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ES2676585T3 - Compuestos heterocíclicos y métodos de uso - Google Patents

Compuestos heterocíclicos y métodos de uso Download PDF

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ES2676585T3
ES2676585T3 ES14839213.7T ES14839213T ES2676585T3 ES 2676585 T3 ES2676585 T3 ES 2676585T3 ES 14839213 T ES14839213 T ES 14839213T ES 2676585 T3 ES2676585 T3 ES 2676585T3
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ES
Spain
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branched
linear
thiazol
phenyl
trifluoromethanesulfonamide
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English (en)
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Sarvajit Chakravarty
Roopa Rai
Son Minh Pham
Brahmam PUJALA
Ramniwas JANGIR
Rambabu GUGULOTH
Vijay Kumar Sharma
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Medivation Technologies LLC
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Abstract

Un compuesto de (a) las fórmulas (Ia) o (Ib):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que: A es o bien: i. un arilo o heteroarilo, teniendo cada uno solo un anillo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C6-metilo, -(CH2)mCF3, >=O, -CH2OCH3, -OBn, -CO2H, -CO2-alquilo, -NR10R11 y -CONR10R11; o ii. un arilo o heteroarilo, teniendo cada uno más de un anillo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C6-metilo, -(CH2)mCF3, >=O, -CH2OCH3, -CH2OH, -OBn, -CO2H, -CO2- alquilo, -NR10R11 y -CONR10R11; Cada RC4, RC5, y RC6, es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, -CO2H, -CONR10R11 o -NHCONH2; o se toma con RC7 para formar el resto RC7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, - (CR9aR9b)mNR10R11, -CO2-alquilo, -(CR9aR9b)mO-alquilo, -(CR9aR9b)mOPO3Na2, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nOalquilo, -(CR9aR9b)mO(C>=O)-alquilo, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C>=O)-alquilo, -(C>=O)CH>=CH2, -SO2RC8'; o se toma con uno de RC4, RC5 o RC6 para formar el resto RC8 es un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2- C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno; RC8' es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno; Cada R9a y R9b, donde estén presentes, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, -SO2RC8', alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquenilo C3-C6; o se toman conjuntamente con el N al que están unidos para formar un heterociclo C3-C6, pirrolidinona, piperidinona, oxazolidinona, oxazinanona, imidazolidinona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, una 1λ6,2-tiazolidin-1,1-diona, una 1,2λ6,3-oxatiazolidin-2,2- diona, o una 1λ6,2,5-tiadiazolidin-1,1-diona; X es un heteroátomo seleccionado de S, O; o NRB en la que RB es hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un cicloalquilo C3-C6; y Cada m y n es 1, 2 o 3; o (b) las fórmulas (IIa) o (IIb):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: (i) A es un resto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** en las que el anillo que contiene X está unido al anillo A en cualquier posición disponible en el anillo A; o (ii) en las que A es un resto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** Cada RC4, RC5 y RC6 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, -CO2H, -CONR10R11 o -NHCONH2; o se toma con RC7 para formar el resto RC7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, - (CR9aR9b)mNR10R11, -CO2-alquilo, -(CR9aR9b)mO-alquilo, -(CR9aR9b)mOPO3Na2, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nOalquilo, -(CR9aR9b)mO(C>=O)-alquilo, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)n(C>=O)-alquilo, -(C>=O)CH>=CH2, -SO2RC8'; o se toma con uno de RC4, RC5 o RC6 para formar el resto RC8 es un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2- C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno; RC8' es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno; Cada R9a y R9b, donde estén presentes, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R10 y R11 son independientemente hidrógeno, -SO2RC8', alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquenilo C3-C6; o se toman conjuntamente con el N al que están unidos para formar un heterociclo C3-C6, pirrolidinona, piperidinona, oxazolidinona, oxazinanona, imidazolidinona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, una 1λ6,2-tiazolidin-1,1-diona, una 1,2λ6,3-oxatiazolidin-2,2- diona, o una 1λ6,2,5-tiadiazolidin-1,1-diona; X es un heteroátomo seleccionado de S, O; o NRB en la que RB es hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un cicloalquilo C3-C6; y Cada m y n es 1, 2 o 3.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos heterocíclicos y métodos de uso Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud de patente india N.° 2816/MUM/2013 presentada el 28 de agosto de 2013, y la solicitud de patente india N.° 3497/MUM/2013 presentada el 4 de noviembre de 2013.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere generalmente a agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, trastornos metabólicos y pancreatitis.
