ES2674744B1 - Derivados sililados de resveratrol y su uso en enfermedades neurodegenerativas, neurologicas o inflamatorias - Google Patents
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Description
Derivados sililados de resveratrol y su uso en enfermedades
neurodegenerativas, neurologicas o inflamatorias
DESCRIPCION
La presente invention se refiere a un grupo de compuestos derivados del resveratrol que presentan como sustituyentes al menos un grupo sililo que a su vez puede estar sustituido por distintos grupos. La invencion tambien se refiere al uso terapeutico de estos compuestos en enfermedades inflamatorias, neurologicas y neurodegenerativas. Por tanto, la presente invencion se engloba en el campo de la qulmica farmaceutica y de la farmacologla.
ESTADO DE LA TECNICA
El resveratrol es un compuesto fenolico. La estructura qulmica de los compuestos fenolicos consta de al menos un anillo aromatico y un grupo hidroxilo. Y dentro de los compuestos fenolicos el resveratrol es un estilbeno, caracterizado porque este grupo de compuestos fenolicos poseen una estructura de dos anillos fenolicos unidos mediante dos atomos de carbono (C6-C2-C6). El resveratrol esta presente en las uvas y en productos derivados como vino, y en otros alimentos, aunque en cantidades mucho menores, como los cacahuetes y algunas bayas. En estos alimentos, se encuentra libre o como piceido (resveratrol-3-O-glucosido). Este compuesto posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitumorales que prolongan la longevidad de las celulas.
El resveratrol presenta actividad quimiopreventiva del cancer en ensayos que representaban tres etapas principales de la carcinogenesis: actua como antioxidante y antimutageno, presenta efectos antiinflamatorios e inhibe la ciclooxigenasa (COX) y la hidroperoxidasa, e induce la diferenciacion celular en la leucemia promielocltica humana. Ademas, tal como se ha indicado anteriormente, el resveratrol se ha estudiado extensivamente por su correlation con la utilidad cardiovascular del vino tinto. Tambien se han propuesto usos neurologicos para el resveratrol.
Teniendo en cuenta la cantidad de efectos fisiologicos beneficiosos que presenta el resveratrol, son numerosos los proyectos que se han centrado en obtener derivados de esta molecula que mejoren sus propiedades sobre la salud. En el documento Int.
Immunopharmacology 25 (2015) 528-537, se estudian las propiedades antiinflamatorias de diversos derivados de resveratrol y su potencial uno como inhibidores de la neuroinflamacion.
En J. Med. Chem 2010 July 8; 53(13): 5033-5043, se describe la slntesis de derivados de resveratrol sulfatados y su efecto sobre diversas actividades fisiologicas como la inhibicion de TNF-a o la actividad de las ciclooxigenasas.
En el documento WO2011/073482 se describen derivados del resveratrol que contienen sustituyentes glucldicos y que presentan capacidad de modular la inflamacion, especialmente en patologlas intestinales como colon irritable o enfermedad de Crohn.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I):
donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre un H , un grupo -SiR4R5R6, un grupo -NH(CO)R7 o un glúcido,
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilo y R7 es un alquilo C1-C12 lineal o ramificado,
con la condicion de que al menos uno de R1, R2 y R3 es un grupo SiR4R5R6;
para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de enfermedades inflamatorias, neurologicas o neurodegenerativas.
En una realizacion preferida, R1 y R2 son un grupo SiR4R5R6.
En una realizacion mas preferida, R3 es H.
En otra realization mas preferida, R3 es -NH(CO)R7.
En otra realization mas preferida, R3 es el siguiente glucido:
R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C2-C22.
En una realization mas preferida cuando R1 y R2 son un grupo SiR4R5R6, R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo. En otra realization mas preferida R4, R5 y R6 son etilo. En otra realizacion mas preferida R4, R5 y R6 son isopropilo.
En otra realizacion preferida, R1 y R3 son un grupo SiR4R5R6.
En una realizacion mas preferida, R2 es H.
En otra realizacion mas preferida, R2 es -NH(CO)R7.
En otra realizacion mas preferida R2 es el siguiente glucido:
R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C2-C22.
En una realizacion mas preferida cuando R1 y R3 son un grupo SiR4R5R6, R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo. En otra realizacion mas preferida R4, R5 y R6 son etilo. En otra realizacion mas preferida R4, R5 y R6 son isopropilo.
En otra realizacion preferida, R1, R2 y R3 son un grupo SiR4R5R6.
En una realization mas preferida cuando R1, R2 y R3 son un grupo SiR4R5R6, R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo. En otra realization mas preferida R4, R5 y R6 son etilo. En otra realization mas preferida R4, R5 y R6 son isopropilo.
En otra realization preferida, el compuesto de formula (I) se selecciona del siguiente grupo:
En una realization preferida, la enfermedad neurologica o neurodegenerativa se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, dementia frontotemporal, isquemia y epilepsia.
Otro aspecto de la invention se refiere a un compuesto de formula (I’):
donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre un H, un grupo -SiR4R5R6, un grupo -NH(CO)R7 o un glucido,
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilo y R7 es un alquilo C1-C12 lineal o ramificado,
con la condition de que al menos uno de R1, R2 y R3 es un grupo SiR4R5R6 y de que no es alguno de los siguientes compuestos:
- (E)-(5-(4-(trimetilsililoxi)estiril)-1,3-fenilen)bis(oxi)bis(trimetilsilano),
- (E)-4-(3,5-bis(triisopropilsililoxi)estiril)fenol,
- (E)-3-(te/f-butildimetilsililoxi)-5-(4-(te/'f-butildimetilsililoxi)estiril)fenol,
- (E)-4-(3,5-bis(te/f-butildimetilsililoxi)estiril)fenol,
- (E)-3-(te/f-butildimetilsililoxi)-5-(4-hidroxiestiril)fenol,
- (E)-5-(4-(tert-butildimetilsililoxi)estiril)benceno-1,3-diol,
- (E)-(5-(4-(fe/f-butildimetilsililoxi)estiril)-1,3-fenilen)bis(oxi)bis(te/fbutildimetilsilano).
En una realization preferida, R1 y R2 son un grupo SiR4R5R6.
En una realizacion mas preferida, R3 es H.
