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TW201618759A - 具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末 - Google Patents

具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末 Download PDF

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TW201618759A
TW201618759A TW104132119A TW104132119A TW201618759A TW 201618759 A TW201618759 A TW 201618759A TW 104132119 A TW104132119 A TW 104132119A TW 104132119 A TW104132119 A TW 104132119A TW 201618759 A TW201618759 A TW 201618759A
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dry powder
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powder
micronized
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TW104132119A
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English (en)
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曹赫俊
尹英民
金京洙
朴宰賢
禹鍾守
Original Assignee
韓美藥品股份有限公司
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Abstract

用於吸入型調配物之一乾粉末及包括此乾粉末之一吸入型調配物。此乾粉末包括：選自由沙美特羅(salmeterol)或其一藥學上可接受鹽、替托比銨(tiotropium)或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇(fluticasone)或其一藥學上可接受鹽所組成組群之至少二組合型活性成分；及一稀釋劑，其中，以此稀釋劑之總重量為基準，此稀釋劑包括約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)之經微米化之粉末，使得該等活性成分之至少一者的穩定性係高於具有超過50重量%之經微米化之粉末含量一乾粉末的穩定性。

Description

具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末 1.領域
一或多個例示實施例係有關於一種用於吸入型調配物之乾粉末，此乾粉末包括選自沙美特羅(salmeterol)、替托比銨(tiotropium)、氟替皮質醇(fluticasone)，及其等之藥學上可接受鹽類之至少二組合型活性成分，且更特別地，係有關於一種用於吸入型調配物之乾粉末，此乾粉末具有經改善之組合型活性成分之穩定性，此組合型活性成分因為微米化及係組合型而一般會具有差的穩定性，且係有關於一種含有此乾粉末之吸入型調配物。
2.相關技藝說明
用於治療呼吸疾病(例如，氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD))之呈一吸入型調配物型式之各種藥劑係於市場上可獲得。特別地，諸如短效型β致效劑(SABAs)、長效型β致效劑(LABAs)、吸入型皮質類固醇(ICS)，或長效型拮 抗劑(LAMAs)之藥物係廣泛用於預防及治療諸如氣喘或COPD之呼吸疾病。SABAs、LABAs，及LAMAs基於其等之藥理機構會具有支氣管擴張功效，且ICS會緩和已知為氣喘原因之炎症。由於此等功效，SABAs、LABAs、LAMAs，及ICS會改善一秒用力呼氣量(FEV1)、呼吸窘迫，及COPD之惡化。SABAs之經常使用例子係沙丁胺醇(salbutamol)及特布他林(terbutaline)。LABAs之例子係沙美特羅、福莫特羅(formoterol)，及茚達特羅(indacaterol)。ICS之例子係氟替皮質醇及布地奈德(budesonide)。LAMA之例子係替托比銨及吡咯醣(glycopyrronium)。