Antecedentes de la invención
Las proteínas de unión al elemento regulador de esterol (SREBP) son factores de transcripción importantes que regulan la biosíntesis del colesterol, ácido graso y triglicérido. Controlan la expresión de genes cruciales implicados en la lipogénesis y captación. La inhibición de la vía de SREBP puede reducir la biosíntesis de lípidos y así puede ser una estrategia para tratar enfermedades metabólicas, tales como la diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, hígado graso y aterosclerosis [Xiao, et al. Acta Biochim. Biophys. Sin (2013) 45:1, pp 2-10]. En mamíferos, se conocen tres isoformas de SREBP, designadas SREBP-1a, SREBP-1c y SReBp-2. SREBP-1a controla un amplio intervalo de dianas de SREBP que incluyen la producción de ácidos grasos, triglicéridos, fosfolípidos y colesterol. SREBP-1c activa preferencialmente genes de ácido graso y el metabolismo de triglicéridos, mientras que SREBP-2 activa preferencialmente genes del metabolismo del colesterol, ambos de los cuales se han estudiado en modelos humanos y de ratón [Horton, et al. J. Clin. Invest. (2002) 109:9, pp 1125-1131], además de Drosophila [Rawson. Nature Rev. Mol. Cell Biol. (2003) 4:8, pp 631-640].
Estudios recientes también han presentado un enlace entre la regulación por incremento de la síntesis de lípidos y cáncer de próstata [Suburu, et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat. (2012) 98:0, pp 1-10]. El desplazamiento metabólico de metabolismo catabólico a anabólico es un distintivo de las células cancerosas. Muchos cánceres requieren síntesis de ácidos grasos, y otros lípidos tales como colesterol y andrógenos participan en cáncer de próstata. SREBP-1c es el principal regulador transcripcional de las enzimas en la vía de síntesis de ácidos grasos, y su expresión puede estimularse por andrógenos y factor de crecimiento epidérmico (EGF) en células de cáncer de próstata. La expresión en exceso de SREBP-1c es suficiente para producir tumorigenicidad e invasión de células de cáncer de próstata. SREBP-1 también puede aumentar la expresión de NOX5, un productor importarte de especies reactivas de oxígeno (ROS) y regulador del crecimiento de células de cáncer de próstata [Brar, et al. Am. J. Physiol. Cell Physiol. (2003) 285:2, pp C353-369; Huang, et al. Mol. Cancer Res. (2012) 10:1, pp 133-142; Huang, et al. Cancer Research (2012) 72:8, SUPPL. 1; Huang, et al. Mol. Cancer Res. (2014) 13:4, pp 855-866].
SREBP-2, un regulador de la síntesis de andrógenos, también es auto-regulado por andrógenos, que demuestra un circuito de retroalimentación directo para la regulación de la producción de andrógenos. La expresión de SREBP-2 aumenta durante la progresión de la enfermedad y es significativamente más alta después de la castración. Este factor de transcripción también carece de su inhibición de la retroalimentación en células de cáncer de próstata, que implica una función para la síntesis de colesterol y andrógenos en cáncer de próstata [Eberle, et al. Biochimie (2004) 86:11, pp 839-848; Ettinger, et al. Cancer Res. (2004), 64:6, pp2212-2221; Chen, et al. Int. J. Cancer (2001), 91:1, pp 41-45].
El bloqueo de las funciones de SREBP asociado a estados de enfermedad, por tanto, representa un enfoque terapéutico importante para limitar la síntesis de lípidos/colesterol en la producción de membrana que se produce en enfermedades metabólicas y en la progresión de cáncer, además de en la patogénesis viral [Naar, et al. Clin. Lipidol. (2012) 7:1, pp 27-36]. Agentes terapéuticos de molécula pequeña que afectan los reguladores metabólicos tales como mTOR, AMPK o SIRT1, que incluyen rapamicina, metformina, o resveratrol, respectivamente, pueden afectar la actividad transcripcional de SREBP. Recientemente, se ha encontrado que dos moléculas pequeñas no de esterol, fatostatina y betulina, inhiben el procesamiento de SREBP [Kamisuki, et al. Chem. Biol. (2009) 16:8, pp 882892; Tang, et al. Cell. Metab. (2011) 13:1, pp 44-56]. Se han presentado métodos para el tratamiento de cánceres que tienen una mutación p53, tales como células de cáncer de mama, usando inhibidores de SREBP [Freed-Pastor, et al. Publicación PCT WO2013-110007A1].