En otra realizacion mas preferida, R3 es -NH(CO)R7.
En otra realizacion mas preferida, R3 es el siguiente glucido:
donde R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C1-C22.
En una realization mas preferida cuando R1 y R2 son un grupo SiR4R5R6, R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo. En otra realizacion mas preferida R4, R5 y R6 son etilo. En otra realizacion mas preferida R4, R5 y R6 son isopropilo.
En otra realizacion preferida, R1 y R3 son un grupo SiR4R5R6.
En una realizacion mas preferida, R2 es H.
En otra realizacion mas preferida, R2 es -NH(CO)R7.
En otra realizacion mas preferida, R2 es el siguiente glucido:
R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C1-C22.
En una realizacion mas preferida cuando R1 y R3 son un grupo SiR4R5R6, R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo. En otra realizacion mas preferida R4, R5 y R6 son etilo. En otra realizacion mas preferida R4, R5 y R6 son isopropilo.
En otra realizacion preferida, R1, R2 y R3 son un grupo SiR4R5R6.
En una realizacion mas preferida cuando R1, R2 y R3 son un grupo SiR4R5R6, R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo. En otra realizacion mas preferida, R4, R5 y R6 son etilo. En otra realizacion mas preferida, R4, R5 y R6 son isopropilo.
En otra realizacion mas preferida de los sustituyentes que son el grupo SiR4R5R6, R4 y R5 son fenilo y R6 es tert-butilo. Y en otra realizacion mas preferida, R4, R5 y R6 son metilo.
En una realization preferida, el compuesto de formula (I’) se selecciona del siguiente grupo:
Otro aspecto de la invention se refiere al uso del compuesto de formula (I’) descrito anteriormente para la fabrication de un medicamento.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I’) segun descrito anteriormente.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un metodo de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, neurologica o neurodegenerativa que comprende la administration de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o (I’) a un paciente que lo necesite.
En el sentido utilizado en esta description, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad suficiente de compuesto activo para producir el efecto deseado en el que los slntomas de la enfermedad son atenuados. La dosis no debe ser utilizada en proporciones que causen efectos colaterales indeseados, cuya valoracion cllnica les haga adversos y no tratables terapeuticamente. Generalmente la dosis variara con la edad, condition, sexo y extension de la enfermedad en el paciente asl como con la via y frecuencia de administracion y podra ser determinada en cada caso.
El termino "alquilo” se refiere, en la presente invencion, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 22 atomos de carbono, preferiblemente 1 a 12 y mas preferiblemente 1 a 6, y que se unen al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propilo, etilo, metilo, isopropilo, undecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, etc. Estos radicales alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos en una o mas posiciones por uno o mas grupos tales como hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, etc.
El termino “alquenilo” se refiere, en la presente invention, a cadenas alifaticas insaturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 22 atomos de carbono, y que poseen entre una y seis insaturaciones, dependiendo del numero de carbonos, por ejemplo, sin limitarse a vinilo, alilo, oleilo, linoleilo, linolenilo, eicosapentaenoilo, docosahexaenoilo, etc. Estos radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos en una o mas posiciones por uno o mas grupos tales como hidroxilo, aminas, amidas, oxo, ciano, halogenos, arilo, etc.
Los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) y (I’), y mas concretamente, los compuestos especlficos pertenecientes a esta formula general anteriormente descrita pueden incluir isomeros, dependiendo de la presencia de enlaces multiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isomeros opticos o enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invencion. Los enantiomeros o diastereoisomeros individuales, asl como sus mezclas, pueden separarse mediante tecnicas convencionales.
Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. En este sentido, el termino “solvato”, tal como aqul se utiliza, incluye tanto solvatos farmaceuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de formula (I) o (I’) que pueden ser utilizados en la elaboration de un medicamento, como solvatos farmaceuticamente no aceptables, los cuales pueden ser utiles en la preparation de solvatos o sales farmaceuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmaceuticamente aceptable no es crltica siempre y cuando sea farmaceuticamente aceptable. En una realization particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por metodos convencionales de solvatacion bien conocidos por los tecnicos en la materia.
Para su aplicacion en terapia, los compuestos de formula (I) o (I’), sus isomeros, sales o solvatos, se encontraran, preferentemente, en una forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmaceuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmaceuticos normales tales
como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado toxico a niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, mas preferiblemente superiores al 70%, mas preferiblemente superior al 90%. En una realization preferida, son superiores al 95% del compuesto de formula (I) o (I’), o de sus isomeros, sales o solvatos.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invention tambien incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a exception de la sustitucion de un hidrogeno por un deuterio o por tritio, o la sustitucion de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrogeno enriquecido en 15N, estan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos de formula (I) o (I’) para uso terapeutico se preparan en forma solida o suspension acuosa, en un diluyente farmaceuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier via de administration apropiada, para lo cual dicho preparado se formulara en la forma farmaceutica adecuada a la via de administracion elegida. Por ejemplo, los compuestos de formula (I) o (I’) se combinaran con excipientes como el almidon o la lactosa o coadyuvantes como las ciclodextrinas asl como cualquier tipo de transportadores farmaceuticos conocidos por un experto en la materia para la preparation de formulaciones solidas o llquidas. En una realizacion particular, la administracion del compuesto de formula (I) o (I’) proporcionado por esta invencion se efectua por via oral, topica, rectal o parenteral (incluyendo subcutanea, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revision de las distintas formas farmaceuticas de administracion de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtencion de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galenica”, C. Faull i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de las Farmacopeas espanola, europeas o estadounidense.
Los compuestos descritos en la presente invencion, sus sales farmaceuticamente aceptables, y solvatos, asl como las composiciones farmaceuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros farmacos adicionales para proporcionar una terapia de combination. Dichos farmacos adicionales pueden formar parte de la misma composicion farmaceutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composicion separada para su administracion simultanea o no a la de la
composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o (I’), o un isomero, solvato o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
A lo largo de la description y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracterlsticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracterlsticas de la invention se desprenderan en parte de la description y en parte de la practica de la invention. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invention.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
FIG. 1. Viabilidad celular en neuroblastoma SH-SY5Y tras dano con H2O2 y tratamiento con los distintos compuestos 2-9. Los controles son DMSO: 1% DMSO; H2O2: H2O2 en 1% DMSO; RES 10 uM H2O2: resveratrol en H2O2 en 1% DMSO.
