ES2672383T3 - Un procedimiento de preparación de las formulaciones de inhalación - Google Patents
Un procedimiento de preparación de las formulaciones de inhalación Download PDFInfo
- Publication number
- ES2672383T3 ES2672383T3 ES15744132.0T ES15744132T ES2672383T3 ES 2672383 T3 ES2672383 T3 ES 2672383T3 ES 15744132 T ES15744132 T ES 15744132T ES 2672383 T3 ES2672383 T3 ES 2672383T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- active substance
- dry powder
- powder formulation
- magnesium stearate
- lactose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 72
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 85
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 70
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 49
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 35
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 25
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 25
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 15
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 15
- KLOLZALDXGTNQE-JIDHJSLPSA-N vilanterol trifenate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 KLOLZALDXGTNQE-JIDHJSLPSA-N 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 6
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 35
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 14
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 13
- -1 alcometasone Chemical class 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229930195143 oxyphenol Natural products 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 2
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 1-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N aclidinium Chemical compound C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 ASMXXROZKSBQIH-VITNCHFBSA-N 0.000 description 1
- 229940019903 aclidinium Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004305 lodoxamide Drugs 0.000 description 1
- RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N lodoxamide Chemical compound OC(=O)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC(NC(=O)C(O)=O)=C1Cl RVGLGHVJXCETIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960001935 nandrolone decanoate Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229950005229 sibenadet Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 description 1
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000007704 wet chemistry method Methods 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
El procedimiento de preparación de la formulación de polvo seco caracterizado porque una sustancia activa y un aditivo se añaden alternativamente capa por capa a un aparato de mezcla apropiado mientras que un portador farmacéuticamente aceptable se dosifica continuamente en el mismo aparato de mezcla al mismo tiempo.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Un procedimiento de preparación de las formulaciones de inhalación Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento usado para la preparación de formulaciones de polvo seco para inhalación.
Antecedentes de la invención
Para tratar un número de enfermedades respiratorias tales como asma, enfermedad obstructiva crónica (COPD), es útil para administrar la sustancia activa por inhalación. Preferiblemente, las formulaciones de polvo seco para el tratamiento de enfermedades respiratorias se administran por inhalación, ya que se administran directamente en los sitios afectados (vías respiratorias) en altas dosis a través de esta ruta, tienen un tiempo de inicio corto, y carecen o tienen efectos secundarios sistémicos mínimos. En DPI, las sustancias activas se administran como un polvo después de formularlas con portadores inertes, que incluyen lactosa, glucosa y manitol. En comparación con otros sistemas de administración de fármacos pulmonares, tales como los nebulizadores y pMDI, los DPI ofrecen varias ventajas, incluida una mejor estabilidad del fármaco (esto es, estabilidad del principio activo), una mayor precisión en la dosificación, eliminación de la coordinación mano a boca, entrega accionada por la respiración y en consecuencia, una mejora general en el cumplimiento del paciente.
Por lo general, los DPI contienen un sistema de dosificación, que contiene la formulación en polvo ya sea en un suministro en masa o cuantificada en dosis individuales almacenadas en compartimentos de dosis unitaria, como cápsulas de gelatina dura o blísteres. Los contenedores a granel están equipados con un sistema de medición operado por el paciente para aislar una sola dosis del polvo inmediatamente antes de la inhalación.
Las formulaciones de polvo seco se formulan generalmente en forma de una mezcla en polvo de portador grueso y sustancia activa micronizada con diámetros de partícula aerodinámica media en masa de 1-5 |im. Solo se necesita una pequeña cantidad de partículas de sustancia activa micronizada por dosis única para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Dado que el tamaño de las partículas de sustancia activa es muy pequeño, tiene una fluidez muy pobre y es muy difícil llenar la pequeña cantidad de partículas de sustancia activa en compartimentos de dosis unitaria o contenedores a granel. La mala fluidez también es perjudicial para la sustancia activa incapaz de abandonar el inhalador y permanecer adherida al interior del inhalador o dejar el inhalador como grandes aglomerados; las partículas aglomeradas, a su vez, no pueden alcanzar los sitios bronquiolares y alveolares de los pulmones. La incertidumbre en cuanto al grado de aglomeración de las partículas entre cada actuación del inhalador y también entre los inhaladores y diferentes lotes de partículas, también conduce a una baja reproducibilidad de la dosis. Debido a su escasa fluidez y a su tendencia a la aglomeración extrema, también es difícil lograr una alta reproducibilidad de la dosis con partículas de sustancias activas micronizadas.
El manejo exitoso de las enfermedades respiratorias tales como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) depende de lograr el suministro apropiado de sustancias activas inhaladas al pulmón y mejorar la deposición pulmonar. Para este fin, es necesario preparar las formulaciones de polvo seco con alta reproducibilidad de dosis. La alta dosis de reproducibilidad requiere una excelente uniformidad de contenido y un peso de dosis reproducible del polvo en el sistema de dosificación (cápsula, blíster, recipiente a granel, etc.) así como la descarga completa de este sistema de dosis por el aire inspiratorio durante la inhalación.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento que se use para preparar la formulación homogénea de polvo seco con una alta uniformidad de contenido que permita lograr una alta reproducibilidad de la dosis.
Descripción detallada de la invención
La sustancia activa se tiene que diluir con portadores apropiados para preparar la formulación de polvo seco para inhalación. Las partículas del portador se utilizan para mejorar la fluidez de la sustancia activa, mejorando de este modo la precisión de la dosificación, minimizando la variabilidad de la dosis en comparación con la sustancia activa sola y haciéndolas más fáciles de manejar durante las operaciones de fabricación. Adicionalmente, con el uso de partículas portadoras, las partículas de sustancia activa se emiten desde los compartimentos de medicamento (cápsula, blísteres, etc.) más fácilmente, por consiguiente, se puede lograr la descarga completa de los compartimentos de medicamento por el aire inspiratorio durante la inhalación y la eficacia de inhalación en términos de dosis emitida y fracción de partículas finas (FPF) aumenta.
