ES2670423T3

ES2670423T3 - Inhibidores de multicinasas para uso en el tratamiento de cáncer

Info

Publication number: ES2670423T3
Application number: ES08796672.7T
Authority: ES
Inventors: Sergei Agoulnik; Bruce Decosta; Hong Du; Yimin Jiang; Xiang-Yi Li; Kenichi Nomoto; John Wang (Yuan); Huiming Zhang
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2007-07-25
Filing date: 2008-07-25
Publication date: 2018-05-30
Anticipated expiration: 2028-07-25
Also published as: JP2010534682A; KR20100044868A; KR101573026B1; US11160783B2; KR20160123390A; KR101667960B1; CA2698271A1; CN101778627A; IL202307A; CA2698271C; WO2009015368A2; IL202307A0; KR20150138417A; US20180353468A1; EP2182941A2; US8937056B2; US20150182496A1; JP5484327B2; EP2182941B1; CN101778627B

Abstract

Un compuesto que es un inhibidor de SrcTK/MEK que tiene la estructura de fórmula (II):**Fórmula** en la que R3 es -NHRb, y Rb es alquilo de C1-C3 sustituido con 0, 1, o 2 restos hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o seleccionado de los compuestos enumerados a continuación:**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos, para uso en el tratamiento de un cáncer asociado a SrcTK/MEK, seleccionado del grupo que consiste en leucemia mieloide crónica y cáncer colorrectal, en un sujeto que lo necesite.

Description

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10

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20

25

30

35

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DESCRIPCION

Inhibidores de multicinasas para uso en el tratamiento de cáncer ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

F152 (LL-Z1640-2), un macrólido similar a la zearalenona, se aisló por primera vez a partir de la fermentación en matraces de agitación, cuyos extractos brutos inhibieron el protozoo ciliado Tetrahymena pyriformis (véase, McGahren et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2339).

imagen1

Aunque los estudios biológicos iniciales que usan este producto natural no produjeron actividades particularmente interesantes, se emprendió la posibilidad de preparar derivados adicionales y/o explorar adicionalmente su actividad biológica. Por ejemplo, F152, y ciertos isómeros del mismo, inhiben la enzima fosforilante Map/Erk cinasa (MEK), y pueden ser útiles para el tratamiento de ciertos cánceres relacionados con MEK y otras enfermedades caracterizadas por la formación de neoangiogénesis (véase, por ejemplo, el documento GB 323845). También se ha mostrado que los derivados de F152 tienen actividad como inhibidores de tirosina cinasas, que son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer y trastornos inflamatorios (véanse, por ejemplo, los documentos EP 606044; WO 00/38674; JP 8-40893; WO 96/13259; 5.728.726; 5.674.892; 5.795.910). Sin embargo, a menudo, F152 y sus derivados se obtienen mediante técnicas de fermentación y modificaciones hasta el producto natural, y de este modo estaban limitados en el número y tipos de derivados que se podían preparar y evaluar en busca de la actividad biológica. Adicionalmente, aunque F152 y ciertos derivados del mismo han demostrado actividades in vitro potentes, estos compuestos pueden ser biológicamente inestables (por ejemplo, son susceptibles a isomerización enónica en plasma de ratón y humano), limitando de ese modo el desarrollo de estos compuestos como sustancias terapéuticas para el tratamiento de seres humanos u otros animales.

Recientemente, se ha mostrado que los análogos de F152 son inhibidores de la activación de NF-kB, y MEK1 (véanse, por ejemplo, la Solicitud U.S. Serie n°: 10/507.067 y la Publicación de Solicitud U.S. n°: US 2004/0224936). También se dio a conocer que los compuestos inhiben la activación de AP-1 y algunas proteínas cinasas (por ejemplo, MEKK, PDGFr, VEGFr). En base a estos mecanismos de acción, se sugirió que los compuestos inhiben la producción de diversas citocinas proinflamatorias y/o inmunológicas tales como TNFa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-2 etc., y también inhiben la producción de diversas moléculas proinflamatorias bajo la regulación de la ruta de NF-kB tales como prostaglandinas producidas a partir de COX-2, ICAM-1 y MMP-1 y 3 etc. También, se dio a conocer que los compuestos tienen la capacidad para inhibir la proliferación celular bajo la regulación de la ruta de AP-1, a través de la inhibición de MEK1. Además, se dio a conocer que los compuestos tienen la capacidad para inhibir la angiogénesis, probablemente en base a la actividad inhibidora sobre VEGFr cinasa y la actividad inhibidora débil sobre PDGFr cinasa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que los compuestos de fórmula (II) o de la Tabla A tienen perfiles únicos de inhibición de multicinasas, que pueden ser útiles frente a cánceres específicos seleccionados en base al perfil único de inhibición de multicinasas de los compuestos. Generalmente, los fármacos quimioterapéuticos carecen a menudo de especificidad, y tienen efectos secundarios indeseados asociados con ellos. En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar agentes específicos contra el cáncer para uso en terapia dirigida contra el cáncer y métodos dirigidos para tratar y/o prevenir el cáncer, que puedan sortear los efectos secundarios adversos asociados a menudo con sustancias quimioterapéuticas.

