ES2668366T3 - Pulverización sublingual de fentanilo - Google Patents

Abstract

Formulación de pulverización sublingual libre de propelentes, que comprende una cantidad eficaz de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la formulación comprende de 0,1% a 0,8% en peso de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de 50% a 60% en peso de etanol, y de 4% a 6% en peso de propilenglicol; siendo dicha formulación de pulverización líquida administrada como gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros.

Description

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DESCRIPCION

Pulverización sublingual de fentanilo.

Campo de la invención

La invención se refiere a formulaciones sublinguales que contienen fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, aptas para la administración a seres humanos, y a procedimientos para el tratamiento con las formulaciones sublinguales.

Antecedentes de la invención

El fentanilo es un agonista del receptor de opioides |i con una potencia analgésica aproximadamente 80-100 veces la de la morfina. En los escenarios clínicos, el fentanilo ejerce sus efectos farmacológicos principales sobre el sistema nervioso central. Sus acciones principales son analgésicas y de sedación.

Los efectos analgésicos del fentanilo están relacionados con el nivel sanguíneo del fármaco. En general, la concentración eficaz mínima y la concentración a la que se produce toxicidad se elevan al aumentar la tolerancia a todos y a cada uno de los opioides. La velocidad de desarrollo de tolerancia puede variar ampliamente entre los individuos. Todos los agonistas del receptor mu de opioides, incluyendo fentanilo, producen depresión respiratoria dependiente de la dosis. El riesgo de depresión respiratoria es típicamente menor en pacientes que reciben terapia opioide crónica, que desarrollan tolerancia a depresión respiratoria y a otros efectos de los opioides. Se puede producir una depresión respiratoria grave o mortal, incluso a las dosis recomendadas, en individuos vulnerables.

El fentanilo administrado oralmente se somete a metabolismo de efecto de primer paso, ya que más de 50% o más del fentanilo administrado oralmente no es absorbido. Se han utilizado otras formas de suministro, tal como parenteral, bucal, y transdérmica, para disminuir o evitar este efecto de primer paso para el fentanilo.

El fentanilo está actualmente disponible en forma inyectable, como pastilla para chupar (por ejemplo Actiq®), y como sistema transdérmico (por ejemplo, Duragesic® 25, 50, 75, y 100 |ig de fentanilo por hora). Duragesic® proporciona un suministro sistémico continuo de fentanilo durante aproximadamente 72 horas. Duragesic® está indicado en el tratamiento del dolor crónico en pacientes que requieren analgesia opioidea continua para el dolor que no es tratada óptimamente con medios de nivel más reducido, tales como combinaciones de acetaminofeno- opioides, analgésicos no esteroideos, o dosificación prn (según se necesite) con opioides de corta duración. Duragesic® típicamente no es apto para pacientes que experimentan dolor agudo, debido al retraso en la absorción del fentanilo a través del parche, o dolor post-operatorio, debido a que se podría producir hipoventilación grave o potencialmente mortal.

Actiq® es una formulación sólida de citrato de fentanilo, destinada a la administración intramucosal oral. Actiq® es una pastilla para chupar unida a un palo con una forma similar a una piruleta. Supuestamente, el palo es para permitir que la unidad de Actiq® se retire de la boca si aparecen durante la administración signos de efectos opioideos excesivos. Actiq® está indicada para el tratamiento para el dolor por cáncer intercurrente en pacientes con neoplasias que ya reciben o que son tolerantes a terapia de opioides para su dolor por cáncer persistente subyacente. Actiq® está contraindicada en el tratamiento de dolor agudo o post-operatorio.

Los comprimidos sublinguales y los comprimidos para chupar (por ejemplo, Actiq®) que se pueden usar para dolor agudo o dolor intercurrente tienen ciertas desventajas. Una desventaja, entre otras, es que, después de la ingesta, el agente activo en estos agentes farmacéuticos se debe de liberar primero y dispersar antes de estar disponibles para la resorción en forma disuelta. Además, la farmacocinética de la absorción de fentanilo de Actiq® puede variar dependiendo de la fracción de la dosis que es absorbida a través de la mucosa oral y la fracción tragada. Además, ciertos comprimidos para chupar pueden estar en forma de un caramelo, que requiere supervisión médica y puede ser socialmente cuestionable.

El documento WO2007/007059 describe una formulación de pulverización sublingual libre de propelente que comprende fentanilo. La concentración del fentanilo es de 0,1 a 10 mg/ml. La formulación comprende agua y 6- 50% de disolventes orgánicos polares, tales como etanol y/o propilenglicol.

Existe la necesidad en la técnica de una formulación sublingual que incluya fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, que sea apta para el tratamiento eficaz del dolor.

Sumario y objetos de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar una formulación de fentanilo apta para la administración sublingual para el tratamiento eficaz del dolor.

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Es un objeto de ciertas formas de realización de la invención proporcionar procedimientos y composiciones capaces de inducir rápidamente un estado de sedación, analgesia, y/o anestesia.

Es un objeto adicional de ciertas formas de realización de la invención proporcionar procedimientos y composiciones para la administración de fentanilo que minimicen la subdosificación y/o sobredosificación de un paciente que necesite terapia de fentanilo.

Es un objeto adicional de ciertas formas de realización de la invención proporcionar procedimientos y composiciones aptos para el tratamiento de dolor intercurrente en pacientes que reciben tratamiento de dolor crónico.

Es un objeto adicional de ciertas formas de realización de la presente invención proporcionar un procedimiento para la administración sublingual de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, en una cantidad controlada para el tratamiento de dolor.

Es un objeto adicional de ciertas formas de realización de la presente invención proporcionar una forma de dosificación de un analgésico opioide que se puede administrar sublingualmente de una manera que provocará una absorción sublingual sustancial sin el riesgo sustancial de que la dosis pase a los pulmones del receptor.

Los objetos mencionados anteriormente y otros se alcanzan en virtud de la presente invención, que se refiere a la provisión de una formulación de pulverización sublingual libre de propelente que comprende una cantidad eficaz de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la formulación comprende de 0,1% a 0,8% en peso de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de 50% a 60% en peso de etanol, y de 4% a 60% en peso de propilenglicol, siendo dicha formulación de pulverización líquida administrada como gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros. Las formulaciones según la presente invención se pueden usar en un procedimiento para administrar sublingualmente fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para proporcionar un alivio de acción rápida en una formulación en la que una porción sustancial del fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo no pasará a los pulmones del paciente.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a una formulación sublingual de fentanilo para ser administrada como gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a una formulación sublingual de fentanilo para ser administrada como gotitas líquidas discretas que tienen una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.

En ciertas formas de realización preferidas, ninguna de las partículas tiene un diámetro que permitiría que el fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se suministrara al pulmón con la administración sublingual.

En ciertas formas de realización descritas, la presente invención se refiere a una dosis unitaria de una formulación sublingual de fentanilo, comprendiendo dicha dosis unitaria gotitas líquidas discretas de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, teniendo dichas gotitas una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar dolor, que comprende administrar sublingualmente la formulación de pulverización líquida de la reivindicación 1 en forma de gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros, a un paciente humano que experimenta dolor.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar dolor, que comprende administrar sublingualmente la formulación de pulverización líquida de la reivindicación 1 en forma de gotitas líquidas discretas que tienen una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros,

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más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros, a un paciente humano que experimenta dolor.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un dispositivo que incluye un depósito que contiene una dosis unitaria de la formulación líquida de la reivindicación 1, teniendo el depósito un accionador que, cuando se pulsa, suministra la dosis unitaria de líquido de la formulación líquida en forma de gotitas líquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros. Preferentemente, el dispositivo suministra una dosis terapéuticamente eficaz de la formulación líquida en forma de gotitas líquidas que tienen una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de alrededor de 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un dispositivo de múltiples dosis que incluye un depósito que contiene la formulación líquida de la reivindicación 1, teniendo el depósito un accionador que, cuando se pulsa, suministra una dosis terapéuticamente eficaz de la formulación líquida en forma de gotitas líquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros. Preferentemente, el dispositivo suministra una dosis terapéuticamente eficaz de la formulación líquida en forma de gotitas líquidas que tienen una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar dolor, que comprende utilizar un dispositivo de pulverización que incluye un depósito que incluye la formulación líquida de la reivindicación 1, y un accionador que, al pulsarlo, suministra una cantidad terapéuticamente eficaz de gotitas líquidas a pulverizar desde el dispositivo que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar dolor, que comprende utilizar un dispositivo de pulverización que incluye un depósito que incluye la formulación líquida de la reivindicación 1, y un accionador que, al pulsarlo, suministra una cantidad terapéuticamente eficaz de gotitas líquidas que tienen una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar dolor intercurrente, que comprende administrar sublingualmente la formulación líquida de la reivindicación 1 a un paciente humano para tratar dolor intercurrente experimentado por dicho paciente humano.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar dolor intercurrente, que comprende administrar sublingualmente la formulación líquida de la reivindicación 1 a un paciente humano que está recibiendo tratamiento de dolor crónico, y está experimentando dolor intercurrente.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para reducir la variabilidad de paciente a paciente para el tratamiento de dolor intercurrente, que comprende administrar sublingualmente a un paciente humano que experimenta dolor intercurrente una dosis de fentanilo en la formulación líquida de la reivindicación 1, administrándose dicha formulación de pulverización líquida como gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros.

En ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para reducir la variabilidad de paciente a paciente para el tratamiento de dolor intercurrente, que comprende administrar sublingualmente a un paciente humano que experimenta dolor intercurrente una dosis de fentanilo en la formulación líquida de la reivindicación 1, administrándose dicha formulación de pulverización líquida como gotitas líquidas discretas que tienen una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros.

En ciertas formas de realización preferidas, la formulación de pulverización líquida incluye además un disolvente

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farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el disolvente farmacéuticamente aceptable es un disolvente orgánico que está incluido en una cantidad apta para disolver el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo.

En ciertas formas de realización preferidas, las formulaciones de la presente invención proporcionan un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de fentanilo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos, tras la administración sublingual a seres humanos.

En ciertas formas de realización preferidas, las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración plasmática máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 127 pg/ml a aproximadamente 213 pg/ml por 100 |ig de fentanilo tras la administración sublingual a seres humanos. Las formulaciones de la presente invención no incluyen un propelente.

En formas de realización descritas, las formulaciones de la presente invención son aptas para la administración transmucosal, incluyendo, por ejemplo, la administración bucal.

En formas de realización descritas, la presente invención se refiere además a un procedimiento para administrar transmucosalmente fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, a un ser humano, para proporcionar un alivio de acción rápida en una formulación en la que una porción sustancial del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, no pasará a los pulmones del paciente. En ciertas formas de realización preferidas, el área transmucosal es el área bucal de un ser humano.

En formas de realización descritas, la presente invención se refiere además al uso de una formulación, como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento para uso como un analgésico, para el tratamiento de dolor agudo y/o dolor intercurrente, como una premedicación anestésica, para la inducción de anestesia, como sedante y/o para el tratamiento de la ansiedad.

La invención también se refiere a una formulación sublingual de fentanilo según la reivindicación 1, y, con la administración a un paciente humano, por lo menos aproximadamente 90% de las gotitas líquidas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 9 |im. En otras formas de realización, no más de aproximadamente 5% de las gotitas líquidas discretas tienen un diámetro medio menor que 9 |im. En todavía otras formas de realización, la formulación proporciona una dosis respirable de no más de aproximadamente 5% de la dosis de fentanilo total contenida.

La invención también se refiere a un procedimiento para tratar dolor, que comprende administrar sublingualmente la formulación líquida de la reivindicación 1 a un paciente humano que experimenta dolor, y por lo menos aproximadamente el 90% de las gotitas líquidas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 0 |im al administrarla a un paciente humano. En otras ciertas formas de realización, no más de aproximadamente 5% de las gotitas líquidas discretas tienen un diámetro medio menor que 9 |im. En otras formas de realización, la formulación proporciona una dosis respirable de no más de aproximadamente el 5% de la dosis de fentanilo total contenida.

La invención también se refiere a un dispositivo de dosis unitaria o de bidosis para la administración sublingual de un fármaco, que comprende:

un depósito que contiene una dosis unitaria o una bidosis de la formulación líquida de la reivindicación 1; y

teniendo el dispositivo un accionador que, cuando se pulsa, suministra la dosis unitaria de la formulación líquida en forma de gotitas líquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, y en el que, al administrarla a un paciente humano, por lo menos aproximadamente 90% de las gotitas líquidas discretas tienen un diámetro medio igual o mayor que aproximadamente 9 |im.

En otras formas de realización, no más de aproximadamente 5% de las gotitas líquidas discretas tienen un diámetro medio menor que 9 |im. En todavía otras formas de realización, la formulación proporciona una dosis respirable de no más de aproximadamente 5% de la dosis de fentanilo total contenida.

Según los objetos anteriores, la invención también se refiere a la formulación líquida de la reivindicación 1 que proporciona una Tmax media de aproximadamente 1,28 +/- 0,60 horas cuando se administra sublingualmente una dosis a seres humanos. En otras ciertas formas de realización, 1,28 +/- 0,60 horas cuando se administra sublingualmente una dosis a seres humanos. En otras ciertas formas de realización, la formulación sublingual tiene una concentración de fentanilo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml. En ciertas formas de realización preferidas, la concentración de fentanilo es aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml o aproximadamente 8 mg/ml.

Según algunos de los objetos anteriores, la invención también se refiere a una formulación subligual que

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presenta una Cmax media de 0,813 ng/ml +/- 0,252 sobre la base de una dosis sublingual de aproximadamente 400 mcg de fentanilo cuando se administra a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, la formulación sublingual proporciona una cantidad de dosificación de fentanilo seleccionada de entre el grupo que consiste en aproximadamente 100 mcg, aproximadamente 200 mcg, aproximadamente 600 mcg y aproximadamente 800 mcg, y proporciona una Cmax media que es sustancialmente proporcional en dosis a la formulación sublingual que contiene una cantidad de dosificación de fentanilo de 400 mcg, cuando se administra a seres humanos.

En todavía otras formas de realización, la formulación sublingual proporciona una Cmax media sustancialmente proporcional a la dosis sobre la base de una Cmax media de aproximadamente 0,813 ng/ml +/- 0,252 para una dosis de fentanilo de 400 mcg cuando se administra a seres humanos.

La presente invención también proporciona una formulación sublingual que proporciona una Tmax media cuando se administra a seres humanos seleccionada de entre el grupo que consiste en: aproximadamente 1,12 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 100 mcg, aproximadamente 1,04 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 200 mcg, aproximadamente 0,97 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 400 mcg, aproximadamente 0,987 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 600 mcg, y aproximadamente 1,06 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 800 mcg.

Según los objetos anteriores, es un objeto adicional de la invención proporcionar una formulación sublingual de fentanilo que proporciona una concentración plasmática tras la administración a seres humanos seleccionada de entre el grupo que consiste en: aproximadamente 60% de la Cmax media en aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 86% de la Cmax media en aproximadamente 20 minutos, y una combinación de las mismas.

En otras formas de realización, la invención se refiere a una formulación sublingual de fentanilo que, cuando se administra a seres humanos, proporciona una concentración plasmática que es mayor que aproximadamente 80% de la Cmax media durante aproximadamente 2 horas.

En todavía otras formas de realización, la formulación sublingual comprende 400 mcg de fentanilo, que proporciona uno o más valores farmacocinéticos medios seleccionados de entre el grupo que consiste en: AUClast 4,863 +/-1,70821 h*ng/ml, AUCinf 5,761 +/- 1,916 h*ng/ml, y AUCextrap 10,26 +/- 5,66%, cuando se administra a seres humanos.

En aún todavía otras formas de realización de la invención, la formulación sublingual de fentanilo proporciona una cantidad de dosificación de fentanilo, cuando se administra a seres humanos, que es sustancialmente proporcional en dosis a la dosificación que contiene aproximadamente 400 mcg de fentanilo, seleccionada de entre el grupo que consiste en aproximadamente 100 mcg, aproximadamente 200 mcg, aproximadamente 600 mcg, aproximadamente 800 mcg, y proporciona uno o más valores farmacocinéticos seleccionados de entre el grupo que consiste en: AUClast media, AUCinf media, y AUCextrap media.

En todavía otras formas de realización de la invención, la formulación sublingual de fentanilo proporciona una AUClast media sustancialmente proporcional a la dosis sobre la base de una AUClast media de aproximadamente 4,863 +/-1,70821 h*ng/ml para una dosis de fentanilo de 400 mcg cuando se administra a seres humanos.

También es un objeto de la invención proporcionar una formulación sublingual que comprende una dosis de 400 mcg de fentanilo, que proporciona una ln(Cmax) media geométrica de aproximadamente 0,7865 ng/ml cuando se administra una dosis a seres humanos.

En todavía otras formas de realización, la formulación sublingual comprende una dosis de 400 mcg de fentanilo, que proporciona una F(AUClast) media de aproximadamente 0,721 +/- 0,199 ng/ml cuando se administra una dosis a seres humanos.

En otras formas de realización, la invención se refiere a una formulación sublingual de fentanilo que comprende una dosis de 400 mcg de fentanilo que, cuando se administra a seres humanos, proporciona una F (biodisponibilidad) media seleccionada de entre el grupo que consiste en: aproximadamente 71% +/-16%, 0,721 +/- 0,199 sobre la base de AUClast, y aproximadamente 0,756 +/- 0,212 sobre la base de AUCinf, o sus combinaciones.

Según los objetos anteriores, la invención se refiere además a una formulación sublingual de pulverización de fentanilo que comprende además agua. En otras formas de realización, las formulaciones comprenden además alcohol deshidratado.

También es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento para tratar dolor, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una formulación de pulverización sublingual que comprende una

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cantidad eficaz de fentanilo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, proporcionando la formulación una Tmax media de aproximadamente 1,28 +/- 0,60 horas cuando se administra sublingualmente una dosis a seres humanos.

Según los objetos anteriores, la invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento en el que la formulación sublingual proporciona una Cmax media sustancialmente proporcional a la dosis sobre la base de una Cmax media de aproximadamente 0,813 ng/ml +/- 0,252 para una dosis de fentanilo de 400 mcg cuando se administra a seres humanos.

En todavía otras formas de realización, la invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento en el que la formulación sublingual proporciona una AUClast media sustancialmente proporcional a la dosis sobre la base de una AUClast media de aproximadamente 4,863 +/-1,70821 h*ng/ml para una dosis de fentanilo de 400 mcg cuando se administra a seres humanos.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar un procedimiento para fabricar la formulación líquida de la reivindicación 1, que comprende: mezclar fentanilo, agua purificada y alcohol deshidratado, y colocar la mezcla en un dispositivo de suministro sublingual; en el que la formulación proporciona una Tmax media de aproximadamente 1,28 +/- 0,60 horas cuando se administra sublingualmente una dosis a seres humanos, y, al suministrarla, proporciona partículas que tienen un tamaño de partículas aerodinámico medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros.

Muchos pacientes con, por ejemplo, cáncer, continúan típicamente experimentando dolor moderado a grave a pesar de la terapia analgésica crónica, y éste puede aparecer como dolor intercurrente intermitente, a menudo debido a incrementos en un nivel de actividad del paciente. Los intentos para contrarrestar este tipo de dolor incrementando la dosis de formulaciones de formulaciones de analgésicos de acción prolongada a menudo producen un comienzo lento de analgesia y efectos secundarios indeseados de sedación, estreñimiento o náusea y vómitos. Sin embargo, en ciertas formas de realización, la presente invención se refiere a una formulación que proporciona preferentemente un potente analgésico que actúa rápidamente, que reduce el dolor, tal como dolor intercurrente, durante el tiempo requerido, y después preferentemente desaparece bastante rápidamente, minimizando de ese modo los efectos secundarios del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo.

En la presente solicitud se describen los siguientes derivados de fentanilo: derivados de fentanilo que incluyen sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo, alfentanilo, o similares.

Para los fines de la presente invención, “dolor intercurrente” se refiere a un dolor que excede un umbral en un paciente, que causa malestar conocible, en el que el dolor experimentado por el paciente se controla típicamente de otro modo, por ejemplo mediante terapia analgésica crónica, y se tolera. Por ejemplo, el dolor relacionado con dolencias médicas, tal como cáncer, típicamente fluctúa, y los pacientes a menudo informan que experimentan malestar conocible (por ejemplo, dolor intercurrente). Típicamente, el dolor intercurrente se trata actualmente con formas de dosificación oral de liberación inmediata que pueden tardar hasta aproximadamente 45 minutos o más para que el fármaco sea absorbido, y pueden dar como resultado un retraso del alivio del dolor intercurrente, en oposición a una formulación de pulverización líquida de la presente invención, que comienza a proporcionar alivio del dolor intercurrente casi inmediatamente después de la administración.

Para los fines de la presente invención, “tratamiento del dolor crónico” se refiere a un tratamiento del dolor diario o de 24 horas. El tratamiento del dolor crónico puede ser oral, parenteral, transdérmico, u otros medios adecuados de administración.

Para los fines de la presente invención, “sublingual” se define aquí como debajo de o relativo al área bajo la lengua.

Para los fines de la presente invención, la expresión “administración sublingual” se define aquí como la administración terapéutica de una composición farmacéutica bajo la lengua.

Para los fines de la presente invención, una “cantidad eficaz” de un fármaco es una cantidad eficaz para demostrar una actividad deseada del fármaco. Según la actual invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una cantidad eficaz para tratar, por ejemplo reducir claramente, el dolor en un paciente.

Para los fines de la presente invención, los términos gotitas y partículas se pueden usar de forma intercambiable. Breve descripción de los dibujos

La figura 1 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración intravenosa de fentanilo del Ejemplo 1 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

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La figura 2 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración sublingual de fentanilo del Ejemplo 1 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 3 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración intravenosa de fentanilo del Ejemplo 2 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 4 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración sublingual de fentanilo del Ejemplo 2 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 5 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración intravenosa de fentanilo del Ejemplo 3 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 6 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración sublingual de fentanilo del Ejemplo 3 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 7 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración intravenosa de fentanilo del Ejemplo 4 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 8 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración sublingual de fentanilo del Ejemplo 4 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 9 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente administración intravenosa de fentanilo del Ejemplo 5 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 10 representa los perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración sublingual de fentanilo del Ejemplo 5 (n=3) en el estudio del Ejemplo 6.

La figura 11 representa un resumen gráfico de los valores de Dv10, Dv50, Dv90, y registros de penacho frente a la distancia de colocación para resultados de difuminado.

La figura 12 representa un resumen gráfico de los valores de Dv10, Dv50, y Dv90 frente a la colocación a 4 cm del dispositivo al haz de láser para resultados de salida.

La figura 13 representa un resumen gráfico de los valores de Dv10, Dv50, y Dv90 frente a la colocación a 7 cm del dispositivo al haz de láser para resultados de salida.

La figura 14 representa un resumen gráfico de los resultados de la colocación del dispositivo al haz de láser para los valores de Dv10, Dv50, y Dv90 frente a la distancia del dispositivo al haz de láser.