Adicionalmente, la absorción de humedad puede afectar directamente la fluidez de los polvos micronizados y la fuerza para separar las partículas de sustancia activa micronizada de la superficie del portador. Se sabe que el uso de un aditivo tal como estearato de magnesio, también ayuda a minimizar la influencia de la humedad penetrante durante el almacenamiento de dicha formulación y da como resultado que la formulación de polvo seco sea más
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
estable frente a la humedad. De este modo, la calidad de la formulación farmacéutica permanece considerablemente mejor que las formulaciones convencionales que están exentas de estearato de magnesio incluso durante el almacenamiento bajo condiciones extremas de temperatura y humedad. Por lo tanto, el uso de estearato de magnesio también mejora la resistencia a la humedad de las formulaciones de polvo seco.
La sustancia activa tiene que mezclarse con un portador y/o partículas de aditivos usando tecnología de mezcla en polvo para preparar la formulación de polvo seco. Para una alta reproducibilidad de dosis, también es necesario realizar un procedimiento de mezcla eficiente que se use para preparar la formulación de polvo seco con una alta uniformidad de contenido. Por lo tanto, el procedimiento que se usa para preparar la formulación de polvo seco tiene un papel importante para producir la formulación homogénea de polvo seco en términos de lograr una alta uniformidad de contenido y alta reproducibilidad de dosis.
Sorprendentemente, se ha descubierto que un procedimiento para la preparación de la formulación de polvo seco para inhalación permite que dicha formulación se produzca con una alta uniformidad de contenido para lograr una alta dosis de reproducibilidad.
El procedimiento según la presente invención se usa para la preparación de la formulación de polvo seco que comprende una sustancia activa, un portador farmacéuticamente aceptable y estearato de magnesio. El procedimiento de la invención para preparar la formulación de polvo seco se caracteriza porque una sustancia activa y un aditivo se añaden alternativamente capa por capa a un aparato de mezcla apropiado mientras que un portador farmacéuticamente aceptable se dosifica continuamente en el mismo aparato de mezcla al mismo tiempo.
En otra realización de la presente invención, la sustancia activa y el aditivo se dividen en el mismo número de porciones de igual tamaño por separado. Luego, se añaden alternativamente capa por capa en el aparato de mezcla mientras que el portador farmacéuticamente aceptable se dosifica continuamente en el mismo aparato de mezcla al mismo tiempo. Adicionalmente, la mezcla avanza sin interrupción mientras el portador, el estearato de magnesio y la sustancia activa se añaden según el procedimiento de la invención al aparato de mezcla y una vez completada la adición de todos los componentes en el aparato de mezcla, la mezcla se lleva a cabo un poco más de tiempo. El período de mezcla, después de completar todos los componentes, es de entre 5 y 210 minutos, preferiblemente de 10 y 180 minutos, más preferiblemente de 15 y 150 minutos, más preferiblemente de 20 y 125 minutos.
Dentro del alcance de la invención, el término "tamaño igual" significa que las cantidades de las partes de cualquier componente (la sustancia activa o el aditivo) son iguales entre sí y la variabilidad de las cantidades de las porciones es ±5%, preferiblemente ±3%, más preferiblemente ±2%, lo más preferiblemente ±1% en peso.
En otra realización de la presente invención, la sustancia activa y el aditivo se dividen en al menos dos, preferiblemente entre 2 y 60, más preferiblemente 2 y 45, lo más preferiblemente 2 y 30 porciones de igual tamaño por separado. Además, el tamaño de las porciones de cada componente (el aditivo o la sustancia activa) depende de la cantidad total del componente. En otras palabras, si la cantidad total del aditivo es mayor que la cantidad total de la sustancia activa, cuando el aditivo y la sustancia activa se dividen en el mismo número de porciones de igual tamaño por separado, el tamaño de cada porción del aditivo también será más que el tamaño de cada porción de la sustancia activa.
En una realización de la presente invención, el aditivo que se usa en la formulación de polvo seco preparado mediante el procedimiento de la invención es preferiblemente estearato de magnesio.
En otra realización de la presente invención, los componentes, que son el portador, el estearato de magnesio y la sustancia activa, se añaden al aparato de mezcla apropiado a través de un aparato de cribado apropiado. Si se desea, una vez que el procedimiento de mezcla ha finalizado, toda la mezcla de polvo se puede pasar a través de un aparato de cribado al menos una vez. Según la invención, la sustancia activa y el aditivo se añaden alternativamente capa por capa en el aparato de mezcla. Esta adición en capas se inicia preferiblemente con la porción de la sustancia activa y se termina con la porción del estearato de magnesio. Esto proporciona una ventaja ya que cualquier residuo de la última porción de la sustancia activa que aún permanece en el aparato de cribado se puede transportar al aparato de mezcla por medio de la última porción del estearato de magnesio. Los componentes de la formulación de polvo seco preparados mediante el procedimiento de la invención se añaden preferiblemente a través de un aparato de cribado, preferiblemente un tamiz, con un tamaño de malla de 0.05 a 3 mm, más preferiblemente de 0.1 a 1.0 mm, lo más preferiblemente de 0.1 a 0.5 mm.
Según la presente invención, el tamiz que se usa en el procedimiento de la invención es apropiado para tamizar materiales que se usan para preparar formulaciones farmacéuticas.
