-С3алкила; С3С6циклоалкила; СДКАК3; СН(СН3^К2К3; С1-С3алкоксиС1-С3алкила; СН2СО2Н; С(О)Н; С1-С3алкокси;
    5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, причем указанное кольцо необязательно замещено один или более чем один раз группой, независимо выбранной из С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, оксетанила или оксо;
    К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил) аминоС1-С3алкила;
    К3 выбран из С!-С3алкила, С(О)С!-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2-^СН3)2, 8(О)2СН3; или
    К2 и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или δ, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
    К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
    два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
    которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; или
    два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода с образованием оксогруппы;
    К5 выбран из водорода или С1-С3алкила.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы Оа) или его фармацевтически приемлемая соль
    - 172 028819
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Кх выбран из галогена, галогенС1-С3алкила, циано;
    К¥ выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, С1-С6алкокси, галогенС1-С3алкокси, гидроксиС1С3алкокси, ЫК¥1К¥2, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, С1-С3алкоксигалогенС1-С3алкокси, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С6алкокси, О-(СН2)0-1-К¥3;
    К1 выбран из водорода, галогена, С1-С3алкила, галогенС1-С3алкила, гидроксиС1-С3алкила, С3С6циклоалкила, СН2ЫК2К3, СН(СН3)ЫК2К3.
  4. 4. Соединение по п.1 формулы (1а-1) или его фармацевтически приемлемая соль
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¥ выбран из МК.¥1К¥2, С1-С3алкоксиС1-С3алкокси, О-(СН2)0-1-К¥3.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое выбрано из группы, состоящей из
  7. 7-формил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7-формил-Ы-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7-формил-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    6-формил-Ы-(5-метилпиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ъ][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамида;
    6- хлор-Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7- формил-Ы-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида; N-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида; N-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида; 6-формил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2Н-пиридо[3,2-Ъ][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамида;
    6- фтор-7-формил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7- формил-6-(гидроксиметил)-Ы-(5 -(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамида;
    N-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7-формил-6-метил-Ы-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
    N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7-формил-Ы-(5-( 1 -гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро- 1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    - 173 028819
    ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)карбоксамида;
    ^(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-морфолинопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)пиридин-2-ил)-7 -формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    N-(5 -цианопиридин-2 -ил) -6 -цикло пропил-7 -формил-3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбокс амида;
    ^(5-циано-4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамида;
    N-(5 -циано -4-(тетрагидро -2Н-пиран-4 -ил)пиридин-2 -ил) -7-формил-3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7 -формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3 -ил)окси)пиридин-2-ил)-7 -формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7-ацетил-^(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    №(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)уксусной кислоты;
    ^(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидрокси- 174 028819
    метил) -3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(4-(4-хлор-2-гидроксибутокси)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((Ы-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    7-формил-6-(гидроксиметил)-Ы-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(( 1 -метилпиперидин-3 -ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм-13С-ил-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    7-формил-6-(гидроксиметил)-Ы-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    - 175 028819
    ^(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолино)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида; гидрохлорида ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопиперазин1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксооксазолидин-3 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-метил-5-оксоморфолино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-^-метилацетамидо)этил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-гидрокси-Ы-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(^-(2-(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(^-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-Ы-метилацетамидо)метил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-метокси-Н-метилацетамидо)
    метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксотиоморфолино)метил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1-диоксидо-3-оксотиоморфолино)метил)7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    №(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(( 1,1,1 -трифтор-3 -метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7 формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(^-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    6- (2-окса-5-азаспиро[3,4]октан-5-илметил)-Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    ^(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ъ]азепин-9(6Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[2,3-Ъ]азепин9(6Н)-карбоксамида;
    ^(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    7- формил-Н-(1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    7-формил-Н-(1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-ил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    - 176 028819
    4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро1.8- нафтиридин-3 -ил)метил)-1 -метил-3 -оксопиперазин 1 -оксида;
    Ы-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-формил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1карбоксамида;
    2-((5-циано-2-(7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридин-1-карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этилгидросульфата;
    Ы-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2оксопиперазин-1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((М-метилацетамидо)метил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((М-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро1.8- нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин1 -ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    6-амино-Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-7-формил3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро1.8- нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1Н-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро1.8- нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-оксоморфолино)-3,4-дигидро1.8- нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-оксооксазолидин-3-ил)-3,4дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамида;
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)3,4 -дигидро -1,8 -нафтиридин- 1(2Н) -карбоксамида и
    Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-карбоксамида.