La figura 15 representa los perfiles de concentración media de fentanilo frente al tiempo tras la administración de pulverización sublingual de fentanilo 400 mcg (Tratamiento A), Actiq® 400 mcg (Tratamiento B) e inyección de citrato de fentanilo 100 mcg (Tratamiento C) en el estudio clínico del Ejemplo 19.

La figura 16 representa los datos farmacocinéticos preliminares en el estudio de escalado de la dosis del Ejemplo 20.

La figura 17 representa los datos farmacocinéticos preliminares en el estudio de escalado de la dosis del Ejemplo 20.

La figura 18 representa los datos farmacocinéticos preliminares en el estudio de escalado de la dosis del Ejemplo 20.

Descripción detallada de la invención

La vía de administración más simple y más preponderante para los agentes farmacológicos es por la boca. Para usar este procedimiento, un agente farmacológico se incorpora típicamente en un comprimido, una cápsula, o en una base líquida. La administración oral de un fármaco es extremadamente conveniente, y para muchos fármacos continuará siendo el procedimiento de elección.

La absorción de un fármaco en el torrente sanguíneo tras tragar un comprimido puede variar de un paciente a otro. La absorción del fármaco depende típicamente del movimiento del estómago hacia los intestinos delgado y grueso y los efectos de las secreciones desde estos órganos. Además, con la administración oral de un fármaco tal como fentanilo a un paciente, a medida que el fentanilo entra en el torrente sanguíneo del paciente a través de los intestinos y pasa a través del hígado del paciente antes de distribuirlo por todo el cuerpo, se puede eliminar más de cincuenta por ciento o más del fentanilo desde el torrente sanguíneo del paciente. Este “efecto

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de primer paso” da como resultado que la vía oral de administración sea poco práctica para el fentanilo.

La absorción de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el torrente sanguíneo tras la administración oral se reduce significativamente por el efecto de primer paso. Por lo tanto, la vía oral de administración es poco práctica para fentanilo. Se han utilizado otras formas de suministro, tal como el suministro parenteral, bucal y transdérmico, para disminuir o evitar este efecto de primer paso para el fentanilo. Sin embargo, estas otras formas de suministro tienen ciertas desventajas asociadas con ellas. Por ejemplo, la administración parenteral requiere la inyección usando una jeringuilla y una aguja, y puede conducir a la necrosis que puede acompañar a la administración i.m. de fármacos; Actiq®, una formulación de comprimido para chupar de citrato de fentanilo transmucosal, requiere que el paciente chupe constantemente el comprimido que está unido a un palo (similar a una piruleta) a fin de obtener un alivio eficaz del dolor; y Duragesic®, un dispositivo de suministro transdérmico de fentanilo, es apto para el tratamiento de dolor crónico, pero no está indicado para dolor agudo o intercurrente.

La cavidad oral ofrece un procedimiento indoloro y simple de administración de analgésicos opioides. Dentro de la cavidad oral, hay tres vías de administración generalmente reconocidas de un agente activo, a saber, local, bucal y sublingual.

El suministro local está limitado principalmente a aplicaciones en relación con interrupciones que se producen en la propia cavidad oral, tal como una úlcera bucal.

El área de la mucosa bucal engloba las membranas mucosales del forro interno de las mejillas. Sin embargo, la mucosa bucal es menos permeable que el área sublingual. Una de las ventajas principales asociadas con el suministro de un agente activo a través de la mucosa bucal ha sido el paso relativamente bajo de agentes activos a través del epitelio mucosal, dando de ese modo como resultado una baja biodisponibilidad del agente, lo que se traduce en una pérdida sustancial de agente activo utilizable en cada dosis.

El suministro sublingual se logra a través de las membranas mucosales que forran el suelo de la boca. Debido a la elevada permeabilidad y al suministro rico de sangre, el transporte vía la ruta sublingual da como resultado un comienzo rápido de acción, proporcionando una vía de suministro apropiada para fármacos muy permeables con requisitos de período corto de suministro y un régimen de dosificación infrecuente.

Las formulaciones sublinguales de la presente invención son útiles en el tratamiento de dolor moderado a grave. Preferentemente, las formulaciones sublinguales de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor intercurrente. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención son preferentemente aptas para un paciente que recibe terapia de dolor crónico y que experimenta dolor intercurrente y necesita alivio de dolor agudo.

Las formulaciones sublinguales de la presente invención se pueden usar para aliviar dolor de muchas causas, incluyendo, pero sin limitarse a, choque, amputación de una extremidad, lesión por quemadura química o térmica grave, esguinces, rasgadura de ligamentos, fracturas, heridas y otras lesiones tisulares, cirugía dental, procedimientos y enfermedades, parto, durante terapia física, dolor post-operatorio, envenenamiento por radiación, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), fibrosis epidural (o peridural), cirugía de la espalda y laminectomía, ciática, crisis drepanocítica dolorosa, artritis, enfermedad autoinmune, dolor intratable de vejiga, y similares. La administración sublingual de las formulaciones de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, de la presente invención también está preferentemente abierta al uso en hospitales de cuidados paliativos, particularmente hospitales de cuidados paliativos que se especializan en el cuidado de pacientes con cáncer y SIDA.

En ciertas formas de realización preferidas, la administración sublingual de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aliviar o paliar episodios de dolor intercurrente agudo que pueden aparecer en una condición de dolor crónico. En una realización adicional, la administración sublingual de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar como una terapia auxiliar para un régimen de tratamiento convencional para una condición de color crónico, para aliviar dolor intercurrente. En ciertas formas de realización, la invención también proporciona una formulación para uso como una premedicación anestésica, para la inducción de anestesia, para uso como un sedante, y/o para el tratamiento de la ansiedad.

La administración sublingual de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la presente invención, puede ser particularmente beneficiosa en el paciente con cáncer que es incapaz de tolerar la administración oral debido a las náuseas y vómitos, disfagia como resultado de la enfermedad, o la administración parenteral debido a un acceso venoso reducido, demacración, o defectos de coagulación. La administración sublingual de fentanilo según la presente invención tiene preferentemente ventajas potenciales de facilidad aún mayor de uso y comienzo rápido de acción de alivio del dolor. Además, debido a que el drenaje venoso sublingual es sistémico en vez de portal, se puede evitar la eliminación de primer paso hepática. La presente invención proporciona preferentemente formulaciones terapéuticas y procedimientos para disoluciones de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ser suministradas mediante bombas de

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pulverización sublingual.

En ciertas formas de realización preferidas, la administración sublingual de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es ventajosa con respecto a otras formas de administración por cuanto no requiere inyección que usa una jeringuilla y aguja, evita la necrosis que puede acompañar a la administración i.m. de fármacos, y evita la necesidad de chupar constantemente un comprimido para chupar o una piruleta. Preferentemente, la administración sublingual de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la presente invención, es apta para la autoadministración.

Las formulaciones de la presente invención son ventajosas por cuanto no se requieren propelentes tales como propelentes hidrofluorocarbonados tales como clorofluorocarbonos (por ejemplo, propelente 12), hidrofluoroalcanos volátiles (por ejemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano) y alcanos volátiles (por ejemplo, propano, butano), para suministrar el fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de manera sublingual al paciente.

Las formulaciones de la presente invención se suministran como gotitas líquidas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros. Lo más preferible, las formulaciones se suministran como gotitas líquidas que tienen una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.

Preferentemente, el suministro de la formulación de la presente invención a la mucosa sublingual vía una pulverización da como resultado un comienzo rápido del efecto terapéutico del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo. Por ejemplo, en ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de fentanilo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 120 minutos, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 minutos, y más preferentemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 minutos tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan una

concentración plasmática máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 127 pg/ml a aproximadamente 213 pg/ml por 100 |ig de fentanilo, preferentemente aproximadamente 142 pg/ml a aproximadamente 195 pg/ml por 100 |ig de fentanilo, más preferentemente aproximadamente 158 pg/ml a aproximadamente 177 pg/ml por 100 |ig de fentanilo tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan una

concentración plasmática máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 137 pg/ml a aproximadamente 207 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, preferentemente aproximadamente 154 pg/ml a aproximadamente 190 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, más preferentemente alrededor de 163 pg/ml a aproximadamente 181 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración plasmática máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 566 pg/ml a aproximadamente 850 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, preferentemente de alrededor de 637 pg/ml a

aproximadamente 779 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, más preferentemente de

alrededor 672 pg/ml a aproximadamente 744 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan una concentración plasmática máxima media (Cmax) de fentanilo de aproximadamente 1016 pg/ml a aproximadamente 1525 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, preferentemente de aproximadamente de 1143 pg/ml a aproximadamente 1398 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, más preferentemente de aproximadamente 1206 pg/ml a aproximadamente 1334 pg/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta el infinito (AUC~) de fentanilo de aproximadamente 572 pgh/ml a aproximadamente 1273 pgh/ml por 100 |ig de fentanilo, preferentemente de aproximadamente 644 pgh/ml a aproximadamente 1167 pgh/ml por 100 |ig de fentanilo, más preferentemente de aproximadamente 715 pgh/ml a aproximadamente 1061 pgh/ml por 100 |ig de fentanilo, tras la administración sublingual a seres humanos.

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En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta el infinito (AUC~) de fentanilo de aproximadamente 654 pgh/ml a aproximadamente 982 pgh/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, preferentemente alrededor de 736 pg h/ml a aproximadamente 900 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, más preferentemente alrededor de 777 pg h/ml a aproximadamente 859 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta el infinito (AUC~) de fentanilo de aproximadamente 3394 pg h/ml a aproximadamente 5092 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, preferentemente alrededor de 3818 pg h/ml a aproximadamente 4667 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, más preferentemente alrededor de 4030 pg h/ml a aproximadamente 4455 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta el infinito (AUC~) de fentanilo de aproximadamente 4581 pg h/ml a aproximadamente 6873 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, preferentemente alrededor de 5154 pg h/ml a aproximadamente 6300 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, más preferentemente alrededor de 5440 pg h/ml a aproximadamente 6014 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde cero hasta el tiempo de la última concentración plasmática cuantificable (AuCt) de fentanilo de aproximadamente 378 pg h/ml a aproximadamente 1067 pg h/ml por 100 |ig de fentanilo, preferentemente alrededor de 425 pg h/ml a aproximadamente 978 pg h/ml por 100 |ig de fentanilo, más preferentemente alrededor de 472 pg h/ml a aproximadamente 889 pg h/ml por 100 |ig de fentanilo, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde cero hasta el tiempo de la última concentración plasmática cuantificable (AUCt) de fentanilo de aproximadamente 378 pg h/ml a aproximadamente 568 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, preferentemente alrededor de 425 pg h/ml a aproximadamente 520 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, más preferentemente alrededor de 448 pg h/ml a aproximadamente 497 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 100 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde cero hasta el tiempo de la última concentración plasmática cuantificable (AUCt) de fentanilo de aproximadamente 2844 pg h/ml a aproximadamente 4268 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, preferentemente alrededor de 3200 pg h/ml a aproximadamente 3912 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, más preferentemente alrededor de 3378 pg h/ml a aproximadamente 3734 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 400 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

En ciertas formas de realización, un incremento en el pH de las formulaciones incrementa la absorción.

En otras ciertas formas de realización, un incremento en la temperatura incrementa la absorción.

En otras ciertas formas de realización, las formulaciones de la presente invención proporcionan un área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde cero hasta el tiempo de la última concentración plasmática cuantificable (AUCt) de fentanilo de aproximadamente 4333 pg h/ml a aproximadamente 6501 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, preferentemente alrededor de 4875 pg h/ml a aproximadamente 5960 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, más preferentemente alrededor de 5146 pg h/ml a aproximadamente 5689 pg h/ml sobre la base de una dosis de fentanilo de 800 |ig, tras la administración sublingual a seres humanos.

El fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en de 50% a 60% en peso de etanol y de 4% a 60% en peso de propilenglicol. Los ejemplos de disolventes orgánicos adicionales que se pueden usar para potenciar la solubilidad de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo tal como, por ejemplo, agua, incluyen, por ejemplo y sin limitación: alcoholes inferiores (por ejemplo, alcoholes de C1-4) tales como metanol, alcohol propílico, o alcohol butílico; alcoholes de C2-8 que tienen dos o tres grupos hidroxilo, preferentemente glicerol o butilenglicol; y polietilenglicoles tales como PEG200 y PEG400, y similares. Se pueden usar mezclas de cualesquiera de los disolventes mencionados anteriormente. En ciertas formas de

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realización, el disolvente es un hidrocarburo no polar, preferentemente un hidrocarburo de C7-18 de una configuración lineal o ramificada, sus alcoholes, ésteres de ácidos grasos, y triglicéridos, tal como miglyol. En ciertas formas de realización preferidas, el disolvente orgánico es etanol, propilenglicol y polietilenglicol.

Preferentemente, la cantidad de disolvente orgánico para la inclusión en la formulación es por lo menos una cantidad de disolvente orgánico necesaria para solubilizar adecuadamente el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, de forma que el fentanilo permanezca en disolución y no precipite.

En ciertas formas de realización, las composiciones comprenden un C2-8, o un polietilenglicol y/o polipropilenglicol de un peso molecular medio de 200 a 4000, o una mezcla de los mismos, además del disolvente orgánico descrito anteriormente. El alcohol de C2-8 puede actuar como un codisolvente en combinación con el disolvente orgánico. Se pueden usar polietilenglicoles comercialmente disponibles como Carbowax® (por ejemplo, Carbowax 300 de un peso molecular de 300).

En ciertas formas de realización, el disolvente es un codisolvente que incluye cualquiera de los disolventes mencionados aquí. En ciertas formas de realización preferidas, el codisolvente incluye polietilenglicol, labrosol, labrafilo, transcutol, o combinación de los mismos.

En formas de realización descritas, la composición según la invención comprende de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 20% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de disolvente orgánico, y de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% en peso de alcohol de C2-8.

En formas de realización descritas, la composición según la invención comprende de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 15% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, de aproximadamente 5% a 90% en peso de etanol, y de aproximadamente 0,01% a 40% en peso de propilenglicol.

En formas de realización descritas, la composición según la invención comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 10% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% en peso de etanol, y de aproximadamente 1% a aproximadamente 30% en peso de propilenglicol.

En formas de realización descritas, la composición según la invención comprende de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,8% en peso de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, de aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de etanol, y de aproximadamente 4% a aproximadamente 6% en peso de propilenglicol.

En ciertas formas de realización preferidas, la composición según la invención comprende, en un volumen de 1 ml: de aproximadamente 100 |ig/ml a aproximadamente 800 |ig/ml de fentanilo base, aproximadamente 50% de etanol, aproximadamente 5,2% de propilenglicol, y agua en cantidad suficiente hasta 1 ml.

En ciertas formas de realización, el fentanilo se emplea en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formas salinas adecuadas de fentanilo para uso según la presente invención incluyen, por ejemplo y sin limitación, las formas salinas de hidrocloruro, de cloruro, de sulfato, de tartrato, o de citrato. En ciertas formas de realización preferidas, el fentanilo se emplea como la base libre en las formulaciones de la presente invención.

En formas de realización descritas, el fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se empleará en la formulación a una concentración de aproximadamente 0,05 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, preferentemente de alrededor de 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, más preferentemente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml (en la que el peso se expresa como peso de base libre de fentanilo).

En ciertas formas de realización preferidas, la cantidad de fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, suministrado por dosis unitaria es de aproximadamente 10 |ig a aproximadamente 10 mg, preferentemente de aproximadamente 25 |ig a aproximadamente 5 mg, más preferentemente de aproximadamente 50 |ig a aproximadamente 1600 |ig.

En formas de realización preferidas de la presente invención, la formulación es una disolución. En ciertas formas de realización alternativas, la formulación es una suspensión. Cuando la formulación de la presente invención es una suspensión, puede ser necesario agitar la composición antes de pulverizarla.

En ciertas formas de realización preferidas, después de que el fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en el disolvente orgánico, la formulación se incluye preferentemente en un vehículo líquido

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para el suministro del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, vía un dispositivo de pulverización.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua, amortiguador, disolución salina, disolución salina amortiguada, disolución de dextrosa, polietilenglicoles, miglyol, y similares. En una realización específica, un vehículo que se puede usar en la formulación farmacéutica de la presente invención es disolución salina amortiguada con fosfato, o una disolución salina amortiguada. En ciertas formas de realización preferidas, el vehículo es agua. En ciertas formas de realización, el agua en la formulación está presente en forma de un amortiguador acuoso. El amortiguador se adapta preferentemente para estabilizar el pH de la formulación a un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 12, preferentemente a un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, más preferentemente de aproximadamente 8 a aproximadamente 9,5. Los sistemas amortiguadores para uso según la presente invención incluyen, por ejemplo y sin limitación, acetato sódico/ácido acético, acetato amónico/edetato disódico, ácido bórico/hidróxido sódico, ácido ortofosfórico/hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico/carbonato sódico, hidrogenoortofosfato disódico/ácido cítrico, y similares.

También se pueden incorporar en la composición otros componentes tales como conservantes, antioxidantes, tensioactivos, potenciadores de la absorción, potenciadores de la viscosidad o polímeros formadores de película, agentes para dar volumen, diluyentes, agentes colorantes, agentes saborizantes, modificadores del pH, edulcorantes, o agentes que enmascaran el sabor. Los agentes colorantes adecuados incluyen óxidos de hierro rojo, negro y amarillo, y colorantes FD&C tales como FD&C Azul No. 2, FD&C Rojo No. 40, y similares. Los agentes saborizantes adecuados incluyen sabores de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, pomelo, caramelo, vainilla, cereza, uva, combinaciones de los mismos, y similares. Los modificadores del pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido maleico, hidróxido sódico, y similares. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K, taumático, y similares. Los agentes que enmascaran el sabor adecuados incluyen bicarbonato sódico, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrinas, adsorbatos, y similares.

Los potenciadores de la absorción para uso según la presente invención incluyen, por ejemplo, polisorbatos, ésteres de sorbitán, copolímeros de bloques de poloxámero, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, glicéridos de caprilocaproil macrogol-8, glicéridos caprílicos/cápricos PEG-8, laurilsulfato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo, polietilen lauril éter, etoxidiglicol, mono-di-caprilato de propilenglicol, monocaprilato de glicerol, ácidos grasos (Ca-C-ia) glicerílicos etoxilados, ácido oleico, ácido linoleico, caprilato/caprato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, triglicéridos caprílico/cáprico, nonilfenoles etoxilados, estearatos de PEG-(8-50), ésteres de PEG-6 de aceite de oliva, ésteres de PEG-6 de trioleína, lecitina, succinato de d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000, policarbonato, glicocolato sódico, taurocolato sódico, ciclodextrinas, ácido cítrico, citrato sódico, triacetina, sus combinaciones, y similares. En ciertas formas de realización preferidas, el potenciador de la absorción es triacetina. En ciertas formas de realización preferidas en las que el potenciador de la absorción se incluye en la formulación, el potenciador de la absorción se incluye en una cantidad de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% en peso de la formulación, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5% en peso de la formulación.

Los agentes para dar volumen para uso según la presente invención incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, manitol, xilitol, almidones y similares. En ciertas formas de realización preferidas, el agente para dar volumen es manitol. En ciertas formas de realización preferidas en las que el agente para dar volumen se incluye en la formulación, el agente para dar volumen se incluye en una cantidad de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% en peso de la formulación, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5% en peso de la formulación.

Los polímeros formadores de película para uso según la presente invención pueden servir para disminuir la finura de la pulverización, el ángulo de pulverización, y preferentemente la extensión, al incrementar la viscosidad de la composición. Como polímero formador de película, se pueden usar goma de gelano, goma de xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, gelucire, poloxámeros, ácido algínico, éster propilenglicólico, polialcohol vinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de PVP/PVA, lubrajel, polímero carboxivinílico, polímeros y copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, sus combinaciones, y similares. En ciertas formas de realización, un incremento en la viscosidad de la disolución usando polímeros formadores de película o similares proporciona un incremento en el tamaño de la gotita cuando se administra desde el dispositivo de pulverización. La química del polímero y el peso molecular del polímero también pueden influir en el diámetro de las gotitas.

En ciertas formas de realización, las formulaciones según la invención se envasan preferentemente como una disolución a granel que contiene múltiples dosis en un sistema de pulverización por bomba que comprende un recipiente cerrado herméticamente acoplado a una bomba medidora.

En ciertas formas de realización alternativas, las formulaciones según la invención se envasan preferentemente

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como una disolución individual de dosis unitaria en un único sistema de pulverización por bomba de dosis única que comprende un recipiente cerrado herméticamente acoplado a una bomba.

Típicamente, un paciente es tratado administrándole sublingualmente 1 a 2 accionamientos, desde la bomba de pulverización. Otra ventaja del suministro por pulverización sublingual es la capacidad para valorar fácilmente pacientes mediante 1 o 2 dosis según se requiera mediante un único accionamiento. Este no es típicamente el caso con otras formas de suministro de fármacos (parches, comprimidos para chupar, comprimidos, supositorios).

Las pulverizaciones de acción por bomba se caracterizan por que requieren la aplicación de presión externa para el accionamiento, por ejemplo presión externa manual, mecánica o iniciada eléctricamente. Esto contrasta con los sistemas a presión, por ejemplo pulverizaciones de aerosol facilitadas por propelentes, en las que el accionamiento se logra típicamente mediante liberación controlada de presión, por ejemplo mediante apertura controlada de una válvula.

En ciertas formas de realización, se prefieren las pulverizaciones de bomba, ya que el uso de una pulverización de bomba con la formulación de la presente invención permite la administración de gotitas o partículas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros, y/o que tienen preferentemente una distribución de tamaños de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros. Esto contrasta con un sistema a presión, que puede dar como resultado partículas menores que 5 micrómetros. Las gotitas o partículas líquidas que tienen un diámetro menor que aproximadamente 5 micrómetros tienen el potencial de entrar en los pulmones de un ser humano al administrarlas. Tal entrada en los pulmones podría conducir a un incremento en la variabilidad de paciente a paciente en la absorción del fentanilo. Además, la absorción de fentanilo en los pulmones podría conducir a una mayor absorción y mayores efectos secundarios, incluyendo depresión respiratoria, lo que puede ser mortal.

En ciertas formas de realización preferidas, el tamaño de gotitas de las formulaciones suministradas proporciona además un incremento en la superficie específica al ser pulverizadas sublingualmente en oposición a ser colocadas bajo la lengua con, por ejemplo, un gotero.

En ciertas formas de realización preferidas, el dispositivo de suministro es un dispositivo tal como los descritos en las patentes U.S. nos 6.866.566; 6.877.672;6.772.915; 6.725.857; 6.705.493; 6.679.248; 6.578.741; 6.527.144;

6.484.715; 6.478.196; 6.461.322; 6.446.839; 6.427.878; 6.367.473; 6.364.166; 6.321.942; 6.234.366; 6.227.413;

6.059.151; 6.059.150; 6.055.979; 5.944.222; 5.901.883; 5.813.570; 4.565.302; 4.532.967; 6.964.381; 6.860.411;

6.824.020; 6.817.490; 6.585.172; 6.443.370; 6.427.680; 6.425.499; 6.401.987; 6.398.074; 6.264.065; 5.950.877;

5.328.099; 5.301.846, que se describen en ciertas formas de realización como aptas para administración nasal.