En otra realización de la presente invención, los componentes en el procedimiento se mezclan usando cualquier aparato de mezcla apropiado, tal como un mezclador de alto cizallamiento (por ejemplo un mezclador de serie QMM, PMA o TRV) o un mezclador de tambor de bajo cizallamiento (un mezclador Turbula). La mezcla durante la preparación de la formulación de polvo seco se realiza usando un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tambor de bajo cizallamiento, según corresponda, con la tasa de velocidad de 2 a 250 rpm, preferiblemente de 5 a 100 rpm, más preferiblemente de 10 a 60 rpm.
En otra realización de la presente invención, el aparato de mezcla en el que se mezclan los componentes de las formulaciones de polvo seco (el portador farmacéuticamente aceptable, el aditivo y la sustancia activa) es preferiblemente un recipiente de mezcla apropiado.
En otra realización de la presente invención, el portador farmacéuticamente aceptable contenido en la formulación de polvo seco preparado mediante el procedimiento de la invención se selecciona del grupo que comprende lactosa, manitol, glucosa, trehalosa, celobiosa, sorbitol, maltitol o una combinación de dos o más de ellos, por ejemplo, una combinación de manitol y glucosa, o manitol y trehalosa, o manitol y sorbitol, o manitol y celobiosa, o manitol y maltitol, o lactosa y manitol, o lactosa y glucosa, o lactosa y trehalosa , o lactosa y sorbitol, o lactosa y celobiosa, o lactosa y maltitol. Según la presente invención, la lactosa se usa preferiblemente como el portador farmacéuticamente aceptable. La lactosa usada en el procedimiento según la invención es preferiblemente lactosa anhidra o monohidrato de lactosa.
Según la invención, "farmacéuticamente aceptable" se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico-toxicológico y a la formulación farmacéutica de fabricación.
La cantidad del portador farmacéuticamente aceptable es mucho mayor que la cantidad total de la sustancia activa y el estearato de magnesio en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la presente invención. Por lo tanto, el tamaño de partícula de las partículas de portador también es importante para las propiedades de flujo de la formulación de polvo seco preparada por el procedimiento según la invención. Por lo tanto, el diámetro medio del volumen del portador farmacéuticamente aceptable, preferiblemente lactosa, usado en el procedimiento de la invención, es entre 30 |im y 250 |im, por ejemplo 35 |im, 40 |im, 45 |im, 50 |im, 55 |im, 60 |im, 65 |im, 70 |im, 75 |im, 80 |im, 85 |im, 90 |im, 95 |im, 100 |im, 105 |im, 110 |im, 115 |im, 120 |im, 125 |im, 130 |im,
135 |im, 140 |im, 145 |im, 150 |im, 155 |im, 160 |im, 165 |im, 170 |im, 175 |im, 180 |im, 185 |im, 190 |im, 195 |im,
200 |im, 205 |im, 210 |im, 215 |im, 220 |im, 225 |im, 230 |im, 235 |im, 240 |im, 245 |im; preferiblemente entre 40 |im y 225 |im, por ejemplo 43 |im, 48 |im, 57 |im, 64 |im, 76 |im, 82 |im, 93 |im, 106 |im, 119 |im, 121 |im, 133 |im, 142
|im, 151 |im, 165 |im, 173 |im, 186 |im, 192 |im, 203 |im, 207 |im, 211 |im, 216 |im, 218 |im, 222 |im; más preferiblemente entre 45 |im y 215 |im, por ejemplo 47 |im, 52 |im, 58 |im, 66 |im, 72 |im, 83 |im, 91 |im, 103 |im,
117 |im, 125 |im, 132 |im, 138 |im, 143 |im, 149 |im, 154 |im, 159 |im, 162 |im, 168 |im, 174 |im, 179 |im, 183 |im,
188 |im, 192 ^m, 197 ^m, 206 |im, 209 ^m, 213 |im; más preferiblemente 50 ^m y 200 |im, por ejemplo 53 |im, 59 ^m, 64 |im, 73 ^m, 77 ^m, 81 |im, 83 ^m, 86 |im, 89 ^m, 92 ^m, 97 |im, 99 ^m, 101 |im, 106 ^m, 112 ^m, 114 |im,
118 ^m, 121 |im, 133 ^m, 146 ^m, 151 |im, 156 ^m, 161 |im, 167 ^m, 177 ^m, 179 |im, 184 ^m, 189 |im, 194 ^m,
199 ^m.
El portador está presente en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención en una cantidad de 70% a 99%, preferiblemente en una cantidad de 85% a 99%, más preferiblemente en una cantidad de 90% a 99%, más preferiblemente en una cantidad de 95% a 99% en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco.
Por otro lado, según la presente invención, el portador farmacéuticamente aceptable usado en el procedimiento de la invención puede consistir preferiblemente en dos fracciones, cada una de las cuales tiene un tamaño de partícula diferente; portador fino y portador grueso. El tipo del portador fino puede ser el mismo o diferente del tipo del portador grueso: el portador fino y el portador grueso pueden constituir una combinación de manitol y glucosa, o manitol y trehalosa, o manitol y sorbitol, o manitol y celobiosa, o manitol y maltitol, o lactosa y manitol, o lactosa y glucosa, o lactosa y trehalosa, o lactosa y sorbitol, o lactosa y celobiosa, o lactosa y maltitol. Según la presente invención, la lactosa se usa preferiblemente tanto como portador fino como portador grueso en el procedimiento de la presente invención. En una realización de la presente invención, la lactosa es lactosa anhidra o monohidrato de lactosa.