Se han descrito recientemente análogos de fatostatina como posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos metabólicos [Uesugi, et al., patente de EE.UU. N° 8.207.196], Compuestos clave presentados en el presente documento están basados aproximadamente en la fórmula X:
imagen1
en la que R es H, F, Cl, Br, OBz, OH, OCH3, OCH2CO2Me, OCH2CO2H, NH2, NHiPr, NHCOCH3, NHSO2Me, NH[bencilo], NH[ciclopropilo], NH[terc-butiloxicarbonilo], NH[ciclohexilo], NH[tosilo], NH[quinolin-8-ilo] y NH[tiofen-2- ilo]. En particular, se ha descrito un compuesto (FGH10019), el derivado de metanosulfonamida de fatostatina 5 anterior en la que R es NHSO2Me, como candidato de partida [Kamisuki, et al. J. Med. Chem. (2011) 54:13, pp 49234927].
Breve resumen de la invención
La presente divulgación se refiere generalmente a agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, trastornos metabólicos y pancreatitis. La presente divulgación proporciona compuestos y métodos 10 de uso de aquellos compuestos para tratar trastornos hiperproliferativos benignos y malignos, además de trastornos metabólicos y pancreatitis, como se describe a continuación. Los compuestos de la invención también pueden encontrar uso en el tratamiento de cáncer.
En el presente documento se presentan compuestos novedosos que llevan un resto perhaloalquilsulfonamida. Tales compuestos, además de ser inhibidores de SREBP altamente eficaces, también están inesperadamente altamente 15 biodisponibles in vivo. Compuestos heteroaromáticos que llevan grupos sulfonamida tienen tendencia a varios estados iónicos, basados en los valores de pKa inherentes. Cuando se ponen en disolución acuosa, podrían existir en formas neutras, de ión bipolar o aniónicas dependientes del pH de esa disolución. Cada una de estas formas puede tener solubilidad espectacularmente diferente, y se requieren estudios de formulación farmacéutica complejos para maximizar la exposición in vivo. Tales estudios podrían necesitar dispersiones sólidas, micronización, 20 coprecipitación, selección con sales, emulsionantes de lípidos, codisolventes, vehículos de complejación, excipientes potenciadores de la solubilidad, y similares, cada uno de los cuales presenta sus propios retos, requisitos de recursos e impredictibilidad [véase, por ejemplo, Julémont, et al. J. Med. Chem. (2004) 47:27, pp6749-6759; Anand, et al. Publicación de patente de EE.UU. US2014-128431A1; Patel, et al. Publicación PCT WO2000-072884]. Las perhaloalquilsulfonamidas tienen, en general, un pKa más bajo y acidez más alta con respecto a las 25 alquilsulfonamidas no fluoradas, con un potencial para formar el anión a pH fisiológico, dependiendo de la restante funcionalidad en la molécula. Esta impredictibilidad de cómo los compuestos que contienen perhaloalquilsulfonamida pueden formularse como productos farmacéuticos normalmente los hace poco atractivos para el químico médico experto. Como se presenta en el presente documento, la alta biodisponibilidad de los compuestos de la invención se atribuye a los valores de pKa inesperadamente bajos encontrados para los compuestos, que les proporciona 30 características óptimas para aplicaciones terapéuticas.