全球慢性阻塞性肺病倡議組織(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD))對於COPD之治療指南建議使用用於同時吸入具有不同或互補作用機構的藥物之一組合型調配物。例如，LABA大部份係處方給具有少於80%之FEV1量之COPD患者，及具有少於50%之FEV1量之COPS患者，或遭受經常性急性惡化者除LABA外係進一步被處方ICS。來自此等同時吸入具有互補作用機構之藥物的預期改善治療功效已基於各種研究結果而被證明(Aaron,Shawn D.等人，Annals of internal medicine 146.8(2007)：545-555；J.Y.Sohn等人，Tuberculosis and Respiratory Diseases 67.6(2009)：536-544；Hanania,Nicola A.等人，CHEST Journal 124.3(2003)：834-843)。
如上所述之二藥物的組合型調配物係已於廣泛臨床使用。此等組合之一典型例子係包括沙美特羅及氟替 皮質醇之Seretide®。由於同時吸入LABA及ICS，Seretide®於呼吸道伸縮及炎症治療提供一有效治療功效。但是，雖然以作為一LABA藥物而著稱，沙美特羅具有約5.5小時之半衰期且無法持續一足夠時期提供一呼吸道伸縮功效。
以LABA、ICS，及LAMA同時投藥可提供一進一步改善之治療功效的報導研究結果為基礎，對於此等三種組合型調配物之研究已被進行(Singh,Dave等人，Thorax 63.7(2008)：592-598)。例如，WO13/187626揭露一種用於治療呼吸疾病之吸入型調配物，包含沙美特羅昔奈酸鹽(LABA)、氟替皮質醇丙酸鹽(ICS)，及替托比銨溴化物(LAMA)。WO13/187626揭露一種乾粉末吸入型調配物，其具有約30μm至120μm之平均顆粒尺寸，以確保使三活性成分可信賴地遞送至一目標位置，此調配物具有良好內容物均勻性，且對於隨流速變化而改變之動態顆粒尺寸分佈具有小變化。但是，WO13/187626未教示發展一種具有經改善之組合型活性成分之穩定性的調配物。
吸入型調配物之一典型特徵係其等活性成分被微米化成約5μm或更少之顆粒尺寸。因此，由於微米化，一吸入型調配物之活性成分會具有大表面積。因此，活性成分對於一起使用之稀釋劑及/或外部環境可能不具有確保之穩定性。一吸入型調配物之活性成分的穩定性於藥物品質控制係極重要，因為活性成分之單位劑量係小。活性成分之穩定性問題於含有如上所述之至少二活性成分的組合之一吸入型調配物係特別重要，因為具有大表面積之活 性成分的交互作用會加速產生相關化合物(雜質)。因此，需要確保含有至少二活性成分之組合的用於呼吸疾病治療之一吸入型調配物中之個別活性成份的經改善之穩定性的藥學研究。
概要
一或多個例示實施例包括一種用於吸入型調配物之乾粉末，此乾粉末包括具有經改善之穩定性的有效用於治療呼吸疾病之至少二組合型活性成分。
一或多個例示實施例包括一種吸入型調配物，其包括此乾粉末。
一或多個例示實施例包括一種製備用於吸入型調配物之乾粉末之藥學方法，此乾粉末包括具有經改善之穩定性之活性成分。
依據一或多個例示實施例，一種用於吸入型調配物之乾粉末包括：選自由沙美特羅或其一藥學上可接受鹽、替托比銨或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇或其一藥學上可接受鹽所組成之組群之至少二組合型活性成分；及一稀釋劑，其中，以此稀釋劑總重量為基準，此稀釋劑包括約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末，使得此等活性成分之至少一者之穩定性係高於具有超過50重量%之經微米化的粉末含量之一乾粉末的穩定性。