Otros dispositivos adecuados para uso según las formulaciones de la presente invención se describen en las

patentes U.S. nos 6.808.085; 6.736.293; 6.732.955; 6.708.846; 6.626.379; 6.626.330; 6.626.328;

6.427.876

6.209.760

5.950.879

5.803.311

5.439.177

5.323.936

5.147.087

4.830.284

4.694.976

6.933.850

6.811.057

6.752.298

6.651.846

6.527.148

6.360.919

6.234.363

6.012.615

5.568.884

5.226.563

6.427.684;

6.179.164;

5.938.125;

5.791.518.

5.437.398;

5.316.198;

5.115.980;

4.826.048;

4.566.611;

6.929.156;

6.805.301;

6.742.677;

6.601.735;

6.488.185;

6.349.856;

6.234.168;.

5.988.496;

5.566.865;

5.190.192;

6.419.167;

6.109.547;

5.927.559;

5.692.650;

5.427.280;

5.301.841;

5.110.052;

4.823.991;

6.851.583;

6.918.514;

6.805.263;

6.705.062;

6.595.395;

6.471.097;

6.345.737;

6.221.054;

5.950.871;

5.511.698;

5.176.296;

6.405.903;

6.062.430;

5.921.444;

5.655.689;

5.395.032;

5.295.628;

5.011.046;

4.821.923;

6.824.021;

6.913.205;

6.789.750;

6.698.627;

6.592.010;

6.460.781;

6.343.722;

6.209.759;

5.931.386;

5.482.188;

5.127.548;

6.352.181

6.026.992

5.893.484

5.584.417

5.375.745

5.289.946

4.958.752

4.817.829

6.779.690

6.866.168

6.789.706

6.698.623

6.588.629

6.460.740

6.662.561

6.189.741;

5.850.948;

5.476.198;

4.966.313; ■

6.308.867; 5.992.704; 5.875.938; 5.520.337; 5.368.201; 5.277.334; 4.946.069; 4.776.498; 6.776.312; 6.832.072; 6.786.369; 6.663.019; 6.581.852; 6.460.738; 6.315.169; 6.186.371; 5.803.318; 5.366.115; 4.91.840; 4.

6.257.461; 5.992.703; 5.862.962; 5.519.980; 5.366.122; 5.257.726; 4.944.430; 4.762.475; 6.971.559; 6.830.163; 6.783.035; 6.659.314; 6.571.991; 6.446.841; 6.273.303; 6.155.496; 5.799.810; 5.337.923; 245.967; 4.

6.257.454; 5.988.449; 5.860.567; 5.482.193; 5.366.122; 5.228.586; 4.934.568; 4.728.008; 6.948.640; 6.817.490; 6.772.913; 6.659.307; 6.554.160; 6.422.429; 6.273.300; 6.119.897; 5.769.325; 5.249.713; 03 0.667.

6.250.509

5.967.369

5.816.504

5.469.989

5.335.823

5.209.375

4.921.142

4.726.747

6.945.473

6.817.489

6.769.579

6.655.550

6.536.635

6.409.049

6.261.274

6.105.826

RE35.683

5.237.797

6.454.185 6.227.415 5.964.417 5.813.570

5.443.185 5.326.000 5.203.840 4.871.092 4.694.977 6.938.802 6.811.060 6.758.371 6.655.549 6.527.149 6.398.079 6.257.457 6.021.930 5.692.492 5.234.135

Aunque los dispositivos de suministro descritos en las patentes descritas anteriormente pueden ser adecuados para la administración nasal o mediante inhalación, según ciertas formas de realización de la presente invención los dispositivos de suministro están adaptados específicamente para ser adecuados para la administración

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sublingual de una formulación líquida. En ciertas formas de realización, los dispositivos utilizados para practicar la presente invención incluyen componentes hechos por Pfeiffer of America, Inc., por ejemplo el dispositivo de dosis unitaria sublingual de Pfeiffer of America, Inc., número de referencia del artículo 72772. En otras formas de realización, el dispositivo es un ensamblaje de aplicador de dosis unitaria sublingual de Pfeiffer of America, Inc.

El dispositivo según la presente invención está adaptado para suministrar sublingualmente la formulación sublingual de manera controlada, de tal forma que solamente se suministran al paciente gotitas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, preferentemente por lo menos aproximadamente 20 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de aproximadamente 20 a aproximadamente 200 micrómetros, Más preferentemente, gotitas que tienen una distribución de tamaños en el intervalo de aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 500 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 10 micrómetros a aproximadamente 200 micrómetros, preferentemente de aproximadamente 20 micrómetros a aproximadamente 100 micrómetros, más preferentemente de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 70 micrómetros.

Preferentemente, el dispensador se construye de tal manera que pueda ser portado y simultáneamente operado de forma fiable con los dedos, o con tres dedos de una mano, y se puede usar, por ejemplo, en forma de una pulverización sublingual. El dispensador se puede construir como un dispensador desechable que, tras vaciar la cámara del medio, no tiene que ser rellenado, y por lo tanto se puede construir como un componente estándar simple, que recibe la bomba, la formulación, los canales, y opcionalmente, válvulas y cierres con una carcasa exterior, que en vista lateral puede ser aproximadamente con forma de T o con forma de Y.

Si el dispensador se va a vaciar en una única pulsación de bomba en porciones sucesivas o en una pulsación de bomba completa, y no se va a rellenar, entonces el dispensador se puede cerrar sustancialmente de forma hermética con respecto al exterior en la posición de partida.

En ciertas formas de realización preferidas, el dispositivo de suministro (por ejemplo, tal como un dispositivo de bomba de pulverización) incluye un mecanismo de cierre. Preferentemente, el mecanismo de bloqueo permite la administración de solamente una dosis unitaria, y preferentemente evita el abuso del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, al permitir solamente la administración de una dosis y bloquear la administración adicional durante cierto período de tiempo y/o período de tiempo predeterminado. En ciertas formas de realización, tras uno o más ciclos de accionamiento, el pulsador se puede transferir automáticamente a la posición de bloqueo, de manera que, para llevar a cabo un ciclo de accionamiento posterior al azar o deliberado, debe tener lugar una liberación. El bloqueo puede tener lugar en la posición de partida, en la posición de accionamiento y/o en una posición intermedia, y puede actuar tanto contra el accionamiento como contra el retorno, o contra uno de estos movimientos solos, y son posibles varias posiciones de bloqueo con la misma acción de bloqueo o con una diferente.

En ciertas formas de realización preferidas, el dispositivo se puede medir previamente, o como alternativa, el dispositivo puede ser medido por dispositivo. Los dispositivos medidos previamente contienen preferentemente dosis previamente medidas o una fracción de dosis en algún tipo de unidades (por ejemplo, una sola cantidad de dosis unitaria de disolución, un único blíster o múltiples blisters u otras cavidades) que se pueden incluir en el dispositivo durante la fabricación o por el paciente antes del uso. Las unidades típicas medidas por dispositivo tienen un depósito que contiene formulación suficiente para múltiples dosis que son suministradas como pulverizaciones medidas por el propio dispositivo cuando es activado por el paciente.

Los factores importantes a considerar con la fabricación del dispositivo son la reproducibilidad de la dosis, el penacho de pulverización, la distribución de tamaños de partículas/gotitas, que puede afectar al suministro del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, bajo la lengua. Mantener la reproducibilidad de estos parámetros a lo largo del período de la fecha de caducidad, y asegurar la funcionalidad del dispositivo (por ejemplo, mecanismo de pulverización, características electrónicas, sensores) durante toda su vida útil, en las condiciones de uso del paciente, es importante ya que cualquier alteración en estos parámetros podría conducir a variabilidad en la dosificación y absorción, lo que podría conducir a efectos secundarios potenciales.

La dosis administrada de la formulación farmacéutica de pulverización puede depender del diseño, reproducibilidad y características de comportamiento del sistema de cierre del recipiente. Un dispositivo adecuado que proporcione la distribución deseada de tamaños de gotitas/partículas es un factor importante para el comportamiento correcto del producto de fentanilo. También se deben de considerar los parámetros de accionamiento (por ejemplo, fuerza, velocidad, tiempos de retención y retorno) con respecto al dispositivo. Además, el dispositivo debe ser compatible con los componentes de la formulación. Adicionalmente, el dispositivo se debería de diseñar para evitar una medición parcial de la formulación de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, cuando se usa según las instrucciones para uso del paciente.

Un dispositivo típico incluye una unidad base, un accionador de descarga, un orificio para que la formulación se

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libere desde el dispositivo, y un depósito del medio. Preferentemente, se proporciona un depósito que, como una cámara dispensadora, se llena ya en el momento de producir el dispositivo. El depósito del medio define preferentemente un contenido medido de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, a descargar con una única activación.

Según ciertas formas de realización de la invención, un depósito, o un espacio del mismo que recibe el medio, tiene preferentemente una forma alargada, que tiene preferentemente un grosor de pared que es constante a lo largo de la circunferencia y longitud del cuerpo del depósito. El cuerpo del depósito puede estar formado simplemente por una sección de una cavidad cilíndrica de un plástico, acero, tal como acero inoxidable, material transparente, tal como vidrio, o similar, de manera que su producción es muy simple.

Preferentemente, se proporciona un cuerpo del accionador en una unidad del dispositivo, que es móvil con respecto al orificio para activar la descarga. Este cuerpo, durante el transcurso del movimiento de accionamiento, abre un cierre de una cámara, por ejemplo perforándolo. El espacio dentro de esta cámara puede colindar directamente con el medio en el depósito, puede alojar el cuerpo de apertura o el depósito por lo menos en parte y se puede configurar como un espacio de presión que, antes de ser abierto, está a una presión elevada. El cuerpo de apertura puede estar formado directamente por el depósito.

Preferentemente, durante una parte del recorrido de accionamiento tras la posición de partida se acumula una presión elevada. En una porción subsiguiente del movimiento accionador que continúa en la misma dirección, el medio es liberado de la presión en uno de los lados y se comunica con el orificio del medio en este lado. Como tal, debido a la presión que actúa en el lado, el medio es empujado desde el depósito y a través del orificio.

Típicamente, a medida que la formulación líquida abandona el orificio, las gotitas líquidas siguen una trayectoria que está influida por la forma del orificio del dispositivo. En ciertas formas de realización, el tamaño de las gotitas, la geometría de la pulverización, y el patrón de pulverización dependen del diseño de la bomba y/o de las propiedades de la formulación. En ciertas formas de realización, la orientación del accionador, el diseño de la bomba, y las propiedades de la formulación influirán en la simetría y en la forma de la pulverización.

En ciertas formas de realización, el dispositivo de la presente invención incluye además una tapa. Preferentemente, la tapa comprende un material que excluye, o excluye sustancialmente, la absorción del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo. Una tapa apta para uso según el dispositivo de la presente invención es, por ejemplo, una tapa comercializada por West Pharmaceutical Services, Inc. En ciertas formas de realización preferidas, la tapa tiene la siguiente composición y característica: 1) elastómero: bromobutilo y/o clorobutilo; 2) refuerzo: material inerte; y 3) sistema de curado: no convencional.

En ciertas formas de realización, el dispositivo incluye además un cierre hermético. Preferentemente, el cierre hermético comprende un material que excluye, o excluye sustancialmente, la absorción del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo. Un cierre hermético apto para uso según el dispositivo de la presente invención es, por ejemplo, una tapa comercializada por West Pharmaceutical Services, Inc. En ciertas formas de realización preferidas, el cierre hermético tiene la siguiente composición y característica: 1) elastómero: bromobutilo y/o clorobutilo; 2) refuerzo: material inerte; y 3) sistema de curado: no convencional.

La distribución de tamaños de gotitas se puede determinar utilizando cualquier procedimiento fiable conocido por el experto en la técnica. Uno de tales procedimientos usa dispositivos de difracción por láser, tales como, por ejemplo, el Malvern Spraytec® con el software RT Sizer. También se puede usar el dispositivo Malvern Mastersizer S, de Malvern Instruments Limited (U.K.), para determinar la distribución de tamaños. Un Malvern Mastersize S es un analizador de tamaños de partículas modular que ofrece versatilidad de la medida. Puede medir el tamaño de la gotita de pulverización, así como muestras húmedas y secas. Las partículas desde el tamaño submicrométrico hasta unos pocos milímetros se pueden medir con el Malvern Mastersizer S.

Además, cuando se determina la distribución de tamaños de gotitas, también se pueden usar estaciones de actuación automatizadas para ensayos de bioequivalencia in vitro comparativos u otros ensayos para disminuir la variabilidad asociada con la actuación manual. En la práctica de la presente invención puede ser aplicable cualesquiera de tales estaciones de actuación automatizadas conocidas por el experto. Un ejemplo de tal dispositivo es la MightyRunt Actuation Station de Innova Systems, Inc. En una realización preferida, una MightyRunt está equipada con un anexo de ventilador de escape. En una realización adicional, la MightyRunt está equipada además con una balanza Mettler Toledo Modelo AT201.

Otros agentes activos

Aunque la invención descrita aquí se ha descrito con respecto a fentanilo o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se contempla que se pueden usar según la presente invención otros agentes farmacéuticos activos, particularmente aquellos adecuados para la administración sublingual. Por ejemplo, en ciertas formas de realización, se pueden usar otros analgésicos opioides, que son adecuados para la administración sublingual, en

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lugar del fentanilo, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo. Ciertos analgésicos opioides para uso según la presente invención incluyen, por ejemplo y sin limitación, alfentanilo, sufentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, tramadol, y similares.

En ciertas formas de realización, el compuesto activo es un analgésico, antagonista de opioides, agente contra la migraña, agente antiemético, agente antiepiléptico, agente antihipertensivo, agente anestésico, cannabinoide, antagonista de cannabinoide, agonista inverso de cannabinoide, endocannabinoide, encefalina, análogos o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos.

Los analgésicos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, alfentanilo, buprenorfina, butorfanol, codeína, fenpipramida, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, piritramida, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, análogos o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos.

Los antagonistas de opioides útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, naloxona, naltrexona, nalmefeno, análogos o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos.

Los agentes contra la migraña útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán, zolmitriptán, alcaloides del cornezuelo, proxibarbal, lisurida, metisergida, clonidina, pizotifeno, análogos o derivados de los mismos, y mezclas de los mismos.

Los agentes antieméticos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, bromoprida, domperidona, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, metoclopramida, piridoxina, escopolamina, trietilperazina, análogos o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos.

Los agentes antiepilépticos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, barbituratos, carbamazepina, etosuximida, mesuximida, fenitoína, primidona, sultiam, ácido valproico, vigabatrina, análogos o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos.

Los agentes antihipertensivos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diltiazem, clonidina, nifedipina, verapamilo, 5-mononitrato de isosorbida, nitratos orgánicos, agentes usados en el tratamiento de trastornos de cabeza, análogos o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos.

Los anestésicos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, benzocaína, bupivacaína, dibucaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, oxibuprocaína, piperocaína, prilocaína, procaína, proparacaína, ropivacaína, tetracaína, xilocaína, desflurano, enflurano, isoflurano, sevoflurano, benzonatato, diclonina, ketamina, fenol, propofol, análogos o derivados de los mismos, o mezclas de los mismos.

Los cannabinoides útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, delta-8-tetrahidrocannabinol, delta-9-tetrahidrocannabinol, cannabidol, olivetol, cannabinol, cannabigerol, nabilona, ácido delta-9-tetrahidro cannabinótico, el cannabinoide no psicotrópico ácido 3-dimetilnepti 11 carboxílico homologina 8, delta-8- tetrahidrocannabinol, sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, complejos de los mismos, derivados de los mismos, o mezclas de los mismos. Un cannabinoide particularmente preferido delta-9-tetrahidrocannabinol, también conocido como dronabinol.

Además, los agentes activos que tienen un índice o intervalo terapéutico estrecho (por ejemplo, en los que pequeñas variaciones en los niveles sanguíneos del fármaco provocan cambios en la eficacia o toxicidad de ese fármaco) podrían ser particularmente adecuados para uso según la presente invención. Tales agentes activos incluyen, por ejemplo y sin limitación, digoxina, levotiroxina, aminoglicósidos (por ejemplo, gentamicina, tobramicina), antiarrítmicos (por ejemplo, procainamida, quinidina), teofilina, antineoplásicos, busulfán, metotrexato, 6-MP, carboplatino, antidepresivos (por ejemplo, litio), anticonvulsionantes (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, valproato sódico, ácido valproico), antipsicóticos, anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), ciclosporina, y similares.

La presente invención se describirá ahora de forma más completa con referencia a los ejemplos que se acompañan. Se debería entender, sin embargo, que la siguiente descripción es solamente ilustrativa y no se debe tomar de ningún modo como restricción sobre la generalidad de la invención especificada anteriormente.

Descripción detallada de formas de realización preferidas

Ejemplo 1 de referencia

En el Ejemplo 1, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0,5 mg/ml. La formulación se da en la Tabla 1 a continuación:

Tabla 1

Ingrediente

Porcentaje

Concentración de Fentanilo Base

porcentaje para obtener 0,5 mg/ml

Etanol % (v)

20

Propilenglicol % (v)

5

Agua DI % (v)

c.s.

Ejemplo 2 de referencia

5

En el Ejemplo 2, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0,5 mg/ml. La formulación se da en la Tabla 2 a continuación:

Tabla 2

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Agua DI % (v)

c.s.

Ingrediente

Porcentaje

Concentración de Fentanilo Base*

porcentaje para obtener 0,5 mg/ml

Etanol % (v)

20

Propilenglicol % (v)

5

Contiene citrato de fentanilo equivalente a 0,5 mg/ml de fentanilo base

Ejemplo 3 de referencia

15

En el Ejemplo 3, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0,5 mg/ml. La formulación se da en la Tabla 3 a continuación:

Tabla 3

20

Ingrediente

Porcentaje

Concentración de Fentanilo Base

porcentaje para obtener 0,5 mg/ml

Etanol % (v)

20

Propilenglicol % (v)

5

Agua DI % (v)

QS

Manitol % (peso)

0,3

Tween 80% (peso)

0,2

Ejemplo 4 de referencia

En el Ejemplo 4, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0,5 mg/ml. 25 La formulación se da en la Tabla 4 a continuación:

Tabla 4

Concentración de Fentanilo

porcentaje para obtener 0,5 mg/ml

Ingrediente

Porcentaje

Etanol % (v)

20

Propilenglicol % (v)

5

Amortiguador % (v)

c.s.

Triacetina % (peso)

0,5

30 Ejemplo 5 de referencia

En el Ejemplo 5, se preparó una formulación sublingual de fentanilo que tiene una concentración de 0,5 mg/ml. La formulación se da en la Tabla 5 a continuación:

35 Tabla 5

Ingrediente

Porcentaje

Concentración de Fentanilo Base

porcentaje para obtener 0,5 mg/ml

Etanol % (v)

c.s.

Propilenglicol % (v)

5

Miglyol % (v)

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Preparación de formulaciones (Ejemplos 1-5)

La cantidad calculada de fentanilo base o de citrato de fentanilo se pesó en un recipiente de vidrio tarado.

Se añadió la cantidad calculada de alcohol al recipiente, y se mezcló para disolver el fentanilo. Se pesó propilenglicol y se añadió a la disolución de fentanilo.

Se pesó agua o amortiguador o miglyol, se añadió a la disolución de fentanilo y se mezcló durante 2 min.

Al final se añadieron los ingredientes inactivos (manitol, triacetina, o TW80), y se mezclaron bien.

La disolución final se sometió a vórtice durante 3 min. Después de mezclar, las formulaciones se almacenaron en un refrigerador para estudios posteriores.

Ejemplo 6 de referencia

En el Ejemplo 6, se usaron tres conejos que pesan 2-3 kg para estudiar la biodisponibilidad de la administración sublingual de los Ejemplos 1-5 en comparación con la inyección IV de la formulación como referencia. Los conejos se anestesiaron en primer lugar mediante gas de isoflurano según sea necesario para mantener los conejos inmovilizados durante aproximadamente 15-20 min.

Para cada formulación, los conejos del estudio recibieron una única dosis de 0,1 ml (equivalente a 50 |ig de fentanilo base) mediante administración sublingual e IV. Para los estudios sublinguales, la dosis de la formulación líquida se administró debajo de la lengua usando una botella pulverizadora. Se obtuvieron muestras de sangre (1 ml por muestra) a través de un catéter instalado dentro de la vena de la oreja.

Las muestras de sangre se recogieron en las líneas iniciales de tiempo cero y a 5, 10, 20, 45, 60 y 120 min. después de la dosis única. Las muestras se enfriaron inmediatamente, y el plasma se separó mediante centrifugación en 2-3 h de la recogida de sangre. Las muestras se almacenaron a -20°C hasta que se evaluaron. Tras recuperarse de la anestesia, los animales se devolvieron a sus jaulas. Estos animales descansaron en las jaulas durante por lo menos 5-7 días antes de que se pudieran volver a usar para ensayos posteriores.

Recogida y separación de plasma

La sangre se recogió de los conejos en tubos de 3 ml que contienen 7,5% de EDTA, y se centrifugó a 3.000 RPM durante 15 min. para eliminar las células sanguíneas y otro material insoluble. El plasma se decantó en un tubo silanizado, y se mantuvo congelado a -20°C hasta el ensayo.

Extracción del plasma

Para cada muestra de plasma (0,5 ml), se añadieron 100 |il de sufentanilo (IS) y 100 |il de NaOH 5M (para la desnaturalización de las proteínas). El fentanilo se extrajo con 1 ml de 1-clorobutano mediante mezclamiento con vórtice durante 15 min. Tras centrifugar a 12000 RPM durante 5 min. y liofilizar durante 10 min. (para romper cualquier emulsión), la capa orgánica superior se decantó y se evaporó hasta sequedad usando una corriente suave de nitrógeno. El residuo de la extracción se reconstituyó con 100 |il de metanol, seguido del mezclamiento con vórtice durante 5 min. y del tratamiento con ultrasonidos durante 3 min., después se inyectó un volumen de 3 |il en el sistema de GC-MS.

Resultados y discusión

Perfiles de concentración plasmática frente al tiempo

En las siguientes tablas (Tablas 6A-10B) se dan los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo de fentanilo en conejos tras la administración IV y sublingual de 0,1 ml (equivalente a 50 |ig de fentanilo base).

Las Tablas 6A y 6B proporcionan los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo para el Ejemplo 1.

