ES2665619T3 - 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante - Google Patents

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2a es hidrógeno, metilo o haloalquilo C1-3; R2b es OH, halo, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-3, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo o R3 y R4 se unen entre sí formando ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halo, -C(O)OCH3, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; R7 es **(Ver fórmula)** donde el anillo A es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene de uno a tres átomos de nitrógeno; el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O y S; X es N o CH; cada R8 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o haloalcoxi C1-3; n es 1 o 2; R9 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR9a, -SO2R9a, -C(O)NHR9a, CH2R9b o CHCH3R9b, con la condición de que cuando X es N, R9 es hidrógeno, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -SO2R9a o - C(O)NHR9a, en donde: dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, fenilo y fenoxilo, y dicho cicloalquilo C3-6, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; R9a es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, en donde: dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-6, dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, y alcoxi C1-3, y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; R9b es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, heterociclos de 4 a 6 miembros, ciano, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante

Campo de la invención

La presente invención se dirige a nuevos compuestos de 3-pirimidinil-4-il-oxazolidin-2-ona, composiciones que contienen estos compuestos, el uso de tales compuestos en la inhibición de proteínas IDH mutantes que tienen una actividad neomórfica y en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas mutantes IDH que incluyen, pero no se limitan a, trastornos de proliferación celular, tales como cáncer.

Antecedentes de la invención

La isocitrato deshidrogenasa (IDH) es una familia clave de enzimas que se encuentra en el metabolismo celular. Son NADP+/NAD+ y oxidorreductasas dependientes de metales de la clase de enzimas EC 1.1.1.42. Las proteínas de tipo silvestre catalizan la descarboxilación oxidativa de isocitrato a alfa-cetoglutarato generando dióxido de carbono y NADPH/NADH en el proceso. También se sabe que convierten el oxalosuccinato en alfa-cetoglutarato. Las mutaciones en IDH1 (citosólico) y IDH2 (mitocondrial) se han identificado en múltiples tipos de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, leucemia mieloide aguda (LMA), cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, condrosarcoma, colangiocarcinoma, linfoma periférico de células T y melanoma. (Véase L. Dang et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cicle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). Las mutaciones se han encontrado en o cerca de residuos clave en el sitio activo: G97D, R100, R132, H133Q y A134D para IDH1, y R140 y R172 para IDH2. (Véase

L. Dang et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457).

Se ha demostrado que estas formas mutantes IDH tienen una actividad neomórfica (también conocida como ganancia de actividad funcional), reduciendo el alfa-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato (2-HG). (Véase P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). En general, la producción de 2-HG es enantioespecífica, dando como resultado la generación del enantiómero D (también conocido como enantiómero R o R-2-HG). Las células normales tienen bajos niveles nativos de 2-HG, mientras que las células que albergan estas mutaciones en IDH1 o IDH2 muestran niveles significativamente elevados de 2-HG. Se han detectado altos niveles de 2-HG en tumores que albergan las mutaciones. Por ejemplo, se han detectado altos niveles de 2-HG en el plasma de pacientes con IDH mutante que contiene LMA. (Véase S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). Los altos niveles de 2-HG están altamente asociados con la tumorogénesis.

El IDH2 mutante también está asociado con el raro trastorno neurometabólico tipo D-2-hidroxiglutárico aciduria tipo II (D-2-HGA tipo II). Se encontraron mutaciones en la línea germinal en R140 en IDH2 en 15 pacientes que tienen D-2-HGA tipo II. Los pacientes que tienen este trastorno también tienen niveles consistentemente elevados de D-2-HG en su orina, plasma y líquido cefalorraquídeo. (Véase Kranendijk, M. et al., Science, 2010, 330, 336). Finalmente, se ha demostrado que los pacientes con la enfermedad de Ollier y el síndrome de Mafucci (dos trastornos poco comunes que predisponen a los tumores cartilaginosos) tienen un mosaico somático para IDH1 y 2 mutaciones y muestran altos niveles de D-2-HG. (Véase Amary et al., Nature Genetics, 2011 and Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011).

Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de molécula pequeña de proteínas IDH mutantes que tengan una actividad neomórfica para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con estas proteínas.

Los documentos WO2012/171337, WO2011072174, WO2011143160 y WO2012009678 describen cada uno compuestos como inhibidores de IDH mutante en el tratamiento de cánceres.

Resumen de la invención

En un aspecto, esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1, R2a, R2b y R3-R7 se definen a continuación.

En un segundo aspecto, esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona como un inhibidor de una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica tal como la reducción de alfa-cetoglutarato a 2hidroxiglutarato (actividad 2-HG neomórfica). Adecuadamente, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor de IDH1 mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como actividad neomórfica 2-HG, y/o IDH2 mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como actividad neomórfica 2-HG. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede proporcionar como un inhibidor de IDH1 que tiene una mutación en el residuo 97, 100 o 132, por ejemplo G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, y R132V; y/o un inhibidor de IDH2 que tiene una mutación en el residuo 140 o 172, por ejemplo R172K, R172M, R172S, R172G y R172W.

En un tercer aspecto, esta invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica. En una realización, la enfermedad o trastorno es un trastorno de proliferación celular, tal como cáncer. En otra realización, el cáncer es cáncer cerebral, tal como glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma y tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales (pNET); leucemia, como la leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico y leucemia mielógena crónica (LMC); cáncer de piel, incluido melanoma; cáncer de próstata; cáncer de tiroides; cáncer de colon; cáncer de pulmón; sarcoma, incluyendo condrosarcoma central, condroma central y periosteal; y fibrosarcoma. En otra realización, la enfermedad o trastorno es aciduria D-2-hidroxiglutárica.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico.

Estos y otros aspectos de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

en donde: R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2a es hidrógeno, metilo o haloalquilo C1-3; R2b es OH, halo, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-3, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo o R3 y R4 se unen entre sí formando ciclopropilo,

ciclobutilo u oxetanilo; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halo, -C(O)OCH3, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; R7 es

en donde: el anillo A es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene de uno a tres átomos de nitrógeno; el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno

independientemente del grupo que consiste en N, O y S; Xes N o CH; cada R8 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o haloalcoxi C1-3; n es 1 o2; R9 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido,

arilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR9a, -SO2R9a, -C(O)NHR9a, CH2R9b o CHCH3R9b, con la condición de que cuando X es N, R9 es hidrógeno, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -SO2R9a o -C(O)NHR9a, en donde:

dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno

independientemente del grupo que consiste en: OH, fenilo y fenoxilo, y dicho cicloalquilo C3-6, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

R9a

es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, en donde:

dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-6, dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, y alcoxi C1-3, y

dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; R9b

es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido,

dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, heterociclo de 4 a 6 miembros, ciano, halo, C1 -3 alquilo, C1-3 haloalquilo y alcoxi C1-3, y

dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y

cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6.

"Alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en la fórmula (I). Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Los grupos alquilo ramificados representativos tienen una, dos o tres ramificaciones. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo (n-propilo e isopropilo), butilo (n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo), pentilo (n-pentilo, isopentilo) y neopentilo) y hexilo.

"Alcoxi" se refiere a cualquier unidad estructural alquilo unida a través de un puente de oxígeno (es decir, un grupo O-alquilo C1-3 en donde alquilo C1-3 es como se define en el presente documento). Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi y propoxi.

"Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo que tiene un anillo aromático. Los grupos arilo son sistemas de anillos monocíclicos o sistemas de anillos bicíclicos. El anillo de arilo monocíclico se refiere a fenilo. Los anillos de arilo bicíclicos se refieren a naftilo y a anillos en los que el fenilo se fusiona con un anillo de cicloalquilo C5-7 o cicloalquenilo C5-7 como se define en el presente documento. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en la fórmula (I).

"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en la fórmula (I). Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

"Cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado que tiene el número especificado de átomos de carbono y que tiene un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. Por ejemplo, cicloalquenilo C5-7 se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, los grupos cicloalquenilo tienen un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. En otras realizaciones, los grupos cicloalquenoles tienen más de un doble enlace carbono-carbono dentro del anillo. Los anillos de cicloalquenilo no son aromáticos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en la fórmula (I).

"Halo" se refiere a los radicales halógenos flúor, cloro, bromo y yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono dentro del grupo alquilo se reemplaza por halo. El número de sustituyentes halo incluye, pero no se limita a, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes. Haloalquilo incluye, pero no se limita a, monofluorometilo, difluoroetilo y trifluorometilo.

"Haloalcoxi" se refiere a una unidad estructural haloalquilo unida a través de un puente de oxígeno (es decir, un grupo -O-haloalquilo C1-3 en donde haloalquilo C1-3 es como se define en el presente documento). Un ejemplo de un grupo haloalcoxi es trifluorometoxi.

"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que contiene de 1 a 5 heteroátomos. Los grupos heteroarilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en la fórmula (I). Los grupos heteroarilo son sistemas de anillos monocíclicos o son sistemas de anillos bicíclicos fusionados. Los anillos heteroarílicos monocíclicos tienen de 5 a 6 átomos en el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos tienen de 8 a 10 átomos miembros. Los anillos heteroarilo bicíclicos incluyen aquellos sistemas de anillos en los que un anillo heteroarilo está fusionado con un anillo de fenilo. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (incluidos 1,3,4-oxadiazolilo y 1,2,4-oxadiazolilo), tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, furanzanilo, tienilo, triazolilo, piridinilo (incluyendo 2-, 3-y 4-piridinilo), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, trazinilo, tetrazinilo, tetrazolilo, indonilo, isoindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, naftiridinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo y similares.

"Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre.

"Heterocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado de 3 a 11 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos. Los sistemas de anillos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos heterocíclicos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Heterocíclico incluye sistemas de anillo en donde un átomo de azufre se oxida para formar SO o SO2. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se define en la fórmula (I). Los grupos heterocíclicos son sistemas de anillos bicíclicos monocíclicos, espiro o condensados o puenteados. Los anillos heterocíclicos monocíclicos tienen de 3 a 7 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen oxanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-ditinilo, oxatiinilo, tiomorfolinilo, tetrahidro-tiopiran1,1-dióxido, 1,4-diazepanilo y similares. Los sistemas de anillos heterocíclicos condensados tienen de 8 a 11 átomos en el anillo e incluyen grupos en los que un anillo heterocíclico

está condensado con un anillo de fenilo, un anillo de heteroarilo u otro anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclicos condensados incluyen 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, benzo [1,3]dioxilo, octahidro-pirrolo[1,2a]pirazinilo, octahidro-pirido[1,2-a]pirazinilo, octahidro-pirrolo[3,4-c]pirrolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazinilo y similares. Ejemplos de grupos heterocíclicos puente incluyen 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diaza-biciclo[4.2.0]octanilo y similares. Ejemplos de grupos espiro heterocíclicos incluyen 4,7-diaza-espiro[2.5]octanilo y similares.

"Heterocíclico de 5-6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico como se definió anteriormente, que tiene 5 o 6 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos.

"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como un alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, fenilo y bencilo puede estar no sustituido o el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como se define en la fórmula (I).

"Farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos e hidratos de sales) de compuestos de la invención que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables o disolventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como compuestos intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

"Sustituido" en referencia a un grupo tal como alquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo y heterociclo, indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo dentro del grupo se reemplazan con un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos . Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la disposición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimenta transformación espontáneamente, por ejemplo, mediante hidrólisis, reordenamiento, ciclización o eliminación y que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción). Cuando se establece que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más átomos (según corresponda) dentro del grupo pueden estar sustituidos. Además, un único átomo dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente, siempre que tal sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes adecuados se definen para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.

El experto en la técnica apreciará que pueden prepararse sales, incluidas sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o ácido adecuado, respectivamente.

Se pueden formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/hidrocloruro, clortalofilato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, sales de palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.

Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.

Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares. Algunas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de una unidad estructural básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base

apropiada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg o K, carbonato, bicarbonato o similar), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Se pueden preparar también solvatos, que incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I). "Solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y disolvente. Dichos disolventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, MeOH, EtOH y AcOH. Los solvatos en los que el agua es la molécula de disolvente se denominan típicamente hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.

Los compuestos de fórmula (I), que incluyen sales y solvatos de los mismos, pueden existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o mezclas de las mismas. El compuesto o sal o solvato del mismo también puede exhibir polimorfismo, es decir, la capacidad de presentarse en diferentes formas cristalinas. Estas diferentes formas cristalinas son típicamente conocidas como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química, pero difieren en el empaque, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por lo tanto, pueden tener diferentes propiedades físicas tales como la forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos típicamente exhiben diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X en polvo, todos los cuales pueden usarse para la identificación. Un experto en la materia apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas para cristalizar/recristalizar un compuesto de fórmula (I).

La invención también incluye diversos isómeros de los compuestos de fórmula (I). "Isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero que difieren en sus propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras están incluidas dentro de la presente invención, que incluyen mezclas de las mismas, a menos que se indique específicamente lo contrario. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. Todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.

Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) de un compuesto de fórmula (I) puede estar presente en configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, el (R)-, (S)-o (R,S)-. En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos 50% de exceso enantiomérico, al menos 60% de exceso enantiomérico, al menos 70% de exceso enantiomérico, al menos 80% de exceso enantiomérico, al menos 90% de exceso enantiomérico, al menos 95% de exceso enantiomérico, o al menos un 99% de exceso enantiomérico en la configuración (R)-o (S)-. Los sustituyentes en átomos con enlaces dobles insaturados, si es posible, pueden estar presentes en forma cis-(Z)-o trans-(E)-.

Por consiguiente, como se usa en el presente documento, un compuesto de fórmula (I) puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos, racematos o mezclas de los mismos.

Cualquiera de las mezclas resultantes de isómeros se puede separar sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos, diastereómeros, racematos, puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.

Cualesquiera racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los isómeros ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, mediante separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidos con un ácido o base ópticamente activo y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear una unidad estructural básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus isómeros ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.

La invención incluye formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de compuestos de fórmula (I). Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno,

carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125l respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se define en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), detección o técnicas de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) incluyendo ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa en el presente documento significa la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denota como deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporación de deuterio 52.5% en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación de deuterio 60%) , al menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).

Realizaciones representativas

Se describen en este documento diversas realizaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar otras realizaciones.

En una realización de la presente invención, R1 es hidrógeno.

En otra realización de la presente invención, R2a es hidrógeno o metilo. Adecuadamente R2a es metilo.

En otra realización de la presente invención, R2b es OH, fluoro, metoxi, t-butoxi, CHF2, CF3, NH2 o NH(CH3). Adecuadamente, R2b es OH, flúor o NH2.

En otra realización de la presente invención, R3 y R4 son cada uno hidrógeno.

En otra realización de la presente invención, R5 es hidrógeno o halo. Adecuadamente, R5 es hidrógeno, flúor o cloro. Más adecuadamente, R5 es hidrógeno o flúor.

En otra realización de la presente invención, R6 es hidrógeno, halo, metilo, CH2F, CHF2 o CF3. Adecuadamente, R6 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, CH2F, CHF2 o CF3. Más adecuadamente, R6 es hidrógeno o metilo.

En otra realización de la presente invención, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno, halo, metilo, CH2F, CHF2 o CF3. Adecuadamente, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, CH2F, CHF2 o CF3. Más adecuadamente R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno o metilo.

En otra realización de la presente invención, R6 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o halo. Adecuadamente, R6 es hidrógeno y R5 es hidrógeno, flúor o cloro. Más adecuadamente, R6 es hidrógeno y R5 es hidrógeno o flúor.

En otra realización, R5 y R6 son ambos hidrógeno.

En otra realización, R7 es

En otra realización, R7 es

En otra realización, R8 es hidrógeno, flúor, cloro o metilo y n es 1. En otra realización, cada R8 es independientemente flúor o cloro y n es 2.

En otra realización, R9 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Adecuadamente R9 es hidrógeno, halo, CF2H, CF3, CF2CH3, C(CH3)2F, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: OH, fenilo y fenoxi, o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: ciano, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3. Adecuadamente R9 es hidrógeno, halo, CF2H, CF3, CF2CH3, C(CH3)2F, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: OH, grupo fenilo y fenoxi, o ciclopropilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: ciano, alquilo C1-3 y alcoxi C1-3.

En otra realización, R9 es fenilo o 2,3-dihidro-1H-indenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, CH2OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-3.

En otra realización, R9 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, CH2OH, alquilo C1-4, haloalquilo C14 y haloalcoxi C1-3. Adecuadamente, R9 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, CH2OH, alquilo C1-4, CF2H, CF3, C(CH3)2CF3, OCF3, -OCH2CF3 y -OCHF2. Adecuadamente, R9 es fenilo sustituido en la posición para con cloro, flúor, metilo, ciano, CF3 o isopropilo. Adecuadamente, R9 es fenilo sustituido en la posición para con cloro, CF3 o isopropilo.

En otra realización, R9 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Adecuadamente, R9 es pirazolilo, piridinilo, indolilo o isoquinolinilo opcionalmente sustituidos. Adecuadamente R9 es pirazolilo o piridinilo opcionalmente sustituido con uno

o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, por ejemplo, flúor, metilo y CF3 o C(CH3)2CF3.

En otra realización, R9 es -OR9a en donde R9a es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. Adecuadamente, R9a es tetrahidrofuranilo, CF3, CHF2, CHCF3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un ciclopropilo, o fenilo opcionalmente sustituido con un halo.

En otra realización, R9 es -SO2R9a en donde R9a es alquilo C1-6.

En otra realización, R9 es -C(O)NHR9a en donde R9a es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido. Adecuadamente R9 es -C(O)NHR9a en donde R9a es ciclopentilo.

En otra realización, R9 es CH2R9b en donde R9b es heterocíclico opcionalmente sustituido. Adecuadamente, R9b es heterocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. Adecuadamente R9b es piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, halo, CH2OH, -NRR, ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C13, y alcoxi C1-3. Adecuadamente R9b es piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está

opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, flúor, NH2, N(CH3)2, NHCH3, metilo y CF3.

En otra realización de la presente invención, cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-3.

Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (II).

Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (III).

(III) donde R2b es OH, NH2 o flúor. 10 Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV).

(IV) en donde R2b es OH o NH2. Adecuadamente R2b es OH. Adecuadamente, R2b es NH2. Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV), en la que: R2b es OH;

15 R5 es hidrógeno o flúor; R6 es hidrógeno, cloro, metilo o CH2F;

R7 es

R8 es hidrógeno, metilo o flúor;

5 n es 1 o2; y

R9 es metilciclopropilo, isobutoxilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, CF2H y CF3, o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en: metilo, CF3 y C(CH3)2CF3; adecuadamente, R5 es hidrógeno y R6 es cloro, metilo o CH2F o R6 es hidrógeno

10 y R5 es flúor. Adecuadamente, R5 es hidrógeno y R6 son ambos hidrógeno.

Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (V).

Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (V) en la que: R5 es hidrógeno o flúor;

15 R6 es hidrógeno;

R7 es

R8 es hidrógeno o metilo; n es 1; y R9 es fenilo opcionalmente sustituido con un cloro. Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (VI)

donde R2b es flúor; R5 es hidrógeno o flúor; R6 es hidrógeno;

10 R7 es

R8 es hidrógeno o metilo; n es 1; y R9 es fenilo opcionalmente sustituido con un cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15 Los compuestos preferidos de la invención incluyen:

(R)-4-((R)-1-hidroxi(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-onatil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pirid in-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona;

20 (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(6-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona;

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin

2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin

2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-{2-[((R)1-(3-(3-fiuoro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il}-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona; (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2

ona;

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin

2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona;

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (4R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-6-(fluorometil) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(difluorometil) fenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metilciclopropil) fenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-metilpiridin-4-il) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4-isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro-4-isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(tert-butil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona; (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona; (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil) tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil) isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona; (S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2

ona; (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona;

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2ona; and

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona.

Se encontró que ciertos compuestos de la presente invención tenían propiedades preclínicas mejoradas. Por ejemplo, se encontró que ciertos compuestos de la presente invención tenían potencia contra mlDH1 (por ejemplo IDH R132H y/o R132C) en ensayos de actividad bioquímica y/o celular, mientras que al mismo tiempo mejoraban la absorción, distribución, metabolismo in vitro y excreción (ADME). Por ejemplo, se descubrió que ciertos compuestos de la presente invención tienen velocidades de eliminación reducidas en ensayos de estabilidad microssómica hepática de rata y/o ratón y/o humano in vitro. La estabilidad en presencia de microsomas hepáticos es importante porque puede predecir el eliminación in vivo y, por lo tanto, también puede predecir si un compuesto tendrá o no un perfil de exposición sistémica adecuado en el cuerpo humano para producir la respuesta farmacológica deseada. Las tasas de eliminación más bajas, es decir, cuanto más estable es el compuesto en presencia de microsomas hepáticos in vitro, sugiere que es más probable que el compuesto tenga una exposición sistémica adecuada en humanos.

Procedimientos sintéticos generales

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de métodos, que incluyen química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los Esquemas que se dan a continuación.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica tal como se expone en parte mediante los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas descritos a continuación, se entiende bien que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario de acuerdo con principios generales o química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T.W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán ser consistentes con la preparación de compuestos de fórmula (I).

Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un enantiómero o diastereómero individual, se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede efectuar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o se pueden sintetizar usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.

donde R2 es CH2R2aR2b

Los aminoácidos no comerciales se pueden preparar siguiendo los procedimientos del Esquema 1. La conversión de la cetona 1 en la correspondiente imidazolidina-2,4-diona 2 seguida de hidrólisis proporciona el aminoácido 3.

donde R2 es CH2R2aR2b

Cuando el aminoalcohol, precursor de oxazolidinona, no está disponible comercialmente, se puede preparar a partir del aminoácido 3 siguiendo los procedimientos del Esquema 2. Cuando R3 = R4, el aminoéster protegido 5 se trata 5 con un reactivo de Grignard apropiado para dar aminoalcohol 6 protegido que pasa por una Etapa de desprotección básico o ácido. Cuando R3 = R4, el aminoácido 8 protegido se convierte en la amida 9 de Weinreb que se trata secuencialmente con diferentes reactivos de Grignard para proporcionar aminoalcohol protegido 10. La desprotección básica o ácida de 10 da 11. Inserción de la unidad de CO en 7 u 11 para proporcionar oxazolidinona 12 se logra con varios reactivos, que incluyen (pero no se limitan a) trifosgeno, Et2CO3 o N-N'-darbonildiimidazol, como se muestra en

10 el Esquema 2.

donde R2 es CH2R2aR2b

La oxazolidinona 12 se acopla con la dihalógeno-pirimidina 13 en presencia de NaH y el 14 resultante se trata con la amina primaria 15 en diferentes condiciones de reacción como se muestra en el Esquema 3 para proporcionar 16.

donde R2 es CH2R2aR2b

Alternativamente, el intermedio 14 puede prepararse acoplando el aminoalcohol 11 y la dihalógeno-pirimidina 13 en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, dando como resultado el intermedio 17 que puede tratarse con trifosgeno en presencia de una base tal como 2, 6-lutidina que resulta en intermedio 14.

donde R2 es CH2R2aR2b

El Intermedio 14 puede experimentar modificación de grupos funcionales en R1, R2, R3 o R4 antes de la transformación al compuesto 16 como se describe en el Esquema 3.

10 Métodos de uso

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con tales proteínas que incluyen, pero no se limitan a, trastornos de proliferación celular, tales como cáncer.

Ejemplos de una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica son la IDH1 mutante y la IDH2 mutante.

15 Una actividad neomórfica asociada con IDH1 mutante e IDH2 mutante es la capacidad de producir 2-hidroxiglutarato (actividad neomórfica 2-HG), específicamente R-2-HG (actividad neomórfica R-2-HG). Las mutaciones en IDH1 asociadas con la actividad neomórfica de 2-HG, específicamente la actividad neomórfica de R-2-HG, incluyen mutaciones en los residuos 97, 100 y 132, por ejemplo G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L y R132V. Las mutaciones en IDH2 asociadas con la neoactividad de 2-HG, específicamente la actividad neomórfica de

20 R-2-HG, incluyen mutaciones en los residuos 140 y 172, por ejemplo R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G y R172W.

Los trastornos de proliferación celular asociados con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica incluyen, pero sin limitación, cáncer. Ejemplos de tales cánceres incluyen Leucemia Linfoblástica Aguda, Adulto; Leucemia linfoblástica aguda, infancia; Leucemia mieloide aguda, Adulto; Carcinoma adrenocortical; Carcinoma de la 25 corteza suprarrenal, Infancia; Linfoma relacionado con el SIDA; Malignidades relacionadas con el SIDA; Cáncer anal; Astrocitoma, Infancia Cerebelar; Astrocitoma, Infancia Cerebral; Cáncer del conducto biliar, extrahepático; Cáncer de

vejiga; Cáncer de vejiga, infancia; Cáncer de hueso, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno; Glioma del tallo cerebral, Infancia; Tumor cerebral, adulto; Tumor cerebral, glioma del tallo cerebral, infancia; Tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso, infancia; Tumor cerebral, astrocitoma cerebral/glioma maligno, infancia; Tumor cerebral, ependimoma, infancia; Tumor cerebral, meduloblastoma, infancia; Tumor cerebral, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, infancia; Tumor cerebral, vía visual y glioma hipotalámico, infancia; Tumor cerebral, infancia (otros); Cáncer de mama; Cáncer de Mama y Embarazo; Cáncer de Mama, Infancia; Cáncer de Mama, Masculino; Adenomas bronquiales/carcinoides, infancia; Tumor carcinoide, infancia; Tumor carcinoide, gastrointestinal; Carcinoma, Adrenocortical; Carcinoma, célula de islotes; Carcinoma de Primaiy Desconocido; Linfoma del Sistema Nervioso Central, Primaria; Astrocitoma cerebeloso, infancia; Astrocitoma Cerebral/Glioma Maligno, Infancia; Cáncer de cuello uterino; Cánceres infantiles; Leucemia linfocítica crónica; Leucemia mielógena crónica; Trastornos mieloproliferativos crónicos; Sarcoma de células claras de vainas tendinosas; Cáncer de colon; Cáncer Colorrectal, Infancia; Linfoma cutáneo de células T; Cáncer endometrial; Ependimoma, Infancia; Cáncer epitelial, ovárico; Cáncer de esófago; Cáncer esofágico, infancia; Familia de Tumores de Ewing; Tumor de células germinales extracraneales, infancia; Tumor de células germinales extragonadales; Cáncer de conducto biliar extrahepático; Cáncer de ojo, melanoma intraocular; Cáncer de ojo, retinoblastoma; Cáncer de vesícula biliar; Cáncer gástrico (Estómago); Cáncer gástrico (Estómago), Infancia; Tumor carcinoide gastrointestinal; Tumor de células germinales, extracraneal, infancia; Tumor de células germinales, extragonadal; Tumor de células germinales, ovárico; Tumor trofoblástico gestacional; Glioma, tronco cerebral de la infancia; Glioma, vía visual infantil e hipotalámica; Leucemia de células pilosas; Cáncer de cabeza y cuello; Cáncer Hepatocelular (Hígado), Adulto (Primario); Cáncer Hepatocelular (Hígado), Infancia (Primaria); Linfoma de Hodgkin, Adulto; Linfoma de Hodgkin, Infancia; Linfoma de Hodgkin durante el embarazo; Cáncer de hipofaringe; Hipotálamo y vía visual glioma, infancia; Melanoma intraocular; Carcinoma de células de los islotes (páncreas endocrino); Sarcoma de Kaposi; Cancer de Riñón; Cáncer de laringe; Cáncer de laringe, infancia; Leucemia, linfoblástico agudo, adulto; Leucemia, linfoblástica aguda, infancia; Leucemia, mieloide agudo, adulto; Leucemia mieloide aguda, infancia; Leucemia, linfocítica crónica; Leucemia Mielógena Crónica; Leucemia de células vellosas; Cáncer de labio y cavidad oral; Cáncer de hígado, adulto (primario); Cáncer de hígado, infancia (primaria); Cáncer de pulmón, células no pequeñas; Cáncer de pulmón de células pequeñas; Leucemia linfoblástica aguda, adulto; Leucemia linfoblástica aguda, infancia; Leucemia linfocítica, crónica; Linfoma, relacionado con el SIDA; Linfoma, sistema nervioso central (primario); Linfoma, células T cutáneas; Linfoma, Hodgkin, adulto; Linfoma, Hodgkin, Infancia; Linfoma, Hodgkin durante el embarazo, linfoma, no Hodgkin, adulto; Linfoma, no Hodgkin, Infancia; Linfoma, no Hodgkin durante el embarazo; Linfoma, sistema nervioso central primario; Macroglobulinemia de Waldenstrom; Cáncer de Mama Masculino; Mesotelioma maligno, adulto; Mesotelioma maligno, infancia; Timoma maligno; Meduloblastoma, Infancia; Melanoma; Melanoma, Intraocular; Carcinoma de células de Merkel; Mesotelioma, maligno; Cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto; Síndrome de neoplasia endocrina múltiple, infancia; Mieloma múltiple/Neoplasia de células plasmáticas; Micosis Fungoides; Síndromes mielodisplásicos; Leucemia mielógena, crónica; Leucemia mieloide aguda, infancia; Mieloma múltiple; Trastornos mieloproliferativos, crónicos; cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal; Cáncer de nasofaringe; Cáncer de nasofaringe, infancia; Neuroblastoma; Linfoma no Hodgkin, Adulto; Linfoma no Hodgkin, Infancia; Linfoma no Hodgkin durante el embarazo; Cáncer de pulmón de células no pequeñas; Cáncer oral, infancia; cáncer de cavidad oral y labio; Cáncer de orofaringe; esteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso; Cáncer de ovario, infancia; Cáncer Epitelial Ovárico; Tumor de células germinales ováricas; Tumor de potencial maligno bajo ovárico; Cáncer de páncreas; Cáncer de páncreas, infancia; Cáncer de páncreas, células de islote; Cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal; Cáncer de paratiroides; Cáncer de pene; Feocromocitoma; Tumores neuroectodérmicos primitivos pineales y supratentoriales, infancia; Tumor pituitario; Neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple; blastoma pleuropulmonar; cáncer de mama en embarazo; linfoma de Hodgkin en embarazo; linfoma no Hodgkin en embarazo; Linfoma primario del sistema nervioso central; Cáncer primario de hígado, adulto; Cáncer de hígado primario, infancia; Cáncer de próstata; Cáncer de recto; Cáncer de células renales (riñón); Cáncer de células renales, infancia; cáncer de células de transición de elvis renal y uréter; Retinoblastoma; Rabdomiosarcoma, infancia; Cáncer de glándula salival; Cáncer de glándula salival, infancia; Sarcoma, familia de tumores de Ewing; Sarcoma de Kaposi; Sarcoma (osteosarcoma)/histiocitoma fibroso maligno de hueso; Sarcoma, rabdomiosarcoma, infancia; Sarcoma, tejido blando, adulto; Sarcoma, Tejido blando, Infancia; Síndrome de Sezary; Cáncer de piel; Cáncer de piel, infancia; Cáncer de piel (melanoma); Carcinoma de piel, células de Merkel; Cáncer de pulmón de células pequeñas; Cáncer de intestino delgado; Sarcoma de tejido blando, adulto; Sarcoma de tejido blando, infancia; Cáncer de cuello escamoso con ocultismo primario, metastásico; Cáncer de estómago (gástrico); Cáncer de estómago (gástrico), infancia; Tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, infancia; Linfoma de células T, cutáneo; Cancer testicular; Timoma, infancia; Timoma, maligno; Cáncer de tiroides; Cáncer de Tiroides, Infancia; Cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter; Tumor trofoblástico, gestacional; Cáncer de Sitio primario desconocido, Infancia; Cánceres inusuales de la niñez; , cáncer de células de transición de uréter y pelvis renal; Cáncer uretral; Sarcoma uterino; Cáncer vaginal; glioma de las vías visuales e hipotalámico, infancia; Cáncer vulvar; Macroglobulinemia de Waldenstrom; y tumor de Wilms.

En otra realización, el cáncer asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es cáncer cerebral, tal como tumor astrocítico (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoma subependimario de células gigantes, astrocitoma difuso, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, astrocitoma, glioblastoma de células gigantes, glioblastoma, glioblastoma secundario, glioblastoma primario de adultos y glioblastoma pediátrico primario); tumor oligodendroglial (por ejemplo, oligodendroglioma y oligodendroglioma anaplásico); tumor oligoastrocítico (por ejemplo, oligoastrocitoma y oligoastrocitoma anaplásico); ependimoma (por ejemplo, ependimoma mixopapilar y ependimoma anaplásico); meduloblastoma; tumor neuroectodérmico primitivo, schwannoma,

meningioma, meningioma meatípico, meningioma anaplásico; y adenoma pituitario. En otra realización, el cáncer de cerebro es glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma o tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales (sPNET).

En otra realización, el cáncer asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es leucemia, tal como leucemia mieloide aguda (LMA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia mielógena crónica (LMC), neoplasia mieloproliferativa (NMP), MDS.MPN incluyendo leucemia mielomonocítica crónica, LMC postMDS, AML postMPN, AML postMDS/MPN, MDS o AML de alto riesgo asociado a del(5q), leucemia mielógena crónica en fase blástica, linfoma angioinmunoblástico y leucemia linfoblástica aguda.

En otra realización, el cáncer asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es cáncer de piel, que incluye melanoma.

En otra realización, el cáncer asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon o cáncer de pulmón.

En otra realización, el cáncer asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es sarcoma, que incluye condrosarcoma central, condroma central y perióstico, y fibrosarcoma.

En otra realización, el cáncer asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica es el colangiocarcinoma.

Otra enfermedad o trastorno asociado con una proteína IDH mutante que tiene actividad neomórfica R-2-HG es la aciduria D-2-hidroxiglutárica.

Otra enfermedad o trastorno asociado con una proteína IDH mutante que tiene actividad neomórfica de R-2-HG es la enfermedad de Oiller y el síndrome de Mafucci.

Como se usa en este documento, el término "actividad neomórfica" se refiere a una ganancia de nueva actividad de una proteína que la proteína de tipo silvestre no tiene o no exhibe en un grado significativo. Por ejemplo, una actividad neomórfica asociada con una forma mutante de IDH1 e IDH2 es la capacidad de reducir alfa-cetoglutarato a 2hidroxiglutarato (es decir, 2-HG, específicamente R-2-HG). La forma de tipo silvestre de IDH1 e IDH2 no tiene la capacidad de reducir alfa-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato (es decir, 2-HG, específicamente R-2-HG) o si tiene esta capacidad, no produce efectos significativos (es decir, dañinas o causantes de enfermedades) cantidades de 2-HG.

Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Por lo general, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, humanos, machos o hembras), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras formas de realización más, el sujeto es un humano.

Como se usa en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" en referencia a un compuesto de la invención significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar la enfermedad o condición del sujeto, pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (a una relación razonable beneficio/riesgo) dentro del alcance del buen juicio médico. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considerando la potencia, eficacia y vida media del compuesto); la ruta de administración elegida; la condición que se está tratando; la severidad de la condición que se trata; la edad, tamaño, peso y condición física del sujeto tratado; el historial médico del sujeto tratado; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares y que pueden determinarse rutinariamente por el experto en la técnica.

Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico que incluye aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, ""tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En otra realización más, "tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.

Como se usa en el presente documento, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en calidad de vida de dicho tratamiento.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada, incluida la administración oral y parenteral. La administración parenteral es típicamente por inyección o infusión e incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea.

Los compuestos de la invención se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde se administran varias dosis a intervalos variables de tiempo durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis

pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día. Las dosis se pueden administrar hasta que se logre el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y vida media que puede ser determinada por el experto en la técnica. Además, los regímenes de dosificación adecuados, que incluyen la duración de la administración de tales regímenes, para un compuesto de la invención dependen de la enfermedad o afección que se trata, la gravedad de la enfermedad o afección, la edad y el estado físico del sujeto que se está tratando, la historial médico del sujeto que se está tratando, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica comprenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir un ajuste dada la respuesta de un sujeto individual al régimen de dosificación

o con el tiempo a medida que el sujeto individual necesita cambiar. Las dosificaciones diarias típicas pueden variar dependiendo de la ruta de administración particular elegida. Las dosis diarias típicas para la administración oral a un humano que pesa aproximadamente 70 kg variarían de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de un compuesto de fórmula (I).

Se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica. En una realización, la enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica es un trastorno de proliferación celular. En otra realización, el trastorno de proliferación celular es cáncer. En otra realización, el cáncer es un cáncer asociado con IDH1 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG o IDH2 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG. En otra realización, la actividad neomórfica es la actividad neomórfica R-2-HG. En otra realización, el cáncer está asociado con IDH1 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 97, 100 o 132, tales como G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, y R132V. En otra realización, el cáncer está asociado con IDH2 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 140 o 172, por ejemplo R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G y R172W. En otra realización, el cáncer es cáncer de cerebro, leucemia, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer de pulmón o sarcoma. En otra realización, el cáncer es glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supralontoriales, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, melanoma, próstata, tiroides, colon, pulmón, condrosarcoma central, tumores condromatoso centrales y periostales, fibrosarcoma, y colangiocarcinoma.

Otra realización de la presente invención proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH tiene actividad neomórfica R-2-HG en donde la enfermedad o trastorno es D-2-hidroxiglutárico aciduria, enfermedad de Ollier o el Síndrome de Mafucci.

Otra realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia. En una realización adicional, la terapia es una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica. En otra realización, la terapia es un trastorno de proliferación celular asociado con una forma mutante de IDH que tiene una actividad neomórfica. En otra realización, la terapia es cáncer. En otra realización, la terapia es un cáncer asociado con una proteína IDH mutante que tiene una actividad neomórfica, tal como la IDH1 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG o la IDH2 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG. En otra realización, la actividad neomórfica es la actividad neomórfica R-2-HG. En otra realización, el cáncer está asociado con IDH1 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en los residuos 97, 100 o 132, tales como G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, y R132V. En otra realización, el cáncer está asociado con IDH2 mutante que tiene actividad neomórfica 2-HG o R-2-HG que tiene una mutación en el residuo en los residuos R140 o 172, por ejemplo R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G y R172W. En otra realización, el cáncer es cáncer de cerebro, leucemia, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer de pulmón o sarcoma. En otra realización, el cáncer es glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supralontoriales, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, melanoma, próstata, tiroides, colon, pulmón, condrosarcoma central, tumores condromatoso centrales y periostales, fibrosarcoma, y colangiocarcinoma.

Otra realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en terapia en donde la terapia es aciduria D-2-hidroxiglutárica, enfermedad de Ollier o síndrome de Mafucci.

Composiciones

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar a granel en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención puede extraerse y luego administrarse a un sujeto, tal como con polvos o jarabes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar y envasar en una forma de dosificación unitaria en la que cada unidad físicamente discreta contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Cuando se preparan en forma de dosificación unitaria, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente de aproximadamente 5 mg a 500 mg de un compuesto de fórmula (I).

Como se usa en el presente documento, el término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable que, por ejemplo, está implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan de forma tal que se evitan las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administran a un sujeto y las interacciones que darían como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe, por supuesto, tener una pureza suficientemente alta para que sea farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de la invención y el vehículo o excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) típicamente se formularán en una forma de dosificación adaptada para la administración al sujeto por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral tales como tabletas, cápsulas, comprimidos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elíxires, suspensiones, soluciones, emulsiones, bolsitas y sobres; y (2) administración parenteral tal como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, se pueden elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que pueden servir en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar el porte o transporte del compuesto o compuestos de la invención, una vez administrados al sujeto, desde un órgano o parte del cuerpo a otro órgano u otra parte del cuerpo. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, cargas, deslizantes, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes de sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, hemoctivos, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes reguladores.

Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica para permitirles seleccionar vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para el uso en la invención. Además, hay una serie de recursos disponibles para el experto en la materia, que describen vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press).

Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos métodos comúnmente usados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida tal como una tableta o cápsula que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen gelatina de almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un desintegrante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetil celulosa de sodio. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.

Cuando sea apropiado, las formulaciones de la unidad de dosificación para la administración oral se pueden microencapsular. La composición también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, recubriendo o incrustando material en partículas en polímeros, cera o similares.

Los compuestos de la invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, pirancopolímero, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropirilos, policianacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

En otro aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral líquida. Los líquidos orales tales como solución, jarabes y elíxires se pueden preparar en forma de unidad de dosificación de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto de la invención en una solución acuosa adecuadamente aromatizada; mientras que los elíxires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto de la invención en un vehículo no tóxico. También pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y polioxietilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta u otros edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.

En otro aspecto, la invención se refiere a administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado de secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar suspensiones y soluciones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.

Combinaciones

El compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o conjuntamente en la misma composición farmacéutica que los demás agentes.

En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de fórmula (I) y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de fórmula (I) y el otro agente o agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de fórmula (I) y el otro agente terapéutico(s) en forma separada, por ejemplo en forma de un kit.

En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula

(I) y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente.

En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I). En una realización, el kit comprende medios para retener separadamente dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete dividido por láminas. Un ejemplo de tal kit es un blíster, como se usa típicamente para el envasado de tabletas, cápsulas y similares.

El kit de la invención se puede usar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.

En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o diferentes fabricantes. Además, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden combinarse en una terapia de combinación: (i) antes de la liberación del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por el propio médico (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en el paciente mismo, por ejemplo durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el compuesto de fórmula (I) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración con un compuesto de fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el compuesto de fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de fórmula (I).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para tratar una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en la que el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para

tratar una enfermedad o trastorno asociado con una forma mutante de IDH, en la que el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un compuesto de fórmula (I).

En una realización, el otro agente terapéutico se selecciona de: inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores suavizados, agentes alquilantes, antibióticos antitumorales, antimetabolitos, retinoides y otros agentes citotóxicos.

Ejemplos de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluyen, pero sin limitación, bevacizumab (vendido con la marca registrada Avastin® por Genentech/Roche), axitinib, (N-metil-2-[[3-[(E)-2-piridin2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida, también conocida como AG013736, y descrita en la Publicación PCT No. WO 01/002369), Brivanib Alaninate ((S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato, también conocido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1Hindol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, y se describe en la Publicación PCT No. WO 02/066470), pasireotida (también conocida como SOM230, y descrita en la Publicación PCT No. WO 02/010192), y sorafenib (comercializada bajo el nombre comercial Nexavar®).

Ejemplos de inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero sin limitación, etopósido (también conocido como VP-16 y etopósido fosfato, vendido con los nombres comerciales Toposar®, VePesid® y Etopophos®), y tenipósido (también conocido como VM-26, vendido con el nombre comercial Vumon®).

Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, temozolomida (comercializada bajo los nombres comerciales Temodar® y Temodal® por Schering-Plough/Merck), dactinomicina (también conocida como actinomicina-D y comercializada bajo el nombre comercial Cosmegen®), melfalán ( también conocida como L-PAM, L-sarcolisina y mostaza de fenilalanina, comercializada bajo el nombre comercial Alkeran®), altretamina (también conocida como hexametilmelamina (HMM), vendida con el nombre comercial Hexalen®), carmustina (comercializada bajo el nombre comercial BiCNU®), bendamustina (vendida con el nombre comercial Treanda®), busulfan (vendido con los nombres comerciales Busulfex® y Myleran®), carboplatino (vendido con el nombre comercial Paraplatin®), lomustina (también conocida como CCNU, vendida con el nombre comercial CeeNU®), cisplatino (también conocido como CDDP, vendido con los nombres comerciales Platinol® y Platinol®-AQ), clorambucilo (vendido con el nombre comercial Leukeran®), ciclofosfamida (comercializada con los nombres comerciales Cytoxan® y Neosar®), dacarbazina (también conocida como DTIC, DIC) e imidazol carboxamida, vendido en bajo el nombre comercial DTIC-Dome®), altretamina (también conocida como hexametilmelamina (HMM) vendida con el nombre comercial Hexalen®), ifosfamida (comercializada con el nombre comercial Ifex®), procarbazina (comercializada bajo el nombre comercial Matulane®), mecloretamina (también conocida como mostaza nitrogenada, mustina y clorhidrato de mecloretamina, vendido con el nombre comercial Mustargen®), estreptozocina (comercializada bajo el nombre comercial Zanosar®), tiotepa (también conocida como tiofosfoamida, TESPA y TSPA, y vendida con el nombre comercial Thioplex®.

Ejemplos de antibióticos antitumorales incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina (comercializada con los nombres comerciales Adriamycin® y Rubex®), bleomicina (comercializada con el nombre comercial de lenoxane®), daunorrubicina (también conocida como daunorrubicina hidrocloruro, daunomicina, y clorhidrato de rubidomicina, vendido con el nombre comercial Cerubidine®), daunorrubicina liposomal (liposoma de citrato de daunorrubicina, vendido con el nombre comercial DaunoXome®), mitoxantrona (también conocida como DHAD, vendida con el nombre comercial Novantrone®), epirrubicina (comercializada bajo el nombre comercial Ellence™), idarrubicina (vendida con los nombres comerciales Idamycin®, Idamycin PFS®) y mitomicina C (vendida con el nombre comercial Mutamycin®).

Ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero sin limitación, claribina (2-clorodeoxiadenosina, vendida con el nombre comercial Leustatin®), 5-fluorouracilo (vendido con el nombre comercial Adrucil®), 6-tioguanina (vendido con el nombre comercial Purinethol®), pemetrexed (vendido con el nombre comercial Alimta®), citarabina (también conocida como arabinosilcitosina (Ara-C), vendida con el nombre comercial Cytosar-U®), citarabina liposomal (también conocida como Ara-C liposomal, que se vende bajo nombre comercial DepoCyt™), decitabina (comercializada con el nombre comercial Dacogen®), hidroxiurea (comercializada con los nombres comerciales Hydrea®, Droxia™ y Mylocel™), fludarabina (comercializada con el nombre comercial Fludara®), floxuridina (comercializada con el nombre comercial FUDR®), cladribina (también conocida como 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) vendida bajo el nombre comercial Leustatin™), metotrexato (también conocido como ametopterina, metotrexato sodio (MTX), vendido con los nombres comerciales Rheumatrex® y Trexall™), y pentostatina (vendido bajo el nombre comercial Nipent®).

Ejemplos de retinoides incluyen, pero no se limitan a, alitretinoína (comercializada bajo el nombre comercial Panretin®), tretinoína (ácido retinoico todo trans, también conocido como ATRA, vendido con el nombre comercial Vesanoid®), isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico, vendido con los nombres comerciales Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret® y Sotret®) y bexaroteno (vendido con el nombre comercial Targretin®).

Ejemplos de otros agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, trióxido de arsénico (vendido con el nombre comercial Trisenox®), asparaginasa (también conocida como L-asparaginasa y Erwinia L-asparaginasa, comercializada con los nombres comerciales Elspar® y Kidrolase®).

Intermedios y ejemplos Los siguientes ejemplos están destinados a ser solo ilustrativos y no limitativos de ninguna manera. A menos que se indique lo contrario, los siguientes compuestos intermedios y ejemplos se purificaron en un vial de cromatografía en

columna de gel de sílice utilizando columnas RediSep® Rf de Teledyne Isco, Inc. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica o las siguientes: ACN acetonitrilo BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo Albúmina de suero bovino BSA

C Celsius

d doblete

dd doblete de dobletes

DAST trifosfato de dietilaminoazufre

DEAD azodicarboxilato de dietilo

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DTT ditiotreitol

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

g gramo

h hora(s)

h hora(s)

HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato

HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetilanesulfónico

HPLC cromatografía líquida de alta presión

IPA Alcohol isopropílico

kg kilogramo

L litro

LC Cromatografía líquida

LCMS cromatografía líquida y espectrometría de masas

MeOH metanol

MS Espectrometría de masas m multiplete min minutos mL mililitro(s)

5 µM micromolar relación masa a carga nm nanómetro nM nanomolar N normal

10 NADPH nicotinamida adenina dinucleótido fosfato NMP N-metilpirrolidona RMN Resonancia magnética nuclear PdCl2(dppf).CH2Cl2 Complejo de diclorometano dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) psi libras por pulgada cuadrada

15 rac racémico tiempo de retención s singlete sat. saturado SFC cromatografía de fluido supercrítico

20 t triplete tR tiempo de retención TCEP tris(2-carboxietil)fosfina TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético

25 THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Instrumentación LCMS:

A menos que se indique lo contrario, los datos de LCMS (también presentados aquí simplemente como MS) se registraron usando un sistema Waters (Acuity UPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; Columna: Acuity HSS C18 de 1.8 micrones, 2.1 x 50 mm; gradiente: 5-95% acetonitrilo en agua con TFA al 0.05% durante un período de 1.8 min, velocidad de flujo 1.2 mL/min, rango de peso molecular 200-1500, voltaje de cono 20 V, temperatura de la columna 50°C). Todas las masas informadas son las de los iones progenitores protonados a menos que se indique lo contrario.

Espectrometría de masas de alta resolución (HRMS):

Método HRMS A: Los datos de ESI-MS se registraron usando un Synapt G2 HDMS (espectrómetro de masas TOF, Waters) con fuente de ionización por electroaspersión. La resolución del sistema MS fue de aproximadamente 15000. Se usó Leucina Encefalina como masa de bloqueo (patrones internos) infundida desde la sonda de bloqueo. El compuesto se infundió en el espectrómetro de masas mediante UPLC (Acquity, Waters) a partir de la sonda de muestra. La separación se realizó en una columna Acquity UPLC BEH C18 1x50 mm a una velocidad de flujo de 0.2 ml/min con un gradiente de 5% a 95% en 3 minutos. El solvente A era agua con 0.1% de ácido fórmico y el solvente B era acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico. Se ha encontrado que la precisión en masa del sistema es <5 ppm con la masa de bloqueo.

Método HRMS B: Los datos de LC-MS/ESI-MS se registraron en un Acquity G2 Xevo QTof-Rs (FWHM) >20000 de precisión <5 ppm. La separación se realizó en Acquity CSH 1.7 µm 2.1x50 mm -columna a 50°C Eluyente A: agua + acetato de amonio 3.75 mM. Eluyente B: Acetonitrilo. Gradiente: de 2 a 98% de B en 4.4 minutos -flujo de 1.0 ml/min.

Método HRMS C: Igual que el método B de HRMS, excepto gradiente: de 40 a 98% B en 3.4 minutos -flujo 1.0 ml/min.

Método HRMS D: Los datos de LC-MS/ESI-MS se registraron en una LCTp Tof-Rs Acquity (FWHM) >12000 <5 ppm. La separación se realizó en Acquity BEHC18 1.7 µm 2.1x50 mm -columna a 50°C Eluyente A: agua + ácido fórmico al 0.1% + acetato de amonio 3.75 mM. Eluyente B: Acetonitrilo + 0.04% fórmico + Acetato de amonio 3.75 mM + 5% Agua. Gradiente: de 0.2 a 98% B en 4.4 min -flujo 1.0 ml/min.

Los métodos HRMS A, B, C y D se denominan en todo momento como HRMS(A), HRMS(B), HRMS(C) y HRMS(D), respectivamente.

Intermedios

Intermedio 1: ((2R)-(3R)-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de bencilo

Una solución de sal de diciclohexilamonio del ácido (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-(R)-3-(tert-butoxi)butanoico (500 mg, 1.0 mmol) en 10 ml de THF y cloroformiato de isobutilo (167 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv) a -25ºC se añadió Nmetilmorfolina (124 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv), la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se enfrió a -20°C y se le añadió NaBH4, seguido de 2 ml de agua inmediatamente después. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos, luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 25 minutos, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EA (2x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó para dar el producto deseado en la forma de un aceite transparente. No se requirió ninguna purificación adicional para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 -7.16 (m, 5H), 5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.92

3.75 (m, 1H), 3.59 (dddd, J = 32.3, 14.6, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.09 -1.06 (m, 3H).

Intermedio 2: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona

Método A: Una solución de ((2R)-(3R)-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de bencilo (134 mg, 0.45 mmol en 5 ml de THF) enfriada previamente a 0°C) en nitrógeno se trató con tert-butóxido de potasio (153 mg, 1.4 mmol, 3.0 equiv), se agitó a la misma temperatura durante 2 horas, se añadieron 5 ml de agua, se extrajo con EtOAc (2x20 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, el disolvente se eliminó para producir el producto deseado en la forma de un aceite amarillo, no se requirió ninguna purificación adicional para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.20 (br s, 1H), 4.33 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H),

3.67 -3.58 (m, 1H), 3.58 -3.49 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H).

Método B: Se disolvió hidrocloruro de (2R,3R)-2-amino-3-(tert-butoxi)butan-1-ol (19.77 g, 100 mmol) en DCM (200 ml) a 0°C, y se añadió trietilamina (69.7 ml, 500 mmol). La solución se trató durante 90 minutos con una solución de trifosgeno (12.76 g, 43.0 mmol) en DCM (100 ml) [manteniendo la mezcla de reacción por debajo de 5°C]. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos antes de dejar calentar hasta temperatura ambiente y Se agita durante la noche. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado acuoso (200 ml), agua (50 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 h. Se separaron las fases orgánicas, se extrajo la fase acuosa con DCM (500 ml), se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con HCI 1N (3x150 ml) y NH4Cl acuoso saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron a sequedad (cuidado de no dejarlos al vacío o calentar excesivamente) para dar un aceite marrón pálido. La TLC muestra principalmente productos con algunos picos de subproductos pequeños a mayor Rf y algunos materiales de referencia. Se sometió a cromatografía en columna instantánea sobre sílice con heptanos netos, Et2O/heptanos al 20%, Et2O/heptanos al 50%, Et2O puro y EtOAc al 30%/Et2O. TLC: éter puro, tinción con sulfato de amonio cúprico (calentar fuertemente durante 1 minuto para ver la mancha azul del producto); producto Rf = 0.34. Producto separado principalmente con Et2O puro. Una de las fracciones individuales más limpias se concentró a sequedad para dar 2.02 g de un aceite amarillo/marrón muy pálido que cristalizó al dejarlo en reposo. El resto de las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad para dar 15.2 g en la forma de un aceite pardo pálido, que se sembró con cristales del lote inicial para dar un sólido cristalino marrón claro. Rendimiento global-90%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (br s, 1H); 4.44 (t, 1H); 4.13-4.09 (m, 1H); 3.7-3.57 (m, 2H); 1.23 (s, 9H); 1.11 (d, 3H).

Intermedio 3: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Método A: Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona (86 mg, 0.46 mmol) y 2,4-difluoropirimidina (79 mg, 0.55 mmol, 1.2 equiv) en 3 ml de DMF se enfrió a 0ºC bajo N2 antes de añadir NaH (60%, 28 mg, 0.69 mmol,

1.5 equiv) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 minutos, luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con 5 ml de agua y se extrajo con EtOAc (2x10 ml). El disolvente se eliminó para producir el producto crudo. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano 10 a 50%) proporcionó el producto deseado en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.85 -4.63 (m, 2H), 4.56 -4.30 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

Método B: Se enfrió una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona (5 g, 26.7 mmol) en DMF (50 ml) para -5°C bajo atmósfera de N2. La temperatura interna se controló y mantuvo a aproximadamente -5°C durante la adición en porciones de 60% de NaH (1.602 g, 40.1 mmol) durante 5 minutos (no se observó exotermia apreciable, pero se observó efervescencia y se obtuvo una suspensión turbia). Se añadió 2,4-difluoropirimidina (2.507 ml, 29.4 mmol) gota a gota mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente -5°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos antes de retirar el baño de enfriamiento y dejar que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente (aproximadamente 27ºC de temperatura interna). Se deja agitando a temperatura ambiente durante 2 h. Elaboración: [Nota de seguridad: presente sal NaF. No se debe

acidificar el tratamiento]. Se detuvo la mezcla de reacción con agua (100 ml), lo que dio como resultado una efervescencia considerable aunque un aumento mínimo de la temperatura. Se añadió EtOAc (75 ml) y se separó, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x75 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró hasta sequedad para dar un producto crudo en la forma de un aceite amarillo pálido [8.33 g] que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM/heptano en rampa inicial de 5 a 100%, luego EtOAc/DCM 0% a 20%, producto libre con -5% de EtOAc/DCM). Se combinaron y se concentraron las fracciones de producto puro a sequedad para dar un sólido blanco que se colocó a alto vacío durante 4 h. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.5 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H); 4.77-4.66 (m, 2H); 4.53-4.42 (m, 2H); 1.26 (s, 9H); 1.05 (d, 3H). MS m/z 284.1 (M+H)+.