En consecuencia, en algunos aspectos, la presente invención proporciona un compuesto que es un inhibidor de SrcTK/MEK que tiene la estructura de fórmula (II):

imagen2

en la que R3 es -NHRb, y Rb es alquilo de C1-C3 sustituido con 0, 1, o 2 restos hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo,

o seleccionado de los compuestos de la Tabla A enumerados a continuación:

5

Tabla A

HO O \___/ /=\ 111 0/|l oy ^—fX)H OH (Compuesto 013): HO O \___/ ho^nXX ° oJ o H U, —\ OH OH (Compuesto 048)

HO O \__/ MeN^^ || «y ^-----f^OH OH (Compuesto 014): H° O \___/ OH (Compuesto 054)

HO O \__/ O fV^j °y ^-----[*OH OH (Compuesto 015): HO O 1 f HO Si h°sA^naía oyi ^—AOH OH (Compuesto 065)

ho o \___y r\ i|%|o/|) v»v-M 0y —i*OH OH (Compuesto 016): HO O 1 f ifVJLffA v ^-----^X>H OH (Compuesto 076) ,

OH O \__/ HO H Í|T °|) <y ^—(T)H OH (Compuesto 019): OH O * hnA °H (Compuesto 122) ,

oh o \___y H rVo J ^-----í*o\-\ OH (Compuesto 022): OH O * c- hn-^A oA f° HüH l OH hoA0 (Compuesto 127)

Claims

1. Un compuesto que es un inhibidor de SrcTK/MEK que tiene la estructura de fórmula (II):

imagen1

en la que R3 es -NHRb, y Rb es alquilo de C1-C3 sustituido con 0, 1, o 2 restos hidroxilo; o una sal farmacéuticamente 5 aceptable o éster del mismo, o seleccionado de los compuestos enumerados a continuación:

imagen2

N.v .N

(Compuesto 013)

(Compuesto 048)

MeN

(Compuesto 014)

(Compuesto 054)

HO

HOsX,0

(Compuesto 065)

(Compuesto 015)

(Compuesto 016)

(Compuesto 076)

OH O

HO

(Compuesto 019)

(Compuesto 122)

HO v

O

(Compuesto 022)

(Compuesto 127)

imagen3

(Compuesto 144)

(Compuesto 025)

(Compuesto 034)

(Compuesto 155)

(Compuesto 041

(Compuesto 156)

MeoN

(Compuesto 157)

(Compuesto 045)

MeHN

(Compuesto 046)

(Compuesto 158)

5

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imagen4

y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos,

para uso en el tratamiento de un cáncer asociado a SrcTK/MEK, seleccionado del grupo que consiste en leucemia mieloide crónica y cáncer colorrectal, en un sujeto que lo necesite.

2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que:

a) el inhibidor de SrcTK/MEK inhibe la actividad de al menos un miembro de la familia Src de tirosina cinasas en al menos alrededor de 75% a una concentración de alrededor de 0,1 |iM; y/o

b) el inhibidor de SrcTK/MEK inhibe la actividad de al menos cinco miembros de la familia Src de tirosina cinasas en al menos alrededor de 50% a una concentración de alrededor de 0,1 |iM, opcionalmente en el que los miembros de la familia Src de tirosina cinasa incluyen cSrc, Fyn, Lyn, Lck y Yes; y/o

c) el inhibidor de SrcTK/MEK inhibe la actividad de MEK1 en al menos alrededor de 50% a una concentración de alrededor de 0,1 |iM; y/o

d) el inhibidor de SrcTK/MEK también inhibe la actividad de Bcr-Abl, y el cáncer asociado a SrcTK/MEK es leucemia; y/o

e) el inhibidor de SrcTK/MEK también inhibe la actividad de TrkB.