依據一或多個例示實施例，提供一種使用一稀釋 劑用於製備用於吸入型調配物之乾粉末之方法，以此稀釋劑總重量為基準，此稀釋劑包括約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末，此乾粉末具有至少一活性成分之更高穩定性，且包括：選自由沙美特羅或其一藥學上可接受鹽、替托比銨或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇或其一藥學上可接受鹽所組成之組群之至少二組合型活性成分；及一稀釋劑。
依據一或多個例示實施例，一種吸入型調配物包括上述乾粉末。
圖式簡要說明
此等及/或其它方面由結合所附圖式之下列實施例說明會變明顯及更輕易瞭解，其中：圖1係於40℃及75%相對濕度(RH)貯存0、1、3，及6個月後於依據本發明範例及比較例之吸入型調配物之每一者中之氟替皮質醇丙酸鹽之未知相關化合物的總量之圖；圖2至4係於40℃及75% RH貯存0、1、3，及6個月後於依據本發明範例及比較例之吸入型調配物之每一者中之沙美特羅之作為相關化合物之GR97980X的量之圖；且圖5至7係於40℃及75% RH貯存0、1、3，及6個月後於依據本發明範例及比較例之吸入型調配物之每一者中之替托比銨之作為相關化合物之B Ⅱ H27SE的量之圖。
詳細說明
除非其它定義，此處使用之所有術語(包括技術及科學術語)具有熟習本發明所屬技藝者所普遍瞭解之相同意義。雖然例示之方法或材料於此處列示，其它相似或相等者亦係於本發明之範圍內。作為此處參考資料之揭露的所有公開案被完整併入以供參考。
依據本揭露之一方面，一種用於吸入型調配物之乾粉末包括：選自由沙美特羅或其一藥學上可接受鹽、替托比銨或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇或其一藥學上可接受鹽所組成之組群之至少二組合型活性成分；及一稀釋劑，其中，以此稀釋劑總重量為基準，此稀釋劑包括約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末，使得此等活性成分之至少一者之穩定性係高於具有超過50重量%之經微米化的粉末含量之一乾粉末的穩定性。
依據本發明之一方面，此等活性成分之至少一者的更高穩定性可意指較低產生此等活性成分之此至少一者之相關化合物。
於此處使用時，術語“平均顆粒直徑(X50)”係指於一累積顆粒尺寸分佈圖中相對應於50%之一顆粒尺寸，其係意指總數量顆粒之50%係小於X50且剩餘50%係大於X50。
一般，為了使活性成分有效遞送至肺，用於吸入型調配物之乾粉末包括經微米化成約5μm或更少之顆粒尺寸的一活性成分。但是，此等經微米化之顆粒具有高的表 面積對體積比率，且因此係熱力學上不穩定而產生過量表面能量，且因此可能聚結。經微米化之顆粒的此聚結會導致經微米化之顆粒附著於一膠囊或吸入型裝置之內壁，於吸入時阻礙經微米化之顆粒的釋放。為解決此缺點，活性成分可與一適當載劑(即，稀釋劑顆粒)混合投藥。例如，稀釋劑可具有約30μm至約120μm之顆粒尺寸。稀釋劑可與具有約30μm或更少之顆粒尺寸的一經微米化之稀釋劑混合使用。此已知導致活性成分顆粒與稀釋劑顆粒均勻黏著，及增強活性成分顆粒自稀釋劑顆粒釋放。此被歸因於稀釋劑之降低且均勻之整體表面能量，其係由於小量之經微米化之稀釋劑顆粒主要係與稀釋劑之一不規則顆粒表面的一高表面能量區域黏著而造成，而降低稀釋劑顆粒之表面能量。雖然此藉由使一稀釋劑與一經微米化之稀釋劑組合製備用於吸入型調配物之一乾粉末以便有效遞送活性成分係此項技藝已知，但尚未企圖藉由控制經微米化之稀釋劑的百分率而改善活性成分之穩定性。
於用於吸入型調配物之乾粉末中，以稀釋劑總重量為基準，與組合型活性成分一起使用之稀釋劑可包括約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)之經微米化的粉末，而與稀釋劑之經微米化的粉末之量超過50重量%時相比，改善活性成分之穩定性。