    7. Соединение по п.1, которое представляет собой Ы-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
    - 177 028819
  8. 8. Соединение по п.7, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой малатную, тартратную или цитратную соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
  10. 10. Фармацевтическая комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и одно или более терапевтически активных средств, выбранных из ингибиторов тирозин-киназы; ингибиторов рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (УБОР); ингибиторов рецептора тромбоцитарного фактора роста (РЭСР); ингибиторов рецептора фактора роста фибробластов (РОРК); ингибиторов киназ Аврора; ингибиторов циклинзависимых киназ (СОК); ингибиторов киназ контрольной точки (СНК); ингибиторов 3-фосфоинозитид зависимой киназы-1 (РЭК1 или РЭРК1); ингибиторов пируват-дегидрогеназа-киназы (РОК); ингибиторов протеин-киназы В (РКВ) или АКТ; активаторов протеин-киназы С (РКС); ингибиторов В-КАР; ингибиторов С-КАР; модуляторов человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ОСδР); ингибиторов ΚΕΤ; ингибиторов РМδ-подобной тирозин-киназы 3 (РЬТ3) или СЭ135; ингибиторов с-К!Т; ингибиторов Всг/АЫ киназы; ингибиторов ЮР-1К; ингибиторов Р!М киназы; ингибиторов МЕТ; ингибиторов рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (ЖК2 рецептор) (также известного как Ыеи, Εγ№-2, СЭ340 или р185); ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (РОРК); антагонистов Небдекод; ингибиторов тΤΟК; ингибиторов фосфоинозитид-3-киназы (РШК); ингибиторов Вс1-2 семейства белков; ингибиторов митоген-активированной протеин-киназы (ΜΕΙ<); ингибиторов Р38 МАРК; ингибиторов 1АК; алкилирующих средств; ингибиторов ароматазы; ингибиторов топоизомеразы Ι; ингибиторов топоизомеразы ΙΙ; ингибиторов синтеза ДНК; антагонистов фолиевой кислоты или антифолатов; иммуномодуляторов, выбранных из одного или более активаторов костимуляторных молекул, выбранных из агониста одного или более из лигандов ОХ40, СЭ2, СЭ27, ί'.Όδ, ЮАМ-1, ЬРА-1 (СВ11а/СВ18), ΚΌδ (СП278), 4-1ВВ (СО137), ΟΙΤΚ СП30, СП40, ВАРРК, Н^М СШ, ЫСНГ, МКО2С, δ^ΑМР7, МКр80, СЭ160, В7-Н3 или СЭ83, или выбранных из одного или более ингибиторов молекулы иммунных контрольных точек, выбранных из одного или более ингибиторов РЭ-1, РО-Ы, РЭЬ2, СТЬА4, ΤΙΜ3, ЬАО3, УОТА, ВТРА, ΤΙ0ΙΤ, ЬАОТ, СШ60, 2В4 и/или ТСРК β; агонистов проапоптотического рецептора (РАКА), включая ΩΡ4 (таЛЮЮ) и ΩΡ5 (ТИАРЮ); ингибиторов фосфолипазы А2 (РЬА2); ингибиторов δКС; ингибиторов остеокластной костной резорбции; ингибиторов рецепторов О-белка, слитого со соматостаином; интерлейкина-11 и синтетического интерлейкина-11 (ГЬ-11); эритропоэтина и синтетического эритропоэтина; ингибиторов рецептора активатора для ядерного фактора кВ (КАХК); тромбопоэтинового миметика пептител; стимуляторов роста клеток; ингибиторов гистондеацетилазы (НЭАС); модификаторов