Intermedio 4: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona (5 g, 26.7 mmol) en DMF (50 mL) se enfrió a -5°C bajo atmósfera de N2. La temperatura interna se controló y mantuvo a aproximadamente -5°C durante la adición en porciones de 60% de NaH (1.28 g, 32 mmol) durante 5 minutos (no se observó exotermia apreciable, pero se observó efervescencia y se obtuvo una suspensión turbia). Se añadió 2,4,5-trifluoropirimidina (3.76 g, 28 mmol) gota a gota mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente -5°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 minutos antes de eliminar el baño de enfriamiento y dejar que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente (aproximadamente 27ºC de temperatura interna). Se deja agitando a temperatura ambiente durante 6 h. Mezcla de reacción muestreada y templada con agua, extraída en EtOAc; TLC y LCMS muestran producto significativo pero con oxazolidinona sm restante. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió una porción adicional de trifluoropirimidina (1.2 g, 8.95 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 3 h a temperatura ambiente. Todavía se percibió un residuo residual débil por TLC de muestra, pero se inactivó la mezcla de reacción en este punto. Elaboración: [Nota de seguridad: presente sal NaF. No se debe acidificar el tratamiento] Se detuvo la mezcla de reacción con agua (100 ml) lo que dio como resultado una efervescencia considerable. Se añadió EtOAc (75 ml) y se separó, se extrajo la acuosa con EtOAc (2x75 ml), se combinaron las fases orgánicas, se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a sequedad para dar un producto crudo en la forma de un aceite amarillo pálido . El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM puro inicial, luego se aumentó al 20% de EtOAc/DCM). Las fracciones de producto puro se combinaron y se concentraron a sequedad para dar un aceite incoloro que se colocó a alto vacío. Al reposar, el aceite se convierte en un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 3, 1 Hz, 1H); 4.73-4.68 (m, 1H); 4.62-4.52 (m, 2H); 4.34-4.28 (m, 1H); 1.20 (s, 9H); 1.11 (d, 3H). MS m/z 302.1 (M+H)+.

Intermedio 5: (R)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (1.0 g, 3.35 mmol) en 20 ml de DCM se enfrió en un baño de hielo, y se trató con 8.16 mL de TFA. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas y se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en 10 ml de agua. El DCM se eliminó al vacío. La fase acuosa se alcalinizó por adición lenta de una solución saturada de NaHCO3, luego se extrajo con (2x30 ml) de EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con 30 ml de salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Se filtró y se concentró para dar el alcohol deseado, (R)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (0.56 g, 70% de rendimiento) en la forma de un sólido blanco. HRMS (B) tR = 0.80 min; MS m/z 228.4 (M+H)+.

Intermedio 6: 3-(2-fluoropirimidin-4-il)-2-oxooxazolidina-4-carboxilato de (R)-metilo

Una solución de (R)-metil-2-oxooxazolidino-4-carboxilato de metilo (200 mg, 1.4 mmol) y 2,4-fluoropirimidina (176 mg,

1.5 mmol, 1.1 equiv) en DMF (3 ml) se trató con NaH (60%, 66.2 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv), luego la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 45 minutos, luego a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con solución saturada de NH4Cl (15 ml) y NaCl acuoso al 4% (2x100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 10% a 50%) proporcionó (R)metil 3-(2-fluoropirimidin-4-il)-2-oxooxazolidina-4-carboxilato (240 mg, cera sólida blanca) con un rendimiento del 71%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).

Intermedio 7: 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutan-1-ol

A una solución enfriada (0°C) de ácido 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico (736 mg, 4.30 mmol) en THF (9 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (III) (2.26 ml, 9.03 mmol, 4M) gota a gota. Después de completar la adición, la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió a 0°C y se detuvo con solución saturada de Na2SO4, se añadió EtOAc (50 ml), Na2SO4, se filtró, la concentración al vacío generó un material que era una mezcla del compuesto del título y el ácido del material de partida en una relación 3:2 que se usó crudo en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 10.7, 8.0,

4.8 Hz, 2H), 3.28 (ddd, J = 8.2, 5.3, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 7.3, 3.6 Hz, 1H), 2.44 -2.20 (m, 2H), 2.04 -1.54 (m, 1H),

1.21 -1.08 (m, 7H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -68.33 (s), -70.12 (s).

Intermedio 8: 4-(1,1,1-trifluoropropano-2-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de 2-amino-4,4,4-trifluoro-3-metilbutan-1-ol (580 mg, 3.69 mmol) en DCM (13 ml) se añadió trietilamina

(1.132 ml, 8.12 mmol) y se añadió gota a gota una solución de trifosgeno (329 mg, 1.107 mmol) en 1 ml en DCM (3 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NH4Cl (13 ml) seca y concentrada al vacío. Se generaron 450 mg (amarillo sólido). Se utilizó el producto crudo en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.61 -4.34 (m, 1H), 4.22 -4.00 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.54 -2.14 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H). MS 183.0507 m/z.

Intermedio 9: 3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de 4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (270 mg, 1.474 mmol) y 2,4-difluoropirimidina (171 mg,

1.474 mmol, 1 eq) en DMF (4 ml) se trató con NaH (60%, 88 mg, 2.212 mmol, 1.5 eq), luego la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con Na2SO4 saturado (15 mL), se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaCl acuoso al 4% (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró in vacuo. Cromatografía en columna instantánea (sílice, 120 g, 15 m) 5% de EtOAc/DCM para

proporcionar 3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (100 mg, sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 5.04 -4.84 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 9.5,

2.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.34 (ddddd, J = 13.3, 9.3, 7.1, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS 279.0631 m/z.

Intermedio 10: (R)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo se añadió NaH (0.54 g, 13.5 mmol, 57% de dispersión en aceite mineral) a una solución de 2,4,6-tricloropirimidina (1.22 ml, 10.6 mmol) y (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona (1.8 g, 9.61 mmol) en DMF (32 ml) a 0°C (baño de hielo) bajo un burbujeador. La suspensión amarilla se agitó luego a 0ºC durante 15 minutos y luego se retiró el baño de hielo y se dejó en agitación la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se inactivó cuidadosamente con salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (2.1 g, 6.28 mmol, 65% de rendimiento) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, J=6.55 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H) 4.38 -4.48 (m, 2 H) 4.64 -4.75 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H). LCMS m/z 334.1(M+H)+, Rt 1.10 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (1 g, 2.99 mmol) se añadió DCM (7.5 ml) seguido de la adición de TFA (7.5 ml). La mezcla de reacción homogénea resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles fueron luego eliminados. El residuo se disolvió en DCM y se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3. Las fases se sometieron a partición, la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas hasta obtener una espuma blanca de (R)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-ilo)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona (737 mg, 2.65 mmol, 89% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ1.19 (d, J=6.46 Hz, 3 H) 4.47 (dd, J=9.37, 8.53 Hz, 1 H) 4.55 (quin, J=5.69 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=9.49, 2.79 Hz, 1 H) 4.89 (ddd, J=8.19, 4.96, 2.79 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H). LCMS m/z 278.0 (M+H)+, Rt 0.66 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo se añadió (R)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (364 mg,

1.31 mmol) seguido de la adición de DCM (10.8 ml). La mezcla de reacción se enfrió luego a 0ºC en un baño (hielo/agua) en nitrógeno. A esta solución fría se añadió ácido tetrafluorobórico (0.20 ml, 1.31 mmol, solución acuosa al 50%) seguido de la adición de trimetilsilildiazometano (1.96 ml, 3.93 mmol, 2M en hexanos) dividido en 3 porciones añadidas con 20 minutos de separación. Se añadió una segunda adición de trimetilsilildiazometano en hexanos (1.96 ml, 3.93 mmol, 2 M en hexanos) nuevamente dividida en 3 porciones añadidas con 20 minutos de separación. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se diluyó con DCM. Las fases se sometieron a partición y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (R)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona (119 mg, 0.41 mmol, 31% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro que cristaliza al dejarlo en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.09 (d, J=6.50 Hz, 3 H)

3.44 (s, 3 H) 4.09 (qd, J=6.46, 4.16 Hz, 1 H) 4.38 -4.49 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.49, 2.84 Hz, 1 H) 4.99 (ddd, J=8.50, 3.95, 2.96 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H). LCMS m/z 292.0 (M+H)+, Rt 0.86 min.

Intermedio 11: (R)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo que contenía una barra de agitación y ácido (2S,3R)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)-3metoxibutanoico (2.5 g, 10.7 mmol) en THF (80 ml) en nitrógeno se enfrió a -30°C en un baño de hielo seco/acetona. A esta solución fría se añadió cloroformiato de isobutilo (1.7 ml, 12.9 mmol) seguido de la adición de N-metilmorfolina

(1.4 ml, 12.9 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a -30°C. Se desarrolla sal de N-metilmorfolina y se filtró de la mezcla. El licor madre se enfrió a -30°C y se añadió borohidruro de sodio (0.61 g, 16.1 mmol) seguido de la adición de agua (10 ml) inmediatamente después. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 minutos a 20ºC y luego se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas para proporcionar ((2R,3R)-1-hidroxi-3-metoxibutan-2-il)carbamato de tert-butilo (2.0 g, 9.1 mmol, 85% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 3.33 (s, 3 H) 3.55

3.84 (m, 4 H). LCMS m/z 220.2 (M+H)+, Rt 0.57 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía ((2R,3R)-1-hidroxi-3-metoxibutan-2-il) de tert-butilo (2 g, 9.1 mmol) y una barra de agitación se añadió DCM (5.0 ml) seguido de la adición de TFA (5.0 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron para proporcionar (2R,3R)2-amino-3-metoxibutan-1-ol (2.1 g, 9.0 mmol, 99% de rendimiento) como una sal de TFA. El material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS m/z 120.0 (M+H)+, Rt 0.15 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo que contenía (2R,3R)-2-amino-3-metoxibutan-1-ol (2.1 g, 9.0 mmol) y una barra de agitación se añadió acetonitrilo (100 ml) seguido de la adición de 2,4-dicloropirimidina (1.34 g, 9.0 mmol) y DIEA (4.7 ml, 27.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Los volátiles fueron luego eliminados. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa fue extraída con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas para proporcionar (2R,3R)-2-((2-cloropirimidin-4-il)amino)-3-metoxibutan-1-ol (1.68 g, 3.63 mmol, 40% de rendimiento) que contiene algo de 2,4-dicloropirimidina sin reaccionar. LCMS m/z 232.0 (M+H)+, Rt 0.38 min.

Etapa 4

A un matraz de fondo redondo que contenía (2R,3R)-2-((2-cloropirimidin-4-il)amino)-3-metoxibutan-1-ol (1.68 g, 3.63 mmol) y se añadió una barra de agitación en atmósfera de nitrógeno DCM (18 ml). La mezcla de reacción resultante se enfrió a 0ºC en un baño de salmuera/hielo. A esta solución fría se añadió luego trifosgeno (0.59 g, 1.99 mmol) seguido de la adición de 2,6-dimetilpiridina (2 ml, 17.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua y se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se sometieron a partición y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (R)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-4 ((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona (145 mg, 0.56 mmol, 15% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 4.15 (qd, J=6.39, 4.30 Hz, 1 H) 4.39 -4.47 (m, 1 H)

4.60 (dd, J=9.39, 2.74 Hz, 1 H) 5.02 (dt, J=8.61, 3.52 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=5.87 Hz, 1 H). LCMS m/z 258.1 (M+H)+, Rt 0.69 min.

Etapa 5

A un vial de microondas con barra de agitación se añadió (R)-3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2ona (145 mg, 0.56 mmol), fluoruro de potasio (327 mg, 5.63 mmol) y DMSO (4 ml). El vial se tapó y calentó a 120°C en un baño de arena durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido cristalino blanco de (R)-3

(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona (117 mg, 0.49 mmol, 86% de rendimiento). LCMS m/z

242.1 (M+H)+, Rt 0.63 min.

Intermedio 12: (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo que contenía una barra de agitación y ácido (2S,3S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonil)amino)-3-(tert-butoxi)butanoico (8.55 g, 21.5 mmol) en THF (72 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió a 30ºC en un baño de hielo seco/acetonitrilo. A esta solución fría se añadió cloroformiato de isobutilo (3.4 ml, 25.8 mmol) seguido de la adición de N-metilmorfolina (2.8 ml, 25.8 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos a -30°C. Se desarrolla sal de N-metilmorfolina y se filtró de la mezcla. El licor madre se enfrió a -30°C en donde se añadió borohidruro de sodio (1.22 g, 32.3 mmol) seguido de la adición de agua (25 ml) inmediatamente después. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 minutos a -20ºC y luego se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas para proporcionar ((2R,3S)-3-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de (9Hfluoren-9-il)metilo (8.11 g, 21.15 mmol, 98% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ1.18 (s, 9 H) 1.24 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 4.11 -4.26 (m, 2 H) 4.42 (d, J=7.04 Hz, 2 H) 5.73 (d, J=7.43 Hz, 1 H)

7.29 -7.35 (m, 2 H) 7.38 -7.45 (m, 2 H) 7.61 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=7.43 Hz, 2H).). LCMS m/z 384.3 (M+H)+, Rt 0.96 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo con barra de agitación se añadió ((2R,3S)-3-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (4.7 g, 12.3 mmol) y acetonitrilo (100 ml) seguido de la adición de piperidina (1.8 ml, 18.4 mmol). El matraz se tapó y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Los volátiles fueron luego eliminados. Se desarrolla un sólido blanco que contiene el producto aminoalcohol y la desprotección fmoc por productos. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo (50 ml) (parte del polímero de fmoc es insoluble) y se añadieron 2,4dicloropirimidina (5.48 g, 36.8 mmol) y DIEA (2.141 ml, 12.26 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron nuevamente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (2R,3S)-3-(tert-butoxi)-2-((2-cloropirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (1.80 g, 6.58 mmol, 54% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro que cristaliza al dejarlo en reposo. LCMS m/z 274.1 (M+H)+, Rt 0.56 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo que contenía (2R,3S)-3-(tert-butoxi)-2-((2-cloropirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (1.8 g,

6.58 mmol) y una barra de agitación bajo nitrógeno se añadió DCM (66 ml). La mezcla de reacción resultante se enfrió a -70ºC en un baño de hielo seco/acetona. A esta solución fría se añadió trifosgeno (1.07 g, 3.62 mmol) seguido de la adición de 2,6-dimetilpiridina (3.6 ml, 30.9 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua y se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se sometieron a partición y se extrajeron de forma acuosa con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas en gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloropirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (1.44 g, 4.80 mmol, 73% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. LCMS m/z 300.1 (M+H)+, Rt 0.91 min.

Intermedio 13: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil) oxazolidin-2-ona (0.830 g, 4.43 mmol) y 2,4,6-tricloropirimidina (0.894 g,

4.88 mmol, 1.10 equiv) en DMF (15 ml) se trató con NaH (60%, 0.248 g, 6.21 mmol, 1.40 equiv), luego la mezcla resultante (amarilla) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100

5 ml) y se inactivó con NaCl acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 40%) proporcionó (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2,6dicloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona. (1.0 g, sólido blanco) con un rendimiento del 69%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

8.22 (s, 1H), 4.70 -4.66 (m, 2H), 4.45 -4.40 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z 334.0 (M+H)+; Rt

10 1.10 min.

Intermedio 14: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-(difluorometil)-2-(metiltio) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil) oxazolidin-2-ona (0.100 g, 0.534 mmol) y 4-cloro-6-(difluorometil)-2(metiltio)pirimidina (0.124 g, 0.587 mmol, 1.10 equivalentes) en DMF (2.7 ml) se trató con NaH (60%, 0.026 g, 0.64 15 mmol, 1.20 equiv), luego la mezcla resultante (amarilla) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaCl acuoso saturado (2x20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 40%) proporcionó (R)-4((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-(difluorometil)-2-(metiltio)pirimidina-4-il) oxazolidin-2-ona (0.164 g, sólido blanco) con un rendimiento del 85%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 6.45 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.80 -4.72 (m, 1H), 4.66 (dd, 20 J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 4.49 -4.34 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z 362.3 (M+H)+; Rt

1.09 min.

Intermedio 15: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-(difluorometil)-2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-(R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-(difluorometil)-2-(metiltio) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (0.164 g,

25 0.454 mmol) en DCM (4.5 mL) se trató con m-CPBA (0.244 g, 1.09 mmol, 2.4 equiv) a 0°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con una mezcla 1:1 de solución acuosa de tiosulfato de sodio 1M y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3x20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano

30 20% a 40%) proporcionó (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-(difluorometil)-2-(metilsulfonil)pirimidina-4-il) oxazolidin-2ona en la forma de un sólido blanco con un rendimiento del 82%. MS m/z 338.1 (M+H -tert-butilo)+; Rt-0.87 min.

Intermedio 16: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-cloro-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil) oxazolidin-2-ona (0.070 g, 0.374 mmol) y 2,4-dicloro-6-(trifluorometil) pirimidina (0.089 g, 0.411 mmol, 1.10 equiv) en DMF (1.3 ml) se trató con NaH (60%, 0.018 g, 0.45 mmol, 1.20 equiv), luego la mezcla resultante (amarilla) se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. La mezcla de reacción se 5 diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con NaCl acuoso saturado (2x20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 15%) proporcionó (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2cloro-6-(trifluorometil) pirimidin-4-ilo) oxazolidin-2-ona (0.116 g, sólido blanco) con un rendimiento del 84%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 4.76 (ddd, J = 8.5, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H),

1.26 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS m/z 368.1 (M+H)+; Rt-1.10 min.

10 Intermedio 17: (2R,3R)-3-(tert-butoxi)-2-((2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)amino)butan-1-ol

Una solución de (2R,3R)-2-amino-3-(tert-butoxi)butan-1-ol (267 mg, 1.35 mmol, 1.1 equiv), 2,4-dicloro-6metilpirimidina (200 mg, 1.23 mmol, 1.0 equiv), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.54 ml, 3.1 mmol, 2.5 equiv) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 75°C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al

15 vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (2R,3R)-3-(tert-butoxi)-2-((2-cloro6-metilpirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (86 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 24%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.17 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.79 -3.64 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS m/z 288.1 (M+H)+; Rt-0.59 min.

Intermedio 18: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Se añadió trifosgeno (35 mg, 0.12 mmol, 0.4 equiv) a una solución de (2R,3R)-3-(tert-butoxi)-2-((2-cloro-6metilpirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (86 mg, 0.30 mmol) en DCM (3 ml) a -78ºC, seguido de la adición gota a gota de 2,6-lutidina (0.14 ml, 1.2 mmol, 4 equiv). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se calentó a 35°C durante 5 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 ml) y cloruro

25 de sodio acuoso saturado (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi) etil)3-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (0.057 g, sólido blanco) con un rendimiento del 61%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 4.73 (ddd, J = 8.6, 4.1, 3.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z 314.1 (M+H)+; Rt-1.02 min.

30 Intermedio 19: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoro-6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Se añadió fluoruro de potasio (0.063 g, 1.08 mmol, 10 equiv) a una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloro6-metilpirimidina-4-il) oxazolidin-2-ona (34 mg, 0.108 mmol) en DMSO (1.1 ml). La suspensión se calentó a 120°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y agua 5 (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi) etil)-3-(2-fluoro6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J =

3.8 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z 298.2 (M+H)+; Rt-0.96 min.

10 Intermedio 20: 6-((R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxilato de metilo

Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 23 mg, 0.58 mmol, 1.2 equivalentes) a una solución de 2,6-dicloropirimidina-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0.483 mmol) y (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona (90 mg, 0.483 mmol, 1 equiv) en DMF (2.4 ml) a 0°C. La suspensión se agitó a 0ºC durante 1 hora, momento en donde 15 se volvió amarilla. La reacción se inactivó con cloruro de sodio acuoso diluido (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) separó los regioisómeros y proporcionó 6-((R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-2oxooxazolidin-3-il)-2-cloropirimidina-4-carboxilato de metilo (0.111 g, sólido blanco) con un rendimiento del 64%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.52 -4.41 (m, 2H), 4.02 (s, 3H),

20 1.26 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS m/z 358.2 (M+H)+; Rt-1.00 min.

Intermedio 21: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloro-6-(hidroximetil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Se añadió borohidruro de sodio (60 mg, 1.59 mmol, 1.4 equiv) a una suspensión de 6-((R)-4-((R)-1-(tert-butoxi) etil)

2-oxooxazolidin-3-il)-2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (400 mg, 1.12 mmol) en metanol (11.2 ml) a 0°C. El baño 25 de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con cloruro de

amonio acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos combinados se lavaron

con cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La

cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloro-6

(hidroximetil) pirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (0.220 g, sólido blanco) con un rendimiento del 60%. 1H RMN (400 MHz, 30 CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 4.77 -4.72 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.26

(s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS m/z 330.1 (M+H)+; Rt-0.86 min.

Intermedio 22: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloro-6-(fluorometil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Se añadió trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre (0.13 mL, 0.98 mmol, 1.5 equiv) a una solución de (R)-4-((R)-1-(tert

butoxi)etil)-3-(2-cloro-6-(hidroximetil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (215 mg, 0.662 mmol) en DCM a -78°C. La

reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. Se

5 añadió trifluoruro de N,N-dietilaminosufluro adicional (0.26 ml, 2.0 mmol, 3 equiv) y la reacción se agitó durante 1 hora

más. La reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3x25 ml). Los extractos combinados se lavaron

con cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La

cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloro-6

(hidroximetil) pirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (0.165 g, sólido blanco) con un rendimiento del 76%. 1H RMN (400 MHz, 10 CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 5.40 (d, J = 44 Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 8.6, 4.1, 3.0 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1H), 4.49

(m, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS m/z 332.1 (M+H)+; Rt-1.02 min.

Intermedio 23: (S)-4,6-difluoro-N-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil) pirimidin-2-amina

Se añadió (S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etanamina (175 mg, 0.724 mmol) a una solución de 2,4,6

15 trifluoropirimidina (146 mg, 1.09 mmol), 1.5 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.32 ml, 1.8 mmol, 2.5 equiv) en 1,4-dioxano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego la reacción se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (R)-4-((R)-1-(tertbutoxi)etil)-3-(2-cloro-6-(hidroximetil) pirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (0.085 g) con 37% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.18 -7.11, (m, 2H), 5.80 (t, J = 1.2 Hz, 1H),

20 5.49 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS m/z 320.1 (M+H)+; Rt-0.95 min.

Los Intermedios en la Tabla 1a se prepararon por un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 23.

Tabla 1a.

Tabla 1b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada intermedio enumerado en la Tabla 1a.

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

24: (S)-4,6-difluoro-N-(1-(1-(4-fluorofenil)1H-pirazol-4-il)etil) pirimidin-2-amina

7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.18 -7.11, (m, 2H), 5.80 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS m/z 320.1 (M + H)+; Rt0.95 min

25: (S)-N-(1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4il)etil)-4,6-difluoropirimidin-2-amina

MS m/z 336.0 (M + H)+; Rt1.04 min

Intermedio 26: (R)-4-(((tert-butildifenilsilil)oxi)metil) oxazolidin-2-ona

Se añadió imidazol (1.74 g, 25.6 mmol, 2.0 equiv) a una solución de (S)-4-(hidroximetil) oxazolidin-2-ona (1.5 g, 12.8 mmol) y tert-butilclorodifenilsilano (3.95 ml, 15.4 mmol, 1.2 equiv) en DCM (43 ml) a temperatura ambiente. Se formó un precipitado blanco. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluyó con agua (50 10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 20 a 65%) proporcionó (R)-4-(((tert-butildifenilsilil)oxi) metil) oxazolidin-2-ona (3.55 g, aceite incoloro pegajoso) con un rendimiento del 78%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (m, 4H), 7.50 -7.38 (m, 6H), 5.31 (m, 1H), 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H),

15 1.07 (s, 9H). MS m/z 356.1 (M+H)+; Rt-1.00 min.

Intermedio 27: (R)-4-(((tert-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Se añadió cuidadosamente hidruro de sodio (34 mg, 0.84 mmol, 1.5 equiv) a una solución de (R)-4-(((tertbutildifenilsilil)oxi)metil) oxazolidin-2-ona (200 mg, 0.563 mmol) en DMF (2.8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se añadió 2,4-difluoropirimidina (0.072 ml, 0.84 mmol, 1.5 equiv) (burbujeo). La suspensión amarilla se agitó durante 10 minutos y luego la reacción se inactivó cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml). Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 30%) proporcionó (R)-4-(((tertbutildifenilsilil)oxi)metil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (0.185 g, aceite incoloro pegajoso) con un 73% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.8, 3.4 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H),

7.48 -7.32 (m, 6H), 7.23 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H). MS m/z 452.3 (M+H)+; Rt-1.15 min.

Intermedio 28: (S)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-(hidroximetil) oxazolidin-2-ona

Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 0.44 ml, 0.44 mmol, 1.1 equiv) a una solución de (R)-4-(((tert-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-(2-fluoropirimidina)-4-il) oxazolidin-2-ona (180 mg, 0.40 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora y luego se diluyó con cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x30 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (S)-3-(2fluoropirimidin-4-il)-4-(hidroximetil) oxazolidin-2-ona (0.051 g, sólido blanco) con un rendimiento del 60%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 1H), 4.86 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H). MS m/z 214.0 (M+H)+; Rt-0.37 min.

Intermedio 29: (R)-4-(fluorometil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Se añadió fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (0.18 ml, 0.98 mmol, 4 equiv) a una solución de (S)-3-(2-fluoropirimidin4-il)-4-(hidroximetil) oxazolidin-2-ona (52 mg, 0.24 mmol) ) en THF (1.2 ml) a temperatura ambiente. Después se añadieron trihidrofluoruro de trietilamina (0.16 ml, 0.98 mmol, 4 equivalentes) y trietilamina (0.41 ml, 3.0 mmol, 12 equivalentes) y la solución se agitó a 40ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (25 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (R)-4-(fluorometil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (0.021 g, aceite incoloro) con un rendimiento del 40%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 5.7,

2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.08 -4.93 (m, 2H), 4.91 -4.72 (m, 1H), 4.66 -4.55 (m, 2H). MS m/z 215.9 (M+H)+; Rt-0.57 min.

Intermedio 30: (R)-4-((R)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Etapa 1

Un matraz de fondo redondo que contenía una barra de agitación y ácido (2S,3S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3(tert-butoxi)butanoico DCHA (10 g, 20.4 mmol) en THF (160 ml) ) bajo nitrógeno se enfrió a -30ºC en un baño de hielo seco/acetona. A esta suspensión blanca fría se añadió cloroformiato de isobutilo (3.2 ml, 24.5 mmol) seguido de la

adición de N-metilmorfolina (2.7 ml, 24.5 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min a -30°C. Se desarrolló una sal de N-metilmorfolina y se filtró de la mezcla. El licor madre se enfrió a -30°C y se añadieron borohidruro de sodio (1.16 g,

30.6 mmol) seguido de la adición de agua (20 ml) inmediatamente después. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 minutos a -20ºC y luego se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas para proporcionar ((2R,3S)-3-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il) carbamato de bencilo (5.27 g, 17.8 mmol, 88% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro. LCMS m/z 296.1 (M+H)+, Rt 0.84 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía ((2R,3S)-3-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de bencilo (5.27 g,

17.8 mmol) se añadió MeOH (100 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos, momento en donde se añadió paladio sobre carbono (0.95 g, 0.89 mmol) en MeOH (5 ml). Luego se introdujo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 40 minutos a temperatura ambiente a presión atmosférica cuando se añadió agua (2 ml) y una vez más se introdujo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y la mezcla de reacción subsiguiente se dejó en agitación 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite se redisolvió en tolueno y se concentró para proporcionar (2R,3S)-2-amino-3-(tert-butoxi)butan-1-ol (2.5 g, 15.5 mmol, 87% de rendimiento) en la forma de un aceite marrón. LCMS m/z 162.1 (M+H)+, Rt 0.41 min (solo ion de masa, sin pico de UV).

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo que contenía (2R,3S)-2-amino-3-(tert-butoxi)butan-1-ol (1.25 g, 7.75 mmol) y una barra de agitación se añadió acetonitrilo (50 ml) seguido de la adición de 2,4-difluoropirimidina (0.99 g, 8.53 mmol) y DIEA

(4.1 ml, 23.3 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles fueron luego eliminados. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa fue extraída con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas a un aceite amarillo viscoso de (2R,3S)-3-(tert-butoxi)-2-((2-fluoropirimidin-4-ilo)amino)butan-1-ol (1.5 g,

5.83 mmol, 75% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (s, 9 H) 1.31 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.64 (d, J=12.91 Hz, 2 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.26 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 6.25 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 1 H). LCMS m/z 258.2 (M+H)+, Rt 0.62 min.

Etapa 4

A un matraz de fondo redondo que contenía (2R,3S)-3-(tert-butoxi)-2-((2-fluoropirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (1.5 g,

5.83 mmol) y una barra de agitación en nitrógeno se añadió DCM (58 ml). La mezcla de reacción resultante se enfrió a -70ºC en un baño de hielo seco/acetona. A esta solución fría se añadió trifosgeno (0.95 g, 3.21 mmol) seguido de la adición de 2,6-dimetilpiridina (2.7 ml, 23.3 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora.

La mezcla de reacción se diluyó luego con DCM y agua y se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se sometieron a partición y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (502 mg, 1.77 mmol, 30% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. LCMS m/z

284.1 (M+H)+, Rt 0.89 min.

Etapa 5

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (502 mg, 1.77 mmol) se añadió DCM (4 ml) y TFA (4 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a continuación y el residuo se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas hasta obtener un residuo incoloro de (R)-3-(2-fluoropirimidin-4il)-4-((S)-1-hidroxietilo) oxazolidin-2-ona (382 mg, 1.68 mmol, 95% de rendimiento). LCMS m/z 228.1 (M+H)+, Rt 0.44 min.

Etapa 6

A un matraz de fondo redondo que contenía una solución de (R)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (348 mg, 1.53 mmol) en THF (5.1 ml) se añadió fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (0.83 ml, 4.60 mmol) seguido de la adición de trihidrofluoruro de trietilamina (0.75 ml, 4.60 mmol) y trietilamina (1.9 ml, 13.8 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 60%) proporcionó un aceite viscoso de (R)-4-((R)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona. (125 mg, 0.44 mmol, 28% de rendimiento) que cristaliza al dejarlo en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (dd, J=24.26, 6.65 Hz, 3 H) 4.45 -4.55 (m, 1 H) 4.61 -4.68 (m, 1 H) 5.11 (dt, J=7.63, 4.01 Hz, 1 H) 5.30 -5.52 (m, 1 H) 8.13 -8.17 (m, 1 H) 8.52 (d, J=5.87 Hz, 1 H). LCMS m/z 230.0 (M+H)+, Rt 0.66 min.

Intermedio 31: (R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo que contenía (2R,3S)-2-amino-3-(tert-butoxi)butan-1-ol (1.25 g, 7.75 mmol) y una barra de agitación se añadió acetonitrilo (50 ml) seguido de la adición de 2,4,5-trifluoropirimidina (1.04 g, 7.75 mmol) y DIEA

(4.1 ml, 23.3 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles fueron luego eliminados. La mezcla de reacción se repartió luego entre EtOAc y agua. La capa acuosa fue extraída con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas hasta obtener un aceite amarillo viscoso de (2R,3S)-3-(tert-butoxi)-2-((2,5-difluoropirimidina4-)il)amino)butan-1-ol (1.56 g, 5.67 mmol, 73% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (s, 9 H) 1.32 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.67 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 3.85 -3.92 (m, 1 H) 4.27 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=2.35 Hz, 1 H). LCMS m/z 276.4 (M+H)+, Rt 0.71 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía (2R,3S)-3-(tert-butoxi)-2-((2,5-difluoropirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (1.56 g, 5.67 mmol) y un la barra de agitación en nitrógeno se añadió DCM (57 ml). La mezcla de reacción resultante se enfrió a -70ºC en un baño de hielo seco/acetona. A esta solución fría se añadió trifosgeno (0.93 g, 3.12 mmol) seguido de la adición de 2,6-dimetilpiridina (2.64 ml, 22.7 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego con DCM y agua y se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Las fases se sometieron a partición y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (0.59 g, 1.96 mmol, 35% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (s, 9 H) 1.16 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.15 (qd, J=6.39, 1.96 Hz, 1 H) 4.43 -4.52 (m, 1 H) 4.59 -4.72 (m, 2 H) 8.43 (d, J=1.57 Hz, 1 H). LCMS m/z 246.0 (fragmento de t-butilo) (M+H)+, Rt 0.88 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (590 mg, 1.96 mmol) se añadió DCM (4 ml) y TFA (4 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles fueron luego eliminados. El residuo se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas a un residuo incoloro de (R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-ilo)-4-((S)1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (470 mg, 1.917 mmol, 98% de rendimiento). LCMS m/z 246.0 (M+H)+, Rt 0.41 min

Etapa 4

A un matraz de fondo redondo que contenía una solución de (R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (0.47 g, 1.917 mmol) en THF (6.4 ml) se añadió fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (1.03 ml, 5.75 mmol) seguido de la adición de trihidrofluoruro de trietilamina (0.94 ml, 5.75 mmol) y trietilamina (2.40 ml, 17.3 mmol), la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se

diluyó con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 60%) proporcionó un sólido cristalino blanco de (R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (150 mg, 0.61 mmol, 32% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (dd, J=24.26, 6.26 Hz, 3 H) 4.48 (dd, J=9.39, 4.70 Hz, 1 H) 4.63 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 4.90 -5.02 (m, 1 H) 5.02 -5.25 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H). LCMS m/z 248.0 (M+H)+, Rt 0.59 min.

Intermedio 32:

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (2.1 g, 7.41 mmol) se añadió DCM (18.5 ml) y TFA (18.5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a continuación y el residuo se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo luego con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar un residuo incoloro de (R)-3-(2-fluoropirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (1.52 g, 6.69 mmol, 90% de rendimiento) que cristaliza al dejarlo en reposo. LCMS m/z 228.0 (M+H)+, Rt 0.44 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía una solución de (R)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (1.52 g, 6.69 mmol) en THF (22 ml) se añadió fluoruro de perfluorobutanosulfonilo (3.6 ml, 20.1 mmol) seguido de la adición de trihidrofluoruro de trietilamina (3.3 ml, 20.1 mmol) y trietilamina (8.4 ml, 60.2 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 60%) proporcionó un sólido cristalino blanco de (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona. (207 mg, 0.90 mmol, 14% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (dd, J=23.48, 6.26 Hz, 3 H) 4.47 -4.57 (m, 1 H) 4.66 (dd, J=8.80, 3.33 Hz, 1 H) 4.71 -4.86 (m, 1 H) 5.22 -5.45 (m, 1 H)

8.21 (dd, J=5.48, 3.91 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=5.48, 1.96 Hz, 1 H). LCMS m/z 230.1 (M+H)+, Rt 0.63 min.

Método alternativo para hacer el Intermedio 32:

A una solución enfriada (0°C) de 2,4-difluoropirimidina (160 mg, 1.375 mmol) y (R)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (183 mg, 1.375 mmol) en DMF (volumen: 4.6 ml) se añadió NaH (60% en aceite mineral, 66.0 mg, 1.650 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto deseado se observó a partir de LC-MS. La mezcla se inactivó con salmuera (1 ml). Diluido con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml), y capas separadas. La fase orgánica se extrajo con 20 ml adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 10-100%/Heptano) para dar (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona, 210 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.33 (dqd, J = 49.5, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dddd, J = 26.5, 9.1, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 23.1, 6.6 Hz, 3H). MS m/z 230.1 (M+H).

Intermedio 33: 4-(2-fluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

Etapa 1: Preparación de 2-amino-3-fluoro-3-metilbutan-1-ol

A la solución de LiBH4 (2M en THF, 7.40 ml, 14.8 mmol) y trimetilclorosilano (3.78 ml, 29.6 mmol) en THF (7 ml) se añadió 3-fluoro-D,L-valina (1 g, 7.40 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con metanol y luego se concentró a presión reducida para dar un producto oleoso. El producto oleoso se diluyó con DCM y solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y luego se agitó a temperatura ambiente durante ~16 horas. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y se concentró a presión reducida proporcionando 2-amino-3-fluoro-3-metilbutan-1-ol (350 mg) en la forma de un sólido, que se usó sin más purificación. MS m/z 121.9 (M+H)+; Rt-0.16 min.

Etapa 2: Preparación de 4-(2-fluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de N,N'-carbonildiimidazol (530 mg, 3.27 mmol en THF (5 ml) se añadió lentamente una solución de 2amino-3-fluoro-3-metilbutan-1-ol (360 mg, 2.97 mmol) en THF (10 ml) .La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con DCM y se agitó durante 30 minutos adicionales. La capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 12 g, EtOAc/heptano = 0/100 a 80/20] para proporcionar 4-(2fluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (150 mg) en forma de un sólido marrón. MS m/z 148.0 (M+H)+; Rt-0.32 min. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ ppm 6.30 (br. s., 1H), 4.39 -4.54 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.84 -3.99 (m, 1H),

1.29 -1.45 (m, 6H).

Intermedio 34: 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-(2-fluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

A la solución de 2,4-dicloropirimidina (150 mg, 1.006 mmol) y 4-(2-fluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (148 mg, 1.01 mmol) en DMF (4.5 ml), se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 89 mg, 2.21 mmol) para dar una mezcla de color amarillo pálido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con EtOAc y se agitó durante 30 minutos adicionales. La capa orgánica separada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 12 g, EtOAc/heptano = 0/100 a 80/20] proporcionando 3-(2-cloropirimidin-4-il)-4-(2-fluoropropan-2-il) oxazolidina-2-ona (150 mg) en la forma de un sólido marrón. MS m/z 260.1 (M+H)+; Rt-0.72 min. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ ppm 8.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 -4.52 (m, 1H), 1.42 -1.52 (m, 3H), 1.30 -1.40 (m, 3H).

Intermedio 35: (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

Etapa 1: Preparación de 3-((tert-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxibutanoato de (S)-bencilo

Referencia: V.L. Truong, et al.; Synlett 2005, 8, 1279-1280.

A una solución de Boc-Asp (OBnzl)-OH (20 g, 61.9 mmol) en DME (60 mL) a -40°C (baño de hielo seco/acetonitrilo) se añadió N-metilmorfolina (7.07 mL, 64.3 mmol) durante 5 minutos seguido de cloroformiato de isobutilo (8.53 ml,

64.9 mmol) gota a gota durante 15 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -10ºC. La mezcla se agitó durante 30 min (-30°C a -40°C). Los sólidos se filtraron rápidamente y se enjuagaron con DME (60 ml). El filtrado transparente se enfrió a -35ºC y se añadió gota a gota una solución de NaBH4 (2.93 g, 78 mmol) en 30 ml de agua manteniendo una temperatura entre -30ºC y -15ºC [Precaución: ¡liberación de gas!]. Se añadió agua (332 ml) gota a gota durante 30 minutos a la suspensión blanca manteniendo una temperatura por debajo de -15ºC. La suspensión blanca espesa se filtró, enjuagó con agua (300 ml). El sólido filtrado se disolvió en DCM (250 ml). La solución se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-((tertbutoxicarbonil)amino)-4-hidroxibutanoato de (S)-bencilo (16.35 g) en la forma de un sólido blanco. MS m/z 254.2 (Mtert-butilo)+; Rt-0.78 min. 1H RMN (400 Mhz, D3C(CO)CD3) δ ppm 7.45 -7.28 (m, 4 H), 5.92 -5.80 (m, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 4.07 -3.91 (m, 1 H), 3.67 -3.48 (m, 2 H), 2.82 -2.77 (m, 1H), 2.74 -2.68 (m, 1 H), 2.61 -2.52 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H).

Etapa 2: Preparación de 2-(2-oxooxazolidin-4-il)acetato de (S)-bencilo

Referencia: V.L. Truong, et al.; Synlett 2005, 8, 1279-1280.

A una solución de 3-((tert-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxibutanoato de (S)-bencilo (16.3 g, 52.7 mmol) y piridina (10.65 ml, 132 mmol) en DCE (157 mL) a 0ºC se añadió anhídrido p-toluenosulfónico (17.10 g, 52.4 mmol) en dos porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante unos minutos, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se calentó durante 6 horas a 92°C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (80 ml), se lavó con una solución acuosa 1N de HCl (2x200 ml), salmuera (200 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se separó por filtración y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 220 g, EtOAc/heptano = 5/95 a 75/25] para proporcionar 2-(2-oxooxazolidin-4-il)acetato de (S)-bencilo (10.0 g) en la forma de un sólido blanco. MS m/z 236.2 (M+H)+; Rt-0.59 min.

Etapa 3: Preparación de 2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il)propanoato de (R)-bencilo

A una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (1M en THF; 68.0 ml) en atmósfera de argón se añadió THF (40.4 ml). La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente una solución de 2-(2-oxooxazolidin-4-il)acetato de (S)-bencilo

(7.80 g, 33.2 mmol) en THF (85 ml) durante ~15 min. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC y se añadió lentamente una solución de yodometano (4.25 ml, 68.0 mmol) en THF (40.4 ml) durante ~10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78ºC y aproximadamente 1 hora a -40ºC. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (~100 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 220 g, EtOAc/heptano] para proporcionar 2-((S)-2

oxooxazolidin-4-il)propanoato de (R)-bencilo (7.47 g) en la forma de un aceite incoloro. MS m/z 250.1 (M+H)+; Rt-0.65 min. 1H RMN (400 Mhz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.44 -7.28 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 4.36 (t, J = 1.0 Hz, 1 H),

4.11 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 1 H), 4.06 -3.98 (m, 1 H), 2.69 (quin, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.08 (d, J = 7.1 Hz, 3 H).

Etapa 4: Preparación de del ácido (R)-2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il) propanoico

A una solución de 2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il)propanoato de (R)-bencilo (1.99 g, 7.98 mmol) en THF (18.7 ml) se añadió Pd/C (10% en peso, Degussa; 0.425 g). La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (balón) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite y se enjuagó varias veces con THF. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando ácido (R)-2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il)propanoico

(1.17 g) en la forma de un sólido blanco, que se usó directamente sin purificación adicional. MS m/z 160.0 (M+H)+; Rt

0.26 min. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 4.53 -4.47 (m, 1 H), 4.26 (dd, J = 5.7, 9.1 Hz, 1 H), 4.13 (td, J = 6.0, 8.8 Hz, 1 H), 2.69 -2.61 (m, 1 H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3 H).

Etapa 5: Preparación de (R)-N-metoxi-N-metil-2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il)propanamida

A una mezcla de ácido (R)-2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il)propanoico (1.1 g, 6.91 mmol) en DCM (20 ml) se añadió 1cloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amina (1.385 g, 10.37 mmol) a 0°C. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió una mezcla de N,O-dimetilhidroxilamina (1.011 g, 10.37 mmol) y piridina (1.677 ml, 20.74 mmol) en DCM (20 ml) y se continuó la agitación durante ~1 hora. La mezcla se diluyó con agua (~2 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (~2 ml) y se agitó durante ~15 min. La mezcla se diluyó con diclorometano (~30 ml). La capa acuosa separada se extrajo con DCM (1x), las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando (R)-N-metoxi-N-metil2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il)propanamida (2.73 g) en la forma de un aceite naranja que se usó directamente sin purificación adicional. MS m/z 203.1 (M+H)+; Rt-0.36 min.

Etapa 6: Preparación de (R)-2-((S)-3-bencil-2-oxooxazolidin-4-il)-N-metoxi-N-metilpropanamida

A una mezcla de (R)-N-metoxi-N-metil-2-((S)-2-oxooxazolidin-4-il)propanamida cruda (1.3 g, 6.43 mmol) y (bromometil)benceno (1.30 mL, 11.4 mmol) en THF (25 ml) se añadió lentamente hidruro de sodio (60% en peso,

0.643 g) a 0°C [Atención: ¡liberación de gas!]. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante ~2 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con agua y acetato de etilo. La reacción se repitió en la misma escala y las mezclas se combinaron. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (1x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 80 g, EtOAc/heptano = 5/95 a 75/25] para proporcionar (R)-2-((S)-3-bencil-2oxooxazolidin-4-ilo)-N-metoxi-N-metilpropanamida (1.83 g) en la forma de un aceite ligeramente amarillo, que también contenía N-metoxi-N-metilisobutiramida. MS m/z 293.7 (M+H)+; Rt-0.64 min.

Etapa 7: Preparación de (R)-2-((S)-3-bencil-2-oxooxazolidin-4-il)propanal

A una solución de (R)-2-((S)-3-bencil-2-oxooxazolidin-4-il)-N-metoxi-N-metilpropanamida de la Etapa 6 (1.5 g, 5.13 mmol) en THF (30 mL) se añadió gota a gota DIBAL-H (solución 1M en hexano; 11.29 ml) a -78°C. La mezcla se agitó durante 90 minutos a -78ºC, se diluyó lentamente con solución de sal de Rochelle (solución 1M) en agua, ~ 20 ml) y se agitó vigorosamente durante ~15 min. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se filtraron a través de una mezcla de celite/gel de sílice. El filtrado se concentró en una proporción reducida (R)-2-((S)-3-bencil-2oxooxazolidin-4-il)propanal crudo (1.26 g) en la forma de un aceite incoloro, que se usó directamente sin purificación adicional. MS m/z 234.2 (M+H)+; Rt-0.60 min.

Etapa 8: Preparación de (S)-3-bencil-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de (R)-2-((S)-3-bencil-2-oxooxazolidin-4-il)propanal (1.26 g, 5.40 mmol) en DCM (13 mL) se añadió lentamente DAST (2.85 mL, 21.6 mmol) a 0°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó cuidadosamente con agua helada. La capa acuosa separada se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2; 80 g, acetato de etilo/heptano] que proporciona (S)-3-bencil-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (627 mg) en la forma de un aceite ligeramente amarillento. MS m/z 255.7/257.3 (M+H)+; Rt-0.80 min. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 7.31 -7.43 (m, 5 H), 5.86 (dt, J=1.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.32 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 4.23 (d, J=15.7 Hz, 1 H), 4.06 (td, J=7.4, 2.7 Hz, 1 H), 2.40

2.59 (m, 1 H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3 H).

Etapa 9: Preparación de (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

Al amoníaco líquido a -50°C bajo argón se añadió lentamente una solución de (S)-3-bencil-4-((R)-1,1-difluoropropan2-il) oxazolidin-2-ona (627 mg) (200 mg, 0.774 mmol) en dietiléter (10 ml). Se añadieron litio (gránulos, 54.4 mg, 7.84 mmol) en tres porciones. La mezcla de reacción se volvió verde y luego azul verdosa oscura durante aproximadamente 10 min. La mezcla se agitó durante 15 minutos adicionales y luego se inactivó lentamente mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. El residuo se diluyó con éter dietílico (20 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa separada se extrajo con éter (2x25 ml) y DCM (3x20 ml). Las capas de DCM y éter se concentraron por separado a presión reducida. Los residuos se disolvieron en DCM y se combinaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se separó por filtración y se concentró a presión reducida, proporcionando (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona crudo (114 mg) como sólido incoloro, que se usó directamente sin más purificación. MS m/z 166.1 (M+H)+; Rt-0.37 min.

Intermedio 36: (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (223 mg, 1.35 mmol) y 2,4-difluoropirimidina (157 mg, 1.35 mmol) en DMF (4.09 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 70.2 mg) en tres porciones a <0ºC (cloruro de sodio/hielo). Después de la primera porción de hidruro de sodio, la mezcla se agitó durante ~5 min. Las dos porciones restantes de hidruro de sodio se añadieron durante ~5 min y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se agitó durante 5 minutos y luego se diluyó lentamente con salmuera/agua (1/1, 10 ml). La mezcla se dejó calentar a 5ºC y se vertió en una mezcla de salmuera/agua (1/1, 20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 12 g, EtOAc/heptano] para proporcionar (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-fluoropirimidina-4-il) oxazolidin-2-ona (207 mg) en la forma de un sólido blanco.

MS m/z 262.1 (M+H)+; Rt-0.72 min. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.55 (dd, J = 2.3, 5.8 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 3.8,5.8 Hz, 1 H), 6.02 (q, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.17 (td, J = 3.1, 8.3 Hz, 1 H), 4.62 -4.52 (m, 2 H), 3.11 -2.88 (m, 1 H), 1.05 (dd, J = 0.7, 7.2 Hz, 3 H).

Intermedio 37: (S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (114 mg, 069 mmol) y 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (115 mg, 0.690 mmol) en DMF (2.26 ml) se añadió hidruro de sodio (60% en peso, 35.9 mg) en tres porciones a <0ºC (cloruro de sodio/hielo). Después de la primera porción de hidruro de sodio, la mezcla se agitó durante ~5 min. Las dos porciones restantes de hidruro de sodio se añadieron durante ~5 min y se continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se agitó durante 5 minutos y luego se diluyó lentamente con salmuera/agua (1/1, 10 ml). La mezcla se dejó calentar a 5ºC y se vertió en una mezcla de salmuera/agua (1/1, 10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 12 g, EtOAc/heptano] para proporcionar (S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (134 mg) en la forma de un sólido blanco. MS m/z 296.1 (M+H)+; Rt-0.75 min. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 5.99 (q, J = 1.0 Hz, 1 H), 5.17 (ddd, J = 3.5, 7.4, 8.6 Hz, 1 H), 4.69 -4.50 (m, 2 H), 2.88 -2.70 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 3 H).

Intermedio 38: 2-(1-azidoetil)-5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol

Se añadió azida de sodio (635 mg, 9.760 mmol) y una cantidad catalítica de 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano a una solución de 2-(1-cloroetil)-5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol (250 mg, 0.976 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se sometió a reflujo a 80°C durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 40 g) eluyendo con 0-5% de EtOAc/DCM proporcionó el compuesto del título (254 mg, aceite transparente). HRMS(C) tR = 1.52 min; MS m/z 262.0621

Intermedio 39: 1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etanamina

Se añadió SiliaBond®Difenilfosfina (1500 mg, 1.19 mmol/g) a una solución de 2-(1-azidoetil)-5-(4-clorofenil)-4metiloxazol (366 mg, 1.393 mmol) en metanol anhidro (15 ml) ) y se agitó por 3 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 40 g) eluyendo con 2-10% de MeOH/DCM dio 160 mg (sólido blanco). HRMS(B) tR = 1.73 min; MS m/z 236.0716

Intermedio 40: (2S)-N-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida

Una solución de 2-amino-1-(4-clorofenil)etanol (1000 mg, 5.83 mmol) y ácido (S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il) propanoico (1280 mg, 5.83 mmol) en THF (20 ml) se añadió N,N'-metanodiilidenodiciclohexanamina (1.1 eq, 1322 mg,

6.41 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentró a vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con un filtro con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se concentró a vacío. Se utilizó el producto crudo directamente en la siguiente etapa. Dio 2 g de sólido blanco. HRMS(B) tR = 1.04 min; MS m/z 373.1

Intermedio 41: (S)-N-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida

10 Se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (3.091 g, 7.29 mmol) a una solución de (2S)-N-(2(4)-clorofenil)-2-hidroxietil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanamida (2.173 g, 5.83 mmol) en diclorometano (20 ml) y se dejó en agitación durante 2 horas. Se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y 10% de Na2S2O3, se secó, se concentró al vacío. 2.162 g (Usado directamente en la siguiente etapa sin más purificación. HRMS(B) tR = 1.24 min; MS m/z 371.2

15 Intermedio 42: (S)-2-(1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)isoindolin-1,3-diona

Se añadió tricloruro de fosforilo (1.m 7 ml, 10.8 mmol) a una solución de (S)-N-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-2-(1,3dioxoisoindolin-2-il)propanamida (2.162 g, 5.83 mmol) en tolueno y se calentó a 110°C durante 15 horas. Se diluye con diclorometano (50 ml), se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se seca y se

20 concentra al vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 80 g) eluyendo con 0-50% de EtOAc/DCM proporcionó el producto puro 430 mg (espuma amarilla). HRMS(B) tR = 1.42 min; MS m/z 353.1

Intermedio 43: (S)-2-(1-(3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)isoindolin-1,3-diona

A una solución en agitación de (Z)-3-cloro-N'-hidroxibenzimidamida (500 mg, 2.93 mmol) y ácido (S)-2-(1,3

25 dioxoisoindolin-2-il)propanoico (642 mg, 2.93 mmol ) se añadió N,N'-metanodiilidenodiciclohexanamina (1.1 eq, 665 mg, 3.22 mmol) y se dejó en reflujo a 100°C durante 12 horas. Se concentró a vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con un filtro con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se concentró a vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 40 g) eluyendo con 0-10% de EtOAc/DCM produjo 300 mg. HRMS m/z 353.0567

Intermedio 44: (S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etanamina

Se añadió hidrazina (0.55 ml, 6.09 mmol) a una solución de (S)-2-(1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)isoindolin-1,3-diona (430 mg, 1.219 mmol) en etanol (15 ml) y se calentó a 80°C durante 13 horas. La reacción se concentró al vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 40 g) eluyendo con MeOH al 2-10%/DCM dio el producto deseado (200 mg, aceite amarillo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 -7.51 (m, 9H), 7.47 -7.35 (m, 8H), 7.31 -7.21 (m, 1H), 4.25 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.97 -1.66 (m, 15H), 1.63 -1.48 (m, 2H). HRMS(B) tR = 1.49 min; MS m/z 222.0560

Intermedio 45: (Z)-3-cloro-N'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencimidamida

A una solución de 3-cloro-4-(trifluorometoxi)benzonitrilo (1.0 g, 4.51 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1.5 eq,

0.47 g, 6.77 mmol) en etanol (10 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.6 eq, 1.26 ml, 7.22 mmol) y se

10 sometió a reflujo a 80°C durante 12 horas bajo N2. Se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se diluye con EtOAc (25 ml), se lava con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se seca, se concentra a vacío y se obtiene (Z)-3-cloro-N'-hidroxi-4(trifluorometoxi)bencimidamida (0.71 g, 62.1%, sólido blanco). Se utilizó el producto crudo en la siguiente etapa. HRMS(B) m/z 254.0070

Los intermedios en la Tabla 2a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 15 45

Tabla 2a.

Intermedio 46

Intermedio 47 Intermedio 48

Intermedio 49

Intermedio 50 Intermedio 51

Intermedio 52

Intermedio 53 Intermedio 54

Intermedio 55

Intermedio 56 Intermedio 57

Intermedio 58

Intermedio 59 Intermedio 60

Intermedio 61

Intermedio 62 Intermedio 63

Intermedio 64

Tabla 2b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 2a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

46: (Z)-4-bromo-N'-hidroxi-3metoxibenzimidamida

HRMS(B) tR = 1.24 min; MS m/z 243.9847.

47: (Z)-4-cloro-N'-hidroxi-3metilbenzimidamida

HRMS(B) tR = 1.35 min; MS m/z 184.0403

48: (Z)-N'-hidroxi-1,2-dimetil-1H-indol-4carboximidamida

HRMS(B) tR = 1.13 min; MS m/z 203.1059

49: (Z)-N'-hidroxi-2(trifluorometoxi)benzimidamida

HRMS(B) tR = 1.20 min; MS m/z 220.0460

50: (Z)-2,2-difluoro-N'hidroxibenzo[d][1,3]dioxol-5carboximidamida

HRMS(B) tR = 1.33 min; MS m/z 216.0347

51: (Z)-N'-hidroxi-3-(2,2,2trifluoroetoxi)benzimidamida

HRMS(B) tR = 1.46 min; MS m/z 234.061

52: (Z)-4-cloro-N'-hidroxi-3(trifluorometoxi)

HRMS(B) tR = 1.44 min; MS m/z

benzimidamida

254.0070

53: (Z)-N'-hidroxiisoquinoline-8carboximidamida

TR en RP-HPLC analítica = 0.93 min (Gradient: 1 to 30% B en 3.2 min to 98% in 1.95 min. -flujo 1 mL/min. Eluyente A: Agua + 3.75 mM NH4Ac + 0.001% ácido fórmico. Eluyente B: ACN. Columna: Acquity CSH 1.7µm 2.1x50mm -50°C.) MS m/z 187.0746

54: (Z)-4-cloro-N'-hidroxi-2(trifluorometil) benzimidamida

HRMS(B) tR = 1.35 min; MS m/z 238.0121

55: (Z)-N'-hidroxi-3(trifluorometil)benzimidamida

HRMS(B) tR = 1.36 min; MS m/z 204.0510

56: (Z)-N'-hidroxi-4(trifluorometoxi)benzimidamida

HRMS(B) tR = 1.69 min; MS m/z 220.0460

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

57: (Z)-4-fluoro-N'-hidroxi-3(trifluorometoxi) benzimidamida

HRMS(B) tR = 1.55 min; MS m/z 238.0365

58: (Z)-3-(difluorometoxi)-N'hidroxibenzimidamida

HRMS(B) tR = 1.05 min; MS m/z 202.0554

59: (Z)-4-cloro-N'-hidroxi-3metoxibenzimidamida

HRMS(B) tR = 1.14 min; MS m/z 200.0352

60: (Z)-4-cloro-N'-hidroxi-3(trifluorometil)benzimidamida

HRMS(B) tR = 1.19 min; MS m/z 239.3000 (M+H)

61: (Z)-3-(tert-butil)-N'hidroxibenzimidamida

HRMS(B) tR = 1.51 min ; MS m/z 193.1342 (M+H)

62: (Z)-N'-hidroxi-1-metil-1H-indol-6carboximidamida

HRMS(B) tR = 1.03 min; MS m/z 190.0883 (M+H)

63: (Z)-N'-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indeno5-carboximidamida

HRMS(B) tR = 1.30 min; MS m/z 176.0950

64: 4-cloro-N'-hidroxibenzimidamida

MS m/z 171.0 (M + H)+; Rt-0.35 min.