用於吸入型調配物之乾粉末中的沙美特羅或其一藥學上可接受鹽、替托比銨或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇或其一藥學上可接受鹽已知受製備此乾粉末期 間一起使用之稀釋劑及/或外部環境影響而隨著時間產生一相關化合物。依據一測試結果，與稀釋劑中具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)之經微米化之粉末的量超過稀釋劑總重量之約50重量%時相比，依據一實施例之用於吸入型調配物之乾粉末被發現產生一顯著降低量之相關化合物。
特別地，本發明之發明人藉由使稀釋劑中具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)之經微米化之粉末的量控制於稀釋劑總重量之約50重量%或更少之範圍的各種比例，於約40℃及約75%相對濕度(RH)之加速條件下，對使用沙美特羅昔奈酸鹽、替托比銨溴化物、氟替皮質醇丙酸鹽，及一稀釋劑製備之用於吸入型調配物之乾粉末的膠囊進行穩定性測試。結果，與於稀釋劑中含有多於約50重量%之經微米化之粉末的乾粉末之膠囊相比，於稀釋劑中含有約50重量%或更少之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末的用於吸入型調配物之乾粉末的膠囊被發現產生明顯低含量之相關化合物。亦發現稀釋劑中具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末的量愈小，產生之相關化合物的量愈低。再者，與現今可購得之Seretide®及Spiriva®相比，於稀釋劑中含有約50重量%或更少之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末的用於吸入型調配物之乾粉末的膠囊被發現產生明顯低含量之相關化合物(參考測試例2)。
例如，於依據一實施例之用於吸入型調配物之乾 粉末中，以稀釋劑總重量為基準，稀釋劑中具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末的量可於約10重量%至約35重量%之範圍，且於某些實施例，係約10重量%至約20重量%，且於某些其它實施例，係約13重量%至約18重量%。
於某些實施例，稀釋劑可為於製備用於治療呼吸疾病之吸入型調配物的乾粉末之技藝中可獲得之任何已知稀釋劑。例如，稀釋劑可選自由單醣類，諸如，葡萄糖或阿拉伯糖；雙醣類，諸如，乳糖、麥芽糖，或蔗糖；多醣類，諸如，澱粉、糊清，或葡萄聚糖；多醇類，諸如，山梨醇、甘露醇，或木糖醇；及此等之水合物所組成之組群，但不限於此等。於某些實施例，稀釋劑可為一單醣或一雙醣。例如，稀釋劑可為乳糖。稀釋劑可具有約30μm至約120μm之平均顆粒直徑，以有效遞送一吸入型調配物中之活性成分。
於某些實施例，活性成分可為選自由沙美特羅昔奈酸鹽、替托比銨溴化物，及氟替皮質醇丙酸鹽所組成組群之至少二者。於某些其它實施例，活性成分可包括沙美特羅昔奈酸鹽、替托比銨溴化物，及氟替皮質醇丙酸鹽之全部三者。
依據本揭露之另一方面，提供一種使用稀釋劑用於製備用於吸入型調配物之乾粉末之方法，以稀釋劑總重量為基準，此稀釋劑包含約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末，此 乾粉末具有至少一活性成分之更高穩定性，且包括：選自由沙美特羅或其一藥學上可接受鹽、替托比銨或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇或其一藥學上可接受鹽所組成組群之至少二組合型活性成分；及一稀釋劑。
上述用於吸入型調配物之乾粉末的實施例之詳細說明亦可應用於使用稀釋劑製備乾粉末之方法的實施例。
例如，於使用稀釋劑製備乾粉末之方法中，以稀釋劑總重量為基準，稀釋劑可包括約10重量%至約35重量%之經微米化之粉末，且於某些實施例，係約10重量%至約20重量%，且於某些其它實施例，係約13重量%至約18重量%。
於使用稀釋劑製備乾粉末之方法的某些實施例，稀釋劑可選自由單醣類，諸如，葡萄糖或阿拉伯糖；雙醣類，諸如，乳糖、麥芽糖，或蔗糖；多醣類，諸如，澱粉、糊清，或葡萄聚糖；多醇類，諸如，山梨醇、甘露醇，或木糖醇；及此等之水合物所組成之組群，但不限於此等。於某些實施例，稀釋劑可為一單醣或一雙醣。例如，稀釋劑可為乳糖。
依據本揭露之另一方面，提供一種吸入型調配物，其包括依據上述實施例之任何者的乾粉末。