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento entran dentro de las fórmulas (Ia) o (Ib):
imagen2
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que:
35 A es o bien:
i. un arilo o heteroarilo, teniendo cada uno solo un anillo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil C3- C6-metilo, -(CH2)mCF3, =O, -CH2OCH3, -OBn, -CO2H, -CO2-alquilo, -NR10R11 y -CONR10R11; o
40 ii. un arilo o heteroarilo, teniendo cada uno más de un anillo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3
5
10
15
20
25
30
35
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C6-metilo, -(CH2)mCF3, =O, -CH2OCH3,-CH2OH, -OBn, -CO2H, -CO2-alquilo, - NR10R11 y -CONR10R11;
Cada Rc4, Rc5 y Rc6 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, -CO2H, - CONR10R11 o -NHCONH2;
SO2RC8
T
o se toma con Rc7 para formar el resto ' j
Rc7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, -(CR9aR9b)mNR10R11, - CO2-alquilo, -(CR9aR9b)mO-alquilo, -(CR9aR9b)mOPO3Na2, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO-alquilo, -(CR9aR9b)mO(C=O)- alquilo, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)-alquil0, -(C=0)CH=CH2, -S02Rc8'; o se toma con uno de Rc4, Res o Rc6 S02RC8
■
para formar el resto " j
Rc8 es un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno;
Rc8' es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno;
Cada R9a y R9b, donde estén presentes, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
R10 y R11 son independientemente hidrógeno, -SO2RC8', alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquenilo C3-C6; o se toman conjuntamente con el N al que están unidos para formar un heterociclo C3-C6, pirrolidinona, piperidinona, oxazolidinona, oxazinanona, imidazolidinona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, una 1A6,2-tiazolidin-1,1-diona, una 1,2A6,3-oxatiazolidin-2,2-diona, o una 1A6,2,5- tiadiazolidin-1,1-diona;
X es un heteroátomo seleccionado de S, O; o NRb en la que Rb es hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un cicloalquilo C3-C6; y
Cada m y n es 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento entran dentro de las fórmulas (IIa) o (IIb):
imagen3
A es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
imagen4

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de
    (a) las fórmulas (la) o (Ib):
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable, en la que:
    A es o bien:
    i. un arilo o heteroarilo, teniendo cada uno solo un anillo, sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C6-metilo, -(CH2)mCF3, =O, -CH2OCH3, -OBn, -CO2H, -CO2-alquilo, -NR10R11 y -CONR10R11; o
    ii. un arilo o heteroarilo, teniendo cada uno más de un anillo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, cicloalquil C3-C6-metilo, -(CH2)mCF3, =O, -CH2OCH3, -CH2OH, -OBn, -CO2H, -CO2- alquilo, -NR10R11 y -CONR10R11;
    Cada Rc4, Rc5, y Rc6, es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C1-C3 lineal o
    ramificado, -CO2H, -CONR10R11 o -NHCONH2; o se toma con Rc7 para formar el resto
    S02Rca
    Rc7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, - (CR9aR9b)mNR10R11, -CO2-alquilo, -(CR9aR9b)mO-alquilo, -(CR9aR9b)mOPO3Na2, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO- alquilo, -(CR9aR9b)mO(C=0)-alquilo, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO(C=O)-alquil0, -(C=0)CH=CH2, -SO2RC8'; o se
    toma con uno de Rc4, Rc5 o Rc6 para formar el resto
    'yL'N
    S02Rca
    r>
    >0
    Rc8 es un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2- C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno;
    Rc8' es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno;
    Cada R9a y R9b, donde estén presentes, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
    R10 y R11 son independientemente hidrógeno, -SO2RC8', alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquenilo C3-C6; o se toman conjuntamente con el N al que están unidos para formar un heterociclo C3-C6, pirrolidinona, piperidinona, oxazolidinona, oxazinanona, imidazolidinona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, una 1A6,2-tiazolidin-1,1-diona, una 1,2A6,3-oxatiazolidin-2,2- diona, o una 1A6,2,5-tiadiazolidin-1,1-diona;