FIG. 2. Viabilidad celular en neuroblastoma SH-SY5Y tras dano con H2O2 y tratamiento con los distintos compuestos 10-11. Los controles son DMSO: 1% DMSO; H2O2: H2O2 en 1% DMSO; RES 10 uM H2O2: resveratrol en H2O2 en 1% DMSO.
FIG. 3. Viabilidad celular en neuroblastoma SH-SY5Y tras dano con H2O2 y tratamiento con los distintos compuestos 12-13. Los controles son DMSO: 1% DMSO; H2O2: H2O2 en 1% DMSO; RES 10 uM H2O2: resveratrol en H2O2 en 1% DMSO.
FIG. 4. Viabilidad celular en neuroblastoma SH-SY5Y tras dano con H2O2 y tratamiento con los distintos compuestos 14-15. Los controles son DMSO: 1% DMSO; H2O2: H2O2 en 1% DMSO; RES 10 uM H2O2: resveratrol en H2O2 en 1% DMSO.
FIG. 5. Viabilidad celular en neuroblastoma SH-SY5Y tras dano con H2O2 y tratamiento con los distintos compuestos 16-20. Los controles son DMSO: 1% DMSO; H2O2: H2O2 en 1% DMSO; RES 10 uM H2O2: resveratrol en H2O2 en 1% DMSO.
FIG. 6. Viabilidad celular en macrofagos RAW tras inflamacion producida con LPS y tratamiento con los distintos compuestos 2-9. Los controles son DMSO: 1% DMSO; LPS solo: LPS (100 ng/mL); LPS RES 10 uM: LPS (100 ng/mL) resveratrol.
FIG. 7. Viabilidad celular en macrofagos RAW tras inflamacion producida con LPS y tratamiento con los distintos compuestos 10-11. Los controles son DMSO: 1% DMSO; LPS solo: LPS (100 ng/mL); LPS RES 10 uM: LPS (100 ng/mL) resveratrol.
FIG. 8. Viabilidad celular en macrofagos RAW tras inflamacion producida con LPS y tratamiento con los distintos compuestos 12-13. Los controles son DMSO: 1% DMSO; LPS solo: LPS (100 ng/mL); LPS RES 10 uM: LPS (100 ng/mL) resveratrol.
FIG. 9. Viabilidad celular en macrofagos RAW tras inflamacion producida con LPS y tratamiento con los distintos compuestos 14-15. Los controles son DMSO: 1% DMSO; LPS solo: LPS (100 ng/mL); LPS RES 10 uM: LPS (100 ng/mL) resveratrol.
FIG. 10. Viabilidad celular en macrofagos RAW tras inflamacion producida con LPS y tratamiento con los distintos compuestos 16-20. Los controles son DMSO: 1% DMSO; LPS solo: LPS (100 ng/mL); LPS RES 10 uM: LPS (100 ng/mL) resveratrol.
FIG. 11. Concentration de TNF-alfa en medio de cultivo tras inflamacion por LPS en macrofagos RAW y tratamiento con los distintos compuestos 2-9.
FIG. 12. Concentracion de NO en medio de cultivo tras inflamacion por LPS en macrofagos RAW y tratamiento con los distintos compuestos 2-9.
FIG. 13. Concentracion de IL6 en medio de cultivo tras inflamacion por LPS en macrofagos RAW y tratamiento con los distintos compuestos 2-9.
FIG. 14. Actividad AChE respecto al control de los compuestos RES, 6, 8 y 9. Se llevo a cabo un test estadlstico ANOVA seguido del test de Dunnett de comparacion multiple. Se considera significatividad cuando #P<0.05 respecto al Control; *P<0.05, **P<0.01 respecto al Control PTZ.
FIG. 15. Actividad AChE respecto al control de los compuestos RES, 11, 14, 15 y 17. Se llevo a cabo un test estadlstico ANOVA seguido del test de Dunnett de comparacion multiple. Se considera significatividad cuando #P<0.05 respecto al Control; *P<0.05, **P<0.01 respecto al Control PTZ.
EJEMPLOS
A continuation se ilustrara la invention mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invention.
Ejemplo 1: sintesis de los derivados sililados de resveratrol.
Metodo general de sililacion.
Se anadio resveratrol (1 eq.) e imidazol (2,5 eq.) a un matraz de fondo redondo con DMF (3 ml/mmol de resveratrol) en agitation y se enfrio a 0 °C. A continuation se adiciono gota a gota el correspondiente cloruro de sililo (1,4-1,55 eq.) en dos tandas, la primera mitad a t = 0 h y la segunda mitad a t = 3 h. La reaction se agito durante un total de 6 h a temperatura ambiente. Entonces la mezcla de reaction se filtro, se diluyo en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las fases organicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron por cromatografla en columna de silica gel eluyendo con mezclas hexano/acetato de etilo.
Serie de derivados de tertbutildimetilsililo resveratrol.
Siguiendo el metodo general, se utilizo resveratrol (830 mg, 3,64 mmol) y cloruro de terbutildimetilsililo (849,55 mg, 5,64 mmol) para obtenerse los compuestos 1, 2 y 3 ademas de los derivados monosililados tras purificar la mezcla de reaction por cromatografla en columna utilizando un gradiente de hexano/acetato de etilo (8:1 a 2:1).
3,4’,5-O-tri-tertbutildimetilsilil resveratrol, compuesto 1. Rendimiento = 5.8 %; Rf = 0.9 (Hexano : acetato de etilo - 7:3).
3,4’-O-di-tertbutildimetilsilil resveratrol, compuesto 2. Rendimiento = 22.1 %; Rf = 0.65 (Hexano : acetato de etilo - 7:3).
3,5-O-di-tertbutildimetilsilil resveratrol, compuesto 3. Rendimiento = 6.4 %; Rf = 0.55 (Hexano : acetato de etilo - 7:3).
Serie de derivados de triisopropilsilil resveratrol.