Tabla 6A

(Ejemplo 1 intravenoso)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

785,8012 839,9696 812,885396 38,302813

10

507,7546 715,6065 611,680527 146,97351

20

737,3449 423,5903 667,9939 609,643027 164,81539

45

701,5631 482,215 382,5801 522,119422 163,19256

60

562,501 554,8479 475,4686 530,939148 48,191101

90

207,5541 492,4037 429,1217 376,359829 149,57498

120

214,0297 196,9675 205,4986 12,064797

Tabla 6B

(Ejemplo 1 sublingual)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

412,1095 370,7992 391,454361 29,210825

10

205,5274 279,3298 755,3469 413,401352 52,186202

20

539,2677 627,0507 712,6511 626,323191 86,693973

45

618,9493 387,7606 503,35497 163,47506

60

349,3563 218,14 498,3773 355,291188 140,2129

90

245,8519 249,5091 231,7688 242,376606 9,3668848

120

214,1339 162,9939 199,6146 192,247465 26,353936

5 En las Tablas 7A y 7B se dan los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo para el Ejemplo 2.

Tabla 7A

(Ejemplo 2 intravenoso)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

671,5152 788,2252 729,870183 58,35497

10

379,1866 617,5517 1102 699,579446 300,73378

20

603,9696 407,5375 505,75355 98,216024

45

380,9878 292,998 336,992901 43,994929

60

140,7566 266,3611 388,5314 265,216362 101,1569

90

81,06491 254,4848 334,8012 223,450304 105,88636

120

95,34888 278,7789 232,4037 202,177147 77,875432

10 Tabla 7B

(Ejemplo 2 sublingual)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

350,2297 106,9249 337,6856 264,946755 136,99455

10

373,5822 115,1643 486,0254 324,923935 190,15835

20

285,5994 294,5517 518,5091 366,220081 131,96212

45

302,7099 52,78093 359,9483 238,479716 163,34652

60

118,3915 43,02434 314,9564 158,790737 140,39528

90

81,06491 43,39148 62,2281947 26,639136

120

95,34888 35,34888 30,68154 53,7931034 36,063946

En las Tablas 8A y 8B se dan los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo para el Ejemplo 3. 15 Tabla 8A (Ejemplo 3 intravenoso)

TIEMPO (min)

R1(ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

903,4949 1000,205 882,0649 928,588235 51,390778

10

814,3834 557,9432 484,5233 618,949966 141,40552

20

348,8641 309,1785 329,021298 19,842799

45

120,2677 169,7972 211,0669 167,043949 37,119701

60

160,3347 121,5882 128,9087 136,943881 16,807631

90

89,85598 85,70081 92,71197 89,4229209 2,8786265

120

Tabla 8B (Ejemplo 3 sublingual)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

127,3124 269,1927 198,252535 100,32454

10

304,6288 589,1684 310,5953 401,464165 162,58397

20

349,3611 689,7999 281,5365 440,232477 218,77603

5

10

15

20

25

45

288,0639 418,1555 195,9391 300,719518 111,64744

60

173,0345 255,9016 214,45 74,967507

90

224,432 87,7931 228,6156 180,280257 80,123534

120

96,5284 145,1907 120,859533 34,409422

En las Tablas 9A y 9B se dan los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo para el Ejemplo 4. Tabla 9A (Ejemplo 4 intravenoso)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

740,3759 732,5855 717,8438 730,268425 11,443374

10

666,2644 671,4571 627,0568 654,926076 24,274753

20

713,355 592,5 638,7444 648,199797 60,979784

45

575,2667 557,7789 482,8316 538,625761 49,103907

60

409,8756 596,6278 548,1217 518,208362 96,903054

90

455,8567 484,928 430,5538 457,112801 27,208875

120

385,2982 452,6998 418,998986 47,660144

Tabla 9B

(Ejemplo 4 sublingual)

TIEMPO (min)

R1 (nglml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

250,8854 481,6146 459,2779 397,259297 127,25455

10

478,074 577,9594 614,8479 556,960446 70,76361

20

587,8195 465,9229 518,4341 524,058824 61,142626

45

538,3245 499,217 449,574 495,705206 44,479353

60

367,4361 452,9817 442,7566 421,058147 46,718636

90

309,5538 571,0487 202,8722 361,158215 189,43533

120

205,6531 195,7282 427,1927 276,191346 130,86513

En las Tablas 10A y 10B se dan los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo para el Ejemplo 5. Tabla 10A (Ejemplo 5 intravenoso)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

928,5193 1247,247 1123,335 1099,70047 160,67311

10

920,1521 1100,3 1103,844 1041,43205 105,04643

20

876,3793 966,998 972,8114 938,729547 54,075067

45

765,9696 938,3834 947,0609 883,804598 102,14032

60

645,6045 892,6836 482,2799 673,52265 206,62129

90

157,9533 418,6034 343,0811 306,545977 134,1109

120

58,43813 30,68154 30,68154 39,933739 16,025276

Tabla 10B

(Ejemplo 5 sublingual)

TIEMPO (min)

R1 (ng/ml) R2 (ng/ml) R3 (ng/ml) GRAND AVG STD DEV

5

140,7911 176,7338 127,357 148,293949 25,529127

10

239,712 191,2956 210,8458 213,951149 24,357082

20

409,5335 580,6095 540,5842 510,242394 89,483087

45

351,3955 500,9315 314,7343 389,020453 98,636103

60

364,9493 439,2885 280,645 361,62762 79,373899

90

245,2698 403,4255 30,68154 226,458925 187,08258

120

30,68154 119,707 215,6552 122,014875 92,508392

Parámetros farmacocinéticos

Los parámetros farmacocinéticos, concentración plasmática pico (Cmax), tiempo para alcanzar Cmax (Tmax), semivida (t-io), área bajo la curva (AUC), y aclaramiento total del cuerpo (CL), obtenidos tras las administraciones sublingual o IV del fármaco se tabulan en las siguientes tablas (Tablas 11-15). También, en las figuras 1-10 se muestran las curvas de concentración plasmática frente al tiempo tras administrar dosis IV y sublinguales de fentanilo.

5

10

15

20

25

30

(Ejemplo 1 intravenoso y sublingual)

vía de ADMINISTRACIÓN

AUC (min*ng/ml) T1/2 (min) TMAX (min) CMAX (ng/ml) VD (ml) Cl (ml/min)

IV

71772,86 43,8141 0 812,8854 50,7843 0,6966

SL

59684,34 55,704 20 626,3232

Tabla 12

(Ejemplo 2 intravenoso y sublingual)

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

AUC (min* ng/ml) T1/2 (min) TMAX (min) CMAX (ng/ml) VD (ml) Cl (ml/ min)

IV

86790,18 153,2372 0 729,8702 181,8356 0,9218

SL

23759,14 33,1477 20 366,2201

Tabla 13

(Ejemplo 3 intravenoso y sublingual)

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

AUC (min*ng/ml) T1/2 (min) TMAX (min) CMAX (ng/ml) VD (ml) Cl (ml/min)

IV

32707,76 49,7523 0 928,5882 78,4776 1,5287

SL

40623,13 57,6038 20 440,2325

Tabla 14

(Ejemplo 4 intravenoso y sublingual)

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

AUC (min*ng/ml) T1/2 (min) TMAX (min) CMAX (ng/ml) VD (ml) Cl (ml/ min)

IV

185485,6 200,3556 0 730,2684 77,036 0,2696

SL

86916,91 93,4018 10 556,9604

Tabla 15

(Ejemplo 5 intravenoso y sublingual)

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

AUC (min*ng/ml) T1/2 (min) TMAX (min) CMAX (ng/ml) VD (ml) Cl (ml/ min)

IV

76250,66 17,0944 0 1099,7005 27,3544 0,6557

SL

42554,59 38,2788 20 510,2424

Las concentraciones máximas se alcanzaron en aproximadamente 20 minutos para todas las formulaciones tras la administración sublingual. Hubo una considerable variabilidad entre individuos en ambas vías de administración. La concentración plasmática medible tras la administración sublingual fue demostrable después de 120 min. en la mayoría de los ensayos de la formulación. En conclusión, la administración sublingual de fentanilo mostró un buen perfil de absorción en comparación con IV.

Ejemplo 7 de referencia

En el Ejemplo 7, se llevó a cabo un estudio para determinar la farmacocinética de una formulación preparada según el Ejemplo 1 tras incrementar la administración de la dosis sublingual en voluntarios sanos en condiciones de ayuno. El estudio también se llevó a cabo para determinar la seguridad y tolerabilidad de una pulverización sublingual de fentanilo preparada según el Ejemplo 1 en seres humanos.

El estudio fue un diseño de un solo centro, de dosis única, monoenmascarado, repetido y de dosis ascendente secuencial en sujetos masculinos sanos. Los siguientes tratamientos se han de administrar en las condiciones de ayuno:

Tratamiento A (Ensayo 1): Una pulverización sublingual de 1 mg/ml de fentanilo (1 x dosis de 100 |ig) Tratamiento B (Ensayo 2): Una pulverización sublingual de 4 mg/ml de fentanilo (1 x dosis de 400 |ig) Tratamiento C (Ensayo 2): Dos pulverizaciones sublinguales de 4 mg/ml de fentanilo (1 x dosis de 800 |ig)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Tratamiento D (Ensayo 1 de placebo): Una HS)

Tratamiento E (Ensayo 2 de placebo): Una HS)

Tratamiento F (Ensayo 2 de placebo): Dos pulverizaciones sublinguales de 4 mg/ml de placebo (1 x dosis de

800 HS)

Los productos se administraron a nueve (9) voluntarios masculinos sanos según el siguiente diseño en la Tabla 16 a continuación:

Tabla 16

pulverización sublingual de 1 mg/ml de placebo (1 x dosis de 100 pulverización sublingual de 4 mg/ml de placebo (1 x dosis de 400

Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3

Secuencia 1 (n=6)

100 Hg 400 Hg 800 Hg

Secuencia 2 (n=3)

Placebo Placebo Placebo

En cada período, los sujetos llegaron a la clínica por lo menos 10 horas antes de la dosificación. Después de un ayuno nocturno supervisado, se administró oralmente en la mañana una única dosis oral de la formulación asignada. A los sujetos se les permitió abandonar la clínica después de la extracción de sangre de 24 horas. El período de reposo farmacéutico fue de por lo menos 14 días; se espera que la duración de este estudio sea aproximadamente 5-6 semanas. De acuerdo con el protocolo, cada dosis secuencial se separó mediante un reposo farmacológico de por lo menos 14 días, que corresponde a más de 10 veces la semivida esperada del resto a medir. Sin embargo, durante el estudio, los períodos 1 y 2 se separaron mediante un reposo farmacológico de 15 días, y los períodos de 2 y 3 se separaron mediante un reposo farmacológico de 13 días. Puesto que la semivida esperada del fentanilo dada a conocer es aproximadamente 6,4 horas, se piensa que estas desviaciones del reposo farmacológico no deberían afectar a la conclusión del estudio. Además, no se observó ningún efecto de arrastre al comienzo de los períodos segundo y tercero.

Evaluaciones farmacocinéticas

Se recogieron muestras de sangre para las medidas farmacocinéticas antes y hasta 24 horas (muestreos en serie) después de cada administración del fármaco. Las concentraciones del fármaco producidas por la administración de las formulaciones estudiadas se usaron para obtener los parámetros farmacocinéticos dados en las Tablas 17 y 18 más abajo.

Se incluyeron seis (6) sujetos en el análisis estadístico. En la Tabla 17 se presenta un resumen de los parámetros farmacocinéticos no normalizados, y en la Tabla 18 se presenta un resumen de los parámetros farmacocinéticos normalizados. En la figura 11 se representa el perfil de las concentraciones plasmáticas medidas medias frente al tiempo, producido por la administración de los productos de ensayo, mientras que en la figura 12 se presenta el perfil de las concentraciones medias transformadas logarítmicamente frente al tiempo.

Los parámetros farmacocinéticos de interés para este estudio fueron Cmax, AUC», AUCt, AUCt/», Kel, Tmax, T^el, Cl/F y Vz/F.

Tabla 17

Parámetros Farmacocinéticos para Fentanilo (n=6) Datos No Normalizados

PARÁMETRO

ENSAYO 1 (100 hs) n=6 ENSAYO 2 (400 hs) n=6 ENSAYO 2 (800 hs) N=2

MEDIA

C.V. (%) MEDIA C.V. (%) MEDIA C.V. (%)

Cmax (pg/ml)

172,0 27,1 708,0 50,2 1270,4 37,7

In (Cmax) (pg/ml)

5,1207 4,8 6,4509 8,2 7,1102 5,4

Tmax (horas)

0,50 29,7 0,50 61,3 0,75 0,0

AUCt (pgh/ml)

472,6 66,2 3556,1 63,0 5417,3 30,6

In (AUCt) (pgh/ml)

6,0271 8,6 8,0208 7,5 8,5734 3,6

AUC» (pg h/ml)

817,9 36,1 4242,6 57,6 5726,8 28,8

In (AUC») (pgh/ml)

6,6607 4,8 8,2303 6,4 8,6317 3,4

AUCt/» (%)

54,90 28,7 81,48 10,6 94,35 1,8

Kel (hora"')

0,2008 27,4 0,1593 44,9 0,1782 0,9

Ty2el (horas)

3,70 30,4 5,20 45,8 3,89 0,9

Cl/F (ml/h/kg)

1718,8 27,7 1532,2 49,7 1837,3 13,1

Vz/F (ml/kg)

9070,2 34,7 10470,4 47,1 10307,7 12,2

5

10

15

20

25

30

35

Para Tmax, se presenta la mediana, y el análisis estadístico se basa en rangos. Tabla 18

Datos Normalizados a la Dosis de 100 |ig

parámetro

ENSAYO 1 (100 |ig) n=6 ENSAYO 2 (400 |ig) n=6 ENSAYO 2 (800 |ig) N=2

media

C.V. (%) media C.V. (%) media C.V. (%)

Cmax (pg/ml)

172,0 27,1 177,0 50,2 158,8 37,7

In (Cmax) (pg/ml)

5,1207 4,8 5,0646 10,4 5,0307 7,7

Tmax (horas)

0,50 29,7 0,50 61,3 0,75 0,0

AUCt (pgh/ml)

472,6 66,2 889,0'' 63,0 677,2 30,6

In (AUCt) (pgh/ml)

6,0271 8,6 6,6346' 9,1 6,4940 4,8

AUC»(pgh/ml)

817,9 36,1 1060,7 57,6 715,9 28,8

In (AUC») (pgh/ml)

6,6607 4,8 6,8440 7,7 6,5523 4,5

AuCt/» (%)

54,90 28,7 81,482 10,6 94,352 1,8

Kel (hora-1)

0,2008 27,4 0,1593 44,9 0,1782 0,9

Ty2el (horas)

3,70 30,4 5,20 45,8 3,89 0,9

Cl/F (ml/h/kg)

1718,8 27,7 1532,2 49,7 1837,3 13,1

Vz/F (ml/kg)

9070,2 34,7 10470,4 47,1 10307,7 12,2

Para Tmax, se presenta la mediana, y el análisis estadístico se basa en rangos. 1 = Diferente del Ensayo -1 (p<0,05) 2 = Diferente del Ensayo -1 (p<0,01) N.S. = No Significativo (p> 0,05)

Definición de los parámetros farmacocinéticos

Cmax: Concentración plasmática máxima (ng/ml).

Tmax: Tiempo de la concentración plasmática medida máxima; si ocurre en más de un punto de tiempo, Tmax se define como el primer punto de tiempo con este valor (hora).

Clqc: Última concentración cuantificable (ng/ml).

Tlqc: Tiempo de la última concentración plasmática cuantificable (hora).

AUCt: Área acumulativa bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo calculada desde 0 hasta Tlqc usando el procedimiento trapezoidal (ngh/ml), y calculada según la siguiente ecuación:

en la que Ntlqc es el número AUC»: Área extrapolada bajo

AUCt

^C"~l2+C° Ixfo-r..,)

de la muestra relacionada con el Tlqc.

la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta infinitud (ng h/ml).

imagen1

AUCt/»: Porcentaje relativo de AUCt con respecto a AUC» (%)

AUCt/®

f AUCt'

AUC,

x 100

OO J

Tlin: Punto de tiempo en el que comienza la eliminación lineal logarítmica (hora).

7

Kel: Constante de velocidad de eliminación media aparente estimada mediante un análisis de regresión no lineal de mínimos cuadrados; se requiere un mínimo de tres valores al final de la curva de concentración frente a tiempo (hora-1).

Ty2el: Semivida de eliminación (hora).

5

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15

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55

imagen2

Cl/F: Aclaramiento aparente (ml/h/kg)

Cl/F

Dosis*

AÜC7

Vz/F: Volumen aparente de distribución (ml/kg)

Vz/F

Dosis* Kel •AUC

* Dosis expresada por peso (kg)

Como se señala en la Tabla 11, los parámetros para los que se observó una diferencia estadísticamente significativa entre la dosis de 100 |ig y la dosis de 400 |ig normalizada fueron AUCt, ln(AUCj) y AUCt/», y el parámetro para el que se observó una diferencia estadísticamente significativa entre la dosis de 100 |ig y la dosis de 800 |ig normalizada fue AUCt/». No se observaron diferencias estadísticamente significativas para ninguno de los otros parámetros farmacocinéticos bajo estudio.

El valor medio de Cmax de la dosis de 100 |ig fue 172,0 pg/ml, mientras que para la dosis de 400 |ig fue 708,0 pg/ml, y para la dosis de 800 |ig fue 1270,4 pg/ml. Una vez normalizado a la dosis de 100 |ig, el valor medio de Cmax de la dosis de 400 |ig fue 177,0 pg/ml, y para la dosis de 800 |ig fue 158,5 pg/ml.

El Tmax de la mediana fue 0,50 horas para la dosis de 100 |ig y para la dosis de 400 |ig, y 0,75 horas para la

dosis de 800 |ig.

El valor medio de AUCt para la dosis de 100 |ig fue 472,6 pgh/ml, mientras que para la dosis de 400 fue 3556,1 pgh/ml, y para la dosis de 800 |ig fue 5417,3 pgh/ml. Una vez normalizado a la dosis de 100 |ig, el valor medio de AUCt de la dosis de 400 |ig fue 889,0 pg h/ml, y para la dosis de 800 |ig, fue 677,2 pg h/ml.

El valor medio de AUC» de la dosis de 100 |ig fue 817,9 pg h/ml, mientras que para la dosis de 400 |ig fue 4242,6 pgh/ml, y para la dosis de 800 |ig fue 5726,8 pgh/ml. Una vez normalizado a la dosis de 100 |ig, el valor medio de AUC» para la dosis de 400 |ig fue 1060,7 pg h/ml, y para la dosis de 800 |ig fue 715,9 pg h/ml.

La relación AUCt/» fue aproximadamente 55% para la dosis de 100 |ig, 81% para la dosis de 400 |ig, y 94% para la dosis de 800 |ig.

La Kel media fue 0,2008 horas-1 para la dosis de 100 |ig, 0,1593 horas-1 para la dosis de 400 |ig, y 0,1782 horas-1 para la dosis de 800 |ig, mientras que el valor medio de Ty2el fue 3,70 horas, 5,20 horas y 3,89 horas siguiendo el mismo orden.

El Cl/F medio fue 1718,8 ml/h/kg para la dosis de 100 |ig, 1532,2 ml/h/kg para la dosis de 400 |ig, y 1837,3

ml/h/kg para la dosis de 800 |ig, mientras que el Vz/F medio fue 9070,2 ml/kg para la dosis de 100 |ig, fue

10470,4 ml/kg para la dosis de 400 |ig, y fue 10307,7 ml/kg para la dosis de 800 |ig.

La variación entre sujetos fue 36,79%, 37,05% y 28,88% para Cmax, AUCt, y AUC», respectivamente.

Evaluación de la seguridad

Los parámetros de seguridad incluyeron la aparición de efectos adversos, medidas de signos vitales, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno en sangre mediante un pulsioxímetro digital, ECG y parámetros de laboratorio clínico.

Todos los sucesos adversos fueron dados a conocer espontáneamente por el voluntario, observados por el investigador clínico (o delegados), u obtenidos mediante un cuestionario general por el personal clínico. Los sucesos adversos también fueron dados a conocer al terminar el formulario “Cuestionario de Sabor de la Medicación para el Sujeto”, que se rellenó justo después de la dosificación. Para los fines del estudio, el período de observación para cada sujeto individual se prolongó desde el momento en el que el sujeto firmó su

5

10

15

20

25

30

35

autorización por escrito hasta dentro de los 7 días después de la última administración del fármaco. Resultados de seguridad:

Los nueve sujetos experimentaron un total de ciento veintisiete (127) sucesos adversos durante el estudio. En este estudio no se registraron sucesos adversos serios. Se dieron a conocer veinte sucesos adversos (8 tipos diferentes) después de la administración de la dosis única del producto del Ensayo 1 (A), se dieron a conocer cincuentiseis sucesos adversos (26 tipos diferentes) después de la administración de la dosis única del producto del Ensayo 2 (B), se dieron a conocer veintidós sucesos adversos (19 tipos diferentes) después de la administración de la dosis después de la administración de la dosis única del producto de Ensayo 2 (C), se dieron a conocer diez sucesos adversos (8 tipos diferentes) después de la administración de la dosis única del producto del Ensayo 1 de Placebo (D), se dieron a conocer once sucesos adversos (9 tipos diferentes) después de la administración de la dosis única del producto del Ensayo 2 de Placebo (E), y se dieron a conocer doce sucesos adversos (8 tipos diferentes) después de la administración de la dosis única del producto del Ensayo 2 de Placebo (F). Se imputaron dos (2) sucesos adversos asociados con resultados del ensayo de laboratorio tras el estudio a tres formulaciones.

Seis sujetos (100%) dieron a conocer sucesos adversos después de la administración de la formulación del Ensayo 1 (A), seis sujetos (100%) dieron a conocer sucesos adversos después de la administración de la formulación del Ensayo 2 (B), dos sujetos (100%) dieron a conocer sucesos adversos después de la administración de la formulación del Ensayo 2 (C), tres sujetos (100%) dieron a conocer sucesos adversos después de la administración de la formulación del Ensayo 1 de Placebo (D), tres sujetos (100%) dieron a conocer sucesos adversos después de la administración de la formulación del Ensayo 2 de Placebo (E), y tres sujetos (100%) dieron a conocer sucesos adversos después de la administración de la formulación del Ensayo 2 de Placebo (F). Los sucesos adversos mediante el sistema Organ Class se dan en la Tabla 19.

Se evaluó que los sucesos distensión abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal superior, ansiedad, ánimo deprimido, diarrea, perturbación de la atención, mareo (10 episodios de 11), sequedad de la boca, sequedad de la piel, disgeusia, cefalea, fatiga (6 episodios de 7), sensación de frío, sensación de embriaguez, sensación de calor, sensación de relajación, sofoco, hiperhidrosis, hipoestesia oral, hipoestesia, congestión nasal, náusea, malestar oral, palidez, parestesia oral, prurito, sensación de pesadez, somnolencia, trastorno del habla, recubrimiento de la lengua o vómitos están relacionados posiblemente con los fármacos. Se evaluó que los otros sucesos tos, mareo (1 episodio de 11), fatiga (1 episodio de 7), dolor musculoesquelético, rinorrea e irritación de garganta no están relacionados con los fármacos del estudio. Se evaluó que el otro suceso, nasofaringitis, está improbablemente relacionado con los fármacos del estudio.