    X es un heteroátomo seleccionado de S, O; o NRb en la que Rb es hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un cicloalquilo C3-C6; y
    Cada m y n es 1, 2 o 3; o
    (b) las fórmulas (IIa) o (IIb):
    5
    10
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: (i) A es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
    CH3
    imagen3
    5
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    en las que el anillo que contiene X esta unido al anillo A en cualquier posición disponible en el anillo A; o
    (ii) en las que A es un resto seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen11
    imagen12
    </WV -/VW ■JWV vTWV
    imagen13
    </vw
    imagen14
    imagen15
    5
    imagen16
    imagen17
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen18
    imagen19
    Cada Rc4, Rc5 y Rc6 es independientemente hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C1-C3 lineal o
    ramificado, -CO2H, -CONR10R11 o -NHCONH2; o se toma con Rc7 para formar el resto
    S02Rca
    >r^o
    Rc7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-C6 lineal o ramificado, - (CR9aR9b)mNR10R11, -CO2-alquilo, -(CR9aR9b)mO-alquilo, -(CR9aR9b)mOPOsNa2, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)nO- alquilo, -(CR9aR9b)mO(C=0)-alquilo, -(CR9aR9b)mO(CR9aR9b)n(C=0)-alquilo, -(C=0)CH=CH2, -SC^Rcs1; o se toma
    'vUn
    S02Rcb
    con uno de Rc4, Rc5 o Rc6 para formar el resto
    X o
    Rc8 es un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2- C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno;
    Rc8' es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquenilo C2-C6 lineal o ramificado, un perhaloalquinilo C2-C6 lineal o ramificado, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, un alquenilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno, o un alquinilo C2-C6 lineal o ramificado que tiene al menos un átomo de halógeno;
    Cada R9a y R9b, donde estén presentes, es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
    R10 y R11 son independientemente hidrógeno, -SO2RC8', alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C6, o cicloalquenilo C3-C6; o se toman conjuntamente con el N al que están unidos para formar un heterociclo C3-C6, pirrolidinona, piperidinona, oxazolidinona, oxazinanona, imidazolidinona, tetrahidropirimidin-2(1H)-ona, una 1A6,2-tiazolidin-1,1-diona, una 1,2A6,3-oxatiazolidin-2,2- diona, o una 1A6,2,5-tiadiazolidin-1,1-diona;
    X es un heteroátomo seleccionado de S, O; o NRb en la que Rb es hidrógeno, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un cicloalquilo C3-C6; y
    Cada m y n es 1, 2 o 3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S o NRb, en el que Rb es (a) un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, (b) metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, o n-hexilo; o (c) iso-propilo, iso-pentilo o terc-butilo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el anillo de fenilo que contiene los grupos Rc4, Rc5, Rc6 y -NRC7SO2RC8 es un resto seleccionado de:
    imagen20
    5
    10
    15
    20
    imagen21
  4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada Rc4, Rc5 y Rc6 es
    independientemente hidrógeno, halógeno, CN, CF3, OH, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alcoxi C1-C3 lineal o ramificado, -CO2H, -CONR10R11 o -
    SOzRcs Vl-N
    rlH
    >°
    NHCONH2; o se toma con Rc7 para formar el resto 0 ■
  5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que:
    (a) al menos uno de Rc4, Rc5 y Rc6 es hidrógeno;
    (b) dos de Rc4, Rc5 y Rc6 son hidrógeno;
    (c) cada Rc4, Rc5 y Rc6 es hidrógeno;
    (d) al menos uno de Rc4, Rc5 y Rc6 es halógeno;
    (e) dos de Rc4, Rc5 y Rc6 son halógeno
    (f) cada Rc4, Rc5 y Rc6 es halógeno
    (g) uno Rc4, Rc5 y Rc6 es hidrógeno, y los dos restantes de Rc4, Rc5 y Rc6 son halógeno;
    (h) en el que dos de Rc4, Rc5 y Rc6 son hidrógeno, y el restante de Rc4, Rc5 y Rc6 es halógeno; o
    (i) Rc4, Rc5 y Rc6 son cada uno halógeno.