Intermedio 65: 1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo

Una solución de 4-cloro-N'-hidroxibenzimidamida (1.24 g, 7.27 mmol), ácido (S)-2-(tert

5 butoxicarbonilamino)propanoico (1.38 g, 7.27 mmol, 1.0 equiv) y DCC (1.65 g, 8.00 mmol, 1.1 equiv) en 1,4-dioxano (73 ml) se calentó a 100°C durante 18 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, 0 a 35%) proporcionó 1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (1.13 g, sólido blanco) con un rendimiento del 48%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H).

10 Intermedio 66 (1-(3-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

A una solución en agitación de (Z)-3-cloro-N'-hidroxi-4-(trifluorometoxi)bencimidamida (500 mg, 1.964 mmol) y ácido (S)-2-((tert-butoxicarbonil)amino)propanoico (372 mg, 1.964 mmol) se añadió N,N'-metanodiilidenodiciclohexanamina

(1.1 eq, 446 mg, 2.160 mmol) y se dejó en reflujo a 100°C durante 12 horas. Se concentró a vacío, se diluyó con

15 EtOAc, se lavó con un filtro con EtOAc, se lavó con agua, salmuera y se concentró a vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 80 g) eluyendo con 0-5% de EtOAc/DCM produjo 230 mg. HRMS m/z 407.0860

Los compuestos intermedios en la Tabla 3a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 66

Tabla 3a.

Intermedio 67

Intermedio 68 Intermedio 69

Intermedio 70

Intermedio 71 Intermedio 72

Intermedio 73

Intermedio 74 Intermedio 75

Intermedio 76

Intermedio 77 Intermedio 78

Intermedio 79

Intermedio 80 Intermedio 81

Intermedio 82

Intermedio 83 Intermedio 84

Intermedio 85

Tabla 3b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 3a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

67: (1-(3-(4-bromo-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 397.0637 1.20 min; MS m/z

68: (1-(3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tertbutilo

HRMS(C) tR = 337.1193 1.42 min; MS m/z

69: (1-(3-(1,2-dimetil-1H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

HRMS(C) tR = 356.1848 1.12 min; MS m/z

70: (1-(3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 373.1249 1.12 min; MS m/z

71: (1-(3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

HRMS(C) tR = 369.1136 1.41 min; MS m/z

72: (1-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

HRMS(C) tR = 387.1406 1.33 min; MS m/z

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

73: (1-(3-(isoquinolin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tertbutilo

HRMS(C) tR = 340.1535 0.71 min; MS m/z

74: (1-(3-(4-cloro-2-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

HRMS(C) tR = 392.1055 1.35 min; MS m/z

75: (1-(3-(3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 357.1300 1.41 min; MS m/z

76: (1-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

HRMS(C) tR = 392.1302 1.42 min; MS m/z

77: (1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 357.1300 1.59 min; MS m/z

78: (1-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 374.1378 (M+H) 1.38 min; MS m/z

79: (1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 373.1249 1.69 min; MS m/z

80: (1-(3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 355.1344 1.12 min; MS m/z

81: (1-(3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 353.1142 1.14 min; MS m/z

82: (1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

HRMS(C) tR = 391.0911 1.52 min; MS m/z

83: (1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)tert-butilo

HRMS(C) tR = 342.1692 1.03 min; MS m/z

84: (1-(3-(3-(tert-butil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tertbutilo

HRMS(C) tR = 345.2052 1.62 min; MS m/z

85: (1-(3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

HRMS(C) tR = 329.1740 1.50 min; MS m/z

Intermedio 86: de (S)-tert-butilo (1-(5-bromopiridin-2-il)etil)carbamato

A una solución de (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)etanamina (300 mg, 1.49 mmol) en DCM (7.5 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (358 mg, 1.64 mmol) y trietilamina (0.31 ml, 2.24 mmol). La solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano 0 a 80%) proporcionó un sólido blanco (308 mg, 68.5% de

rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.57 -5.42 (m, 1H), 4.86 -4.73 (m, 1H), 1.43 (t, J = 3.4 Hz, 12H); MS m/z 303.4 (M+H).

Los intermedios en la Tabla 4a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 86

5 Tabla 4a.

Intermedio 87

Intermedio 88 Intermedio 89

Intermedio 90

Intermedio 91

Tabla 4b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 4a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

87: (1-(6-bromopiridin-3il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88 -4.69 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H); MS m/z 303.4 (M + H).

88: (1-(5-bromo-4-metilpiridin-2il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

LCMS tR = 1.31 min; MS m/z 317.0 (M+H)

89: (1-(5-bromo-6-metilpiridin-2il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

LCMS tR = 1.35 min; MS m/z 317.1 (M+H)

90: (1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

LCMS tR = 1.31 min; MS m/z 319.0 (M+H)

91: (1-(5-bromo-3-metilpiridin-2il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

LCMS tR = 1.37 min; MS m/z 317.0 (M+H)

Intermedio 92: de (S)-tert-butilo (1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etil)carbamato

En un vial de microondas de 5 ml, una solución de (1-(5-bromopiridin-2-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (60 mg, 0.2 mmol), ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (37 mg, 0.24 mmol), bicarbonato de sodio (0.2 ml, 0.4 mmol, solución 5 acuosa 2M) en dioxano (2 ml) se burbujeó N2 durante 3 minutos y luego se añadió Cl2Pd(dppf)CH2Cl2 (16 mg, 0.02 mmol). El tubo tapado se calentó a 100°C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc en heptano 12 a 100%) para dar un sólido blanco (66 mg,

10 80% de rendimiento). LCMS tR = 1.43 min; MS m/z 331.1 (M+H).

Los intermedios en la Tabla 5a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 92

Tabla 5a.

Intermedio 93

Intermedio 94 Intermedio 95

Intermedio 96

Intermedio 97 Intermedio 98

Intermedio 99

Intermedio 100 Intermedio 101

Intermedio 102

Intermedio 103 Intermedio 104

Intermedio 105

Tabla 5b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 5a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

93: (1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)piridin-2-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

LCMS tR = 1.69 min; MS m/z 365.5 (M -H).

94: (1-(6-(4-fluoro-3metilfenil)piridin-3il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

LCMS tR = 1.62 min; MS m/z 329.5 (M -H).

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

95: (1-(6-(3-(trifluorometil) fenil)piridin-3-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

LCMS tR = 1.68 min; MS m/z 365.4 (M -H).

96: (1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz,

bipiridin]-6-il)etil)carbamato de

1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 -7.66 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59

(S)-tert-butilo

(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H); MS m/z 368.2 (M+ H).

97: (1-(6'-(trifluorometil)-[2,3'bipiridin]5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.80 -7.75 (m, 3H), 4.90 (br s, 1H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H);MS m/z 368.2 (M + H).

98: (1-(6'-(trifluorometil)-[3,3'

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H),

bipiridin]-6-il)etil)carbamato de

8.04 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz,

(S)-tert-butilo

1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.9 Hz, 1H),

1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H); MS m/z 368.2 (M+ H).

99: (1-(6-(trifluorometil)-[2,3'

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz,

bipiridin]-6'-il)etil)carbamato de

1H), 8.01 -7.89 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H),

(S)-tert-butilo

5.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45

(s, 9H); MS m/z 368.2 (M + H).

100: (1-(4-metil-2'-(trifluorometil)

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66 (s, 1H),

[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)carbamato

7.51 -7.42 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz,

de (S)-tert-butilo

1H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H); MS m/z 326.4 (M + H

56).

101: (1-(2-metil-2'-(trifluorometil)

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J =

[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)carbamato

7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J =

de (S)-tert-butilo

7.5 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.46

(s, 9H); MS m/z 326.4 (M + H -56).

102: (1-(5-fluoro-2'

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.87 -7.84

(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6

(m, 1H), 7.70 -7.67 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.7 Hz,

il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

1H), 5.31 -5.23 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H); MS m/z 386.1 (M + H).

103: (1-(5-metil-2'-(trifluorometil)

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H),

[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)carbamato

7.88 -7.85 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 5.99

de (S)-tert-butilo

(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z 382.2 (M + H).

104: 1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)etanona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H).); MS m/z 266.9 (M + H).

105: 1-(5-(4-fluoro-3metilfenil)pirazin-2-il)etanona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.6, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.39 (d, J = 2.0 Hz, 3H); MS m/z 230.9 (M + H).

Los siguientes compuestos intermedios se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 92

Intermedio 106: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2'-(tert-butil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.67 min; MS m/z 519.3 (M + H).

Intermedio 107: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2'-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-[3,4'-bipiridin]-6il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 -7.41 (m, 2H), 5.34 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81 -4.72 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 573.3 (M+H).

10 Intermedio 108: ácido (S)-4-(1-(tert-butoxicarbonilamino)etil)-2-fluorobenzoico

A una solución de ácido (S)-4-(1-aminoetil)-2-fluorobenzoico (5 g, 22,76 mmol) en agua (66 ml) y THF (66 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (6.95 g, 31.9 mmol) y carbonato de sodio (5.74 g, 68.3 mmol). La solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y luego se eliminó el THF a presión reducida. La solución acuosa se acidificó

15 con HCl 1N a pH 3-4 y se extrajo con EtOAc (3x60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido blanco (1.94 g, 30.1% de rendimiento). El producto crudo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H),

4.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.47 -1.35 (m, 12H); MS m/z 282.0 (M -H).

20 Intermedio 109: de (S)-tert-butilo 1-(3-fluoro-4-(metoxi(metil)carbamoil) fenil)etilcarbamato

Una solución de ácido (S)-4-(1-(tert-butoxicarbonilamino)etil)-2-fluorobenzoico (1.416 g, 5 mmol), hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina (732 mg, 7.5 mmol), HATU (2.85 g, 7.5 mmol) y DIPEA (3.49 ml, 20 mmol) en DMF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Después 25 de la separación, la fase acuosa se lavó con EtOAc (2x75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano 12 a 100%)

proporcionó 1-(3-fluoro-4-(metoxi(metil)carbamoil) fenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo en la forma de un sólido blanco

(1.5 g, 92%). rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 10.7, 1.6 Hz, 1H),

4.80 (br s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 1.50 -1.29 (m, 12H); MS m/z 327.1 (M + H). Intermedio 110: 1-(3-fluoro-4-formilfenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo

A una solución enfriada (0°C) de 1-(3-fluoro-4-(metoxi(metil)carbamoil) fenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (1.175 g,

3.6 mmol) en THF (36 ml) se añadió una solución de LAH en THF (1.0 M, 18 ml, 18 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de

10 Na2SO4 hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano 12 a 100%) proporcionó 1-(3-fluoro-4-formilfenil)etilcarbamato de (S)-tertbutilo en la forma de un sólido blanco (760 mg, 79% de rendimiento).

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 7.87 -7.80 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.5, 1.4 15 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 1.45 (br s, 12H); MS m/z 212.1 (M -56 + H).

Intermedio 111: 1-(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil) fenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo

Una solución de 1-(3-fluoro-4-formilfenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (267 mg, 1 mmol) y 1,2,2-trimetilpiperazina dihidrocloruro (402 mg, 2 mmol) en THF (5 ml) ) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se trató con

20 triacetoxiborohidruro de sodio (848 mg, 4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 0 a 10%) proporcionó 1-(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil) fenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo en la forma de un sólido blanco (186 mg, 49% de rendimiento).

25 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H),

4.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.24 (br s, 5H), 1.42 (br s, 12H), 1.04 (s, 6H); MS m/z 380.4 (M + H).

Intermedio 112: 1-(4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo

Siguiendo el procedimiento para el intermediario 111: el compuesto del título se preparó a partir de 1-(3-fluoro-430 formilfenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo y 4,4-difluoropiperidina hidrocloruro en la forma de un sólido blanco. LCMS tR = 1.63 min; MS m/z 371.5 (M -H).

Intermedio 113: 1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona

Una solución turbia de 1-(5-bromopirimidin-2-il)etanona (300 mg, 1.49 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (567 mg, 2.98 mmol), K3PO4 (950 mg, 4.48 mmol), ligando DavePhos [2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino) bifenilo] (59 mg, 0.15 mmol) y Pd(OAc)2 (17 mg, 0.075 mmol) en 6 mL de tolueno se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla 5 se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta del filtro se enjuagó con 30 ml de EtOAc. El filtrado se vertió en 20 ml de agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron directamente sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (10-100% de EtOAc/heptano) proporcionó 0.26 g de 1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona en forma de un sólido de color

10 tostado. MS m/z 267.1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 2H), 7.93 -7.69 (m, 4H), 2.87 (s, 3H).

Los intermedios en la Tabla 6a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 113

Tabla 6a.

Intermedio 114

Intermedio 115 Intermedio 116

Intermedio 117

Intermedio 118 Intermedio 119

Intermedio 120

Intermedio 121 Intermedio 122

Tabla 6b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 6a, utilizando Columna analítica RP-HPLC = columna Inertsil C8, 3.0 µm, 3.0 x 30 mm. Temperatura de la columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formiato de amonio 5 mM, 2% de ACN); B: ACN. Tasa de flujo = 2 ml/min. Gradiente = 0 min 5% B; 5% a 95% de B en 1.70 minutos; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1% B)

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

114: 1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etanona.

TR en RP-HPLC analítica = 1.17 min. MS m/z 266.9 (M + H)+.

115: 1-(5-(4-fluoro-3(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona.

TR en RP-HPLC analítica = 1.26 min. MS m/z 285.2 (M + H)+.

116: 1-(5-(4-cloro-3(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona.

TR en RP-HPLC analítica = 1.33 min. MS m/z 301.3 (M + H)+.

117:: 1-(5-(5-fluoro-2metilfenil) pirimidin-2il)etanona

TR en RP-HPLC analítica = 1.16 min. MS m/z 231.2 (M + H)+.

118: 1-(5-(4-fluoro-3metilfenil) pirimidin-2il)etanona.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 2H), 7.52 -7.41 (m, 2H), 7.24 -7.16 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.41 (d, J = 2.0 Hz, 3H). TR en RP-HPLC analítica = 1.20 min.MS m/z 231.0 (M + H)+.

119: 1-(5-(2,3-diclorofenil) pirimidin-2-il)etanona

TR en RP-HPLC analítica = 1.15 min. MS m/z 267.9 (M + H)+.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

120: 1-(5-(4-fluoro-3metilfenil) piridin-2il)etanona.

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 2H), 7.21 -7.12 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.42 -2.36 (m, 3H). TR en RP-HPLC analítica = 1.40 min. MS m/z 230.8 (M + H)+.

121: 1-(5-(2-fluoro-3(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona.

TR en RP-HPLC analítica = 1.19 min. MS m/z 285.0 (M + H)+.

122: 1-(5-(4-cloro-3metilfenil) pirimidin-2il)etanona.

TR en RP-HPLC analítica = 1.30 min. MS m/z 247.2 (M + H)+.

123: 1-(5-(3-cloro-5(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona.

TR en RP-HPLC analítica = 1.27 min. MS m/z 301.0 (M + H)+.

124: 1-(5-(4-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona.

TR en RP-HPLC analítica = 1.22 min. MS m/z 266.8 (M + H)+.

Intermedio 125: (S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

Se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (4 ml, 52 mmol) a una solución de 1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5

5 il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (0.613 g, 1.89 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (100 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío para dar (S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (500 mg, aceite amarillo). El

10 material se usó sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H),

4.37 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z 224.0 (M + H)+; Rt-0.56 min.

Intermedio 126 (S)-1-(3-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

Se trató (1-(3-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (2.0 g, 4.90 mmol)

15 con TFA 90%/agua durante 2 horas. Se concentró a vacío y se neutralizó pasando a través de una columna de resina de MP-carbonato (6.0 g, 0.55 mmol/g eluyendo con MeOH/DCM/MeOH proporcionó 1.4 g de un sólido blanco ceroso. HRMS m/z 307,0335

Intermedio 127 (S)-1-(3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina A una solución en agitación de (S)-2-(1-(3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)isoindolin-1,3-diona (100 mg, 0.283 mmol) en etanol (5 ml) se añadió metilhidrazina (16 µL, 0.311 mmol). Se agita durante 13 horas a 80°C. Se concentra al vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 40 g) eluyendo con diclorometano proporcionó 50 mg del producto deseado. HRMS m/z 224.4 (M + H)

Los intermedios en la Tabla 7a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación de Intermedio 126 o Intermedio 127.

Tabla 7a.

Intermedio 128

Intermedio 129 Intermedio 130

Intermedio 131

Intermedio 132 Intermedio 133

Intermedio 134

Intermedio 135 Intermedio 136

Intermedio 137

Intermedio 138 Intermedio 139

Intermedio 140

Intermedio 141 Intermedio 142

Intermedio 143

Intermedio 144 Intermedio 145

Intermedio 146

Intermedio 147 Intermedio 148

Tabla 7b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 7a. Intermedio 149: 1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanamina.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

128: (S)-1-(3-(4-bromo-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.88 min; m/z 297.0113

129: (S)-1-(3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.05 min; m/z 237.0669

130: (S)-1-(3-(1,2-dimetil-1H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.38 min; m/z 256.1324

131: (S)-1-(3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.92 min; m/z 273.0725

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

132: (S)-1-(3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il) etanamina

HRMS(B) tR = 2.04 min; m/z 269.0612

133: (S)-1-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.02 min; m/z 287.0882

134: (S)-1-(3-(isoquinolin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 0.68 min; m/z 240.1011

135: (S)-1-(3-(4-cloro-2-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.08 min; m/z 291.0386

136: (S)-1-(3-(3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.02 min; m/z 257.0776

137: (S)-1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.01 min; m/z 257.0776

138: (S)-1-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.20 min; m/z 274.0 (M+H)

139: (S)-1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.09 min; m/z 273.0725

140: (S)-1-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il) etanamina

HRMS(B) tR = 2.16 min; m/z 291.0631

141: (S)-1-(3-(isoquinolin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 0.71 min; m/z 240.1011

142: (S)-1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.67 min; m/z 242.1168

143: (S)-1-(3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.74 min; m/z 255.0819

144: (S)-1-(3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.82 min; m/z 253.0618

145: (S)-1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.26 min; m/z 291.0386

146: (S)-1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 1.67 min; m/z 242.1168

147: (S)-1-(3-(3-(tert-butil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.33 min; m/z 246.1552

148: (S)-1-(3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina

HRMS(B) tR = 2.02 min; m/z 229.1215

1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanona (260 mg, 0.977 mmol), NH4OAc (1.13 g, 14.6 mmol) y NaBH3CN (245 mg, 3.91 mmol) se tomaron en 8 ml de EtOH 200 de prueba y se calentaron a 120°C durante 5 minutos en un aparato de microondas. La mezcla se concentró para eliminar el EtOH. El crudo se recogió en 30 ml de agua + 25 ml de EtOAc. Se añadió NaOH 6N hasta que el pH acuoso fue ~10. Se separaron las capas y se extrajeron con EtOAc acuoso (25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 25 ml de salmuera y se secó con Na2SO4. Se filtró y se concentró a presión reducida para dar 262 mg de aceite amarillo crudo, que se siguió usando sin purificación adicional. TR en RP-HPLC analítica = 0.90 min. (Columna = columna Inertsil C8, 3.0 µm, 3.0 x 30 mm. Temperatura de columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formiato de amonio 5 mM, 2% de ACN); B: velocidad de flujo de ACN = 2 ml/min. Gradiente = 0 min 5% B; 5% a 95% B en 1.70 min; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1% B) MS m/z 268,1 (M + H)+.

Los intermedios en la Tabla 8a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 149

Tabla 8a. Tabla 8b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 8a. Intermedio 163: 1-(5-(4-fluorofenoxi) pirimidin-2-il)etanamina

Intermedio 150

Intermedio 151 Intermedio 152

Intermedio 153

Intermedio 154 Intermedio 155

Intermedio 156

Intermedio 157 Intermedio 158

Intermedio 159

Intermedio 160 Intermedio 161

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

150: 1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etanamina.

TR en RP-HPLC analítica = 1.09 min; MS m/z 268.4 (M + H)+.

151: 1-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il) etanamina.

TR en RP-HPLC analítica = 1.04 min. MS m/z 286.3 (M + H)+.

152: 1-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il) etanamina.

TR en RP-HPLC analítica = 1.06 min. MS m/z 302.3 (M + H)+.

153: 1-(5-(5-fluoro-2-metilfenil) pirimidin-2-il)etanamina

TR en RP-HPLC analítica = 0.79 min. MS m/z 232.0 (M + H)+.

154: 1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etanamina

TR en RP-HPLC analítica = 0.81 min. MS m/z 231.9 (M + H)+.

155: 1-(5-(2,3-diclorofenil) pirimidin-2-il)etanamina

TR en RP-HPLC analítica = 1.01 min. MS m/z 269.0 (M + H)+.

156: 1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etanamina

TR en RP-HPLC analítica = 0.92 min. MS m/z 230.9 (M + H)+.

157: 1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il) etanamina.

TR en RP-HPLC analítica = 0.96 min. MS m/z 286.0 (M + H)+.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

158: 1-(5-(4-cloro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etanamina.

TR en RP-HPLC analítica = 0.97 min. MS m/z 247.9 (M + H)+.

159: 1-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il) etanamina.

TR en RP-HPLC analítica = 1.06 min. MS m/z 301.9 (M + H)+.

160: 1-(5-(4-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etanamina.

TR en RP-HPLC analítica = 1.02 min. MS m/z 268.2 (M + H)+.

161: 1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)etanamina

LCMS tR = 1.04 min; MS m/z 267.9 (M + H)+.

162: 1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)pirazin-2-il)etanamina

LCMS tR = 0.91 min; MS m/z 231.9 (M + H)+.

Etapa 1: Una solución de 1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanona (700 mg, 5.0 mmol) y 4-fluorofenol (616 mg, 5.50 mmol) en

5 6 ml de DMF se trató con carbonato de potasio (829 mg, 6.0 mmol) ) y se calentó a 50°C durante 3.5 h. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de agua, y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Los productos orgánicos se lavaron con 20 ml de agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (10-100% de EtOAc/hept) dio 295 mg (25%) de 1-(5-(4-fluorofenoxi) pirimidin-2-il)etanona en la forma de un sólido blanco utilizado directamente en la siguiente etapa. MS m/z 233.2 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

10 8.55 (s, 2H), 7.23 -7.07 (m, 4H), 2.78 (s, 3H).

Etapa 2: 1-(5-(4-fluorofenoxi) pirimidin-2-il)etanona (290 mg, 1.25 mmol), NH4OAc (1.9 g, 24.6 mmol) y NaBH3CN (314 mg, 5.00 mmol) se recogieron en 20 ml de EtOH 200 de prueba y se calentaron a 130ºC durante 3 minutos en un aparato de microondas. La mezcla se concentró para eliminar el EtOH. El crudo se recogió en 30 ml de agua + 25 ml de EtOAc. Se añadió NaOH 6N hasta que el pH acuoso fue ~10. Se separaron las capas y se extrajeron con EtOAc 15 acuoso (25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 25 ml de salmuera y se secó con Na2SO4. Se filtró y se concentró a presión reducida para dar 275 mg de aceite tostado crudo, que se llevó a cabo sin purificación adicional. Producto principal, TR en RP-HPLC analítica = 1.26 min. (Columna = columna Inertsil C8, 3.0 µm, 3.0 x 30 mm. Temperatura de columna = 50°C. Eluyentes = A: agua (formiato de amonio 5 mM, 2% de ACN); B: velocidad de flujo de ACN = 2 ml/min. Gradiente = 0 min 5% B; 5% a 95% B en 1.70 min; 0.3 min 95% B; 2.1 min 1% B) MS m/z 234.1

20 (M + H)+.

Intermedio 164: 1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etanamina

Etapa 1: En un vial bien ventilado, se tomaron 90% de nitrito de t-butilo (4.74 ml, 35.8 mmol) y CuCl (2.96 g, 29.9 mmol) en 30 ml de ACN. Durante 15 min, se añadió 4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-225 amina (6.0 g, 19.9 mmol) en porciones. Liberación de gas. La mezcla se agitó 30 minutos a temperatura ambiente, luego se calentó a 65ºC durante otros 30 minutos.

La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. Se añadieron 200 ml de agua al filtrado. Esto se extrajo con (2x150 ml) EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con 200 ml de salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Filtrado y concentrado en gel de sílice. La cromatografía en columna instantánea (10-50% EA/heptANO) dio 3.35 g (52%) de 2cloro-4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridina-4-il)tiazol en la forma de un aceite verde. MS m/z 321.0 (M

+ H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1 H), 7,52 (dq, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,31 -7,22 (m, 1 H), 2,55 (s, 3H), 1,67 (s, 6H).

Etapa 2: A una solución de 2-cloro-4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol (3.3 g) , 10.3 mmol) y Pd(PPh3)2CI2 (0.72 g, 1.03 mmol) en 50 ml de dioxano en atmósfera de nitrógeno, se añadió tributil(1etoxivinil)estannano (3.82 ml, 11.32 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 25 ml de EtOAc. Se añadió solución de KF 2M (15.4 ml) y se agitó durante 1 h. Se formó precipitado copioso. La reacción se filtró a través de Celite y se siguió con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con 60 ml de agua y se concentró para dar un sólido gris. El sólido crudo se disolvió en THF (50 ml) y se añadió HCl 1N (20.58 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se neutralizó mediante la adición de NaOH 1N. El THF se eliminó al vacío. Se extrajo acuoso con 2x50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con 50 ml de salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. Filtrado y concentrado en gel de sílice. La cromatografía instantánea usando 10-50% de EtOAc en heptano dio 1.65 g (49%) 1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) piridina-4-il)tiazol-2-il)etanona en la forma de un aceite amarillo. MS m/z 329,0 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (dd, J = 5,2, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (dq, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H) , 2,74 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,69 (s, 6H).

Etapa 3: 1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etanona etanona (1.6 g, 4.87 mmol), NH4OAc (5.6 g, 73.1 mmol) y NaBH3CN (1.2 g, 19.5 mmol) se recogieron en 40 ml de EtOH 200 de prueba y se calentaron a 130ºC durante 10 minutos en un tubo sellado. La mezcla se concentró para eliminar el EtOH. El crudo se recogió en 50 ml de agua + 50 ml de EtOAc. Se añadió NaOH 6N hasta que el pH acuoso fue ~9. Se separaron las capas, y se extrajeron con EtOAc acuoso (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 60 ml de salmuera y se secó con Na2SO4. Se filtró y se concentró con presión reducida para dar 1.58 g de aceite tostado crudo. Este material se recogió en 20 ml de dioxano. Se añadieron 2.2 eq de HCl (4N en dioxano) y se agitó durante 1 h. Se formó un precipitado amarillo. La suspensión se concentró a vacío para dar 1.97 g de 1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etanamina sal de dihidrocloruro en forma de un sólido verde amarillento, que se siguió usando sin purificación adicional. Producto principal, TR en RP-HPLC analítica = 1.23 min. MS m/z 330.1 (M + H)+.

Intermedio 165: bencil éster del ácido 4-((S)-1-Amino-etil)-piperidin-1-carboxílico

Se disolvió 4-((1S)-1-(1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (1.825 g, 4.98 mmol) en dioxano (10 mL) y se añadió HCl 4N en dioxano (5 mL, 1.3 eq.). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para dar el compuesto del título como una sal hidrocloruro (1.3 g). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.46 (s, 2H), 7.44 -7.27 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.26 (d, J = 13.57 Hz, 2H), 3.24 -3.12 (m, 1H), 2.86 -2.61 (m, 2H), 1.99 -1.86 (m , 3H), 1.38 (d, J = 6.33 Hz, 3H), 1.34 -1.23 (m, 2H). HRMS(C) tR = 1.87 min; MS m/z 263.1760 (M+H)+

Intermedio 166: (S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etanamina

A una solución de (1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (66 mg, 0.47 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (2 ml, 26 mmol) lentamente a -78ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró y se diluyó con DCM (10 ml). La solución se agitó con 3 equivalentes de resina MP-carbonato (3.28 mmol/g, Biotage) durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se eliminó por filtración y se lavó (2x5 ml) con DCM. El filtrado se concentró y el residuo crudo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

LCMS tR = 0.97 min; MS m/z 231.1 (M + H).

Los intermedios en la Tabla 9a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio Tabla 9a.

Intermedio 167

Intermedio 168 Intermedio 169

Intermedio 170

Intermedio 171 Intermedio 172

Intermedio 173

Intermedio 174 Intermedio 175

Intermedio 176

Intermedio 177 Intermedio 178

Tabla 9b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 9a. Intermedio 180: (1-hidrazinil-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tert-butilo

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

167: (S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)piridin-2-il)etanamina

LCMS tR = 1.12 min; MS m/z 267.7 (M + H).

168: (S)-1-(6-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-3-il)etanamina

LCMS tR = 1.05 min; MS m/z 231.4 (M + H).

169: (S)-1-(6-(3-(trifluorometil) fenil)piridin-3-il)etanamina

LCMS tR = 1.14 min; MS m/z 267.4 (M + H).

170: (S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina

LCMS tR = 0.79 min; MS m/z 268.1 (M + H).

171: (S)-1-(6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)etanamina

LCMS tR = 0.81 min; MS m/z 268.1 (M + H).

172: (S)-1-(6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)etanamina

LCMS tR = 0.81 min; MS m/z 268.1 (M + H).

173: (S)-1-(6-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)etanamina

LCMS tR = 0.89 min; MS m/z 268.1 (M + H).

174: (S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina

LCMS tR = 0.85 min; MS m/z 282.1 (M + H).

175: (S)-1-(2-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina

LCMS tR = 0.86 min; MS m/z 282.1 (M + H).

176: (S)-1-(5-fluoro-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina

LCMS tR = 0.88 min; MS m/z 286.1 (M + H).

177: (S)-1-(5-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina

LCMS tR = 0.89 min; MS m/z 282.1 (M + H).

178: (S)-1-(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil) fenil) etanamina

LCMS tR = 0.29 min; MS m/z 280.2 (M + H).

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

179: (S)-1-(4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etanamina

LCMS tR = 0.29 min; MS m/z 273.2 (M + H).

Una solución de 2-((tert-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S)-metilo (1.00 g, 4.92 mmol) e hidrazina (0.23 mL, 1.5 equiv) en THF (8 mL) fue calentada en un tubo sellado a 72°C por 15 horas. Se añadió hidrazina adicional (0.23 ml,

1.5 equivalentes) y se continuó calentando durante otras 21 horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar (1-hidrazinil-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tert-butilo crudo (1 g, sólido blanco), que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

Intermedio 181: (1-(2-(4-clorobenzoil)hidrazinil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tert-butilo

Se añadió cloruro de 4-clorobenzoilo (0.63 ml, 4.92 mmol, 1.0 equiv) a una solución de (1-hidrazinil-1-oxopropan-2il)carbamato de (S)-tert-butilo (1.0 g, 4.92 mmol) en DCM (25 mL) a 0°C. Se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y la mezcla de reacción se concentró a continuación a vacío para dar (1-(2-(4clorobenzoil)hidrazinil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tert-butilo crudo. (1.55 g), que se usó sin purificación. 1H

15 RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 342.1 (M + H)+; Rt-0.69 min.

Intermedio 182: (1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il) etil)carbamato de (S)-tert-butilo

Una solución de (1-(2-(4-clorobenzoil)hidrazinil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tert-butilo (1.0 g, 2.93 mmol) y 2

20 4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano (1.18 g, 2.93 mmol, 1.0 equiv) en THF (29 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. El lavado de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite, usando THF para lavarlo. El filtrado se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano, 0 a 30%) proporcionó (1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

(0.600 g, sólido verde claro) con un rendimiento del 60%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.23 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H). MS m/z 340.1 (M + H)+; Rt-0.99 min.

Intermedio 183: (S)-1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etanamina

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4.0 M en 1,4-dioxano, 4 ml, 16 mmol, 9 equiv) a una solución de (1(5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (600 mg, 1.77 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 horas, tiempo en donde se había formado un precipitado blanco. La reacción se concentró a vacío para dar la sal de hidrocloruro de (S)-1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il) etanamina (480 mg, sólido blanco) con 97% de rendimiento. El material fue utilizado sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z 240.0 (M

+ H)+; Rt-0.54 min.

Intermedio 184: but-3-in-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo

Una solución de (1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tert-butilo (500 mg, 2.89 mmol), (1-diazo-2-oxopropil) fosfonato de dimetilo (610 mg, 3.18 mmol, 1.1 equiv), y carbonato de potasio (638 mg, 4.62 mmol, 1.6 equiv) en metanol (14.4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó después con acetato de etilo (30 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (40 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (20% de EtOAc en heptano) proporcionó but-3-in-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (0.258 g, sólido blanco) con un rendimiento del 53%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (m, 1H), 2.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

Intermedio 185: (1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

Una solución de but-3-in-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (250 mg, 1.48 mmol), 1-azido-4-clorobenceno (227 mg, 1.48 mmol, 1.0 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.77 ml, 4.43 mmol, 3.0 equiv) se agitó en acetonitrilo anhidro

(14.8 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces se añadió yoduro de cobre (I) (563 mg, 2.95 mmol,

2.0 equiv) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (0.428 g, sólido blanco) con un rendimiento del 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J =

8.8 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). MS m/z 323.1 (M + H)+; Rt-0.92 min.

Intermedio 186: (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etanamina

Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4.0 M en 1,4-dioxano, 3.3 mL, 13.2 mmol, 10 equiv) a una solución de (1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (425 mg, 1.32 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora, tiempo en donde se había formado un precipitado blanco. La reacción se concentró a vacío para dar la sal hidrocloruro de (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) etanamina (338 mg, sólido blanco) con 99% de rendimiento. El material fue utilizado sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS m/z 223.1 (M + H)+; Rt-0.50 min.

Intermedio 187: 2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-5-carbaldehído

Una mezcla de 2-bromotiazol-5-carbaldehído (400 mg, 2.08 mmol), ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico (428 mg, 3.12 mmol, 1.5 equiv), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (170 mg, 0.21 mmol,

5 0.1 equiv) y carbonato de sodio acuoso 2.0 M (5.2 ml, 10.4 mmol, 5 equivalentes) en 1,2-dimetoxietano (6.9 ml) se calentó en una reactor de microondas a 110°C durante 20 minutos. La reacción se diluyó a continuación con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc) proporcionó 2-(6-metilpiridin-3

10 il)tiazol-5-carbaldehído (0.176 g, sólido marrón) con un rendimiento del 41%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). MS m/z

205.0 (M + H)+; Rt-0.36 min.

Los intermedios en la Tabla 10a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio

187.

15 Tabla 10a.

Tabla 10b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada intermedio enumerado en la Tabla 10a.

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

188: 2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-5carbaldehído

10.08 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). MS m/z 205.0 (M + H)+; Rt-0.36 min

189: 2-(6-(trifluorometil)piridin-3il)tiazol-5-carbaldehído

10.13 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H) MS m/z 259.0 (M + H)+; Rt-0.74 min

190: 2-(2-(trifluorometil)piridin-4il)tiazol-5-carbaldehído

10.14 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H) MS m/z 259.0 (M + H)+; Rt-0.76 min

20 Intermedio 191: 1-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-1H-imidazol

Una solución de etano-1,2-diol (0.081 ml, 1.45 mmol, 1.5 equiv), 1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído (200 mg,

0.968 mmol) y ácido canforsulfónico (45 mg, 0.19 mmol, 0.2 equiv) en tolueno (10 ml) se calentó a reflujo con un aparato Dean-Stark durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con bicarbonato de

5 sodio acuoso saturado (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc con metanol al 7%) proporcionó 1-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-1H-imidazol (0.100 g, sólido de color tostado) con un rendimiento del 41%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.05 (m, 2H). MS m/z 251.0 (M+H)+; Rt-0.53 min.

10 Intermedio 192: 1-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-1H-imidazol

Se añadió una solución de n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.37 ml, 0.60 mmol, 1.5 equiv) a una solución de N,Ndiisopropilamina (0.085 ml, 0.60 mmol, 1.5 equiv) en THF (1.5 ml) a -78°C. La solución se agitó a -78ºC durante 10 minutos y luego se añadió una solución de 1-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-1H-imidazol (100 mg, 0.40 mmol) en 15 THF (1 ml) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y luego se añadió yodometano

(0.042 ml, 0.68 mmol, 1.7 equiv). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y el extracto orgánico se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (15 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para dar 1-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxolan-2il)-2-metil-1H-imidazol crudo. El material se usó sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz,

20 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). MS m/z 265.0 (M + H)+; Rt-0.57 min.

Intermedio 193: 1-(4-clorofenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído

Una solución de 1-(4-clorofenil)-4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-1H-imidazol (1.05 g, 3.97 mmol) y ácido canforsulfónico

25 (92 mg, 0.40 mmol, 0.1 equiv) en THF (26.5 ml) y agua (13.3 ml) se calentó a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc con metanol al 7%) proporcionó 1-(4-clorofenil)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (0.600 g, sólido de color tostado) con un

30 rendimiento del 69%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). MS m/z 221.0 (M + H)+; Rt-0.47 min.

Intermedio 194: 1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído

Una mezcla de 1H-pirazol-3-carbaldehído (0.700 g, 7.29 mmol), 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (2.31 g, 10.2 mmol,

1.4 equiv), carbonato de cesio (4.75 g, 14.6 mmol, 2.0 equivalentes), yoduro de cobre (I) (0.069 g, 0.36 mmol, 0.05 equiv) y (1R,2R)-N1, N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.23 ml, 1.46 mmol, 0.2 equiv) en DMF (9.5 mL) se calentó 5 en un recipiente de reacción sellado a 110°C durante 16 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/heptano) proporcionó 1-(6(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carbaldehído (0.470 g, sólido marrón) con un rendimiento del 27%. 1H RMN (400

10 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H). MS m/z 241.9 (M + H)+; Rt-0.78 min.

Intermedio 195: (R,E)-N-((5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Una suspensión de 5-(4-clorofenil)isoxazol-3-carbaldehído (2.00 g, 9.63 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida

15 (1.28 g, 10.6 mmol, 1.1 equiv) y cobre anhidro(II) sulfato (2.31 g, 14.5 mmol, 1.5 equiv) en 1,2-dicloroetano (19 ml) se calentó a 55ºC durante 2-18 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite, usando 1,2-dicloroetano para lavar. El filtrado se concentró a vacío para dar (R,E)-N-((5-(4clorofenil)isoxazol-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida crudo en la forma de un sólido verde, que se usó sin más purificación MS m/z 311.0 (M + H)+; Rt-1.11 min.

20 Los intermedios en la Tabla 11a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 195

Tabla 11a.

Intermedio 199

Intermedio 200 Intermedio 201

Intermedio 202

Intermedio 203 Intermedio 204

Intermedio 205

Intermedio 206 Intermedio 207

Intermedio 208

Intermedio 209 Intermedio 210

Intermedio 211

Intermedio 212 Intermedio 213

Intermedio 214

Tabla 11b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 11a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

196: (R,E)-N-((5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida

MS m/z 311.0 (M + H)+; Rt1.11 min

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

197: (R,E)-N-((2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida

MS m/z 327.1 (M + H)+; Rt1.13 min

198: (R,E)-2-metil-N-((5-feniltiofen-2-il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 292.0 (M + H)+; Rt1.05 min

199: (R,E)-2-metil-N-((5-fenilisoxazol-3-il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 277.1 (M + H)+; Rt1.02 min

200: (R,E)-N-((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2sulfinamida

MS m/z 310.1 (M + H)+; Rt1.00 min

201: (R,E)-N-((5-(4-fluorofenil)isoxazol-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida

MS m/z 295.1 (M + H)+; Rt1.00 min

202: (R,E)-N-((1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2sulfinamida

MS m/z 294.1 (M + H)+; Rt0.90 min

203: (R,E)-2-metil-N-((5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 293.1 (M + H)+; Rt0.85 min

204: (R, E)-2-metil-N-((5-(morfolinometil)isoxazol-3-il)metilen)propano-2sulfinamida

MS m/z 300.1 (M + H)+; Rt0.43 min

205: (R, E)-2-metil-N-((2-morfolinotiazol-5-il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 302.1 (M + H)+; Rt0.69 min

206: (R,E)-2-metil-N-((2-(piridin-2-il)tiazol-5-il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 294.2 (M + H)+; Rt0.92 min

207: (R,E)-2-metil-N-((2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 294.1 (M + H)+; Rt0.63 min

208: (R,E)-2-metil-N-((2-(piridin-4-il)tiazol-5-il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 294.1 (M + H)+; Rt0.55 min

209: (R,E)-N-((2-(4-(difluorometil) fenil)tiazol-5-il)metilen)-2-metilpropano-2sulfinamida

MS m/z 342.9 (M + H)+; Rt0.86 min

210: (R, E)-2-metil-N-((2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-5-il)metilen)propano-2sulfinamida

MS m/z 308.1 (M + H)+; Rt0.58 min

211: (R,E)-2-metil-N-((2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5-il)metilen)propano-2sulfinamida

MS m/z 362.1 (M + H)+; Rt0.96 min

212: (R,E)-2-metil-N-((2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol-5-il)metilen)propano-2sulfinamida

MS m/z 362.1 (M + H)+; Rt0.97 min

213: (R,E)-2-metil-N-((1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3il)metilen)propano-2-sulfinamida

MS m/z 345.0 (M + H)+; Rt0.95 min

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

214: (R,E)-N-((1-(4-clorofenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2sulfinamida

MS m/z 324.0 (M + H)+; Rt0.62 min

Intermedio 215: (R)-N-((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter dietílico, 12.8 ml, 38.4 mmol, 4 equivalentes) a

5 una solución de (R,E)-N-((5-(4-clorofenil)isoxazol-3-ilo)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.98 g, 9.6 mmol) en DCM (96 ml) a 0°C. La solución se volvió naranja, luego se desvaneció a amarillo. La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego se inactivó cuidadosamente con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La

10 cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (R)-N-((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il) etil)2-metilpropano-2-sulfinamida (1.0 g, sólido blanco) con un rendimiento del 32%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H). MS m/z 327.0 (M + H)+; Rt-0.94 min.

Los intermedios en la Tabla 12a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 15 215.

Tabla 12a.

Intermedio 216

Intermedio 217 Intermedio 218

Intermedio 219

Intermedio 220 Intermedio 221

Intermedio 222

Intermedio 223 Intermedio 224

Intermedio 225

Intermedio 226 Intermedio 227

Intermedio 228

Intermedio 229 Intermedio 230

Intermedio 231

Intermedio 232 Intermedio 233

Intermedio 234

Intermedio 235

Tabla 12b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada intermedio enumerado en la Tabla 12a.

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

216: (R)-N-((S)-1-(5-(4

7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.50 (s, MS m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)-2

1H), 4.75 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 327.0 (M +

metilpropano-2-sulfinamida

1.25 (s, 9H). H)+; Rt-0.94 min

217: (R)-N-((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-

CD3OD: 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), MS m/z

il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.83 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H) 343.1 (M + H)+; Rt-0.97 min

218: (R)-2-metil-N-((S)-1-(5-feniltiofen-2

7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.16 MS m/z

il)etil)propano-2-sulfinamida

(d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 308.1 (M +

3.42 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H) H)+; Rt-0.95 min

219: (R)-2-metil-N-((S)-1-(5-fenilisoxazol-

MS m/z

3-il)etil)propano-2-sulfinamida

293.2 (M + H)+; Rt-0.85 min

220: (R)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 MS m/z

pirazol-4-il)etil)-2-metilpropano-2

(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.64 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.62 (d, J 326.1 (M +

sulfinamida

= 6.7 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H) H)+; Rt-0.89 min

221: (R)-N-((S)-1-(5-(4

7.77 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), MS m/z

fluorofenil)isoxazol-3-il)etil)-2

6.46 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.70 311.1 (M +

metilpropano-2-sulfinamida

(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H) H)+; Rt-0.85 min

222: (R)-N-((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H

7.80 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.63 MS m/z

pirazol-4-il)etil)-2-metilpropano-2

(m, 1H), 3.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 310.1 (M +

sulfinamida

1.24 (s, 9H) H)+; Rt-0.79 min

223: (R)-2-metil-N-((S)-1-(5-(piridin-2

8.53 -8.59 (m, 1 H), 7.60 -7.73 (m, 2 H), 7.43 (d, J=3.7 MS m/z

il)tiofen-2-il)etil)propano-2-sulfinamida

Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J=7.1, 5.0, 1.2 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=3.8 309.1 (M +

Hz, 1 H), 4.84 (quin, J=6.3 Hz, 1 H), 3.43 (d, J=5.5 Hz, 1

H)+; Rt-0.58

H), 1.70 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.26 (s, 9 H) min

224: (R)-2-metil-N-((S)-1-(5-

MS m/z

(morfolinometil)isoxazol-3-il)etil)propano

316.1 (M +

2-sulfinamida

H)+; Rt-0.38 min

225: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2morfolinotiazol-5-il)etil)propano-2sulfinamida

7.06 (s, 1H), 4.69 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.32 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H)

226: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(piridin-2

8.60 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), MS m/z

il)tiazol-5-il)etil)propano-2-sulfinamida

4.93 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H) 310.0 (M + H)+; Rt-0.69 min

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

227: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(piridin-3

9.11 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), MS m/z

il)tiazol-5-il)etil)propano-2-sulfinamida

7.38 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.71 (d, J = 6.6 310.0 (M +

Hz, 3H), 1.24 (s, 9H) H)+; Rt-0.50 min

228: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(piridin-4

8.70 (m, 2H), 7.79 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.6 MS m/z

il)tiazol-5-il)etil)propano-2-sulfinamida

Hz, 3H) 310.2 (M + H)+; Rt-0.46 min

229: (R)-N-((S)-1-(2-(4-(difluorometil)

8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, MS m/z

fenil)tiazol-5-il)etil)-2-metilpropano-2

2H), 6.69 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.45 (d, J = 4.7 359.1 (M +

sulfinamida

Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H) H)+; Rt-0.89 min

230: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(6

9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), MS m/z

metilpiridin-3-il)tiazol-5-il)etil)propano-2

7.73 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.46 324.1 (M +

sulfinamida

(d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), H)+; Rt-0.49

1.25 (s, 9H) min

231: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(6

9.23 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 MS m/z

(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5

(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 378.1 (M +

il)etil)propano-2-sulfinamida

1.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H) H)+; Rt-0.84 min

232: (R)-2-metil-N-((S)-1-(2-(2

8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.0, MS m/z

(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol-5

1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.49 (d, J = 4.5 378.1 (M +

il)etil)propano-2-sulfinamida

Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H) H)+; Rt-0.85 min

233: (R)-2-metil-N-((R)-1-(5-

MS m/z

(morfolinometil)isoxazol-3-il)etil)propano

316.2 (M +

2-sulfinamida

H)+; Rt-0.43 min

234: (R)-2-metil-N-((S)-1-(1-(6

9.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), MS m/z

(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3

7.98 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 361.1 (M +

il)etil)propano-2-sulfinamida

6.51 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.48 (d, J = H)+; Rt-0.85

4.1 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 9H) min

235: (R)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-2-metil

7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (s, MS m/z

1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilpropano-2

1H), 4.54 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 340.1 (M +

sulfinamida

1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H) H)+; Rt-0.64 min

Intermedio 236: (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metilciclopropil) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo secado al horno con barra de agitación se añadió 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (5 g,

24.6 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.28 g, 27.1 mmol) y DCE (49 ml). A esta mezcla se añadió entonces sulfato de cobre (II) (5.90 g, 36.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 55°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, lavando los sólidos con CH2Cl2. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite amarillo viscoso de (R,E)-N-(4-bromo-2-fluorobencilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida (7.73 g, 25.2 mmol, rendimiento del 103%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9 H) 7.31 -7.42 (m, 2 H) 7.87 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H). LCMS m/z 307.9 (M + H)+, Rt 1.01 min.

Etapa 2

A una solución de (R,E)-N-(4-bromo-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7.73 g, 25.2 mmol) en CH2Cl2 (252 mL), enfriada a 0°C (agua/baño de hielo) bajo nitrógeno, se añadió bromuro de metilmagnesio 3M (33.7 ml, 101 mmol) en Et2O. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos a 0ºC, luego se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se inactivó con la adición lenta de una solución saturada de NH4Cl. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 40 a 100%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.93 g, 15.3 mmol, 60% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.56 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 3.34 (br. s., 1 H) 4.77 -4.87 (m, 1 H) 7.19 -7.31 (m, 3 H). LCMS m/z 324.0 (M + H)+, Rt 0.90 min.

Etapa 3

A un vial de microondas con barra de agitación se añadió (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-(1 g, 3.10 mmol), pinacol éster de ácido isopropenilborónico (1.51 ml, 8.07 mmol), DME (8 ml), carbonato de sodio (7.76 ml, 15.5 mmol) (2.0 ac) y PdCl2(dppf). Aducto de CH2Cl2 (0.127 g, 0.155 mmol). El recipiente se tapó y se calentó mediante irradiación de microondas durante 20 minutos a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH4Cl. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 50 a 100%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etilo)-2-metilpropano2-sulfinamida (830 mg, 2,93 mmol, 94% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 1.08 -1.11 (m, 9 H) 1.47 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 2.09 (d, J=0.54 Hz, 3 H) 4.61 -4.71 (m, 1 H) 5.14 (t, J=1.32 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=5.58 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 7.24 -7.30 (m, 1 H) 7.31 -7.36 (m, 1 H) 7.41 -7.47 (m, 1 H). LCMS m/z 284.0 (M + H)+, Rt 0.93 min.

Etapa 4

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2-(0.37) g, 1.31 mmol) en DCE (13 ml) a 0ºC se añadió en argón dietilzinc (1.0 M en hexanos) (13.1 ml, 13.1 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloroyodometano (0.95 ml, 13.1 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, después de lo cual se realizó una segunda adición de dietilzinc (1.0 M en hexanos) (13.1 ml, 13.1 mmol) seguido de la adición de cloroyodometano

(0.95 ml, 13.1 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y a la mezcla de reacción fría se añadió lentamente una solución saturada de NH4Cl. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 20 a 100%) proporcionó un sólido cristalino blanco de (R)N-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metilciclopropil) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (89 mg, 0.299 mmol, rendimiento del 22.92%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.75 -0.79 (m, 2 H) 0.85 -0.90 (m, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.55 (s, 3 H) 1.57 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 3.34 (d, J=5.23 Hz, 1 H) 4.75 -4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=12.30, 1.74 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=8.05, 1.78 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.97 Hz, 1 H). LCMS m/z 298.1 (M + H)+, Rt 1.01 min.

Intermedio 237: (R)-N-((S)-1-(4-(1-etoxiciclopropilo)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Etapa 1

A un vial de microondas con barra de agitación se añadió (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (500 mg, 1.55 mmol) seguido de la adición de tributil(1-etoxivinil)estannano (1.12 g, 3.10 mmol), trietilamina

(0.65 ml, 4.65 mmol) y aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (63 mg, 0.078 mmol). A los sólidos se añadió tolueno (10 ml). El vial se tapó y calentó en un baño de arena precalentado a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 0 a 10% con regulador NH4OH al 1%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(4-(1-etoxivinil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (498 mg, 1.59 mmol, 102% de rendimiento) en la forma de un aceite viscoso marrón que cristaliza al dejarlo en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.58 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 3.35 (d, J=4.74 Hz, 1 H) 3.92 (q, J=6.96 Hz, 2H) 4.23 (d, J=2.79 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=2.79 Hz, 1 H) 4.79 -4.89 (m, 1 H) 7.16 -7.20 (m, 1 H) 7.29 -7.34 (m, 1 H)

7.39 (dd, J=8.07, 1.66 Hz, 1 H).

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-N-((S)-1-(4-(1-etoxi-vinil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (0.49 g, 1.56 mmol) y cloroyodometano (1.14 ml, 15.6 mmol) en tolueno (15 ml) a 0ºC bajo argón se añadió dietilzinc (1.0 M en hexanos) (15.6 ml, 15.6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y a la mezcla de reacción fría se añadió lentamente una solución saturada de NH4Cl. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH/CH2Cl2 0 a 10%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(4-(1-etoxiciclopropil)-2fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (145 mg, 0.44 mmol, 28% de rendimiento) en la forma de un aceite marrón viscoso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 -0.99 (m, 2 H) 1.14 -1.20 (m, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.22 -1.27 (m, 2 H) 1.57 -1.61 (m, 4 H) 3.35 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 3.45 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.77 -4.87 (m, 1 H) 6.98 (dd, J=7.58, 1.43 Hz, 3 H) 7.00 -7.03 (m, 4 H) 7.28 -7.32 (m, 1 H). LCMS m/z 328.1 (M + H)+, Rt 0.95 min.

Intermedio 238: (R)-N-((S)-1-(4-(1-cianociclopropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Etapa 1

A un vial de microondas con una barra de agitación se añadió (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano2-sulfinamida (300 mg, 0.93 mmol), éster de pinacol del ácido 4-isoxazolborónico (218 mg, 1.12 mmol), aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (76 mg, 0.09 mmol), fluoruro de potasio (2.7 ml, 1.0 M en agua, 2.79 mmol) y finalmente DMSO (9 ml) . La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno burbujeante (3 min) y el vial se tapó y calentó en un baño de aceite precalentado a 130°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptanos 40 a 100%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(4-(cianometil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (136 mg, 0.48 mmol, 52% de rendimiento) en la forma de un aceite marrón viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (s, 9 H) 1.57 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.39 (d, J=4.35 Hz, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 4.81 -4.88 (m, 1 H) 7.04 (d, J=10.66 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.73 Hz, 1 H). LCMS m/z 283.0 (M + H)+, Rt 0.72 min.

Etapa 2

A un vial de centelleo que contenía (R)-N-((S)-1-(4-(cianometil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-(86 mg, 0.31 mmol) y una barra de agitación, se añadió tolueno (2 ml). A esta mezcla se añadió luego bromuro de tetrabutilamonio (19 mg, 0.06 mmol) seguido de la adición de NaOH (1.52 ml, 1.0 M (acuoso), 1.52 mmol) y 1,2-dibromoetano (0.11 ml,

1.22 mmol). Se tapó el vial y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación, se añadieron 1,2-dibromoetano (0.11 ml, 1.22 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (19 mg, 0.06 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas adicionales. Se añadió una tercera adición de 1,2dibromoetano (0.11 ml, 1.22 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 horas adicionales en una bandeja de aluminio precalentada. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los compuestos orgánicos se combinaron y se lavaron dos veces con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El material crudo se hizo pasar a través de un pequeño tapón de gel de sílice usando 10% de MeOH:90% de DCM para eluir el producto. La solución se concentró para proporcionar un aceite viscoso naranja de (R)-N-((S)-1-(4-(1-cianociclopropil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (23 mg, 0.08 mmol, 24% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.38 -1.44 (m, 2 H) 1.56 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 1.73 -1.79 (m, 2 H) 3.37 (d, J=4.45 Hz, 1 H) 4.78 -4.88 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=11.35, 1.91 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.07, 1.91 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.90 Hz, 1 H). LCMS m/z 309.2 (M + H)+, Rt 0.83 min.