Si la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención comprende un portador fino y un portador grueso (preferiblemente lactosa fina y lactosa gruesa), el portador fino y el portador grueso se mezclan para obtener una mezcla de portador antes de que se mezclen con la sustancia activa y el aditivo. Preferiblemente, el portador fino y el portador grueso se mezclan de tal manera que el portador fino y grueso se añaden alternativamente capa por capa comenzando desde el portador grueso al aparato de mezcla para obtener una mezcla portadora.
Se sabe que la adición de materiales de baja energía superficial libre tal como estearato de magnesio a la formulación de polvo seco basada en portador aumenta la eficacia de aerosolización de las formulaciones de polvo seco, disminuyendo la adhesión de sustancia activa-portador y facilitando de este modo la separación de la sustancia activa en la actuación del dispositivo. Adicionalmente, el uso del estearato de magnesio en la formulación de polvo seco preparado por el procedimiento de la presente invención, también ayuda a minimizar la influencia de la humedad penetrante durante el almacenamiento de dicha formulación y da como resultado que dicha formulación
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
sea más estable frente a la humedad. De este modo, la calidad de la formulación farmacéutica permanece considerablemente mejor que las formulaciones convencionales que están exentas de estearato de magnesio incluso durante el almacenamiento en condiciones extremas de temperatura y humedad. Por lo tanto, el uso de estearato de magnesio también mejora la resistencia a la humedad de las formulaciones de polvo seco. Sin embargo, el estearato de magnesio es poco soluble en agua, su presencia en tal cantidad puede suscitar cierta preocupación en cuanto a una potencial irritación o toxicidad de este excipiente, parte del cual puede ser inhalado por el paciente junto con la sustancia activa. Por lo tanto, es importante determinar la concentración óptima del estearato de magnesio que permite eliminar o minimizar la posible irritación o toxicidad de este excipiente mientras se equilibran las fuerzas interparticulares entre la sustancia activa y la superficie del portador, lo que permitirá la máxima deposición de aerosolización y minimizará la influencia de humedad penetrante durante el almacenamiento de la formulación. Según la presente invención, la cantidad total óptima del estearato de magnesio se encuentra en menos del 1.5% en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco para lograr los efectos mencionados anteriormente al mismo tiempo. La cantidad total preferida del estearato de magnesio contenido en la formulación de polvo seco preparada por el procedimiento según la invención está entre 0.02% y 1.0%, por ejemplo 0.04%, 0.06%, 0.08%, 0.2%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.40%, 0.45%, 0.55%, 0.60%, 0.65%, 0.70%, 0.75%, 0.80%, 0.85%, 0.90%, 0.95%; la cantidad total más preferida del estearato de magnesio contenido en la formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento según la invención está entre 0.05% y 0.75%, por ejemplo 0.075%, 0.085%, 0.14%, 0.18%, 0.24%, 0.28%, 0.34%, 0.38%, 0.44%, 0.48%, 0.52%, 0.56%, 0.64%, 0.68%, 0.72%; la cantidad total más preferida del estearato de magnesio contenido en la formulación de polvo seco preparada por el procedimiento según la invención está entre 0.10% y 0.50%, por ejemplo 0.13%, 0.16%, 0.19%, 0.21%, 0.23%, 0.26%, 0.29%, 0.31%, 0.33%, 0.36%, 0.39%, 0.42%, 0.46%, 0.49%, en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco.
El diámetro medio del volumen del estearato de magnesio contenido en la formulación de polvo seco preparado por el procedimiento de la invención está entre 1 |im y 100 |im, preferiblemente, 1 |im y 50 |im, más preferiblemente, 1 |im y 25 |im, más preferiblemente 1 |im y 15 |im.
El diámetro medio del volumen (Dv50 o Dv0.5) es la mediana para una distribución de volumen de tal manera que el 50% del volumen del diámetro de partícula es menor que la mediana y el 50% del volumen del diámetro de las partículas es más que la mediana
El diámetro medio del volumen del portador farmacéuticamente aceptable, el estearato de magnesio y la sustancia activa usada en el procedimiento de la invención para preparar la formulación de polvo seco se miden preferiblemente por medio de un método de difracción láser. Más específicamente, el diámetro medio del volumen del portador y el diámetro medio del volumen del estearato de magnesio se miden usando un método de dispersión en seco usando aire como agente de suministro en un "Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer". Por otro lado, el diámetro medio del volumen de la sustancia activa se mide usando una dispersión seca o un método de dispersión líquida, según corresponda, haciendo uso de un agente de suministro apropiado (aire, agua, solvente, etc.) en un "Malvern Mastersizer 2000 Particle Size Analyzer".
El portador farmacéuticamente aceptable tiene una gran distribución del tamaño de partícula mientras que la sustancia activa y el aditivo tienen una distribución de tamaño de partícula más pequeña. El procedimiento según la presente invención proporciona una formulación homogénea de polvo seco en términos de uniformidad de contenido que es necesaria para lograr una alta reproducibilidad de la dosis.