  6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Rc4, Rc5 y Rc6 son cada uno
    halógeno.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    A es un resto seleccionado de
    imagen22
    X es S, y
    el anillo de fenilo que contiene los grupos Rc4, Rc5, Rc6 y -NRC7SO2RC8, es un resto seleccionado de:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen23
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste
    en:
    1.1.1 -trifluoro-N-(4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida;
    1.1.1 -trifluoro-N-(3-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(1-isobutil-1H-pirazol-5-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(1-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1 -trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2,3-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(3-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(4-(2-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(1,2-dipropil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1 -trifluorometanosulfonamida; N-(4-(2-(6-(butilamino)-2-isobutilpirimidin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(6-(dibutilamino)-2-isobutilpirimidin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(4-(2-(6-amino-2-isobutilpirimidin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(4-(2-(2-aminopirimidin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-(propilamino)pirimidin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-(dibutilamino)pirimidin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2'-propil-2,4'-bitiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(5-propil-1,2,4-tiadiazol-3-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2'-propil-2,5'-bitiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(5-propil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(5-propil-1,3,4-oxadiazol-2-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(1-isobutil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(4-fluoro-3-isobutilfenil)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(2-bromo-3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3,5-dicloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1 -trifluoro-N-(4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-2-(trifluorometil)fenil)metanosulfonamida; N-(2-ciclopropil-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1 -trifluorometanosulfonamida;
    1,1,1-trifluoro-N-(4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-2-metilfenil)metanosulfonamida;
    1.1.1 -trifluoro-N-(4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-2-isopropilfenil)metanosulfonamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    N-(2-bromo-3-etinil-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(2-bromo-6-doro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(2-doro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-6-metilfenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(4-(4-(2-terc-butilpiridin-4-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-3-dorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(3-doro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(2-bromo-4-(1-metil-2-(2-propilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(2-bromo-3-doro-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(2-bromo-5-doro-4-(1-metil-2-(2-propilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(4-(4-(2-terc-butilpiridin-4-il)oxazol-2-il)-3-dorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)oxazol-4-il)-3-dorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(3-doro-4-(2-(2-(dimetilamino)piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(3-doro-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-N-(trifluorometilsulfonil)acrilamida;
    N-(3-doro-4-(2-(2-(metilsulfonamido)piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(3-doro-4-(2-(2-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(2-hidroxi-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(2-hidroxi-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida; N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-2-hidroxifenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(2-metoxi-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-2-metoxifenil)metanosulfonamida; N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-(trifluorometil)fenil)metanosulfonamida; N-(3-doro-4-(2-(2-neopentilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; 6-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-(trifluorometilsulfonil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; N-(3-doro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,2,2,2-pentafluoroetanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(2-metoxi-4-{2-[2-(2-metilpropil)piridin-4-il]-1,3-tiazol-4-il}fenil)metanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-{2-metoxi-4-[2-(2-propilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}metanosulfonamida; N-{4-[2-(2-terc-butilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-2-metoxifenil}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-{4-[2-(2-bencilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-3-dorofenil}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-{4-[2-(2-aminopiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-3-dorofenil}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-{3-doro-4-[2-(2-metanosulfonamidopiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-{2-hidroxi-4-[2-(2-propilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}metanosulfonamida; N-(3-doro-4-{2-[2-(3,3,3-trifluoropropil)piridin-4-il]-1,3-tiazol-4-il}fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(4-{2-[2-(2,2-dimetilpropil)piridin-4-il]-1,3-tiazol-4-il}-2-metoxifenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-{3-doro-4-[2-(2-trifluorometanosulfonamidopiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]fenil}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-doro-4-(2-(4-(piperidin-1-carbonil)fenil)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    <0