Intermedio 239: (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-isopropilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (204 mg, 0.72 mmol) y una barra de agitación se añadió MeOH (7.2 ml). A esta solución se añadió paladio sobre carbono (77 mg, 10%, 0.07 mmol) en MeOH (1 ml). Se introdujo una atmósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, en cuyo momento se añadió más paladio sobre carbono (300 mg) en MeOH (5 ml). Se volvió a insertar una atmósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró para proporcionar un aceite viscoso de color marrón claro de (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4isopropilfenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (149 mg, 0.52 mmol, 73% de rendimiento) que cristaliza al reposar. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.24 (d, J=5.87 Hz, 6 H) 1.58 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 2.89 (dt, J=13.79, 6.90 Hz, 1 H) 3.35 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 4.76 -4.85 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=12.03, 1.52 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.90, 1.54 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=7.97 Hz, 1 H). LCMS m/z 286.3 (M + H)+, Rt 1.01 min.

Intermedio 240: (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A dos viales de microondas con barras de agitación se les añadió (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (1.5 g, 4.65 mmol), éster de pinacol del ácido 1-metil-4-1H-pirazolborónico (2.91 g, 13.9 mmol), DME (20 ml), carbonato de sodio (11.6 ml, 23.3 mmol, 2.0 M ac) y aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (190 mg),

0.23 mmol) dividido entre los dos viales. Los viales se taparon y se calentaron mediante irradiación de microondas durante 20 minutos a 100°C, respectivamente. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con una solución saturada de NH4Cl y EtOAc. Las fases se sometieron a partición y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 40 a 100%) proporcionó una naranja cristalina de (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.07 g, 3.31 mmol, 71% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.60 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.36 (d, J=4.25 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.79 -4.91 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=11.69, 1.61 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=8.00, 1.64 Hz, 1 H) 7.30 -7.37 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H). LCMS m/z 324.0 (M + H)+, Rt 0.74 min.

Los intermedios en la Tabla 13a se prepararon por un método similar al descrito para la preparación del Intermedio

240.

Tabla 13a.

Tabla 13b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada intermedio enumerado en la Tabla 13.

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

241: (R)-2-metil-N-((S)-1-(4-(1-metil1H-pirazol-4-il) fenil)etil)propano-2sulfinamida

MS m/z 306.0 (M + H)+ , Rt 0.71 min.

242: (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(1Hpirazol-4-il) fenil)etil)-2-metilpropano2-sulfinamida

(DMSO) 1.10 (s, 9 H) 1.47 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 4.60 -4.70 (m, 1 H) 5.41 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.38 -7.44 (m, 3 H) 7.96 (br. s., 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 12.97 (br. s., 1 H) MS m/z 310.0 (M + H)+ , Rt 0.67 min.

Intermedio 243: (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo secado al horno con barra de agitación se añadió 2-fluoro-4-(trifluorometil) benzaldehído

10 (5 g, 26.0 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.47 g, 28.6 mmol) y DCE (52 ml). A esta mezcla se añadió entonces sulfato de cobre (II) (6.23 g, 39.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 55°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, lavando los sólidos con DCE. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite verde viscoso de (R,E)-N-(2-fluoro-4-(trifluorometil)bencilideno)2-metilpropano-2-sulfinamida (7.3 g, 24.7 mmol, rendimiento del 95%). El material se tomó en la siguiente etapa sin

15 más purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (s, 9 H) 7.44 (d, J=10.08 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.27 Hz, 1 H)

8.13 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 8.92 (s, 1 H). LCMS m/z 296.0 (M + H)+, Rt 1.02 min.

Etapa 2

A una solución de (R,E)-N-(2-fluoro-4-(trifluorometil)bencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7.3 g, 24.7 mmol) en CH2Cl2 (247 mL) enfriado a 0°C (agua/baño de hielo) bajo nitrógeno, se añadió bromuro de metilmagnesio 3M (33 ml, 20 99 mmol) en Et2O. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 minutos a 0ºC, luego se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se inactivó con la adición lenta de una solución saturada de NH4Cl. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 40 a 100%) 25 proporcionó (R)-N-((S) -1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4.68 g, 15.0 mmol, 61% de

rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ 1.22 (s, 9 H) 1.60 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 3.38 (d, J=4.01 Hz, 1 H) 4.87 -4.97 (m, 1 H) 7.33 (d, J=10.32 Hz, 1 H) 7.39 -7.45 (m, 1 H) 7.49 -7.55 (m, 1 H). LCMS m/z 312.0 (M + H)+, Rt 0.92 min.

Intermedio 244: 1-(3-cloro-4-(ciclopentilcarbamoil) fenil)etilo carbamato de (S)-tert-butilo

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo con barra de agitación se añadió sal de HCl del ácido 4-((S)-1aminoetil-2-clorobenzoico

(1.05 g, 4.45 mmol) seguido de la adición de THF (40 ml). A esta solución se añadió DIEA (1.86 ml, 10.7 mmol). La mezcla de reacción se vuelve de color blanco opaco seguido de la adición de dicarbonato de di-tert-butilo (1.07 g, 4.89 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se calentó entonces a 60°C durante 2 horas en un baño de aceite. Se añadieron a continuación dicarbonato de di-tertbutilo (1.07 g, 4.89 mmol) y NMP (20 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas a 60°C. Se eliminaron los volátiles. El aceite resultante se diluyó con una solución saturada de NH4Cl y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar una viscosidad aceite amarillo de ácido (S)-4-(1-(tertbutoxicarbonilamino)etil)-2-clorobenzoico (2.32 g, 6.19 mmol, 139% rendimiento) que contiene algo de exceso de dicarbonato de di-tert-butilo y NMP. LCMS m/z 284.9 (M + H)+ (fragmento de ácido carboxílico + aducto CH3CN), Rt

0.75 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo con barra de agitación se añadió ácido (S)-4-(1-(tert-butoxicarbonilamino)etil)-2clorobenzoico (450 mg, 1.20 mmol), ciclopentilamina (355 µL, 3.60 mmol), HCl EDC (460 mg, 2.40 mmol), 1-hidroxi7-aza-benzotriazol (229 mg, 1.68 mmol) y DMF (6 ml). A esta mezcla se añadió después DIEA (629 µL, 3.60 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido cristalino marrón de 1-(3-cloro-4(ciclopentilcarbamoil) fenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo ( 476 mg, 1.17 mmol, 97% de rendimiento). LCMS m/z 367.0 (M + H)+, Rt 0.90 min.

Intermedio 245: (R)-N-((S)-1-(2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo con barra de agitación se añadió 4-bromo-2,5-difluorobenzaldehído (5.3 g, 24.0 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.2 g, 26.4 mmol) y DCE (80 ml). A esta mezcla se añadió entonces sulfato de cobre

(II) (5.74 g, 36.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, lavando los sólidos con DCE. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite verde viscoso de (R,E)-N-(4-bromo-2,5-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida

(7.2 g, 22.2 mmol, 93% de rendimiento). El material se tomó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS m/z

326.0 (M + H)+, Rt 1.04 min.

Etapa 2

A una solución de (R,E)-N-(4-bromo-2,5-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7.2 g, 22.2 mmol en CH2Cl2 (200 mL) enfriado a 0°C (agua/baño de hielo) bajo nitrógeno, se añadió bromuro de metilmagnesio 3M (29.6 ml, 89 mmol) en Et2O. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 horas a 0ºC y luego se inactivó con la lenta adición de una solución saturada de NH4Cl acuosa ajustado a pH 8 con HCl (1N) y extraído con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas en gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 30 al 100%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(4-bromo2,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6.86 g, 20.2 mmol, 91% de rendimiento) LCMS m/z 342.1 (M + H)+, Rt 0.96 min.

Etapa 3

A dos viales de microondas con barras de agitación se les añadió (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, 1.47 mmol), éster de pinacol del ácido 1-metil-4-1H-pirazolborónico, (917 mg,

4.41 mmol), DME (6 ml), Na2CO3 (3.67 ml, 7.35 mmol) (2.0 M acuoso) y aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (60.0 mg, 0.07 mmol) divididos uniformemente entre los dos recipientes. Los recipientes fueron tapados y calentados por irradiación de microondas durante 20 minutos a 100°C. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyeron con una solución saturada de NH4Cl y EtOAc. Las fases fueron sometidas a partición. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 60 a 100%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(2,5difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilo)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (370 mg, 1.08 mmol, 73.7% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ ppm 1.23 (s, 9 H) 1.57 -1.60 (m, 3 H) 3.33 (d, J=4.06 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.79 -4.88 (m, 1 H) 7.10 (dd, J=11.20, 6.06 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=10.78, 6.19 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H). LCMS m/z 342.1 (M + H)+, Rt 0.77 min.

Intermedio 246: (S)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

Etapa 1

A una mezcla de 1H-imidazol-4-carbaldehído (3.71 g, 38.6 mmol), 1-cloro-4-yodobenceno (13.81 g, 57.9 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (1.10 g, 7.72 mmol), yoduro de cobre (I) (0.368 g, 1.93 mmol) y carbonato de cesio (25.2 g, 77 mmol) se añadió DMF (50 ml). La reacción se selló y se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con una solución saturada de NH4Cl. Se desarrolló un sólido marrón. Se recogió sólido, se lavó con agua y se secó al aire. El material sólido se disolvió después en MeOH al 10%:solución de DCM al 90% y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar un 1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído de color marrón oscuro (8.55 g, 41.4 mmol, 107% de rendimiento). Material utilizado sin más purificación. LCMS m/z 207.1 (M + H)+, Rt 0.58 min.

Etapa 2

A una suspensión de (S)-(-)tert-butanosulfinamida (2.35 g, 19.4 mmol) y 1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído (4 g, 19.4 mmol) en DCE (39 ml) se añadió CuSO4 (4.63 g, 29.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas en un baño de aceite. Resultó una suspensión de color marrón oscuro. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite, se enjuagó con DCM. La solución se concentró a continuación sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (S,E)-N-((1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.69 g, 5.45 mmol, 28.2% de rendimiento) en la forma de un sólido marrón claro. LCMS m/z 310.0 (M + H)+, Rt 0.75 min.

Etapa 3

A una solución de (S,E)-N-((1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.69 g, 5.45 mmol) en DCM (27 ml), se enfrió a -40ºC (acetona/hielo seco) en N2, se añadió MeMgBr 3M (7.27 ml, 21.8 mmol) en éter dietílico. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora a -40°C. La mezcla de reacción se inactivó con la adición lenta de una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc. Las fases se sometieron a partición, la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/MeOH:EtOAc 0 a 5%) proporcionó (S)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (1.11 g, 3.41 mmol, 62% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCL3) δ 1.25 (s, 9 H) 1.58 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.80 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 4.59 (quin, J=6.36 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.41 -7.47 (m, 2 H)

7.76 (d, J=1.17 Hz, 1 H). LCMS m/z 326.1 (M + H)+, Rt 0.59 min.

Intermedio 247: (S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etanamina

Se añadió una solución de ácido clorhídrico (4.0 M en 1,4-dioxano, 2.1 ml, 8.2 mmol, 2 equiv) a una solución de (R)

N-((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.34 g, 4.1 mmol) en 1,4-dioxano a 10 temperatura ambiente. Se formó un precipitado. La suspensión se agitó durante 1 hora y luego se concentró a vacío

para dar la sal de hidrocloruro de (S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etanamina (1.1 g, sólido amarillo claro), que fue

usado sin purificación 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H),

4.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS m/z 223.1 (M + H)+; Rt-0.59 min.

Los intermedios en la Tabla 14a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 15 247.

Tabla 14a.

Intermedio 248

Intermedio 249

Intermedio 250

Intermedio 251 Intermedio 252

Intermedio 253

Intermedio 254 Intermedio 255

Intermedio 256

Intermedio 257 Intermedio 258

Intermedio 259

Intermedio 260 Intermedio 261

Intermedio 262

Intermedio 263 Intermedio 264

Intermedio 265

Intermedio 266

Intermedio267

Intermedio 268 Intermedio 269

Intermedio 270

Intermedio 271 Intermedio 272

Intermedio 273

Intermedio 274 Intermedio 275

Tabla 14b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada intermedio enumerado en la Tabla 14a.

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm LCMS

248: (S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5il) etanamina

7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) MS m/z 239.9 (M + H)+; Rt0.59 min

249: (S)-1-(5-feniltiofen-2il)etanamina

7.29 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 3.8, 0.6 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H) MS m/z 187.1 (M -NH2)+; Rt0.59 min

250: (S)-1-(5-fenilisoxazol-3il)etanamina

7.87 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.72 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 189.2 (M + H)+; Rt0.50 min

251: (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1Hpirazol-4-il) etanamina

8.43 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.61 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 223.1 (M + H)+; Rt0.54 min

252: (S)-1-(5-(4-fluorofenil)isoxazol3-il) etanamina

7.92 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.71 (q, 7.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H) MS m/z 207.1 (M + H)+; Rt0.51 min

253: (S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-4-il) etanamina

8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9.1, 8.4 Hz, 2H), 4.60 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 207.1 (M + H)+; Rt0.46 min

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm LCMS

254: (S)-1-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-il) etanamina

8.73 -8.78 (m, 1 H), 8.57 (td, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.92 (ddd, J=7.5, 6.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=4.0, 0.6 Hz, 1 H), 4.91 -4.98 (m, 1 H) 1.80 (d, J=6.8 Hz, 3 H) MS m/z 206.0 (M + H)+; Rt0.35 min

255: (S)-1-(5(morfolinometil)isoxazol-3-il) etanamina

6.97 (s, 1H), 4.72 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H) MS m/z 212.1 (M + H)+; Rt0.14 min

256: (S)-1-(2-morfolinotiazol-5-il) etanamina

7.56 (s, 1H), 4.78 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 197.0 (M -NH2)+; Rt0.26 min

257: (S)-1-(2-(piridin-2-il)tiazol-5-il) etanamina

8.68 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 4.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 189.0 (M -NH2)+; Rt0.39 min

258: (S)-1-(2-(piridin-3-il)tiazol-5-il) etanamina

9.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.14 (m, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.23 (ddd, J = 8.3, 5.8, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 189.0 (M -NH2)+; Rt0.25 min

259: (S)-1-(2-(piridin-4-il)tiazol-5-il) etanamina

8.97 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 189.0 (M -NH2)+; Rt0.24 min

260: (S)-1-(2-(4-(difluorometil) fenil)tiazol-5-il)etanamina

8.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 256.0 (M + H)+; Rt0.56 min

261: (S)-1-(2-(6-metilpiridin-3il)tiazol-5-il) etanamina

9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 220.1 (M + H)+; Rt0.27 min

262: (S)-1-(2-(6(trifluorometil)piridin-3-il) tiazol-5il)etanamina

9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H) MS m/z 274.0 (M + H)+; Rt0.51 min

263: (S)-1-(2-(2(trifluorometil)piridin-4-il) tiazol-5il)etanamina

8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.17 (m, 1H), 5.02 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 274.0 (M + H)+; Rt0.51 min

264: (R)-1-(5(morfolinometil)isoxazol-3il)etanamina

7.01 (s, 1H), 4.74 (m, 3H), 4.00 -3.86 (br m, 4H), 3.45 -3.37 (br m, 4H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 212.2 (M + H)+; Rt0.14 min

265: (S)-1-(1-(6(trifluorometil)piridin-3-il)-1Hpirazol-3-il)etanamina

9.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H) MS m/z 257.0 (M + H)+; Rt0.12 min

266: (S)-1-(1-(4-clorofenil)-2-metil1H-imidazol-4-il)etanamina

7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 4.75 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H) MS m/z 236.1 (M + H)+; Rt0.45 min

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm LCMS

267: (S)-1-(2-fluoro-4-(1metilciclopropil) fenil)etanamina

MS m/z 194.1 (M + H)+, Rt 0.60 min.

268: (S)-1-(4-(1-etoxiciclopropil)-2fluorofenil)etanamina

(D2O) 0.98 (s, 1 H) 1.03 -1.08 (m, 2 H) 1.14 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 1.25 -1.30 (m, 2 H) 1.64 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 3.45 -3.59 (m, 2 H) 7.16 (dd, J=5.58, 1.47 Hz, 1 H) 7.17 -7.21 (m, 1 H) 7.40 -7.48 (m, 1 H) MS m/z 224.1 (M + H)+, Rt 0.56 min.

269: (S)-1-(4-(1-aminoetil)-3fluorofenil) ciclopropanocarbonitrilo

MS m/z 205.1 (M + H)+, Rt 0.44 min.

270: (S)-1-(2-fluoro-4-isopropilfenil) etanamina

MS m/z 182.1 (M + H)+, Rt 0.59 min.

271: (S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1Hpirazol-4-il) fenil)etanamina

MS m/z 220.1 (M + H)+, Rt 0.43 min.

272: (S)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4il) fenil)etanamina

MS m/z 185.1 (M + H)+, Rt 0.41 min.

273: (S)-1-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-4il) fenil)etanamina

(D2O) 1.66 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 4.76 -4.82 (m, 1 H) 7.39 -7.52 (m, 3 H) 8.16 (s, 2 H) MS m/z 206.1 (M + H)+, Rt 0.37 min.

274: (S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)etanamina

(D2O) 1.67 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 4.84 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 7.54 -7.70 (m, 3 H) MS m/z 208.0 (M + H)+, Rt 0.51 min.

275: (S)-4-(1-aminoetil)-2-cloro-Nciclopentilbenzamida

MS m/z 267.0 (M + H)+, Rt 0.50 min.

276: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(1-metil1H-pirazol-4-il) fenil)etanamina

(D2O) 1.65 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 3.53 (q, J=7.11 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 7.28 (dd, J=11.10, 6.26 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=11.18, 6.24 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.06 (d, J=1.86 Hz, 1 H) MS m/z 239.1 (M + H)+, Rt 0.45 min.

277: (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1Himidazol-4-il)etanamina

(D2O) 1.74 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.76 -4.85 (m, 1 H) 7.61 (q, J=9.00 Hz, 4 H) 8.00 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) MS m/z 222.1 (M + H)+, Rt 0.44 min.

Intermedio 278: (S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropropan-2-il) fenil)etanamina

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-N-((S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (1.02 g, 3.60 mmol) se añadió dioxano (7 ml). A esta solución homogénea se añadió luego HCl en dioxano

(1.80 ml, 7.20 mmol, 4M). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles fueron eliminados. Se añadió Et2O y la mezcla se sometió a sonicación brevemente. Los volátiles fueron eliminados de nuevo. Se añadió Et2O y el sólido se recogió y se lavó con Et2O para proporcionar una sal blanca de HCl de (S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etanamina (742 mg, 3.44 mmol, 96% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1.65 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 5.23 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 7.37 (d, J=13.06 Hz, 1 H) 7.43 (m, 2H). LCMS m/z 163.2 (fragmento desamino) (M + H)+, Rt 0.56 min.

Etapa 2

A un RBF que contenía (S)-1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etanamina (742 mg, 3.44 mmol) se añadió NMP (7 ml). A esta solución se añadió entonces TEA (959 µl, 6.88 mmol) seguido de la adición de dicarbonato de di-tert-butilo (976 mg, 4.47 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptanos 0 a 100%) proporcionó de (S)-tert-butilo (1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etil)carbamato (1.28 g),

4.58 mmol, 133% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 -1.48 (m, 12 H) 2.12 (d, J=0.44 Hz, 3 H) 4.98 (br. s., 2 H) 5.10 -5.12 (m, 1 H) 5.37 (s, 1 H) 7.11 -7.16 (m, 1 H) 7.19 -7.24 (m, 2 H). LCMS m/z 163.0 (fragmento desamino) (M + H)+, Rt 1.13 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo que contenía (1-(2-fluoro-4-(prop-1-en-2-il) fenil)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (1.28 g, 4.58 mmol) se añadió DCM (23 ml). La solución homogénea se enfrió a -70ºC en un baño de acetona/hielo seco. Luego, se hizo burbujear suavemente ozono (g) a través de la solución durante 25 minutos, momento en el cual la solución adquirió un color azul pálido. Luego se añadió sulfuro de dimetilo (1.02 ml, 13.8 mmol) a la solución fría y la mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua. Las fases fueron sometidas a partición. Fase acuosa extraída con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 60%) proporcionó de (S)-tert-butilo (1-(4-acetil-2fluorofenil)etil)carbamato (296 mg, 1.05 mmol, 23% de rendimiento) como aceite incoloro que cristaliza por reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 -1.49 (m, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.20,

1.57 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.95, 1.54 Hz, 1 H). LCMS m/z 267.1 (fragmento de ácido carboxílico + CH3CN) (M + H)+, Rt 0.89 min.

Etapa 4

A una solución de (1-(4-acetil-2-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (296 mg, 1.05 mmol) en DCM (5.2 mL), enfriada a 0°C (agua/baño de hielo) bajo N2, se añadió 3M de MeMgBr (1.4 ml, 4.21 mmol) en éter dietílico. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 minutos a 0°C. Luego, gradualmente, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se inactivó con la adición lenta de una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con DCM. Las fases se sometieron a partición, la fase acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar (1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-)2-il) fenil)etil) carbamato de (S)-tert-butilo (288 mg, 0.97 mmol, 92% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro que cristaliza lentamente al dejarlo en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 -1.48 (m, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 7.15 -7.25 (m, 2 H) 7.31 -7.36 (m, 1 H).

Etapa 5

A un RBF que contenía de (S)-tert-butilo (1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il) fenil)etil)carbamato (288 mg, 0.97 mmol) se añadió DCM (5 ml) del la solución incolora resultante se enfrió a -70ºC en un baño de hielo seco/acetona. A esta solución fría bajo N2 se añadió entonces DAST (0.26 ml, 1.94 mmol), la mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 1 hora a -70ºC. A la solución fría se añadió hielo y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM, las fases se sometieron a partición y la fase acuosa se extrajo con DCM. Se combinaron las capas orgánicas, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 50%) proporcionó (1-(2-fluoro-4-(2fluoropropan-2-il) fenil)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (126 mg, 0.42 mmol, 44% de rendimiento) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 -1.49 (m, 12 H) 1.66 (d, J=21.52 Hz, 6 H) 4.97 (br. s., 1 H) 7.04 -7.12 (m, 2 H) 7.22 -7.26 (m, 1 H). LCMS m/z 285.1 (fragmento de ácido carboxílico + CH3CN) (M + H)+, Rt 1.06 min.

Etapa 6

A un matraz de fondo redondo que contenía (1-(2-fluoro-4-(2-fluoropropan-2-il) fenil)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (126 mg, 0.42 mmol) se añadió HCl en dioxano (2.1 mL, 8.42 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles fueron eliminados. Luego se añadió Et2O y la mezcla se sometió a sonicación brevemente. Los volátiles se eliminaron una vez más para proporcionar una sal de HCl de (S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropropan-2-il) fenil)etanamina (104 mg, 0.44 mmol, rendimiento del 105%) como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1.59 -1.80 (m, 9 H) 7.24 -7.37 (m, 2 H) 7.43 -7.56 (m, 1 H). LCMS m/z 200.1 (M + H)+, Rt

0.54 min.

Intermedio 279: (S)-2-(4-(1-aminoetil)-3-fluorofenil)propan-2-ol

Etapa 1

A un vial de microondas con barra de agitación se añadió (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (1 g, 3.10 mmol) seguido de la adición de tributil(1-etoxivinil)estannano (2.24 g, 6.21 mmol), TEA (1.3 ml,

9.31 mmol) y el aducto de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.127 g, 0.155 mmol). A los sólidos se añadió luego tolueno (10 ml). El vial se tapó y calentó por irradiación de microondas a 100°C durante 30 min. A esta mezcla de reacción se añadieron 1 ml de TFA para intentar convertir el éter de vinilo en la cetona que no tuvo éxito. La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó luego con una solución saturada de NaHCO3 a pH 8. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 40 a 100%) proporcionó (R)-N-((S)-1-(4-(1-etoxivinil)-2fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. (0.60 g, 1.91 mmol, 62% de rendimiento) como un residuo viscoso amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (s, 9 H) 1.43 (t, J=6.94 Hz, 3 H) 1.56 -1.63 (m, 5 H) 3.36 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 3.92 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 4.23 (br. s., 1 H) 4.65 (s, 1 H) 4.79 -4.91 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.40 (d, J=8.02 Hz, 1 H).

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-N-((S)-1-(4-(1-etoxivinil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida (600 mg, 1.91 mmol) se añadió MeOH (19 ml). A esta solución homogénea se añadió luego HCl (ac) (3.2 ml, 19.1 mmol, 3M). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles fueron luego eliminados. El residuo se trituró con Et2O para proporcionar (S)-1-(4-(1-aminoetil)-3-fluorofenil) etanona (0.43 g, 1.98 mmol, 103% de rendimiento) como una sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1.67 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 4.80 -4.87 (m, 1 H) 7.61 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=11.30, 1.66 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.09,

1.64 Hz, 1 H). LCMS m/z 182.0 (M + H)+, Rt 0.36 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo con barra de agitación se añadió (S)-1-(4-(1-aminoetil)-3-fluorofenil)etanona (0.43 g,

1.98 mmol) seguido de la adición de NMP (9.9 ml). A esta solución se añadió luego DIEA (0.83 ml, 4.74 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (0.95 g, 4.35 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó 1-(4-acetil-2-fluorofenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (369 mg, 1.31 mmol, 66.4% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro que cristaliza por reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 -1.49 (m, 12 H) 2.59 (s, 3 H) 5.01 (br. s., 1 H) 7.40 (t, J=7.65 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.20, 1.57 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=7.95, 1.54 Hz, 1 H). LCMS m/z 267.1 (fragmento de ácido carboxílico + CH3CN) (M + H)+, Rt 0.89 min.

Etapa 4

A una solución de (1-(4-acetil-2-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (200 mg, 0.71 mmol) en DCM (7.1 mL), enfriado a 0°C (agua/baño de hielo ) en N2, se añadieron 3M de MeMgBr (10.95 ml, 2.84 mmol) en éter dietílico. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 minutos a 0°C. Luego, gradualmente, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se inactivó con la lenta adición de una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con DCM. Las fases se sometieron a partición, la fase acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar (1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan)2-il) fenil)etil) carbamato de (S)-tert-butilo (184 mg, 0.62 mmoles, 87% de rendimiento) en la forma de un aceite incoloro que cristaliza lentamente al dejarlo en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 -1.48 (m, 12 H) 1.57 (s, 6 H) 7.15 -7.25 (m, 2 H)

7.31 -7.36 (m, 1 H).

Etapa 5

A un matraz de fondo redondo que contenía (1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il) fenil)etil)carbamato de (S)-tert-butilo

5 (184 mg, 0.62 mmol) y una barra de agitación se añadió dioxano (2 ml). A esta mezcla de reacción se añadió luego HCl en dioxano (0.93 ml, 3.71 mmol, 4.0 M). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles fueron luego eliminados. El residuo se trituró con Et2O para producir (S)-2(4-(1-aminoetil)-3-fluorofenil)propan-2-ol (142 mg, 0.61 mmol, 98% de rendimiento) como una sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 1.53 (s, 6 H) 1.64 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.73 (s, 1 H) 7.28 -7.37 (m, 2 H) 7.42 -7.48 (m, 1 H). LCMS

10 m/z 198.1 (M + H)+, Rt 0.37 min.

Intermedio 280: (R)-N-((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una mezcla de 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (58.0 mg, 0.341 mmol), (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2,5difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (580 mg, 1.705 mmol), Cs2CO3 (1555 mg, 4.77 mmol), yoduro de cobre 15 (I) (32.5 mg, 0.170 mmol), se añadió 2,2,2-trifluoroetanol (871 µl, 11.93 mmol). La reacción se selló y se calentó a 78°C durante 24 horas. La LCMS indicó la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el lecho se enjuagó con EtOAc (20 ml). El producto orgánico se lavó con agua (2x15 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo luego se filtró a través de un lecho de gel de sílice (30 g) con EtOAc/heptano (1:3) para dar (R)-N-((S)-1-(2,5

20 difluoro-4-( 2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.601 g). LCMS (B) m/z 360.1 (M + H)+

Intermedio 281: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina

A una solución de (R)-N-((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.601g),

1.672 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió gota a gota HCl (0.836 ml, 3.34 mmol). La reacción se agitó a temperatura

25 ambiente durante 30 minutos. La LCMS indicó la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se concentró y se añadió DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (10 ml) al residuo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo luego con DCM (2x10 ml) y la combinación orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto crudo. LCMS (B) m/z 256.2 (M + H)+

Los intermedios en la Tabla 15a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 30 281.

Tabla 15a. Tabla 15b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 15a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

282: (S)-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+239.2, RT 0.52 min.

283: (S)-1-(2-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+238.3, RT 0.57 min.

284: (S)-1-(3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+238.3, RT 0.58 min.

Intermedio 285: (R,E)-N-((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una mezcla de 1H-pirazol-3-carbaldehído (1.52 g, 15.82 mmol), 1-cloro-4-yodobenceno (5.66 g, 23.73 mmol), (1R, 2R)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.450 g, 3.16 mmol), yoduro de cobre (I) (0.151 g, 0.791 mmol) y K2CO3

(4.37 g, 31.6 mmol) se añadió tolueno (20 ml). La reacción se selló y se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 10 ml). La combinación orgánica se secó a continuación (Na2SO4) y se concentró para dar 1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3carbaldehído crudo (1.86 g, 9.0 mmol), a lo que se añadió (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.20 g, 9.90 mmol), CuSO4 (2.155 g, 13.50 mmol) y DCE (30 ml). La reacción se selló, se calentó a 60°C durante 18 horas. Resultó Una suspensión de color verde oscuro. La mezcla de reacción se enfrió luego a 20ºC, se filtró a través de un lecho de celite, se enjuagó con DCM. La solución se concentró a continuación para dar el producto crudo final en la forma de

15 un aceite verde claro. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/Heptano). LCMS (B) m/z 310.3 (M+ H)+

Intermedio 286: (R)-N-((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una solución de (R,E)-N-((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.12 g, 6.84 mmol) en DCM ( 40 ml) a -40ºC se añadió bromuro de metilmagnesio (9.12 ml, 27.4 mmol). La reacción se agitó a -40°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó luego con una solución saturada de NH4Cl (20 ml). La capa acuosa se ajustó a pH=8 con HCl (1M) y se extrajo con DCM (2x200 ml). La combinación orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó a continuación mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAC/heptano) para dar (R)-N-((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.11 g). LCMS (B) m/z 326.3 (M + H)+

Intermedio 287: (R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etanamina

A una solución de (R)-N-((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.98 g, 3.01 mmol )

10 en dioxano (10 ml) se añadió gota a gota HCl (1.504 ml, 6.01 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La LCMS indicó la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se concentró y se añadió DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (10 ml) al residuo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml) y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto (0.556 g). LCMS (B) m/z 222.2 (M + H)+

15 Intermedio 288: (R)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una solución de (R,E)-N-((1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.12 g, 6.84 mmol) en DCM ( 40 ml) a -40ºC se añadió bromuro de metilmagnesio (9.12 ml, 27.4 mmol). La reacción se agitó a -40°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó luego con una solución saturada de NH4Cl (20 ml). La capa acuosa

20 se ajustó a pH=8 con HCl (1M) y se extrajo con DCM (2x200 ml). La combinación orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAC/heptano) para dar (R)N-((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.01 g). LCMS (B) m/z 326.3 (M + H)+

Intermedio 289: (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etanamina

25 A una solución de (R)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.98 g, 3.01 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió gota a gota HCl (1.504 ml, 6.01 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La LCMS indicó la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se concentró y se añadió DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (10 ml) al residuo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml) y la fase orgánica combinada se secó

30 (Na2SO4) y se concentró para dar el producto crudo (0.501 g). LCMS (B) m/z 222.2 (M + H)+

Los intermedios en la Tabla 16a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio

289.

Tabla 16a.

Intermedio 290

Intermedio 291 Intermedio 292

Intermedio 293

Intermedio 294 Intermedio 295

Tabla 16b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 16a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

290: (S)-1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 219.0, 221.0, RT 0.37 min.

291: (R)-1-(5-bromo-3-fluoropiridin-2-il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 219.0, 221.0, RT 0.38 min.

292: (S)-1-(5-bromopiridin-2-il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 201.0, 203.0, RT 0.37 min.

293: (R)-1-(5-bromopiridin-2-il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 201.0, 203.0, RT 0.40 min.

294: (S)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 191.1, RT 0.45 min.

295: (R)-1-(3,5-dicloropiridin-2-il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 191.1, RT 0.44 min.

Intermedio 296: (R)-N-((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una solución de (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (230 mg, 0.676 mmol) en dioxano/H2O (5 ml/1 ml) se añadió 2'-(diciclohexilfosfino)-2,6-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-3-sulfonato de sodio (34.7 mg,

0.068 mmol), ácido (2-(trifluorometil)piridin-4-il) borónico (194 mg, 1.014 mmol), K2CO3 (234 mg, 1.690 mmol) seguido

5 de Pd2dba3 (31.0 mg, 0.034 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 110°C y se agitó durante 2 horas. La LCMS muestra la conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo luego con EtOAc (2x20 ml). La fase orgánica combinada se concentró a continuación. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (heptano al 50% en EtOAc hasta MeOH al 10% en EtOAc) para dar el producto. (0.25 g). LCMS (B) m/z 407.6 (M + H)+

10 Intermedio 297: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) fenil) etanamina

A una solución de (R)-N-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.98 g, 3.01 mmol ) en dioxano (10 ml) se añadió gota a gota HCl (1.504 ml, 6.01 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La LCMS indicó la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se concentró y se

15 añadió DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (10 ml) al residuo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (2x10 ml) y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto crudo (0.501 g). LCMS (B) m/z 303.2 (M + H)+

Los compuestos intermedios en la Tabla 17a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 297.

20 Tabla 17a.

Tabla 17b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 17a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

298: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-metilpiridin-4-il) fenil)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 249.2, RT 0.34 min.

299: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(6-metilpiridin-3-il) fenil)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 249.1, RT 0.32 min.

300: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) fenil) etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 303.2, RT 0.64 min.

Intermedio 301: (R)-N-((S)-1-(2,5-difluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

5 A una solución de di-tert-butil (2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (80 mg, 0.166 mmol) en tolueno/dioxano (8 ml/2 ml) se añadió Pd2dba3 (60 mg, 0.066 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120°C y se agitó durante 5 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 4-metil-1H-imidazol (157 mg, 1.910 mmol), (R)-N-((S)-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, 1.470 mmol) y K3PO4 (624 mg, 2.94 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se selló y se calentó a 120°C durante 2

10 horas. La LCMS muestra la conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo luego con EtOAc (2x20 ml). La fase orgánica combinada se concentró a continuación. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% de heptano en EtOAc hasta 10% de MeOH en EtOAc) para dar (S)-1-(2,5-difluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil)etanamina (500 mg). LCMS (B) m/z 342.6 (M + H)+

15 Intermedio 302: (S)-1-(2,5-difluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil)etanamina

A una solución de (R)-N-((S)-1-(2,5-difluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida se añadió (500 mg) en MeOH (10 ml) gota a gota de HCl (732 µl, 2.93 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La LCMS indicó la conversión completa al producto. La mezcla de reacción se concentró y se

20 añadió DCM (20 ml) y solución saturada de NaHCO3 (10 ml) al residuo. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo luego con DCM (2x10 ml) y la combinación orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar (S)-1-(2,5-difluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil)etanamina (330 mg). LCMS (B) m/z 238.1 (M+ H)+

Intermedio 303: hidrocloruro de (S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina Etapa 1: Preparación de 4-formil-1H-imidazol-1-carboxilato de tert-butilo

A dicarbonato de di-tert-butilo (23.25 g, 107 mmol) y 1H-imidazol-4-carbaldehído (9.75 g, 101 mmol) en THF (200 ml) se añadió DMAP (100 mg, 0.819 mmol). La reacción se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó después con solución saturada de NaHCO3/EtOAc (100 ml/100 ml). La fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (2x100 ml) y la fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto crudo (19.9 g). LCMS (B) m/z

197.2 (M + H)+

Etapa 2: Preparación de 4-(((tert-butilsulfinil)imino)metil)-1H-imidazol-1-carboxilato de (S,E)-tert-butilo

A CuSO4 (24.28 g, 152 mmol) y 4-formil-1H-imidazol-1-carboxilato de tert-butilo (19.9 g, 101 mmol) en DCE (100 ml) se añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13.52 g, 112 mmol). La reacción se calentó a 65ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho se enjuagó con DCM (200 ml) y el filtrado se concentró. El residuo se pasó luego a través de un lecho de gel de sílice con heptano/EtOAc (3:1) como eluyente. El filtrado se concentró para dar 4-(((tert-butilsulfinil)imino)metil)-1H-imidazol1-carboxilato de (S,E)-tert-butilo (22 g). LCMS (B) m/z 300.2 (M + H)+

Etapa3: Preparación de (S,E)-N-((1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A 4-(((tert-butilsulfinil)imino)metil)-1H-imidazol-1-carboxilato de (S,E)-tert-butil (18.61 g, 62.2 mmol) en DCM (250 mL) a -70°C se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (83 ml, 249 mmol) en Et2O. La reacción se agitó a -70ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se calentó luego a -40ºC y se agitó durante una hora. La reacción se inactivó luego con la adición cuidadosa de HCl (1N). Se retiró el baño frío y, mientras se agitaba, la capa acuosa se ajustó a pH=8. La capa acuosa se separó y se extrajo con DCM (3x100 ml). El compuesto orgánico combinado se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto crudo como una mezcla de 4-((S)-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)etil)1H-imidazol-1 de carboxilato de tert-butilo y (S,E)-N-((1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida, a lo que se añadió DCM (300 ml) a 0°C y ácido fórmico (100 ml, 2651 mmol). El baño frío se retiró y la reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida para eliminar DCM y ácido fórmico. El residuo se diluyó con DCM (400 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (2x200 ml). La combinación acuosa se extrajo con DCM (2x200 ml). La combinación orgánica se secó a continuación (Na2SO4) y se concentró para dar (S,E)-N-((1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12.5 g). LCMS (B) m/z 216.1 (M + H)+

Etapa4: Preparación de hidrocloruro de (S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina

A 200 ml de RBF se añadió tolueno/dioxano (80 ml/20 ml). El matraz se enfrió a 0°C y la mezcla de disolventes se evacuó a alto vacío durante 2 minutos y luego se recargó con argón. El proceso se repitió tres veces más. Este disolvente se usó luego para la reacción.

Un vial que contenía di-tert-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (55.8 mg, 0.116 mmol ) y Pd2(dba)3 (42 mg, 0.046 mmol) se evacuó a alto vacío durante 1 minuto y luego se recargó con argón. El proceso se repitió tres veces más y se añadió el disolvente tolueno/dioxano (10 ml) preparado como se indicó anteriormente, seguido por el complejo de paladio/ligando preparado como se indicó anteriormente se añadió luego al vial de reacción que contenía los otros materiales de partida. La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120°C y se agitó durante 5 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente.

Se cargó un vial de reacción separado con (S,E)-N-((1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg,

2.322 mmol), 1-bromo-4-fluorobenceno (447 mg, 2.55 mmol) y K3PO4 (986 mg, 4.64 mmol). El vial se evacuó a alto vacío durante 1 minuto y luego se recargó con argón. El proceso se repitió tres veces más y el complejo de paladio/ligando preparado como se indicó anteriormente se añadió luego al vial de reacción que contenía los otros materiales de partida. La reacción se selló y se calentó a 120°C durante 18 horas. La LCMS muestra la conversión completa. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El sólido se enjuagó con EtOAc (30 ml). El filtrado luego se lavó con agua (2x20 ml). La capa acuosa se extrajo después con EtOAc (20 ml). La fase orgánica combinada se concentró a continuación. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Heptano 70%-100% con MeOH al 5% para dar (S)-N-((S)-1-(1-(4-fluorofenil)1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida. LCMS (B) m/z 310,2 (M + H)+

Al producto intermedio anterior se añadió MeOH (5 ml) y HCl (4M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y la LCMS mostró conversión completa. La mezcla se concentró para dar hidrocloruro de (S)-1-(1(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina (300 mg) . LCMS (B) m/z 206.0 (M + H)+

Intermedio 304: 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)nicotinaldehído

Etapa 1: Preparación de 5,6-dicloronicotinato de etilo

A una solución de ácido 5,6-dicloronicotínico (20.01 g, 104 mmol) en EtOH (500 ml) a 20°C se añadió clorotrimetilsilano (132 ml, 1042 mmol). La reacción se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a continuación y se diluyó con EtOAc (500 ml), y se lavó con NaHCO3 saturado (2x100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó a continuación (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo final (21.25 g). LCMS m/z 220.1 (M + H)+, Rt 0.94 min.

Etapa 2: Preparación de 6-acetil-5-cloronicotinato de etilo

A una suspensión de 5,6-dicloronicotinato de etilo (5.26 g, 23.90 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (11.88 g, 71.7 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió tributil(1-etoxivinil)estannano (9.50 g, 26.3 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0.671 g, 0.956 mmol). La reacción se selló, se calentó a 80°C durante 5 horas. Resultó una solución transparente de color oscuro. La mezcla de reacción se enfrió después a 20ºC, se concentró y se diluyó con EtOAc (200 ml), y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó a continuación (Na2SO4) y se concentró para dar 5-cloro-6-(1etoxivinil)nicotinato de etilo crudo. El residuo se disolvió a continuación en THF (100 ml) y se añadió HCl (20 ml, 3M en H2O). La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 5 horas, y se añadió una solución saturada de NaHCO3 hasta pH=8. La mezcla luego se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el producto deseado (3.56 g). LCMS m/z 228.5 (M + H)+, Rt 0.83 min.

Etapa 3: Preparación de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)nicotinato de etilo

A una solución de 6-acetil-5-cloronicotinato de etilo (3.01 g, 13.22 mmol) en CHCl3 (7 ml) se añadió DAST (5.20 ml,

39.7 mmol) y etanol (0.061 g, 1.32 mmol). La reacción se selló, se calentó a 60°C durante 24 horas. Resultó una solución transparente de color oscuro. La mezcla de reacción se enfrió luego a 20°C, y se añadió cuidadosamente con solución acuosa concentrada de NaHCO3 fría (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). La combinación orgánica se secó a continuación (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (0-20% de EtOAc-Hexanos) para proporcionar el producto deseado en la forma de un aceite amarillo

(2.88 g). LCMS m/z 250.1 (M + H)+, Rt 0.99 min.

Etapa 4: Preparación de (5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)metanol

A una solución de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)nicotinato de etilo (2.68 g, 10.74 mmol) en Et2O (40 ml) se añadió LiBH4

(0.351 g, 16.10 mmol), seguido de la adición gota a gota de metanol (0.653 ml, 16.10 mmol). La reacción se calentó a reflujo a 40°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0ºC y se inactivó con HCl (1M) hasta pH=2 para la fase acuosa. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x50 ml). La fase orgánica se secó a continuación (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo final (2.12 g). LCMS m/z 208.0 (M + H)+, Rt 0.63 min.

Etapa 5: Preparación de 5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)nicotinaldehído

A una solución de (5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3-il)metanol (2.12 g, 10.21 mmol) en DCM (100 ml) se añadió PCC

(3.30 g, 15.32 mmol) La reacción se agitó a 20°C durante 3 horas. Resultó una suspensión de color oscuro. La LCMS mostró una conversión limpia al producto. La mezcla de reacción se filtró después a través de un lecho de celite, y se lavó con DCM (200 ml). El filtrado se concentró a continuación para dar el producto crudo (1.78 g). LCMS m/z 224.0 (M + H2O + H)+, Rt 0.72 min.

Intermedio 305: 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinaldehído

Etapa 1: Preparación de 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de etilo

A una solución de 5,6-dicloronicotinato de etilo (6.28 g, 28.5 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanol (2.71 ml, 37.1 mmol) en THF (90 ml) a -73ºC se añadió NaHMDS (37.1 ml, 37.1 mmol). La reacción se agitó a -73ºC durante 30 minutos, luego a 0ºC durante 5 horas. La reacción se inactivó con 30 ml de solución saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción se vertió luego en 50 ml de salmuera y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice con 100% de heptano a 30% de EtOAc en heptano proporcionó el producto final (7.51 g). LCMS m/z 284.1 (M + H)+, Rt 1.07 min.

Etapa 2: Preparación de (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol

A una solución de 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinato de etilo (7.51 g, 26.5 mmol) en Et2O (200 ml) se añadió LiBH4 (0.865 g, 39.7 mmol), seguido de adición gota a gota de metanol (1.611 ml, 39.7 mmol). La reacción se calentó a reflujo a 40°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0ºC y se inactivó con HCl (1M) hasta pH=2 para la fase acuosa. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3x200 ml). La fase orgánica se secó a continuación (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para dar el producto crudo final (6.31 g). LCMS m/z

242.1 (M + H)+, Rt 0.77 min.

Etapa 3: Preparación de 5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)nicotinaldehído

A una solución de (5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)metanol (4.00 g, 16.56 mmol) en EtOAc (15 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (16.93 g, 166 mmol). La reacción se calentó con microondas a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se filtró después a través de un lecho de celite, y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró para dar un producto crudo (3.38 g).

Intermedio 306: (S)-1-(2,3-difluorofenil)etanamina

Etapa 1

A un matraz de fondo redondo secado al horno con barra de agitación se añadió 2,3-difluorobenzaldehído (0.5 g, 3.52 mmol), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.469 g, 3.87 mmol) y DCE (7.04 ml). A esta mezcla se añadió sulfato de cobre (II) (0.842 g, 5.28 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 55°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de lecho de celite lavando los sólidos con DCE. El filtrado combinado se concentró para proporcionar un aceite viscoso de color amarillo de (R,E)-N-(2,3-difluorobencilideno)-2metilpropano-2-sulfinamida (0.8007 g, 3.26 mmol, 93% de rendimiento). MS m/z 246.1 (M + H)+; Rt-0.91 min.

Etapa 2

A una solución de (R,E)-N-(2,3-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0.800 g, 3.26 mmol) en DCM (32.6 ml), enfriada a 0°C ( agua/baño de hielo) en N2, se añadieron 3M de MeMgBr (4.35 ml, 13.05 mmol) en dietil éter. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min a 0°C. Luego, gradualmente, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego se inactivó con la adición lenta de una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con EtOAc. Las fases se dividieron en fase acuosa, se extrajeron con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar (R)-N-((S)-1-(2,3-difluorofenil) etilo)2-metilpropano-2-sulfinamida (0.7868 g, 3.01 mmol, 92% de rendimiento) en la forma de un sólido amarillo. MS m/z 262,0 (M + H)+; Rt-0.70 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-N-((S)-1-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (786.8

5 mg, 3.01 mmol) se añadió dioxano (10.000 ml). A esta solución se añadió HCl en dioxano 4.0M (1.505 ml, 6.02 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en Et2O 10 ml y se concentró de nuevo. Se añadió Et2O nuevamente y la mezcla resultante se sometió a sonicación y se filtró y se secó un material sólido para proporcionar (S)-1-(2,3-difluorofenil)etanamina (0.4213 g, 2.176 mmol, 72.3% de rendimiento) como una sal de HCl cristalina blanca. 1H RMN (400 MHz, <d2o>) d ppm 1.55 (d, J =

10 6.99 Hz, 3 H) 4.71 (q, J = 6.96 Hz, 1 H) 7.10 -7.26 (m, 3 H); MS m/z 158,0 (M + H)+; Rt-0.37 min.

Los intermedios en la Tabla A se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 306

Tabla 18a.

15 Tabla 18b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 18a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

307: (S)-1-(3,4difluorofenil) etanamina

1H RMN (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 1.61 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.47 (q, J=6.90 Hz, 1 H) 7.25 -7.30 (m, 1 H) 7.32 -7.46 (m, 2 H) LCMS m/z 158.1.1 (M + H)+; Rt-0.39 min.

308: (S)-1-(2,4difluorofenil) etanamina

1H RMN (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 1.65 (d, J=1.00 Hz, 3 H) 4.71 (q, J=6.91 Hz, 1 H) 7.05 -7.15 (m, 2 H) 7.51 -7.61 (m, 1 H) LCMS m/z 158.1.1 (M + H)+; Rt-0.37 min.

Intermedio 310: (S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etanamina

20 Etapa 1: Preparación de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanol

Se añadió bromuro de metilmagnesio (3M en éter dietílico, 6.77 ml, 20.31 mmol) gota a gota durante ~15 minutos a una solución de 4-bromo-3-fluorobenzaldehído (3.1 g, 15.27 mmol) en THF (50 ml) en atmósfera de argón a una temperatura de -60°C a -50°C. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó ~20 h. La mezcla de reacción se diluyó lentamente/se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se diluyó adicionalmente con agua (10 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanol crudo en la forma de un aceite amarillo pálido, que se usó directamente sin purificación adicional.

LCMS m/z 201.0 (M -H2O)+, Rt 0.75 min.

Etapa 2: Preparación de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona

A una solución de aceite de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanol crudo (de la Etapa 1) en DCM (100 ml) se añadió dicromato de piridinio (8.96 g, 23.82 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió celite, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se enjuagó varias veces con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 40 g, heptano/acetato de etilo] proporcionando 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona (3.08 g) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ Ppm 7.72 -7.58 (m, 3 H), 2.59 (s, 3 H).

Etapa 3: Preparación de 1-bromo-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenceno

A una solución de 1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona (3.08 g, 14.19 mmol) en cloroformo (15 ml) se añadió DAST (5.62 ml, 42.6 mmol) y etanol (0.083 ml, 1.42 mmol). La solución naranja se calentó a 60°C durante 24 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ~20°C y a la mezcla se añadió lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (75 ml). La agitación se continuó hasta que cesó la liberación de gas (-15 min). La capa acuosa separada se diluyó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada adicional (25 ml) y se mezcló cuidadosamente. La capa acuosa básica se extrajo con DCM (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, heptano/acetato de etilo] proporcionando 1-bromo-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenceno (2.1 g) en la forma de un aceite incoloro ligeramente turbio. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (dd, J = 7.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1 H), 7.29 (m, J = 1.0 Hz, 1 H), 1.92 (t, J =18.4 Hz, 3 H).

Etapa 4: Preparación de 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzaldehído

A una solución de 1-bromo-4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenceno (2.1 g, 8.79 mmol) en THF (30.3 ml) se añadió nbutillitio (1.6 M en hexanos, 5.60 ml) durante ~ 20 min a -78°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78ºC y se añadió DMF (1.02 ml, 13.18 mmol) gota a gota durante aproximadamente 4 minutos. La agitación se continuó durante 1 hora, la mezcla se diluyó/inactivó con HCl acuoso 1N/MeOH (2/1, 15 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con agua (50 ml) y se extrajo con dietiléter (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (50 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 40 g, heptano/acetato de etilo] proporcionando 4-(1,1-difluoroetil)-2fluorobenzaldehído (699 mg) en la forma de un aceite amarillo volátil oscuro, que se contaminó con 1-bromo-4-(1,1difluoroetil)-2-fluorobenceno. 1H RMN (400 Mhz, CDCl3) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 7.95 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.39 -7.47 (m, 2 H), 7.35 (d, J=10.6 Hz, 1 H), 1.94 (t, J=18.2 Hz, 4 H) 7.73 (dd, J = 7.2, 8.1 Hz, 1 H).

Etapa 5: Preparación de (R,E)-N-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una mezcla de 4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobenzaldehído (693 mg, del Etapa 4) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (513 mg, 4.24 mmol) en DCE (12.9 ml) se añadió sulfato de cobre (II) (882 mg, 5.52 mmol). La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite precalentado (55°C) y se calentó durante ~2 días. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y se enjuagó con DCE. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 24 g, heptano/acetato de etilo] proporcionando (R,E)-N-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida. (497 mg) en la forma de un aceite amarillo. LCMS m/z 292.1 (M + H)+, Rt 0.97 min.

Etapa 6: Preparación de N-((S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

A una solución de (R,E)-N-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (497 mg, 1.706 mmol) en DCM (9.59 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (3M en dietiléter, 1.20 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora a 0ºC, se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió bromuro de metilmagnesio adicional (3M en dietiléter, 0.5 ml) y se continuó la agitación durante 30 minutos a 0ºC. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (6 ml) y se diluyó con agua (20 ml). La fase acuosa separada se extrajo con DCM (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna [SiO2, 24 g, heptano/acetato de etilo] proporcionando N-((S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (349 mg) en la forma de un sólido blanco. LCMS m/z 308.2 (M + H)+, Rt 0.91 min.

Etapa 7: Preparación de (S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etanamina

A N-((S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (349 mg, 1.135 mmol) se añadió HCl 4M en dioxano (3.01 ml) para dar una solución púrpura. A la mezcla se añadió dietiléter (20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a ~10ºC. La mezcla se concentró a presión reducida hasta ~2 ml de volumen y se añadió dietiléter (20 ml). Los sólidos se separaron por filtración, se enjuagaron con dietiléter (4x10 ml) y se secaron a presión reducida proporcionando (S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etanamina (244 mg) en la forma de un sólido blanco (sal de HCl). LCMS m/z 204.1 (M + H)+, Rt 0.42 min.

Intermedio 311: 1-(3-hidroxifenil)ettilcarbamato de (S)-tert-butilo

Una suspensión de (S)-3-(1-aminoetil)fenol (1.188 g, 6.84 mmol) y Boc2O (1.747 mL, 7.53 mmol) en DCM (17.10 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 mientras se agrega lentamente DIEA (1.434 mL, 8.21 mmol). Los materiales de partida inicialmente insolubles se disuelven lentamente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró. El residuo oleoso se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con Na2CO3 saturado, seguido de salmuera. La capa acuosa original se volvió a extraer con EtOAc, que luego se lavó con salmuera y se combinó

con el lote de EtOAc anterior. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 2.4 g de aceite amarillento transparente crudo que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 30%), produciendo 1-(3-hidroxifenilo)etilcarbamato de (S)-tert-butilo en la forma de un aceite transparente incoloro, que se solidifica al asentarse (1.79 g, 7.55 mmol, 110% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.44 (br. s., 12 H) 4.08 -4.18 (m, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 6.72 (dd, J=7.46, 1.83 Hz, 1 H) 6.78 (br. s., 1 H) 6.88 (br. s., 1 H) 7.16 -7.24 (m, 1 H). LCMS m/z 223.0/182.0 (predecesor no observado, solo los fragmentos Boc) (M + H)+, Rt 0.71 min.

Intermedio 312: 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo

Se hizo como se indicó anteriormente el Intermedio 195: 1-(4-hidroxi-3-metilfenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo, aceite transparente incoloro. (1.27 g, 5.05 mmol, 103% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1.42 (s, 9 H) 1.54 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 4.70 (br. s., 1 H) 6.72 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H). LCMS m/z 252.2 (M

+ H)+, Rt 0.80 min.

Intermedio 313: clorhidrato de (S)-1-(3-(ciclohexiloxi)fenil)etanamina

Etapa 1

A una solución de 1-(3-hidroxifenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (100 mg, 0.421 mmol), ciclohexanol (0.180 ml, 1.686 mmol) y PPh3 (221 mg, 0.843 mmol) en THF (2 ml) , se añadió DEAD (0.133 ml, 0.843 mmol) gota a gota, bajo N2, a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se agitó durante 3 horas, punto en el cual se añadió a temperatura ambiente otro lote de ciclohexanol (0.180 ml, 1.686 mmol), PPh3 (221 mg, 0.843 mmol) y 10 minutos más tarde DEAD (0.133 ml, 0.843 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y luego se concentró. El aceite transparente crudo se volvió a disolver en DMSO y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones del producto combinado se desalaron mediante la adición de una cantidad igual de EtOAc y aproximadamente 250 mg de Na2CO3 en un embudo de decantación. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para producir 1-(3(ciclohexiloxi)fenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (74.1 mg, 0.232 mmol, 55.0% de rendimiento) como una película incolora clara. LCMS m/z 305.0/264.0 (predecesor no observado, solo los fragmentos Boc) (M + H)+, Rt 1.12 min.

Etapa 2

Se disolvió 1-(3-(ciclohexiloxi)fenil)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (74.1 mg, 0.232 mmol) en HCl 4M en dioxano (1 ml,

4.00 mmol) y la mezcla resultante se dejó reposar durante 1 hora, luego se concentró para producir (S)-1-(3(ciclohexiloxi)fenil)etanamina como una sal de HCl (rendimiento supuesto cuantitativo). LCMS m/z 220.1 (M + H)+, Rt

0.66 min.

Los Intermedios en la Tabla 19 se prepararon usando el método descrito para la preparación del Intermedio 313.

Tabla 19

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

314: (S)-1-(3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil) etanamina

MS m/z 208.1 (M + H)+, Rt 0.41 min.