биологического ответа, включая терапевтические вещества, выбранные из интерферонов, интерлейкинов, колониестимулирующих факторов, моноклональных антител, вакцин (лечебно-профилактических), генной терапии и неспецифических иммуномодулирующих средств; противоопухолевых антибиотиков; антимикротрубочковых или антимитотических средств; алкалоидов растений; таксановых антинеопластических средств; ингибиторов катепсина К; аналогов эпотилона В; ингибиторов белка теплового шока (ЖР); ингибиторов фарнезилпирофосфат-трансферазы ^ΤΙ); агонистов тромбопоэтина (ΤροΡ); ингибиторов протеосом; ингибиторов активности веретенообразного белка (ЖР) (также известные как Εд5 ингибиторов); ингибиторов полоподобной киназы (Р1к); ингибиторов адренальных стероидов; антиандрогенов; анаболических стероидов; ингибиторов протеасом; агонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (ОпКН); вакцин НРУ; железохелатирующих средств; антиметаболитов; бисфосфонатов; деметилирующих средств; ретиноидов; цитокинов; ингибиторов рецептора эстрогена; антиэстрогенов; модуляторов селективного рецептора эстрогена (δΕΡΜ); агонистов лейтинизирующего гормона высвобождающего гормона (ЬНКН); прогестерона; ингибиторов 17а-гидроксилазы/С17,20 лиазы (СУР17А1); прочих цитотоксических средств; антител С-С хемокинового рецептора 4 (ССК4); антител СЭ20; лекарственных конъюгатов антитела СЭ20; лекарственных конъюгатов антитела СЭ22; цитокиновых конъюгатов СЭ30 тАЬ; лекарственных конъюгатов антитела СЭ33; антител СЭ40; антител СЭ52; анти-Сδ1 антител; антител СТЬА-4; ингибиторов р53ΜΌΜ2; р53 активаторов.
  11. 11. Способ ингибирования активности РОРК4 у субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ лечения рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения рака.
  14. 14. Соединение формулы ОУ) или его соль
    - 178 028819
    где V выбран из СН2, О, СН(ОН);
    выбран из СН2, СН2СН2, связи;
    К1 выбран из галогена, С1-Сзалкила, галогенС1-Сзалкила, гидроксиС1-Сзалкила, Сз-Сбциклоалкила, СН^К2К3, СН(СН3^К2К3, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, СН2СО2Н, С(О)Н;
    К2 выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)аминоС1-С3алкила;
    К3 выбран из С1-С3алкила, С(О)С1-С3алкила, С(О)-СН2-ОН, С(О)-СН2-О-СН3, С(О)-СН2А(СН3)2,
    8(О)2СН3; или К2
    и К3 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или б-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из Ν, Ν-оксида, О или 8, причем указанное кольцо может быть замещено один или более чем один раз группой К4;
    К4 независимо выбран из С1-С3алкила, ди(С1-С3алкил)амино, С(О)СН3, гидрокси; или
    два К4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к
    которому они присоединены, 4-, 5- или б-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; или
    два К4 присоединены к одному и тому же атому углерода с образованием оксогруппы;
    К5 выбран из водорода или С1-С3алкила.