Dado que las partículas micronizadas, tales como el estearato de magnesio y la sustancia activa, tienen una gran energía superficial y, de este modo, son altamente adhesivas y cohesivas, tienen una baja fluidez y son propensas a formar partículas aglomeradas. Según la invención, en el procedimiento para la preparación de la formulación de polvo seco que comprende el estearato de magnesio y la sustancia activa, el método de adición de estos componentes es de gran importancia para la homogeneidad de la formulación. Cuando el portador farmacéuticamente aceptable, el estearato de magnesio y la sustancia activa se mezclan según el procedimiento de la invención, las partículas de estearato de magnesio se distribuyen homogéneamente sobre la superficie de partículas portadoras mucho más grandes, y debido a las fuerzas de adhesión y cohesión entre el portador y la sustancia activa se equilibra debido a esta distribución homogénea del estearato de magnesio, la sustancia activa también se distribuye homogéneamente entre la formulación de polvo seco cuando la sustancia activa se mezcla con el portador. En consecuencia, el procedimiento de la invención proporciona una formulación de polvo seco con buena uniformidad de contenido, y esto permite un pesaje de dosis reproducible del polvo en el sistema de dosificación (tales como cápsula, blíster, cartucho, etc.) y descarga completa de este sistema de dosificación mediante el aire inspiratorio durante la inhalación que son necesarios para la reproducibilidad alta de dosis.
La formulación de polvo seco que se prepara usando el procedimiento de la invención tiene también una buena fluidez para el llenado del inhalador. Esto también permite la medición precisa de dicha formulación de polvo seco. Por lo tanto, dicha formulación se puede llenar uniformemente en blísteres, cápsulas o depósitos usados adecuadamente en inhaladores de polvo seco, y de este modo, cualquier dosis inhalada por un paciente del blíster, cápsula o depósito respectivo durante la inhalación se puede administrar con una alta precisión de dosis. Una vez
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
dicho esto, la formulación de polvo seco con buenas propiedades de flujo también contribuye a una descarga casi completa del polvo del inhalador durante la inhalación.
La sustancia activa usada en el procedimiento de la presente invención se selecciona de un grupo que comprende esteroides tales como alcometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisonida, fluocinolona, fluometolona, fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, hidrocortisona, triamcinolona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, nimexolona, metilprednisolona y prednisolona; broncodilatadores tales como agonistas p2, incluidos vilanterol, trifenatato de vilanterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, fenoterol, bambuterol, bitolterol, sibenadet, metaproterenol, epinefrina, isoproterenol, pirbuterol, procaterol, terbutalina e isoetarina antimuscarínicos, incluidos ipratropio y tiotropio, y xantinas, incluido aminofilina y teofilina; nitratos tales como mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida y trinitrato de glicerilo; antihistamínicos tales como azelastina, clorfeniramina, astemizol, cetirizina, cinarizina, desloratadina, loratadina, hidroxizina, difenhidramina, fexofenadina, ketotifeno, prometazina, trimeprazam y terfenadina; agentes antiinflamatorios tales como piroxicam, nedocromil, bencidamina, diclofenaco sódico, ketoprofeno, ibuprofeno, heparinoide, cromoglicato, fasafungina, lodoxamida e inhibidores de la p38 MAP quinasa, agentes anticolinérgicos tales como atropina, benzatropina, bipenden, ciclopentolato, oxibutinina, orfenadina, glicopirronio, glicopirrolato, prociclidina, propantelina, propiverina, tiotropio, trihexifenidilo, tropicamida, trospio, bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio; antagonistas del receptor de leucotrieno tales como montelukast y zafirlukast; sales, solvatos, enantiómeros, mezclas racémicas o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Como se usa en este documento, el término "sustancia activa" se refiere a una sustancia, como un compuesto químico o complejo que tiene un efecto fisiológico beneficioso mensurable en el cuerpo, tal como un efecto terapéutico en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad o trastorno, cuando se administra en una cantidad eficaz.
La frase "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una sustancia que produce algún efecto local o sistémico deseado a una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento.
La presente invención se refiere en particular al procedimiento de preparación de una formulación de polvo seco que contiene la sustancia activa en una cantidad de 0.05 a 2.5%, más preferiblemente presente en una cantidad de 0.05 a 1.5%, más preferiblemente presente en una cantidad de 0.1 al 1.0% en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco. El diámetro medio volumétrico de la sustancia activa contenida en la formulación de polvo seco preparada por el procedimiento de la invención está entre 0.5 |im y 15 |im, preferiblemente 1 |im y 10 |im, más preferiblemente 1 |im y 6 |im, más preferiblemente 1 |im y 4.5 |im.
En otra realización de la presente invención, la sustancia activa usada en el procedimiento de preparación de la formulación de polvo seco es preferiblemente vilanterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, más preferiblemente trifenilacetato de vilanterol (esto es, trifenatato de vilanterol).
El vilanterol es un LABA (agonista del adrenoceptor P2 de acción prolongada) con una duración de acción de 24 horas que se usa para la preparación de un medicamento en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior. También se conoce con el nombre químico de 4-{(1R)-2- [(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol. El vilanterol o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de acetato, trifenilacetato, a-fenilcinamato, 1-naftoato y (R) - mandelato, se describen específicamente en el documento WO03/024439A1, así como en el método de preparación del mismo.
Es necesario suministrar la sustancia activa con una acción de 24 horas, tales como vilanterol, a los pulmones en una cantidad eficaz para el tratamiento, para garantizar el mantenimiento del efecto de la sustancia activa durante 24 horas de duración para el éxito de la administración una vez al día de dicha formulación. Por lo tanto, el procedimiento según la invención es útil para preparar la formulación de polvo seco que comprende vilanterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, con buena uniformidad de contenido y proporcionando también de este modo una alta reproducibilidad de dosis para garantizar el mantenimiento del efecto de la sustancia activa durante 24 horas de duración después de cada inhalación.
Más específicamente, a la luz de la descripción mencionada anteriormente, el procedimiento según la presente invención para la preparación de la formulación de polvo seco caracterizado porque el trifenilacetato de vilanterol y el estearato de magnesio se añaden alternativamente capa por capa a un aparato de mezcla apropiado mientras la lactosa se dosifica continuamente en el mismo aparato de mezcla al mismo tiempo.