315: (S)-1-(3-isobutoxifenil)etanamina

MS m/z 194.1 (M + H)+, Rt 0.61 min.

316: (S)-1-(4-isobutoxi-3-metilfenil)etanamina

MS m/z 191.1 (M + H)+, Rt 0.70 min.

317: (S)-1-(2-fluoro-4-isobutoxifenil)etanamina

MS m/z 195.2 (M + H)+, Rt 0.64 min.

318: (S)-1-(4-(ciclopropilmetoxi)fenil)etanamina

MS m/z 175.1 (M + H)+, Rt 0.53 min.

Intermedio 319: (S)-1-(3-fenoxifenil)etanamina

En un vial de microondas de 20 ml se pesó el ligando 1-(piridin-2-il)propan-2-ona (90 mg, 0.665 mmol), fenol (407 mg,

4.32 mmol), CuBr (47.7 mg, 0.332 mmol) y Cs2CO3 (2166 mg, 6.65 mmol). A la mezcla se añadieron DMSO (5 ml) y (S)-1-(3-bromofenil) etanamina (0.5 ml, 3.32 mmol). El tubo se lavó abundantemente con N2, se tapó y la mezcla negra se calentó en el baño de aceite a 90°C durante 18 horas. La mezcla heterogénea se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un embudo sinterizado de vidrio, eluyendo con EtOAc y otros 5 ml de DMSO. Los volátiles se eliminaron a continuación en vacío y el líquido marrón crudo se filtró a través de un filtro de PTFE de 1 µm y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones del producto combinado se desalaron mediante la adición de una cantidad igual de EtOAc y aproximadamente 250 mg de Na2CO3 en un embudo de decantación. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para producir (S)-1-(3fenoxifenil)etanamina (361.5 mg, 1.678 mmol, rendimiento del 50.5%) en la forma de un aceite ámbar. LCMS m/z

214.1 (M + H)+, Rt 0.61 min.

Intermedio 320: (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil) etanamina

Etapa 1

A una solución turbia de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (5 g, 26.3 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3.51 g,

28.9 mmol) en DCE (52 ml), bajo N2, se añadió sulfato de cobre (II) (6.30 g, 39.4 mmol), y la mezcla resultante se calentó en un baño de aceite precalentado a 55ºC durante 22 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, eluyendo con DCM. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite amarillo viscoso de (R,E)-2metil-N-(4-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida (7.9 g, 26.9 mmol, rendimiento del 102%). El material se tomó en la siguiente etapa sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (s, 9 H) 7.32 (d, J=8.07 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8.75 Hz, 2 H) 8.59 (s, 1 H). LCMS m/z 294.1 (M + H)+, Rt 1.01 min.

Etapa 2

A una solución de (R,E)-2-metil-N-(4-(trifluorometoxi)bencilideno)propano-2-sulfinamida (7.7 g, 26.3 mmol) en CH2Cl2 (150 mL), enfriada a 0°C (agua/baño de hielo), bajo nitrógeno, se añadió bromuro de metilmagnesio 3M (35 ml, 105 mmol) en Et2O. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se inactivó con la lenta adición de una solución saturada de NH4Cl. La mezcla bifásica se diluyó con DCM y agua y la acuosa se extrajo con DCM dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta obtener 11.5 g de un sólido blanco crudo. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 30%) proporcionó (R)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil) propano-2-sulfinamida (5.08 g,

16.2 mmol, 62% de rendimiento) en la forma de un sólido cristalino blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (s, 9 H)

1.53 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 3.31 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 4.59 (qd, J=6.67, 3.37 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.66 Hz, 2 H). LCMS m/z 310.2 (M + H)+, Rt 0.90 min.

Etapa 3

Se disolvió (R)-2-metil-N-((S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)propano-2-sulfinamida (5.08 g, 16.4 mmol) por turbulencia en HCl 4M en dioxano (16.4 ml, 65.6 mmol), a temperatura ambiente. La solución se dejó reposar durante 1 hora con remolinos ocasionales. A la solución transparente se añadieron 45 ml de éter y la solución turbia resultante se sometió a sonicación durante 1 minuto, momento en donde el producto sólido blanco precipitó. El sólido se filtró a través de un embudo Buchner, se lavó 5 veces con ~20 ml de éter y se dejó secar al aire. Obtenido (S)-1-(4(trifluorometoxi)fenil)etanamina (3.2 g, 13.2 mmol, 80% de rendimiento), 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1.64 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.52 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.02 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H). LCMS m/z 206.1 (M + H)+, Rt 0.52 min.

Los Intermedios en la Tabla 20 se prepararon usando el método descrito para la preparación del Intermedio 320.

Tabla 20

Intermedio: Nombre

Estructura 1H RMN (400 MHz, CD3OD), LCMS

321: (S)-1-(2-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil) etanamina

δ ppm 1.66 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 4.75 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 7.23 -7.31 (m, 2 H) 7.60 -7.68 (m, 1 H). MS m/z 224.1 (M + H)+, Rt 0.54 min.

322: (S)-1-(4(difluorometoxi)fenil) etanamina

δ ppm 1.63 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.48 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 6.63 -7.10 (m, 1 H) 7.24 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.66 Hz, 2 H). MS m/z 171.1 (M + H)+, Rt 0.43 min.

323: (S)-1-(3-fluoro-4(trifluorometoxi)fenil) etanamina

δ ppm 1.64 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.54 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=8.52, 1.56 Hz, 1 H) 7.46 -7.59 (m, 2 H). MS m/z 224.1 (M + H)+, Rt 0.55 min.

324: (S)-1-(4(difluorometoxi)-3fluorofenil)etanamina

δ ppm 1.62 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.49 (q, J=6.83 Hz, 1 H) 6.67 -7.10 (m, 1 H) 7.27 -7.33 (m, 1 H) 7.35 -7.44 (m, 2 H). MS m/z 206.1 (M + H)+, Rt 0.46 min.

325: (S)-1-(4(difluorometoxi)-2fluorofenil)etanamina

δ ppm 1.65 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 4.71 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 6.71 -6.97 (m, 1 H) 7.05 -7.14 (m, 2 H) 7.55 (t, J=8.68 Hz, 1 H). MS m/z 206.1 (M + H)+, Rt 0.46 min.

Intermedio: Nombre

Estructura 1H RMN (400 MHz, CD3OD), LCMS

326: (S)-1-(3(trifluorometoxi)fenil) etanamina

δ ppm 1.63 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.53 (q, J=6.86 Hz, 1 H) 7.35 (ddt, J=8.21, 2.27, 1.09, 1.09 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.47 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.54 -7.61 (m, 1 H). MS m/z 206.1 (M + H)+, Rt 0.51 min.

327: (S)-1-(3(difluorometoxi)fenil) etanamina

δ ppm 1.63 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.49 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 6.64 -7.08 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=8.19, 1.83 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=2.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.45 -7.53 (m, 1 H). MS m/z 188.1 (M + H)+, Rt 0.43 min.

Intermedio 328 (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(piperidin-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

5 A un matraz Parshaker se añadieron 4-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-2-oxooxazolidin-3-ilo)-5-fluoropirimidin2-il)amino)etil)piperidin-1-carboxilato de bencilo (850 mg, 1.56 mmoles) y 20% de Pd(OH)2 en carbono activado (880 mg, 1.25 mmoles), luego se añadió MeOH (100 mL) bajo gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 50 psi de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. La torta de celita se lavó con MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea

10 (alúmina básica, 40 g) eluyendo con 0-20% de MeOH/DCM para proporcionar el producto del título en la forma de un sólido blanco (230 mg). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.18 (d, J = 2.87 Hz, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.71 -4.63 (m, 1H),

4.56 -4.47 (m, 1H), 4.47 -4.34 (m, 2H), 4.25 -4.14 (m, 1H), 3.96 -3.82 (m, 1H), 3.16 (d, J = 12.34 Hz, 2H), 2.67 -2.54 (m, 2H), 1.85 -1.66 (m, 2H), 1.64 -1.52 (m, 1H), 1.40 -1.26 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.46 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 2.36 min; MS m/z 410.2571 (M+H)+

15 Intermedio 329 (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilo)piperidin-4-il)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución turbia de (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(piperidin-4-il)etilo)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (32 mg, 0.078 umol), 4-bromo-1-cloro-2-(trifluorometioxi)benceno (26 mg, 0.094 mmol), Pd(OAc)2 (2 20 mg, 8 umol), BINAP (5 mg, 8 umol) y Cs2CO3 (51 mg, 0.156 mmol) en 6 ml de tolueno se calentó a 90°C durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta de celite se enjuagó con 5 ml de EtOAc. El filtrado se vertió en 5 ml de agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron por evaporación rotatoria. El producto crudo se disolvió en una mezcla de MeOH (1 ml) y DMSO (1 ml) y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones 25 seleccionadas se recogieron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el producto del título en la forma de un aceite incoloro (34 mg). (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.19 (d, J = 2.95 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.85 Hz, 1H),

6.87 -6.80 (m, 2H), 5.05 (br s, 1H), 4.73 -4.63 (m, 1H), 4.56 -4.44 (m, 2H), 4.25 -4.13 (m, 1H), 4.01 -3.88 (m, 1H),

3.79 -3.69 (m, 2H), 2.82 -2.69 (m, 2H), 2.00 -1.79 (m, 2H), 1.68 -1.56 (m, 1H), 1.54 -1.36 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.87 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.44 Hz, 3H), HRMS(C) tR = 5.61 min; MS m/z 604.2328 (M+H)+

Los intermedios en la Tabla 21 se prepararon con procedimientos similares a los utilizados para preparar el Intermedio 5 301.

Tabla 21.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

330: (R)-N-((S)-1-(5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

MS m/z 325.2 (M + H)+, Rt 0.85 min.

331: (R)-N-((S)-1-(5-cloro-6-(2,2,2trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)-2-metilpropano-2sulfinamida

MS m/z 359.1 (M + H)+, Rt 0.95 min.

Los intermedios en la Tabla 22 se prepararon con procedimientos similares a los utilizados para preparar el Intermedio 302

10 Tabla 22.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

332: (S)-1-(5-cloro-6-(1,1-difluoroetil)piridin-3il)etanamina

MS m/z 221.1 (M + H)+, Rt 0.50 min.

333: (S)-1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3il)etanamina

MS m/z 255.1 (M + H)+, Rt 0.62 min.

Los intermedios en la Tabla 23a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio

306.

Tabla 23a.

Intermedio 334

Intermedio 335 Intermedio 336

Intermedio 337

Intermedio 338 Intermedio 339

Intermedio 340

Intermedio 341

Tabla 23b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 23a. Intermedio 342: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((S)-1-feniletil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

334: (S)-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 236.0, RT 0.5 min.

335: (S)-1-(4-bromo-2,3-difluorofenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 238.1, RT 0.55 min.

336: (S)-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 218.0, 220.1, RT 0.47 min.

337: (S)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 174.2, RT 0.47 min.

338: (S)-1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 218.1, 220.1, RT 0.52 min.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

339: (S)-1-(3,4-diclorofenil)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 190.0, RT 0.57 min.

340: (S)-1-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-il)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 175.2, RT 0.37 min.

341: (S)-1-(5,6-dicloropiridin-3-il)etanamina

LCMS m/z (M + H)+ 191.1, RT 0.42 min.

Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (112 mg, 0.40 mmol), (S)-1

5 feniletanamina (58 mg, 0.48 mmol, 1.2 equiv) y DIPEA (153 mg, 1.2 mmol, 3.0 equiv) en DMSO (4.0 ml) se calentó a 100°C durante 90 min. La mezcla de reacción se vertió en 5 ml de agua, se extrajo con EA (2x10 ml) y el disolvente se eliminó para dar el producto crudo. La cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano 10 a 50%) proporcionó el producto puro (142 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 93%. HRMS m/z 385.2231 HRMS m/z 385.2231 (M +H)+, RT=3.35 min.

10 Los siguientes compuestos intermedios se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 342 o el Ejemplo 3

Intermedio 343: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

15 HRMS(B) tR = 3.54 min; m/z 492.2485

Intermedio 344 (4R)-3-(2-((1-(3-(4-bromo-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-(tertbutoxi)etil) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.76 min; MS m/z 561.43

20 Intermedio 345 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.94 min; m/z 480.2485

Intermedio 346 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.78 min; m/z 498.2391

Intermedio 347 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-phenetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 HRMS(C) tR = 1.71 min; m/z 480.2485

Intermedio 348 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(isoquinolin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

495] HRMS(B) tR = 2.77 min; m/z 504.2337 (M+H)

15 Intermedio 349 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.96 min; m/z 554.1656

Intermedio 350 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 3.13 min; m/z 518.2089

Intermedio 351 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 HRMS(C) tR = 1.97 min; m/z 536.1995

Intermedio 352 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.91 min; m/z 520.2046

Intermedio 353 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.87 min; m/z 520.2046

5 Intermedio 354 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.76 min; m/z 536.1995

Intermedio 355 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) 10 pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.76 min; m/z 550.2151

Intermedio 356 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 3.38 min; m/z 532.1882

Intermedio 357 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.63 min; m/z 480.2485

Intermedio 358 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 1.65 min; MS m/z 518.1 (M+H)

10 Intermedio 359 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 1.59 min; MS m/z 486.2

Intermedio 360 (4R)-3-(2-((1-(3-(4-bromo-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-(tert15 butoxi)etil) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.76 min; MS m/z 561.43

Intermedio 361 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.94 min; m/z 480.2485

5 Intermedio 362 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-((1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.96 min; m/z 512.2548

Intermedio 363 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin10 4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.78 min; m/z 498.2391

Intermedio 364 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-phenetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.71 min; m/z 480.2485

Intermedio 365 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(isoquinolin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 2.77 min; m/z 504.2337 (M+H)

Intermedio 366 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.96 min; m/z 554.1656

Intermedio 367 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) 10 pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 3.13 min; m/z 518.2089

Intermedio 368 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.97 min; m/z 536.1995

Intermedio 369 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.91 min; m/z 520.2046

Intermedio 370 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.87 min; m/z 520.2046

10 Intermedio 371 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.76 min; m/z 536.1995

Intermedio 372 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) 15 pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.76 min; m/z 550.2151

Intermedio 373 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 3.38 min; m/z 532.1882

Intermedio 374 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(C) tR = 1.63 min; m/z 480.2485

10 Intermedio 375 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 1.65 min; MS m/z 518.1 (M+H)

Intermedio 376 (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) 15 oxazolidin-2-ona

HRMS(B) tR = 1.59 min; MS m/z 486.2

Intermedio 377: (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-((1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

TR en RP-HPLC analítica = 1.69 min; MS m/z 611.1 (M + H)+.

5 Intermedio 378 4-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5-fluoropirimidin-2il)amino)etil)piperidine-1-carboxilato de bencilo

1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.18 (s, 1H), 7.41 -7.30 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.71 -4.64 (m, 1H), 4.54 -4.45 (m, 2H), 4.30 -4.12 (m, 3H), 3.99 -3.86 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 1.87 -1.57 (m, 3H), 1.36 -1.24 (m, 2H), 1.20 10 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.09 (d, J = 5.91 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 4.46 min; MS m/z 544.2964 (M+H)+

Intermedio 379: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d,

15 J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 -7.28 (m, 3H), 7.13 -7.07 (m, 1H), 5.28 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 4.75 (dt, J = 8.1, 3.5 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 4.49 -4.40 (m, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 3H),

1.25 (s, 12H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS m/z 492.6 (M -H).

Intermedio 380: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)piridin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.86 min; MS m/z 528.5 (M -H)+.

Intermedio 381: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(6-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.69 min; MS m/z 494.0 (M + H)+.

Intermedio 382: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(6-(3-(trifluorometil) fenil)piridin-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 LCMS tR = 1.74 min; MS m/z 530.0 (M + H)+.

Intermedio 383: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.37

5.79 (m, 1H), 5.33 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.74 (ddd, J = 8.2, 4.6, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 4.43 (qd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS m/z 531.3 (M + H).

Intermedio 384: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 LCMS tR = 1.51 min; MS m/z 531.1 (M + H).

Intermedio 385: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(6'-(trifluorometil)-[3,3'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.51 min; MS m/z 531.3 (M + H).

15 Intermedio 386: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(6-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.59 min; MS m/z 531.2 (M + H).

Intermedio 387: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.60 min; MS m/z 545.2 (M + H).

Intermedio 388: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 LCMS tR = 1.65 min; MS m/z 545.2 (M + H).

Intermedio 389: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-fluoro-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.65 min; MS m/z 549.2 (M + H).

15 Intermedio 390: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.65 min; MS m/z 545.6 (M + H).

Intermedio 391: (R)-4-((S)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3-fluoro-4-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.63 min; MS m/z 543.5 (M + H).

Intermedio 392: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 LCMS tR = 0.94 min; MS m/z 486.0 (M -H).

Intermedio 393: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(4-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-3-fluorofenil)etil-amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.81 min; MS m/z 534.5 (M -H).

15 Intermedio 394: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.74 min; MS m/z 531.0 (M + H).

Intermedio 395: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)pirazin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.71 min; MS m/z 495.0 (M + H).

Intermedio 396: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 LCMS tR = 1.84 min; MS m/z 536.0 (M + H).

Intermedio 397: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona

LCMS tR = 1.77 min; MS m/z 548.0 (M + H).

Intermedio 398: 4-(2-((S)-1-((4-((R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-2-oxooxazolidin-3-il) pirimidin-2-il)amino)etil)tiazol-4il)benzonitrilo

LCMS tR = 1.55 min; MS m/z 493.1 (M + H). Intermedio 399: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-bromopiridin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.72 (ddd, J = 8.3, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3,

3.0 Hz, 1H), 4.41 -4.31 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS m/z 466.2 (M + H).

10 Intermedio 400: (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-((1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

TR en RP-HPLC analítica = 1.54, 1.56 min (Columna = Acquity BEH C18 1.7µm 2.1x50mm. Columna Temperatura =50°C. Eluyentes =A: Agua (Formiato de amonio 3.75 mM, 2% ACN); B: ACN (Formiato de amonio 3.75 mM, 5% 15 Agua);. Rata de flujo =1 mL/min. Gradiente = 2% a 98% B en 1.70 min.; MS m/z 549.3 (M + H)+.

Intermedio 401: (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

TR en RP-HPLC analítica = 1.69 min; MS m/z 549.4 (M + H)+.

Intermedio 402: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etilamino)-6-(difluorometil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-(difluorometil)-2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (0.146 g, 0.371 mmol), (S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (91 mg, 0.41 mmol, 1.1 equiv), y N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (0.097 ml, 0.56 mmol, 1.5 equiv) en DMSO (2.0 ml) se calentó a 85°C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 ml) y agua (20 ml). Las capas se separaron y la

10 capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 20% a 60%) proporcionó (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3-(4)-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etilamino)-6-(difluorometil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona en la forma de un sólido aceitoso amarillo con un rendimiento del 37%. MS m/z 537.2 (M + H)+; Rt-1.22 min.

15 Intermedio 403: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (70 mg, 0.209 mmol), (S)-1(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etanamina (60 mg, 0.23 mmol, 1.1 equiv), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.091 ml,

20 0.52 mmol, 2.5 equivalentes) en DMSO (1.0 mL) se calentó a 85-110°C durante 3-5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y cloruro de sodio acuoso diluido (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona, que se usó sin purificación adicional. MS m/z 520.2 (M + H)+; Rt-1.31 min.

Los intermedios en la Tabla 24a se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio

403.

Tabla 24a.

Intermedio 405

Intermedio 406

Intermedio 407

Intermedio 408 Intermedio 409

Intermedio 410

Intermedio 411 Intermedio 412

Intermedio 413

Intermedio 414 Intermedio 415

Intermedio 416

Intermedio 417 Intermedio 418

Intermedio 419

Intermedio 420 Intermedio 421

Intermedio 422

Intermedio 423 Intermedio 424

Intermedio 425

Intermedio 426 Intermedio 427

Intermedio 428

Intermedio 429 Intermedio 430

Intermedio 431

Intermedio 432 Intermedio 433

Intermedio 434

Intermedio 435 Intermedio 436

Intermedio 437

Intermedio 438 Intermedio 439

Intermedio 440

Intermedio 441 Intermedio 442

Intermedio 443

Intermedio 444 Intermedio 445

Intermedio 446

Intermedio 447 Intermedio 448

Intermedio 449

Intermedio 450 Intermedio 451

Intermedio 452

Intermedio 453 Intermedio 454

Intermedio 455

Intermedio 456 Intermedio 457

Intermedio 458

Intermedio 459 Intermedio 460

Intermedio 461

Intermedio 462 Intermedio 463

Intermedio 464

Intermedio 465 Intermedio 466

Intermedio 467

Intermedio 468 Intermedio 469

Intermedio 470

Tabla 24b. Nombre químico y datos analíticos para cada intermedio enumerado en la Tabla 24a.

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

405: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 521.1 (M + H)+; Rt-1.29 min

406: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 505.3 (M + H)+; Rt-1.29 min

407: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 517.2 (M + H)+; Rt-1.13 min

408: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol4-il) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 535.2 (M + H)+; Rt-1.14 min

409: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-fenilisoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 486.3 (M + H)+; Rt-1.25 min

410: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 537.2 (M + H)+; Rt-1.33 min

411: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 520.2 (M + H)+; Rt-1.16 min

412: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 504.2 (M + H)+; Rt-1.16 min

413: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 537.2 (M + H)+; Rt-1.28 min

414: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 519.3 (M + H)+; Rt-1.30 min

415: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)5-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 503.4 (M + H)+; Rt-1.11 min

416: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-6(fluorometil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 518.2 (M + H)+; Rt-1.18 min

417: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-6(fluorometil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 534.2 (M + H)+; Rt-1.21 min

418: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 502.2 (M + H)+; Rt-0.99 min

419: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 485.4 (M + H)+; Rt-0.93 min

420: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 520.2 (M + H)+; Rt-1.30 min

421: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 504.3 (M + H)+; Rt-1.13 min

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

422: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4-fluorofenil)isoxazol-3il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 504.3 (M + H)+; Rt-1.22 min

423: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(morfolinometil)isoxazol-3il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 509.4 (M + H)+; Rt-0.80 min

424: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((R)-1-(5-(morfolinometil)isoxazol-3il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 509.4 (M + H)+; Rt-0.83 min

425: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 499.3 (M + H)+; Rt-0.98 min

426: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(piridin-2-il)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 503.2 (M + H)+; Rt-1.19 min

427: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(piridin-3-il)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 503.3 (M + H)+; Rt-0.92 min

428: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(piridin-4-il)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 503.3 (M + H)+; Rt-0.89 min

429: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-6metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 500.4 (M + H)+; Rt-1.02 min

430: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-6metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 516.3 (M + H)+; Rt-1.04 min

431: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 499.3 (M + H)+; Rt-0.76 min

432: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 501.3 (M + H)+; Rt-1.04 min

433: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)amino)6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 499.3 (M + H)+; Rt-1.02 min

434: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 500.2 (M + H)+; Rt-0.88 min

435: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 520.2 (M + H)+; Rt-1.14 min

436: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 486.3 (M + H)+; Rt-0.87 min

437: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)amino)6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 481.4 (M + H)+; Rt-0.94 min

438: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 533.4 (M + H)+; Rt-0.96 min

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

439: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-metil-2-(((S)-1-(2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 497.3 (M + H)+; Rt-0.63 min

440: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 537.3 (M + H)+; Rt-0.95 min

441: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 537.3 (M + H)+; Rt-0.80 min

442: 6-((R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol5-il)etil)amino)pirimidine-4-carboxilato de metilo

MS m/z 560.3 (M + H)+; Rt-1.20 min

443: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-2-metil-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 499.2 (M + H)+; Rt-0.77 min

444: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(difluorometil) fenil)tiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 518.3 (M + H)+; Rt-0.89 min

445: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etilamino)-6-(trifluorometil) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 499.2 (M + H)+; Rt-1.27 min.

446: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 471.3 (M + H)+; Rt-1.01 min

447: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(4-(1-etoxiciclopropil)-2-fluorofenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.3 (M + H)+; Rt-1.02 min

448: 4-((S)-1-(4-((R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-2-oxooxazolidin-3-il) pirimidin-2-ilamino)etil)2-cloro-N-ciclopentilbenzamida

MS m/z 530.3 (M + H)+; Rt-0.91 min

449: 1-(4-((S)-1-(4-((R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-2-oxooxazolidin-3-il) pirimidin-2ilamino)etil)-3-fluorofenil)ciclopropanocarbonitrilo

MS m/z 468.3 (M + H)+; Rt-0.91 min

450: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil) etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 483.3 (M + H)+; Rt-0.86 min

451: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 465.3 (M + H)+; Rt-0.83 min

452: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 469.3 (M + H)+; Rt-0.80 min

453: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil) fenil) etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 489.3 (M + H)+; Rt-1.15 min

454: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metilciclopropil) fenil) etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 457.4 (M + H)+; Rt-1.06 min

455: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-isopropilfenil)etilamino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 445.3 (M + H)+; Rt-1.05 min

Intermedio: Nombre

Datos analíticos

456: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 501.3 (M + H)+; Rt-0.98 min

457: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metilciclopropil) fenil) etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 475.3 (M + H)+; Rt-1.20 min

458: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1H-pirazol-4-il) fenil) etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.2 (M + H)+; Rt-0.90 min

459: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-isopropilfenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 463.3 (M + H)+; Rt-1.20 min

460: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4-(2-hidroxipropan-2-il) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 461.3 (M + H)+; Rt-1.14 min

461: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 519.3 (M + H)+; Rt-0.98 min

462: (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 502.3 (M + H)+; Rt-0.95 min

463: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4-isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 457.4 (M + H)+; Rt 1.04 min

464: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 451.3 (M + H)+; Rt 1.03 min

465: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2,3-difluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 421.2 (M + H)+; Rt = 0.91 min

466: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2,3-difluorofenil)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 439.2 (M + H)+; Rt = 1.05 min;

467: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3,4-difluorofenil)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 439.2 (M + H)+; Rt = 1.03 min;

468: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2,4-difluorofenil)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 439.3 (M + H)+; Rt = 1.04 min;

469: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 439.2 (M + H)+; Rt = 1.04 min;

470: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-cloro-2-(((S)-1-(5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 565.4 (M + H)+; Rt = 0.98 min;

Intermedio 473: (2R,3R)-3-(tert-butoxi)-2-((6-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4il)amino)butan-1-ol

Una solución de (S)-4,6-difluoro-N-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil) pirimidin-2-amina (80 mg, 0.25 mmol), (2R, 3R)-2-amino-3-(tert-butoxi)butan-1-ol (55 mg, 0.28 mmol, 1.1 equiv), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.11 mL, 0.63 mmol, 2.5 equivalentes) en DMSO (1.3 ml) se calentó a 85°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura 5 ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y cloruro de sodio acuoso diluido (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano) proporcionó (2R,3R)-3(tert-butoxi)-2-((6-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (0.058 g, sólido blanco) con un rendimiento del 50%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.13

10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.30 -5.14 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.77 -3.65 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS m/z 461.3 (M + H)+; Rt-0.88 min.

Intermedio 474 (2R,3R)-3-(tert-butoxi)-2-((2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)-6-fluoropirimidin-4il)amino) butan-1-ol

15 (2R,3R)-3-(tert-butoxi)-2-((2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)-6-fluoropirimidin-4-il)amino)butan-1-ol se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 473. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3H). MS m/z

477.3 (M + H)+; Rt-0.96 min

20 Intermedio 475: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

Se añadió trifosgeno (18 mg, 0.062 mmol, 0.5 equiv) a una solución de (2R,3R)-3-(tert-butoxi)-2-((6-fluoro-2-(((S)-1(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)amino)butan-1-ol (57 mg, 0.12 mmol) en DCM (1.2 ml) a 25 78°C, seguido de la adición gota a gota de 2,6-lutidina (0.058 ml, 0.49 mmol, 4 equiv). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se calentó a 35ºC durante 30 minutos. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-fluoro-2

(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona, que se usó sin purificación adicional. MS m/z 487.4 (M + H)+; Rt-1.12 min.

Intermedio 476: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)-6-fluoropirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

(R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)-6-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2ona se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 475. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.31 (m, 1H),

4.70 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (br s, 9H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 10 3H). MS m/z 503.3 (M + H)+; Rt-1.21 min.

Intermedio 477

A un vial de microondas con una barra de agitación se añadió (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-cloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (43.6 mg, 0.145 mmol ) y (S)-1-(3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)etanamina (25.1 mg, 0.121 mmol), 15 seguido de DMSO (605 ul) y DIEA (63.5 ul, 0.363 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 110°C durante 21 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío doméstico para proporcionar (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3-((S)-tetrahidrofuran-3iloxi)fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona, como una película sólida marrón, (rendimiento supuesto

20 cuantitativo). LCMS m/z 471.4 (M + H)+, Rt 0.85 min.

Los compuestos en la Tabla 25 se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Intermedio 477.

Tabla 25.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

478: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3isobutoxifenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 457.4 (M + H)+ , Rt 1.04 min.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

479: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3fenoxifenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 477.3 (M + H)+ , Rt 1.00 min.

480: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(4isopropoxifenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

MS m/z 443.4 (M + H)+ , Rt 0.94 min.

481: (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(4isobutoxi-3-metilfenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 471.4 (M + H)+ , Rt 1.09 min.

482: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.3 (M + H)+ , Rt 1.18 min.

483: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 505.4 (M +

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

H)+ , Rt 1.16 min.

484: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 469.3 (M + H)+ , Rt 1.05 min.

485: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 505.4 (M + H)+ , Rt 1.14 min.

486: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)-3-fluorofenil)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.3 (M + H)+ , Rt 1.08 min.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

487: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)-2-fluorofenil)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.3 (M + H)+ , Rt 1.04 min.

488: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1(3-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.3 (M + H)+ , Rt 1.10 min.

489: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3(difluorometoxi)fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 469.3 (M + H)+ , Rt 1.03 min.

Intermedio 490

A un vial de microondas con una barra de agitación se añadió (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)

5 oxazolidin-2-ona (75.0 mg, 0.224 mmol) y (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (59.7 mg, 0.247 mmol), seguido de DMSO (0.9 ml) y DIEA (118 ul, 0.673 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 85°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío doméstico para proporcionar (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)

10 oxazolidin-2-ona cruda como una película sólida marrón, (rendimiento supuesto cuantitativo). LCMS m/z 503.2 (M + H)+, Rt 1.24 min.

Los compuestos en la Tabla 26 se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación de Intermedio 490.

Tabla 26.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

491: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 521.3 (M + H)+, Rt 1.33 min.

492: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin2-ona

MS m/z 485.2 (M + H)+, Rt 1.20 min.

493: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(3fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 521.3 (M + H)+, Rt 1.31 min.

Intermedio 494

A una suspensión de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (30.0 mg, 0.106 mmol) y (S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanamina (38.4 mg, 0.159 mmol) en DMSO (0.53 ml), se añadió DIEA (64.7 ul, 0.371 mmol) en un vial para microondas. El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite precalentado a 100°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con salmuera diluida y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases

5 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona crudo en la forma de un aceite transparente sin color que se usó sin purificación adicional (rendimiento supuesto cuantitativo). LCMS m/z 469.3 (M + H)+, Rt 0.98 min.

Los compuestos en la Tabla 27 se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del 10 Intermedio 494.

Tabla 27.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

495: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.3 (M + H)+, Rt 0.99 min.

496: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro4-(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 487.3 (M + H)+, Rt 1.00 min.

497: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)-3-fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 469.4 (M + H)+, Rt 0.91 min.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

498: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 455.3 (M + H)+, Rt 0.96 min.

499: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro4-isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

MS m/z 475.3 (M + H)+, Rt 1.07 min.

500: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin2-ona

MS m/z 451.3 (M + H)+, Rt 0.90 min.

501: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)-2-fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

MS m/z 469.3 (M + H)+, Rt 0.90 min.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

502: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3(trifluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin2-ona

MS m/z 469.3 (M + H)+, Rt 0.94 min.

503: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(3(difluorometoxi)fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin2-ona

MS m/z 451.3 (M + H)+, Rt 0.87 min.

Intermedio 504 (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(piperidin-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

A un matraz Parshaker se añadieron bencilo 4-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-2-oxazolidin-3-ilo) pirimidin-2

5 il)amino)etil)piperidin-1-carboxilato (1 g, 1.90 mmoles) y 20% de Pd(OH)2 en carbón activado (1 g, 1.42 mmoles), luego se añadió MeOH (100 ml) bajo gas nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo 50 psi de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. La torta de celita se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el producto del título en la forma de un sólido blanco (630 mg). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.18 -8.15 (m, 1H), 7.42 -7.37 (m, 1H), 4.99 (br, s, 1H), 4.77 -4.70 (m, 1H), 4.64 -4.57 (m, 1H), 4.52 -4.38 (m, 1H),

10 4.38 -4.31 (m, 1H), 4.12 -3.93 (m, 2H), 3.40 -3.31 (m, 1H), 3.12 -3.29 (m, 2H), 2.81 -2.70 (m, 1H), 2.02 -1.29 (m, 5H), 1.25 (s, 9H), 1.23 -1.16 (m, 3H), 1.05 -1.00 (m, 3H). HRMS(C) tR = 2.65 min; MS m/z 392.2655 (M+H)+

Intermedio 505 (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(2-(1,1,1-trifluoro)-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)piperidin-4il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

El Intermedio 505 se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 329. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.23 -8.12 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.45 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.22 Hz, 1H), 6.81 -6.74 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.61 -4.55 (m, 1H), 4.37 -4.29 (m, 1H), 4.25 -4.16 (m, 2H), 4.14 -4.04 (m, 2H), 3.97 -3.85 (m, 1H), 3.21

3.09 (m, 2H), 2.11 -1.87 (m, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.39 -1.23 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.45 Hz, 3H), 1.15 -1.07 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.62 Hz, 3H), HRMS(C) tR = 4.80 min; MS m/z 579.3273 (M+H)+

Intermedio 506 (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-(trifluoro metoxi)fenil)piperidin-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

El Intermedio 506 se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 329. 1H RMN 10 (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.17 (br, s, 1H), 7.41 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.87 -6.80 (m, 2H), 4.77

4.71 (m, 1H), 4.64 -4.58 (m, 1H), 4.49 -4.40 (m, 1H), 4.39 -4.32 (m, 1H), 4.11 -3.97 (m, 1H), 3.79 -3.70 (m, 2H),

2.82 -2.71 (m, 2H), 2.04 -1.91 (m, 1H), 1.90 -1.80 (m, 1H), 1.66 -1.35 (m, 3H), 1.34 -1.15 (m, 13H), 1.03 (d, J = 7.36 Hz, 3H), HRMS(C) tR = 5.68 min; MS m/z 586.2419 (M+H)+

Intermedio 507 4-((S)-1-((4-((R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-2-oxooxazolidin-3-il) pirimidin-2-il)amino)etil) piperidin-115 carboxilato de bencilo

El Intermedio 507 se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 342. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.16 (d, J = 5.77 Hz, 1H), 7.41 -7.31 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.76 -4.71 (m, 1H), 4.64 -4.58 (m, 1H), 4.48 -4.41 (m, 1H), 4.38 -4.31 (m, 1H), 4.30 -4.18 (m, 2H), 4.09 -3.96 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 1.94 -1.54 (m,

20 3H), 1.37 -1.25 (m, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.53 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 5.91 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 4.64 min; MS m/z 526.3012 (M+H)+

Los intermedios en la Tabla 27b se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Intermedio 303.

Tabla 27b.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

508: (S)-1-(1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 224.1, RT 0.39 min.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

509: (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 240.0, RT 0.48 min.

510: (S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 240.1, RT 0.46 min.

511: (S)-1-(1-(4-(difluorometil) fenil)-1H-imidazol-4il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 238.1, RT 0.41 min.

512: (S)-1-(1-(4-(difluorometil)-3-fluorofenil)-1Himidazol-4-il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 256.0, RT 0.47 min.

Intermedio: Nombre

Estructura LCMS

513:(S)-1-(1-(3,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etanamina

LCMS(B) m/z (M + H)+ 224.1, RT 0.41 min.

Intermedio 514: (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona

5 A una solución de ((2R,3R)-3-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de bencilo (5.88 g, 19.9 mmol) en 100 ml de DMF se añadió NaH (60% en aceite mineral), 1.62 g, 40.6 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de 4-metoxibencilo (4.07 ml, 29.9 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.74 g, 1.99 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15.5

h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (200 ml) formando una suspensión blanca. Se añadió EtOAc (100

10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos para formar una solución transparente de dos capas. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Heptano 0 a 70%) dio 5.90 g del producto deseado con impurezas menores. Producto principal 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7.38 -7.29 (m, 2H), 6.99 -6.93 (m, 2H), 4.68 -4.58 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.27 -4.17

15 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.26 (s, 0H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS m/z 308.2 (M + H).

Intermedio 515:

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona

20 Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona (5.90 g, 19.2 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) fue tratado con TFA (40 ml) a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se diluyó con CH2Cl2 (~50 ml) y se concentró nuevamente. Este procedimiento se repitió tres veces para eliminar TFA. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Heptano 30 ~100%) dio 3.81 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7.31 -7.21 (m, 2H), 7.00 -6.87 (m, 2H), 4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.34 -4.18 (m, 3H), 3.95 (q, J

25 = 6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS m/z 252.2 (M + H).

Intermedio 516:

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona

A una solución enfriada (0°C) de (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona (2.27 g, 9.04 mmol) en 30 ml de MeCN se añadió trietilamina (11.4 ml, 82 mmol) seguida de fluoruro de perfluoro-1-butanosulfonilo (4.9 ml,

27.3 mmol) y NEt3(HF)3 (4.5 ml, 27.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 70 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3x60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (70 ml), salmuera (70 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/heptano 5 a 70%) dio 2.19 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.25

7.20 (m, 2H), 6.92 -6.83 (m, 2H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.75 (dqd, J = 47.6, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 4.17 -4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (dddd, J = 19.8, 9.5, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 23.1, 6.2 Hz, 3H). MS m/z 254.5 (M + H).

Intermedio 517:

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona (1.98 g, 7.8 mmol) en 40 ml de TFA se calentó a 65°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar TFA. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/CH2Cl2, 0 a 100%) dio 0.91 g de un sólido marrón pálido. TLC (heptano:EtOAc 1:2) Rf = 0.25. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (br s, 1H), 4.72 -4.54 (m, 1H), 4.51 (td, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.02 -3.88 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 24.0, 6.3 Hz, 3H).

Intermedio 518:

(R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Etapa 1: A una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona (6.35 g, 33.9 mmol) en DMF (170 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió hidruro de sodio (2.14 g, 50.9 mmol, 60%) en porciones durante 3 minutos. La mezcla de reacción se agitó después durante 2 horas a 0ºC, tras lo cual se añadió 2,4,5-trifluoropirimidina (5 g,

37.3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 75 minutos a 0°C, luego se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con la lenta adición de solución saturada de NH4Cl y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 50%) proporcionó un aceite incoloro de (R)-4-((R) -1(tert-butoxi)etil)-3-(2,5-difluoropirimidina-4-il) oxazolidin-2-ona (6.97 g, 23.1 mmol, 68% de rendimiento) que cristaliza al dejarlo en reposo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1.10 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 4.25 -4.35 (m, 1 H) 4.49 -4.62 (m, 2 H) 4.65 -4.73 (m, 1 H) 8.45 (d, J=1.57 Hz, 1 H). LCMS m/z 246.1 (fragmento de t-butilo) (M + H)+, Rt 0.91 min.

Etapa 2: A un matraz de fondo redondo que contenía (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (6.97 g, 23.1 mmol) se añadió DCM (23 ml) y TFA (23 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a continuación y el residuo se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo luego con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar un residuo incoloro de (R)4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (5.08 g, 20.7 mmol, 90% de rendimiento) que cristaliza al dejarlo en reposo. LCMS m/z 246.1 (M + H)+, Rt 0.34 min.

Etapa3: A un matraz de fondo redondo que contenía una solución de (R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona (4.64 g, 18.9 mmol) en acetonitrilo (63 ml) enfriado a 0ºC se añadió fluoruro de 5 perfluorobutanosulfonilo (10.2 ml, 56.8 mmol) seguido de la adición de trihidrofluoruro de trietilamina (9.2 ml, 56.8 mmol) y trietilamina (23.7 ml, 170 mmol). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 0ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó un sólido cristalino blanco de

10 (R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (2.24 g, 8.97 mmol, 47% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8.50 (s, 1 H), 5.00 -5.25 (m, 1 H), 4.75 -4.92 (m, 1 H), 4.54 -4.68 (m, 2 H), 1.39 (dd, J=23.1, 7.0 Hz, 3 H). LCMS m/z 248.0 (M + H)+, Rt 0.52 min.

Los productos intermedios en la Tabla 27c se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 247.

15 Tabla 27c.

Intermedio 519

Intermedio 520 Intermedio 521

Intermedio 522

Tabla 27d. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada intermedio enumerado en la Tabla 27c.

Intermedio: Nombre

1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm LCMS

519: (S)-1-(1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina hidrocloruro

MS m/z 224.1 (M + H)+; Rt0.40 min

520: (S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etanamina hidrocloruro

MS m/z 240.1 (M + H)+; Rt0.46 min

521: (S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etanamina hidrocloruro

MS m/z 240.0 (M + H)+; Rt0.48 min

522: (S)-1-(1-(4-(difluorometil)-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etanamina hidrocloruro

MS m/z 256.0 (M -NH2)+; Rt-0.47 min

Ejemplos Ejemplo 1

(4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)etil)amino)pirimidina-4-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de 1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)etanamina (610 mg, 2.74 mmol) y (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etilo)-3(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (774 mg, 2,74 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2amina (2 eq, 0.96 ml, 5.48 mmol) y se calentó en un microondas a 120°C durante 2 horas. Se diluye con EtOAc (50 ml), se lava con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna instantánea

10 (sílice, 40 g) eluyendo con 0-25% de EtOAc/DCM produjo 500 mg de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

8.24 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 -7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 -7.37 (m, 2H), 6.48 -6.35 (m, 1H), 5.66 -5.44 (m, 1H), 4.71 (dddd, J = 9.8, 8.5, 4.6, 3.0 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 9.4, 3.1, 2.1 Hz, 1H), 4.50 -4.26 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.25 (s, 5H), 1.15 (s, 5H), 1.03 (dd, J = 22.4, 6.4 Hz, 3H), 5.44 -5.13 (m, 1H). HRMS(B) tR = 3.36 min; m/z 485.1830

15 Ejemplo 2

(4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de (S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etanamina (75 mg, 0.337 mmol) y (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3(2,5-difluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (101 mg, 0.337 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan20 2-amina (2 eq, 0,118 ml, 0.674 mmol) y se calentó en un microondas a 120°C durante 2 horas. Se diluye con EtOAc (25 ml), se lava con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 40 g) eluyendo con 0-10% de EtOAc/DCM produjo 124 mg de espuma amarilla: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 -7.49 (m, 2H), 7.45 -7.36 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.43

-

5.27 (m, 1H), 4.69 (qd, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 4.62 -4.35 (m, 2H), 4.23-4.01 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.26

1.16 (m, 2H), 1.12 (s, 8H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 1.55 min; m/z 503.1736

Ejemplo 3

5 A una solución de (S)-1-(3-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (150 mg, 0.488 mmol) y (R)4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (138 mg, 0.488 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió Netil-N-isopropilpropan-2-amina (2 eq, 170 ul, 0,975 mmol) y se calienta en un microondas a 115°C durante 2 horas. Se diluye con EtOAc (25 ml), se lava con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se concentra al vacío. La cromatografía en columna instantánea (sílice, 40 g) eluyendo con 0-5% de EtOAc/DCM produjo 140 mg. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

10 8.30 -8.19 (m, 4H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.45 (dq, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 4.05 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 5H), 1.80 (s, 1H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 12H). TR en RP-HPLC analítica = 2.73 min (Gradiente: 2 to 98% B en 4.4 min -flujo 1 mL/min. Eluyente A: Agua + 3.75 mM NH4Ac + 0.001% ácido fórmico. Eluyente B: ACN. Columna: Acquity CSH 1.7µm 2.1x50mm -50°C.) HRMS m/z 514.1039

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación del Intermedio 342 o 15 el Ejemplo 3

Ejemplo 4: (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 3H),

20 7.59 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.71 -5.42 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 3H), 1.67 -1.60 (m, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 -4.31 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 9H), 2.07 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 9H), 1.27 (d, J = 23.6 Hz, 29H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 9H). HRMS(C) tR = 2.00 min; MS m/z 500.98

Ejemplo 5 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) 25 oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 3H), 8.02 -7.83 (m, 6H), 7.59 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 3H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 5.72 -5.47 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 8.7, 4.8, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 -4.28 (m, 6H), 3.52 (s, 2H), 2.36 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 1.78 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.30 (s, 22H), 1.24 (d, J = 2.4

30 Hz, 6H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 10H). HRMS(C) tR = 1.95 min; m/z 484.2234

Ejemplo 6 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 3H), 7.74 -7.57 (m, 9H), 7.53 -7.44 (m, 3H), 5.61 (qt, J = 16.2, 9.7, 8.6 Hz, 7H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (ddd, J = 8.6, 4.6, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.9 Hz, 3H), 4.50 -4.30 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 9H), 2.07 (s, 2H), 1.85 -1.73 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 1.36 -1.18 (m, 30H), 1.05 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 9H). HRMS(C) tR = 1.61 min; m/z 516.1888

Ejemplo 7 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 8.11 -7.93 (m, 2H), 7.70 -7.54 (m, 2H), 5.80 -5.40 (m, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.6, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 1.67 -1.60 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.4, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 4.50 -4.30 (m, 2H),

1.77 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 21.9 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 2.05 min; m/z 570.1605

15 Ejemplo 8 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.64 -7.55 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 6.55 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 3H), 5.64 (p, J = 7.2 Hz, 5H),

20 5.32 (s, 1H), 1.69 -1.61 (m, 4H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.9 Hz, 3H), 4.65 (td, J = 8.8, 8.4, 2.9 Hz, 3H), 4.52 -4.27 (m, 6H), 3.90 (s, 9H), 3.51 (s, 2H), 1.89 -1.75 (m, 9H), 1.28 (d, J = 23.5 Hz, 27H), 1.06 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 10H). HRMS(C) tR = 1.77 min; m/z 505.2437

Ejemplo 9 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(3-(tert-butil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (ddd, J = 9.9, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.47 -4.30 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 3H),

1.85 -1.72 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, J = 21.1 Hz, 9H), 4.84 -4.71 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H),

8.11 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.66 -7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 5.39 -5.29 (m, 0H). HRMS(C) tR = 2.02 min; m/z 508.2798

Ejemplo 10 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dq, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz,

10 1H), 7.67 -7.49 (m, 2H), 7.39 (ddt, J = 8.2, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (h, J = 6.7, 6.1 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 9.1, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 -4.26 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.27 (d, J = 23.8 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 1.82 min; m/z 536.1995

Ejemplo 11 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 8.13 -7.99 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72

5.56 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.85 -4.69 (m, 1H), 1.67 -1.56 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 4.5, 2.9 Hz, 1H), 4.53 -4.28 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 22.0 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 1.87 min; m/z 554.1901

20 Ejemplo 12 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 -7.92 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.43

7.32 (m, 2H), 5.60 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.4, 5.0, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 7.1, 2.9 Hz, 1H),

4.49 -4.27 (m, 2H), 2.99 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H), 1.60 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.40

1.19 (m, 15H), 1.05 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 2.23 min; m/z 494.2642

Ejemplo 13 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(1,2-dimetil-1H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (dt, 10 J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.33 -7.20 (m, 1H), 6.99 -6.89 (m, 1H), 5.66 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 1.66 -1.60 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 4.53 -4.44 (m, 1H), 4.38 (q, J = 9.0, 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H),

2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.84 -1.76 (m, 3H), 1.28 (d, J = 26.5 Hz, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 1.65 min; MS m/z 519.60

Ejemplo 14

15 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

135 mg de resina naranja-roja (solidificada por reposo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62

7.46 (m, 3H), 7.45 -7.36 (m, 2H), 4.85 -4.69 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.1, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (qd, J = 6.4, 4.6 Hz,

1H), 4.34 (dt, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.79 -1.60 (m, 3H), 1.34 -1.18 (m, 11H), 1.04 (dd, J = 20 14.8, 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 2.00 min; m/z 499.1986

Ejemplo 15 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 3H),

7.59 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.71 -5.42 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 10.3, 5.2, 2.9 Hz, 3H), 1.67 -1.60 (m, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.2, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 -4.31 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 9H), 2.07 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 9H), 1.27 (d, J = 23.6 Hz, 29H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 9H). HRMS(C) tR = 2.00 min; MS m/z 500.98

Ejemplo 16 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

10 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 3H), 8.02 -7.83 (m, 6H), 7.59 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 3H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 5.72 -5.47 (m, 5H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (dtd, J = 8.7, 4.8, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 6.2, 2.9 Hz, 3H), 4.49 -4.28 (m, 6H), 3.52 (s, 2H), 2.36 (d, J = 2.0 Hz, 9H), 1.78 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.30 (s, 22H), 1.24 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.05 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 10H). HRMS(C) tR = 1.95 min; m/z 484.2234

Ejemplo 17 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin15 4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 3H), 7.74 -7.57 (m, 9H), 7.53 -7.44 (m, 3H), 5.61 (qt, J = 16.2, 9.7, 8.6 Hz, 7H), 5.32 (s, 1H), 4.75 (ddd, J = 8.6, 4.6, 2.9 Hz, 3H), 4.64 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.9 Hz, 3H), 4.50 -4.30 (m, 6H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 9H), 2.07 (s, 2H), 1.85 -1.73 (m, 9H), 1.62 (s, 2H), 1.36 -1.18 (m, 30H), 1.05

20 (dd, J = 10.8, 6.5 Hz, 9H). HRMS(C) tR = 1.61 min; m/z 516.1888

Ejemplo 18 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 8.11 -7.93 (m, 2H), 7.70 -7.54 (m, 2H), 5.80 -5.40 (m, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.6, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 1.67 -1.60 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.4, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 4.50 -4.30 (m, 2H),

1.77 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 21.9 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 2.05 min; m/z 570.1605

Ejemplo 19 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 7.84 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 3H), 7.71 (d, 10 J = 8.3 Hz, 3H), 7.64 -7.55 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 6.55 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 3H), 5.64 (p, J = 7.2 Hz, 5H),

5.32 (s, 1H), 1.69 -1.61 (m, 4H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.9 Hz, 3H), 4.65 (td, J = 8.8, 8.4, 2.9 Hz, 3H), 4.52 -4.27 (m, 6H), 3.90 (s, 9H), 3.51 (s, 2H), 1.89 -1.75 (m, 9H), 1.28 (d, J = 23.5 Hz, 27H), 1.06 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 10H). HRMS(C) tR = 1.77 min; m/z 505.2437

Ejemplo 20 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(3-(tert-butil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) 15 oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.64 (ddd, J = 9.9, 7.1, 2.9 Hz, 1H), 4.47 -4.30 (m, 2H), 1.06 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 3H),

1.85 -1.72 (m, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (d, J = 21.1 Hz, 9H), 4.84 -4.71 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H),

8.11 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.66 -7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.63 (p, J = 7.3 Hz, 20 2H), 5.39 -5.29 (m, 0H). HRMS(C) tR = 2.02 min; m/z 508.2798

Ejemplo 21 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.7, 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dq, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.67 -7.49 (m, 2H), 7.39 (ddt, J = 8.2, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.62 (h, J = 6.7, 6.1 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 9.1, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.3, 4.9, 2.9 Hz, 1H), 4.49 -4.26 (m, 2H), 1.78 (dd, J = 6.8, 3.6 Hz, 3H), 1.61 (s, 1H), 1.27 (d, J = 23.8 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 1.82 min; m/z 536.1995

Ejemplo 22 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 5.8, 3.3 Hz, 1H), 8.13 -7.99 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 5.72

10 5.56 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.85 -4.69 (m, 1H), 1.67 -1.56 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 4.5, 2.9 Hz, 1H), 4.53 -4.28 (m, 2H), 1.77 (dd, J = 7.0, 3.4 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 22.0 Hz, 9H), 1.06 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 1.87 min; m/z 554.1901

Ejemplo 23 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.9, 1.9 Hz, 1H), 8.09 -7.92 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.43

7.32 (m, 2H), 5.60 (dt, J = 15.5, 7.8 Hz, 2H), 4.75 (dtd, J = 8.4, 5.0, 2.9 Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.5, 7.1, 2.9 Hz, 1H),

4.49 -4.27 (m, 2H), 2.99 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H), 1.60 (dd, J = 6.9, 2.8 Hz, 1H), 1.40

1.19 (m, 15H), 1.05 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 2.23 min; m/z 494.2642

20 Ejemplo 24 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(1,2-dimetil-1H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.33 -7.20 (m, 1H), 6.99 -6.89 (m, 1H), 5.66 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 8.7, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 1.66 -1.60 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.5, 3.0 Hz, 1H), 4.53 -4.44 (m, 1H), 4.38 (q, J = 9.0, 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H),

2.51 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.84 -1.76 (m, 3H), 1.28 (d, J = 26.5 Hz, 9H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 1.65 min; MS m/z 519.60

Ejemplo 25 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

10 135 mg resina naranja-roja (solidificada por reposo). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 -7.46 (m, 3H), 7.45 -7.36 (m, 2H), 4.85 -4.69 (m, 1H), 4.64 (ddd, J = 9.1, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 4.44 (qd, J = 6.4, 4.6 Hz, 1H),

4.34 (dt, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.79 -1.60 (m, 3H), 1.34 -1.18 (m, 11H), 1.04 (dd, J = 14.8,

6.5 Hz, 3H). HRMS(C) tR = 2.00 min; m/z 499.1986

Ejemplo 26 (4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(4-(4-clorofenil)-5-metiltiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il) 15 oxazolidin-2-ona

200 mg (sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 2.9, 1.0 Hz, 1H), 7.68 -7.52 (m, 2H), 7.47 -7.35 (m, 2H), 5.99 -5.65 (m, 1H), 5.49 -5.20 (m, 1H), 4.67 (ddt, J = 21.5, 8.9, 5.4 Hz, 1H), 4.58 -4.40 (m, 2H), 4.22 -4.05 (m, 1H), 2.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.16 (s, 5H), 1.13 -1.05 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) tR

20 = 5.16 min; m/z 534.1744

Ejemplo 27

(4R)-3-(2-((1-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil) oxazolidin-2-ona

210 mg (sólido blanco). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 2.9, 1.9 Hz, 1H), 7.87 -7.71 (m, 2H), 7.62 -7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.58 -5.36 (m, 1H), 4.81 -4.57 (m, 1H), 4.57 -4.39 (m, 2H), 4.23 -4.00 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.16 (s, 5H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.06 (s, 5H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H). HRMS(B) tR = 5.15 min; m/z 566.1079 (M+H).