於某些實施例，吸入型調配物可包括每單位劑量為約5毫克至約25毫克之稀釋劑，且於某些其它實施例，每單位劑量為15毫克至約25毫克之稀釋劑。當稀釋劑之量高 到超過上限，患者可能由於在吸入期間發生之不悅感而不情願服用吸入型調配物，且再者，作為一外部材料之稀釋劑會造成氣喘。另一方面，當稀釋劑的量小到超過下限，稀釋劑與活性成分間之均勻性不能被確保，且會難以將一單位劑量之乾粉末填充於一膠囊或泡殼內。當稀釋劑之量於上述範圍內，稀釋劑可藉由一般生產方法填充至一膠囊或泡殼內，且吸入型調配物可使用用於生產膠囊或泡殼之一般藥物生產設備製備，而無需用於生產此吸入型調配物之特別設備。
包括依據上述實施例之任何者的乾粉末之吸入型調配物可使用一傳統已知製備吸入型調配物之方法製備。例如，製備包括依據上述實施例之任何者的乾粉末之吸入型調配物之方法可包括：稱重及篩選適當量之活性成分、一稀釋劑，及一經微米化之稀釋劑，且混合經篩選之活性成分、稀釋劑，及經微米化之稀釋劑獲得一混合物；使此混合物穩定化；以經穩定化之混合物填充，例如，一膠囊。使混合物穩定化可包括使混合物於室溫留置約10小時至約20小時。
於某些實施例，包括依據上述實施例之任何者的乾粉末之吸入型調配物可呈一膠囊、一卡匣，或一泡殼的型式。例如，依據上述實施例之任何者的用於吸入型調配物之乾粉末可被填充至用於乾粉末吸入器(DPIs)之由明膠或羥丙甲纖維素等製成之膠囊或卡匣內，或由鋁薄層等製成之一泡殼內。
於某些實施例，包括依據上述實施例之任何者的乾粉末之一吸入型調配物可呈一膠囊的型式。膠囊尺寸可為，例如，1號至4號。例如，膠囊尺寸可為3號。製備呈一膠囊型式之依據一實施例的吸入型調配物無需用於使乾粉末填充膠囊之特別裝置。例如，欲以乾粉末填充之一膠囊可為透明。使用一透明膠囊能使患者於吸入後立即看到膠囊內之乾粉末是否被吸入，及於吸入前以視覺檢視乾粉末之穩定性惡化或產品缺陷，諸如，聚結或變色。
於某些實施例，吸入型調配物可藉由使用任何傳統已知乾粉末吸入器(DPI)投藥至一患者。例如，一DPI可包括使膠囊破裂或刺破之一裝置，或使用任何其它方法使膠囊打開以膠囊內之稱重乾粉末遞送至患者肺部。DPI可進一步包括一空氣入口，其產生一氣流使空氣供應至此裝置內；一空氣出口，其於患者吸入此吸入型調配物時使活性成分經此空氣出口排放；及一過濾器，其係用於過濾出任何雜質。現今於市場上可獲得之此等裝置的例子係ROTAHALER®(可得自GSK)、HANDIHALER®(可得自Boehringer Ingelheim)，及AEROLIZER®(可得自PLASTIAPE)。例如，此裝置可為AEROLIZER®(可得自PLASTIAPE)。AEROLIZER®包括於其一封蓋中之一孔洞，用以容納一膠囊，其中，當壓下一按鈕時，插針從孔洞相反側露出，使膠囊刺破。此裝置係小且可攜帶。
於依據上述實施例之任何者之吸入型調配物，活性成分的量可依一患者之種族、性別、年齡、重量，及呼 吸疾病狀況而改變。於某些實施例，吸入型調配物每單位劑量可包括約25μg至約100μg之沙美特羅昔奈酸鹽、約5μg至約50μg之替托比銨溴化物，及約25μg至約500μg之氟替皮質醇丙酸鹽作為自由鹼。
依據上述實施例之任何者的吸入型調配物可用以治療或減輕此等組合型活性成分已知係有效之任何呼吸疾病。例如，吸入型調配物可有效控制支氣管收縮、炎症，及呼吸道黏液分泌，因此可廣泛用於治療呼吸疾病。例如，吸入型調配物可用於治療氣喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
本揭露之一或多個實施例現將參考下列範例作說明。但是，此等範例僅係用於例示目的，且不打算用以限制本揭露之一或多個實施例的範圍。
範例1至3：製備含有具約10重量%之經微米化的乳糖之一稀釋劑的乾粉末吸入型調配物
沙美特羅昔奈酸鹽、氟替皮質醇丙酸鹽、替托比銨溴化物、乳糖，及具有約17μm之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之乳糖(Respitose® ML006，可得自DMV)係依據表1中之組成物稱重，篩選，然後，於一混合器中混合約30分鐘。形成之混合物每一者被穩定化約12小時或更久，且藉由使用一膠囊填充裝置填充至一3號透明膠囊內。
範例4至6：製備包括具約30重量%之經微米化的乳糖之一稀釋劑的乾粉末吸入型調配物