EA201690848A 2013-10-25 2014-10-24 Производные бициклического пиридила с конденсированными кольцами в качестве ингибиторов fgfr4 EA028819B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013086003 2013-10-25
CN2014088094 2014-10-03
PCT/IB2014/065585 WO2015059668A1 (en) 2013-10-25 2014-10-24 Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690848A1 EA201690848A1 (ru) 2016-08-31
EA028819B1 true EA028819B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=52003015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690848A EA028819B1 (ru) 2013-10-25 2014-10-24 Производные бициклического пиридила с конденсированными кольцами в качестве ингибиторов fgfr4

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9266883B2 (ru)
EP (1) EP3060563B1 (ru)
JP (3) JP6203954B2 (ru)
KR (1) KR101862493B1 (ru)
CN (1) CN105683188B (ru)
AP (1) AP2016009156A0 (ru)
AU (1) AU2014338549B2 (ru)
BR (1) BR112016008276B1 (ru)
CA (1) CA2927252C (ru)
CL (1) CL2016000922A1 (ru)
CR (1) CR20160191A (ru)
DO (1) DOP2016000094A (ru)
EA (1) EA028819B1 (ru)
ES (1) ES2682493T3 (ru)
IL (2) IL244819B (ru)
MX (2) MX387702B (ru)
NI (1) NI201600058A (ru)
PE (1) PE20160546A1 (ru)
PH (1) PH12016500756A1 (ru)
PL (1) PL3060563T3 (ru)
PT (1) PT3060563T (ru)
SG (1) SG11201602183QA (ru)
SV (1) SV2016005186A (ru)
TN (1) TN2016000115A1 (ru)
TR (1) TR201810944T4 (ru)
WO (1) WO2015059668A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720456C2 (ru) * 2015-03-25 2020-04-30 Новартис Аг Частицы n-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2h)-карбоксамида

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101578235B1 (ko) 2007-12-10 2015-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
BR112014027181A2 (pt) * 2012-05-15 2017-06-27 Novartis Ag derivados de benzamida para a inibição da atividade de abl1, abl2 e bcr-abl1
ES2984771T3 (es) 2012-06-13 2024-10-31 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
RU2019102203A (ru) 2012-07-11 2019-03-05 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
TR201810944T4 (tr) * 2013-10-25 2018-08-27 Novartis Ag Fgfr4 inhibitörleri olarak halka-füzyonlu bisiklik piridil türevleri.
PT3395814T (pt) 2013-10-25 2022-07-27 Blueprint Medicines Corp Inibidores do recetor do fator de crescimento de fibroblastos
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
CR20170167A (es) 2014-10-03 2017-08-10 Sanofi Sa Derivados de imidazol pentacíclicos fusionados
ES2756748T3 (es) 2014-10-03 2020-04-27 Novartis Ag Uso de derivados de piridilo bicíclicos de anillo fusionado como inhibidores de fgfr4
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CN107787226A (zh) * 2015-03-25 2018-03-09 诺华股份有限公司 药物组合
WO2017164705A1 (ko) * 2016-03-24 2017-09-28 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 신규한 피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 fgfr 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2017198221A1 (zh) 2016-05-20 2017-11-23 浙江海正药业股份有限公司 嘧啶类衍生物、其制备方法和其在医药上的用途
CN109071532B (zh) * 2016-05-20 2021-04-27 江苏豪森药业集团有限公司 Fgfr4抑制剂、其制备方法和应用
US11352353B2 (en) 2016-05-27 2022-06-07 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Heterocyclic compound serving as FGFR4 inhibitor
CN107619388A (zh) 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN109563091B (zh) * 2016-08-12 2022-04-29 江苏豪森药业集团有限公司 Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用
US20190192522A1 (en) * 2016-09-08 2019-06-27 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
CN107840842A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2018055503A1 (en) 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