Ejemplo 28 (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4il) oxazolidin-2-ona (34 mg, 0.058 mmoles) se disolvió en DCM (1 ml), se añadió TFA (1 ml). La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en DCM (2 ml) y agua (2 ml) y el pH se ajustó a ~9 con NH4OH. La capa de DCM se separa y se concentra por evaporación rotatoria para proporcionar 28 mg del producto del título en la forma de un aceite amarillo (relación de dos picos con la misma MS: 96/4% por LC-MS). (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.22 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 6.88 -6.79 (m, 2H), 5.12 (br s, 1H), 4.61 -4.50 (m, 2H), 4.46 -4.37 (m, 1H), 4.26 -4.15 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.77 -3.68 (m, 2H), 3.20 (br s, 1H), 2.79 -2.67 (m, 2H), 1.96 -1.78 (m, 2H), 1.70 -1.58 (m, 1H), 1.55 -1.28 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.63 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 7.19 Hz, 3H), HRMS(C) tR = 4.47 min; MS m/z 548.1689 (M+H)+

Ejemplo 29 (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(1-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridina-4-il)piperidin-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Una solución turbia de (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(piperidin-4-il)etilo)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (21 mg, 0.051 mmol), 4-bromo-2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridina (14 mg, 0.051 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 5 umol), BINAP (3 mg, 5 umol) y Cs2CO3 (25 mg, 0.077 mmol) en 6 ml de tolueno se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. La torta de celite se enjuagó con 5 ml de EtOAc. El filtrado se vertió en 5 ml de agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron por evaporación rotatoria. El crudo resultante se disolvió en DCM (1 ml), se añadió TFA (1 ml). La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en DCM (2 ml) y agua (2 ml) y el pH se ajustó a ~9 con NH4OH. La capa de DCM se separa y se concentra por evaporación rotativa. El producto crudo se disolvió en una mezcla de MeOH (1 ml) y DMSO (1 ml) y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones seleccionadas se recogieron y se concentraron por evaporación rotatoria para proporcionar el producto del título en la forma de un aceite incoloro (5 mg) (relación de dos picos con el mismo MS: 93/7% por LC-MS). (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.16 -8.08 (m, 2H), 6.79 -6.75 (m, 1H), 6.57 -6.52 (m, 1H), 4.97 -4.86 (m, 1H), 4.47 -4.39 (m, 2H),

4.33 -4.25 (m, 1H), 4.11 -4.02 (m, 1H), 3.89 -3.75 (m, 3H), 2.97 (br s, 1H), 2.80 -2.67 (m, 2H), 1.84 -1.67 (m, 2H),

1.67 -1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.38 -1.15 (m, 2H), 1.11 (d, J = 5.91 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 5.91 Hz, 3H), HRMS(C) tR = 3.59 min; MS m/z 541.2557 (M+H)+

Ejemplos 30, 31, 32 y 33

3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de (S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etanamina 72 mg, 0.322 mmol) y 3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-(1,1, 1trifluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (90 mg, 0.322 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2 eq, 0.113 ml, 0.645 mmol) y se calentó en un microondas a 120°C durante 2 horas. Se diluye con EtOAc (25 ml), se lava con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se concentra al vacío. La columna instantánea (sílice, 40 g, 50 µ) eluyendo con 0-5% de EtOAc/DCM seguida de la columna instantánea (sílice, 80 g, 15 µ) eluyendo con 0-5% de EtOAc/heptano separaron 2 picos principales que fueron separados adicionalmente mediante cromatografía de SFC quiral en una columna de ID (75 g/min, 120 bar, 21x 250 mm) eluyendo 35% de IPA/CO2 (v/v) para proporcionar:

Ejemplo 30, Pico 1: 10 mg (espuma blanca): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 -7.95 (m, 2H),

7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 -7.41 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.44 -3.15 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H). HRMS m/z 482.1081, RT= 2.90 min. RT quiral = 2.15 min

Ejemplo 31, Pico 2: 38 mg (espuma blanca): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 -7.93 (m, 2H),

7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 -7.41 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39 -3.17 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H). HRMS m/z 482.1081, RT= 2.89 min. RT quiral = 2.43 min

Ejemplo 32, Pico 3: 45 mg (espuma blanca) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 -7.91 (m, 2H),

7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 -7.38 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.38 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.83 -1.75 (m, 3H), 4.56 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.97 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS m/z 482.1081, RT= 2.86 min. RT quiral = 2.55 min Ejemplo 33, Pico 4: 12 mg (espuma blanca) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 -7.92 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 -7.40 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.96 -4.77 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.20 -1.08 (m, 3H). HRMS m/z 482.1081, RT= 2.86 min. RT quiral = 2.66 min

Ejemplo 34 3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(3-fluoro-4-(hidroximetil) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

A una solución de (S)-(4-(1-aminoetil)-2-fluorofenil)metanol (62.6 mg, 0.37 mmol) y 3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-(1,1,1trifluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (110 mg, 0.37 mmol) en DMSO (1 ml) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2 eq, 0.129 ml, 0.74 mmol) y se calentó en un microondas a 120°C durante 2 horas. Se diluye con EtOAc (25 ml), se lava con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) y se concentra al vacío. La columna instantánea (sílice, 40 g, 50 µ) eluyendo con 5-50% de EtOAc/DCM produjo 155 mg (espuma blanca): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.8, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 10.9, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 22.7 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 4.59 (dt, J = 15.7, 9.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 12.4, 9.1, 6.2 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.04 -0.74 (m, 2H). HRMS m/z 446.1377, RT=

2.03 min.

Ejemplo 35

Una solución de (R)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (18.6 mg, 0.082 mmol) y 1-(5-(2),3diclorofenil) pirimidin-2-il)etanamina (22 mg, 0.082 mmol) en DMSO (2 ml) se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna de gel de sílice ((MeOH al 25% en EtOAc)/Heptano 10 a 100%) proporcionó (4R)-3-(2-(1-(5-(2,3-diclorofenil) pirimidin-2-il)etilamino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (12 mg, aproximadamente 1:1 mezcla de diastereómeros) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 4H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.1, 2.8, 1.6 Hz, 2H), 7.40

7.11 (m, 6H), 6.07 -5.96 (m, 2H), 5.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 1.62-1.58 (m, 6H), 1.07

0.97 (m, 3H), 0.87 -0.77 (m, 3H). HRMS m/z 475.1039 and 475.1042 (M + H)+.

Ejemplo 36

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-feniletil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((S)-1-feniletil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (68 mg, 0.18 mmol) en 3 ml de DCM se enfrió a 0ºC, se trató con 1 ml de TFA, se agitó a la misma temperatura durante 4 horas, el disolvente se eliminó para producir el producto como una sal de TFA se disolvió en 2 ml de MeOH, se eliminó el TFA usando un PL-HCO3 MP SPE (0.9 mmol), se eliminó el disolvente para obtener el producto puro (R)-4-((R)-1)hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-feniletil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona en la forma de un sólido blanco (52 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 -7.31 (m, 4H), 7.31 -7.24 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.58 (q, J = 4.9, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 -0.74 (m, 3H).HRMS m/z 329.1619 (M +H)+, RT=2.23min.

Ejemplo 37 y 38

(4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (97 mg, 0.17 mmol) se trató con 90% de TFA/agua durante 2 horas. Se concentró a vacío y se neutralizó pasando a través de una columna de resina de MP-carbonato (2.0 g, 0.55 mmol/g) eluyendo con MeOH/DCM/MeOH proporcionó 58 mg de (R)-3-(2-(((R)-1)-(3-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il) etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona como espuma blanquecina cerosa. Se separaron los diastereómeros mediante cromatografía de SFC quiral en una columna AD-H (75 g/min, 120 bar, 21x250 mm) eluyendo con IPA 25%/CO2 (v/v) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino)pirimidina-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-cloro-4-)(trifluorometoxi)fenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5 Ejemplo 38 Pico 2: 58 mg (desprendimiento de espuma blanca). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 12.4, 3.9 Hz, 8H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 4H), 7.71 -7.36 (m, 8H), 6.29 (s, 4H), 5.37 (d, J = 37.2 Hz, 5H), 4.86 (ddd, J = 7.7, 4.9, 2.4 Hz, 4H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 4H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 4.19 -3.77 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 1.83 (s, 1H),

1.23 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.12 -0.95 (m, 12H). HRMS(B) tR = 2.73 min. MS m/z 514.0979 RT quiral = 3.70 min

Los compuestos en la Tabla 28a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación de los 10 Ejemplos 35, 36 o 37/38.

Tabla 28a

Ejemplo 37 Pico 1: 23 mg (desprendimiento de espuma blanca). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 -8.17 (m, 4H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.45 (dq, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.32 (s, 3H), 4.82 -4.60 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.29 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.05 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 5H), 1.80 (s, 1H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 12H). HRMS(B) tR = 2.75 min. MS m/z 514.0979 RT quiral = 2.10 min

39

40 41

42

43 44

45

46 47

48

49 50

51

52 53

54

55 56

57

58 59

60

61 62

63

64 65

66

67 68

69

70 71

72

73 74

75

76 77

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79

Tabla 28b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 28a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

39: (4R)-3-(2-(1-(5-(5-fluoro-2metilfenil) pirimidin-2-il)etilamino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) δ 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 8.23 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 12.1, 5.7 Hz, 2H), 7.35 -7.26 (m, 3H), 7.08 (tt, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 6.95 (dt, J = 9.0, 2.7 Hz, 2H), 6.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.41 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.58 -4.49 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.95 (br s, 2H), 1.71-1.67 (m, 3H), 1.38 -1.18 (m, 6H), 1.12 (br s, 3H) (aproximadamente 1:1 mezcla de diastereómeros) HRMS (B) m/z 439.1865 and 439.1865 (M + H)+

40: (4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2((1-(5-(4-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) δ 8.95 (s, 4H), 8.41 (d, J = 5.8, 1H), 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 -7.66 (m, 7H), 7.48 -7.44 (m, 3H), 6.45 -6.35 (m, 2H), 5.41 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.94 -4.90 (m , 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.65 -4.35 (m, 4H), 4.30 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.77 (br s, 1H), 1.70 -1.66 (m, 6H), 1.25 -1.21 (m, 3H), 1.09 (br s, 3H) (aproximadamente 1:1 mezcla de diastereómeros) HRMS (B) m/z 475.1684 (M + H)+

41: (4R)-3-(2-(1-(5-(4-fluoro-3metilfenil) pirimidin-2-il)etilamino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) δ 8.85 -8.75 (m, 4H), 8.16 -8.08 (m, 2H), 7.38 -7.20 (m, 6H), 7.09 -7.05 (m, 2H), 6.08 -6.04 (m, 2H), 5.34 -5.25 (m, 1H), 5.14 -5.10 (m, 1H), 4.86 -4.78 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.49 -4.28 (m, 3H), 3.54 (br s, 1H), 2.29 (br s, 6H), 1.58 -1.53 (m, 6H), 1.19 -1.12 (m, 3H), 1.00 (br s, 3H) (aproximadamente 1:1 mezcla de diastereómeros) HRMS (B) m/z 439.1875 (M + H)+ .

42: (4R)-3-(2-((1-(5-(tert-butil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) δ 8.74 -8.72 (m, 4H), 8.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.46 7.40 (m, 2H), 6.19 -6.15 (m, 2H), 5.37 -5.29 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.98 -4.86 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.61 -4.50 (m, 3H), 4.47 -4.37 (m, 2H), 4.32 -4.21 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 1.63 -1.58 (m, 6H), 1.39 -1.37 (m, 18H), 1.24 -1.20 (m, 3H), 1.14 -1.00 (m, 3H) (aproximadamente 1:1 mezcla de diastereómeros) HRMS (B) m/z 387.2135 (M + H)+

43: (4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etilamino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) δ 8.94 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 8.23 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 7.86 -7.63 (m, 8H), 7.44 (dd, J = 13.5, 5.7 Hz, 2H), 6.12 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.58 -4.48 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 9.3, 8.2 Hz, 2H), 4.30 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.36 (br s, 1H), 1.90 (br s, 3H), 1.69 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.37 1.17 (m, 3H), 1.12 (br s, 3H) (aproximadamente 1:1 mezcla de diastereómeros) HRMS (B) m/z 475.1682 and 475.1689 (M + H)+ .

44: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

(CDCl3) δ 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 HRMS (B) m/z

(((S)-1-(4-fenoxifenil)etil)amino)

-7.26 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 7.07 -6.88 (m, 421.1875,

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

4H), 5.66 (b, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.67 (ddd, J = 8.2, 5.1, 2.5 Hz, 1H), 4.51 -4.25 (m, 2H), 3.61 (b, 1H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 22.9 Hz, 3H). (M+H)+ , RT=2.56 min.

45: (4R)-3-(2-((1-(5-(4-

HRMS (B) m/z

fluorofenoxi) pirimidin-2

441.1676,

il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)

(M+H)+ ,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

RT=2.13 min.

46: (4R)-3-(2-((1-(3-(4-clorofenil)-

HRMS (B) m/z

1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)

431.1219,

pirimidin-4-il)-4-((S)-1-hidroxietil)

(M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona.

RT=2.16 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

47: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.73 (d, HRMS m/z

(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil)

J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, 475.1686 (M +

fenil)pirazin-2-il)etil)amino)

J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, H)+ .

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.81 (br s, 0H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (br s, 3H);

48: (R)-3-(2-((S)-1-(3-fluoro-4((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil) fenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4((S)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40 7.30 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.2, 1.7 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.55 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.48 (br s, 2H), 2.20 -2.18 (m, 5H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 6H), 0.78 (br s, 3H) ; HRMS m/z 487.2808 (M + H)+ .

49: (R)-3-(2-((S)-1-(4-((4,4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.38 - HRMS m/z

difluoropiperidin-1-il)metil)-3

7.30 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 11.3 480.2204 (M +

fluorofenil)etilamino) pirimidin-4-il)-

Hz, 1H), 5.08 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = H)+ .

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.60

ona

(s, 2H), 2.60 -2.58 (m, 4H), 2.05 -1.89 (m, 4H), 1.50 (d, J = 7.0

Hz, 3H), 0.77 (br s, 3H)

50: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, HRMS m/z

metilfenil)piridin-2-il)etil)amino)

1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.55 -7.43 (m, 3H), 7.36 (d, 438.1927 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

J = 5.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.5, 8.5 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.0 H)+ .

oxazolidin-2-ona

Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.67 (br s, 1H), 2.33 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H);

51: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, HRMS m/z

(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil)

1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.95 -7.89 (m, 2H), 7.74 474.1739 (M +

fenil)piridin-2-il)etil)amino)

7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), H)+ .

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

5.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz,

1H), 4.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.63 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0

Hz, 3H), 0.68 (br s, 3H);

52: (R)-3-(2-(((S)-1-(6-(4-fluoro-3

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, HRMS m/z

metilfenil)piridin-3-il)etil)amino)

J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.84 -7.69 (m, 438.1985 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

3H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (q, H)+ .

oxazolidin-2-ona

J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (br s, 1H), 2.33 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (br s, 3H);

53: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, HRMS m/z

(((S)-1-(6-(3-(trifluorometil)

1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 474.1816 (M +

fenil)piridin-3-il)etil)amino)

7.85 (m, 2H), 7.76 -7.62 (m, 2H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.19 H)+ .

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.75 (br s, 3H);

54: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, HRMS m/z

metilfenil)pirazin-2-il)etil)amino)

J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 7.3, 2.3, 439.1872 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

0.9 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 7.7, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = H)+ .

oxazolidin-2-ona

5.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.5, 8.6 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 2.35 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.80 (br s, 3H);

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

55: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.19 -8.11 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.55 -4.45 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.73 -3.44 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (br s, 3H); HRMS m/z 475.1685 (M + H)+ .

56: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((S)-1-(6'-(trifluorometil)-[2,3'bipiridin]-5-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 5H), 7.98 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.80 (br s, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75 (br s, 3H); HRMS m/z 475.1689 (M + H)+ .

57: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((S)-1-(6'-(trifluorometil)-[3,3'bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 -7.58 (m, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.19 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.71 3.47 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.70 (br s, 3H); HRMS m/z 475.1689 (M + H)+ .

58: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9.24 -9.19 (m, 1H), 8.47 (dd, J = HRMS m/z

(((S)-1-(6-(trifluorometil)-[2,3'

8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.24 -8.07 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 475.1721 (M +

bipiridin]-6'-il)etil)amino) pirimidin

1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.21 (q, H)+ .

4-il) oxazolidin-2-ona

J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.58 -4.44 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69 (br s, 1H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.69 (br s, 3H);

59: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, HRMS m/z

(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)

1H), 8.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.0, 1.6 489.1881 (M +

[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino)

Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 7.0 H)+ .

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.77 (br s, 3H);

60: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-fluoro-2'

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.82 -8.80 (m, 2H), 8.19 (d, J = HRMS m/z

(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6

1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 10.8, 1.9 Hz, 493.1575 (M +

il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)

1H), 8.00 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), H)+ .

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.54 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz,

1H), 4.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 6.9

Hz, 3H) 0.87 (br s, 3H);

61: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.6 Hz, HRMS m/z

(((S)-1-(5-metil-2'-(trifluorometil)

1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, 489.1829 (M +

[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino)

J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 0H), 5.49 -5.38 (m, 1H), H)+ .

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

4.90 -4.84 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.87 (br s, 3H);

62: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, HRMS m/z

(((S)-1-(2-metil-2'-(trifluorometil)-

J = 5.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 -7.65 (m, 2H), 7.39 (d, J = 489.1840

[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino)

8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.1 Hz, 1H), (M+H)+ .

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

4.79 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (br s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76 (br s, 3H);

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

63: (R)-3-(2-(((S)-1-(2'-(tert-butil)

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, HRMS m/z

[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino)

J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.16 -8.08 (m, 1H), 7.73 (d, J = 0.7 Hz, 463.2439 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), H)+.

oxazolidin-2-ona

7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.56 -4.46 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.67 (br s, 3H);

64: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((S)-1-(2'-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)-[3,4'-bipiridin]-6il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 -8.03 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 4.50 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (br s, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.67 (br s, 3H); HRMS m/z 517.2167 (M + H)+ .

65: 4-(2-((S)-1-((4-((R)-4-((R)-1hidroxietil)-2-oxooxazolidin-3-il) pirimidin-2-il)amino)etil)tiazol-4il)benzonitrilo

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.15 8.09 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 -7.74 (m, 2H), 7.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.51 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.49 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.10 (br s, 1H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.78 (br s, 3H); HRMS m/z 437.1375 (M + H)+ .

66: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.82 - HRMS m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)

7.76 (m, 2H), 7.53 -7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.78 430.1260 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(s, 1H), 5.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 8.4, 4.2, 2.7 Hz, H)+ .

oxazolidin-2-ona

1H), 4.54 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31

(br s, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (br s, 3H);

67: (R)-3-(2-(((R)-1-(4-(2,4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (d, HRMS m/z

diclorofenil)tiazol-2-il)etil)amino)

J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 480.0639 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

7.39 (m, 2H), 5.43 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.56 - H)+ .

oxazolidin-2-ona

4.49 (m, 2H), 4.30 (br s, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H);

68: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(2,4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, HRMS m/z

diclorofenil)tiazol-2-il)etil)amino)

J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 480.0637 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

7.39 (m, 2H), 5.50 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.51 (dd, H)+ .

oxazolidin-2-ona

J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.82 (br s, 3H);

69: (R)-3-(2-(((R)-1-(4-(4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 - HRMS m/z

bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino)

7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 -7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.8 490.0533 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

Hz, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (br s, 1H), 4.52 (ddt, J = H)+ .

oxazolidin-2-ona

19.3, 9.1, 4.6 Hz, 2H), 4.26 (br s, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H),

1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H);

70: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 - HRMS m/z

bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino)

7.84 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 -7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 5.8 490.0533 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

Hz, 1H), 5.52 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.52 (dd, J = H)+ .

oxazolidin-2-ona

9.4, 2.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.13 (br s, 1H), 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (br s, 3H);

71: 4-(2-((R)-1-((4-((R)-4-((R)-1

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 - HRMS m/z

hidroxietil)-2-oxooxazolidin-3-il)

8.09 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 -7.74 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.8 437.1382 (M +

pirimidin-2-il)amino)etil)tiazol-4-

Hz, 1H), 5.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.59 -4.45 H)+ .

il)benzonitrilo

(m, 2H), 4.27 (br s, 1H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J =

6.5 Hz, 3H);

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

72: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 - HRMS m/z

((S)-1-(4-((4-metilpiperazin-1

7.22 (m, 5H), 5.09 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 441.2593 (M +

il)metil) fenil)etilamino) pirimidin-4

1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.52 (d, J = 1.5 Hz, H)+ .

il) oxazolidin-2-ona

2H), 2.56 (bs, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78

(s, 3H).

73: (4R)-3-(2-((1-(3-fluoro-4-(4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 - HRMS m/z

metil-1H-pirazol-1-il)

7.77 (m, 1H), 7.64 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 427.1870 (M +

fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

1H), 7.42 -7.28 (m, 3H), 5.20 -4.99 (m, 1H), 4.75 -4.47 (m, H)+ .

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

2H), 4.37 (dt, J = 17.1, 8.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.56 (d, J =

7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 0.82 (br s, 1.5H).

74: (4R)-3-(2-((1-(5-(3,4-diclorofenil)-1H-imidazol-2il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2ona

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.72 (td, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 4.56 4.42 (m, 2H), 4.16 (qd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 10.1, 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS m/z 481.0930 (M + H)+ .

75: (4R)-3-(2-((1-(5-(3,4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (s, HRMS m/z

diclorofenil)-1H-imidazol-2

1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.8 Hz, 463.1018 (M +

il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)

1H), 5.27 -5.12 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.62 -4.47 (m, 2H), 4.26 H)+

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(s, 1H), 1.65 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

76: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-((4,4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, HRMS m/z

difluoropiperidin-1-il)metil)piridin-

J = 5.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 463.2250 (M +

2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-

Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.26 -5.08 (m, 1H), 4.81 (d, H)+ .

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.95 -3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.59 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.99 (tt, J = 13.7, 5.6 Hz, 4H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H).

77: (R)-3-(2-(((S)-1-(6-((4,4

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, HRMS m/z

difluoropiperidin-1-il)metil)piridin-

J = 5.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 463.2267 (M +

3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-

Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.83 H)+ .

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16-3.76 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.99 (tt, J = 13.5, 5.6 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H).

78: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (d, HRMS m/z

(((R)-1-(5-(3-(trifluorometil)

J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (d, 475.1685 (M +

fenil)pirazin-2-il)etil)amino)

J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, H)+ .

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

1H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 4.51 (m, 2H), 4.33 (br s, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H);

79: (R)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-fluoro-3

1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, HRMS m/z

metilfenil)pirazin-2-il)etil)amino)

J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 -7.92 (m, 1H), 439.1869 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

7.88 (ddd, J = 8.4, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), H)+ .

oxazolidin-2-ona

7.16 (dd, J = 9.5, 8.6 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.60 -4.51 (m, 2H), 4.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H);

Los compuestos en la Tabla 29a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación de los Ejemplos 35, 36 o 37/38.

Tabla 29a

80 y 81

82 y 83 84 y 85

86 y 87

88 y 89 90 y 91

92 y 93

94 y 95 96 y 97

98 y 99

100 y 101 102 y 103

104 y 105

106 y 107 108 y 109

110 y 111

112 y 113 114 y 115

116 y 117

118 y 119 120 y 121

122 y 123

124 y 125 126 y 127

128 y 129

130 y 131 132 y 133

134 y 135

136 y 137 138 y 139

140 y 141

142 y 143 144 y 145

146 y 147

148 y 149

150 y 151

152 y 153 154 y 155

156 y 157

158 y 159 160 y 161

162 y 163

164 y 165

166 y 167

168 y 169 170 y 171

172 y 173

174 y 175 176 y 177

178 y 179

180 y 181 182 y 183

184 y 185

186 y 187 188 y 189

190 y 191

192 y 193 194 y 195

196 y 197

198 y 199 200 y 201

Tabla 29b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN, condiciones de separación quiral y señal de LCMS para los compuestos enumerados en la Tabla 29a.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

80 y 81:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 20x250mm 35% IPA 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 232 nm UV) para dar (R)3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(5(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

80: Primer producto eluido (40 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 8.22 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.83 -7.70 (m, 2H), 7.49 -7.35 (m, 2H), 6.12 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 5.40 (p, J = 7.25 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 2.70, 9.45 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 8.23, 9.37 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 1.68 (d, J = 7.25 Hz, 3H), 1.12 (br s, 3H). HRMS(B) m/z 493.1599 (M + H)+ .

81: Segundo producto eluido (45 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 -7.71 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.58 4.48 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.24 (m, 3H). HRMS(B) m/z 493.1600 (M + H)+ .

82 y 83:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 20x250mm 30% IPA 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 232 nm UV) para dar (R)3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(5(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

82: Primer producto eluido (13 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 2H), 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 -7.85 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.68 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.12 (br s, 3H). HRMS(B) m/z 509.1306 (M + H)+ .

83: Segundo producto eluido (12 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 1.66 (m, 3H), 1.24 (m, 3H). HRMS(B) m/z 509.1312 (M + H)+ .

84 y 85:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna C6 AD-H 20x250mm 35% IPA 5 mM NH4OH en CO2, flujo 80mL/min, recolección a 232 nm UV) para dar (R)3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

84: Primer producto eluido (28 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 -7.58 (m, 2H), 7.49 -7.37 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.55 -4.47 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 1.67 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 3H), 1.12 (br s, 3H). HRMS(B) m/z 475.1026 (M + H)+ .

85: Segundo producto eluido (22 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 -7.57 (m, 2H), 7.46 -7.38 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 -1.21 (m, 3H). HRMS(B) m/z 475.1032 (M + H)+ .

86 y 87:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 20x250mm 35% IPA 10mM

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(5-(3-

NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 232 nm UV) para dar (R)

(trifluorometil) fenil) pirimidin-2

4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3

ona

(2-(((R)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona.

86:: Primer producto eluido (80 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 -7.63 (m, 4H), 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.41 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 br (s, 3H). HRMS(B) m/z 475.1681 (M + H)+ . 87: Segundo producto eluido (67 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 2H), 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 -7.64 (m, 4H), 7.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 475.1677 (M + H)+ .

88 y 89:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna C6 AD-H 20x250mm 35% IPA 5 mM NH4OH en CO2, flujo 80mL/min, recolección a 232 nm UV) para dar (R)3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-cloro-3metilfenil)pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(4-cloro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

88: Primer producto eluido (16 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 2H), 8.13 (d, J = 5.7, 1H), 7.44 -7.17 (m, 4H), 6.07 -5.96 (m, 1H), 5.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.02 (br s, 3H).HRMS(B) m/z 455.1575 (M + H)+ .

89: Segundo producto eluido (9 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 2H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 -7.23 (m, 3H), 5.97 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 -4.18 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.16 -1.13 (m, 3H). HRMS(B) m/z 455.1578 (M + H)+ .

90 y 91:

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna Coated 1 P9: AD-H 4.6x100mm 555% IPA 5mM NH3 in CO2, flujo 5 mL/min, recolección a 177 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3(2-(((R)-1-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

90: Primer producto eluido (4 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 2H), 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 -7.57 (m, 3H), 7.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.32 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.18 (br s, 1H), 1.57 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.03 (br s, 3H). HRMS(B) m/z 509.1299 (M + H)+ .

91: Segundo producto eluido (4 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 2H), 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 -7.58 (m, 3H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 -4.24 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.62 (br s, 1H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 -1.16 (m, 3H). HRMS(B) m/z 509.1298 (M + H)+ .

92 y 93:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 74 ml/min, 60 bar, eluyendo con 25% IPA con NH4OH 5 mM/CO2 (v/v) para dar (R)3-(2-(((R)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

92: Primer producto eluido (12.4 mg). HRMS(B) m/z 431.1225 (M + H)+ . RT=2.39 min.

93: Segundo producto eluido (14.3 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 -7.94 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 -7.43 (m, 2H), 5.96 (b, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.84 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.18 -3.59 (b, 1H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (b, 3H). HRMS(B) m/z 431.1219 (M + H)+, RT=2.40min.

94 y 95:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC ID-H, 5UM, 20x250 MM Columna , 80 ml/min, 99 bar, eluyendo con 30% IPA con NH4OH 5 mM/CO2 (v/v) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(5(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(4-fluorofenil)-1,3,4oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

94: Primer producto eluido (30.1 mg). HRMS (B) m/z 415.1519 (M + H)+ . RT=1.80 min.

95: Segundo producto eluido (32.3 mg). HRMS(B) m/z 415.1521 (M + H)+, RT=1.79min.

96 y 97:

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 80 ml/min, 99 bar, eluyendo con 20% IPA con NH4OH 5 mM/CO2 (v/v) para dar (R)4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(2-fenoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3(2-(((S)-1-(3-(2-fenoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona.

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3-(2fenoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

96: Primer producto eluido (19.2 mg). HRMS(B) m/z 441.1867 (M + H)+ . RT=1.90 min.

97: Segundo producto eluido (31.2 mg). HRMS(B) m/z 441.1864 (M + H)+, RT=1.94min.

98 y 99:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 80 ml/min, 100 bar, eluyendo con 15% IPA con 0.5% NH4OH/CO2 (v/v) para dar (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(5-(p-toluil)-1,3,4-oxadiazol-2il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3(2-(((S)-1-(5-(p-toluil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino)pirimid in-4-il) oxazolidin-2-ona.

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(5-(ptoluil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona.

98: Primer producto eluido (48mg). HRMS(B) m/z 411.1768 (M + H)+ . RT=1.82 min.

99: Segundo producto eluido (50 mg). HRMS(B) m/z 411.1768 (M + H)+ , RT=1.82min.

100 y 101:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 80 ml/min, 100 bar, eluyendo con 15% IPA con 0.5% NH4OH/CO2 (v/v) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(3-(4-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

100: Primer producto eluido (40mg). HRMS(B) m/z 415.1516 (M + H)+ . RT=1.96 min.

101: Segundo producto eluido (13 mg). HRMS(B) m/z 415.1518 (M + H)+. RT=1.97 min.

102 y 103:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 74 ml/min, 99 bar, eluyendo con 35% IPA con NH4OH 5 mM/CO2 (v/v) para dar (R)3-(2-(((R)-1-(5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(2fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(2-fluorofenil)-1,3,4oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

102: Primer producto eluido (44mg). HRMS(B) m/z 415.1514 (M + H)+ . RT=1.58 min.

103: Segundo producto eluido (51mg). HRMS(B) m/z 415.1510 (M + H)+ . RT=1.58 min.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

104 y 105:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 74 ml/min, 99 bar, eluyendo con 35% IPA con NH4OH 5 mM/CO2 (v/v) para dar (R)4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(5-(m-toluil)-1,3,4-oxadiazol-2il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3(2-(((S)-1-(5-(m-toluil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino)pirimid in-4-il) oxazolidin-2-ona.

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(5-(mtoluil)-1,3,4-oxadiazol-2il)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

104: Primer producto eluido (42mg). HRMS(B) m/z 411.1762 (M + H)+ . RT=1.78 min.

105: Primer producto eluido (51mg). HRMS(B) m/z 411.1762 (M + H)+ . RT=1.82 min.

106 y 107:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 74 ml/min, 99 bar, eluyendo con 35% IPA con NH4OH 5 mM/CO2 (v/v) para dar (R)4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(5-(o-toluil)-1,3,4-oxadiazol-2il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3(2-(((S)-1-(5-(o-toluil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino)pirimid in-4-il) oxazolidin-2-ona.

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(5-(otoluil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

106: Primer producto eluido (44mg). HRMS(B) m/z 411.1766 (M + H)+ . RT=1.80 min.

107: Segundo producto eluido (42mg). HRMS(B) m/z 411.1764 (M + H)+ . RT=1.80 min.

108 y 109:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC ID, 5UM, 20x250 MM Columna , 89 ml/min, 99 bar, eluyendo con 22% MeOH/CO2 (v/v) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(4-(4clorofenil)-5-metiltiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-clorofenil)-5-metiltiazol-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(4-(4-clorofenil)-5-metiltiazol2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

108: Primer producto eluido (44mg). HRMS(B) m/z 411.1766 (M + H)+ . RT=1.80 min.

109: Segundo producto eluido (34mg). HRMS(B) m/z 460.1198 (M + H)+ . RT=2.41 min.

110 y 111:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA, 5UM, 20x250 MM Columna , 80ml/min, eluyendo con 20% IPA con NH4OH 5 mM/CO2 (v/v) para dar (R)-3-(2{(R)-1-[5-(3-fluoro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-{(S)-1-[5-(3-fluoro-fenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[5-(3-fluoro-fenil)[1,3,4]oxadiazol-2-il]-etilamino}-pirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2ona.

110: Primer producto eluido (34.1 mg). HRMS(B) m/z 415.1510 (M + H)+ . RT=1.70 min.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

111: Segundo producto eluido (41.9 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.1, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 -7.42 (m, 2H), 7.35 -7.17 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.57 -5.35 (m, 1H), 4.93 (dt, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 9.3, 8.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 0.77 (m, 3H). HRMS(B) m/z 415.1515 (M + H)+, RT=1.70min.

112 y 113:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC AD-H 20X250 mm, 20% MeOH en CO2, 80g/min, UV220 nm para dar (R)-4-((R)-1-Hidroxi-etil)-3-{2-[(R)-1-(5piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2ona y (R)-4-((R)-1-Hidroxietil)-3-{2-[(S)-1-(5-piridin-3-il-[1,3,4]oxadiazol2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona.

(R)-4-((R)-1-Hidroxi-etil)-3-{2-[1-(5-piridin3-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamino]pirimidin-4-il}-oxazolidin-2-ona

112: Primer producto eluido (39.9 mg). HRMS(B) m/z 398.1566 (M + H)+ . RT=1.18 min.

113: Segundo producto eluido (40.2 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.99-4.84 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 9.3, 8.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 -0.81 (m, 3H).HRMS(B) m/z 398.1660, (M + H)+. RT=1.17 min.

114 y 115:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC AD-H 21X250 mm, 25% MeOH en CO2, 75g/min, UV224 nm para dar (R)-3-{2-[(R)-1-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-((R)-1 -hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3-{2-[(S)-1-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-{2-[1-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-4-((R)-1hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona

114: Primer producto eluido (48.9 mg). HRMS(B) m/z 411.1855 (M + H)+ . RT=1.85 min.

115: Segundo producto eluido (52.2 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 -7.13 (m, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.21 (dq, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 4.90 -4.69 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.99 (d, J = 24.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 411.1864, (M + H)+. RT=1.86 min.

116 y 117:

La separación quiral fue lograda mediante una columna quiral SFC

(R)-3-{2-[1-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-

Cromatografía AD-H 21X250 mm, 25% MeOH en CO2, 75g/min, UV231

il)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-4-((R)

nm para dar (R)-3-{2-[(R)-1-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamino]-5

1-hidroxi-etil)-oxazolid in-2-ona

fluoro-pirimidin-4-il}-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3-{2[(S)-1-(5-Bencil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona.

116: Primer producto eluido (29.4 mg). HRMS(B) m/z429.1667 (M + H)+ . RT=1.84 min.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

117: Segundo producto eluido (52.2 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 -7.13 (m, 5H), 5.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.25 -5.08 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.44 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 1.58 -1.50 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 429.1671, (M + H)+. RT=1.84 min.

118 y 119:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC AD-H 21X250 mm, 25% IPA in CO2, 75g/min, UV240 nm para dar (R)-3-{2-[(R)1-(3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil]amino} -pirimidin-4-il}-4-((S)-1-hidroxietil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3{2-[1-(3-(4-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]amino} -pirimidin-4-il}-4((R)-1-hidroxietil)-oxazolidin-2-ona

(4R)-3-{2-[1-(3-(4-bromofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil]amino}-pirimidin-4-il}-4((R)-1

118: Primer producto eluido (34.3 mg). HRMS(B) m/z 477.0856 (M + H)+ . RT=2.31 min.

119: Segundo producto eluido (33.5 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.04 -7.81 (m, 2H), 7.76 -7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.84 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 477.0856 (M + H)+. RT=2.32 min.

120 y 121:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC OJ-H 21X250 mm, 15% MeOH en CO2, 80g/min, UV233 nm para dar (R)-3-{2-[((R)1-(3-(3-fluoro-4-metilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il}-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-{2-[(1(S)-(3-(3-fluoro-4-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il}-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2ona

(4R)-3-{2-[(1-(3-(3-fluoro-4-metilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)-etil]amino}pirimidin4-il}-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

120: Primer producto eluido (40.1 mg). HRMS(B) m/z 429.1785 (M + H)+ . RT=2.23 min.

121: Segundo producto eluido (42.9 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.87 -7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 -7.13 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.34 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 36.7 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 429.1783 (M + H)+ . RT=2.24 min.

122 y 123:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC OJ-H 21X250 mm, 15% MeOH en CO2, 80g/min, UV233 nm para dar (R)-3-(5-Fluoro-2-{(R)-1-[3-(3-fluoro-4metil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3-{2-[(S)-1-(5-Bencil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamino]-5-fluoro-pirimidin-4-il}-4-((R)-1-hidroxietil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(5-Fluoro-2-{1-[3-(3-fluoro-4-metilfenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)oxazolidin-2-ona

122: Primer producto eluido (58.7 mg). HRMS(B) m/z 447.1573 (M + H)+ . RT=2.22 min.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

123: Segundo producto eluido (36.4 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (dddd, J = 17.6, 9.8, 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.32 -7.14 (m, 1H), 5.96 -5.72 (m, 1H), 5.22 (q, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H), 4.69 4.57 (m, 1H), 4.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.14 -3.96 (m, 1H), 2.25 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.67 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.8 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 447.1573 (M + H)+. RT=2.22 min.

124 y 125:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC AD-H 21X250 mm, 25% IPA in CO2, 75g/min, UV226 nm para dar (R)-3-(2-{(R)-1-[3-(3,4-Difluoro-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Difluoro-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[3-(3,4-Difluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-pirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona

124: Primer producto eluido (43.2 mg). HRMS(B) m/z 443.1112 (M + H)+ . RT=2.09 min.

125: Segundo producto eluido (40.7 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 -7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 -7.10 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.76 (ddd, J = 8.3, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 4.02 -3.52 (m, 1H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 -0.88 (m, 3H). HRMS(B) m/z 433.1109, (M + H)+. RT=2.18 min.

126 y 127:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IA. 21X250 mm, 30% (70% MeOH:30%DCM) in CO2, 70g/min, UV239 nm para dar (R)-3-(2-{(R)-1-[3-(3,4-Diclorofenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Diclorofenil)-isoxazol-5-il]etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-isoxazol5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona

126: Primer producto eluido (37.4 mg). HRMS(B) m/z 464.0869 (M + H)+ . RT=2.63 min.

127: Segundo producto eluido 1H RMN MHz, producto (27.3 mg). (400 CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.77 (ddd, J = 7.4, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 464.0855, (M + H)+. RT=2.56 min.

128 y 129:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC OJ-H. 21X250 mm, 15% MeOH en CO2, 75g/min, UV231 nm para dar (R)-3-(2-{(R)-1-[3-(2,4-Dicloro-fenil)isoxazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2ona y (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[3-(2,4-Diclorofenil)-isoxazol5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona

128: Primer producto eluido (72.9 mg). HRMS(B) m/z 464.0869 (M + H)+ . RT=2.54 min.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

129: Segundo producto eluido (36.5 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 -8.11 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 -7.47 (m, 2H), 7.42 7.28 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.27 (d, J = 37.0 Hz, 1H), 4.72 4.45 (m, 3H), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 464.0876, (M + H)+. RT=2.55 min.

130 y 131:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC ID 21X250 mm, 30% ilPA in CO2, 75g/min, UV233 nm para dar (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Difluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[3-(3,4-Difluoro-fenil)[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)oxazolidin-2-ona

130: Primer producto eluido (63.9 mg). HRMS(B) m/z 451.1324 (M + H)+ . RT=2.20 min.

131: Segundo producto eluido (58.1 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 -7.72 (m, 2H), 7.27 (dt, J = 9.9, 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.47 -5.16 (m, 1H), 4.84 -4.64 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 451.1324 (M + H)+ . RT=2.20 min.

132 y 133:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC IC. 21X250 mm, 40% MeOH en CO2, 80g/min, UV239 nm para dar (R)-3-(2-{(R)-1-[3-(3,4-Diclorofenil)-isoxazol-5-il]etilamino}-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[3-(3,4-Diclorofenil)-isoxazol5-il]-etilamino}-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona

132: Primer producto eluido (107 mg). HRMS(B) m/z 482.0781 (M + H)+ . RT=2.63 min.

133: Segundo producto eluido (61.1 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 -4.42 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 482.0777 (M + H)+. RT=2.63 min.

134 y 135:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC AD-H, 21X250 mm, 35% IPA in CO2, 75g/min, UV237 nm para dar (R)-3-(2-{(R)-1-[3-(2,4-Diclorofenil)-isoxazol-5-il]etilamino}-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-isoxazol5-il]-etilamino}-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona

134: Primer producto eluido (53.4 mg). HRMS(B) m/z 482.0778 (M + H)+ . RT=2.54 min.

135: Segundo producto eluido (107 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 -7.22 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.24 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.98 -4.71 (m, 1H), 4.63 -4.40 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 482.0774 (M + H)+ . RT=2.53 min.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

136 y 137:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC OD-H, 21X250 mm, 30% IPA in CO2, 75g/min, UV220 nm para dar (R)-3-(2-{(R)-1-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona y (R)-3(2-{(S)-1-[4-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-{1-[4-(3-Cloro-4-fluorofenil)tiazol-2-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)1-hidroxietil)-oxazolidin-2-ona

136: Primer producto eluido (76.9 mg). HRMS(B) m/z 464.0930 (M + H)+ . RT=2.50 min.

137: Segundo producto eluido (88.6 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.61 -5.35 (m, 1H), 4.75 (ddd, J = 8.1, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (q, J = 6.9, 6.3 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 464.0940 (M + H)+. RT=2.49 min.

138 y 139:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 20x250mm 45% IPA 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(5-fluoro-2(((R)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(5-fluoro-2-((1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

138: Primer producto eluido (6 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 -7.55 (m, 3H), 6.17 (br s, 1H), 5.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 (br d, J = 5.7 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 493.1587 (M + H)+ .

139: Segundo producto eluido (10 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 -7.55 (m, 4H), 6.32 (brs, 1H), 5.18 (brs, 1H), 4.49 -4.29 (m, 3H), 3.96 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 2.69 (br s, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 493.1591 (M + H)+ .

140 y 141:

La separación quiral fue lograda mediante una columna quiral SFC

(4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(2feniltiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Cromatografía (Columna OD 20x250mm 25% MeOH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((R)-1-(2-feniltiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(2-feniltiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

140: Primer producto eluido (48 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s, 1H), 8.13-7.69 (m, 5H), 7.47 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 5.31 -5.14 (m, 1H), 4.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 -1.09 (m, 1H), 1.03 -0.71 (m, 4H). HRMS(B) m/z 411.1365. RT quiral = 2.90 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

141: Segundo producto eluido (46 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (s, 1H), 8.11 -7.64 (m, 5H), 7.49 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 5.52 -5.10 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 23.0, 8.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 -1.08 (m, 4H), 0.99 -0.61 (m, 1H). HRMS(B) m/z 411.1365. RT quiral = 4.00 min

142 y 143:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD 20x250mm 20% MeOH en CO2, flujo 90 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((3-(3Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-clorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(3-clorofenil)-1,2,4

142: Primer producto eluido (15.5 mg): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.16

oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

(d, J = 5.8 Hz, 4H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 4H), 7.56 -7.26 (m, 15H),

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.83 (s, 4H), 5.17 (s, 4H), 4.57 (q, J = 6.1 Hz, 4H), 4.39 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 4H), 4.29 -4.04 (m, 9H), 3.96 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.96 (s, 4H), 1.88 -1.56 (m, 5H), 1.49 -1.01 (m, 28H), 0.93 -0.59 (m, 4H). HRMS(B) m/z 430.1156. RT quiral = 3.40 min

143: Segundo producto eluido (10 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 3H), 7.62 -7.52 (m, 6H), 7.43 (dtd, J = 25.2, 7.5, 1.6 Hz, 6H), 6.30 (s, 3H), 5.40 (s, 3H), 4.87 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.3 Hz, 3H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 3H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 3H), 4.10 -3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 3H), 3.18 -2.93 (m, 3H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 0H), 1.39 -1.16 (m, 5H), 1.10 -0.93 (m, 9H), 0.93 -0.76 (m, 2H). HRMS(B) m/z 430.1156. RT quiral = 4.80 min

144 y 145:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna ID 21x250mm 25% MeOH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3(2-(((S)-1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3-(4isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

144: Primer producto eluido (36 mg): (CDCl3) δ 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 -7.88 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 -7.32 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.43 -4.14 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 0H), 3.51 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.98 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.04 -1.73 (m, 1H), 1.44 -1.17 (m, 11H). HRMS(B) m/z 438.2016. RT quiral = 3.20 min

145: Segundo producto eluido (36 mg): CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 -7.91 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 -7.31 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 8.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 1.84 -1.73 (m, 3H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.97 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 438.2016. RT quiral = 4.60 min

146 y 147:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 25% MeOH in

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

(4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3-(2-

CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1

(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5

hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3

ona

(2-(((S)-1-(3-(2-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

146: Primer producto eluido (8.3 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 -7.39 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.78 -4.57 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.39 -4.00 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.21 (dd, J = 18.6, 6.3 Hz, 5H). HRMS(B) m/z 480.1369. RT quiral = 2.10 min

147: Segundo producto eluido (38.5 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.67 -7.52 (m, 2H), 7.51 -7.40 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.86 (ddd, J = 8.5, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 1.75 -1.64 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 -3.58 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H). HRMS(B) m/z 480.1369. RT quiral = 2.55 min

148 y 149:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 15% MeOH en CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1(3-(4-fluoro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-fluoro-3metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-fluoro-3-metilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

148: Primer producto eluido (13 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 -7.80 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.69 (d, J

= 8.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.41 -4.04 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.36 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 428.1608 RT quiral = 4.25 min

149: Segundo producto eluido (49 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 -7.80 (m, 2H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.46 -5.12 (m, 1H), 4.85 (ddd, J = 8.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.35 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 -1.13 (m, 2H), 1.16 0.74 (m, 3H). HRMS(B) m/z 428.1608 RT quiral = 6.15 min

150 y 151:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna ID 21x250mm 40% MeOH + 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)3-(2-(((R)-1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4

150: Primer producto eluido (106 mg): (CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H),

oxadiazol-5-il)etil)amino)-5

7.99 -7.87 (m, 2H), 7.38 -7.22 (m, 2H), 5.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 -4.25 (m, 4H), 3.49 (s, 4H), 3.30 (d, J = 13.4

oxazolidin-2-ona

Hz, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 0H), 1.66 -1.38 (m, 2H), 1.35 -1.08 (m, 7H). HRMS(B) m/z 442.1765 RT quiral = 2.80 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

151: Segundo producto eluido (10.6 mg): (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.05 -7.87 (m, 4H), 7.39 -7.23 (m, 4H), 5.77 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.30 -5.17 (m, 2H), 4.73 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.85 -1.73 (m, 6H), 4.44 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 2H), 3.86 -3.59 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 6H), 1.37 -1.19 (m, 8H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 8H), 0.92 -0.69 (m, 1H). HRMS(B) m/z 442.1765 RT quiral = 4.05 min

152 y 153:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IC 4.6x100mm 5-55% IPA + 20 mM NH4OH/in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(5(3,4-dimetilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(5-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4oxadiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

152: Primer producto eluido (25 mg): (CDCl3) δ 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.84 -7.79 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 -7.20 (m, 1H), 5.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.93-4.74 (m, 1H), 1.85 -1.71 (m, 3H), 4.61 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.50 -4.38 (m, 1H), 4.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.11 -4.00 (m, 0H), 2.34 (s, 6H), 1.22 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 5H). HRMS(B) m/z 425.1982. RT quiral = 1.75 min

153: Segundo producto eluido (25 mg): (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.48 -5.30 (m, 1H), 5.02 -4.91 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.33-1.16 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 425.1981. RT quiral = 2.15 min

154 y 155:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna OJ-H 21x250mm 20% MeOH + 5 mM NH4OH/CO2/in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(isoquinolin-8-il)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3-(isoquinolin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3(isoquinolin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

154: Primer producto eluido (10 mg): (CDCl3) δ 8.47 -8.11 (m, 4H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 3H),

7.57 (s, 4H), 5.94 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.95 -4.65 (m, 2H), 4.42 (d, J = 88.6 Hz, 6H), 3.52 (s, 5H), 2.09 -1.51 (m, 1H), 1.47 -0.99 (m, 7H), 0.96 -0.68 (m, 1H). HRMS(B) m/z 447.1655. RT quiral = 2.55 min

155: Segundo producto eluido (28.7 mg): (CDCl3) δ 10.26 (s, 2H), 8.63 (s, 2H), 8.28 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 5.62 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 5.11 -4.84 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.63 -3.43 (m, 8H), 1.73 (d, J = 33.4 Hz, 0H), 1.32 (q, J = 5.2 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 6H). HRMS(B) m/z 447.1655. RT quiral = 2.90 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

156 y 157:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IC 4.6x100mm 5-55% IPA + 20 mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)3-(2-(((R)-1-(3-(4-cloro-2-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino )pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-2-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-2-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

156: Primer producto eluido (50 mg): (CDCl3) δ 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 -7.64 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.78 (ddd, J = 7.4, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.18-2.11 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 1.08 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.6 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 498.1030. RT quiral = 2.03 min

157: Segundo producto eluido (15 mg): (CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.73 4.47 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 37.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.33 -0.99 (m, 1H), 0.92 -0.64 (m, 1H). HRMS(B) m/z 498.1030. RT quiral = 2.18 min

158 y 159:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna ID 21x250mm 40% MeOH + 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)3-(5-fluoro-2-(((R)-1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(5-fluoro-2(((S)-1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(5-fluoro-2-((1-(3-(4-isopropilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

158: Primer producto eluido (51 mg): (CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.92 -7.83 (m, 2H), 7.30 -7.21 (m, 2H), 5.83 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 4.77 -4.57 (m, 1H), 4.46 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.88 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 1.76 -1.60 (m, 3H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 7H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 456.1921 RT quiral = 2.60 min

159: Segundo producto eluido (54 mg): (CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 -7.89 (m, 2H), 7.39 -7.30 (m, 2H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 -4.27 (m, 4H), 1.83 -1.67 (m, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.97 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.21 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 5H). HRMS(B) m/z 456.1921. RT quiral = 3.70 min

160 y 161:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 25% IPA in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3(2-(((S)-1-(3-(3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-( (R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3-(3(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

160: Primer producto eluido (15 mg): (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.74 -1.56 (m, 3H), 7.50 -7.37 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.26 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.52 -4.23 (m, 2H), 1.14 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 5H), 1.03 -0.88 (m, 2H), 0.88 -0.71 (m, 0H), 4.85 -4.72 (m, 0H), 4.16 (s, 1H), 3.97 (p, J = 6.1 Hz, 0H), 2.88 (s, 1H), 2.34 -1.77 (m, 1H). HRMS(B) m/z 464.1420. RT quiral = 2.10 min

161: Segundo producto eluido (38.5 mg): (CDCl3) δ 8.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 -8.19 (m, 2H), 7.87 -7.76 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.87 (ddd, J = 8.4, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.5, 8.3 Hz, 1H), 4.11 -3.72 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.13 -1.57 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 9.5 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 464.1420 RT quiral = 2.55 min

162 y 163:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 10% MeOH en CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1(3-(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3(4-fluoro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-fluoro-3(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

162: Primer producto eluido (13 mg): CDCl3) δ 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.04 (ddt, J = 13.4, 6.5, 1.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.78 -4.58 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 1.98 -1.67 (m, 0H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 498.1275 RT quiral = 3.60 min

163: Segundo producto eluido (40 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.13 -7.98 (m, 2H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.4, 8.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.85 (ddd, J = 8.2, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 65.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 1.25 (m, 1H), 1.05 (s, 3H).). HRMS(B) m/z 498.1275 RT quiral = 4.80 min

164 y 165:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 35% IPA in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(3(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3(difluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(3-(difluorometoxi)fenil)

164: Primer producto eluido (18 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H),

1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin

7.92 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 -7.43 (m,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

2H), 7.36 -7.24 (m, 1H), 6.61 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 59.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 8.5, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.34 -1.16 (m, 1H), 1.02 (s, 3H). HRMS(B) m/z 462.1463 RT quiral = 1.65 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

165: Segundo producto eluido (63 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 -7.43 (m, 2H), 7.36 -7.24 (m, 1H), 6.61 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 59.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 8.5, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.34 -1.16 (m, 1H), 1.02 (s, 3H). HRMS(B) m/z 462.1463 RT quiral = 2.10 min

166 y 167:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 30% MeOH in

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-metoxifenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1(3-(4-cloro-3-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

166: Primer producto eluido (10 mg): (CDCl3) δ 8.38 -8.18 (m, 1H), 7.61 (hept, J = 2.3, 1.9 Hz, 2H), 7.57 -7.45 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.07 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.34 -1.11 (m, 6H). HRMS(B) m/z 461.1464. RT = 2.24 min. RT quiral = 2.85 min

167: Segundo producto eluido (120 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 -7.46 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.35 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 8.3, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 1.88 -1.76 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H). HRMS(B) m/z 461.1464. RT = 2.23 min. RT quiral = 3.55 min

168 y 169:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 35% IPA in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

168: Primer producto eluido (14 mg): (CDCl3) δ 8.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.29 (d, J = 27.6 Hz, 1H), 4.90 -4.58 (m, 1H),

4.52 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.46 -4.17 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 1.22 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 476.1256. RT = 2.42 min. RT quiral = 1.65 min

169: Segundo producto eluido (62 mg): (CDCl3) δ 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.26 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 8.5, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.06 -3.60 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.04 -0.72 (m, 3H). HRMS(B) m/z 476.1256. RT = 2.43 min. RT quiral = 1.95 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

170 y 171:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 20% MeOH en CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1(3-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

170: Primer producto eluido (23 mg): (CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.46 -4.14 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 498.1030. RT = 2.57 min. RT quiral = 2.70 min

171: Segundo producto eluido (83 mg): (CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 -8.12 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 26.0, 7.1 Hz, 2H), 1.92 -1.70 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.86 (ddd, J = 8.3, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 4.13 -3.77 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 1.44 -0.84 (m, 4H). HRMS(B) m/z 498.1030.