    ■g
    E
    (D
    O
    CM
    LO
    CM
    O
    CO
    lO
    CO
    N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1 -trifluoro-N-(2-(2-oxoimidazolidin-1- il)et¡l)metanosulfonamida;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (2-(N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-dorofenil)-1,1,1-trifluorometilsulfonamido)etoxi)acetato de metilo;
    N-{4-[2-(2-terc-butilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-3-dorofenil}-N-(2-{[4-(3-dorofenil)-2-oxo-1,3,2A5-dioxafosfinan-2-
    il]oxi}etil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    (N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometilsulfonamido)acetato de metilo;
    N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-N-(metoximetil)metanosulfonamida;
    N-{4-[2-(2-terc-butilpiridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-3-clorofenil}-N-({[4-(3-clorofenil)-2-oxo-1,3,2A5-dioxafosfinan-2-
    il]oxi}metil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    4- (2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil(trifluorometilsulfonil)carbamato de metilo;
    (N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometilsulfonamido)metilfosfato de sodio;
    isobutirato de 1-(N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometilsulfonamido)etilo;
    N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluoro-N-(2-(2-oxooxazolidin-3-
    il)etil)metanosulfonamida;
    N-(4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluoro-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida;
    N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluoro-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)metanosulfonamida;
    N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-N-(2-(dietilamino)etil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(3-fluoro-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluoro-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluoro-N-metilmetanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(3-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida; N-(2-bromo-4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-metil-N-(4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida; N-(4-(2-(2-butilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida
    1.1.1- trifluoro-N-(4-(2-(2-(metoximetil)piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida; N-(4-(2-(4,6-dipropilpiridin-2-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(4-(2-(4-propilpiridin-2-il)tiazol-4-il)fenil)metanosulfonamida; N-(4-(2-(2,6-dipropilpiridin-3-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(4-(2-(2-(ciclohexilmetil)piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    1.1.1- trifluoro-N-(4-(2-(2-isobutilpiridin-4-il)tiazol-4-il)-3-metoxifenil)metanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-((trifluorometilsulfonil)metil)piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(4-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(2-propil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    5- (4-(2-cloro-4-(trifluorometilsulfonamido)fenil)tiazol-2-il)-N-ciclopropil-2-fluorobenzamida; 5-(4-(2-cloro-4-(trifluorometilsulfonamido)fenil)tiazol-2-il)-N-ciclohexil-2-fluorobenzamida; N-(4-(2-(1H-indol-4-il)tiazol-4-il)-3-clorofenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(3-cloro-4-(2-(3-(piperidin-1-il)fenil)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
    10
    15
    N-(3-doro-4-(2-(2-(piperidin-1-il)piridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(2-bromo-4-(2-(2-terc-butilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(2-doro-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; N-(2-bromo-5-doro-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida; y N-(2-bromo-4-(2-(2-propilpiridin-4-il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(3-cloro-4-(2-(2-isobutilpiridin-4- il)tiazol-4-il)fenil)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento de un trastorno metabólico o un trastorno hiperproliferativo.
  12. 12. El compuesto para su uso según la reivindicación 11, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer.
  13. 13. El compuesto para su uso según la reivindicación 12, en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer de próstata o cáncer de ovario.
    % CON RESPECTO AL CONTROL
    imagen27
    CURVA DOSIS-RESPUESTA DEL COMPUESTO N.° 37
    N=3
    imagen28
    LOG(M) COMPUESTO N.° 37
    FJG 1
    .1 JL v/ » ./
    VOLUMEN TUMORAL (MMP), MEDIA + EE
    COMPUESTO N.° 37 EN EL MODELO DE LNCAP: CARGA TUMORAL
    imagen29
    TIEMPO (DÍAS)
    imagen30
    CI50 |JM CI50 pM
    SELECCIÓN DE INDICACIÓN
    <
    ce
    imagen31
    SELECCIÓN DE INDICACIÓN ^
    O
    imagen32
    FIG. 3
    P0(1GMG/KG)
    COMPUESTO N.° 37 PC DE RATÓN
    PARÁMETROS FC
    MEDIA
    C MÁX
    32,4
    T MÁX (h)
    1
    r ABCRÁPIDA(MM*h)
    294
    t1/2 TERMINAL (h)
    4.23
    BIODISPONIBILIDAD (%)
    151%
    FIG. 4A
    COMPUESTO N.° 37 PC DE ORAL DE PERRO
    NIVEL DE DOSIS PO (mg/kg)
    2{N=3) 10(N=1)
    PARÁMETROS FC
    MEDIA DE PERRO 2002 DE
    C MÁX {jjfft)
    27,0 1,21 182 -
    Tmáx (Ls)
    1,5 0 1,5 -
    ABCRÁp|DA(MM*h)
    449 17,3 4200 -
    t1/2 TERMINAL (h)
    10,7 2,05 11,3 -
    BIODISPONIBILIDAD (%)
    99,3% 20,1% 62,9% -
    FIG. 4B
    VOLUMEN TUMORAL (mm3)
    1DA-MB-453
    VEHÍCULO QD COMPUESTO 37 1 MPK COMPUESTO 37 3 MPK COMPUESTO 37 10 MPK
    imagen33
    imagen34
    MÚLTIPLO DE VARIACIÓN DEL VOLUMEN TUMORAL VOLUMEN TUMORAL (mm3)
    imagen35
    r~? r x /’ Á
    r!(j. Ó A
    VEHÍCULO QD
    imagen36
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