LZ

Sumario de Sucesos Adversos mediante el Sistema Organ Class

Parámetro

Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3

Fentanilo 100 |ig

Placebo Fentanilo 400 |ig Placebo Fentanilo 800 |ig Placebo

Número de sujetos expuestos

6 3 6 3 2 3

Número de sujetos que informan de por lo menos un suceso adverso

6 3 6 3 2 3

Número total de retiradas

0 0 4 0 0 0

Retiradas debidas a suceso adverso (no relacionado con el fármaco ensayado)

0 0 1 0 0 0

Retiradas debidas a suceso adverso (relacionado con el fármaco ensayado)

0 0 2 0 0 0

Número total de sucesos adversos*

20 10 56 11 22 12

Sucesos adversos por lo menos posiblemente relacionados con el fármaco*

18 8 53 11 22 12

Naturaleza de los sucesos adversos

Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos

Trastornos gastrointestinales

Distensión abdominal

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Dolor abdominal

0 0 0 0 0 0 1 33 0 0 1 33

Dolor abdominal superior

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Diarrea

0 0 0 0 0 0 1 33 0 0 1 33

Boca seca

0 0 0 0 0 0 0 0 1 50 0 0

Disgeusia

6 100 3 100 6 100 3 100 2 100 3 100

28

Hipoestesia oral

4 67 1 33 3 50 1 33 1 50 0 0

Nausea

0 0 0 0 4 67 0 0 1 50 0 0

Parámetro

Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3

Fentanilo 100 |ig

Placebo Fentanilo 400 |ig Placebo Fentanilo 800 |ig Placebo

Naturaleza de los sucesos adversos

Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos

Trastornos gastrointestinales (Continuación)

Malestar oral

1 17 0 0 1 17 1 33 1 50 0 0

Lengua recubierta

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Vómitos

0 0 0 0 1 17 0 0 1 50 0 0

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Fatiga

3 50 1 33 2 33 0 0 1 50 0 0

Sensación de frío

0 0 0 0 1 17 0 0 1 50 0 0

Sensación de embriaguez

0 0 0 0 6 100 0 0 0 0 0 0

Sensación de calor

0 0 0 0 1 17 0 0 1 50 0 0

Sensación de relajación

3 50 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Hiperhidrosis

0 0 0 0 0 0 0 0 1 50 0 0

Investigaciones

Aumentó la alanina aminotransferasa

0 0 1 33 0 0 1 33 0 0 1 33

Aumentó la aspartato aminotransferasa

0 0 1 33 0 0 1 33 0 0 1 33

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Sensación de pesadez

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Dolor musculoes- quelético

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Parámetro

Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3

Fentanilo 100 |ig

Placebo Fentanilo 400 |ig Placebo Fentanilo 800 |ig Placebo

Naturaleza de los sucesos adversos

Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

0 0 0 0 6 100 0 0 2 100 0 0

Perturbación de la atención

0 0 0 0 2 33 0 0 1 50 0 0

29

Cefalea

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 1 33

Hipoestesia

0 0 0 0 4 67 0 0 1 50 0 0

Parestesia oral

0 0 1 33 3 50 1 33 0 0 3 100

Somnolencia

0 0 1 33 1 17 0 0 2 100 1 33

Trastornos siquiátricos

Trastorno del habla

0 0 0 0 0 0 0 0 1 50 0 0

Ansiedad

0 0 0 0 0 0 1 33 0 0 0 0

Trastornos respiratorio, torácico y mediastínico

Ánimo deprimidos

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Tos

1 17 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Congestión nasal

1 17 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Nasofaringitis

0 0 1 33 0 0 0 0 0 0 0 0

Rinorrea

1 17 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Irritación de garganta

0 0 0 0 1 17 0 0 0 0 0 0

Parámetro

Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3

Fentanilo 100 |ig

Placebo Fentanilo 400 |ig Placebo Fentanilo 800 |ig Placebo

Naturaleza de los sucesos adversos

Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos Número de sujetos % de sujetos expuestos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Piel seca

0 0 0 0 0 0 0 0 1 50 0 0

Palidez

0 0 0 0 1 17 0 0 1 50 0 0

Prurito

0 0 0 0 0 0 0 0 1 50 0 0

Trastornos vasculares

Sofoco

0 0 0 0 3 50 0 0 1 50 0 0

= Dos (2) sucesos adversos estuvieron asociados con resultados de ensayo de laboratorio tras el estudio, y se han asignado a cada periodo.

5

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Conclusiones

Los parámetros farmacocinéticos estuvieron bien definidos para las tres dosis (100 |ig, 400 |ig y 800 |ig) administradas en este estudio. Cmax y AUC» parecen ser proporcionales, AUCt es consistente con la proporcionalidad de la dosis entre la 400 |ig y 800 |ig. Además, las dos formulaciones de fentanilo (pulverización lingual de 1 mg/ml y 4 mg/ml en dosis de 100 |ig, 400 |ig y 800 |ig) administradas durante el estudio fueron bien toleradas en la mayoría de los sujetos. Ningún sujeto que participa en el ensayo dio a conocer sucesos adversos serios durante el transcurso de este estudio.

Ejemplos 8-12 de Referencia

Experimentos de permeación in vitro

Las características de permeación de formulación de fentanilo se estudiaron usando tejidos EpiOral (ORL-100). Se usa EpiOral de MatTek Corp como modelo para identificar la absorción sublingual del fármaco de formulaciones farmacéuticas. El tejido EpiOral de MatTek consiste en células epiteliales normales derivadas de ser humano. Las células se han cultivado para formar modelos multiestratificados altamente diferenciados de fenotipos bucales humanos (EpiOral). El modelo de tejido EpiOral muestra características morfológicas y de crecimiento similares a in vivo que son uniformemente y muy reproducibles. Morfológicamente, el modelo de tejido prácticamente se asemeja al tejido humano nativo, proporcionando así un medio in vitro útil para evaluar la permeabilidad in vivo de formulaciones farmacéuticas a través de la mucosa sublingual.

Los tejidos EpiOral, que se hicieron crecer en insertos de cultivo celular con membrana de soporte de teflón, se enviaron por MatTek Corp el lunes para su entrega en la mañana del martes. Todos los tejidos se usaron en los experimentos de permeabilidad dentro de las 72 horas del envío. Los insertos que contienen los tejidos se enjuagaron con agua destilada antes del comienzo de los experimentos de permeación. El área tisular para el ORL-100 es 0,6 cm2

El compartimento receptor (pocillos) recibió 0,3 ml de amortiguador fosfato citrato de pH 6,6 (disolución receptora). Los compartimentos donantes (insertos de tejido) se colocaron en los pocillos y se llenaron con 0,5 ml de disolución de fármaco (disolución donante).

Los insertos se movieron desde el pocillo a un pocillo que contiene fluido receptor reciente, a intervalos predeterminados (2, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 30, 45, 60, 90, y 120 min.). Después de los estudios de permeación, tanto los fluidos donantes como receptores se recogieron en viales para el análisis vía HPLC. Se determinaron las concentraciones de las disoluciones receptora y donante, y el flujo a lo largo de cada intervalo de tiempo de permeación.

Ejemplo 8 de referencia

En el Ejemplo 8, se comparó la permeación de fentanilo base con la permeación de citrato de fentanilo. Las formulaciones y el porcentaje permeado en 2 horas se dan en la tabla a continuación:

Tabla 20

Ejemplo N°* Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) Miglyol % (V) % permeado en 2 horas

Fentanilo Base

8-a (b) 1 mg/ml 20 5 - 17,33

Fentanilo Base

8-b (w) 1 mg/ml 20 5 - 17,18

Citrato de Fentanilo

8-c (b) 0,646 mg/ml 20 5 - 1,81

Fentanilo Base

8-d 1 mg/ml 20 5 79,3 1,64

(b)-amortiguador, (w)-agua

Ejemplo 9

En el Ejemplo 9, se ensayó el efecto del alcohol sobre la permeación de las formulaciones de fentanilo base. Las formulaciones y el porcentaje permeado en 2 horas se dan en la Tabla a continuación:

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) % permeado en 2 horas

9-a (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 17,18

9-b (w) (Referencia)

1 mg/ml 28 5 13,45

9-c (w) (Referencia)

1 mg/ml 40 5 10,95

9-c (w)

1 mg/ml 50 5 9,18

(b)-amortiguador, (w)-agua

Ejemplo 10 de referencia

5

En el Ejemplo 10, se ensayaron los efectos de PG (propilenglicol) sobre las formulaciones de fentanilo. Las formulaciones y el porcentaje permeado en 2 horas se dan en la tabla a continuación:

Tabla 22

10

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) % permeado en 2 horas

10-a (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 17,18

10-b (w)

1 mg/ml 20 25 14,518

(b)-amortiguador, (w)-agua

Ejemplo 11 de referencia

En el Ejemplo 11, se ensayó el efecto del pH sobre las formulaciones de fentanilo. Las formulaciones y el 15 porcentaje permeado en 2 horas se dan en la tabla más abajo. Como se indica en la tabla, la permeación de fentanilo a través de tejido bucal dependió del pH de la formulación. Debido a que el fentanilo tiene un valor de pKa (7,3 y 8,4) dentro del intervalo de pH estudiado, su grado de ionización cambió a medida que se alteró el pH de la formulación. Los resultados en la tabla a continuación indican que las formulaciones ajustadas a pH entre 8 y 9 mostraron mejor permeabilidad y estabilidad física.

20

Tabla 23

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base PH del amortiguador alcohol % (V) PG % (V) % permeado en 2 horas

11-a (w) (Control)

2 mg/ml Agua 30 5 17,83

11-b (b)

2 mg/ml 5,5 30 4 5,33

11-c (b)

2 mg/ml 6,6 29 4 10,62

11-d (b)

2 mg/ml 8,6 29 4 13,48

11-e (b)

2 mg/ml 9,6 29 4 11,8

(b)-amortiguador, (w)-agua

Ejemplo 12 de referencia

25

En el Ejemplo 12, se añadieron a las formulaciones varios ingredientes, incluyendo hidroxipropil beta ciclodextrina (HPBCD), manitol, polivinilpirrolidona (PVP), carbonato de propileno (PC), glicocolato de sodio (SG), laurilsulfato de sodio (SLS), triacetina, citrato de trietilo y tween 80 (TW 80), ya sea individualmente o en combinación, y se estudiaron para determinar su efecto sobre la permeabilidad y estabilidad de la disolución. Las 30 Tablas 24 a 36 resumen las formulaciones y los resultados de la permeación de formulaciones amortiguadas y de agua que contienen los excipientes anteriores.

32

Resultados de los efectos de Amortiguador y Agua sobre Formulaciones de Fentanilo.

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Amortiguador o agua Alcohol %(V) PG %(V) Ingredientes inactivos % permeado en 2 horas

Manitol % (peso)

Triacetina %(peso) TW80 %(peso)

12-a (b) (Control)

1 mg/ml B 20 5 - - - 17,33

12-b (w) (Control)

1 mg/ml W 20 5 - - - 17,18

12-c (b)

1 mg/ml B 20 5 0,1 0,15 - 16,14

12-d (w)

1 mg/ml W 20 5 0,1 0,15 - 12,10

12-e (b)

1 mg/ml B 20 5 0,3 - 0,2 16,02

12-f (w)

1 mg/ml W 20 5 0,3 - 0,2 12,35

12-g (b)

1 mg/ml B 20 5 0,15 0,3 0,1 16,43

12-h (w)

1 mg/ml W 20 5 0,15 0,3 0,1 9,76

12-i (b)

1 mg/ml B 20 5 0,2 - 0,2 18,74

12-j (w)

W 20 5 0,2 - 0,2 13,19

12-k (b)

1 mg/ml B 20 5 - - 0,3 14,73

12-l (w)

1 mg/ml W 20 5 - - 0,3 13,76

(b)-amortiguador, (w)-agua

Los resultados en la Tabla 24 indican que todas las formulaciones amortiguadas tuvieron características de permeabilidad similares como aquellas de las formulaciones del control, excepto la formulación amortiguada que contiene 0,3% de Tween 80, que mostró una menor permeabilidad. Todas las formulaciones acuosas exhibieron una menor permeabilidad que las formulaciones amortiguadas.

5

Tabla 25

Efecto de HPBCD sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) HPBCD (relación molecular a API) % permeado en 2 horas

12-m (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 - 17,18

12-n (w)

1 mg/ml 20 5 1:1 (0,413%) 14,28

12-o (w)

1 mg/ml 20 5 1:2 (0,826%) 13,50

(b)-amortiguador, (w)-agua

Tabla 26

10

Efecto de Manitol sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) % de manitol (peso) % permeado en 2 horas

12-p (b) (Control)

1 mg/ml 20 5 - 17,33

12-q (b)

1 mg/ml 20 5 0,3 17,71

12-r (b)

1 mg/ml 20 5 0,4 16,86

12-s (b)

1 mg/ml 20 5 0,5 15,41

12-t (b)

1 mg/ml 20 5 0,8 14,81

(b)-amortiguador, (w)-agua

Tabla 27

Efecto de Polivinilpirrolidona (PVP) sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) PVP % (peso) % permeado en 2 horas

12-u (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 - 17,18

12-v (w)

1 mg/ml 20 5 0,1 16,73

12-w (w)

1 mg/ml 20 5 0,5 14,68

12-x (w)

1 mg/ml 20 5 1 14,52

12-y (w)

1 mg/ml 25 5 3 10,75

(b)-amortiguador, (w)-agua

15 Tabla 28

Efecto de Carbonato de Propileno (PC) sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) PC % (peso) % permeado en 2 horas

12-z (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 - 17,18

12-aa (w)

1 mg/ml 20 5 1 14,39

12-bb (w)

1 mg/ml 20 5 1,5 14,43

(b)-amortiguador, (w)-agua

Tabla 29

Efecto de Glicocolato Sódico (SG) sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) SG % (peso) % permeado en 2 horas

12-cc (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 - 17,18

12-dd (w)

1 mg/ml 20 5 0,5 18,30

12-ee (w)

1 mg/ml 20 5 1 19,78

(b)-amortiguador, (w)-agua

Efecto de Triacetina sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) Triacetina % (peso) % permeado en 2 horas

12-ff (b) (Control)

1 mg/ml 20 5 - 17,33

12-gg (b)

1 mg/ml 20 5 0,5 17,71

12-hh (b)

1 mg/ml 20 5 2 14,56

(b)-amortiguador, (w)-agua

Tabla 31 5

Efecto de Citrato de Trietilo sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) Citrato de trietilo % (peso) % permeado en 2 horas

12-ii (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 17,18

12-jj (b)

1 mg/ml 20 5 0,5 15,81

12-kk (b)

1 mg/ml 20 5 2 10,02

(b)-amortiguador, (w)-agua

Tabla 32

Efecto de Tween 80 (TW 80) sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) TW80 % (peso) % permeado en 2 horas

12-ll (b) (Control)

1 mg/ml 20 5 - 17,33

12-mm (b)

1 mg/ml 20 5 0,3 14,73

12-nn (b)

1 mg/ml 20 5 0,6 13,72

(b)-amortiguador, (w)-agua

10 Tabla 33

Efecto de Labrasol y SLS sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) Labrasol % (peso) SLS % (peso) % permeado en 2 horas

12-oo (w) (Control)

1 mg/ml 20 5 - - 17,18

12-pp (w)

1 mg/ml 20 5 6,5 - 8,25

12-qq (w)

1 mg/ml 20 5 3,0 0,5 9,31

12-rr (w)

1 mg/ml 20 5 6,5 0,5 8,63

(b)-amortiguador, (w)-agua

Tabla 34

Efecto de Manitol y Triacetina sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base alcohol % (V) PG % (V) Manitol % (peso) Triacetina % (peso) % permeado en 2 horas

12-ss (b) (Control)

1 mg/ml 20 5 - - 17,33

12-tt (b)

1 mg/ml 20 5 0,1 0,15 16,14

12-uu (b)

1 mg/ml 20 5 0,15 0,4 18,33

12-w (b)

1 mg/ml 20 5 0,15 0,5 17,14

12-ww (b)

1 mg/ml 20 5 0,2 0,3 16,73

12-xx (b)

1 mg/ml 20 5 0,25 0,5 16,31

12-yy (b)

1 mg/ml 20 5 0,3 0,2 17,70

12-zz (b)

1 mg/ml 20 5 0,4 0,2 16,88

(b)-amortiguador, (w)-agua

5

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45

Efecto de Manitol y TW 80 sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base alcohol % (V) PG % (V) Manitol % (peso) TW80 % (peso) % permeado en 2 horas

12-aaa (b) (Control)

1 mg/ml 20 5 - - 17,33

12-bbb (b)

1 mg/ml 20 5 0,2 0,2 18,74

12-ccc (b)

1 mg/ml 20 5 0,3 0,1 16,53

12-ddd (b)

1 mg/ml 20 5 0,3 0,2 16,02

(b)-amortiguador, (w)-agua

Tabla 36

Efecto de Triacetina y TW 80 sobre Formulaciones de Fentanilo

Ejemplo N°*

Conc. de fentanilo base Alcohol % (V) PG % (V) TW 80 %(peso) Triacetina % (peso) % permeado en 2 horas

12-eee (b) (Control)

1 mg/ml 20 5 - - 17,33

12-fff (b)

1 mg/ml 20 5 0,1 0,2 16,99

12-ggg (b)___

1 mg/ml 20 5 0,1 0,3 16,63

(b)-amortiguador, (w)-agua

Los resultados indican que la adición de excipientes individuales, incluyendo HPBCD (Tabla 25), PVP (Tabla 27), PC (Tabla 28), citrato de trietilo (Tabla 31) y Tween 80 (Tabla 32), a la formulación, disminuyó la permeabilidad de fentanilo a través de membranas bucales de MatTek, independientemente de la concentración del excipiente. Como se muestra en la Tabla 26 y Tabla 30, las formulaciones que contienen 0,3% de manitol y 0,5% de triacetina mostraron características de permeabilidad similares a aquellas de la formulación de control, pero la permeabilidad disminuyó a medida que se incrementaron en las formulaciones las concentraciones de estos excipientes individuales. Los estudios de estabilidad indicaron que se debería añadir un mínimo de 0,45% y 0,5% de concentración de manitol a las formulaciones de amortiguador y acuosa, respectivamente, para mantenerlas estables. En el caso de triacetina, se encontró que las formulaciones que contienen concentraciones de 0,5% o superiores de triacetina son estables.

La permeación de fentanilo a partir de formulaciones que contienen SG fue mayor que la de las formulaciones de control (Tabla 29). También, observamos que la permeación de fentanilo aumentó al aumentar la concentración de SG en la formulación.

En las Tablas 33-36 se muestran los resultados de permeación de fentanilo a través de tejidos bucales de MatTek a partir de formulaciones que contienen una combinación de excipientes. La adición de Labrasol a la formulación mejoró la estabilidad, pero disminuyó la permeación de fentanilo a través de tejidos bucales de MatTek. Se observaron resultados similares con formulaciones que contienen labrasol y SLS. Entre todas las formulaciones que contienen combinación de excipientes, dos formulaciones, Ejemplo 12-uu (0,15% de manitol, 0,4% de triacetina) y el Ejemplo 12-bbb (0,2% de manitol, 0,2% de TW80), mostraron una mayor permeabilidad en comparación con la formulación de control. Observamos que la presencia de manitol en formulaciones de triacetina no mostró ninguna mejora en la permeación. Por tanto, la formulación que contiene 0,5% de triacetina (Tabla 30) se seleccionó para estudios posteriores. Aunque la formulación, Ejemplo 12-bbb mostró buena permeabilidad, la concentración de manitol se incrementó hasta 0,3% para mejorar la estabilidad del producto.

Tanto las formulaciones de citrato de fentanilo como de fentanilo base fueron estables en todas las temperaturas estudiadas. Los datos de estudios de permeación tisular in vitro, como se muestran en la Tabla 3, mostraron que la permeación de fentanilo a partir de formulaciones de fentanilo base fue aproximadamente 10 veces mayor que a partir de formulaciones de citrato de fentanilo. Las formulaciones acuosa y de amortiguador no mostraron ninguna diferencia significativa en la permeación de fentanilo base a través del tejido bucal. Nuestros estudios también mostraron que la formulación de fentanilo base que contiene Miglyol tuvo una permeabilidad muy baja. Entre los excipientes, triacetina a 0,5% y manitol a 0,3%, en combinación con 0,2% de Tw 80, mostraron buena permeabilidad y estabilidad.

El transporte de fentanilo a través de tejidos bucales dependió de las concentraciones de alcohol etílico (etanol) y propilenglicol (PG) en la formulación. El etanol se usa como un codisolvente para solubilizar fentanilo base en formulaciones acuosas. En esta investigación, se observó que las formulaciones (con 1 mg/ml de fentanilo base) que contienen menos de 20% de etanol precipitaron en las condiciones refrigeradas. También, observamos que la permeación de fentanilo a través del tejido bucal fue indirectamente proporcional a las concentraciones de etanol en las formulaciones (Tabla 21). Se observaron resultados similares con PG (Tabla 22). El PG fue útil incrementando la solubilidad de fentanilo base en disolución acuosa, y también potenciando la permeabilidad del

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fentanilo base a través de los tejidos bucales. Las formulaciones que contienen más de 5% de PG no mostraron mejora significativa en la permeación de fentanilo; sin embargo, las viscosidades de la disolución aumentaron proporcionalmente con las concentraciones de PG. Las formulaciones que contienen más de 5% de PG no mostraron buenas características de pulverización.

Ejemplo 13 de referencia

En el Ejemplo 13, se ensayó una formulación que tiene los siguientes ingredientes en la Tabla 37. La formulación no incluyó fentanilo.

Tabla 37

Ingrediente

Alcohol Deshidratado % (v/v)

30%

Propilenglicol % (v/v)

5%

Aceite de menta piperita % (v/v)

0,2%

Amortiguador de Borato (pH 9)

c.s.

Hidroxi Propil Beta Ciclodextrina (HPBCD)

1:2

La formulación se pulverizó usando una bomba de pulverización nasal de múltiples dosis de 0,10 ml de Pfeiffer of America, Princeton, NJ, y las gotitas se midieron usando un dispositivo Malvern Mastersizer S, de Malvern Instruments Ltd. Una única depresión de la bomba de pulverización sublingual generó un penacho, que se analizó entonces para determinar las partículas de la pulverización. El tamaño de la muestra para el volumen de la dosis, patrón de pulverización y distribución de tamaños de gotitas fue 25 pulverizaciones.