RT = 2.57 min. RT quiral = 3.60 min

172 y 173:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IA 21x250mm 40% IPA + 10 mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)3-(2-(((R)-1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-etilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-etilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

172: Primer producto eluido (73 mg): (CDCl3) δ 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 -7.87 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 -7.30 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 1.57 -1.47 (m, 0H), 5.22 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.13 -4.00 (m, 0H), 4.48 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.51 (d, J = 5.3 Hz, 0H), 3.30 (s, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 -1.08 (m, 7H). HRMS(B) m/z 424.1859. RT = 2.39 min. RT quiral = 2.15 min

173: Segundo producto eluido (17 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.04 -7.89 (m, 4H), 7.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.39 -7.29 (m, 4H), 5.97 (s, 2H), 5.53 -5.22 (m, 2H), 4.85 (ddd, J = 8.2, 4.4, 2.4 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 2H), 4.12 -3.97 (m, 0H), 3.76 (d, J = 62.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 1.98 -1.71 (m, 1H), 1.45 -1.13 (m, 10H), 1.12 -0.80 (m, 7H). HRMS(B) m/z 424.1859. RT = 2.40 min. RT quiral = 3.25 min

174 y 175:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 25% IPA in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3(2-(((S)-1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-( (R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3-(4(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

174: Primer producto eluido (55 mg): (CDCl3) δ 8.30 -8.14 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.77 -4.62 (m, 1H), 4.62 -4.46 (m, 1H), 4.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.22 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 464.1420. RT = 2.43 min. RT quiral = 2.55 min

175: Segundo producto eluido (51 mg): (CDCl3) δ 8.22 (dd, J = 21.0, 7.0 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.37 (d, J = 39.2 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 -3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.01 -1.70 (m, 0H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H). HRMS(B) m/z 464.1420. RT = 2.44 min. RT quiral = 3.25 min

176 y 177:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 15% IPA in CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-phenetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3phenetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3phenetil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

176: Primer producto eluido (17 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 -7.07 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.57 -4.41 (m, 1H), 4.10 (d, J = 38.8 Hz, 2H), 3.36 -3.14 (m, 1H), 3.07 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 1.94 -1.67 (m, 1H), 1.28 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 424.1859. RT = 2.24 min. RT quiral = 4.50 min

177: Segundo producto eluido (19 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 -7.08 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.31 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 8.3,

4.5, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.3, 8.3 Hz, 1H), 3.91 -3.62 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.36 -3.10 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.59 -1.35 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).). HRMS(B) m/z 424.1859. RT = 2.30 min. RT quiral = 5.90 min

178 y 179:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-cloro-3(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(Columna AD-H 21x250mm 20% IPA in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-cloro-3(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

178:Primer producto eluido (49 mg): (CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (p, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 -7.92 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.44 -5.25 (m, 1H), 4.60 -4.40 (m, 3H), 4.32 (p, J = 5.7, 5.3 Hz, 1H), 2.81 -1.89 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H).). HRMS(B) m/z 533.1171. RT = 2.64 min. RT quiral = 3.05 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

179: Segundo producto eluido (81 mg): (CDCl3) δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (p, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.68 (dt, J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 1.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 -1.73 (m, 3H), 1.36 -1.19 (m, 1H), 1.08 (s, 3H). HRMS(B) m/z 533.1173. RT = 2.64 min. RT quiral = 3.75 min

180 y 181:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 25% IPA in CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) to (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((R)-1-(3-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-( (R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3-(4(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

180: Primer producto eluido (19 mg): (CDCl3) δ 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16 -8.06 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.29 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 4.81 -4.61 (m, 1H), 1.85 -1.74 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 4.46 -4.32 (m, 1H), 4.31 -4.13 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.25 (d, J = 66.2 Hz, 1H), 1.22 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 480.1369. RT = 2.50 min. RT quiral = 2.20 min

181: Segundo producto eluido (44 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 -8.05 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.35 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 4.96 -4.77 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 -3.55 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H). HRMS(B) m/z 480.1369. RT = 2.51 min. RT quiral = 2.45 min

182 y 183:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 30% IPA in CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)3-(2-(((S)-1-(3-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(3-(3(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

182: Primer producto eluido (13.8 mg): (CDCl3) δ 8.14 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 -7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.71 -4.51 (m, 1H), 4.51 -4.23 (m, 4H), 4.23 -4.04 (m, 1H), 3.97 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.13 (dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 6H). HRMS(B) m/z 494.1526. RT = 2.38 min. RT quiral =

1.95 min

183: Segundo producto eluido (65 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.35 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.51 -4.34 (m, 4H), 4.05 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 1.84 -1.75 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 3H). HRMS(B) m/z 494.1526. RT = 2.39 min. RT quiral = 2.45 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

184 y 185:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 20% MeOH en CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-4metiloxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona

(4R)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)-4metiloxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

184: Primer producto eluido (48 mg): (CDCl3) δ 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 -7.35 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 4.62 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.55 4.42 (m, 1H), 1.74 -1.65 (m, 3H), 4.32 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 -1.93 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 443.1360. RT = 2.51 min. RT quiral = 2.90 min

185: Segundo producto eluido (31 mg): (CDCl3) δ 7.61 -7.47 (m, 3H), 7.45 -7.35 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.58 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.78 -1.66 (m, 3H), 4.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 443.1360. RT = 2.52 min. RT quiral = 4.00 min

186 y 187:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC

(4R)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)-4

(Columna AD-H 21x250mm 30% IPA in CO2, flujo 75 g/min, recolección

metiloxazol-2-il)etil)amino)-5

a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

oxazolidin-2-ona

y (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

186: Primer producto eluido (114 mg): (MeOD) δ 8.14 (dd, J = 111.8, 3.1 Hz, 1H), 7.64 -7.53 (m, 2H), 7.53 -7.42 (m, 2H), 5.35 -5.18 (m, 1H), 5.18 -5.05 (m, 1H), 4.80 -4.70 (m, 1H), 4.55 -4.45 (m, 2H), 4.17 (td, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.67 (dd, J = 7.1, 5.4 Hz, 3H), 1.14 (dd, J = 27.1, 6.3 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 461.1266. RT = 2.29 min. RT quiral = 3.60 min

187: Segundo producto eluido (14 mg): (MeOD) δ 8.14 (dd, J = 115.3, 3.2 Hz, 1H), 7.59 (ddt, J = 6.7, 4.3, 2.1 Hz, 2H), 7.53 -7.42 (m, 2H), 5.14 (dq, J = 30.9, 6.9 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 3.98 (ddt, J = 28.7, 12.3, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.67 (dd, J = 7.1, 4.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.08 -0.76 (m, 2H). HRMS(B) m/z 461.1266. RT = 2.37 min. RT quiral = 6.05 min

188 y 189:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna ID 21x250mm 25% MeOH 10 mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección 230 nm UV) para dar (R)-3(2-(((R)-1-(4-(4-clorofenil)-5-metiltiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4clorofenil)-5-metiltiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(4-(4-clorofenil)-5metiltiazol-2-il)etil)amino)-5fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

188: Primer producto eluido (61.8 mg): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 -7.53 (m, 2H), 7.49 -7.38 (m, 2H), 5.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.54 -4.24 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(E) m/z 478.1114 (M+H). RT = 5.98 min.

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

RT quiral = 3.90 min.

189: Segundo producto eluido (82 mg): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 -7.93 (m, 1H), 7.68 -7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 5.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.35 -5.21 (m, 1H), 4.58 (dt, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 1.77 -1.64 (m, 3H), 4.53 -4.43 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.52 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 49.6 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 477.1038. RT = 2.48 min. RT quiral = 5.80 min.

190 y 191:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna ID 21x250mm 30% MeOH 10 mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección 230 nm UV) para dar (R)-3(2-(((S)-1-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(4-(4bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-3-(2-((1-(4-(4-bromofenil)tiazol-2il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

190: Primer producto eluido (63.7 mg): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 -7.71 (m, 2H), 7.62 -7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 5.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.83 -1.68 (m, 3H), 5.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 3.51 (s, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H). HRMS(E) m/z 510.0447 (M+H). RT = 5.95 min. RT quiral = 3.30 min.

191: Segundo producto eluido (77.1): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (dd, J = 109.6, 2.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.82 -1.67 (m, 3H), 5.46 -5.24 (m, 1H), 4.64 -4.26 (m, 2H), 4.05 -3.74 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 0.96 (s, 3H). HRMS(E) m/z 510.0445 (M+H). RT = 5.91 min. RT quiral = 5.40 min.

192 y 193:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IC 21x250mm, 45% MeOH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 220 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((S)-1-(5(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

192: Primer producto eluido (49 mg 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 2H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.76 -7.51 (m, 2H), 7.48 -7.35 (m, 1H), 6.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.30 (tt, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H), 4.69 -4.47 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (br s, 1H), 1.69 -1.65 (m, 3H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 493.0948 (M + H)+ .

193: Segundo producto eluido (40 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.76 -7.53 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 8.3, 3.9, 2.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.60 -4.36 (m, 4H), 1.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H). HRMS(B) m/z 493.0949 (M + H)+ .

194 y 195:

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IA 21x250mm, 35% IPA 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 235 nm UV) para dar (R)4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-metil-4-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(5-(3-metil-4-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona.

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(5-(3metil-4-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

194: Primer producto eluido (15 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 -7.42 (m, 4H), 6.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 -5.36 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.36 (br s, 1H), 2.60 (dq, J = 3.7, 1.7 Hz, 3H), 1.71 -1.60 (m, 3H), 1.11 (br s, 3H). HRMS(D) m/z 489.1850 (M + H)+ .

195: Segundo producto eluido (11 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 2H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 -7.74 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H),

6.02 (br s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.71 (br s, 1H), 2.60 (q, J = 1.8 Hz, 3H), 1.69 -1.65 (m, 3H), 1.25 -1.19 (m, 3H). HRMS(D) m/z 489.1862 (M + H)+ .

196 y 197:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((1-(4-metil5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(Columna IC 21x250mm, 30% IPA 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 227 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((S)-1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)3-(2-(((R)-1-(4-metil-5-(2-(1, 1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona.

198: Primer producto eluido (50 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 -7.49 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.80 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.93 (br s, 1H), 2.79 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS(D) m/z 537.1898 (M + H)+ .

199: Segundo producto eluido (50 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 -7.46 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 4.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (br s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76 -1.65 (m, 9H), 1.25 -1.18 (m, 3H). HRMS(D) m/z 537.1900(M + H)+ .

198 y 199:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna ID 21x250mm, 25% IPA 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección 230 nm UV) para dar (4R)3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridi n-4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona y (4R)-3-(5-fluoro-2-(((R)-1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(4R)-3-(5-fluoro-2-((1-(4-metil-5-(2-(1,1,1trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

200: Primer producto eluido (7 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (td, J = 5.4, 0.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 4.5, 2.8 Hz, 1H), 7.46 -7.40 (m, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.1, 5.1, 1.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 5.20 -5.13 (m, 1H), 4.49 -4.37 (m, 2H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.67 -1.50 (m, 9H), 1.18 -1.12 (m, 3H). HRMS(D) m/z 555.1821 (M + H)+ .

201: Segundo producto eluido (33 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 -8.52 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.21 -7.12 (m, 1H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.24 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (td, J = 13.7, 13.0, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H).HRMS(D) m/z 555.1839 (M + H)+ .

200 y 201:

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IA 21x250mm, 25% MeOH 10mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 232 nm UV) para dar (R)3-(2-(((S)-1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(5(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

(R)-3-(2-((1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

192: Primer producto eluido (35 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 8.79 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 7.70 -7.52 (m, 2H), 7.41 7.30 (m, 2H), 6.14 (s, 1H),

5.36 -5.27 (m, 1H), 4.85 -4.76 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 4.38 -4.24 (m, 1H), 4.13 -3.93 (m, 1H), 3.15 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (br s, 3H).HRMS(D) m/z 493.1605 (M + H)+ .

193: 200 y 201:producto eluido (36 mg) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 -7.53 (m, 2H), 7.42 -7.31 (m, 2H), 6.19 (br s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 -1.12 (m, 3H). HRMS(D) m/z 493.1630 (M + H)+ .

Ejemplos 202 y 203

(4R)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (124 mg, 0.246 mmol) se trató con 90% de TFA/agua durante 2 horas. Se concentró a vacío y se neutralizó pasando a través de una columna de resina de MP-carbonato (2.0 g, 0.55 mmol/g eluyendo con MeOH/DCM/MeOH). Se obtuvo la cromatografía SFC quiral en una columna ID (75 g/min, 120 bar, 21 x 250 mm) eluyendo 45% de IPA/CO2 (v/v) para

dar (R)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(5)-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

202: Pico 1: 15 mg (espuma naranja pálida): (CDCl3) δ 8.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.63 -7.50 (m, 2H), 7.45 -7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.80 -4.25 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 -1.15 (m, 4H). HRMS(B) m/z 447.1110. RT = 2.20 min.

203: Pico 2: 87 mg (espuma naranja pálida): (CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.59 -7.49 (m, 2H), 7.46 -7.37 (m, 2H), 7.24 -7.18 (m, 1H), 5.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.9 Hz, 1H),

4.39 (dd, J = 9.1, 5.7 Hz, 1H), 4.04 (td, J = 11.0, 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H),

1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 447.1110. RT = 2.20 min.

Ejemplos 204 y 205

(4R)-3-(2-((1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-((1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)etil)amino)pirimidina-4-il) oxazolidin-2-ona (3.50 g,

2.88 mmol) se trató con 90% de TFA/agua durante 2 horas. Se concentró a vacío y se neutralizó pasando a través de una columna de resina de MP-carbonato (6.0 g, 0.55 mmol/g eluyendo con MeOH/ DCM/MeOH, proporcionando la mezcla diastereomérica. Se realizó una cromatografía SFC quiral en una columna OJ-H (75 g/min, 120 bar, 21x250 mm) eluyendo 30% de IPA + NH4OH 10 mM/CO2 (v/v) para dar (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il) etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-clorofenil)isoxazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona.

204: Pico 1: 1.40 g (cristales de polvo blanco): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 -7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 -7.37 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.90 -5.55 (m, 1H), 5.27 -5.04 (m, 1H), 4.93 -4.79 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.25 (d, J = 68.4 Hz, 1H), 1.98 -1.55 (m, 2H), 0.91 (s, 3H). HRMS(B) m/z 429.1204. RT = 2.45 min.

205: Pico 2: 1.35 g (espuma casi blanca): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 -7.64 (m, 2H),

7.54 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.49 -7.37 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 1.80 -1.61 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 4.71 -4.45 (m, 2H), 4.46 -4.22 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 4H). HRMS(B) m/z 429.1204. RT = 2.45 min.

Ejemplo 206

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etilo)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (360 mg, 0.741 mg) se trató con 90% de TFA/agua durante 2 horas. Se concentró a vacío y se neutralizó pasando a través de una columna de resina de MP-carbonato (2.0 g, 0.55 mmol/g eluyendo con MeOH/DCM/MeOH proporcionó el producto deseado (120 mg, espuma de color amarillo pálido). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H),

7.64 -7.49 (m, 3H), 7.49 -7.35 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H), 5.04 -4.81 (m, 1H), 1.80 -1.69 (m, 3H), 4.71 -4.53 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 4.28 -3.97 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 429.1204. RT = 2.22 min.

Ejemplo 207: (R)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etilamino)pirimidina-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (25.0 mg, 0.039 mmol), en DCM (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a continuación y la purificación por

5 HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il)etilamino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (10.0 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 44%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (br m, 1H), 4.80 -4.77 (m, 1H), 4.55 -4.52 (m, 1H), 4.41 -4.36 (m, 1H), 3.77 -3.62 (br m, 1H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (br m, 3H); HRMS m/z 465.0847 (M + H)+; Rt-2.25 min.

10 Los compuestos en la Tabla 30a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación de los Ejemplos 35, 36, 37/38 o 207.

Tabla 30a.

208

209

210

211 212

213

214 215

216

217 218

219

220 221

222

223 224

225

226 227

228

229 230

231

232 233

234

235 236

237

238 239

240

241 242

243

244 245

246

247 248

249

250 251

252

253 254

255

256 257

258

259 260

261

262 263

264

265 266

267

268 269

270

271 272

273

274 275

276

277 278

279

280 281

282

283 284

285

286 287

288

289

290

291 292

293

294 295

296

297 298

299

300 301

302

303 304

305

306

307

308 309

310

311 312

313

314 315

316

317 318

319

320 321

322

323 324

325

326 327

328

329 330

331

332 333

Tabla 30b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 30a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

208: (R)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(2-fluoro-4

7.59 (s, 1H), 7.52 -7.48 (m, 1H), 7.44 -7.42 (m, 1H), HRMS m/z

(trifluorometil) fenil)etilamino) pirimidin-4

7.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.31 (br m, 1H), 4.68 -4.66 449.1009 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(m, 1H), 4.49 -4.46 (m, 1H), 4.38 -4.34 (m, 1H), 3.43 H)+; Rt-2.39

(br m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (br m, 3H)

min

209: (R)-3-(6-cloro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1

7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 -7.30 (m, HRMS m/z

metil-1H-pirazol-4-il)

1H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 461.1505 (M +

fenil)etilamino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1

1H), 5.26 (br m, 1H), 4.70 (ddd, J = 8.1, 5.2, 2.5 Hz, H)+; Rt-2.00

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1H), 4.45 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.39 -4.31 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.67 -3.55 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (br m, 3H)

210: (R)-3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4

8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 HRMS m/z

oxadiazol-5-il)etilamino)-6-(difluorometil)

Hz, 2H), 6.45 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.83 (dt, 481.1206 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.46-4.37 H)+; Rt-2.32

oxazolidin-2-ona

(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (br

m, 3H)

211: (R)-3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4

8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 HRMS m/z

oxadiazol-5-il)etilamino)-6-(trifluorometil)

Hz, 2H), 5.31 (br. s., 1 H), 4.90 -4.80 (m, 1H), 4.57 499.1106 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 4.48 -4.35 (m, 1H), 3.74 (br H)+; Rt-2.50

oxazolidin-2-ona

m, 1H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 -0.84 (br m, 3H)

212: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2,5-difluoro

7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.25 -7.21 HRMS m/z

4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)

(m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.0, 6.3 Hz, 1H), 5.25 (br m, 479.1415 (M +

fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1

1H), 4.72 (m, 1H), 4.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 -4.33 H)+; Rt-2.04

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.72 (br m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0

Hz, 3H), 0.88 (br s, 3H)

213: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4

7.70 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 HRMS m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-

Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.58 464.0894 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.47 -4.39 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), H)+; Rt-2.38

1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 3H)

214: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5

7.78 -7.73 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 -7.44 (m, 3H), HRMS m/z

fenilisoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)

6.54 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.58 (d, J = 430.1278 (M +

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

9.5 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.3, 8.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), H)+; Rt-2.19

1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 5.7 Hz, 3H)

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

215: (R)-3-(6-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4

7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 -7.55 (m, 2H), 7.19 - HRMS m/z

fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)

7.10 (m, 3H), 5.04 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 431.1644 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

4.43 -4.34 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, H)+; Rt-2.06

oxazolidin-2-ona

3H), 0.97 (br m, 3H)

216: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(4

7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 HRMS m/z

clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4

(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.59 (d, 480.0666 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J = 8.5 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 1.74 (d, J H)+; Rt-2.46

= 6.9 Hz, 3H), 0.97 (br s, 3H)

217: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol

8.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 HRMS m/z

5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-

Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.71 464.0964 (M +

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(m, 1H), 4.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.3, 5.3 H)+; Rt-2.08

Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02

(d, J = 6.2 Hz, 3H)

218: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4

8.07 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 HRMS m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-5

(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.95 (m, 448.1186 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

1H), 4.62 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, H)+; Rt-2.03

oxazolidin-2-ona

1H), 3.98 -3.88 (m, 1H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18

(d, J = 6.5 Hz, 3H)

219: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4

7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 HRMS m/z

clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil)amino)

Hz, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.59 (d, J = 9.5 481.0618 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 1.80 (d, H)+; Rt-2.25

oxazolidin-2-ona

J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (br s, 3H)

220: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4

7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 HRMS m/z

clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino)

Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.76 463.1055 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.45 -4.33 (m, 1H), 3.75 (m, H)+; Rt-2.31

oxazolidin-2-ona

1H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (br m, 3H)

221: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 HRMS m/z

pirazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4

(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.34 (m, 447.1350 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1H), 5.04 (m, 1H), 4.57 -4.48 (m, 2H), 4.43 -4.34 (m, H)+; Rt-1.98

1H), 3.84 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J

= 6.2 Hz, 3H)

222: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4

7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 HRMS m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-6-

Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.36 -5.29 (m, 2H), 462.1347 (M +

(fluorometil) pirimidin-4-il)-4-((R)-1

4.96 (m, 1H), 4.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.53 -4.45 (m, H)+; Rt-2.22

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1H), 3.99 (m, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J

= 6.6 Hz, 3H)

223: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol

7.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 HRMS m/z

5-il)etil)amino)-6-(fluorometil) pirimidin-4

(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.38 -5.30 (m, 2H), 478.1116 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.86 (ddd, J = 8.1, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 4.69 -4.62 (m, 1H), H)+; Rt-2.28

4.45 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.80 (d, J

= 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

224: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol

7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 -7.78 (m, HRMS m/z

5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1

3H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.43 -5.34 (m, 1H), 4.89 446.1065 (M +

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(ddd, J = 8.1, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.4, 8.2 H)+; Rt-1.90

Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 6.3, 4.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 7.0

Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

225: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

10.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.1 HRMS m/z

pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-

Hz, 1H), 7.78 -7.74 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 429.1441 (M +

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.06 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), H)+; Rt-1.62

4.84 (ddd, J = 8.2, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.6

2.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 3.80 -3.69

(m, 1H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz,

3H)

226: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(3-(4

7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 HRMS m/z

clorofenil)isoxazol-5-il)etil)amino) pirimidin-

Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.59 464.0898 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 -4.37 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), H)+; Rt-2.37

1.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (br s, 3H)

227: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4

8.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 HRMS m/z

clorofenil)isoxazol-5-il)etil)amino)-5

(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.94 (m, 448.1190 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

1H), 4.64 -4.57 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), H)+; Rt-2.07

oxazolidin-2-ona

3.66 (m, 1H), 1.76 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.4

Hz, 3H)

228: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

7.84 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H), HRMS m/z

pirazol-4-il)etil)amino)-6-fluoropirimidin-4

7.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.05 (m, 1H), 447.1347 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.72 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.43 -4.35 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (br m, 3H) H)+; Rt-2.23

229: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(4

7.82 -7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, HRMS m/z

fluorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)

2H), 6.51 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 448.1192 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

1H), 4.59 (m, 1H), 4.47 -4.40 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), H)+; Rt-2.23

oxazolidin-2-ona

1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

230: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5

7.59 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), HRMS m/z

(morfolinometil)isoxazol-3-il)etil)amino)

4.56 (m, 1H), 4.43 -4.34 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.97 453.1662 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(m, 4H), 3.24 (m, 4H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (br H)+; Rt-1.26

oxazolidin-2-ona

s, 3H)

231: (R)-3-(6-cloro-2-(((R)-1-(5

7.55 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), HRMS m/z

(morfolinometil)isoxazol-3-il)etil)amino)

4.65 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.34 -4.31 (m, 2H), 4.20 453.1651 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(m, 1H), 3.97 -3.95 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 1.62 (d, J = H)+; Rt-1.27

oxazolidin-2-ona

7.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

232: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

10.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), HRMS m/z

pirazol-4-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4

7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 443.1596 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.89 -4.74 (m, 1H), 4.60 (dd, J H)+; Rt-1.62

= 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.52 -4.35 (m, 1H), 3.69 (dd, J =

6.5, 4.6 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H),

0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

233: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(piridin-2il)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

8.63 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 -7.89 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.47 4.35 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 0.96 (br s, 3H) HRMS m/z 447.1011 (M + H)+; Rt-1.99

234: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(piridin-3

9.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), HRMS m/z

il)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

7.69 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 447.1011 (M +

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.42 -4.36 (m, 3H), 1.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.03 (br H)+; Rt-1.72

s, 3H)

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

235: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(piridin-4il)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

8.83 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.00 (br s, 3H) HRMS m/z 447.1006 (M + H)+; Rt-1.52

236: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4

11.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 HRMS m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-6

(s, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.32 444.1443 (M +

metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(quin, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J = 7.9, 4.4, 1.9 Hz, H)+; Rt-1.81

oxazolidin-2-ona

1H), 4.62 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 4.53 -4.43 (m, 1H), 4.06 -3.94 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H)

237: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol

11.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 HRMS m/z

5-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((R)-

Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.37 460.1213 (M +

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.27 (m, 1H), 4.84 (ddd, J = 8.2, 4.2, 2.2 Hz, 1H), 4.65 H)+; Rt-1.88

(dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H),

3.61 -3.52 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.0 Hz,

3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

238: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

11.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), HRMS m/z

imidazol-4-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4

7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 443.1599 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 2H), 5.97 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 8.1, H)+; Rt-1.35

4.4, 2.4 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 4.53

4.46 (m, 1H), 4.44 -4.36 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.70 (d,

J = 6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H)

239: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4

11.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 HRMS m/z

oxadiazol-5-il)etil)amino)-6-metilpirimidin

(s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 -5.20 (m, 1H), 445.1393 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.77 (ddd, J = 7.9, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 9.5, H)+; Rt-1.96

1.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.4, 8.2 Hz, 1H), 3.65 -3.55

(m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d,

J = 6.5 Hz, 3H)

240: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

10.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 HRMS m/z

pirazol-3-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4

-7.48 (m, 3H), 7.46 -7.41 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 443.1601 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1H), 5.40 -5.30 (m, 1H), 4.85 (ddd, J = 7.7, 5.1, 2.3 H)+; Rt-1.66

Hz, 1H), 4.50 -4.38 (m, 2H), 4.02 -3.93 (m, 1H), 2.50

(s, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz,

3H)

241: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

11.00 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), HRMS m/z

1,2,3-triazol-4-il)etil)amino)-6

7.53 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.51 (m, 1H), 444.1548 (M +

metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

4.70 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), H)+; Rt-1.54

oxazolidin-2-ona

2.50 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

242: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4

7.97 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 HRMS m/z

clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)amino)

Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.43 464.1003 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(m, 1H), 3.77 (m, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (br H)+; Rt-2.15

oxazolidin-2-ona

s, 3H)

243: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

10.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.0 HRMS m/z

1,2,3-triazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-

Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 430.1398 (M +

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.53 (quin, J = 6.9 Hz, H)+; Rt-1.56

1H), 5.04 (m, 1H), 4.60 -4.50 (m, 2H), 3.99 (m, 1H),

1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

244: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2

11.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 HRMS m/z

fluorofenil)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-

Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.37 425.1803 (M +

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(quin, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.92 (t, J = 18.2, Hz, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H) H)+; Rt-1.68

245: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2,2,2

11.1 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), HRMS m/z

trifluoroetoxi)fenil)etil)amino)-6

6.83 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 1H), 5.33 (quin, J = 6.9 Hz, 477.1574 (M +

metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

1H), 4.83 (ddd, J = 8.1, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = H)+; Rt-1.78

oxazolidin-2-ona

9.6, 2.3 Hz, 1H), 4.48 -4.37 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H)

246: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(6-metil-2

11.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 HRMS m/z

(((S)-1-(2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-5

(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 441.1710 (M +

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-

Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.43 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 5.06 H)+; Rt-1.16

ona

(ddd, J = 7.9, 4.2, 1.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 1.9

Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.87

(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

247: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1

11.05 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), HRMS m/z

(2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-5

7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 481.1272 (M +

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-

Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.85 H)+; Rt-1.77

ona

(m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 1.85

(d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)

248: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1

11.05 (br s, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), HRMS m/z

(2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol-5

7.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 5.1, 481.1268 (M +

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2

1.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.85 H)+; Rt-1.72

ona

(m, 1H), 4.65 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H),

3.62 (m, 1H), 1.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5

Hz, 3H)

249: metil 2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol5-il)etil)amino)-6-((R)-4-((R)-1-hidroxietil)2-oxooxazolidin-3-il)pirimidine-4carboxilato

8.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.41 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H) HRMS m/z 504.1111 (M + H)+; Rt-2.17

250: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-2

11.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), LCMS m/z

metil-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin

7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 443.2 (M + H)+;

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.95 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, Rt-0.60

1H), 4.50 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 1.70 (m,

3H), 1.07 (m, 3H)

251: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(difluorometil)

10.92 (br s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J LCMS m/z

fenil)thiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

= 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 56 462.2 (M + H)+;

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.81 (ddd, J = 8.2, 4.3, 2.1 Hz, Rt-0.70

1H), 4.64 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.39

(br m, 1H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz,

3H)

252: (R)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(trifluoro

(CD3OD) 0.77 (br. s., 3 H) 1.64 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 4.40 HRMS (B) m/z

metil) fenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4-((R)

-4.47 (m, 1 H) 4.57 (dd, J=9.22, 2.52 Hz, 1 H) 5.43 415.1402 (M +

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.51 (m, 1 H) 7.50 (d, J=9.15 Hz, 2 H) 7.62 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=6.80 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.18 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

253: (R)-3-(2-((S)-1-(4-(1-etoxiciclopropil)2-fluorofenil) etilamino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 0.80 (br. s., 3 H) 0.95 -1.00 (m, 2 H) 1.15 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.19 -1.23 (m, 2 H) 1.61 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 3.44 (qd, J=7.05, 1.34 Hz, 2 H) 4.41 -4.49 (m, 1 H) 4.59 (dd, J=9.19, 2.49 Hz, 1 H) 5.40 (br. s., 1 H) 7.06 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.36 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.14 Hz, 1 H) HRMS (B) m/z 431.2090 (M + H)+; Rt-1.72 min

254: 2-cloro-N-ciclopentil-4-((S)-1-(4-((R)

(CD3OD) 0.86 (br. s., 3 H) 1.57 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.59 HRMS (B) m/z

4-((R)-1-hidroxietil)-2-oxooxazolidin-3-il)

-1.69 (m, 3 H) 1.74 (d, J=4.99 Hz, 2 H) 1.95 -2.06 (m, 474.1908 (M +

pirimidin-2-ilamino)etil)benzamida

2 H) 2.66 (s, 1 H) 4.29 (d, J=6.46 Hz, 1 H) 4.38 -4.46 (m, 1 H) 4.57 (dd, J=9.24, 2.54 Hz, 1 H) 5.13 (br. s., 1 H) 7.39 (s, 2 H) 7.47 (s, 1 H) 7.61 (d, J=6.21 Hz, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 8.40 (br. s., 1 H) H)+; Rt-1.58 min

255: 1-(3-fluoro-4-((S)-1-(4-((R)-4-((R)-1hidroxietil)-2-oxooxazolidin-3-il) pirimidin2-ilamino)etil) fenil)cicl opropanocarbonitrilo

(CD3OD) 0.80 (br. s., 3 H) 1.47 -1.51 (m, 2 H) 1.60 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 1.72 -1.76 (m, 2 H) 4.41 -4.47 (m, 1 H) 4.58 (dd, J=9.22, 2.57 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 7.12 (dd, J=11.64, 1.91 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.09, 1.79 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=6.80 Hz, 1 H) HRMS (B) m/z 412.1785 (M + H)+; Rt-1.51 min

256: (R)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metil

(CD3OD) 0.82 (br. s., 3 H) 1.64 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 3.92 HRMS (B) m/z

1H-pirazol-4-il) fenil) etilamino) pirimidin-4

(s, 3 H) 4.07 (d, J=16.09 Hz, 1 H) 4.43 -4.50 (m, 1 H) 427.1890 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.60 (dd, J=9.22, 2.47 Hz, 1 H) 4.91 (ddd, J=8.20, 3.97, 2.45 Hz, 2 H) 5.45 (br. s., 1 H) 7.31 -7.44 (m, 3 H) 7.73 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=0.68 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.13 (d, J=7.04 Hz, 1 H) H)+; Rt-1.37 min

257: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((S)-1-(4(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 0.80 (br. s., 3 H) 1.62 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 (br. s., 1 H) 4.42 -4.50 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.24, 2.45 Hz, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 7.38 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 7.53 -7.59 (m, 2 H) 7.73 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=0.68 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.12 (d, J=6.11 Hz, 1 H) HRMS (B) m/z 409.1982 (M + H)+; Rt-1.27 min

258: (R)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1H

(CD3OD) 0.83 (br. s., 3 H) 1.65 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 4.07 HRMS (B) m/z

pirazol-4-il) fenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4

(br. s., 1 H) 4.43 -4.52 (m, 1 H) 4.61 (dd, J=9.24, 2.45 413.1732 (M +

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H) 4.90 -4.94 (m, 2 H) 5.45 (br. s., 1 H) 7.36 7.42 (m, 3 H) 7.73 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.98 (s, 2H) 8.13 (d, J=6.90 Hz, 1 H) H)+; Rt-1.26 min

259: (R)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4

(CD3OD) 0.75 (br. s., 3 H) 1.54 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.85 HRMS (B) m/z

(trifluorometil) fenil)etilamino) pirimidin-4

(br. s., 1 H) 4.42 -4.55 (m, 2 H) 5.27 (q, J=6.99 Hz, 1 433.1299 (M +

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 7.42 (d, J=8.90 Hz, 2 H) 7.58 (t, J=7.92 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.74 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.03 min

260: (R)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1

(CD3OD) 0.73 -0.87 (m, 7 H) 1.39 (s, 3 H) 1.60 (d, HRMS (B) m/z

metilciclopropil) fenil) etilamino) pirimidin

J=6.94 Hz, 3 H) 3.99 (br. s., 1 H) 4.40 -4.49 (m, 1 H) 401.1992 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.59 (dd, J=9.19, 2.54 Hz, 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 7.01 (dd, J=12.40, 1.74 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.00, 1.79 Hz, 1 H) 7.29 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=6.99 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=6.94 Hz, 1 H) H)+; Rt-1.87 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

261:(R)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4isopropilfenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietiloxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.12 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.98 -7.09 (m, 2 H), 5.42 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 4.59 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.40 -4.49 (m, 1 H), 2.91 (spt, J=6.8 Hz, 1 H), 1.61 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 0.80 (br. s., 3 H) HRMS (B) m/z 389.1987 (M + H)+; Rt-1.83 min

262: (R)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1

(CD3OD) 0.75 (br. s., 3 H) 1.53 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 3.91 HRMS (B) m/z

metil-1H-pirazol-4-il)

(s, 3 H) 4.42 -4.56 (m, 2 H) 4.65 (br. s., 1 H) 5.22 (m, 445.1800 (M +

fenil)etilamino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1

J=7.04 Hz, 1 H) 7.22 -7.31 (m, 2 H) 7.31 -7.40 (m, 1 H)+; Rt-1.64

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 7.79 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) min

263: (R)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1

(CD3OD) 0.52 -0.78 (m, 5 H) 0.82 (br. s., 2 H) 1.36 (s, HRMS (B) m/z

metilciclopropil) fenil) etilamino) pirimidin

3 H) 1.49 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.42 419.1895 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.56 (m, 2 H) 4.62 (br. s., 1 H) 5.18 (m, J=6.31 Hz, 1 H) 6.90 -7.00 (m, 2 H) 7.24 (t, J=8.17 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.21 min

264: (R)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4

(CD3OD) 0.76 (br. s., 3 H) 1.53 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 3.91 HRMS (B) m/z

(1H-pirazol-4-il) fenil) etilamino) pirimidin

(br. s., 1 H) 4.42 -4.57 (m, 2 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.23 431.1640 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(d, J=6.41 Hz, 1 H) 7.28 -7.40 (m, 3 H) 7.97 (s, 2 H) 8.21 (br. s., 1 H) H)+; Rt-1.55 min

265: (R)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4isopropilfenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 0.71 (br. s., 3 H) 1.21 (d, J=6.94 Hz, 6 H) 1.50 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 2.87 (dt, J=13.72, 6.83 Hz, 1 H) 3.89 (br.s., 1 H) 4.43 -4.56 (m, 2 H) 4.63 (br. s., 1 H) 5.20 (q, J=6.52 Hz, 1 H) 6.90 -7.00 (m, 2 H) 7.26 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.84 Hz, 1 H) HRMS (B) m/z 407.1890 (M + H)+; Rt-2.18 min

266: (R)-3-(5-fluoro-2-((S)-1-(2-fluoro-4-(2

(CD3OD) 0.73 (br. s., 3 H) 1.47 -1.52 (m, 9 H) 4.43 - HRMS (B) m/z

hidroxipropan-2-il) fenil)etilamino)pirimidin

4.55 (m, 3 H) 4.59 -4.67 (m, 1 H) 5.15 -5.27 (m, 1 H) 423.1838 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

7.15 -7.23 (m, 2 H) 7.30 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.08 Hz, 1 H) H)+; Rt-1.59 min

267: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(1

(CD3OD) 0.79 (br. s., 3 H) 1.52 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 3.92 HRMS (B) m/z

metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)amino)-5

(s, 3 H) 4.43 -4.56 (m, 2 H) 4.64 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 463.1708 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

5.21 (q, J=6.83 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=11.40, 6.31 Hz, 1 H)+; Rt-1.72

oxazolidin-2-ona

H) 7.39 (dd, J=10.93, 6.14 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=0.59 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.86 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=3.03 Hz, 1 H) min

268: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil) tiazol

(CD3CN) 0.98 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.72 (d, J=7.04 Hz, HRMS (B) m/z

5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1

3 H) 4.00 (br. s., 1 H) 4.26 -4.42 (m, 1 H) 4.51 (dd, 446.1060 (M +

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=8.80, 2.93 Hz, 1 H) 4.62 (dd, J=7.24, 1.37 Hz, 1 H) 5.49 (quin, J=6.85 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.66 -7.78 (m, 2 H) 7.91 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 10.52 (br. s., 1 H) H)+; Rt-1.81 min

269: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4-(2

(CDCl3) 0.80 (br. s., 3 H) 1.26 (s, 3 H) 1.63 -1.73 (m, HRMS (B) m/z

fluoropropan-2-il) fenil)etil)amino)pirimidin

9 H) 4.28 -4.36 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=9.39, 2.54 Hz, 1 441.1501 (M +

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 4.64 (br. s., 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 7.07 -7.18 (m, 2 H) 7.28 -7.33 (m, 1 H) 7.51 (s, 1 H) H)+; Rt-2.35 min

270: (R)-3-(5-cloro-2-(((S)-1-(1-(4

(CD3OD) δ 8.20 (s, 1 H), 8.03 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.30 HRMS (B) m/z

clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

-7.52 (m, 6 H), 5.06 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 4.67 (dt, J=8.6, 399.1029 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

6.1 Hz, 1 H), 4.45 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J=9.0, H)+ RT=1.95

oxazolidin-2-ona

6.3 Hz, 1 H), 3.81 (br. s., 1 H), 1.49 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.91 (br. s., 3 H) min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

271: (R)-3-(2-((S)-1-(2,5-difluoro-4isopropilfenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.14 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 2 H), 5.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.85 (s, 1H), 4.57 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.38 -4.49 (m, 1 H), 3.96 (br. s., 1 H), 3.11 -3.25 (m, 1 H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.23 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 6 H), 0.80 (br. s., 3 H) HRMS (B) m/z 407.1895, (M+H)+ , RT=1.95 min.

272: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-bromo-2,5difluorofenil)etil)amino ) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.14 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=9.4, 5.5 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=9.0, 6.3 Hz, 1 H), 5.33 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 4.85 (s, 8 H), 4.54 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 2 H), 4.34 -4.47 (m, 1 H), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.83 (br. s., 3 H) HRMS (B) m/z 443.0527, (M+H)+ , RT=1.74 min.

273: (R)-3-(2-((S)-1-(5-cloro-6-(1,1

(CD3OD) 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.9 Hz, 1 HRMS (B) m/z

difluoroetil)piridin-3-il)etilamino) pirimidin-

H), 7.99 (s, 1 H), 7.64 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 428.1299,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1 H), 4.85(s, 2 H), 4.56 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.39 4.47 (m, 1 H), 2.04 (t,J=19.0 Hz, 3 H), 1.63 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.65 min.

274: (R)-3-(2-((S)-1-(5-cloro-6-(2,2,2

(CD3OD) 8.15 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)piridin-3-il)etilamino)

H), 7.71 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 5.25 (br. s., 1 H), 4.89 - 462.1149,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

4.99 (m, 3H), 4.59 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.41 -4.50 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

(m, 1 H), 4.00 (br. s., 1 H), 1.62 (d, J=7.0 Hz, 6 H) RT=1.87 min.

275: (R)-3-(2-((S)-1-(4-bromo-2,3difluorofenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.16 (br. s., 1 H), 7.71 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.36 -7.48 (m, 1 H), 7.09 -7.22 (m, 1 H), 5.42 (br. s., 1 H), 4.87 (s,1 H), 4.57 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.39 -4.50 (m, 1 H), 3.82 (br. s., 1 H), 1.62 (d, J=7.0 Hz, 6 H) HRMS (B) m/z 443.0532, (M+H)+ , RT=1.81 min.

276: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-bromo-2,5

(CD3OD) 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=9.0, 5.5 HRMS (B) m/z

difluorofenil)etil)amino )-5-fluoropirimidin-

Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=9.2, 6.5 Hz, 1 H), 5.13 -5.23 (m, 461.0432,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.38 -4.55 (m, 2 H), 3.99 -4.16 (m, 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 6 H) (M+H)+ , RT=2.01 min.

277: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-bromo-2

(CD3OD) 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.18 -7.38 (m, 3 H), HRMS (B) m/z

fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4

5.18 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.61 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 4.42 443.0534,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.55 (m,2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 6 H) (M+H)+ , RT=1.99 min.

278: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-cloro-2

(CD3OD) 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1 HRMS (B) m/z

fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-

H), 7.05 -7.21 (m, 2 H), 5.20 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.62 399.1029,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(d, J=8.6Hz, 1 H), 4.42 -4.56 (m, 2 H), 3.90 (br. s., 1 H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 6 H) (M+H)+ , RT=1.95 min.

279: (R)-3-(2-((S)-1-(5-bromo-3

(CD3OD) 8.45 (s, 1 H), 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.86 HRMS (B) m/z

fluoropiridin-2-il)etilamino)-5

(dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1 H), 5.35 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 4.67 444.0483,

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

-4.77 (m, 1H), 4.43 -4.58 (m, 2 H), 4.08 -4.20 (m, 1 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.09 (d, J=6.7 Hz, 3 H) RT=1.75 min.

280: (R)-3-(2-((R)-1-(5-bromo-3

(CD3OD) 8.44 (s, 1 H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.86 HRMS (B) m/z

fluoropiridin-2-il)etilamino)-5

(dd, J=9.4, 1.6 Hz, 1 H), 5.30 -5.38 (m, 1 H), 4.61 444.0478,

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

4.71 (m, 1H), 4.50 -4.58 (m, 1 H), 4.43 -4.49 (m, 1 H), (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

3.92 (br. s., 1 H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 6 H) RT=1.75 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

281: (R)-3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4

(CD3OD) 8.27 (br. s., 1 H), 8.01 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 2 HRMS (B) m/z

oxadiazol-5-il)etilamino)-5-fluoropirimidin-

H), 7.47 -7.56 (m, 2 H), 5.30 -5.43 (m, 1 H), 4.68 (d, 449.1140,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=13.7 Hz, 1 H), 4.40 -4.57 (m, 2 H), 4.00 (br. s., 1 H), 1.72 (d, J=7.0 Hz, 6 H) (M+H)+ , RT=2.04 min.

282: (R)-3-(2-((S)-1-(5-bromopiridin-2

(CD3OD) 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1 HRMS (B) m/z

il)etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-

H), 8.07 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1 426.0574,

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H), 5.00 -5.08 (m, 1 H), 4.61 (br. s., 1 H), 4.42 -4.55 (m, 2 H), 4.06 -4.17 (m, 1 H), 1.55 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.08 (d, J=6.7 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.61 min.

283: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-bromo-3

(CD3OD) 8.21 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1 HRMS (B) m/z

fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-

H), 7.21 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.2, 2.0 443.0526,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H),4.88 -4.97 (m, 1 H), 4.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.42 -4.55 (m, 2 H), 3.88 (br. s., 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.80 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.96 min.

284: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-cloro-6-(1,1

(CD3OD) 8.51(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.13 HRMS (B) m/z

difluoroetil)piridin-3-il)etil)amino)-5

(m, 1 H), 4.91 (m, 1H), 4.42 -4.55 (m, 2H), 4.41 (br. s., 446.1208,

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

1 H), 2.12 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22 (m, 6H) (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

RT=1.85 min.

285: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-cloro-6-(2,2,2

(CD3OD) 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)amino)-5-

H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.89 -5.02 (m, 3 H), 4.62 480.1065,

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(d, J=3.5Hz, 1 H), 4.42 -4.57 (m, 2 H), 3.90 (br. s., 1 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.85 (br. s., 3 H) RT=2.10 min.

286: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,4

(CD3OD) 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.36 -7.46 (m, 2 H), HRMS (B) m/z

diclorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4

7.24 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.25 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 415.0741,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.59 (br.s., 1 H), 4.40 -4.54 (m, 2 H), 3.81 (br. s., 1 H), 1.47 (d, J=7.0 Hz, 6 H) (M+H)+ , RT=2.07 min.

287: (R)-3-(2-(((S)-1-(6-bromopiridin-3

(CD3OD) 8.40 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.12 (br. s., 1 H), 7.75 HRMS (B) m/z

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)

(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.17 426.0570,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(br. s., 1 H), 5.05 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 4.00 -4.14 (m, 2 H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=6.7 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.51 min.

288: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-cloro-3

(CD3OD) 8.21 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1 HRMS (B) m/z

fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-

H), 7.12 -7.28 (m, 2 H), 4.88 -5.00 (m, 1 H), 4.59 (br. 399.1031,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

s., 1 H),4.42 -4.55 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.91 min.

289: (R)-3-(2-(((R)-1-(5-bromopiridin-2

(CD3OD) 8.57 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.88 -7.97 (m, 2 H), HRMS (B) m/z

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)

7.37 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.09 (br. s., 1 H), 4.94 (d, J=7.0 426.0574,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1H), 4.38 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 3.93 -4.12 (m, 2 H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.31 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.55 min.

290: (R)-3-(2-(((S)-1-(3,4

(CD3OD) 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1 HRMS (B) m/z

diclorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-

H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 415.0738,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H), 4.87 -4.97 (m, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H), 4.40 -4.55 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 6 H) (M+H)+ , RT=2.02 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

291: (R)-3-(2-(((S)-1-(6-cloro-5

(CDCl3) 8.25 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 5.51 HRMS (B) m/z

fluoropiridin-3-il)etil)amino)-5

(s, 1H), 4.91 (m, 1 H), 4.51 (m, 2H), 4.41 (m, 1 H), 3.62 400.0981,

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(m, 1H), 1.45 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 (br. s., 3H) (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

RT=1.61 min.

292: (R)-3-(2-(((S)-1-(5,6-dicloropiridin-3

(CDCl3) 8.37 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 5.68 HRMS (B) m/z

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)

(s, 1H), 4.94 (m, 1 H), 4.51 (m, 2H), 4.45 (m, 1 H), 3.68 416.0690,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(m, 1H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 (br. s., 3H) (M+H)+ , RT=1.73 min.

293: (R)-3-(2-(((R)-1-(3,5-dicloropiridin-2

(cdcl3) 8.43 (d, J=2.0 Hz,1 H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1 H), HRMS (B) m/z

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)

7.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.50 416.0685,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(br. s.,1 H), 4.48 -4.59 (m, 2 H), 4.37 -4.47 (m, 1 H), (M+H)+ ,

4.24 (br. s., 1 H), 1.48 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.22 (d, J=6.7

RT=1.83 min.

Hz, 3 H)

294: (R)-3-(2-(((S)-1-(3,5-dicloropiridin-2

(CDCl3) 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1 HRMS (B) m/z

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-

H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.22 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 416.0687,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.51 (br. s.,1 H), 4.47 -4.67 (m, 2 H), 4.34 -4.45 (m, 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.14 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.82 min.

295: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(3,5

(CDCl3) 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 HRMS (B) m/z

dicloropiridin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-

H), 7.50 (s, 1 H), 6.39 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 5.52 (br. s., 432.0391,

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1 H), 4.72 -4.93 (m, 1 H), 4.32 -4.62 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 1 H), 1.50 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.07 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=2.27 min.

296: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(3-fluoro-5

(CDCl3) 8.13 (br. s., 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.07 (dd, HRMS (B) m/z

(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)

J=10.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.17 (br. s., 1 H), 5.40 (br. s., 1 480.1066,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

H), 4.70 -5.04(m, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.41 (q, J=7.8 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

Hz, 3 H), 4.18 (br. s., 1 H), 1.53 (br. s., 3 H), 1.01 -1.18 (m, 3 H) RT=2.21 min.

297: (R)-3-(2-(((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

(CDCl3) 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.3 Hz, 1 HRMS (B) m/z

pirazol-3-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-

H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 447.1348,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

6.39 (d,J=2.3 Hz, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.25 -4.58 (m, 4 H), 3.03 (br. s., 1 H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=2.00 min.

298: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

(CDCl3) 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1 HRMS (B) m/z

pirazol-3-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-

H), 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 447.1345,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

6.39 (d,J=2.3 Hz, 1 H), 5.18 (br. s., 1 H), 4.60 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 4.34 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.00 (br. s., 1 H), 1.62 (d, J=7.0 Hz,3 H), 1.03 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.98 min.

299: (R)-3-(2-(((R)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

(CDCl3) 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.45 (d, HRMS (B) m/z

imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin

J=8.6 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 447.1346,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.61 (d,J=7.4 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 4.32 4.57 (m, 4 H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.32 min.

300: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

(CDCl3) 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.45 (d, HRMS (B) m/z

imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin

J=8.6 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 447.1350,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.42 (d,J=7.8 Hz, 1 H), 5.20 (quin,J=7.1 Hz, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 1.62 (d, J=7.0Hz, 3 H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.34 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

301: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2,2,2

(CDCl3) 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=11.3, 7.0 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)fenil)etil)amino)-5-

Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=10.4, 6.8 Hz, 1 H), 5.52 (br. s., 1 481.1315,

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

H), 5.11 (quin, J=6.7 Hz, 1 H), 4.45 -4.59 (m, 2 H), (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

4.31 -4.44 (m, 3 H), 3.87 (br. s., 1 H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=4.3 Hz, 3 H) RT=2.04 min.

302: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4

(CDCl3) 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.62 -6.75 (m, 3 H), HRMS (B) m/z

(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)amino)

5.48 (br. s., 1 H), 5.14 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.43 -4.54 463.1403,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(m, 2 H), 4.24 -4.40 (m, 3 H), 3.82 (br. s., 1 H), 1.53 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

(d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.99 (br. s., 3 H) RT=2.03 min.

303: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(3-fluoro-4

(CDCl3) 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=11.7, 2.0 HRMS (B) m/z

(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil)etil)amino)

Hz, 1 H), 7.04 -7.09 (m, 1 H), 6.93 -7.03 (m, 1 H), 5.44 463.1403,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(br. s.,1 H), 4.86 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.45 -4.55 (m, 1 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

H), 4.27 -4.45 (m, 3 H), 3.76 (br. s., 1 H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.01 (br. s., 3 H) RT=1.99 min.

304: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4

(CDCl3) 8.22 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 1 HRMS (B) m/z

fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)amino)

H), 7.54 -7.67 (m, 2 H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 6.36 431.1643,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(d, J=2.3Hz, 1 H), 5.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.10 -5.25 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

(m, 1 H), 4.55 -4.64 (m, 1 H), 4.47 -4.54 (m, 1 H), 4.34 (dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1 H), 4.02 (br. s., 1 H),1.61 (d, J=7.0 Hz, 6 H) RT=1.80 min.

305: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(2,2,2

(CDCl3) 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.7 Hz, 1 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)

H), 7.23 -7.37 (m, 2 H), 5.96 -6.10 (m, 1 H), 4.97 446.1449,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

5.14 (m, 1H), 4.44 -4.57 (m, 2 H), 4.28 -4.44 (m, 3 H), (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

3.96 (br. s., 1 H), 1.54 (d, J=6.7 Hz, 6 H) RT=1.58 min.

306: (R)-3-(5-fluoro-2-(((R)-1-(5-(2,2,2

(CDCl3) 8.28 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=3.1 Hz, 1 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)amino)

H), 7.21 -7.36 (m, 2 H), 6.02 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 5.00 446.1447,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

(br. s., 1H), 4.25 -4.57 (m, 5 H), 1.52 (d, J=6.7 Hz, 3 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

H), 1.20 (d, J=6.3 Hz, 3 H) RT=1.59 min.

307: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

(CD3OD) 9.02 (br. s., 1 H), 8.20 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.89 HRMS (B) m/z

imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

(s, 1 H), 7.64 -7.72 (m, 3 H), 7.56 -7.64 (m, 2 H), 5.37 429.1438,

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(d,J=6.3 Hz, 1 H), 4.75 -5.01 (m, 2 H), 4.56 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.40 -4.50 (m, 1 H), 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.30 min.

308: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H

(CD3OD) 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=7.0 Hz, 1 HRMS (B) m/z

pirazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-

H), 7.74 (dd, J=7.8, 6.7 Hz, 3 H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 2 429.1441,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H), 6.53(d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.46 (br. s., 1 H), 4.81 -4.97 (m, 2 H), 4.60 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.42 -4.53 (m, 1 H), 4.32 (br. s., 1 H), 1.69 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.65 min.

309: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4

(CD3OD) 9.34 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.67 -7.75 (m, 2 HRMS (B) m/z

clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

H), 7.60 -7.67 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 5.34 (br. s., 1 H), 463.1056,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

4.75 -4.88 (m, 2 H), 4.52 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.36 -4.45 (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

(m, 1 H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.99 (br. s., 3 H) RT=1.68 min.

310: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4

(cd3od) 8.04 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=9.0, 4.7 HRMS (B) m/z

fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)amino)

Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 6.43 (d, 447.1346,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

J=2.7Hz, 1 H), 5.29 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 4.79 -4.87 (m, (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

2 H), 4.52 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 4.35 -4.44 (m, 1 H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.85 (br. s., 3 H) RT=2.18 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

311: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,4diclorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.15 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd,J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 5.47 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 2 H), 4.33 -4.50 (m, 2 H), 3.80 (br. s., 2 H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 6 H) HRMS (B) m/z 397.0834, (M+H)+ , RT=1.77 min.

312: (R)-3-(2-(((S)-1-(3,4diclorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.13 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.33 (dd,J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 5.19 (br. s., 1 H), 4.75 5.00 (m, 2 H), 4.58 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.34 -4.51 (m, 1 H), 3.92 (br. s., 1 H), 1.59 (d, J=6.7 Hz, 6 H) HRMS (B) m/z 397.0831, (M+H)+ , RT=1.72 min.

313: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4

(CDCL3) 7.80 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 2 HRMS (B) m/z

clorofenil)-1H-pirazol-3-il)etil)amino)

H), 7.51 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 3 H), 6.39 (d, J=2.3 463.1056,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1 H), 5.22 (br. s., 1 H), 4.76 (ddd, (M+H)+ ,

oxazolidin-2-ona

J=7.9, 5.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.40 -4.49 (m, 1 H), 4.31 4.39 (m, 1 H), 3.99 (br. s., 1 H), 1.61 (d,J=7.0 Hz, 6 H) RT=2.34 min.

314: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2,2,2

(CDCl3) 10.88 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.75 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)

(d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.20 -7.30 (m, 1 H), 6.83 (dd, 463.1410,

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=10.6, 6.7Hz, 1 H), 5.34 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.85 (ddd, J=7.4, 4.7, 2.0 Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1 H), 4.34 -4.52 (m, 3 H), 3.78 -3.96 (m, 1 H), 1.61(d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.96 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.79 min.

315: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro-4-(2,2,2

(CDCl3) 10.61 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-

H), 7.75 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.64 445.1492,

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

-6.85(m, 2 H), 5.39 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 4.85 (ddd, J=7.6, 4.9, 2.0 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.40 4.50 (m, 1 H), 4.35 (q, J=8.2 Hz, 2 H),3.79 -3.96 (m, 1 H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 3 H) (M+H)+ , RT=1.74 min.

316: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4-(2,2,2

(cdcl3) 10.84 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.0 Hz, 1 HRMS (B) m/z

trifluoroetoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-

H), 7.73 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.09 -7.20 (m, 2 H), 6.97 445.1491,

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

7.10 (m,1 H), 4.93 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 4.78 (td, J=5.1, (M+H)+ ,

2.3 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=9.4, 2.0 Hz, 1 H), 4.35 -4.47

RT=1.69 min.

(m, 3 H), 3.64 -3.75 (m, 1 H), 1.62 (d, J=7.0Hz, 3 H),

0.94 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

317: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-bromopiridin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 11.02 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.76(d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 5.40 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 4.83 -4.95 (m, 1 H), 4.62 (dd, J=9.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.40 -4.51 (m, 1 H), 3.70 -3.84 (m, 1 H), 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.3 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z 408.0668, (M+H)+ , RT=1.29 min.

318: (R)-3-(2-(((R)-1-(5-bromopiridin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 10.97 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.77(d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 5.37 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 4.59 -4.74 (m, 2 H), 4.29 -4.46 (m, 2 H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.17 (d,J=6.3 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z 408.0670, (M+H)+ , RT=1.33 min.

319: (R)-3-(2-(((S)-1-(4,5-dicloro-2fluorofenil)etil)amino)

(CD3OD) 8.15 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 5.42 (d,J=3.5 Hz, 1 HRMS (B) m/z 415.0733,

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H), 4.87 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.58 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.38 -4.50 (m, 1 H), 3.91 (br. s., 1 H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.84 (br. s., 3H) (M+H)+ , RT=1.84 min.

320: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(4

(CD3OD) 9.26 (s, 1 H), 8.19 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, HRMS (B) m/z

metil-1H-imidazol-1-il)

J=6.7 Hz, 1 H), 7.54 -7.71 (m, 3 H), 5.51 (d, J=5.9 Hz, 445.1794,

fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1

1 H),4.81 -4.90 (m, 1 H), 4.58 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1 H), (M+H)+ ,

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.41 -4.51 (m, 1 H), 3.75 (br. s., 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.66 (d,J=6.7 Hz, 3 H), 0.87 (br. s., 3 H) RT=1.02 min.

321: (R)-3-(5-cloro-2-(((S)-1-(4,5-dicloro-2

(CD3OD) 8.20 (s, 1 H), 7.43 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, HRMS (B) m/z

fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)

J=9.4 Hz, 1 H), 5.11 (br. s., 1 H), 4.68 -4.90 (m, 1 H), 449.0347,

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.43 (t,J=8.2 Hz, 1 H), 4.25 -4.37 (m, 1 H), 3.44 -3.86 (m, 1 H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.73 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=2.14 min.

322: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2

(CD3OD) 8.74 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.11 -8.22 (m, 2 H), HRMS (B) m/z

metilpiridin-4-il) fenil)etil)amino)pirimidin-4

8.07 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.59 -7.77 (m, 2 H), 7.40 - 456.1840,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

7.53 (m, 1H), 5.48 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.77 -5.01 (m, 2 H), 4.57 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.38 -4.51 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 1.66 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 0.82 (br.s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.10 min.

323: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(6

(CD3OD) 8.91 (s, 1 H), 8.60 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, HRMS (B) m/z

metilpiridin-3-il) fenil)etil)amino)pirimidin-4

J=6.3 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=6.3 456.1847,

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1H), 7.54 (dd, J=10.2, 6.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=10.8, 6.1 Hz, 1 H), 5.49 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.58 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1 H), 4.39 -4.51 (m, 1 H), 3.83 (br. s., 1 H), 2.82 (s, 3 H), 1.66 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.83 (br. s., 3 H) (M+H)+ , RT=1.18 min.