3. El compuesto para uso de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un cáncer asociado a SrcTK/MEK, en el que el cáncer es resistente a mesilato de imatinib.

4. Un compuesto que es un inhibidor de TrkB/MEK, que tiene la estructura de fórmula (II):

imagen5

en la que R3 es -NHRb, y Rb es alquilo de C1-C3 sustituido con 0, 1, o 2 restos hidroxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, o seleccionado de los compuestos enumerados a continuación:

imagen6

r=\

NU ,N

(Compuesto 048)

(Compuesto 013)

MeN

(Compuesto 054)

(Compuesto 014)

\As/°'

HO

(Compuesto 065)

(Compuesto 015)

(Compuesto 016)

(Compuesto 076)

imagen7

HO^ns

O

(Compuesto 022)

(Compuesto 127)

(Compuesto 024)

(Compuesto 137)

(Compuesto 144)

(Compuesto 025)

(Compuesto 155)

(Compuesto 034)

(Compuesto 041)

(Compuesto 156)

5

10

imagen8

MeHN

(Compuesto 046)

(Compuesto 158)

(Compuesto 047)

y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos,

para uso en el tratamiento de un cáncer asociado a TrkB/MEK, seleccionado del grupo que consiste en cáncer pancreático, cáncer neural, glioma, neuroblastoma y retinoblastoma, en un sujeto que lo necesite.

5. El compuesto para uso de la reivindicación 4, en el que:

a) el inhibidor de TrkB/MEK inhibe la actividad de TrkB en al menos alrededor de 75% a una concentración de alrededor de 0,1 pM; y/o

b) el inhibidor de TrkB/MEK inhibe la actividad de MEK1 en al menos alrededor de 50% a una concentración de alrededor de 0,1 pM; y/o

c) el inhibidor de TrkB/MEK también inhibe la actividad de al menos un miembro de la familia Src de tirosina cinasas.

6. Un compuesto de fórmula (II)

imagen9

imagen10

NU ,N

x/

(Compuesto 013)

(Compuesto 048)

MeN

(Compuesto 054)

(Compuesto 014)

HO

(Compuesto 015)

(Compuesto 065)

(Compuesto 016)

(Compuesto 076)

HO

(Compuesto 019)

(Compuesto 122)

imagen11

(Compuesto 024)

(Compuesto 137)

(Compuesto 025)

(Compuesto 144)

(Compuesto 155)

Compuesto 034)

(Compuesto 041)

(Compuesto 156)

MeoN

(Compuesto 045)

(Compuesto 157)

5

10

15

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25

30

HO 0 \__/ (l^l 0// || MeHN. 0J T"\u ----{ OH OH (Compuesto 046): OH O « ? (Compuesto 158)

HO 0 \__/ h*V"nXX °J o H Jv -----\ ^OH OH (Compuesto 047)

y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos,

para uso en la inhibición de un proceso metastásico, en el tratamiento de un cáncer de B-RAF mutado, de un cáncer de FLT3 mutado, de un tumor del sistema nervioso central, o de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en leucemia mieloide crónica, cáncer pancreático, cáncer neural, glioma, neuroblastoma, retinoblastoma, cáncer ovárico, cáncer tiroideo, cáncer colorrectal, y melanoma, en un sujeto que lo necesite, en el que, cuando el compuesto es para uso en el tratamiento de un tumor del sistema nervioso central, es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica.

7. El compuesto para uso de la reivindicación 6, en el que el compuesto es para uso en el tratamiento de un cáncer de FLT3 mutado.

8. El compuesto para uso de la reivindicación 6, en el que:

a) el cáncer de B-RAF mutado es un cáncer de B-RAF mutado en V600E, y/o un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer ovárico, cáncer tiroideo, cáncer colorrectal, y melanoma;

b) el cáncer de FLT3 mutado es un cáncer de FLT3 D835Y, FLT3 Y842C, FLT3 K663Q o FLT3 V592A mutado, y/o leucemia; o

c) el cáncer de FLT3 mutado porta una duplicación en tándem interna (ITD) en el dominio de yuxtamembrana.

9. El compuesto para uso de la reivindicación 6, en el que el compuesto es para uso en el tratamiento de un tumor del sistema nervioso central, y en el que el compuesto es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica.