Siguiendo el metodo general, se utilizo resveratrol (816 mg, 3,57 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (1,19 mL, 5,54 mmol) para obtener los compuestos 4, 5 y 6, ademas de los derivados monosililados tras purificar la mezcla de reaccion por cromatografla en columna utilizando un gradiente de hexano/acetato de etilo (10:1 a 1:1).
3,4’,5-O-tri-triisopropilsilil resveratrol, compuesto 4. Rendimiento = 19.4 %; Rf = 0.9 (Hexano : acetato de etilo - 3:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCfe): 5 = 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 16.2 Hz, 1H, CH), 6.95 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 3H, CH and H), 6.74 (s, 2H, H2 and H6), 6.44 (s, 1H, H4), 1.41 - 1.33 (m, 9H, CH-Si), 1.29 - 1.16 (m, 54H, CH3). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3): 5 = 157.10, 155.96, 139.44, 130.45, 128.39, 127.73, 126.83, 120.17, 111.26, 110.94, 18.02, 12.78.
3,4’-O-di-triisopropilsilil resveratrol, compuesto 5. Rendimiento = 26.1 %; Rf = 0.65 (Hexano : acetato de etilo - 3:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 1.30-1.22 (m, 6H), 1.11 (dd, J = 16.0, 7.4 Hz, 36H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3): 5 = 158.14, 157.12, 155.68, 139.63, 130.56, 127.98, 127.47, 126.57, 119.77, 109.57, 106.15, 106.06, 17.40, 17.37, 17.10, 12.62, 12.59, 12.32. TOF MS-ES, masa calculada: C32H51O3Si2 [M - H] = 539.3377, masa encontrada: [M - H] = 539.3390.
3,5-O-di-triisopropilsilil resveratrol, compuesto 6. Rendimiento = 8.7 %; Rf = 0.5 (Hexano : acetato de etilo - 3:1).
Serie de derivados de trietilsilil resveratrol.
Siguiendo el metodo general, se utilizo resveratrol (809 mg, 3,54 mmol) y cloruro de etilsililo (0,92 mL, 5,49 mmol) para obtener los compuestos 7, 8 y 9, ademas de los
derivados monosililados tras purificar la mezcla de reaccion por cromatografla en columna utilizando un gradiente de hexano/acetato de etilo (10:1 a 1:1).
3,4’,5-O-tri-trietilsilil resveratrol, compuesto 7. Rendimiento = 3.8 %; Rf = 0.95 (Hexano : acetato de etilo - 3:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.82 (m, 3H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.04 (td, J = 7.8, 2.8 Hz, 26H), 0.78 (q, J = 7.9 Hz, 18H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3): 5 = 156.61, 155.45, 139.48, 130.60, 128.44, 127.73, 126.76, 120.17, 111.41, 110.93, 6.66, 5.03. masa calculada: C32H55O3Si3 [M H] = 571.3459, masa encontrada: [M H] = 571.3460.
3,4’-O-di-trietilsilil resveratrol, compuesto 8. Rendimiento = 14.9 %; Rf = 0.6 (Hexano : acetato de etilo - 3:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 = 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 18H), 0.80 (q, J = 7.9 Hz, 12H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3): 5 = 156.92, 156.69, 155.45, 139.94, 130.58, 128.82, 127.83, 126.47, 120.25, 110.96, 106.52, 106.40, 6.67, 6.64, 5.03. TOF MS-ES+, masa calculada: C26H41O3Si2 [M H] = 457.2594, masa encontrada: [M H] = 457.2593.
3,5-O-di-trietilsilil resveratrol, compuesto 9. Rendimiento = 6.8 %; Rf = 0.5 (Hexano : acetato de etilo - 3:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (d,
J = 16.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 12.6 Hz, 3H), 6.63 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 1.02 (t, J = 7.9 Hz, 18H), 0.76 (q, J = 7.9 Hz, 12H). RMN de 13 C (101 MHz, CDCI 3 ): 5 = 157.11, 156.55, 140.04, 128.84, 128.66, 127.64, 127.55, 125.16, 115.19, 110.99, 110.08, 48.34, 48.13, 47.92, 47.70, 47.49, 47.28, 47.06, 5.77, 4.66. TOF MS-ES + , masa calculada: C 26 H 41 O 3 Si 2 [M H] = 457.2594, masa encontrada: [M H] = 457.2586.
Serie de derivados de triisopropilsilil y etil carbamida resveratrol.
A una solucion de 3,4’-ditriisopropiIsiIiI resveratrol o 3,5-ditriisopropiIsiIiI resveratrol (1 eq.) en diclorometano se anadio isocianato de etilo (1,5 eq.) y trietilamina (2 eq.). Tras 1 h de reaccion a temperatura ambiente, la reaccion se concentro y se purifico en una columna de cromatografla eluyendo con hexano: acetato de etilo (de 2:1 a 0:1).
3,4’-0-ditriisopropiIsiIiI-5-etiIcarbamato resveratrol, compuesto 10. Rendimiento = 80.2 %. R f = 0.9 (Hexano : acetato de etilo - 5:1). RMN de 1 H (300 MHz, CDCI 3 ): 5 = 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 14.6, 5.9 Hz, 5H), 6.60 (s, 1H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 1.30 (ddd, J = 10.6, 7.4, 3.7 Hz, 9H), 1.15 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 36H). RMN de 13 C (75 MHz, CDCI3): 5 = 157.04, 156.29, 152.30, 139.75, 130.38, 129.38, 128.01, 126.25, 120.39, 115.12, 112.30, 36.38, 18.21, 18.18, 17.97, 15.40, 12.95, 12.93, 12.57. TOF MS-ES + , masa calculada: C 35 H 5 r NO 4 Si 2 [M H] = 612.3904, masa encontrada: [M H] = 612.3907.
3,5-0-ditriisopropiIsiIiI-4-etiIcarbamato resveratrol, compuesto 11. Rendimiento = 85.6 %. R f = 0.9 (Hexano : acetato de etilo - 5:1). RMN de 1 H (300 MHz, CDCI 3 ): 5 = 7.51
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 9H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 36H). RMN de 13C (75 MHz, CDCl3): 5 = 157.31, 157.25, 139.15, 128.14, 128.00, 127.59, 121.99, 116.20, 116.04, 112.17, 111.61, 111.38, 45.95, 36.41, 18.20, 12.95. TOF MS-ES+, masa calculada: C35H57NO4Si2 [M H] = 612.3904, masa encontrada: [M H] = 612.3900.