Volumen de la gotita

En la evaluación del volumen de la gotita, se evaluaron 25 muestras de pulverización usando 5 números de pulsaciones diferentes para cada muestra de pulverización; se midieron los siguientes resultados:

Media global = 1004 |il

Valor real individual máximo = 103,2 |ik

Valor real individual más bajo = 95,3 |il

Desviación estándar = 1,1

Intervalo = 7,9

Coeficiente de variación = 1,1%

Patrón de pulverización

En la evaluación del patrón de pulverización, se evaluaron 25 muestras de pulverización usando un accionamiento manual a 30 mm desde la diana. La formulación se tiñó con azul de metileno, y se midieron los siguientes resultados del patrón de pulverización:

Diámetro pequeño Tmml

min

: 35,4

media

: 50,6

max

: 62

s:

: 7,00

Diámetro más grande Tmml

min

: 40

media

: 56,9

max

: 67

s:

: 6,01

Ángulo de pulverización

min

: 64°

media

: 83,3

max

: 94°

s:

: 7,03

5

10

15

20

25

30

35

Relación (diámetro más grande/más pequeño)

min

: 1 04

media

: 1 ,13

max

: 1 33

s

: 0 073

Distribución de tamaños de gotitas

En la evaluación de la distribución de tamaños de gotitas, se evaluaron 25 muestras de pulverización usando un accionamiento manual a 30 mm desde la diana. Se midieron los siguientes resultados de la distribución de tamaños de gotitas:

Porcentaje de diámetros de gotitas con 10 um r%1

min

: 0,65

media

: 1,66

max

: 2,70

s

: 0,527

10% de los diámetros de las gotitas son más pequeños que el valor indicado Tumi

min

: 15

media

: 18,2

max

: 23

s:

: 1,91

50% de los diámetros de las gotitas son más pequeños que el valor indicado Tumi

min

: 35

media

: 44,7

max

: 65

s:

: 7,52

90% de los diámetros de las gotitas son más pequeños que el valor indicado Tumi

min

: 96

media

: 154,4

max

: 349

s

: 64,42

Ejemplo 14 de referencia

En el Ejemplo 14, se ensayó una formulación que tiene los siguientes ingredientes en la Tabla 38. La formulación no incluyó fentanilo.

Tabla 38

Ingrediente

Alcohol Deshidratado % (v/v)

30%

Propilenglicol % (v/v)

5%

Aceite de menta piperita % (v/v)

0,2%

Amortiguador de Borato (pH 9)

c.s.

Hidroxi Propil Beta Ciclodextrina (HPBCD)

1:2

Hidroxi Propil Celulosa (HPC EP) % (v/v)

1%

La formulación se pulverizó usando una bomba de pulverización nasal de múltiples dosis de 0,10 ml de Pfeiffer of America, Princeton, NJ, y las gotitas se midieron usando un dispositivo Malvern Mastersizer S, de Malvern Instruments Ltd. Una única depresión de la bomba de pulverización sublingual generó un penacho, que se analizó entonces para determinar las partículas de la pulverización. El tamaño de la muestra para el volumen de la dosis, patrón de pulverización y distribución de tamaños de gotitas fue 25 pulverizaciones.

Volumen de la gotita

En la evaluación del volumen de la gotita, se evaluaron 25 muestras de pulverización usando 5 números de

5

10

15

20

25

30

35

40

pulsaciones diferentes; se midieron los siguientes resultados:

Valor medio global = 101,5 |ul Valor real individual máximo = 103,7 |uk Valor real individual más bajo = 96,1 |ul Desviación estándar = 1,3 Intervalo = 7,6

Coeficiente de variación = 1,2%

Patrón de pulverización

En la evaluación del patrón de pulverización, se evaluaron 25 muestras de pulverización usando un accionamiento manual a 30 mm desde la diana. La formulación se tiñó con azul de metileno, y se midieron los siguientes resultados del patrón de pulverización:

Diámetro pequeño Tmml

min

: 29

media

: 34,0

max

: 46

s:

: 3,47

Diámetro más grande

min

: 35

media

: 40,8

max

: 55

s:

: 4,13

Ángulo de pulverización

min

: 58°

media

: 63,8

max

: 80°

s:

: 4,65

Relación (diámetro más grande/más pequeño)

min

: 1,08

media

: 1,20

max

: 1,50

s

: 0,092

Distribución de tamaños de gotitas

En la evaluación de la distribución de tamaños de gotitas, se evaluaron 25 muestras de pulverización usando un accionamiento manual a 30 mm desde la diana. Se midieron los siguientes resultados de tamaños de gotitas:

Porcentaje de diámetros de gotitas con 10 um r%1

min

: 0,24

media

: 0,68

max

: 1,28

s:

: 0,278

10% de los diámetros de las gotitas son más pequeños que el valor indicado Tumi

min

: 22

media

: 26,7

max

: 35

s:

: 2,95

50% de los diámetros de las gotitas son más pequeños que el valor indicado Tumi

min

: 61

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

media

max

s:

83,3

114

11,41

90% de los diámetros de las gotitas son más pequeños que el valor indicado Tumi

min

media

max

s

192

294,6

440

53,32

Ejemplo 15 de referencia

En el Ejemplo 15, se llevó a cabo un procedimiento de ensayo para fentanilo en muestras de pulverización lingual de fentanilo de 1, 2, 4, 6, y 8 mg/ml, con una concentración de trabajo de entre 0,1 ug/ml y 5 ug/ml de fentanilo en disolución. Este procedimiento se desarrolló y cualificó en cumplimiento con los requisitos de GMP. El procedimiento se determinó que era lineal a lo largo del intervalo de 0,05 ug/ml a 7,83 ug/ml de fentanilo. La disolución patrón de trabajo de fentanilo fue estable a lo largo de un período de 7 días en material de vidrio volumétrico y viales de HPLc de ámbar en condiciones refrigeradas y ambiente.

El equipo y suministros utilizados en este procedimiento incluyeron un sistema de HPLC equipado con una bomba, un detector de longitud de onda variable, y automuestreador, o equivalente, una columna de HPLC Waters Symmetry HPLC (C18, 4,6 x 75 mm, tamaño de partículas 3,5 um), filtros de nailon de 0,45 um, 47 mm (Gelman Nylaflo® P/N 66608 o equivalente), acetonitrilo (grado HPLC), fosfato potásico monobásico (grado ACS), ácido fosfórico (grado ACS), agua desionizada, alcohol (etanol, absoluto), y patrón de referencia de fentanilo base.

Las preparaciones de las disoluciones se prepararon como se describe más abajo, y se pueden aumentar de escala según sea necesario.

Por cada litro de disolución amortiguadora de fosfato (KH2PO4 50 mM pH 2,8), se combinaron 6,8 g de fosfato potásico monobásico y 1 litro de agua en una vasija adecuada, y se mezclaron bien. El pH de la disolución se ajustó a 2,8 con la adición gota a gota de ácido fosfórico. La disolución se filtró a través de nailon de 0,45 um. Esta disolución caduca después de un mes.

Por cada litro de disolución de fase móvil (25% de ACN, 75% de amortiguador de fosfato), se combinaron 750 ml de disolución amortiguadora de fosfato con 250 ml de acetonitrilo en una vasija adecuada, y se mezclaron bien. El sistema se desgasificó mediante un procedimiento apropiado antes del uso, si es necesario. Esta disolución caduca después de un mes.

Por cada litro de disolución diluyente madre (95/5, etanol/acetonitrilo), se combinaron 950 ml de etanol y 50 ml de acetonitrilo en un recipiente adecuado, y se mezclaron bien. Esta disolución caduca después de un mes.

El patrón madre I, 40 ug/ml, (“SSI”), se preparó pesando aproximadamente 10,0 mg de patrón de referencia de fentanilo, y se añadieron a un matraz volumétrico de 250 ml. Se añadieron aproximadamente 200 ml de diluyente madre y se sometió a remolino para disolver el material sólido. La mezcla se diluyó hasta el volumen deseado con diluyente madre, y se mezcló bien.

El patrón madre II, 40 ug/ml, (“SSII”), se preparó pesando aproximadamente 10,0 mg de patrón de referencia de fentanilo, y se añadieron a un matraz volumétrico de 250 ml. Se añadieron aproximadamente 200 ml de diluyente madre y se sometieron a remolino para disolver el material sólido. La mezcla se diluyó hasta el volumen deseado con diluyente madre, y se mezcló bien.

El patrón de trabajo I, 2,4 ug/ml, (“WSI”), se preparó transfiriendo 3,0 ml de patrón madre I a un matraz volumétrico de 50 ml. La mezcla se diluyó hasta el volumen deseado con disolución de fase móvil, y se mezcló bien. Esta disolución expira después de siete días.

El patrón de trabajo II, 2,4 ug/ml, (“WSII”), se preparó transfiriendo 3,0 ml de patrón madre II a un matraz volumétrico de 50 ml. La mezcla se diluyó hasta el volumen deseado con disolución de fase móvil, y se mezcló bien. Esta disolución expira después de siete días.

A continuación se exponen las condiciones cromatográficas para el procedimiento de HPLC:

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Columna:

Detección de UV: Caudal:

Volumen de inyección: Temperatura: Tiempo de adquisición:

Columna de HPLC Waters Symmetry C18, 4,6 x 75 mm, tamaño de partículas de 3,5 |im

214 nm 2,0 ml/minuto 50 pl

Ambiente (La temperatura se puede controlar a 25°C)

13 minutos

Procedimiento de HPLC

Después de que se establece la idoneidad del sistema, se puede inyectar un máximo de 12 disoluciones de muestra entre patrones de trabajo. Una secuencia típica sería como sigue:

2x Fase móvil (blanco)

2x Patrón de trabajo II 5x Patrón de trabajo I 1x Muestra (hasta 12 inyecciones)

1x Patrón de trabajo I 1x Muestra (hasta 12 inyecciones)

1x Patrón de trabajo I

Idoneidad del sistema

No debería de haber picos significativos que interfieran presentes en el tiempo de retención de fentanilo en las inyecciones del blanco de fase móvil. En términos de precisión de la inyección, la RSD de fentanilo para cinco inyecciones repetidas de patrón de trabajo I no debería exceder 2,0%. En términos de concordancia estándar, la concordancia entre la respuesta pico promedio para las primeras cinco inyecciones de patrón de trabajo I y las dos inyecciones de patrón de trabajo II debería estar entre 98 y 102%. La concordancia entre los patrones de trabajo I y II solamente necesita ser demostrada una vez durante la caducidad de los patrones. El factor de cola a una altura del pico de 5% para fentanilo en la primera inyección de patrón de trabajo I debería estar entre 0,8 y 1,5. En términos de precisión estándar a lo largo del experimento, la RSD del área del pico para fentanilo en las inyecciones de patrón de trabajo I a lo largo del experimento (OTR) no debería exceder 2,0%.

Los cálculos se realizan como se expone a continuación.

La concentración de patrón de trabajo se calcula según lo siguiente:

Masadepatr¿n(mg) * * Pureza delpatrón-pg/mlde fentanilo

250,0ml 1ml 50,0ml

El factor de respuesta (Rf) se calcula como sigue:

Áreadelpicode fentanilo Concentraciónde fentanilo (pg/ml) f

La concordancia estándar se calcula como sigue:

Rf promediodeWSII *100=%deconcordanciaestándar Rf promediodeWSI

Ejemplo 16 de referencia

En el Ejemplo 16, se llevó a cabo el procedimiento para la determinación de la distribución de tamaños de gotitas mediante difracción por láser para pulverización sublingual de fentanilo usando el dispositivo Spraytec de Malvern.

Todos los datos generados y descritos en este informe se revisaron para determinar el cumplimiento con Buenas Prácticas de Fabricación (21 CFR Partes 210 y 211).

El objetivo de este proyecto fue desarrollar y validar un procedimiento de distribución de tamaños de gotitas mediante difracción por láser para uso con un producto de pulverización sublingual de fentanilo y con placebo. La primera porción del proyecto llevó a cabo evaluaciones del producto para determinar los parámetros de

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accionamiento automatizado apropiados a usar con la MightyRunt Actuation Station de Innova Systems, Inc. Usando la estación de accionamiento automatizado, el desarrollo del procedimiento de distribución de tamaño de gotitas para el producto sublingual incluyó estudios de viñeteado, estudios de colocación de escapes, y estudios de colocación del dispositivo.

La validación del procedimiento evaluó la precisión intermedia entre dos análisis que llevan a cabo el procedimiento desarrollado. El procedimiento desarrollado y las actividades de cualificación se llevaron a cabo usando placebo.

Las muestras se prepararon usando viales de vidrio de dosis unitaria de Pfeiffer, tapones de dosis unitaria de Pfeiffer VI, soportes de viales de Pfeiffer y aplicador de dosis unitaria de Pfeiffer. La instrumentación utilizada en el estudio incluye un Spraytec con lente de 200 mm de Malvern Instruments, Inc, una MightyRunt Actuation Station de Innova Systems Inc. equipada con un anejo de ventilador de gases, y una balanza Mettler Toledo Modelo AT201.

Estudio de parámetros de accionamiento

Usando el Spraytec para rastrear la duración del penacho y la distribución de tamaños de gotitas, se optimizaron los parámetros de accionamiento para la MightyRunt Actuation Station (MightyRunt) para replicar la duración del penacho, la distribución de tamaños de gotitas, y el peso del disparo generado por el accionamiento manual. Se compararon Dv10 (10% de los diámetros de gotitas son menores que el valor indicado), Dv50 (50% de los diámetros de gotitas son menores que el valor indicado), y Dv90 (90% de los diámetros de gotitas son menores que el valor indicado), resultantes de seis dispositivos con accionamientos manuales, con los resultados de los seis dispositivos con accionamientos automatizados.

Criterios de aceptación

Los resultados del peso del disparo individuales para los accionamientos automatizados deberían caer todos ellos dentro del intervalo de 75%-125% del peso promedio de disparo para los accionamientos manuales. Los resultados promedios de Dv10, Dv50 y Dv90 de los accionamientos automatizados deberían estar dentro de 75% a 125% de los resultados promedios de Dv10, Dv50 y Dv90 para los accionamientos manuales.

El análisis estadístico debe incluir el comportamiento de una prueba de la t de Student en los dos conjuntos de resultados de distribución de tamaños de gotitas. Los resultados de la prueba de la t de Student deberían indicar que los conjuntos de datos manual frente al automatizado son estadísticamente equivalentes.

Desarrollo del procedimiento

El desarrollo del procedimiento implicó un estudio de viñeteado y un estudio de escape utilizando el Spraytec. Los accionamientos se llevaron a cabo usando el MightyRunt y parámetros previamente determinados. El viñeteado se produce durante el análisis de difracción por láser cuando las gotitas pequeñas de un penacho de pulverización dispersan el láser en un ángulo demasiado inclinado para ser capturado por la lente del intervalo. La colocación del dispositivo suficientemente próximo a las lentes del intervalo para capturar toda la luz dispersada sin deposición en las lentes del intervalo es crítica. El estudio de viñeteado determinó las lentes del intervalo apropiadas para el análisis y la distancia apropiada desde el dispositivo a las lentes del intervalo.

La colocación del escape afecta al recorrido del penacho. La velocidad del penacho no se debería acelerar por el arrastre del escape, y las gotitas grandes no deberían caer mientras viajan a través de la trayectoria del láser. El estudio del escape determinó la posición apropiada detrás del penacho de la pulverización para asegurar la captura apropiada del penacho tras el paso a través de la trayectoria del láser. El procedimiento incluyó dos distancias para el análisis desde la punta de la boquilla hasta la trayectoria del láser para una caracterización más completa de la distribución de tamaños de gotitas.

Validación del procedimiento

La validación consistió en determinar la precisión y robustez del procedimiento. En la validación se usó un total de 24 dispositivos de un único lote de placebo. Un analista ensayó 6 accionamientos en cada distancia. Para demostrar la robustez, un segundo analista repitió los análisis. Se compararon los resultados de Dv10, Dv50, y Dv90.

Criterios de aceptación

Los resultados del peso de disparo individual para el analista uno deberían caer todos ellos dentro del intervalo de 75%-125% del peso promedio del disparo para el analista dos. Los resultados promedios de Dv10, Dv50, y Dv90 para el analista uno deberían estar dentro de 75% a 125% de los resultados promedios de Dv10, Dv50, y Dv90 para el analista dos.

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El procedimiento experimental final se expone a continuación.

Antes del análisis, se verificaron los perfiles de fondo y de dispersión según sean apropiados para el análisis.

La botella de la muestra se inserta en el soporte de boquilla. Se usaron posavasos para elevar la plataforma para el ajuste mínimo. El posavasos anejo al soporte del dispositivo se colocó encima de los posavasos usados para el ajuste.

El MightyRunt con la botella y el ventilador de escape se colocó en las posiciones apropiadas para el análisis. El MightyRunt se elevó con la boquilla centrada en la parte central de la trayectoria del láser con un tornillo de Arquímedes. Se aseguró que el MightyRunt estaba a nivel después del ajuste. Se evaluaron dos distancias de la botella láser, 7 cm y 4 cm, medidas desde la punta de la bomba al centro de la trayectoria del láser. Para todos los análisis, la botella se colocó 14 cm desde la estructura de soporte de las lentes del intervalo hasta la punta de la bomba.

El ventilador de escape se encendió y se colocó en un tornillo de Arquímedes de laboratorio 3 cm detrás de la trayectoria del láser, centrado detrás del dispositivo, medidos desde el centro de la trayectoria del láser hasta el borde frontal de la pantalla de escape. El ventilador de escape tuvo una superficie de impacto para que las gotitas se adhirieran a, es decir, una tela para queso, colocada en la trayectoria de las gotitas. Una lámina de 1/8 de tela para queso de 18 x 36 pulgadas, plegada en aproximadamente un cuadrado de 4,5 pulgadas (4 capas de tela para queso), es suficiente superficie de impacto y no impedirá el flujo del ventilador.

El dispositivo se accionó usando la estación MightyRunt, y la distribución de tamaños de gotitas se recogió para cada disparo individual a las distancias apropiadas, para el análisis.

Se imprimió un informe durante toda la duración del penacho y la meseta del penacho.

Informe de datos

Se dan a conocer los datos para los valores de D10, D50, D90, y Span para cada actuación. Se calculó el promedio y la precisión (%RSD) (porcentaje de desviación estándar relativa) para los D10, D50, y D90. Nota: Span se define como (D90-D10)/D50. Los resultados de la distribución de tamaños de gotitas individuales (|im) y los valores de alcance (adimensional) se dan como X,XX. Todos los resultados promedios de distribución de tamaños de gotitas se deberían dar como X,X |im. Todos los valores de RSD se deberían dar como X,X%.

El análisis estadístico incluyó la realización de una prueba de la t de Student en los dos conjuntos de resultados de distribución de tamaños de gotitas. Los resultados de la prueba de la t de Student han indicado que los conjuntos de datos de los analistas son estadísticamente equivalentes.

Resultados y discusión

Todos los penachos de pulverización tienen tres etapas. La primera etapa, desarrollo, se caracterizó por gotitas variables y transmisión decreciente del láser. La segunda etapa, estable, se caracterizó por una distribución de gotitas y transmisión estables. Las gotitas y la transmisión creciente variables caracterizan la etapa final, disipación. Todas las comparaciones de la distribución de tamaños de gotitas usaron la etapa estable del penacho.

Estudio del parámetro de accionamiento

Durante la optimización de los parámetros de accionamiento para el MightyRunt, se midieron los penachos de los accionamientos manual y automatizado usando el Spraytec. Los resultados de Dv10, Dv50, y Dv90 se compararon para optimizar los parámetros automatizados. El tipo de dispositivo que se examinó en este estudio fue significativamente diferente de las pulverizaciones nasales típicas. En lugar de un muelle que requiere una fuerza consistente para iniciar el accionamiento y suministrar el fármaco, se requirió una cantidad de fuerza para romper las lengüetas o accionar el dispositivo. Esta fuerza no fue la misma cantidad de fuerza requerida para suministrar el fármaco desde el dispositivo una vez que se rompen las lengüetas. Debido a que este dispositivo no contiene un muelle, los parámetros de interés fueron la fuerza de accionamiento, el tiempo para elevar la fuerza, y la distancia mínima de recorrido. Los parámetros del MightyRunt finalizados se dan a continuación en la Tabla 39, y en la Tabla 40 se dan a continuación los ajustes utilizados del Spraytec.

Tabla 39 Parámetros de accionamiento del MightyRunt

Parámetro

Ajuste

Fuerza de accionamiento

4,0 kg

Tiempo para la elevación de la fuerza

0,2 s

Tiempo de mantenimiento

1,0 s

Tiempo para la caída de la fuerza

1,0 s

Retraso de la pulverización

1 s

Distancia mínima de recorrido

10 mm

Tiempo máximo de recorrido

4,0 s

Retraso de la señal de disparo

0,0 s

Etapa

Sí

Tabla 40 Ajustes del Spraytec

Opción

Ajuste

Duración del ensayo

200 ms

Velocidad de adquisición de los datos

1000 Hz

Ciclo de labor de adquisición

0%

Disparador experimental

Transmisión

Disparador de transmisión

98%

Intervalo de las lentes

200 mm

5 La comparación de los accionamientos manual y automatizado se llevó a cabo usando seis dispositivos con accionamientos manuales y seis dispositivos con accionamientos automatizados. En la Tabla 41 a continuación se resumen los resultados de la distribución de tamaños de gotitas y del peso del disparo.

Tabla 41

10

Dispositivo

D10 (|im) D50 (|im) D90 (|im) Peso del disparo (mg) % Promedio

Manual 1

19,0 44,5 76,8 89,1

Manual 2

18,1 42,7 84,9 86,9

Manual 3

33,3 58,7 108,4 90,4

Manual 4

20,8 44,6 81,2 87,0

Manual 5

18,3 42,7 80,7 87,8

Manual 6

19,0 44,3 81,5 84,9

Promedio

21,4 46,3 85,6 87,7

%RSD

27,5 13,3 13,4 2,2

Mighty Runt 1

17,3 37,5 65,1 83,8 96

Mighty Runt 2

16,1 35,3 64,0 66,0 75

Mighty Runt 3

18,8 38,9 66,2 84,2 96

Mighty Runt 4

15,4 37,8 77,6 85,4 97

Mighty Runt 5

17,6 38,6 67,1 82,4 94

Mighty Runt 6

19,4 41,9 74,8 88,0 100

Promedio

17,4 38,3 69,1 81,6

%RSD

8,8 5,6 8,2 9,7

Promedio global

19,43 42,30 77,36 84,7

%RSD global

23,7 14,3 15,7 7,5

Accionamiento automatizado promedio como % del accionamiento manual

81 83 81

promedio t-stat

1,60 2,97 3,15

t-crítica

1,94 1,94 1,81

Resultado

Misma Diferente Diferente

población población población

Criterios de aceptación

Los resultados del peso del disparo para los accionamientos automatizados oscilaron de 75%-100% del 15 promedio para los accionamientos manuales, satisfaciendo los criterios de aceptación de 75%-125% del peso promedio del disparo para los accionamientos manuales. El Dv10 promedio para accionamientos automatizados fue 81% del Dv10 promedio para los accionamientos manuales. El Dv50 promedio para los accionamientos automatizados fue 83% del Dv50 promedio para los accionamientos manuales. El Dv90 promedio para los accionamientos automatizados fue 81% del Dv90 promedio para los accionamientos manuales. Cada uno de 20 estos parámetros satisfizo los criterios de aceptación de 75%-125% del promedio para accionamientos manuales. Las pruebas de la t de Student, aunque no necesariamente apropiadas para los conjuntos pequeños de datos, indicaron que los conjuntos de datos para los accionamientos manuales y accionamientos automatizados fueron equivalentes para Dv10, pero no para Dv50 o Dv90. No fue posible reproducir con exactitud la distribución de tamaños de gotitas de los accionamientos manuales con el MightyRunt. La fuerza

5

10

15

20

25

30

35

requerida para romper de forma fiable las pestañas y accionar los dispositivos produjo una distribución con gotitas más pequeñas que la de los accionamientos manuales. Los parámetros de accionamiento menos agresivos, que deberían producir tamaños más grandes de gotitas, no fueron suficientes para el accionamiento consistente de los dispositivos. El desarrollo del procedimiento de Spraytec transcurrió con estos parámetros, a pesar de no satisfacer los criterios de aceptación especificados en el protocolo.