10. El compuesto para uso de la reivindicación 9, en el que al menos alrededor de 20% del compuesto penetra la barrera hematoencefálica, en base a una relación de la cantidad del compuesto en el cerebro a la cantidad del compuesto en el plasma en un animal, o al menos alrededor de 50% del compuesto penetra la barrera hematoencefálica, en base a una relación de cantidad del compuesto en el cerebro a cantidad del compuesto en el plasma en un animal.

11. El compuesto para uso de la reivindicación 6 o 9, en el que el tumor del sistema nervioso central es un tumor seleccionado del grupo que consiste en un tumor cerebral, un glioma y un neuroblastoma.

12. El compuesto para uso de la reivindicación 6, para uso en el tratamiento de un cáncer de FLT3 mutado, en el que el cáncer es leucemia mieloide aguda.

13. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

imagen12

y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.

14. El compuesto para uso de la reivindicación 13, en el que el compuesto es

imagen13

5 15. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R3 es un alquilamino de C1-3 no

sustituido, o en el que R3 es un grupo seleccionado del grupo que consiste en 2-hidroxietilamino y 2,3- dihidroxipropilamino.

16. El compuesto para uso de la reivindicación 15, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en metilamino y etilamino.

10 17. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el compuesto es al menos un

compuesto seleccionado del grupo que consiste en

imagen14

(Compuesto 091)

imagen15

(Compuesto 106)

imagen16

imagen17

(Compuesto 029)

(Compuesto 114)

y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.

18. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es para uso 15 mediante administración con un segundo fármaco quimioterapéutico, y/o en el que el compuesto es para uso

mediante administración intravenosamente de una composición que comprende el compuesto, y/o en el que el compuesto es para uso mediante administración de una composición que comprende el compuesto a una dosis entre alrededor de 0,10 mg/kg y alrededor de 25 mg/kg de peso corporal.

19. Un compuesto seleccionado de los compuestos enunciados a continuación:

imagen18

/=\

Nvv .N

(Compuesto 013)

(Compuesto 048)

MeN

(Compuesto 054)

(Compuesto 014)

HOXo

(Compuesto 015)

(Compuesto 065)

(Compuesto 016)

(Compuesto 076)

HO-—

(Compuesto 114)

HO

(Compuesto 019)

(Compuesto 122)

imagen19

(Compuesto 024)

(Compuesto 137)

(Compuesto 025)

(Compuesto 144)

(Compuesto 155)

Compuesto 034)

(Compuesto 041)

(Compuesto 156)

MeoN

(Compuesto 045)

(Compuesto 157)

HO 0 \_____/ (l^l 0// || MeHN. 0J T"^XX ---{ OH OH (Compuesto 046): OH 0 « ? HH °A (Compuesto 158)

HO 0 \_____/ HV"^i °Y o H Jv ---\ ^OH OH (Compuesto 047)

y sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.

Ruta de señalización de RAS-MAPK

imagen20

MEK1/2

ERK1/2

HER2 I

Trastuzumab

Bevacizumab

VEGFRI

Cetuximab

EGFR I

MAPKs

Erlotinib

Gefitimb

Sorafenib

Vatalinib

CHIR-265

Sunitimb

otros

Lapatimb

PD0325901

AZD6244

ERK1/2

Otras dianas

Factores de transcripción

Factores de

transcripción

Activación genica

Fig. i

Ensayos bioquímicos de MEK1

Compuesto: Inhibición bioquímica de MEK1 (IC50; nM)

10 |iM ATP: 100 |iM ATP

091: 10 70

Compuesto: IC50 (nM) Compuesto IC50 (nM)

Compuesto 013: 120 Compuesto 054 >330

Compuesto 014: 471 946 Compuesto 065 187

Compuesto 015: 91 101 Compuesto 069 37 9,5

Compuesto 016: 356 640 Compuesto 076 657

Compuesto 018: Compuesto 091 34 I 24,4 37 i 51 22 I 33 10,9 i 113 24 i 73 2,8 | 71

Compuesto 019: 658 Compuesto 092 27 14,8 4,8 715

Compuesto 022: 846 Compuesto 106 107 ' 45 13 j 71 172 i

Compuesto 024: 187 Compuesto 114 56 101

Compuesto 025: 484 Compuesto 122 356

Compuesto 029: 91 182 198 Compuesto 127 >330

Compuesto 034: 172 Compuesto 137 182

Compuesto 041: 756 Compuesto 144 75 ; 104 163 ; 117

Compuesto 045: 318 Compuesto 155 433 421

Compuesto 046: 657 Compuesto 156 79

Compuesto 047: 99 310 310 Compuesto 157 240 421

Compuesto 048: 366 Compuesto 158 145

Fig. 2A

Inhibidor de cinasa

Cinasa: Clase Importancia en cáncer Compuesto 091 IC50 (nM)