乾粉末吸入型調配物係依據表2中之組成物以與範例1至3相同方式製備。
比較例1至3：製備包括具約50重量%之經微米化的乳糖之一稀釋劑的乾粉末吸入型調配物
乾粉末吸入型調配物係依據表3中之組成物以與範例1至3相同方式製備。
比較例4
使用一現今可購得之產物Seretide Diskus®，其含有沙美特羅昔奈酸鹽及氟替皮質醇丙酸鹽作為活性成分。
比較例5
使用一現今可購得產品Spiriva HandiHaler®，其含有替托比銨溴化物作為一活性成分。
測試例1：顆粒尺寸分析
範例1至6及比較例1至3之乾粉末吸入型調配物之每一者中除了活性成分外之乳糖及經微米化之乳糖的一混合物之顆粒尺寸分佈係使用一顆粒尺寸分析器(HELOS雷射繞射感應器，可得自Sympatec)於下列分析條件下測量，獲得於稀釋劑中具有約30μm或更少之平均顆粒直徑 (X50)之經微米化之粉末的百分率。結果係顯示於表4及5中。
-分析條件-
測量鏡片：R5
分散壓力：2.5巴
進料比率：65%
測試例2：穩定性測試
穩定性測試係使用範例1至6及比較例1至5之吸入型調配物之每一者30個膠囊，藉由測量於下列條件下之活性成分的相關化合物之量而實施。比較例4之Seretide Diskus®之20個膠囊，及比較例5之Spiriva HandiHaler®之10個膠囊被使用。每一吸入型調配物之穩定性測試重複三次獲得一平均量。
-貯存條件：於40℃及75%相對濕度於Al-Al泡殼包裝內
-測試時間：起始階段，1個月後，3個月後，6個月後
-分析標的：來自氟替皮質醇丙酸鹽之未知相關化合物
來自沙美特羅之GR97980X
來自替托比銨之B Ⅱ H27SE
-未知相關化合物及GR97980X之分析方法
檢測器：紫外線吸收檢測器(於228nm之吸收率)
管柱：Inertsil ODS-2(250mm×4.6mm,3.5μm)
移動相A：以10%(v/v)磷酸調整至pH 2.9之0.05M磷酸二氫銨水溶液
移動相B：乙腈
流速：約1.0毫升/分鐘
注射體積：50μL
管柱溫度：35℃
-B Ⅱ H27SE之分析方法
檢測器：紫外線吸收檢測器(於240nm之吸收率)
管柱：用於層析術R之丙基矽烷基二氧化矽凝膠(150mm×3.0mm,3.5μm)
移動相A：藉由使1.0克之甲烷磺酸鈉及5.0克之磷酸二氫鉀溶於980毫升之去離子水中，以稀磷酸使pH調整 至3.0，且加水達1000毫升體積而獲得之溶液。
移動相B：甲醇：乙腈：移動相A=10：40：50(v/v/v)
流速：1.2毫升/分鐘
注射體積：15μL
管柱溫度：50℃
測試結果係顯示於圖1至7。
圖1係氟替皮質醇丙酸鹽之未知相關化合物的總量之圖。參考圖1，未知相關化合物的量被發現於比較例1及2之吸入型調配物中隨著時間顯著增加，但於範例1至6之吸入型調配物中無顯著增加，指示依據本發明實施例之吸入型調配物具有顯著高的氟替皮質醇丙酸鹽穩定性。
圖2至4係為沙美特羅的相關化合物之GR97980X的量之圖。參考圖2至4中之結果，與比較例1至3之吸入型調配物相比，沙美特羅之相關化合物的量被發現於範例1至6之吸入型調配物中隨著時間變得顯著較低，且當與比較例4之可購得的產品相比係更低。
圖5至7係為替托比銨的相關化合物之B Ⅱ H27SE的量之圖。參考圖5至7中之結果，與比較例1至3之吸入型調配物相比，替托比銨之相關化合物的量被發現於範例1至 6之吸入型調配物中隨時間變顯著較低，且與比較例5之可購得產品相比係更低。
基於圖1至7之結果，當與可購得產品相比，以稀釋劑總重量為基準，含有約50重量%或更少之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末的依據本發明一實施例之一吸入型調配物被發現具有經顯著改善之隨時間的活性成分穩定性。
如上所述，依據本揭露之一或多個實施例，由於以稀釋劑總重量為基準，與組合型活性成分一起使用之約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)的經微米化之粉末的存在，用於吸入型調配物之一乾粉末及含有此乾粉末之一吸入型調配物會具有經顯著改善之組合型活性成分穩定性。由於經改善之活性成分之穩定性，隨時間產生之活性成分的相關化合物之量可顯著降低。