Desarrollo del procedimiento

El desarrollo del procedimiento implicó un estudio de viñeteado, un estudio de colocación del dispositivo y un estudio de colocación del escape, utilizando el Spraytec. Los accionamientos se llevaron a cabo usando el MightyRunt y los parámetros previamente calificados. Para todos los ensayos, el dispositivo se colocó en frente de la trayectoria del haz de láser, el penacho viajó a través de la trayectoria del láser, y el penacho se recogió en un colector de escapes colocado detrás del haz de láser.

Los experimentos de viñeteado se llevaron a cabo con el dispositivo alineado con la parte frontal del instrumento (aproximadamente 10 cm desde el haz), y distancias variables para la colocación del dispositivo a las lentes del intervalo. Los resultados se resumen en la Tabla 42.

Tabla 42

Distancia a las Lentes del Intervalo (cm)

Dv10 (|im) Dv50 (|im) Dv90 (|im)

6

17,2 38,6 65,9

16,1 36,5 63,0

8

18,6 41,3 71,6

21,9 44,2 84,6

10

16,7 38,7 80,4

16,9 39,8 68,0

12

22,1 46,1 89,8

17,1 37,1 65,5

15,6 35,7 62,7

14

17,4 42,3 72,5

16,6 36,5 64,2

En la figura 11 se expone una gráfica de los valores de Dv10, Dv50, Dv90, y registros del penacho, frente a la colocación. Los datos no mostraron una tendencia significativa a lo largo de todo el intervalo de colocaciones. Para minimizar la posibilidad de la deposición de gotitas sobre las lentes del intervalo durante el ensayo, se escogió la colocación de 14 cm (aproximadamente centrada entre el láser y los soportes de las lentes del intervalo), y se usó para todos los ensayos posteriores.

Para evaluar la colocación de los escapes en el penacho durante el ensayo, se recogió el dato de PSD (diámetro del tamaño de partículas) y se evaluó a cuatro distancias desde los escapes al haz de láser. Los datos se resumen en la Tabla 43 a continuación.

Tabla 43

Colocación del dispositivo al haz del láser a 7 cm

Altura del escape (cm)

Dv10 (|im) Dv50 (|im) Dv90 (|im)

Sin escape

14,4 28,1 51,7

13,3 28,6 54,0

3

19,8 37,1 60,9

18,1 36,3 61,0

Colocación del dispositivo al h

az del láser a 4 cm

Altura del escape (cm)

Dv10 (|im) Dv50 (|im) Dv90 (|im)

Sin escape

17,8 35,0 57,9

18,7 36,3 60,5

1

14,6 29,4 51,0

12,6 28,0 56,6

3

15,1 30,0 52,0

13,6 27,6 49,0

5

14,3 32,8 79,8

13,4 28,7 51,7

7

11,2 25,5 55,7

15,9 30,0 50,8

En la figura 12 se incluye un resumen gráfico de los valores de Dv10, Dv50, y Dv90 frente a la colocación. No hubo cambios significativos en los valores de Dv10, Dv50, Dv90 o duración del penacho para penachos

5

10

15

20

25

recogidos sin escape, o con escape 1, 3, 5 o 7 cm detrás del haz. La colocación del escape detrás del haz de láser se escogió para que fuese 3 cm, para reducir la posibilidad de deposición fuera del alojamiento del ventilador de pulverizaciones realizadas a una distancia del dispositivo al haz de 7 cm.

El procedimiento incluyó dos distancias para el análisis desde la punta del dispositivo hasta la trayectoria del láser para una caracterización más completa de la distribución de tamaños de gotitas. Se evaluaron cuatro distancias, y los resultados se incluyen en la Tabla 44 a continuación.

Tabla 44

Distancia (cm)

Dv10 (|im) Dv50 (|im) Dv90 (|im)

7

16,7 34,5 67,8

15,8 33,4 60,0

6

17,8 35,0 57,9

18,7 36,3 60,5

5

19,1 35,5 58,5

16,9 32,4 55,1

4

11,8 27,8 57,5

13,0 28,1 50,3

3

14,4 28,1 51,7

13,3 28,6 54,0

En la figura 3 se incluye un resumen gráfico de los valores de Dv10, Dv50, y Dv90 frente a la colocación. No hubo tendencia observable en los datos de diversas alturas. Aunque no hay ningún documento guía para pulverizaciones sublinguales, el Documento Guía de la FDA “Bioequivalence and Bioavailability Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action”, especifica dos distancias de 3-7 cm. Se escogió el par más grande de distancias (4 cm y 7 cm) desde el haz a fin de caracterizar un penacho más completamente desarrollado.

Validación del procedimiento

Un analista ensayó seis dispositivos tanto en la distancia de 4 cm como de 7 cm. Un segundo analista repitió los análisis a ambas distancias con los siguientes accionamientos después del cebado a partir de cada dispositivo en un segundo día. Los resultados de la validación se resumen en las Tablas 45 y 46 a continuación, en las que se compararon los resultados de Dv10, Dv50, y Dv90.

Tabla 45 Validación de los resultados de PSD a una colocación de 4 cm del dispositivo al haz de láser

Analista 1

Dispositivo

Dv10 (|im) Dv50 (|im) Dv90 (|im) Peso del disparo (mg) % Promedio

1

18,9 31,2 52,3 60,4 76

2

16,4 30,8 52,6 78,8 100

3

17,2 29,8 51,3 65,0 82

4

18,3 31,6 54,2 80,1 101

5

13,5 28,5 51,7 81,6 103

6

15,0 30,1 52,3 77,2 98

Promedio

16,5 30,3 52,4 73,9

%RSD

12,3 3,7 1,9 12,0

Analista 2

1

14,2 28,8 57,5 76,8

2

11,3 26,8 54,9 76,9

3

11,8 27,2 52,2 79,9

4

15,4 29,2 52,6 80,0

5

12,3 27,8 60,2 76,9

6

11,8 26,8 52,2 84,5

Promedio

12,8 27,8 54,9 79,2

%RSD

12,8 3,7 6,0 3,8

Promedio Global

14,7 29,0 53,7 76,5

%RSD Global

17,9 5,8 5,0 9,0

Promedio del Analista 1 como % del Analista 2

129 109 95

t-stat

3,50 4,20 -1,80

t-crítica

1,81 1,81 1,81

Resultado

Diferente Diferente Misma

población

población

población

5

10

15

20

25

30

35

Tabla 46 Validación de los resultados de PSD a una colocación de 7 cm del dispositivo al haz de láser

Analista 1 - 7 cm

Archivo

Dv10 (|im) Dv50 (|im) Dv90 (|im) Peso del disparo (mg) % Promedio

a009

23,3 37,0 58,8 80,1 104

a010

16,1 34,0 57,3 76,9 99

a011

16,0 34,9 59,7 79,0 102

a012

17,6 34,0 57,1 80,7 104

a013

20,0 35,5 58,0 82,3 106

a014

19,6 36,1 57,2 80,6 104

Promedio

18,8 35,3 58,0 79,9

%RSD

14,8 3,4 1,8 2,3

b009

11,8 Analista 2 28,7 : - 7 cm 55,0 72,6

b010

17,0 33,9 61,7 79,8

b011

15,3 31,8 55,8 74,8

b012

13,8 31,1 54,6 79,7

b013

13,3 30,7 55,1 80,8

b015

16,6 32,8 56,7 76,3

Promedio

14,6 31,5 56,5 77,3

%RSD

13,8 5,8 4,7 4,2

Promedio Global

16,7 33,4 57,2 78,6

%RSD Global

18,9 7,3 3,6 3,6

Promedio del Analista 1 como % del Analista 2 t-stat t-crítica Resultado Criterios de aceptación

128 2,93 1,81 Diferente población 112 4,25 1,83 Diferente población 103 1,32 1,81 Misma población

Los resultados del peso de disparo del analista 1 oscilaron de 76%-103% del promedio del analista 2 para la distancia de 4 cm, y 99%-106% para la distancia de 7 cm, satisfaciendo los criterios de aceptación de 75%- 125%. El Dv10 promedio para el Analista 1 fue 129% del Analista 2 para la distancia de 4 cm, y 128% para la distancia de 7 cm. El Dv50 promedio para el Analista 1 fue 109% del Analista 2 para la distancia de 4 cm, y 112% para la distancia de 7 cm. El Dv90 promedio para el Analista 1 fue 95% del Analista 2 para la distancia de 4 cm, y 103% para la distancia de 7 cm. Aunque Dv10 no satisfizo los criterios de aceptación de 75%-125%, esta es una medida de las gotitas más pequeñas en el penacho, y no es inesperado una mayor variabilidad. Los resultados para Dv50 y Dv10 satisficieron los criterios de aceptación de 75-125%. Las pruebas de la t de Student, aunque no necesariamente apropiadas para los conjuntos pequeños de datos, indicaron que los conjuntos de datos para el Analista 1 y Analista 2 fueron equivalentes para Dv90 a ambas distancias, pero no para Dv10 o Dv50 en cualquiera de las distancias.

Conclusión

Se desarrolló y calificó subsiguientemente un procedimiento para el análisis de la distribución de tamaños de gotitas mediante difracción por láser para uso con pulverización sublingual de fentanilo. Los criterios de aceptación basados en el análisis estadístico con la prueba de la t de Student se consideraron inapropiados para los conjuntos pequeños de datos. Se determinó que los criterios de aceptación de la validación del procedimiento para la concordancia de los Analistas 1 y 2 son demasiado estrechos para la elevada variabilidad asociada con la medida de las gotitas más pequeñas en el penacho (Dv10). Aunque estos criterios no se satisficieron, el procedimiento se consideró aceptable para uso. El procedimiento es apto para uso dentro de los parámetros de operación especificados aquí.

Ejemplo 17 de referencia

En el Ejemplo 17, se llevó a cabo un estudio para determinar la dosis respirable menor que 9 |im para fentanilo en muestras de pulverización sublingual de fentanilo de 1, 2, 4, 6 y 8 mg/ml con una concentración de trabajo de entre 0,1 |ig/ml y 5 |ig/ml de fentanilo en disolución. El procedimiento usado se calificó que cumple con los requisitos de GMP. Se determinó que las disoluciones de las muestras fueron estables a lo largo de un período de siete días en material de vidrio volumétrico y viales de ámbar de HPLC en condiciones refrigerada y ambiental.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

El procedimiento de HPLC fue consistente con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15 anterior. Los materiales y suministros utilizados en el estudio incluyeron acetonitrilo (grado de HPLc), fosfato potásico monobásico (grado ACS), ácido fosfórico (grado ACS), agua desionizada, alcohol (etanol, absoluto), montaje de Short Stack Andersen Cascade Impactor que consiste en una cámara de expansión de 5 litros, puerto de inducción, etapas 0, 1,2, y después del filtro, una fuente de vacío, un caudalímetro en línea (Sierra Top-Track o equivalente), bolsas de muestreo estériles VWR, filtro de fibra de vidrio, 8,1 cm, caudalímetro calibrado externo (Dry-Cal Flow Meter o equivalente), y un accionador neumático (Innova Systems Mighty Runt o equivalente).

Preparación de la disolución

Las preparaciones de la disolución se prepararon según los procedimientos descritos en el Ejemplo 15 anterior, y se pueden aumentar de escala según sea necesario.

El volumen de extracción fue 50:50 (95/5, etanol/acetonitrilo:agua). Por cada litro de disolución preparada, se combinaron 475 ml de etanol, 25 ml de acetonitrilo y 500 ml de agua en un recipiente adecuado, y se mezclaron bien. Esta disolución caduca después de 1 mes.

La disolución de amortiguador de fosfato se preparó en una concentración de KH2PO4 50 mM con un pH 2,8. Por cada litro de disolución preparada, se combinan 6,8 g de fosfato potásico monobásico y 1 litro de agua en una vasija adecuada, y se mezclan bien. El pH de la disolución se ajustó a pH 2,8 con la adición gota a gota de ácido fosfórico. La disolución se filtró a través de un nailon de 0,45 |im. Esta disolución caduca después de un mes.

El montaje del impactador consistirá en una cámara de expansión de 5 litros, puerto de inducción, etapas 0, 1, 2, y filtro preparado a partir del siguiente procedimiento.

La etapa del filtro se colocó en la base del impactador.

Se colocó un filtro de fibra de vidrio de 8,1 cm en la etapa después del filtro, y se aseguró con un anillo en forma de O de caucho limpio.

Se colocó una placa sólida encima de la etapa del filtro, y entonces se colocó en posición la etapa 2.

Se colocó una placa sin el orificio central sobre la parte superior de la etapa 2, y entonces se colocó la etapa 1 en posición.

Se colocó una placa sin el orificio central sobre la parte superior de la etapa 1, y entonces se colocó la etapa 0 en posición.

El cono se colocó en posición, y el impactador se aseguró con tenazas de agarre hacia abajo.

El puerto de inducción se fijó en el cono, y se colocó la cámara de expansión de 5 l encima del puerto de inducción.

Montaje del ensayo

La instrumentación del ensayo se montó colocando un caudalímetro en línea entre la fuente de vacío y el impactador de cascada con tubos apropiados. Se llevó a cabo un ensayo de fugas en el impactador. Se inició un flujo a través del impactador abriendo la fuente de vacío, y el caudal se ajustó a aproximadamente 28,3 l/min. Se colocó una mano sobre el puerto de accionamiento de pulverización en la cámara de expansión. Se espera que el caudal, según se indica en el medidor en línea, caiga hasta cero. Si todavía se registra un caudal, se comprueba la condición de los anillos con forma de a del impactador, y se repite el ensayo. Para ajustar el caudal, se retiró la cámara de expansión del puerto de inducción, y se adjuntó un caudalímetro calibrado externo al puerto de inducción y se comenzó el flujo. El flujo se ajustó a 28,3 ± 1 l/min. con el caudalímetro calibrado externo, y la medida presentada en el caudalímetro en línea se registró para el uso durante el procedimiento de ensayo.

Procedimiento de ensayo

Se accionaron dos dispositivos para la concentración de producto de 1 mg/ml para cada resultado de ensayo. Un dispositivo se accionó para la concentración de producto de 2, 4, 6 y 8 mg/ml. Con la cámara de expansión en su sitio, se inició el vacío, y el flujo se ajustó a la medida obtenida durante el montaje del ensayo.

Se registró el peso previamente accionado del dispositivo, en gramos, hasta un mínimo de 4 cifras decimales. El dispositivo se colocó de forma que la pulverización viajaría directamente hacia la pared opuesta al puerto de accionamiento. El dispositivo de pulverización sublingual se accionó en la cámara de expansión con los

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

parámetros del procedimiento del accionador neumático automatizado dados en la Tabla 47. Tabla 47

Parámetro Ajuste

Fuerza de accionamiento (kg) 5,0

Tiempo para la elevación de la fuerza (s) 0,1

Tiempo de mantenimiento (s) 1,0

Tiempo para la caída de la fuerza (s) 1,0

Retraso de la pulverización (s) 1

Distancia mínima de recorrido (mm) 10,0

Tiempo máximo de recorrido (s) 4,0

Retraso de la señal de disparo (s) 0,0

Etapa Sí

El peso después de accionado del dispositivo, en gramos, se registra hasta un mínimo de 4 cifras decimales. Procedimiento de extracción

La extracción se logró rompiendo el montaje del impactador y extrayendo cada componente mediante los siguientes procedimientos:

Las placas y el filtro se extrajeron cada uno por separado en bolsas con 10,0 ml de disolución de extracción. La muestra se extrajo agitando manualmente y amasando durante por lo menos un minuto. Se transfirieron 6,0 ml de la muestra extraída a un matraz volumétrico de 10 ml, y se diluyó hasta volumen con disolución amortiguadora de fosfato, y se mezcló bien. Esta es la disolución de muestra. Esta disolución caduca después de siete días.

La cámara de expansión se invirtió y se colocó en un soporte. El puerto de inducción y el cono se insertaron en la junta de vidrio alrededor de la cámara de expansión. Se enjuagaron aproximadamente 40 ml de la disolución de extracción a lo largo del cono y el puerto de inducción en la cámara de expansión. La disolución se sometió a remolino en la cámara de expansión en un esfuerzo para extraer toda la superficie interior. La disolución se decantó en un matraz volumétrico de 200 ml. El enjuague se repitió dos veces adicionales para un volumen total de enjuague de aproximadamente 120 ml. El matraz se llevó a volumen con disolución amortiguadora de fosfato, y se mezcló bien. Esta es la disolución de muestra. Esta disolución caduca después de siete días.

Ensayo

Las disoluciones de muestra se ensayaron según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 15 anterior. Los cálculos se llevan a cabo como sigue.

Factor de respuesta (Rf) = Areadelpicodefentanilo

Concentracióndefentanilo(|ig/ml)

El fentanilo en las muestras de placa y de filtro se determinó según el siguiente cálculo:

La cantidad de fentanilo en |ig =

A

muestra

Df

WSIRf OTR

Amuestra = Area de fentanilo en la preparación de la muestra

Df = factor de dilución de la preparación de la disolución de muestra de fentanilo (10,0 ml X 10,0 ml / 6,0 ml)

WSI Rf OTR = Factor de respuesta del patrón I de trabajo a lo largo del experimento

El fentanilo en el cono, en el puerto de inducción y en la cámara de expansión se determina según el siguiente cálculo:

Cantidad de fentanilo en |ig =

A * V

^muestra v muestra

WSIRf OTR

Amuestra = Area de fentanilo en la preparación de la muestra

5

10

15

20

25

30

V muestra = Volumen de fentanilo en la preparación de la disolución de muestra (200 ml)

WSI Rf OTR = Factor de respuesta del patrón I de trabajo a lo largo del experimento

La dosis respirable para 2, 4, 6, y 8 mg/ml se calcula como sigue:

Dosis respirable en pg = Suma de la masa de fármaco en la fracción de tamaños de partículas menor que 9 pm (pg)

La dosis respirable para 1 mg/ml se calcula como sigue:

Dosis respirable (pg) = Sumadelamasadefármacoenlafraccióndetamañosdepartículasmenorque9 pg(pg)

2(númerodeaccionamientos)

La fracción respirable se calcula como sigue:

Porcentaje (%) de fracción respirable =

Masadefármacoenlafraccióndetamañosdepartículasmenorque9pm(pg)(dosisrespirable)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------X100

Masatotaldefármaco(pg)

Los diámetros de corte del tamaño de partículas se exponen en la Tabla 48 a continuación.

Tabla 48

Componente del impactador Agrupamiento del tamaño de partículas

Cámara de expansión, Puerto de inducción, y > 9 pm

cono Placa 0

Placa 1 9 pm > X > 5,8 pm

Placa 2 < 5,8 pm

F

Los resultados para el ensayo de muestras de fentanilo se dan en pg, la dosis respirable en la fracción de tamaños de partículas menor que 9 pm (según la Tabla 48) en pg, y el porcentaje de dosis respirable menor que 9 pm en porcentaje con una cifra decimal.

En la Tabla 49, a continuación, se expone el Certificado de Análisis para la determinación de la dosis respirable de 1 mg/ml.

Tabla 49

Determinación de la dosis respirable, 1 mg/ml de Fentanilo

Ensayo Procedimiento

Ensayo de fentanilo en muestras Descrito en el Ejemplo 17

sublinguales de fentanilo

Determinación de la dosis respirable en

pulverización sublingual de fentanilo

mediante impacto de cascada

Especificación Resultados del informe

Resultados del informe

CI

Muestra Fentanilo

Experimento

(pg/ dosis)

1

Globo 76,5694

Placa 0 0,5479

Placa 1 0,6228

Placa 2 0,4746

Filtro 1,8149

2

Globo 78,6941

Placa 0 0,6746

Placa 1 0,6217

Placa 2 0,5000

Agrupamientos

Porcentaje de

del tamaño de

los

partículas

agrupamientos

> 9 pm

96,4

9 pm > X

0,8

> 5,8 pm

< 5,8 pm

2,9

> 9 pm

96,6

9 pm > X

0,8

> 5,8 pm

5,8 pm

2,6

Peso

Masa

promedio

total Dosis

del

<9 respirable < 9

disparo

pm pm (pg)

(mg)

(pg)

85,4

2,9 3,6

84,0

2,8 3,4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Filtro 1,6740

3

Globo 78,0529 > 9 |im 97,1 85,3 2,3 2,9

Placa 0 0,5082

Placa 1 0,5429 9 |jm > X > 5,8 |im 0,7

Placa 2 0,4185 < 5,8 |im 2,2

Filtro 1,3596

Average porcentaje respirable dose 3,3

Ejemplo 18

Formulaciones de pulverización SL de fentanilo

En el Ejemplo 18, las formulaciones 18A-18E se prepararon según los procedimientos expuestos en los ejemplos anteriores. Las formulaciones se exponen en la Tabla 50 a continuación.

Tabla 50

Componente

Cantidad % p/p

Formulación 18A

Formulación 18B Formulación 18C Formulación 18D Formulación 18E

Fentanilo base

0,111 (1 mg/ml) 0,222 (2 mg/ml) 0,4444 (4 mg/ml) 0,6667 (6 mg/ml) 0,8889 (8 mg/ml)

Alcohol deshidratado

55,00 55,00 55,00 55,00 55,00

Propilenglicol

5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

L-Mentol

0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

Xilitol

3,00 3,00 3,00 3,00 3,00

Agua purificada

36,839 36,728 36,5006 36,2833 36,0611

TOTAL

100 100 100 100 100

Ejemplo 19

Estudio clínico

Se realizó un estudio cruzado de Fase I, de una sola dosis, de etiqueta abierta, aleatorizado, de tres períodos, de tres tratamientos, para comparar la velocidad de absorción y biodisponibilidad de pulverización sublingual de fentanilo 400 mcg con Actiq® 400 mcg y con inyección de citrato de fentanilo (IV) 100 mcg.

Los sujetos recibieron cada uno de los tratamientos más abajo de una manera aleatorizada durante los tres períodos de tratamiento, separados por un período de reposo farmacológico de por lo menos 7 días:

Tratamiento A: Pulverización sublingual de fentanilo (Formulación 18C del Ejemplo 18)

Dosis = 1 x pulverización sublingual de 400 mcg Insys Therapeutics, Inc.

Tratamiento B: Actiq®

Dosis = 1 x unidad transmucosal oral de 400 mcg Cephalon

Tratamiento C: Inyección de citrato de fentanilo Dosis = 1 x IV de 100 mcg Hospira, Inc

Se recogieron muestras de sangre (1 x 6 ml) en tubos vacutainer, que contienen EDTA como conservante, de los sujetos a 0 (predosis) y a 5, 10, 20, 30, y 40 minutos tras la dosificación, y a 1,0, 1,25, 1,5, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0, 16,0, 24,0, y 36,0 horas tras la dosificación. Las muestras de plasma se analizaron entonces para determinar el fentanilo usando un procedimiento de espectrometría de masas en tándem con cromatografía de líquidos validado (LC-MS-MS). El procedimiento se validó para un intervalo de 0,0250 a 5,00 ng/ml para fentanilo, sobre la base del análisis de 0,500 ml de plasma humano en EDTA.