US11229643B2 (en) 2016-11-02 2022-01-25 Novartis Ag Combinations of FGFR4 inhibitors and bile acid sequestrants
CN108264510A (zh) * 2017-01-02 2018-07-10 上海喆邺生物科技有限公司 一种选择性抑制激酶化合物及其用途
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JP7346420B2 (ja) 2017-09-05 2023-09-19 バイオアーディス エルエルシー 芳香族誘導体、その調製方法、およびその医学的適用
WO2019057053A1 (zh) * 2017-09-20 2019-03-28 北京加科思益新药研发有限公司 用作fgfr4抑制剂的稠环衍生物
WO2019085927A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 江苏豪森药业集团有限公司 Fgfr4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途
WO2019085860A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 江苏豪森药业集团有限公司 Fgfr4抑制剂晶型及其制备方法
CN109745321B (zh) * 2017-11-08 2022-04-29 上海翰森生物医药科技有限公司 包含fgfr4抑制剂的药物组合物
CN109928968B (zh) * 2017-12-15 2021-11-05 成都华健未来科技有限公司 一类制备抗癌药物的中间体
US11174257B2 (en) 2018-05-04 2021-11-16 Incyte Corporation Salts of an FGFR inhibitor
RS66310B1 (sr) 2018-05-04 2025-01-31 Incyte Corp Čvrsti oblici inhibitora fgfr i procesi za njegovu pripremu
CN111285869A (zh) * 2018-07-05 2020-06-16 成都华健未来科技有限公司 脲类化合物的新型晶型产品及制备方法
CN111285871A (zh) * 2018-07-05 2020-06-16 成都华健未来科技有限公司 一种脲类化合物的新型晶型产品及制备方法
TWI723480B (zh) * 2018-07-27 2021-04-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
WO2020177067A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bioardis Llc Aromatic derivatives, preparation methods, and medical uses thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
KR20220007896A (ko) * 2019-05-21 2022-01-19 웨스트락 패키징 시스템스, 엘엘씨 유연한 피치의 제품 계량 시스템
EP3986405A4 (en) * 2019-06-21 2023-06-14 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting fgfr4
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PH12022550892A1 (en) 2019-10-14 2023-05-03 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
AU2020395185A1 (en) 2019-12-04 2022-06-02 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113072550B (zh) * 2020-01-06 2023-08-08 周龙兴 一种高选择性成纤维细胞生长因子受体抑制剂和应用
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2021355919A1 (en) 2020-10-05 2023-05-11 Chiome Bioscience Inc. Medicine for treating cancer
CN116528866A (zh) * 2020-11-02 2023-08-01 北京加科思新药研发有限公司 Fgfr4抑制剂的盐的晶型
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
TW202313610A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN115504965A (zh) 2021-06-23 2022-12-23 浙江海正药业股份有限公司 嘧啶类衍生物的晶型及其制备方法
CN116102549B (zh) * 2021-11-09 2025-02-11 暨南大学 5-醛基杂环酰胺类化合物及其应用
WO2023082044A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 暨南大学 5-醛基杂环酰胺类化合物及其应用
EP4509142A1 (en) 2023-08-16 2025-02-19 Ona Therapeutics S.L. Fgfr4 as target in cancer treatment
TW202523318A (zh) * 2023-11-30 2025-06-16 大陸商石藥集團中奇製藥技術（石家莊）有限公司 聯合治療腫瘤的藥物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010119284A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as fgfr kinase inhibitors for therapeutic use
WO2013061080A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Astex Therapeutics Limited Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of fgfr kinases

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9420999D0 (en) 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1998004554A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
IL136495A0 (en) 1997-12-17 2001-06-14 Merck & Co Inc Integrin receptor antagonists
CO4980854A1 (es) 1998-02-10 2000-11-27 Novartis Ag Inhibidores de celulas b particularmente amidas, proceso par su produccion y composiciones farmaceuticas que los contiene
CA2386474A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
YU32502A (sh) * 1999-11-08 2004-12-31 Merck & Co.Inc. Postupak i intermedijeri za proizvodnju imidazolidinonskih antagonista alfa v integrina
JPWO2003068753A1 (ja) 2002-02-14 2005-06-02 小野薬品工業株式会社 Ｎ−カルバモイル窒素含有縮合環化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