Abl: TK Leucemia 214

c-Src: Familia Src de TK Colon, Pancreático 91

Flt3: TK receptora Leucemia 91

Fyn: Familia Src de TK Leucemia 47

Lyn: Familia Src de TK Leucemia 35

TrkB: TK receptora Próstata, Pancreático Glioma 26

MEK1: MAPKK Proliferación 10

MEKK1: MAPKKK Antiapoptosis MM/Linfoma 46*

KDR: TK receptora Angiogénesis 500*

* Resultado procedente de estudio separado

Porcentaje de actividad de cinasa que queda

Cinasa: Compuesto 091 Compuesto 106

0,1 |iM: 1 |iM 0,1 |iM 1 |iM

Abl: 69 22 51 15

cSRC: 47 5 31 1

Flt3: 48 8 33 6

Fyn: 25 2 24 0

Lck: 38 3 27 0

Lyn: 15 2 45 2

MEK1: 30 4 - -

TrkB: 15 4 24 4

Si: 46 7 54 8

Fig. 2B

Inhibición del crecimiento de células de cáncer de B-RAF mutado

Estirpe celular: Descripción Mutación de K-ras Mutación de B-RAF IC50 media, nmol/l

Comp. 106: Comp. 091

AU-565: Cáncer de mama WT >10000 >10000

MCF-7: WT >10000 >10000

MDA-MB-231: G13D WT 156 119

MDA-MB-435: V600E 71 50

DU4475: V600E 52 30

SK-MEL-2: melanoma Q61R (N- ras) WT 135 113

SK-MEL-3: V600E 24 19

SK-MEL-24: V600E 66 53

SK-MEL-31: V600E 225 209

HCT-116: cáncer de colon G13D WT 423 257

DLD-1: G13D WT 649 466

LoVo: G13D WT 132 90

SW-620: G12V WT 282 207

COLO205: WT V600E 43 27

HT-29: WT V600E 84 65

Mia PaCa-2: cáncer de pancreático G12C WT 734 582

PANC-1: G12D WT >10000 >10000

BxPC-3: WT WT — 412

MES-SA: sarcoma WT 7490 5780

MES-SA/ Dx5-Rxl: sarcoma (sobreexpr. de glicoproteína P) WT 1590 908

IMR-90: fibroblasto que no se divide >10000

“WT” = tipo salvaje; “—“ = no ensayado

Fig. 3

imagen21

Volúmenes tumorales promedio (mm3)

imagen22

Fig. 5

Volúmenes tumorales promedio(mm3)

imagen23

Fig. 6

Estirpe celular: Tipo Compuesto 091 IC50 (|iM) Compuesto 106 IC50 (|iM)

HL-60: Leucemia promielocítica aguda 0,05 ± 0,001 0,06 ± 0,004

THP-1: Leucemia monocítica aguda 0,09 ± 0,012 0,12 ± 0,008

K562: Leucemia mielogenosa crónica 1,43 ± 0,20 1,80 ± 0,09

U266: MM 1,00 ± 0,58 0,95 ± 0,22

RPMI-8226: MM >4,83 ± 2,65 >7,05 ± 2,95

RL: Linfoma no de Hodgkin (linfoblasto B) 1,62 ± 0,34 1,65 ± 0,37

NALM-6: Linfoma no de Hodgkin (Linfoma pre-B) 0,65 ± 0,20 0,62 ± 0,11

Fig. 7

Luminiscente

Potenciación de la actividad anticancerosa de CPT-11 (SN-38) en células de cáncer pancreático PANC-1

imagen24

Fig. 8

Penetración de la barrera hematoencefálica

La penetración del compuesto 091 en el tejido cerebral, según se mide mediante la relación de AUCo-t

cerebro/plasma, es como sigue:

Especie: Compuesto Dosis Relación de penetración del cerebro (AU C0-t, cerebro/AU C0-t, plasma)

Ratón: 091 20 mg/kg, i.v. 3,170 ± 1,289

(n=10)

Fig. 9

imagen25

Luminiscencia

Inhibición de la proliferación de células MV-4-11 por el compuesto 106

imagen26

Fig.