Los datos de 21 sujetos que completaron el estudio se sometieron a análisis farmacocinético y estadístico. El dato de concentración frente al tiempo se transfirió desde Watson LIMS directamente a WinNonlin Enterprise Edition (Versión 4.0, Pharsight Corporation) usando para el análisis la opción Custom Query Builder. El dato se analizó mediante procedimientos no compartimentales en WinNonlin. Los datos de concentración frente al tiempo que estuvieron por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se trataron como cero (0,00 ng/ml) en el resumen de

5

10

15

20

25

30

datos y en la estadística descriptiva.

En el análisis farmacocinético, las concentraciones de BLQ se trataron como cero desde tiempo cero hasta el momento en el que se observó la primera concentración cuantificable; las concentraciones de BLQ embebidas y/o terminales se trataron como “perdidas”.

Entonces se calcularon los parámetros farmacocinéticos para cada formulación usando procedimientos no compartimentales. Específicamente, se calcularon los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración pico en plasma (Cmax), tiempo hasta la concentración pico (Tmax), constante de velocidad de eliminación (Xz), semivida terminal (T1/2), área bajo la curva de concentración frente al tiempo desde tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración cuantificable (AUClast), y área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde tiempo cero extrapolada al infinito (AUCinf).

También se calculó la biodisponibilidad (F) tras la administración oral/sublingual. La biodisponibilidad se calculó usando la siguiente ecuación:

F = DOSÍSiv * AUCextravascular DOsisextravascular *AUCIV ’

en la que Dosisiv y DosiSextravascular son las dosis IV y extravascular (pulverización sublingual y Actiq®), respectivamente, y AuCiv y AUCextravascular son las áreas bajo los perfiles de concentración plasmática frente al tiempo tras la administración IV y extravascular, respectivamente. Para los cálculos, se usaron los valores individuales de AUClast y AUCinf después de cada tratamiento.

Para comparar la pulverización sublingual de fentanilo con Actiq®, se aplicó el análisis de varianza (ANOVA) y los dos procedimientos de la prueba de la t de un lado de Schuirmann al nivel de significancia de 5% a los parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente, Cmax, AUClast, y AUCinf. Se calcularon los intervalos de confianza de 90% para la relación de las medias geométricas (Ensayo/Referencia).

En la Tabla 51 y figura 15, más abajo, se muestran los datos de concentración media frente al tiempo. Los resultados de los análisis farmacocinético y estadístico se muestran en la Tabla 52 y en la Tabla 53, más abajo. Las estimaciones de la biodisponibilidad se resumen en la Tabla 54, más abajo.

52

Datos de la concentración de fentanilo frnete al tiempo tras la administración de pulverización sublingual de fentanilo 400 mcg (Tratamiento A), Actiq® 400 mcg (Tratamiento B) e inyección de citrato de fentanilo 100 mcg (Tratamiento C)

Tiempo (h)

Tratamiento A: pulverización sublingual de fentanilo 400 mcg Tratamiento B: Actiq® 400 mcg Tratamiento C: inyección de citrato de fentanilo 100 mcg

n

Media (ng/ml) SD (ng/ml) CV (%) n Media (ng/ml) SD (ng/ml) CV (%) n Media (ng/ml) SD (ng/ml) CV (%)

0,00

21 0,00 0,00 NC 21 0,00 0,00 NC 21 0,00 0,00 NC

0,08

21 0,168 0,189 112,68 21 0,00146 0,00669 458,26 21 0,749 0,607 81,08

0,17

21 0,440 0,300 68,30 21 0,0396 0,0511 129,24 21 0,730 0,240 32,84

0,33

21 0,513 0,242 47,24 21 0,220 0,150 68,04 21 0,494 0,185 37,44

0,50

21 0,606 0,288 47,45 21 0,324 0,112 34,56 21 0,416 0,137 33,01

0,67

21 0,613 0,238 38,81 21 0,360 0,127 35,10 21 0,376 0,108 28,64

1,00

21 0,670 0,264 39,32 21 0,444 0,170 38,26 21 0,327 0,0773 23,61

1,25

21 0,679 0,204 30,11 21 0,478 0,163 34,07 21 0,299 0,0689 23,04

1,50

21 0,694 0,203 29,19 21 0,533 0,198 37,23 21 0,275 0,0607 22,05

2,00

21 0,674 0,182 26,98 21 0,570 0,173 30,40 21 0,229 0,0475 20,74

4,00

21 0,449 0,126 28,05 21 0,363 0,146 40,04 21 0,141 0,0339 24,00

6,00

21 0,218 0,0793 36,31 21 0,185 0,0713 38,57 21 0,0693 0,0167 24,16

8,00

21 0,170 0,0673 39,72 21 0,132 0,0519 39,43 21 0,0502 0,0157 31,19

10,00

21 0,159 0,0720 45,44 21 0,123 0,0609 49,39 21 0,0489 0,0209 42,68

12,00

21 0,0886 0,0396 44,65 21 0,0710 0,0399 56,20 21 0,0188 0,0193 102,75

16,00

21 0,0614 0,0322 52,50 21 0,0497 0,0299 60,15 21 0,00877 0,0145 165,79

24,00

21 0,0484 0,0357 73,79 21 0,0345 0,0319 92,44 21 0,00777 0,0171 220,03

36,00

21 0,00876 0,0164 187,39 21 0,00465 0,0123 263,87 21 0,00 0,00 NC

Nota: Las muestras de plasma se analizaron usando un procedimiento bioanalítico con un intervalo validado de 0,0250 a 5,00 ng/ml; las concentraciones por debajo del límite de cuantificación se ajustaron a cero (0,00 ng/ml) en el resumen de datos NC = No calculado

53

Parámetros farmacocinéticas de fentanilo

Parámetro

Tratamiento A: pulverización sublingual de fentanilo 400 mcg Tratamiento B: Actiq® 400 mcg Tratamiento C: inyección de citrato de fentanilo 100 mcg

n Media SD CV% n Media SD CV% n Media SD CV%

Tmax (h)

21 1,28 0,60 47,18 21 1,70 0,42 25,04 21 0,16 0,08 50,52

Cmax(ng/ml)

21 0,813 0,252 31,01 21 0,607 0,185 30,55 21 0,929 0,515 55,48

AUCiast(hr*ng/ml)

21 4,863 1,708 35,12 21 3,677 1,440 39,17 21 1,688 0,4114 24,38

AUCinf(hr*ng/ml)

16 5,761 1,916 33,26 18 4,182 1,670 39,93 16 1,758 0,3822 21,74

AUCExtrap

16 10,26 5,66 55,19 18 10,64 5,68 53,38 16 11,14 3,44 30,92

Az(h-1)

16 0,0904 0,0571 63,16 18 0,1097 0,0532 48,51 16 0,1775 0,0662 37,30

T1/2 (h)

16 9,98 4,41 44,14 18 7,89 3,72 47,15 16 4,50 1,94 43,02

Tlast (h)

21 25,15 7,17 28,50 21 22,86 6,83 29,87 21 13,81 5,51 39,90

Clast(ng/ml)

21 0,0408 0,0117 28,74 21 0,0363 0,00953 26,23 21 0,0352 0,0117 33,08

5

10

15

20

25

30

35

Análisis estadístico de los parámetros de exposición sistémica transformados logarítmicamente de fentanilo que compara la pulverización sublingual de fentanilo 400 mcg (Tratamiento A) con Actiq® 400 mcg (Tratamiento B)

Variable dependiente

Media geométrica Relación (%)b 90% CIc Potencia ANOVA

Ensayo

Ref (Ensayo/Ref) Inferior Superior CV%

ln(Cmax)

0,7865 0,5884 133,67 119,67 149,31 0,9527 20,85

ln(AUClast)

4,6392 3,4767 133,44 121,47 146,58 0,9859 17,65

ln(AUCinf)

5,5080 4,0420 136,27 121,21 153,20 0,9341 17,06

a Media geométrica para el Tratamiento A (Ensayo) y Tratamiento B (Ref) sobre la base de la media de mínimos cuadrados de valores de parámetros transformados logarítmicamente b Relación (%) = Media geométrica (Ensayo)/Media geométrica (Ref) c 90% Intervalo de confianza

Tabla 54

Biodisponibilidad de fentanilo tras la administración de pulverización sublingual de fentanilo (Tratamiento A) y Actiq® (Tratamiento B)

Tratamiento

F(AUClast) F(AUinf)

n

Media SD CV (%) n Media SD CV (%)

A

21 0,721 0,199 27,59 11 0,756 0,212 28,02

B

21 0,540 0,135 25,08 13 0,511 0,0973 19,05

Se concluyó que Fentanilo SL se encuentra intermedio entre Actiq® y Fentanilo IV, en cuanto al tiempo para alcanzar la concentración umbral, y que las concentraciones de Fentanilo SL son aproximadamente 40% mayores que Actiq® (la biodisponibilidad es 71 ± 16% frente a 52 ± 13% para Actiq®). La semivida terminal es similar en los tres tratamientos (Fentanilo IV tiene una declinación artificialmente diferente más allá de 10 h debido a que las concentraciones en muchos sujetos cayeron por debajo de la sensibilidad del análisis (sensibilidad del análisis = 0,050 ng/ml (50 pg/ml)).

Se concluyó además, sobre la base de informes de tiempo para el comienzo para Actiq® (30 min.) y Fentora (15 min.), que la concentración umbral de fentanilo es probablemente ~0,3-4 ng/ml. Fentanilo SL alcanza 0,3-0,4 ng/ml 10 minutos después de la dosis, que es 20 minutos antes que Actiq®.

Ejemplo 20

Estudio clínico de escalado de la dosis

Se ha iniciado un estudio de Fase I de escalado de la dosis sobre Fentanilo SL. Se usaron la Formulación 18A, Formulación 18B, Formulación 18C, Formulación 18D, y Formulación 18E, todas del Ejemplo 18. Se administraron dosis de 100 mcg, 200 mcg, 400 mcg, 600 mcg, y 800 mcg a 40, 39, 42, 40, y 42 pacientes, respectivamente. Se llevó a cabo el procedimiento bioanalítico según el procedimiento expuesto en el Ejemplo 19 anterior. En la Tabla 54 a continuación se proporcionan los datos farmacocinéticos preliminares, y se representan gráficamente en la figura 16, figura 17 y figura 18.

Tabla 54

Cmax ajustada AUC ajustada

N # Cmax ng/ml Tmax h AUC(0-t) ng^h/ml a la dosis (hasta 100 mg) a la dosis (hasta 100 mg)

100 mcg

40 0,193 1,12 0,919 0,193 0,919

200 mcg

39 0,379 1,04 1,94 0,189 0,971

400 mcg

42 0,796 0,970 4,58 0,199 1,15

600 mcg

40 1,15 0,987 6,65 0,192 1,11

800 mcg

42 1,56 1,06 8,93 0,195 1,12

Los datos preliminares parecen apoyar la conclusión de que Fentanilo SL tiene un comienzo más rápido (60% Tmax en 10 minutos), y por lo tanto alivia el dolor, que los productos analgésicos actualmente disponibles de forma comercial (es decir Actiq®, Fentora®, Rapinyl®, BEMA Fentanilo). Los datos preliminares también indican que Fentanilo SL permanece próximo a Tmax durante 100 minutos, traduciéndose en un alivio del dolor durante un tiempo más prolongado.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo 21

Perfil farmacocinético de pulverización de fentanilo sublingual (SL)

En el Ejemplo 21, se realizó un estudio cruzado de cinco tratamientos, de cinco secuencias, de cinco períodos, de pulverización de fentanilo SL en condiciones en ayunas en hasta 70 sujetos sanos. Los objetivos fueron determinar la farmacocinética de cinco dosis diferentes (Parte A), y evaluar el impacto de la temperatura y el pH en la cavidad oral sobre la biodisponibilidad relativa a una dosis fija (Parte B). Los sujetos sanos tuvieron que satisfacer criterios de elegibilidad especificados previamente. Las muestras plasmáticas se obtuvieron en los puntos de tiempo de 0, 5, 10, 20, 30, 40 min., 1, 1,25, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 y 36 h post-dosis, y se analizaron para determinar el fentanilo usando un procedimiento de LC-MS-MS validado.

Se enrolaron 53 sujetos en la parte A. La administración de pulverización de fentanilo SL fue proporcional a la dosis a lo largo de los intervalos de dosis de 100 mcg a 800 mcg. Las concentraciones de fentanilo aumentaron rápidamente tras la administración, estando por encima de LLOQ en 5 minutos, alcanzando 60,6% de la meseta del pico en 10 minutos y 86,6% de la meseta del pico en 20 minutos tras la dosis. Las concentración de fentanilo mostraron una meseta relativamente larga alrededor del valor del pico (>80% de Cmax), que duró aproximadamente 2 horas.

Se enrolaron 14 sujetos en la parte B. La variación del pH y de la temperatura de la cavidad oral no afectó el perfil farmacocinético (PK). No se observaron SAEs. Se observaron sucesos adversos (AEs) en 31 sujetos en la parte A. 46 estuvieron relacionados probablemente con el tratamiento del estudio, y 29 estuvieron relacionados posiblemente. Durante la parte B, los AEs se observaron en 9 sujetos. 7 estuvieron relacionados probablemente con el tratamiento del estudio, y 17 estuvieron posiblemente relacionados. Los AEs fueron emesis o náusea.

Los resultados de este estudio apoyan la razón para evaluar la eficacia en pacientes con dolor intercurrente. La proporcionalidad de la dosis apoya una razón para la dosificación predecible favorable para la titulación.

Ejemplo 22

Biodisponibilidad comparativa de pulverización de fentanilo sublingual (SL), citrato de fentanilo IV y Actiq

En el Ejemplo 22, se llevó a cabo un estudio cruzado de una sola dosis, de etiqueta abierta, aleatorizado, de tres períodos, de tres tratamientos, con un período de reposo farmacológico de por lo menos siete días entre los períodos del estudio, en una clínica de contrato de fase I bajo las guías de buenas prácticas clínicas. Se enrolaron 40 voluntarios sanos, que habían satisfecho los criterios de elegibilidad especificados previamente. Los sujetos recibieron una dosis única de pulverización de fentanilo SL de 400 mcg, un comprimido para chupar de Actiq 400 mcg, y citrato de fentanilo 100 mcg mediante inyección IV a lo largo de 5 minutos en 3 períodos de tratamiento distintos. Las muestras plasmáticas se obtuvieron en los puntos de tiempo de 0, 5, 10, 20, 30, 40 min., 1, 1,25, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 y 36 h tras la dosis, y se analizaron para determinar el fentanilo usando un procedimiento de LC-MS-MS validado.

Los resultados mostraron que, en comparación con la administración intravenosa, los valores de la mediana para la biodisponibilidad absoluta de la pulverización de fentanilo SL fue 60,8%; la biodisponibilidad de Actiq fue 46,6%. El valor de la mediana para la biodisponibilidad relativa de Pulverización de Fentanilo SL con respecto a la de Actiq fue 135%. La absorción sistémica de fentanilo SL fue más rápida que Actiq. Los sujetos se monitorizaron en busca de cualesquiera sucesos adversos. Se informó de AEs en 15 de los 40 sujetos. Todos los AEs fueron leves. Dos de los AE estuvieron probablemente relacionados con el fármaco del estudio (ambos fueron quemadura sublingual a 400 mcg). Tres de los AEs estuvieron relacionados posiblemente con el tratamiento del estudio (cefalea, mareo, y boca seca, todos ellos informados a 400 mcg).

Los resultados de este estudio apoyan la razón para evaluar la eficacia en pacientes con dolor intercurrente.

Claims (16)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Formulación de pulverización sublingual libre de propelentes, que comprende una cantidad eficaz de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

   en el que la formulación comprende de 0,1% a 0,8% en peso de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de 50% a 60% en peso de etanol, y de 4% a 6% en peso de propilenglicol; siendo dicha formulación de pulverización líquida administrada como gotitas líquidas discretas que tienen un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros.
2. 2. Formulación sublingual según la reivindicación 1, en la que la concentración de fentanilo es de 1 mg/ml a 8 mg/ml.
3. 3. Formulación sublingual según la reivindicación 1, en la que la concentración de fentanilo se selecciona de entre el grupo que consiste en aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, y aproximadamente 8 mg/ml.
4. 4. Formulación sublingual según la reivindicación 1, que comprende 4 mg/ml de fentanilo, aproximadamente 55% p/p de etanol, y aproximadamente 5% p/p de propilenglicol.
5. 5. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que presenta una concentración plasmática máxima media (Cmax) de aproximadamente 0,813 ng/ml +/- 0,252 sobre la base de una dosis sublingual de aproximadamente 400 microgramos de fentanilo cuando se administra a seres humanos.
6. 6. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que proporciona una cantidad de dosificación de fentanilo seleccionada de entre el grupo que consiste en aproximadamente 100 microgramos, aproximadamente 200 microgramos, aproximadamente 600 microgramos y aproximadamente 800 microgramos, y proporciona una Cmax media que es sustancialmente proporcional a la dosis de la formulación sublingual que contiene una cantidad de dosificación de fentanilo de 400 microgramos, cuando se administra a seres humanos.
7. 7. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que proporciona una Cmax media sustancialmente proporcional a la dosis sobre la base de una Cmax media de aproximadamente 0,813 ng/ml +/- 0,252 para una dosis de fentanilo de 400 microgramos cuando se administra a seres humanos.
8. 8. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que proporciona una Tmax media cuando se administra a seres humanos seleccionada de entre el grupo que consiste en: aproximadamente 1,12 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 100 microgramos, aproximadamente 1,04 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 200 microgramos, aproximadamente 0,97 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 400 microgramos, aproximadamente 0,987 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 600 microgramos, y aproximadamente 1,06 horas cuando la formulación proporciona una dosis de 800 microgramos.
9. 9. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que proporciona una concentración plasmática tras la administración a seres humanos seleccionada de entre el grupo que consiste en: aproximadamente 60% de la Cmax media en aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 86% de la Cmax media en aproximadamente 20 minutos, y una combinación de las mismas.
10. 10. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que cuando se administra a seres humanos proporciona una concentración plasmática que es mayor que aproximadamente el 80% de la Cmax media durante aproximadamente 2 horas.
11. 11. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que comprende 400 microgramos de fentanilo, que proporciona uno o más valores farmacocinéticos medios seleccionados de entre el grupo que consiste en: AUClast 4,863 +/-1,70821 h*ng/ml, AUCinf 5,761 +/- 1,916 h*ng/ml, y AUCextrap 10,26 +/- 5,66%, cuando se administra a seres humanos.
12. 12. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que proporciona una cantidad de dosificación de fentanilo cuando se administra a seres humanos que es sustancialmente proporcional en dosis a la dosificación que contiene aproximadamente 400 microgramos de fentanilo, seleccionado de entre el grupo que consiste en aproximadamente 100 microgramos, aproximadamente 200 microgramos, aproximadamente 600 microgramos, aproximadamente 800 microgramos, y proporciona uno o más valores farmacocinéticos seleccionados de entre el grupo que consiste en: AUClast media, AUCinf media, y AUCextrap media.
13. 13. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que proporciona una AUClast media sustancialmente proporcional a la dosis sobre la base de una AUClast media de aproximadamente 4,863 +/-1,70821 h*ng/ml para una dosis de fentanilo de 400 microgramos cuando se administra a seres humanos.
14. 14. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que comprende una dosis de 400 microgramos de fentanilo, que proporciona una ln(Cmax) media geométrica de aproximadamente 0,7865 ng/ml cuando se administra una dosis a seres humanos.

    5 15. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que comprende una dosis de 400 microgramos de fentanilo,

    que proporciona una F(AUClast) media de aproximadamente 0,721 +/- 0,199 ng/ml cuando se administra una dosis a seres humanos.
15. 16. Formulación sublingual según la reivindicación 4, que comprende una dosis de 400 microgramos de fentanilo 10 cuando se administra una dosis a seres humanos, que proporciona una F (biodisponibilidad) media seleccionada

    de entre el grupo que consiste en: aproximadamente 71% +/- 16%, 0,721 +/- 0,199 sobre la base de AUClast, y aproximadamente 0,756 +/- 0,212 sobre la base de AUCinf, o sus combinaciones.
16. 17. Formulación sublingual según la reivindicación 1, que comprende además agua.

    Curvas de concentración plasmática frente al tiempo tras las dosis IV y SL de fentanilo Figura 1: Fórmula del Ejemplo 1, dosis de 50 pg IV

    5

    imagen1

    Perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración intravenosa de fentanilo (n-3).

    10

    Figura 2: Fórmula del Ejemplo 1, dosis de 50 pg sublingual

    imagen2

    imagen3

    Perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración intravenosa de 5 fentanilo (n=3).

    Figura 4: Fórmula del Ejemplo 2, dosis de 80 ^g SL

    imagen4

    imagen5

    Perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración intravenosa de

    5 fentanilo (n=3)

    Figura 6: Fórmula del Ejemplo 3, dosis de 50 pg SL

    imagen6

    imagen7

    Perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración intravenosa de

    5 fentanilo (n=3)

    Figura 8: Fórmula del Ejemplo 4, dosis de 50 pg SL

    imagen8

    imagen9

    Perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración intravenosa de

    5 fentanilo (n=3),

    Figura 10: Fórmula del Ejemplo 5, dosis de 50 pg SL

    imagen10

    10 Perfiles de concentración plasmática media (±S.E.) frente al tiempo tras la administración sublingual de fentanilo (n=3)

    5

    10

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    distancia (cm)

    imagen15

    Figura 12: Resultados del escape Dv10, Dv50, Dv90 frente a la distancia al escape a 4 cm del dispositvo al haz de láser

    4 cm

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    2 4 6 8 10

    12

    distancia del escape (cm)

    Nota: distancia de 10 cm usada para representar gráficamente los resultados sin ningún ventilador de escape presente Referencia: Notebook I, LDR 108

    Figura 13: Resultados del escape Dv10, Dv50, Dv90 frente a la distancia al escape a 7 cm del dispositvo al haz de láser

    imagen16

    Nota: distancia de 10 cm usada para representar gráficamente los resultados sin ningún ventilador de escape presente Referencia: Notebook I, LDR 108

    Figura 14: Resultados de la colocación del dispositivo al haz de láser, Dv10, Dv50, Dv90 frente a la distancia al haz de láser

    10

    imagen17

    5

    Conc. media de fentanilo (ng/ml) Conc. media de fentanilo (ng/ml)

    Figura 15

    Perfile de concentración media de fentanilo frente al tiempo tras la administración de pulverización sublingual de fentanilo 400 mcg (Tratamiento A), Actiq® 400 mcg (Tratamiento B) e inyección de citrato 5 de fentanilo 100 mcg (Tratamiento C)

    imagen18

    imagen19