Serie de derivados de triisopropilsilil glucosil resveratrol.
Bajo agitacion y atmosfera inerte de argon, se disolvio 3,4 -ditriisopropilsilil resveratrol o 3,5-ditriisopropilsilil resveratrol (1 eq.) en 15 mL de diclorometano anhidro y se anadio tricloroacetimidato de peracetilglucosa (1,5 eq.) y trifluoro de boro eterato (0,1 eq.). Tras 30 min de reaccion, se anadio 5 mL de trietilamina, se concentro y se anadio a una columna de purification de gel de silica eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (5:1). El producto obtenido se disolvio en una mezcla de diclorometano, agua y metanol (5 mL, 2:1:2) y se anadio bicarbonato de sodio (3 eq.). Tras la desproteccion de los grupos acetato de la unidad de glucosa (24-48 h), la reaccion se concentro y purifico por cromatografla en columna eluyendo con hexano: acetato de etilo (de 1:1 a 1:3).
3,4’-0-ditriisopropilsilil-5-glucosil resveratrol, compuesto 12. Rendimiento = 70.6 %. R f = 0.05 (Hexano: acetato de etilo - 1:3). RMN de 1H (500 MHz, CD 3 OD): 5 = 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.9, 4.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 1.36 - 1.23 (m, 6H), 1.18 - 1.10 (m, 36H). RMN de 13C (126 MHz, CD 3 OD): 5 = 158.94, 156.93, 155.80, 139.83, 130.51, 128.55, 127.51, 126.04, 119.69, 111.96, 107.30, 107.07, 101.13, 76.86, 76.59, 73.48, 69.90, 61.01, 17.05, 16.99, 12.53, 12.51. TOF MS-ES + , masa calculada: C 38 H a 2 O 8 Si2 [M Na] = 725.3881, masa encontrada: [M Na] = 725.3682.
3,5-0-ditriisopropilsilil-4’-glucosil resveratrol, compuesto 13. Rendimiento = 75.3 %. Rf = 0.05 (Hexano: acetato de etilo - 1:3). RMN de 1H (500 MHz, CD3OD): 5 = 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (q, J = 16.3 Hz, 3H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.32 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 3.44 -3.38 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 6H), 1.14 (d, J = 7.3 Hz, 36H). RMN de 13C (126 MHz, CD3OD): 5 = 157.41, 156.96, 139.63, 131.54, 128.05, 127.37, 126.65, 116.54, 110.93, 110.28, 100.83, 76.75, 76.57, 73.49, 69.94, 61.10, 17.05, 12.55. TOF MS-ES+, masa calculada: C38H62O8Si2 [M Na] = 725.3881, masa encontrada: [M Na] = 725.3907.
Serie de derivados de triisopropilsilil octanoil-glucosil resveratrol.
Se disolvio 3,4’-0-ditriisopropilsilil-5-glucosil resveratrol o 3,5-0-ditriisopropilsilil-4’-glucosil resveratrol (1 eq.) en metil tert-butil eter y se anadio octanoato de vinilo (3 eq.) y la enzima Lypozyme TL IM ® (misma cantidad en gramos que el derivado de resveratrol). Tras 3 dlas de reaccion, se filtro la enzima y se lavo con acetato de etilo y metanol. Tras la concentration del disolvente, se purifico por cromatografla en columna de silica eluyendo con hexano: acetato de etilo (de 2:1 a 1:3).
3,4’-0-ditriisopropilsilil-5-(6-octanaoil)glucosil resveratrol, compuesto 14. Rendimiento = 75.3 %. Rf = 0.05 (Hexano: acetato de etilo - 1:3). RMN de 1H (500 MHz, CDCh): 5 = 1H NMR (500 MHz, cdcl3) 5 = 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 18H), 1.15 - 1.07 (m, 36H), 0.91 - 0.89 (m, 3H). RMN de 13C (126 MHz, CDCh): 5 = 171.07, 139.75, 130.16, 127.72, 126.19, 120.16, 119.68, 115.09, 112.90, 109.58,
107.50, 106.00, 104.78, 102.13, 100.89, 66.80, 60.38, 45.71, 38.73, 34.00, 31.91, 30.40, 29.69, 29.35, 28.91, 24.47, 23.78, 22.68, 21.03, 20.82, 17.94, 17.89, 17.86, 14.18, 14.10, 12.67, 12.62, 12.54, 10.96, 8.76. TOF MS-ES-, masa calculada: C46H76O9Si2 [M - H] = 827.4950, masa encontrada: [M - H] = 827.4922.
3,5-0-ditriisopropilsilil-4’-(6-octanaoil) glucosil resveratrol, compuesto 15. Rendimiento = 15.5 %. Rf = 0.07 (Hexano: acetato de etilo - 1:2). RMN de 1H (300 MHz, CDCh): 5 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 8H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 36H), 0.92 - 0.84 (m, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCh): 5 = 174.78, 157.28, 139.28, 132.63, 127.93, 117.30, 111.52, 74.32, 73.59, 34.47, 31.88, 29.97, 29.36, 29.17, 25.12, 22.84, 18.18, 14.29, 12.94. TOF MS-ES+, masa calculada: C4aH7aO9Si2 [M Na] = 851.4926, masa encontrada: [M Na] = 851.4966.
Serie de derivados de trietilsilil resveratrol con grupos acilo.
Se disolvio 3,5-0-trietilsilil resveratrol (9) (1 eq) en tert-butanol y se anadio el ester vinflico del acido graso correspondiente (6 eq) y Novozyme 435® (100mg aprox.). Se dejo la reaccion evolucionar a 50°C bajo agitacion orbital durante 60 h. Pasado este tiempo se filtro la reaccion para eliminar la enzima y se arrastro con un poco de metanol. El crudo obtenido se purifico mediante cromatografla en columna de gel de silica en gradiente usando como fase movil una mezcla de hexano y acetato de etilo (100:0 - 1:1).
3,5-0-trietilsilil-4'-propanoil resveratrol, compuesto 16. Rendimiento = 34.0 %. Rf = 0.