EP1541563A4 (en) 2002-07-10 2007-11-07 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE
US7098332B2 (en) * 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
JP2006512357A (ja) 2002-12-20 2006-04-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
TW201018661A (en) 2003-03-14 2010-05-16 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7183413B2 (en) 2003-04-11 2007-02-27 Taigen Biotechnology Aminoquinoline compounds
WO2005023761A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
AU2006271781A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heteroaryl fused cyclic amines
MEP3808A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Novartis Ag Derivati pirimidinil aril uree kao fgf inhibitori
EP1976528A2 (en) 2005-12-29 2008-10-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
WO2007136893A2 (en) 2006-02-10 2007-11-29 Genentech, Inc. Anti-fgf19 antibodies and methods using same
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
WO2007146230A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1918376A1 (en) 2006-11-03 2008-05-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. FGFR4 promotes cancer cell resistance in response to chemotherapeutic drugs
US20100086518A1 (en) 2007-03-09 2010-04-08 Novartis Ag Treatment of melanoma
ES2665996T3 (es) 2007-04-02 2018-04-30 Genentech, Inc. Anticuerpo agonista de klotho-beta para utilizar en el tratamiento de diabetes mellitus o resistencia a la insulina
WO2009079008A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Yangbo Feng Benzopyrans and analogs as rho kinase inhibitors
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
CN102224170A (zh) 2008-09-03 2011-10-19 利琴蒂亚有限公司 抑制与fgfr4相关的癌细胞侵袭的材料和方法
EP2341052A4 (en) 2008-09-05 2011-10-12 Shionogi & Co RING-CONDENSED MORPHOLINE DERIVATIVITY WITH PI3K-INHIBITING EFFECT
PE20120305A1 (es) 2008-12-19 2012-04-09 Abbott Lab Compuestos heterociclicos derivados de benzotiazol y tetrahidroquinolina como inhbidores de bcl-2 y bcl-xl
MX2011011735A (es) 2009-05-04 2011-11-29 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la inhibicion de renina, e indicaciones para ello.
WO2011059839A1 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators
WO2011051425A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Novartis Ag N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea
KR20120130104A (ko) 2010-02-01 2012-11-28 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 Ｇｐｒ119 작동약
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
AU2011283684B2 (en) 2010-07-29 2015-08-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. AMPK-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
JP5620417B2 (ja) * 2011-02-07 2014-11-05 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体を含む医薬
KR20140051846A (ko) 2011-03-18 2014-05-02 루핀 리미티드 칼슘 감지 수용체 조절자로서의 벤조[ｂ][1,4]옥사진 유도체
MX342240B (es) 2011-04-07 2016-09-21 Genentech Inc Anticuerpos anti-fgfr4 y metodos de uso.
RU2019102203A (ru) 2012-07-11 2019-03-05 Блюпринт Медсинс Корпорейшн Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов
WO2014059202A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906541B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
WO2014079709A1 (en) 2012-11-23 2014-05-30 Ab Science Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections
CN111793068A (zh) 2013-03-15 2020-10-20 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
AR098048A1 (es) 2013-10-18 2016-04-27 Eisai R&D Man Co Ltd Inhibidores de fgfr4
TR201810944T4 (tr) * 2013-10-25 2018-08-27 Novartis Ag Fgfr4 inhibitörleri olarak halka-füzyonlu bisiklik piridil türevleri.