Dentro del alcance de la invención, la dosis emitida (ED) es la masa total de la sustancia activa emitida desde el dispositivo tras la actuación. No incluye el material que queda dentro o sobre las superficies del dispositivo. La ED se mide recogiendo la masa total emitida desde el dispositivo en un aparato frecuentemente identificado como un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
aparato de muestreo de uniformidad de dosis (DUSA), y recuperándolo mediante un ensayo químico húmedo cuantificado validado.
Dentro del alcance de la invención, la dosis de partículas finas (FPD) es la masa total de sustancia activa que se emite desde el dispositivo tras el accionamiento que está presente en un tamaño de partícula aerodinámica mediano másico menor que un límite definido. Este límite generalmente se toma como 5 |im si no se indica expresamente como un límite alternativo, como 3 |im o 1 |im, etc. La FPD se mide con un impactador o borboteador, tal como un impactador de doble etapa (TSI), impactador de múltiples etapas (MSI), impactador de cascada de Andersen o impactador de próxima generación (NGI). Cada impactador o borboteador tiene un punto de corte de recolección de tamaño de partícula aerodinámico predeterminado para cada etapa. El valor de FPD se obtiene mediante la interpretación de la recuperación de sustancia activa etapa por etapa cuantificada mediante un ensayo cuantitativo de química húmeda validado donde se usa ya sea un corte de etapa simple para determinar FPD o se usa una interpolación matemática más compleja de la deposición etapa por etapa.
El término "diámetro aerodinámico medio másico" (MMAD) es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula de aerosol dispersa. El diámetro aerodinámico se usa para describir una partícula en aerosol en términos de su comportamiento de sedimentación, y es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación, generalmente en el aire, que la partícula en cuestión. El diámetro aerodinámico abarca la forma, la densidad y el tamaño físico de las partículas. MMAD se refiere al punto medio o mediana de la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de una colección de partículas en aerosol determinada por impactador de cascada de Andersen (ACI), impactador de próxima generación (NGI) o impactador Marple Miller en cada una de las velocidades de flujo comunes. Según la presente invención, el diámetro medio de partícula aerodinámico másico de la sustancia activa está entre 1 y 5 |im.
La fracción de partículas finas (FPF) se define normalmente como la FPD dividido por la ED y expresada como un porcentaje. En este documento, la FPF de ED se conoce como FPF(ed) y se calcula como
Según la presente invención, la reproducibilidad de la dosis se mide en términos de desviación estándar relativa (% RSD) y es del orden de menos del 20%, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 5 %, o menos del 3 %. Por lo tanto, la buena uniformidad de contenido y la alta dosis de reproducibilidad conseguida mediante el procedimiento de la presente invención garantizan la administración de la sustancia activa a los pulmones en la cantidad eficiente necesaria para el tratamiento deseado de enfermedades respiratorias tras cada inhalación.
La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención se puede administrar mediante cualquier dispositivo de inhalación apropiado que esté adaptado para administrar una cantidad controlada de dicha formulación farmacéutica en forma de polvo seco a un paciente. Los dispositivos de inhalación apropiados pueden confiar en la energía de aerosol de la propia respiración del paciente para expeler y dispersar la dosis de polvo seco. Alternativamente, esta energía puede proporcionarse mediante una fuente de energía independiente del esfuerzo de inhalación del paciente, tal como por impulsores, fuentes de gas presurizado creadas por el paciente/dispositivo o físicamente (por ejemplo, gas comprimido) o fuentes de energía almacenadas químicamente. Los dispositivos de inhalación apropiados también pueden ser del tipo de depósito, esto es, donde la dosis se retira de un recipiente de almacenamiento usando un dispositivo de dosificación diseñado adecuadamente o alternativamente, dispositivos de inhalación que liberan sustancia activa de unidades predosificadas por ejemplo, blísteres, cartuchos o cápsulas.
Hay diversos tipos de inhaladores de polvo seco, por ejemplo, inhaladores de polvo seco de depósito, inhaladores de polvo seco de dosis unitaria, inhaladores de polvo seco multidosis predosificadas, inhaladores nasales o insufladores. La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención se puede presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, se puede presentar en cápsulas, cartuchos o blísteres para uso en un inhalador o insuflador.
La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención es adecuada para la administración mediante inhalación oral y nasal.
El empaquetado de la formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención puede ser apropiado para la administración de dosis unitaria o multidosis. En una realización, la formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención apropiada para la administración por inhalación se puede incorporar en una pluralidad de recipientes de dosis sellados provistos en paquete (s) de medicamento (por ejemplo, blíster) montado dentro de un dispositivo de inhalación apropiado. Los recipientes se pueden romper, pelar o de otro modo se pueden abrir uno a la vez y las dosis de la composición de polvo seco se pueden administrar por inhalación en una boquilla del dispositivo de inhalación, como es sabido en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
técnica. El paquete de medicamento puede adoptar un número de formas diferentes, por ejemplo, una forma de disco o una tira alargada.
La formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención también se puede proporcionar como un depósito a granel en un dispositivo de inhalación, estando entonces el dispositivo provisto de un mecanismo de medición para dosificar una dosis de la composición a partir del depósito a un canal de inhalación donde la dosis medida puede ser inhalada por un paciente que inhala en la boquilla del dispositivo.
Un método de administración adicional para la formulación de polvo seco que se obtiene mediante el procedimiento según la presente invención es que las dosis medidas de la formulación se proporcionen en cápsulas (una dosis por cápsula) que luego se cargan en un dispositivo de inhalación. por lo general por el paciente bajo demanda. El dispositivo tiene medios para romper, perforar o abrir la cápsula de modo que la dosis pueda ser arrastrada al pulmón del paciente cuando inhala en la boquilla del dispositivo.