35 (Hexano: acetato de etilo - 8:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5= 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 3H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.28 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.33 (q, 2H), 1.66 (t, 3H), 1.01 (t, J = 7.9 Hz, 18H), 0.75 (q, J = 7.9 Hz, 12H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3): 5= 180.10 (CO), 156.55 (2x Cq) , 155.26 (Cq), 139.39 (Cq), 130.20 (Cq), 128.24 (CH arom), 127.91 (2x CH arom), 126.60 (CH arom), 115.56 (2x CH arom), 111.38 (2x CH arom) , 110.93 (CH arom) , 29.67 (CH2CO), 14.06 (CH3 CH2CO), 6.60 (6xCH2Si), 5.00 (6x CH3CH2Si) .
3,5-O-trietilsilil-4'-butanoil reveratrol, compuesto 17. Rendimiento = 39.0 %. Rf = 0.29 (Hexano: acetato de etilo - 8:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.27 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.34 (t, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.9 Hz, 18H), 0.94 (t, 3H), 0.74 (q, J = 7.9 Hz, 12H). RMN de 13C (101MHz, CDCl3): 5 = 179.26 (CO), 156.55 (2x Cq), 155.32 (Cq), 139.40 (Cq), 130.14 (Cq), 128.25 (CH arom), 127.91 (2x CH arom), 126.56 (CH arom), 115.57 (2x CH arom), 111.38 (2x CH arom) , 110.91 (CH arom), 29.65 (CH2CO), 22.66 (CH2CH 3 ), 14.06 (CH 3 ), 6.60 (6xCH2Si), 4.99 (6x CH 3 CH2Si).
3,5-0-trietilsilil-4'-hexanoil resveratrol, compuesto 18. Rendimiento = 66.0 %. Rf = 0.29 (Hexano: acetato de etilo - 8:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 3H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.9 Hz, 18H), 0.92 - 0.84 (m, 3H), 0.79 - 0.69 (m, 12H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh): 5 = 180.26 (CO), 156.54 (2x Cq), 155.39 (Cq), 139.41 (Cq), 130.07 (Cq), 128.28 (CH arom), 127.88 (2x CH arom), 126.49 (CH arom), 115.57 (2x CH arom), 111.36 (2x CH
arom), 110.88 (CH arom), 34.02 (CH2CO) , 31.16 (CH2 CH2), 24.33 (CH2 CH2), 22.24 (CH2 CH3), 13.80 (CH3), 6.58 (6xCH2Si), 4.98 (6x CH3CH2Si).
3,5-0-trietilsilil-4'-octanoil resveratrol, compuesto 19. Rendimiento = 63.0 %. Rf = 0.25 (Hexano: acetato de etilo - 8:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 5 = 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 3H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.29 (m, 8H), 1.00 (t, J = 7.9 Hz, 18H), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.74 (q, J = 7.9 Hz, 12H). RMN de 13C (101 MHz, CDCl3): 5 = 180.38 (CO), 156.54 (2x Cq), 155.43 (Cq), 139.40 (Cq), 130.04 (Cq), 128.27 (CH arom), 127.87 (2x CH arom), 126.48 (CH arom), 115.56 (2x CH arom), 111.34 (2x CH arom), 110.87 (CH arom), 34.07 (CH2CO), 31.58 (CH2 CH2), 28.97 (CH2 CH2), 28.85 (CH2 CH2), 24.64 (CH2 CH2), 22.54 (CH2 CH3), 13.98 (CH3), 6.58 (6xCH2Si), 4.98 (6x CH3CH2Si).
3,5-0-trietilsilil-4'-decanoato resveratrol, compuesto 20. Rendimiento = 89.0 %. Rf = 0.25 (Hexano: acetato de etilo - 8:1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 5 = 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 - 1.18 (m, 12H), 1.00 (t, J = 7.9 Hz, 18H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.74 (q, J = 7.8 Hz, 12H). RMN de 13C (101 MHz, CDCh): 5 = 180.43 (CO), 156.54 (2x Cq), 155.48 (Cq), 139.42 (Cq),, 130.00 (Cq), 128.30 (CH arom), 127.86 (2x CH arom), 126.44 (CH arom), 115.57 (2x CH arom), 111.34 (2x CH arom), 110.86 (CH arom), 34.08 (CH2CO), 31.82 (CH2 CH2), 29.35 (CH2 CH2), 29.21 (CH2 CH2), 29.20 (CH2 CH2), 29.02 (CH2 CH2), 24.64 (CH2 CH2), 22.62 (CH2 CH3), 14.02 (CH3), 6.57 (6xCH2Si), 4.98 (6x CH3CH2SO.
Ejemplo 2: Ensayos de viabilidad y neuroproteccion.
Se cultivo la lmea de neuroblastoma SH-SY5Y en placas petri pre-tratadas con colageno (100^,g/ml) con medio F12 suplementado con penicilina/estreptomicina y un 10% de suero bovino fetal inactivado.
Los ensayos de viabilidad celular con neuronas se hicieron en placas de 96 pocillos pre-tratadas con colageno sembrando 20.000 celulas/pocillo en un volumen de 100 .^L e incubando las celulas 24h antes de la adicion de los compuestos. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y se anadieron a tres concentraciones distintas (1, 10 y 100 .^M) para determinar la toxicidad de los mismos. El porcentaje final de DMSO en cada pocillo se ajusto al 1%. La viabilidad celular se evaluo 24h despues de la adicion de los compuestos mediante el ensayo de MTT, de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Los valores medios y las desviaciones estandares se calcularon a partir de al menos ocho medidas distintas de varios experimentos independientes.
Para el ensayo de neuroproteccion, las neuronas se cultivaron y sembraron de igual manera que para el ensayo de viabilidad celular. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y se anadieron a tres concentraciones distintas (1, 10 y 100 ^M) y tras una incubation de 10 minutos se anadio peroxido de hidrogeno (100 .^M) al medio. El porcentaje final de DMSO en cada pocillo se ajusto al 1%. La viabilidad celular se evaluo 24h despues de la adicion de los compuestos mediante el ensayo de MTT, de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Los valores medios y las desviaciones estandares se calcularon a partir de al menos ocho medidas distintas de varios experimentos independientes. La recuperation neuronal se calculo normalizando los resultados de los experimentos de viabilidad neuronal tras la adicion de los compuestos de la invention y de H2O2 a la del control positivo de cada experimento (neuronas H2O2).