PT3395814T (pt) 2013-10-25 2022-07-27 Blueprint Medicines Corp Inibidores do recetor do fator de crescimento de fibroblastos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010119284A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as fgfr kinase inhibitors for therapeutic use
WO2013061080A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Astex Therapeutics Limited Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of fgfr kinases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHOU W. ET AL.: "A Structure-Guided Approach to Creating Covalent FGFR Inhibitors", CHEMISTRY AND BIOLOGY, CURRENT BIOLOGY, LONDON, GB, vol. 17, no. 3, 26 March 2010 (2010-03-26), pages 285-295, XP026984442, ISSN: 1074-5521 [retrieved on 2010-03-24] abstract; figures 1, 2; table 1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720456C2 (ru) * 2015-03-25 2020-04-30 Новартис Аг Частицы n-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2h)-карбоксамида

Also Published As

Publication number Publication date
US20170066766A1 (en) 2017-03-09
PH12016500756A1 (en) 2016-05-30
EP3060563A1 (en) 2016-08-31
EP3060563B1 (en) 2018-05-02
AU2014338549A8 (en) 2016-04-21
AU2014338549A1 (en) 2016-04-14
HK1222388A1 (en) 2017-06-30
CA2927252A1 (en) 2015-04-30
JP2017214411A (ja) 2017-12-07
IL263404B (en) 2019-09-26
CA2927252C (en) 2021-09-28
WO2015059668A1 (en) 2015-04-30
CR20160191A (es) 2016-07-01
AP2016009156A0 (en) 2016-04-30
MX2019010446A (es) 2019-10-17
US20150119385A1 (en) 2015-04-30
BR112016008276B1 (pt) 2021-03-02
KR20160075644A (ko) 2016-06-29
US9266883B2 (en) 2016-02-23
US9896449B2 (en) 2018-02-20
JP6745856B2 (ja) 2020-08-26
JP6429954B2 (ja) 2018-11-28
MX2016005394A (es) 2016-08-12
SV2016005186A (es) 2016-11-21
JP2016534072A (ja) 2016-11-04
CN105683188A (zh) 2016-06-15
IL244819B (en) 2018-12-31
CN105683188B (zh) 2018-02-09
JP2019031553A (ja) 2019-02-28
IL244819A0 (en) 2016-05-31
SG11201602183QA (en) 2016-05-30
US20160102092A1 (en) 2016-04-14
NI201600058A (es) 2016-06-21
PL3060563T3 (pl) 2018-10-31
ES2682493T3 (es) 2018-09-20
TR201810944T4 (tr) 2018-08-27
AU2014338549B2 (en) 2017-05-25
PT3060563T (pt) 2018-07-26
EA201690848A1 (ru) 2016-08-31
DOP2016000094A (es) 2016-07-15
JP6203954B2 (ja) 2017-09-27
IL263404A (en) 2018-12-31
MX367723B (es) 2019-09-03
KR101862493B1 (ko) 2018-05-29
MX387702B (es) 2025-03-18
TN2016000115A1 (en) 2017-07-05
PE20160546A1 (es) 2016-05-26
CL2016000922A1 (es) 2017-01-27
US9533988B2 (en) 2017-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028819B1 (ru) Производные бициклического пиридила с конденсированными кольцами в качестве ингибиторов fgfr4
CN118574836A (zh) 用于治疗癌症的环状2-胺基-3-氰基噻吩及衍生物
DK2721016T3 (en) TRPV4 antagonists
JP2021519779A (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
JP2019081786A (ja) Ｔｒｋａキナーゼ阻害剤としてのｎ−ピロリジニル、ｎ’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物
TW201350476A (zh) 用於調節表皮生長因子受體（ｅｇｆｒ）活性之化合物及組合物
JP2018530527A (ja) Ｅｚｈ２の阻害剤
EA014551B1 (ru) Пиримидиновые производные для лечения аномального клеточного роста
JP2013508382A (ja) Ａｋｔ阻害剤
CN110234637A (zh) 用作irak抑制剂的吡唑酰胺化合物
JP2022526364A (ja) 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
US20250019385A1 (en) Spirocyclic annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
CA3117512A1 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
KR20220050963A (ko) Mll1 억제제 및 항암제
JP7774621B2 (ja) 三複素環誘導体、その医薬組成物及び使用
TWI690528B (zh) 稠環雙環吡啶基衍生物
HK1222388B (en) Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ KG