Si la formulación de polvo seco obtenida mediante el procedimiento según la invención se empaca en cápsulas (inhalettes) según la aplicación preferida mencionada anteriormente, las cápsulas se llenan con la cantidad de 3 a 30 mg, preferiblemente desde 5 a 25 mg, más preferiblemente de 10 a 25 mg de la formulación de polvo seco por cápsula. Por otra parte, si la formulación de polvo seco obtenida mediante el procedimiento según la invención se empaca en una tira de blísteres (preferiblemente una tira de blísteres despegable alargada) según la aplicación preferida mencionada anteriormente, los blísteres se llenan con la cantidad desde 2 a 15 mg, preferiblemente desde 3 a 13 mg, más preferiblemente desde 4 a 12.5 mg de la formulación de polvo seco por blíster. En el caso de que la sustancia activa sea vilanterol, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, la cápsula o el blíster contienen entre 1 |ig y 100 |ig, preferiblemente entre 2 |ig y 75 |ig, más preferiblemente 5 |ig y 50 |ig de vilanterol como base libre.
El vilanterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar en combinación con una o más otras sustancias terapéuticamente activas como la sustancia activa usada en el procedimiento de la invención. La una o más otras sustancias terapéuticas se seleccionan de un grupo que comprende agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 o M3)), otros agonistas de los receptores P2, agentes antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales), o antihistamínicos para la preparación de la formulación de polvo seco. En una realización adicional de la invención, una combinación que comprende vilanterol o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, junto con una o más sustancias otras terapéuticamente activas que se seleccionan de un grupo que comprende un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un corticosteroide o un NSAID), un agente anticolinérgico, otro agonista de los receptores P2 adrenérgicos, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral), o un antihistamínico se utiliza en el procedimiento de la invención como sustancia activa.
Se prefieren las combinaciones que comprenden vilanterol o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente trifenilacetato de vilanterol, junto con un corticosteroide seleccionado de un grupo que comprende mometasona, fluticasona, budesonida; y/o un anticolinérgico seleccionado de un grupo que comprende tiotropio, oxitropio, glicopirronio, ipratropio, aclidinio; y/o un inhibidor de PDE-4 seleccionado de un grupo que comprende roflumilast, rolipram, ibudilast, cilomilast.
La (s) otra (s) sustancia (s) terapéutica (s) puede (n) usarse en forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o amina o como sales de adición de ácido), o profármacos, o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior), o como solvatos (por ejemplo, hidratos). También quedará claro que, cuando sea apropiado, las sustancias terapéuticas se pueden usar en forma ópticamente pura.
La formulación de polvo seco preparada mediante el procedimiento de la presente invención se usa en la profilaxis y el tratamiento de afecciones clínicas para las que está indicado un agonista selectivo de adrenorreceptor P2. Tales afecciones incluyen enfermedades asociadas con obstrucción reversible de las vías respiratorias tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo, bronquitis crónica y sibilante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior (por ejemplo, rinitis, incluyendo rinitis alérgica y estacional).
El siguiente ejemplo sirve únicamente para ilustrar la presente invención adicionalmente sin restringir su alcance a las realizaciones proporcionadas más adelante a modo de ejemplo.
Ejemplo
- Contenido de la formulación
- Cantidad (%)
- Trifenilacetato de vilanterol
- 0.1% - 1.0%
- Lactosa monohidratada
- 85% - 99%
- Estearato de magnesio
- 0.02% - 1.0%
- El rango de cantidad porcentual de cada componente (mostrado en la tabla) se calcula en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco.
Para la preparación de la formulación en la tabla proporcionada anteriormente, inicialmente los componentes de la formulación se ponderan a la cantidad que cae dentro del intervalo que se muestra en la tabla anterior para cada componente. Si es necesario, cualquiera de los componentes de la formulación se microniza en un micronizador (por 5 ejemplo, micronizador de molino de chorro de aire) para obtener dicho componente con el diámetro medio de volumen deseado definido en la descripción antes del procedimiento de mezcla. A continuación, se añaden el trifenilacetato de vilanterol y el estearato de magnesio alternativamente capa por capa a un aparato de mezcla apropiado, mientras que la lactosa monohidratada se dosifica continuamente en el mismo aparato de mezcla al mismo tiempo. El procedimiento de mezcla durante la preparación de la formulación de polvo seco se realiza usando 10 un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de tambor giratorio de bajo cizallamiento, según sea apropiado, con la velocidad de 2 a 250 rpm.
Claims (12)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. El procedimiento de preparación de la formulación de polvo seco caracterizado porque una sustancia activa y un aditivo se añaden alternativamente capa por capa a un aparato de mezcla apropiado mientras que un portador farmacéuticamente aceptable se dosifica continuamente en el mismo aparato de mezcla al mismo tiempo.
- 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sustancia activa y el aditivo se dividen en el mismo número de porciones de igual tamaño por separado.
- 3. El procedimiento según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la sustancia activa y el aditivo se dividen en al menos dos porciones de igual tamaño por separado.
- 4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 3, en el que el aditivo es estearato de magnesio.
- 5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el portador farmacéuticamente aceptable, el estearato de magnesio y la sustancia activa se añaden a través de un aparato de cribado apropiado.
- 6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que comprende lactosa, manitol, glucosa, trehalosa, celobiosa, sorbitol, maltitol o una combinación de dos o más de ellos.
- 7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa.