Se observa que el control de RES 10 .^M recupera hasta un 50% de viabilidad celular (Fig.1 a 5, indicado por la lmea a trazos). En cambio muchos de los derivados sililados de la invencion recuperan entre un 80 y 120% de viabilidad a concentraciones entre 1 y 100 .^M. Algunos a 100 .^M parecen mostrar toxicidad.
Ejemplo 3: Ensayo de inflamacion.
Los macrofagos RAW 264.7 fueron cultivados en P75 con DMEM alta glucosa suplementado con penicilina/estreptomicina y un 10% de suero bovino fetal inactivado.
Los ensayos de viabilidad celular con macrofagos RAW se hicieron en placas de 96 pocillos sembrando 25.000 celulas/pocillo en un volumen de 100 .^L e incubando las celulas durante 4h antes de anadir los compuestos. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y se anadieron a tres concentraciones distintas (1, 10 y 100 ^M) para determinar la toxicidad de los mismos. El porcentaje final de DMSO en cada pocillo se ajusto al 1%. La viabilidad celular se evaluo 24h despues de la adicion de los compuestos mediante el ensayo de MTT, de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Los valores medios y las desviaciones estandares se calcularon a partir de al menos ocho medidas distintas de varios experimentos independientes.
Para el ensayo de mitigacion del dano ocasionado por adicion de LPS, los macrofagos RAW 264.7 se cultivaron de acuerdo al procedimiento arriba descrito. Los compuestos a ensayar se disolvieron en DMSO y se anadieron a tres concentraciones distintas (1, 10 y 100 .^M) y tras una incubacion de 10 minutos se anadio LPS (100 ng/mL) al medio. El porcentaje final de DMSO en cada pocillo se ajusto al 1%. La viabilidad celular se evaluo 24h despues de la adicion de los compuestos mediante el ensayo de MTT, de acuerdo con el procedimiento del fabricante. Los valores medios y las desviaciones estandares se calcularon a partir de al menos ocho medidas distintas de varios experimentos independientes.
En este ensayo se observa que el control de resveratrol 10 .^M recupera hasta un 62% de viabilidad celular (Fig. 6 a 10, indicado por la llnea a trazos). En cambio varios de los derivados sililados de la invencion recuperan mayor viabilidad celular a concentraciones entre 1 y 100 .^M. Algunos a 100 ^M parecen mostrar toxicidad.
Ejemplo 4: Medidas de parametros de inflamacion en ensayo con LPS.
Para determinar la production de citoquinas se sembraron 5 * 105 macrofagos RAW 264.7 en placas de 24 pocillos (0,5 ml por pocillo). Se anadieron entonces los compuestos a ensayar (10 ^M) y se estimulo o no a los macrofagos mediantes adicion de LPS (1 .^g/ml) al medio de cultivo. Pasadas 24 horas se midieron los niveles de IL-6
y TNF-a en los sobrenadantes mediante ELISA usando los anticuerpos de captura y biotinilados de BD PharMingen y PrepoTech siguiendo protocolos conocidos. Los niveles de NO en los sobrenadantes a 24 horas se midieron de manera indirecta mediante la determination de la concentration de nitrito en el medio usando el reactivo de Griess segun protocolo establecido. Se realizaron un mlnimo de dos experimentos independientes y tres replicas por experimento para cada valor medido. Los valores se expresan como la media ± desviacion estandar.
En el ensayo anterior se miden los niveles de varios parametros de inflamacion (TNF-a, NO e IL-6) mediante ELISA despues del tratamiento con RES o con algunos de los compuestos de la invention (2, 3, 5, 6, 8 y 9).
Se observa que el control de RES 10 uM disminuye considerablemente los parametros inflamatorios (TNF-alfa, NO e IL-6) (Fig. 11, 12 y 13 respectivamente, indicado por la barra en negrita). En cambio varios de los derivados sililados de la invencion mejoran a RES y disminuyen aun mas estos parametros.
Ejemplo 4: Evaluation de la capacidad neuroprotectora de varios compuestos sililados en un modelo de neurodegeneracion en larva de pez cebra inducido por pentilentetrazol (PTZ).
El objetivo de este ensayo fue analizar el efecto protector de varios derivados de resveratrol en un modelo de neurotoxicidad inducida por la neurotoxina pentilentetrazol (PTZ). Como modelo experimental se utilizo la larva de pez cebra (Danio rerio) estudiando el efecto de los compuestos sobre la actividad acetilcolinesterasa (AChE) en larvas de 5 dlas post-fertilization (dpf).
Los estudios del sistema nervioso central (SNC) en el pez cebra, muestran que a las 24 horas de desarrollo el embrion ya tiene el cerebro segmentado y algunas estructuras como el tubo neural, la notocorda y las somitas (musculo y precursores de los huesos). A los 5 dlas post-fertilizacion (5 dpf), el animal tiene los organos sensoriales formados como los ojos y los otolitos. Ademas, el corazon, el hlgado, los rinones y el pancreas as! como los sistemas circulatorio, digestivo y nervioso son completamente funcionales. A este tiempo, el animal es capaz de responder a estlmulos visuales, olfatorios y mecanicos y comienza la busqueda de alimento.
Los embriones de pez cebra fueron sembrados en 50 mL de agua de dilucion (AD) en una placa Petri y crecidos hasta 5 dpf (estado larvario). Para la realization del ensayo, fueron utilizadas unicamente aquellas larvas que no presentaron ningun tipo de anomalla externa. Seguidamente, mediante el uso de una pipeta Pasteur, se transfirieron las larvas a una microplaca de 24 pocillos, de modo que cada pocillo contuviera cinco larvas realizandose diez replicas por condition. En primer lugar, se realizo el pretratamiento de las larvas de 5 dpf. Para ello, las larvas fueron incubadas en un volumen de 2 mL de AD para los dos grupos Control (Control y Control PTZ), de fisostigmina 20 pM (Phys, del termino en ingles Physostigmine) que es un inhibidor comercial de la enzima AChE para el grupo Phys, y de los compuestos de ensayo a concentration 10 pM a 26±1 °C durante 1 hora. Posteriormente, se realizo un recambio del medio y se incubaron las larvas con los compuestos en combination con con PTZ 5 mM durante 6 horas a 26±1 °C. Transcurrido este tiempo de incubation, se examinaron todas las larvas y se determino que el estado general de las larvas era totalmente normal, sin ningun tipo de anomalla visible o comportamiento anomalo. Finalmente, las larvas fueron procesadas para el analisis de la actividad AChE.