雖然本發明已特別參考其較佳實施例而顯示及說明，但熟習此項技藝者會瞭解於型式及節細之各種改變可於其內在未偏離如所附申請專利範圍中界定般之本發明的精神及範圍下進行。揭露之實施例需被認為僅係說明性之意義，而非用於限制目的。因此，本發明之範圍並非以本發明之詳細說明界定，而係以所附之申請專利範圍，且此範圍內之所有差異會被闡釋為包括於本發明內。

Claims (13)

  1. 一種用於吸入型調配物之乾粉末，該乾粉末包含：至少二組合型活性成分，其等係選自由沙美特羅(salmeterol)或其一藥學上可接受鹽、替托比銨(tiotropium)或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇(fluticasone)或其一藥學上可接受鹽所組成之組群；及一稀釋劑，其中，以該稀釋劑之總重量為基準，該稀釋劑包含約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)之經微米化之粉末，使得該等活性成分之至少一者的穩定性係高於具有超過50重量%之經微米化之粉末的含量之一乾粉末的穩定性。
  2. 如請求項1之用於吸入型調配物之乾粉末，其中，以該稀釋劑之該總重量為基準，該稀釋劑中之該經微米化之粉末的該量係於約10重量%至約35重量%之範圍。
  3. 如請求項1之用於吸入型調配物之乾粉末，其中該稀釋劑係選自由單醣類、雙醣類、多醣類、多醇類，及其等之水合物所組成之組群。
  4. 如請求項1之用於吸入型調配物之乾粉末，其中該稀釋劑係乳糖。
  5. 如請求項1之用於吸入型調配物之乾粉末，其中該等至少二組合型活性成分係選自由沙美特羅昔奈酸鹽、替托比銨溴化物，及氟替皮質醇丙酸鹽所組成之組群。
  6. 一種使用稀釋劑用以製備用於吸入型調配物之乾粉末之方法，以該稀釋劑之總重量為基準，該稀釋劑包含約0.1重量%至約50重量%之具有約30μm或更少之平均顆粒直徑(X50)之經微米化之粉末，該乾粉末具有至少一活性成分之較高穩定性，且包含：選自由沙美特羅或其一藥學上可接受鹽、替托比銨或其一藥學上可接受鹽，及氟替皮質醇或其一藥學上可接受鹽所組成組群之至少二組合型活性成分；以及一稀釋劑。
  7. 如請求項6之方法，其中，以該稀釋劑之該總重量為基準，該稀釋劑中之該經微米化之粉末的該量係於約10重量%至約35重量%之範圍。
  8. 如請求項6之方法，其中該稀釋劑係選自由單醣類、雙醣類、多醣類、多醇類，及其等之水合物所組成之組群。
  9. 如請求項8之方法，其中該稀釋劑係乳糖。
  10. 如請求項6之方法，其中，該等至少二組合型活性成分係選自由沙美特羅昔奈酸鹽、替托比銨溴化物，及氟替皮質醇丙酸鹽所組成之組群。
  11. 一種吸入型調配物，包含如請求項1至5中任一項之乾粉末。
  12. 如請求項11之吸入型調配物，其中該吸入型調配物包含每單位劑量約5毫克至約25毫克之該稀釋劑。
  13. 如請求項11之吸入型調配物，其中，該吸入型調配物包含每單位劑量約25μg至約100μg之沙美特羅昔奈酸鹽，約5μg至約50μg之替托比銨溴化物，及約25μg至 約500μg之氟替皮質醇丙酸鹽作為一自由鹼。
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GB0208609D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Compositions
JP2007528889A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 シプラ・リミテッド 吸入製剤
TR201000681A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları.
KR20130140358A (ko) * 2012-06-14 2013-12-24 한미약품 주식회사 살메테롤 지나포산염, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로피움 브로마이드를 포함하는 흡입 제형용 건조 분말 및 이의 제조방법

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