- 8. El procedimiento según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el diámetro medio del volumen de lactosa está entre 30 |im y 250 |im.
- 9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad del estearato de magnesio es menor que 1.5% en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco.
- 10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el diámetro medio del volumen del estearato de magnesio está entre 1 |im y 100 |im.
- 11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia activa está en una cantidad de 0.05% a 2.5% en peso en base a la cantidad total de la formulación de polvo seco.
- 12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia activa es trifenilacetato de vilanterol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR201408049 | 2014-07-09 | ||
| TR201408049 | 2014-07-09 | ||
| PCT/EP2015/065599 WO2016005447A1 (en) | 2014-07-09 | 2015-07-08 | A process for preparing the inhalation formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2672383T3 true ES2672383T3 (es) | 2018-06-14 |
Family
ID=52003034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15744132.0T Active ES2672383T3 (es) | 2014-07-09 | 2015-07-08 | Un procedimiento de preparación de las formulaciones de inhalación |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170266135A1 (es) |
| EP (1) | EP3166594B1 (es) |
| EA (1) | EA031373B1 (es) |
| ES (1) | ES2672383T3 (es) |
| GE (1) | GEP20196944B (es) |
| MA (1) | MA40446A (es) |
| PL (1) | PL3166594T3 (es) |
| PT (1) | PT3166594T (es) |
| TR (1) | TR201807647T4 (es) |
| WO (1) | WO2016005447A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3042089C (en) | 2016-10-31 | 2024-02-27 | Thales Australia Limited | Acoustic transducer |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6006174A (en) * | 1990-10-03 | 1999-12-21 | Interdigital Technology Coporation | Multiple impulse excitation speech encoder and decoder |
| BRPI0212455B8 (pt) | 2001-09-14 | 2021-05-25 | Glaxo Group Ltd | composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo |
| EP2056836A1 (en) * | 2006-08-22 | 2009-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Powder formulations for inhalation containing enantiomerically pure beta-agonists |
| US7982521B2 (en) * | 2006-10-03 | 2011-07-19 | Freescale Semiconductor, Inc. | Device and system for reducing noise induced errors |
| ES2739352T3 (es) * | 2009-02-26 | 2020-01-30 | Glaxo Group Ltd | Formulaciones farmacéuticas que comprenden 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol |
| EP2611423B2 (en) * | 2010-08-31 | 2022-09-21 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Dry powder inhalation drug products exhibiting moisture control properties and methods of administering the same |
-
2015
- 2015-07-08 TR TR2018/07647T patent/TR201807647T4/tr unknown
- 2015-07-08 EA EA201692453A patent/EA031373B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-07-08 EP EP15744132.0A patent/EP3166594B1/en active Active
- 2015-07-08 PT PT157441320T patent/PT3166594T/pt unknown
- 2015-07-08 GE GEAP201514415A patent/GEP20196944B/en unknown
- 2015-07-08 MA MA040446A patent/MA40446A/fr unknown
- 2015-07-08 WO PCT/EP2015/065599 patent/WO2016005447A1/en not_active Ceased
- 2015-07-08 US US15/324,194 patent/US20170266135A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-08 ES ES15744132.0T patent/ES2672383T3/es active Active
- 2015-07-08 PL PL15744132T patent/PL3166594T3/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3166594B1 (en) | 2018-03-07 |
| WO2016005447A1 (en) | 2016-01-14 |
| EA201692453A1 (ru) | 2017-04-28 |
| EA031373B1 (ru) | 2018-12-28 |
| PL3166594T3 (pl) | 2018-09-28 |
| EP3166594A1 (en) | 2017-05-17 |
| TR201807647T4 (tr) | 2018-06-21 |
| GEP20196944B (en) | 2019-02-11 |
| US20170266135A1 (en) | 2017-09-21 |
| PT3166594T (pt) | 2018-06-06 |
| MA40446A (fr) | 2018-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2581358T3 (es) | Medicamento en polvo seco | |
| ES2551307T5 (es) | Composición de inhalación que contiene aclidinio para tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica | |
| PT2265258E (pt) | Composição destinada a inalação contendo aclidínio para o tratamento de asma | |
| ES2613754T3 (es) | Uso de glicopirrolato para tratar la taquicardia | |
| JP2015519394A (ja) | キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾンおよび臭化チオトロピウムを含む吸入製剤用ドライパウダー、ならびにその製造方法 | |
| JP2007509124A (ja) | ステアリン酸カルシウムを含む吸入療法用乾燥粉末組成物およびそのための医療デバイス | |
| KR20150010757A (ko) | 신규한 투약량 및 제형 | |
| EP2957553A1 (en) | Pharmaceutical formulations of vilanterol | |
| ES2672383T3 (es) | Un procedimiento de preparación de las formulaciones de inhalación | |
| EP2957552B1 (en) | Vilanterol formulations | |
| ES2701525T3 (es) | Un procedimiento para la preparación de formulaciones para inhalación | |
| EP2821061A1 (en) | Novel inhalation formulations | |
| ES2784838T3 (es) | Formulaciones de polvo seco que comprenden vilanterol | |
| RU2422144C2 (ru) | Применение солей тиотропия для лечения тяжелых форм персистирующей астмы | |
| EP3166592A1 (en) | A process for the preparation of dry powder formulations | |
| ES2362306T3 (es) | Uso de sales de tiotropio en el tratamiento de asma persistente moderada. | |
| WO2016005434A1 (en) | Novel process for the preparation of dry powder formulations | |
| EP2957550A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising vilanterol | |
| TW201605432A (zh) | 新穎劑量及調配物 | |
| TW201618759A (zh) | 具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末 |