Para la determination de los niveles de AChE, una vez finalizado el periodo experimental, se llevo a cabo el procesamiento de las larvas para la determinacion de AChE segun el protocolo tecnico de estudio establecido. Las larvas fueron homogenizadas mecanicamente y las muestras se centrifugaron para la obtencion del sobrenadante, los cuales fueron utilizados para la determinacion de los niveles de la enzima AChE en funcion de los tratamientos administrados. Adicionalmente, se llevo a cabo la determinacion de protelna total de cada grupo experimental segun el protocolo tecnico de estudio establecido. Finalmente, se tomaron como medida de referencia los niveles de AChE determinados en el grupo control, considerandolos como el 100%.
Los resultados de este ensayo mostraron que los derivados sililados 9 (3,5-ditrietilsililresveratrol) y 15 (3,5-0-ditriisopropilsilil-4’-(6-octanaoil) glucosil resveratrol) previenen de manera significativa la disminucion de la actividad AChE inducida por el PTZ en las larvas 5dpf, mostrando un claro efecto neuroprotector (ver Fig.14 y 15). Los derivados sililados 8, 14 y 17 muestran un menor efecto neuroprotector similar al observado para resveratrol (RES).
Claims (31)
1. Uso de un compuesto de formula (I):
donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre un H, un grupo -SiR4R5R6, un grupo -NH(CO)R7 o un glucido,
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilo y R7 es un alquilo C1-C12 lineal o ramificado,
con la condicion de que al menos uno de R1, R2 y R3 es un grupo SiR4R5R6; para la fabrication de un medicamento para el tratamiento o la prevention de enfermedades inflamatorias, neurologicas o neurodegenerativas.
2. Uso del compuesto segun la reivindicacion 1, donde R1 y R2 son un grupo SiR4R5R6.
3. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 2 donde R3 es H.
4. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 2 donde R3 es -NH(CO)R7.
5. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 2 donde R3 es el siguiente glucido:
R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 un alquilo C1-C22 o un alquenilo C rC22.
6. Uso del compuesto segun la reivindicacion 1, donde R1 y R3 son un grupo SiR4R5R6.
7. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 6 donde R2 es H.
8. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 6 donde R2 es -NH(CO)R7.
9. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 6 donde R2 es el siguiente glucido:
R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 un alquilo C1-C22 o un alquenilo C1-C22.
10. Uso del compuesto segun la reivindicacion 1, donde R1, R2 y R3 son un grupo SiR4 R5 R6.
11. Uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo.
12. Uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R4, R5 y R6 son etilo.
13. Uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde R4, R5 y R6 son isopropilo.
14. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 1 que se selecciona del siguiente grupo:
5 Ċ 
15. Uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la enfermedad neurologica o neurodegenerativa se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, demencia fronto-temporal, isquemia y epilepsia.
16. Compuesto de formula (I’):
donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre un H, un grupo -SiR4R5R6, un grupo -NH(CO)R7 o un glucido,
donde R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un grupo fenilo y R7 es un alquilo C1-C12 lineal o ramificado, con la condicion de que al menos uno de R1, R2 y R3 es un grupo SiR4R5R6 y de que no es alguno de los siguientes compuestos:
- (E)-(5-(4-(trimetilsililoxi)estiril)-1,3-fenilen)bis(oxi)bis(trimetilsilano),
- (E)-4-(3,5-bis(triisopropilsililoxi)estiril)fenol,
- (E)-3-(fe/f-butildimetilsililoxi)-5-(4-(te/'f-butildimetilsililoxi)estiril)fenol,
- (E)-4-(3,5-bis(te/f-butildimetilsililoxi)estiril)fenol,
- (E)-3-(fe/f-butildimetilsililoxi)-5-(4-hidroxiestiril)fenol,
- (E)-5-(4-(tert-butildimetilsililoxi)estiril)benceno-1,3-diol,
- (E)-(5-(4-(fe/f-butildimetilsililoxi)estiril)-1,3-fenilen)bis(oxi)bis(te/fbutildimetilsilano).
17. Compuesto segun la reivindicacion 16, donde R1 y R2 son un grupo SiR4R5R6.
18. Compuesto segun la reivindicacion 17 donde R3 es H.
19. Compuesto segun la reivindicacion 17 donde R3 es -NH(CO)R7.
20. Compuesto segun la reivindicacion 17 donde R3 es el siguiente glucido:
R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 es un alquilo C1-C22 o un alquenilo C1-C22.
21. Compuesto segun la reivindicacion 16, donde R1 y R3 son un grupo SiR4R5R6.
22. Compuesto segun la reivindicacion 21 donde R2 es H.
23. Compuesto segun la reivindicacion 21 donde R2 es -NH(CO)R7.
24. Compuesto segun la reivindicacion 21 donde R2 es el siguiente glucido:
R8 se selecciona de entre H o -C(O)-R9 siendo R9 es un alquilo C1-C22 o un alquenilo C1-C22.
25. Compuesto segun la revindication 16, donde R1, R2 y R3 son un grupo SiR4R5R6.
26. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25 donde R4 y R5 son metilo y R6 es tert-butilo.
27. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25 donde R4, R5 y R6 son etilo.
28. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 16 a 25 donde R4, R5 y R6 son isopropilo.
29. Compuesto de formula (I’) segun la revindication 16 que se selecciona del siguiente grupo:
30. Uso del compuesto de formula (I’) segun las reivindicaciones 16 a 29 para la fabrication de un medicamento.
31. Composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I’) segun cualquiera de las reivindicaciones 16 a 29.
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Legal Events
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| BA2A | Patent application published |
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Ref document number: 2674744 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20190408 |