324: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2

(CD3OD) 8.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=6.7 Hz, 1 HRMS (B) m/z

(trifluorometil)piridin-4-il)

H), 7.97 -8.07 (m, 1 H), 7.77 -7.90 (m, 2 H), 7.54 (dd, 510.1560,

fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1

J=10.6,6.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=11.0, 6.3 Hz, 1 H), (M+H)+ ,

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5.49 (br. s., 1 H), 4.79 -5.02 (m, 1 H), 4.53 -4.68 (m, 1 H), 4.39 -4.52 (m, 1 H), 3.80 (br. s., 1 H),1.61 -1.73 (m, 6 H) RT=1.94 min.

325: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(6

(CD3OD) 8.90 (s, 1 H), 8.12 -8.29 (m, 2 H), 7.92 (d, HRMS (B) m/z

(trifluorometil)piridin-3-il)

J=8.2 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.43 -7.55 (m, 510.1565,

fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1

1 H), 7.37(dd, J=10.8, 6.1 Hz, 1 H), 5.47 (br. s., 1 H), (M+H)+ ,

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.81 -4.97 (m, 1 H), 4.58 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 4.39 -4.51 (m, 1 H), 3.82 (br. s., 1 H), 1.66 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.82 (br. s., 3 H) RT=1.98 min.

326: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-

HRMS (B) m/z

(4-isobutoxifenil)etil)ami no) pirimidin-4-il)

401.2188 (M +

oxazolidin-2-ona

H)+; Rt 1.80 min

327: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4metoxifenil)-etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.22 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 7.14 -7.41 (m, 1H), 6.55 -6.79 (m, 2H), 5.19 (q, J = 7.04 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 3.91 Hz, 1H), 4.43 -4.60 (m, 2H), 3.92 (d, J = 17.22 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.65 Hz, 3H) HRMS (B) m/z 395.1525 (M + H)+; Rt 1.78 min

328: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,3

1H RMN (400 MHz, <cd3od>) 0.83 (br. s., 3 H) 1.60 HRMS (B) m/z

difluorofenil)etil)amino ) pirimidin-4-il)-4

(d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.40 -4.45 (m, 1 H) 4.56 (d, J=7.43 365.1414,

((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H) 4.85 (m, 2H) 5.39 -5.47 (m, 1 H) 7.11 -7.21 (M+H)+ ,

(m, 3 H) 7.61 -7.68 (m, 1 H) 8.12 (d, J=6.65 Hz, 1 H) RT=1.49 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

329: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,3

1H RMN (400 MHz, <cd3od>) 0.81 (br. s., 3 H) 1.52 HRMS (B) m/z

difluorofenil)etil)amino )-5-fluoropirimidin

(d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.81 -3.96 (m, 1 H) 4.44 -4.56 (m, 383.1327,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

2 H) 4.57 -4.68 (m, 1 H) 5.21 -5.32 (m, 1 H) 7.01 7.22 (m, 3H) 8.21 (d, J=3.08 Hz, 1 H) (M+H)+ , RT=1.81 min.

330: (R)-3-(2-(((S)-1-(3,4

1H RMN (400 MHz, <cd3od>) 0.83 (br. s., 3 H) 1.48 HRMS (B) m/z

difluorofenil)etil)amino )-5-fluoropirimidin

(d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.81 -3.97 (m, 1 H) 4.39 -4.57 (m, 383.1328,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

2 H) 4.59 -4.68 (m, 1 H) 4.89 -5.01 (m, 2 H) 7.11 7.32 (m, 3 H) 8.21 (d, J=3.13 Hz, 1 H) (M+H)+ , RT=1.81 min.

331: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,4

1H RMN (400 MHz, <cd3od>) 0.73 (br. s., 3 H) 1.41 HRMS (B) m/z

difluorofenil)etil)amino )-5-fluoropirimidin

(d, J=6.99 Hz, 3 H) 3.81 (br. s., 1 H) 4.32 -4.47 (m, 2 383.1323,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 4.54 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 6.73 -6.89 (m, 2 H) 7.29 (td, J=8.57, 6.53 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=2.98 Hz, 1 H) (M+H)+ , RT=1.80 min.

332: (R)-3-(2-(((S)-1-(3,5-

HRMS (B) m/z

difluorofenil)etil)amino )-5-fluoropirimidin

383.1328,

4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(M+H)+ , RT=1.81 min.

333: (R)-3-(5-cloro-2-(((S)-1-(5-(2(trifluorometil)piridin-4-il) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 MHz, <cd3od>) 1.26 -1.39 (m, 3 H) 1.61 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 4.74 -4.79 (m, 3 H) 4.96 (br. s., 1 H) 5.13 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 8.96 (s, 1 H) LCMS m/z 509.2, (M+H)+ , RT=0.69 min.

Ejemplo 334 (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

5 A (R)-3-(2-((S)-1-(5-cloro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (20 mg, 0.042 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd(OH)2 (10 mg, 0.014 mmol). La reacción se purgó con N2 y H2 tres veces cada vez. Se aplicó un balón de hidrógeno a la reacción. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se concentró. El residuo se aplicó directamente a la separación por HPLC para dar el producto (15 mg) como una sal de ácido trifluoroacético. 1HRMN (CD3OD) δppm 8.21 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12

10 7.28 (m, 2 H), 4.88 -5.00 (m, 1 H), 4.59 (br. s., 1 H),4.42 -4.55 (m, 2 H), 3.89 (br. s., 1 H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.81 (br. s., 3 H). HRMS (B) m/z 446.1448 (M+H)+, RT=1.90 min.

Ejemplo 335

(R)-3-(2-((S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietilo) oxazolidin-2-ona Una mezcla de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (40 mg, 0.126 mmol), (S)1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etanamina (36.9 mg, 0.164 mmol) y base de Huenig (0.11 ml, 0.629 mmol) en DMSO

(0.25 ml) en atmósfera de argón se calentó a ~120°C durante ~16 h en un vial sellado. La mezcla se dejó enfriar a

5 temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (0.8 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (0.3 ml), se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante ~1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol (2 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO/agua (~9/1), se filtró

10 a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones seleccionadas se recogieron y se liofilizaron proporcionando (R)-3-(2-((S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona como su sal de ácido trifluoroacético (19 mg) en la forma de un sólido blanco.

1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 9.77 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 9.06 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 8.80 -8.87 (m, 2 H), 8.12 -8.44 (m, 1 H), 6.82 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 6.12 -6.21 (m, 1 H), 5.99 -6.11 (m, 2 H), 5.30 -5.52 (m, 1 H), 3.09 (d, J=7.0 Hz, 3 H),

15 2.14 -2.51 (m, 3 H). HRMS m/z 415.1390 (M + H)+; Rt-1.84 min.

El siguiente Ejemplo se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Ejemplo 335

Ejemplo 336

(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

20 1H RMN (400 Mhz, CCl3D) δ ppm 8.19 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.33 -7.44 (m, 1 H), 7.18 -7.30 (m, 2 H), 5.49 (m, J=5.9 Hz, 1 H), 5.19 (m, J=6.7, 6.7 Hz, 1 H), 4.41 -4.52 (m, 2 H), 4.34 (m, J=7.2, 3.7 Hz, 1 H), 1.90 (t, J=18.2 Hz, 3 H), 1.51

1.60 (m, 3 H), 0.80 -1.00 (m, 3 H). HRMS m/z 429.1553 (M + H)+; Rt-1.98 min.

Ejemplo 337

(R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Una mezcla de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (55 mg, 0.165 mmol), hidrocloruro de (S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etanamina (35 mg, 0.155 mmol) y la base de Huenig (0.072 ml,

0.411 mmol) en DMSO (0.6 ml) en atmósfera de argón se calentó a ~85ºC durante ~3 h en un vial sellado. La mezcla

se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (0.8 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (0.4 ml), se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó durante ~1 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol (2 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO/agua (~9/1), se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones seleccionadas se recogieron y se liofilizaron proporcionando (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etil)amino) pirimidin4-ilo)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona como su sal de ácido trifluoroacético (8.2 mg) en la forma de un sólido blanco.

1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 7.50 (m, J=7.60, 7.6 Hz, 1 H), 7.25 -7.38 (m, 3 H), 6.76 (t, J=1.0 Hz, 1 H), 5.31

5.43 (m, 1 H), 4.72 -4.81 (m, 1 H), 4.52 (m, J=7.0 Hz, 1 H), 4.34 -4.44 (m, 1 H), 1.55 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.54 -0.75 (m, CH3). HRMS m/z 431.1097 (M + H)+; Rt-2.21 min.

El siguiente Ejemplo se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Ejemplo 337

Ejemplo 338

(R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4-(1,1-difluoroetil)-2-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 7.45 (m, J=7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.21 -7.36 (m, 3 H), 5.34 (m, J=7.0 Hz, 1 H), 4.71

4.79 (m, 1 H), 4.45 -4.55 (m, 1 H), 4.32 -4.41 (m, 1 H), 1.89 (t, J=18.2 Hz, 3 H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.55 -0.71 (m, CH3). HRMS m/z 445.1257 (M + H)+; Rt-2.32 min.

Ejemplo 339 (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-feniltiofen-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-3-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (0.040 g, 0.144 mmol), clorhidrato de (S)-1-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)etanamina (0.083 g, 0.346 mmol, 2.4 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.075 ml, 0.432 mmol, 3.0 equivalentes) en DMSO (0.72 ml) se calentó a 100°C durante 1 h. La purificación por HPLC en fase reversa separó los productos regioisoméricos y proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1(5-feniltiofen-2-il)etil)amino)pirimidina-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (7.0 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 8%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.56 -7.52 (m, 2H), 7.40 -7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.78 -4.68 (m, 1H), 4.50 -4.31 (m, 2H), 3.85 (m, 1H),

1.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 (br s, 3H); HRMS m/z 445.1109 (M + H)+; Rt-2.49 min.

El siguiente Ejemplo se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Ejemplo 339

Ejemplo 340

(R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(5-(piridin-2-il)tiofen-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 -7.70 (m, 2H), 7.60 (s, 1H),

7.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.37 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (br s, 3H). HRMS m/z 446.1054 (M + H)+; Rt-2.04

Ejemplo 341 (1:1 TFA:DCM)

Una solución de (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((S)-1-(3-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (56.5 mg, 0.12 mmol) en DCM (0.6 ml) se trató con TFA (0.6 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó reposar durante 2 horas, luego se concentró. El material crudo se purificó por HPLC en fase reversa. 10 Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((S)-1-(3((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (15.2 mg, 0.036 mmol, 30% de rendimiento) como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (br. s., 3 H) 1.41 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.84 -1.94 (m, 1 H)

2.10 -2.22 (m, 1 H) 3.67 -3.89 (m, 4 H) 4.33 -4.47 (m, 2 H) 4.70 -4.77 (m, 1 H) 4.96 (dd, J=6.06, 4.60 Hz, 1 H) 5.01 -5.11 (m, 1 H) 6.73 (dd, J=8.07, 2.05 Hz, 1 H) 6.89 -6.97 (m, 2 H) 7.19 (t, J=7.85 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=6.06 Hz, 1 H)

15 8.14 (br. s., 1 H). LCMS m/z 415.3 (M + H)+, Rt 0.55 min. HRMS(A) m/z 415.1981 (M + H)+, Rt 1.33 min.

Los compuestos en la Tabla 31a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 341.

Tabla 31a.

342

343 344

345

346 347

348

349 350

351

352 353

354

355

Tabla 31b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 31a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) d ppm LCMS

342: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((S)-1-(3isobutoxifenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(DMSO-d6) δ 0.93 (s, 3 H) 0.95 (s, 3 H) 1.41 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.96 (dquin, J=13.30, 6.64, 6.64, 6.64, 6.64 Hz, 1 H) 3.55 -3.89 (m, 4 H) 4.34 -4.41 (m, 1 H) 4.42 -4.48 (m, 1 H) 4.71 -4.78 (m, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.73 (dd, J=8.14, 1.93 Hz, 1 H) 6.87 -6.99 (m, 2 H) 7.17 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) HRMS m/z 401.2189 (M + H)+; Rt-1.86 min

343:(R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4(isobutilsulfonil)fenil)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(DMSO-d6) δ 0.55 (d, J=6.31 Hz, 3 H) 0.94 (dd, J=6.70, 1.91 Hz, 6 H) 1.43 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.97 (dt, J=13.11, 6.70 Hz, 1 H) 3.14 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 4.31 -4.49 (m, 3 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.09 (t, J=7.19 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.49 (d, J=7.78 Hz, 1 H) HRMS m/z 483.1472 (M + H)+; Rt-2.10 min

344: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.59 (br. s., 3 H) 1.44 (d, J=6.99 Hz, 3 HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-

H) 3.83 (br. s., 1 H) 4.34 -4.41 (m, 1 H) 4.41 -4.47 413.1435 (M

il) oxazolidin-2-ona

(m, 1 H) 4.70 -4.76 (m, 2 H) 5.09 (quin, J=7.24 Hz, 1 + H)+; Rt-1.72

H) 7.24 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=7.97 Hz, 2 H)

min

7.49 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.16 (br. s., 1 H) 8.24 (br. s.,

1 H)

345:(R)-3-(2-(((S)-1-(3-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.57 (br. s., 3 H) 1.43 (d, J=7.04 Hz, 3 HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-

H) 4.31 -4.47 (m, 3 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.08 (t, J=7.16 431.1345 (M

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H) 7.23 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.66 Hz, + H)+; Rt-1.83

1 H) 7.42 -7.52 (m, 2 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.16 (br. s.,

min

1 H)

346:(R)-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.37 -0.66 (m, 3 H) 1.43 (d, J=7.04 Hz, HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4

3 H) 4.32 -4.46 (m, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.26 (br. s., 431.1341 (M

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1 H) 7.18 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=5.82 Hz, 1 H) + H)+; Rt-1.85

7.29 (d, J=10.86 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=8.49 Hz, 1 H) 8.03

min

(br. s., 1 H) 8.16 (br. s., 1 H)

347:(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(difluorometoxi)-3

(DMSO-d6) δ 0.64 (br. s., 3 H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3 HRMS m/z

fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-

H) 4.34 -4.47 (m, 3 H) 4.67 -4.78 (m, 1 H) 5.06 (quin, 413.1436 (M

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=7.27 Hz, 1 H) 6.93-7.18 (m, 1 H) 7.19-7.32 (m, 3 H) 7.38 (d, J=11.84 Hz, 1 H) 8.03-8.11 (m, 1 H)8.15 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-1.60 min

348:(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(difluorometoxi)-3

(DMSO-d6) δ 0.60 (br. s., 3 H) 1.41 (d, J=7.04 Hz, 3 HRMS m/z

fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-

H) 4.35 -4.43 (m, 1 H) 4.45 -4.57 (m, 2 H) 4.89 (br. 431.1333 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

s., 1 H) 6.91 -7.17 (m, 1 H) 7.17 -7.31 (m, 2 H) 7.31 + H)+; Rt-1.89

-7.41 (m, 1 H) 7.82 -8.03 (m, 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) min

349:(R)-3-(2-(((S)-1-(4(difluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(DMSO-d6) δ 0.61 (br. s., 3 H) 1.37 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 4.29 -4.42 (m, 3 H) 4.65 -4.73 (m, 1 H) 5.01 (quin, J=7.20 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (d, J=5.92 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 8.08 (br. s., 1 H) HRMS m/z 395.1523 (M + H)+; Rt-1.49 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) d ppm LCMS

350:(R)-3-(2-(((S)-1-(4-(difluorometoxi)-2

(DMSO-d6) δ 0.61 (br. s., 3 H) 0.93 (br. s., 1 H) 1.44 HRMS m/z

fluorofenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1

(d, J=6.94 Hz, 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 4.34 -4.47 (m, 2 413.1431 (M

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 4.73 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 5.26 (quin, J=6.90 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.46, 2.20 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=11.20, 2.30 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.66 Hz, 1 H) 8.17 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-1.60 min

351: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3

(DMSO-d6) δ 0.60 (br. s., 3 H) 1.44 (d, J=7.04 Hz, 3 HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-

H) 3.87 (br. s., 1 H) 4.34 -4.47 (m, 2 H) 4.71 -4.76 413.1432 (M

il) oxazolidin-2-ona

(m, 2 H) 5.14 (quin, J=7.23 Hz, 1 H) 7.13 -7.21 (m, 1 + H)+; Rt-1.73

H) 7.25 (d, J=5.97 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.38 -7.46

min

(m, 2 H) 8.16 (br. s., 1 H)

352: (R)-3-(2-(((S)-1-(3

(DMSO-d6) δ 0.63 (br. s., 3 H) 1.43 (d, J=7.04 Hz, 3 HRMS m/z

(difluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-

H) 3.85 (br. s., 4 H) 4.35 -4.47 (m, 2 H) 4.71 -4.76 395.1534 (M

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(m, 1 H) 5.09 + H)+; Rt-1.52 min

(quin, J=7.30 Hz, 1 H) 6.96 -7.02 (m, 1 H) 7.17 (d, J=7.48 Hz, 1 H) 7.21 -7.27 (m, 2 H) 7.31 -7.37 (m, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H)

353: (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(difluorometoxi)-2

(DMSO-d6) δ 0.33 -1.02 (m, 3 H) 1.40 (d, J=6.99 Hz, HRMS m/z

fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)

3 H) 4.32 -4.55 (m, 3 H) 5.13 (br. s., 1 H) 6.96 (dd, 431.1334 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=8.53, 2.37 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=11.10, 2.40 Hz, 1 H) 7.17 -7.38 (m, 1 H) 7.41 (t, J=8.58 Hz, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.34 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-1.92 min

354: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(3

(DMSO-d6) δ 0.15 -0.91 (m, 3 H) 1.41 (d, J=7.04 Hz, HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4

3 H) 4.27 -4.56 (m, 3 H) 4.94 (br. s., 2 H) 7.15 (d, 431.1337 (M

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=7.34 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.34 -7.45 (m, 2 H) 7.97 (br. s., 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-2.04 min

355: (R)-3-(2-(((S)-1-(3

(DMSO-d6) δ 0.58 (br. s., 3 H) 1.41 (d, J=7.04 Hz, 3 HRMS m/z

(difluorometoxi)fenil)etil)amino)-5-

H) 3.89 (br. s., 2 H) 4.33 -4.57 (m, 3 H) 4.90 (br. s., 1 413.1435 (M

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

H) 6.93 -7.00 (m, 1 H) 7.11 -7.18 (m, 1 H) 7.21 (d, + H)+; Rt-1.83

oxazolidin-2-ona

J=7.78 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=8.00 Hz, 1 H) 7.93 (br. s., 1 H) 8.32 (br. s., 1 H) min

Ejemplo 356 (1:3 TFA:DCM)

Una solución de (R)-4-((R)-1-tert-butoxietil)-3-(2-((S)-1-(3-fenoxifenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (70.1 mg, 0.147 mmol) en DCM (1.1 ml) se trató con TFA (368 ul) a temperatura ambiente. La solución resultante se dejó reposar durante 30 minutos, luego se concentró. El material crudo se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones del producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((S)-1-(3fenoxifenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidina-2-ona (41.3 mg, 0.097 mmol, 66% de rendimiento) como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (br. s., 3 H) 1.42 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 3.70 (br. s., 1 H) 4.32 -4.48 (m, 3 H) 4.67 -4.75 (m, 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 6.78 (d, J=7.87 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.87 Hz, 2 H) 7.00 -7.18 (m, 3 H) 7.22 -7.37 (m, 4 H) 8.14 (br. s., 1 H). LCMS m/z 421.3 (M + H)+, Rt 0.72 min. HRMS(A) m/z 421.1873 (M + H)+, Rt 1.84 min.

Los compuestos en la Tabla 32a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 356.

Tabla 32a.

357

358 359

360

361 362

363

364 365

366

367 368

369

370 371

372

Tabla 32b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 32a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

357:(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((S)-1-(4isopropoxifenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(DMSO-d6) δ 0.69 (br. s., 3 H) 1.20 (d, J=6.02 Hz, 6 H) 1.39 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.33 -4.46 (m, 2 H) 4.51 (dt, J=11.93, 5.87 Hz, 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 4.94 5.05 (m, 1 H) 6.80 (d, J=8.41 Hz, 2 H) 7.17 -7.29 (m, 3 H) 8.12 (d, J=5.67 Hz, 1 H) HRMS m/z 387.2032 (M + H)+; Rt-1.54 min

358:(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-((S)-1-(4isobutoxi-3-metilfenil)etilamino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

No se tomó RMN (no se obtuvo material suficiente). HRMS m/z 415.2340 (M + H)+; Rt-1.98 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

359: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.56 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 0.78 -1.00 HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)

(m, 1 H) 1.41 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 3.78 (br. s., 1 H) 477.1054 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

4.66 -4.74 (m, 1 H) 4.97 -5.10 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 + H)+; Rt-2.39

H) 7.28 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.66 Hz, 2 H)

min

8.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H)

360: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.49 (br. s., 3 H) 1.43 (d, J=7.04 Hz, 3 HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-

H) 4.39 (dd, J=8.31, 4.30 Hz, 1 H) 4.46 -4.60 (m, 2 431.1345 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 4.92 (br. s., 2 H) 7.23 -7.31 (m, 2 H) 7.47 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.34 (d, J=2.20 Hz, 1 H) + H)+; Rt-2.05 min

361: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.50 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 0.93 (dd, HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)

J=12.30, 6.33 Hz, 1 H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 4.25 465.0958 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

-4.57 (m, 3 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.14 -5.27 (m, 1 H) 7.13 -7.25 (m, 2 H) 7.29 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 7.40 7.59 (m, 1 H) 8.36 -8.49 (m, 1 H) + H)+; Rt-2.45 min

362:(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.48 (br. s., 3 H) 0.91 -1.34 (m, 1 H) HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)

1.45 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 4.34 -4.59 (m, 3 H) 5.16 449.1243 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(br. s., 1 H) 7.20 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=10.51 + H)+; Rt-2.09

Hz, 1 H) 7.52 (t, J=8.56 Hz, 1 H) 8.06 (br. s., 1 H)

min

8.37 (br. s., 1 H)

363:(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.40 -0.82 (m, 3 H) 0.95 (d, J=6.65 HRMS m/z

isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-

Hz, 6 H) 1.40 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.98 (dquin, 437.2005 (M

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=13.29, 6.64, 6.64, 6.64, 6.64 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=6.50 Hz, 2 H) 4.38 -4.70 (m, 4 H) 5.12 (br. s., 1 H) 6.65 -6.78 (m, 2 H) 7.29 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 8.35 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-2.28 min

364:(R)-3-(2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.62 (br. s., 3 H) 1.42 (d, J=6.99 Hz, 3 HRMS m/z

(difluorometoxi)fenil)etil)amino)-5-

H) 4.35 -4.44 (m, 1 H) 4.47 -4.54 (m, 1 H) 4.56 (br. 413.1433 (M

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

s., 1 H) 4.91 (br. s., 1 H) 7.10 (d, J=8.51 Hz, 2 H) + H)+; Rt-1.83

oxazolidin-2-ona

6.95 -7.35 (m, 1 H) 7.41 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.94 min

(br. s., 1 H) 8.34 (d, J=2.64 Hz, 1 H)

365:(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(3-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.26 -1.06 (m, 3 H) 1.44 (d, J=6.99 HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-

Hz, 3 H) 4.35 -4.61 (m, 2 H) 5.21 (br. s., 3 H) 7.25 449.1244 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

7.38 (m, 1 H) 7.42 -7.55 (m, 2 H) 8.00 (br. s., 1 H) 8.37 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-2.09 min

366:(R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.65 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 0.87 -1.02 HRMS m/z

(difluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)

(m, 1 H) 1.42 (d, J=6.70 Hz, 3 H) 4.36 -4.54 (m, 2 429.1139 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 4.69 -4.79 (m, 1 H) 4.99 -5.11 (m, 1 H) 6.96 7.39 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=8.02 Hz, 1 H) + H)+; Rt-2.20 min

367:(R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(3-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.57 (d, J=6.21 Hz, 3 H) 1.43 (d, HRMS m/z

(trifluorometoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)

J=6.75 Hz, 3 H) 4.31 -4.55 (m, 3 H) 4.71 (br. s., 1 465.0959 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

H) 4.99 -5.13 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.40 -7.58 (m, 2 H) 8.41 (d, J=7.19 Hz, 1 H) + H)+; Rt-2.43 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

368:(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.48 (br. s., 3 H) 0.96 (dd, J=6.70, 1.12 HRMS m/z

(isobutilsulfonil)fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-

Hz, 6 H) 1.46 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.00 (dquin, 467.1758 (M

4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=13.27, 6.60, 6.60, 6.60, 6.60 Hz, 1 H) 3.15 (d, J=6.46 Hz, 2 H) 4.34 -4.61 (m, 4 H) 4.98 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.35 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-1.78 min

369:(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.45 (br. s., 3 H) 1.11 (d, J=6.80 Hz, 6 HRMS m/z

(isopropilsulfonil)fenil)etil)amino) pirimidin-4-

H) 1.43 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.33 (dt, J=13.58, 6.78 453.1604 (M

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H) 4.37 (dd, J=8.05, 4.13 Hz, 1 H) 4.43 -4.58 + H)+; Rt-1.57

(m, 2 H) 4.97 (br. s., 1 H) 7.61 (d, J=8.36 Hz, 2 H)

min

7.76 (d, J=8.36 Hz, 2 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.33 (br.

s., 1 H)

370:(R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(4(isopropilsulfonil)fenil)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(DMSO-d6) δ 0.53 (d, J=6.21 Hz, 3 H) 1.11 (dd, J=6.77, 3.74 Hz, 6 H) 1.43 (d, J=6.75 Hz, 3 H) 3.34 (dt, J=13.17, 6.50 Hz, 1 H) 3.68 (br. s., 1 H) 4.38 (dd, J=16.43, 7.97 Hz, 2 H) 4.64 -4.76 (m, 1 H) 4.98 5.17 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.27 Hz, 2 H) 8.50 (d, J=7.34 Hz, 1 H) HRMS m/z 469.1314 (M + H)+; Rt-1.92 min

371:(R)-3-(2-(((S)-1-(4

(DMSO-d6) δ 0.24 -0.35 (m, 2 H) 0.54 (dd, J=8.09, HRMS m/z

(ciclopropilmetoxi)fenil)etil)amino) pirimidin-4

1.74 Hz, 2 H) 0.74 (br. s., 3 H) 1.12 -1.24 (m, 1 H) 399.2034 (M

il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

1.42 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 3.76 (d, J=6.99 Hz, 2 H) + H)+; Rt-1.59

4.36 -4.50 (m, 3 H) 4.78 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 4.98

min

5.10 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.18 -7.36

(m, 3 H) 8.15 (d, J=5.62 Hz, 1 H)

372:(R)-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro-4

(DMSO-d6) δ 0.51 -0.82 (m, 3 H) 0.94 (d, J=6.70 HRMS m/z

isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-

Hz, 6 H) 1.42 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.97 (dquin, 419.2102 (M

1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

J=13.32, 6.70, 6.70, 6.70, 6.70 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=6.55 Hz, 2 H) 4.35 -4.48 (m, 2 H) 4.71 -4.79 (m, 1 H) 5.24 (quin, J=7.10 Hz, 1 H) 6.65 -6.79 (m, 2 H) 7.19 -7.34 (m, 2 H) 8.15 (br. s., 1 H) + H)+; Rt-1.95 min

Ejemplo 373: (R)-3-(2-((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona

A un vial de microondas con barra de agitación se añadió (R)-3-(2-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin

5 2-ona (28 mg, 0.12 mmol) y DMSO (1 ml). A esta mezcla de reacción se añadió (S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il) etanamina (48 mg, 0.17 mmol) y DIEA (61 ul, 0.35 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena precalentado a 80°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones de producto fueron combinadas, congeladas y liofilizadas para producir una sal de TFA de (R)-3-(2(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)pirimidina-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona (28 mg, 0.04 mmol,

10 38% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.24 (s, 3 H) 3.72 -3.86 (m, 1 H) 4.36 -4.47 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 4.92 -5.01 (m, 1 H) 5.48 (t, J=7.04 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.77 -7.85 (m, 4 H) 8.02 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 10.95 (d, J=6.65 Hz, 1 H). ). LCMS m/z

460.2 (M + H)+, Rt 0.82 min. HRMS (B) m/z 460.1213 (M + H)+, Rt 2.28 min.

Los compuestos en la Tabla 33a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 373.

Tabla 33a.

374*

375* 376

377

378 379

*Los ejemplos 374 y 375 se obtuvieron en forma libre

Tabla 33b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 33a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm HRMS

374: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2,5difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1metoxietil) oxazolidin-2-ona

0.89 (br. s., 3 H) 1.56 (br. s., 3 H) 3.20 (br. s., 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.28 -4.37 (m, 1 H) 4.50 (dd, J=9.39, 2.89 Hz, 1 H) 4.88 (ddd, J=8.50, 4.32, 2.98 Hz, 1 H) 5.30 (quin, J=6.97 Hz, 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 7.07 (dd, J=10.91, 6.36 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=10.88, 6.04 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.76 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) HRMS (B) m/z 493.1567 (M + H)+; Rt-2.35 min

375: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-fluoro4-(trifluorometil) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona

0.69 -0.95 (m, 3 H) 1.57 -1.61 (m, 3 H) 3.16 (br. s., 3 H) 4.26 -4.37 (m, 1 H) 4.49 (dd, J=9.39, 2.74 Hz, 1 H) 4.78 4.90 (m, 1 H) 5.37 (quin, J=6.93 Hz, 1 H) 5.51 (br. s., 1 H) 7.33 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.38 -7.43 (m, 1 H) 7.44 -7.51 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) HRMS (B) m/z 463.1170 (M + H)+; Rt-2.74 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm HRMS

376: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(4

1.01 (d, J=4.21 Hz, 3 H) 1.72 -1.77 (m, 3 H) 3.21 (br. s., 3 HRMS (B) m/z

clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)

H) 4.31 -4.42 (m, 1 H) 4.53 (dd, J=9.46, 2.76 Hz, 1 H) 4.89 494.0823 (M +

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil)

(ddd, J=8.36, 4.21, 2.79 Hz, 1 H) 5.46 (br. s., 1 H) 7.42 - H)+; Rt-2.80

oxazolidin-2-ona

7.48 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.80 (d, J=8.56 Hz, 3 H) min

377: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)

1.00 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 1.74 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 3.46 (s, 3 HRMS (B) m/z

isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-

H) 4.03 -4.19 (m, 1 H) 4.43 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 444.1433 (M +

4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona

J=9.59, 2.54 Hz, 1 H) 5.03 (ddd, J=7.92, 4.60, 2.74 Hz, 1 H) 5.44 (quin, J=7.14 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 10.98 (d, J=7.43 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.21 min

378: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

1.04 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=6.26 Hz, 3 H) 3.31 (s, 3 HRMS (B) m/z

1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-

H) 3.95 (br. s., 1 H) 4.46 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 4.60 (dd, 443.1598 (M +

il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona

J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 7.44 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.85 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 8.53 (br. s., 1 H) 10.90 (d, J=6.65 Hz, 1 H) H)+; Rt-1.57 min

379: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(6

0.97 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 1.67 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.88 (s, 3 HRMS (B) m/z

metilpiridin-3-il)

H) 3.30 (s, 3 H) 3.67 -3.89 (m, 1 H) 4.37 -4.49 (m, 1 H) 470.2007 (M +

fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1

4.61 (dd, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H) 4.94 -5.07 (m, 1 H) 5.62 H)+; Rt-1.53

metoxietil) oxazolidin-2-ona

(quin, J=6.95 Hz, 1 H) 7.22 -7.26 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=10.37, 6.06 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 11.04 (d, J=7.83 Hz, 1 H) min

Ejemplo 380: (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Etapa 1

5 A un vial de microondas con barra de agitación se añadió (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-cloropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (147 mg, 0.49 mmol) y DMSO (4 ml). A esta mezcla de reacción se añadió (S)-1-(2-(4-clorofenil) tiazol-5-il)etanamina HCl (148 mg, 0.54 mmol) y DIEA (0.26 ml, 1.47 mmol). Se cerró el vial y la mezcla de reacción se calentó en un baño de arena precalentado a 110°C durante 42 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas

10 y concentradas sobre gel de sílice. La cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Heptano 0 a 100%) proporcionó (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2)-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona (82 mg, 0.16 mmol, 33% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (br. s., 9 H) 0.90 -0.98 (m, 3 H) 1.71 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 4.13 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 4.21 -4.32 (m, 1 H) 4.42 -4.51 (m, 1 H) 4.56 (dd, J=8.31, 2.79 Hz, 1 H)

5.39 (br. s., 1 H) 7.34 -7.45 (m, 2 H) 7.57 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.76 -7.86 (m, 2 H) 8.22 (d, J=5.82 Hz, 1 15 H). LCMS m/z 502.3 (M + H)+, Rt 0.92 min.

Etapa 2

A un matraz de fondo redondo que contenía una barra de agitación y (R)-4-((S)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (82 mg, 0.16 mmol) se añadió DCM (1 ml) seguido de la

adición de TFA (1 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a continuación y el residuo se neutralizó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3. La mezcla acuosa se extrajo luego con DCM. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas en una espuma marrón de (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (61 mg, 0.14 mmol, 84% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. LCMS m/z 446.2 (M + H)+, Rt 0.71 min.

Etapa 3

A un matraz de fondo redondo con barra de agitación se le añadió (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona (19 mg, 0.04 mmol) seguido de la adición de DCM (1 ml) en nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo/agua. A esta solución fría se añadió DIEA (0.03 ml, 0.17 mmol) seguido de la adición de cloruro de metanosulfonilo (10 µl, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. La mezcla de reacción se inactivó luego con agua y se diluyó con DCM. Las fases se dividieron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo naranja de (S)-1-((R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-2-oxooxazolidin-4-il) metanosulfonato de etilo (21 mg, 0.04 mmol, 94% de rendimiento). LCMS m/z 524.2 (M + H)+, Rt 0.75 min.

Etapa 4

A un vial de microondas que contenía (S)-1-((R)-3-(2-((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-2oxooxazolidin-4-il) metanosulfonato de etilo (21 mg, 0.04 mmol) en DMF (1 ml) se añadió azida de sodio (13 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 50ºC durante 1 hora en un baño de arena y luego a 80ºC durante 42 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas hasta obtener un residuo amarillo de (S)-4-((R)-1azidoetil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (14 mg, 0.030 mmol, 74.2% de rendimiento). LCMS m/z 471.2 (M + H)+, Rt 0.92 min.

Etapa 5

A un matraz de fondo redondo que contenía (S)-4-((R)-1-azidoetil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etilo)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (14 mg, 0.03 mmol) y una barra de agitación se añadió THF (1 ml) y trimetilfosfina (0.06 ml, 0.06 mmol, 1.0 M en THF). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. Se produjo una segunda adición de trimetilfosfina (0.06 ml, 0.06 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución saturada de NH4Cl y EtOAc. Las fases se dividieron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar un residuo amarillo. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones de producto fueron combinadas, congeladas y liofilizadas para producir (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (2.6 mg, 4.60 µmol, 15% de rendimiento) como una sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 1.26 -1.44 (m, 3 H) 1.68 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.83 (quin, J=6.26 Hz, 1 H) 4.43 -4.53 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.89 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H). LCMS m/z 445.2 (M + H)+, Rt 0.65 min. HRMS (B) m/z 445.1211 (M + H)+, Rt 1.58 min.

Los compuestos en la Tabla 34a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 380

Tabla 34a.

Tabla 34b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 34a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm HRMS

381: (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1-(1(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(DMSO) 1.03 -1.32 (m, 3 H) 1.55 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.51 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 5.23 (br. s., 1 H) 7.28 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.60 -7.68 (m, 2 H) 7.73 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.83 (br. s., 1 H) 8.25 (d, J=5.87 Hz, 1 H) HRMS (B) m/z 428.1598 (M + H)+; Rt-1.12 min

382: (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1-(5(4-clorofenil) isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(DMSO) 1.09 (br. s., 3 H) 1.56 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 4.45 -4.54 (m, 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.26 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.24 (d, J=5.87 Hz, 1 H) HRMS (B) m/z 429.1438 (M + H)+; Rt-1.49 min

383: (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1(2,5-difluoro-4-(6-metilpiridin-3-il) fenil)etil)amino)pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

(CDCl3) 1.24 (br. s., 1 H) 1.53 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 2.64 (br. s., 3 H) 3.31 (br. s., 3 H) 4.42 (br. s., 1 H) 7.23 -7.26 (m, 3 H) 7.40 (br. s., 1 H) 7.95 -8.12 (m, 2 H) 8.67 (br. s., 1 H) HRMS (B) m/z 455.2005 (M + H)+; Rt-1.06 min

Ejemplo 384: (S)-3-(2-((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-(metilamino)etil) oxazolidin-2ona

A un vial de microondas que contenía (S)-1-((R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-2

10 oxoxazolidin-4-il) metilsulfonato de etilo (20 mg, 0.04 mmol) en DMF (1 ml) se añadió metilamina (30 mg, 0.38 mmol, 40% en peso en H2O). La mezcla de reacción resultante se dejó en agitación a 80°C durante 18 horas, después de lo cual se produjo una segunda adición de metilamina (0.1 ml, 40% en peso de H2O). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC en fase reversa. Las fracciones de producto fueron combinadas, congeladas y liofilizadas para producir una sal de TFA de (S)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)pirimidina-4-il)-4((R)-1-(metilamino) etil) oxazolidin-2-ona (3.4 mg, 5.87 µmol, 15% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 1.78 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.14 (br. s., 2 H) 5.33 (br. s., 1 H) 5.73 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=5.48 Hz, 1 H). LCMS m/z 459.2 (M + H)+, Rt 0.73 min. HRMS (B) m/z 459.1373 (M + H)+, Rt 1.68 min.

Ejemplo 385: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin2-ona

10 A un vial de microondas con barra de agitación se añadió (R)-4-((R)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2ona (20 mg, 0.09 mmol) y DMSO (1 ml). A esta mezcla de reacción se añadió (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il) etanamina (34 mg, 0.13 mmol) y DIEA (46 ul, 0.26 mmol). El vial se tapó luego y se calentó en un baño de arena precalentado a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó después por HPLC en fase reversa. Las fracciones de producto fueron combinadas, congeladas y liofilizadas para producir una sal de TFA de (R)-3-(2-(((S)-1

15 (1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (4.2 mg, 7.63 µmol, rendimiento del 8.74%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (dd, J=24.26, 6.26 Hz, 3 H) 1.74 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.52

4.58 (m, 2 H) 4.79 -5.06 (m, 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 5.65 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.52 (s, 1 H) 7.57 (d, J=9.00 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 10.97 (d, J=6.65 Hz, 1 H). ). LCMS m/z 431.1 (M + H)+, Rt 0.61 min. HRMS (B) m/z 431.1392 (M + H)+, Rt 1.54 min.

20 Los compuestos en la Tabla 35a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 385.

Tabla 35a.

386

387 388

389

390 391

392

393 394

395

396 397

398

399 400

401

402

Tabla 35b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 35a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm HRMS

386: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)

10.84 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, HRMS (B) m/z

isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

J=7.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.2 432.1242 (M +

((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Hz, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 5.33 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 4.95 5.21 (m, 2 H), 4.58 -4.71 (m, 1 H), 4.43 -4.56 (m, 1 H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.17 (dd, J=23.9, 5.9 Hz, 3 H) H)+; Rt-2.18 min

387: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)

1.18 (dd, J=24.26, 6.65 Hz, 3 H) 1.82 (d, J=7.04 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

4.44 -4.55 (m, 1 H) 4.57 -4.66 (m, 1 H) 4.69 -4.94 (m, 448.1014 (M +

((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

1 H) 5.00 -5.13 (m, 1 H) 5.40 (quin, J=6.65 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 7.77 -7.88 (m, 3 H) 8.04 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 11.00 (d, J=5.48 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.27 min

388: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

1.36 (dd, J=23.87, 6.26 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=6.26 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4

4.46 -4.58 (m, 1 H) 4.59 -4.69 (m, 1 H) 4.86 -5.12 (m, 431.1400 (M +

il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

2 H) 5.59 (br. s., 1 H) 7.42 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=9.00 Hz, 3 H) 7.90 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 11.02 (d, J=7.04 Hz, 1 H) H)+; Rt-1.55 min

389: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)

1.26 (dd, J=21.91, 6.65 Hz, 3 H) 1.81 (d, J=7.04 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

4.43 -4.55 (m, 1 H) 4.57 -4.65 (m, 1 H) 4.65 -4.93 (m, 448.1007 (M +

((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

2 H) 5.33 (quin, J=6.65 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.22 Hz, 2 H) H)+; Rt-2.22

7.71 (s, 1 H) 7.81 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=7.04 Hz,

min

1 H) 8.08 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 10.94 (d, J=5.87 Hz, 1 H)

390: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)

1.48 (dd, J=23.48, 6.26 Hz, 3 H) 1.73 (d, J=7.04 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4

4.41 -4.56 (m, 1 H) 4.67 (dd, J=9.20, 2.54 Hz, 1 H) 4.74 432.1233 (M +

((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

-5.05 (m, 2 H) 5.22 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.46 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 10.88 (d, J=6.26 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.16 min

391: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)

1.11 (dd, J=24.26, 7.04 Hz, 3 H) 1.90 (d, J=7.04 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin

4.40 -4.48 (m, 1 H) 4.50 -4.57 (m, 1 H) 4.66 -4.89 (m, 433.1190 (M +

4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

1 H) 4.93 -5.02 (m, 1 H) 5.30 -5.41 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 11.06 (d, J=4.30 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.30 min

392: (R)-4-((R)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1

1.20 (dd, J=23.87, 6.26 Hz, 3 H) 1.84 (d, J=7.04 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

(2-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)tiazol-5

4.46 -4.55 (m, 1 H) 4.57 -4.65 (m, 1 H) 4.68 -4.93 (m, 483.1232 (M +

il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2

1 H) 5.07 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 5.46 (t, J=6.85 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.06

ona

7.80 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.94 (d, J=5.09 Hz, min

1 H) 8.04 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.83 (d, J=5.09

Hz, 1 H) 11.14 (br. s., 1 H)

393: (R)-4-((R)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1(2-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)tiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

1.20 (dd, J=23.87, 6.26 Hz, 3 H) 1.84 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 4.44 -4.56 (m, 1 H) 4.57 -4.65 (m, 1 H) 4.68 -4.94 (m, 1 H) 5.07 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 5.45 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 7.72 -7.88 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 11.12 (br. s., 1 H) HRMS (B) m/z 483.1233 (M + H)+; Rt-2.07 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm HRMS

394: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

1.21 (dd, J=23.48, 6.65 Hz, 3 H) 1.69 (d, J=6.65 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)

4.48 -4.56 (m, 1 H) 4.59 -4.64 (m, 1 H) 4.87 -5.25 (m, 431.1407 (M +

4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

3 H) 7.43 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.61 Hz, 2 H) H)+; Rt-1.95

7.67 (s, 1 H) 7.74 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.95 -8.02 (m, 2

min

H) 10.74 (d, J=5.48 Hz, 1 H)

395: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)

1.17 (dd, J=23.48, 4.70 Hz, 3 H) 1.76 (d, J=6.65 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

tiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4

4.39 (dd, J=9.39, 4.30 Hz, 1 H) 4.60 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 466.0916 (M +

il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

4.68 -4.90 (m, 2 H) 5.32 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.19 (d, J=3.13 Hz, 1 H) H)+; Rt-2.32 min

396: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)1H-pirazol-4-il)etil)amino)

1.28 (dd, J=23.09, 6.65 Hz, 3 H) 1.68 (d, J=6.65 Hz, 3 H) 4.44 -4.55 (m, 1 H) 4.57 -4.65 (m, 1 H) 4.67 -4.78 (m, 1 H) 4.81 - HRMS (B) m/z 431.1407

pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

5.04 (m, 1 H) 5.09 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.61 Hz, (M + H)+; Rt

oxazolidin-2-ona

2 H) 7.56 -7.67 (m, 3 H) 7.84 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.00 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 10.73 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 1.88 min

397: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

1.24 (dd, J=23.87, 5.87 Hz, 3 H) 1.68 (d, J=6.65 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

1H-pirazol-4-il)etil)amino)-5

4.39 (dd, J=9.39, 3.91 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 449.1303 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil)

4.76 -4.99 (m, 2 H) 5.14 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 7.43 (d, H)+; Rt-2.20

oxazolidin-2-ona

J=8.61 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.15 (d, J=3.91 Hz, 1H) min

398: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)

1.15 (dd, J=24.26, 6.26 Hz, 3 H) 1.72 (d, J=7.04 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

isoxazol-3-il)etil)amino) -5

4.42 (dd, J=9.39, 4.30 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=9.00 Hz, 1 H) 450.1145 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil)

4.73 -5.07 (m, 2 H) 5.17 -5.23 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) H)+; Rt-2.26

oxazolidin-2-ona

7.45 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.15 (d, J=3.52 Hz, 1 H) min

399: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

1.29 (dd, J=23.87, 5.09 Hz, 3 H) 1.75 (d, J=6.65 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5

4.38 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 4.58 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 4.93 (br. 449.1313 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil)

s., 1 H) 5.32 (br. s., 1 H) 7.42 (d, J=7.83 Hz, 3 H) 7.56 H)+; Rt-1.52

oxazolidin-2-ona

(d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.19 (br. s., 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) min

400: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-2

1.33 -1.53 (m, 3 H) 1.71 (br. s., 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.54 HRMS (B) m/z

metil-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

(br. s., 1 H) 4.62 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.94 -5.20 (m, 1 H) 445.1556 (M +

pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

5.69 (br. s., 1 H) 7.30 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.61 H)+; Rt-1.42

oxazolidin-2-ona

Hz, 2 H) 7.82 -8.02 (m, 1 H) min

401: (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

1.36 (dd, J=24.26, 5.87 Hz, 3 H) 1.72 (d, J=5.87 Hz, 3 H) 4.44 -4.58 (m, 1 H) 4.63 (dd, J=9.19, 2.93 Hz, 1 H) 4.87 -5.18 (m, 2H) 5.54 (br. s., 1 H) 7.39 -7.58 (m, 3 H) 7.87 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 10.95 (br. s., 1 H) HRMS (B) m/z 415.1695 (M + H)+; Rt-1.34 min

402: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(4

1.32 (dd, J=23.09, 6.26 Hz, 3 H) 1.66 (d, J=7.04 Hz, 3 H) HRMS (B) m/z

metil-1H-imidazol-1-il)

2.45 (s, 3 H) 4.45 -4.56 (m, 1 H) 4.63 (dd, J=9.00, 2.74 447.1761 (M +

fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((S)-1-

Hz, 1 H) 4.70 -4.97 (m, 2 H) 5.48 (quin, J=6.95 Hz, 1 H) H)+; Rt-1.20

fluoroetil) oxazolidin-2-ona

7.11 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=10.17, 6.65 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 11.07 (br. s., 1 H) min

Ejemplo 403: (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(1-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (10 mg, 0.044 mmol), (S)-1-(1-(65 (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)etanamina (19 mg, 0.065 mmol, 1.5 equiv) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina

(0.031 ml, 0.175 mmol, 4 equiv) en DMSO (0.5 ml) se calentó a 90ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-4((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(1-(6-(trifluorometil)piridina-3-il)-1H-pirazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (14 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 55%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 9.06 (d,

10 J=2.3 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.93 -8.04 (m, 2 H), 7.81 (dd, J=7.7, 6.3 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 5.28 (quin, J=7.1 Hz, 1 H), 4.96 -5.17 (m, 1 H), 4.68 -4.81 (m, 1 H), 4.62 (dd, J=9.1, 3.2 Hz, 1 H), 4.45 -4.54 (m, 1 H), 1.72 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 1.14 -1.29 (m, 3 H); HRMS m/z 466.1625 (M + H)+; Rt-1.83 min.

Los compuestos en la Tabla 36a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación del Ejemplo 403.

15 Tabla 36a.

Tabla 36b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN y señal de LCMS para cada compuesto enumerado en la Tabla 36a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm LCMS

404: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1Himidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4(fluorometil) oxazolidin-2-ona

8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.48 (m, 4H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS m/z 417.1 (M + H)+; Rt-0.59 min.

405: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

8.25 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.50 (m, 4H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS m/z 418.2 (M + H)+; Rt-0.82 min.

406: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-2metil-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

7.96 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.05 -4.90 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 -1.20 (m, 3H) LCMS m/z 445.2 (M + H)+; Rt-0.67 min.

Ejemplo 407 (R)-4-((S)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(1-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-)2-il)piridin-4-il)piperidin-4il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

El Ejemplo 407 se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Ejemplo 28. El producto se 5 purificó por HPLC en fase reversa. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.23 (d, J = 4.18 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.88 Hz, 1H),

7.37 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 6.68 (br, s, 1H), 6.68 -6.63 (m, 1H), 5.03 (br, s, 1H), 4.80 (br, s, 1H), 4.50 -4.36 (m, 3H),

4.09 -3.91 (m, 3H), 2.90 -2.79 (m, 2H), 1.99 -1.79 (m, 2H), 1.78 -1.65 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.52 -1.32 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.97 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.27 Hz, 3H), HRMS(C) tR = 3.62 min; MS m/z 523.2649 (M+H)+

Ejemplo 408 (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-110 hidroxietil) oxazolidin-2-ona

El Ejemplo 408 se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Ejemplo 28. La forma de sal de TFA del producto se convirtió en una forma de base libre usando un cartucho PL-HCO3 MP SPE, eluyendo con MeOH. 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.07 (d, J = 5.33 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.33 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.48 Hz, 1H),

15 6.76 -6.68 (m, 2H), 4.98 (br, s, 1H), 4.69 (br, s, 1H), 4.39 -4.25 (m, 3H), 3.90 (br, s, 1H), 3.65 -3.56 (m, 2H), 2.68

2.56 (m, 2H), 1.86 -1.15 (m, 6H), 1.12 (d, J = 6.52 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 4.74 Hz, 3H), HRMS(C) tR = 4.44 min; MS m/z 530.1782 (M+H)+

Ejemplo 409 (S)-3-(2-(((S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1,1difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

Una mezcla de (S)-3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (40 mg, 0.135 mmol), clorhidrato de (S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etanamina (61.1 mg, 0.271 mmol), base de Huenig (0.095 ml, 0.541 mmol) en DMSO (0.7 ml) en atmósfera de argón se calentó a 107°C durante unas 16 h. La mezcla se diluyó con DMSO y agua, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC en fase reversa. Las

25 fracciones seleccionadas se recogieron y se liofilizaron proporcionando (S)-3-(2-(((S)-1-(4-(difluorometil)-2fluorofenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona como su sal de ácido trifluoroacético (35.4 mg). 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.26 (br. s., 1 H), 7.42 -7.54 (m, 1 H), 7.23 -7.33 (m, 2 H), 6.55 -6.91 (m, 1 H), 5.26 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 4.52 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 4.36 -4.45 (m, 1 H), 1.53 (d, J=7.0 Hz, 4 H),

0.78 (br. s., 3 H). HRMS m/z 449.1412 (M + H)+; Rt-2.27 min.

30 Ejemplos 410 y 411 (S)-3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1,1difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona/(S)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

Una mezcla de (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (40 mg, 0.153 mmol), (S)1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina/(R)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (mezcla de diastereómeros -3/1, 37.7 mg, 0.168 mmol) y base de Huenig (0.059 ml, 0.337 mmol) en DMSO (0.7 mmol) en 5 atmósfera de argón se calentó/irradió en el microondas a 140°C por 15 min. La mezcla se diluyó con DMSO y agua, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC en fase reversa. Se recogieron las fracciones seleccionadas y se liofilizaron proporcionando (S)-3-(2-((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidina-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona (31.8 mg, primer producto eluido) y (S)-3-(2-(((R)-1-(3(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2)-il) oxazolidin-2-ona (11.5 mg,

10 segundo producto eluido) como sus sales de ácido trifluoroacético.

410: Primer producto eluido: 1H RMN (500 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.03 -7.93 (m, 2H), 7.54 -7.46 (m, 3H),

5.84 (m, 1H), 5.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 4.60 -4.21 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (br. s, 3H). HRMS m/z 465.1260 (M + H)+; Rt-2.41 min.

411: Segundo producto eluido: 1H RMN (500 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.19 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 8.10 -7.91 (m, 2H),

15 7.55 -7.50 (m, 2H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.08 (td, J = 55.6, 3.5 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.59 -4.42 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS m/z 465.1250 (M + H)+; Rt

2.42 min.

Los siguientes Ejemplos se prepararon usando un método similar al descrito para la preparación de los Ejemplos 410/411

20 Ejemplo 412

(S)-3-(2-(((S)-1-(4-(difluorometil)-2-fluorofenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona

1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.19 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.47 -7.56 (m, 1 H), 7.28 -7.40 (m, 2 H), 6.60 -6.95 (m, 1 H), 5.57 -5.95 (m, 1 H), 5.47 (m, J=5.1 Hz, 1 H), 5.12 (dt, J=7.8, 3.13 Hz, 1 H), 4.46 -4.60

25 (m, 2 H), 1.63 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.77 -0.95 (m, 3 H). HRMS m/z 431.1506 (M + H)+; Rt-2.09 min.

Ejemplo 413 y 414 (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenilo) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona/(S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una mezcla de (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona 30 mg, 0.115 mmol), 1-(5(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etanamina (53.1 mg, 0.230 mmol), base de Huenig 0.05 ml, 0.287 mmol) en DMSO

(0.7 ml) en atmósfera de argón se calentó a 120°C por -16 h. Se añadió amina adicional (2 eq) y se continuó calentando

5 durante 3 horas. Se añadió más amina (2 eq) y se continuó calentando durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DMSO y agua, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC en fase reversa. Se recogieron fracciones seleccionadas y se liofilizaron proporcionando (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona/(S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-(((R)-1-(5-(4-fluoro-3metilfenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona como sus sales de ácido trifluoroacético como sólidos

10 blanquecinos.

413: Primer producto eluido (2.8 mg): 1H RMN (500 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.98 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.3,

2.3 Hz, 1H), 7.56 -7.45 (m, 2H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 -5.96 (m, 1H), 5.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.4,

2.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS m/z 473.1916 (M + H)+; Rt-2.12 min.

15 414: Segundo producto eluido (2.9 mg): 1H RMN (500 Mhz, CD3OD) δ ppm 8.96 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5,

2.4 Hz, 1H), 7.53 -7.43 (m, 2H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 56.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.57 -4.40 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.34 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H). HRMS m/z 473.1919 (M + H)+; Rt-2.17 min.

Los compuestos en la Tabla 37a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación de los 20 Ejemplos 35, 36 o 37/38.

Tabla 37a Tabla 37b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN, condiciones de separación quiral y señal de LCMS para los compuestos enumerados en la Tabla 37a.

415

416 417

418

419 420

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

415: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía

(((S)-1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4

quiral SFC (Columna OD-H 21x250mm 30% MeOH + 20 mM NH4OH en

oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)

CO2, flujo 80 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1

oxazolidin-2-ona

hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2(((S)-1-(3-(1-metil-1H-indol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

415: Pico 2: (11 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.96 -4.81 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 9.3, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.19 (s, 1H), 2.63 (s, 8H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 449.1812RT = 2.18 min.

416: (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía

(((S)-1-(3-(3-(trifluorometoxi)fenil)

quiral SFC (Columna IA-H 21x250mm 15% MeOH en CO2, flujo 80 g/min,

1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)

recolección a 238 nm UV) para dar (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((R)-1-(3

pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona y (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3-(3(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

416: Pico 2 (62 mg): (CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 7.67 -7.46 (m, 2H), 7.40 (ddt, J = 8.3, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.86 (ddd, J = 8.4, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.86 -1.77 (m, 3H), 1.34 -1.19 (m, 1H), 1.03 (s, 3H). HRMS(B) m/z 480.1369. RT = 2.67 min. RT quiral = 4.80 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

417: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(1,2-dimetil1H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IA 21x250mm 40% MeOH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(1,2-dimetil-1H-indol4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(1,2-dimetil-1H-indol-4-il)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2ona.

417: Pico 2 (120 mg): (CDCl3) δ 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.34 7.21 (m, 1H), 6.95 -6.85 (m, 1H), 5.47 -5.19 (m, 1H), 1.91 -1.79 (m, 3H), 4.81 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.5, 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.51 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.5 Hz, 3H). HRMS(B) m/z 463.1968. RT= 2.23 min. RT quiral = 3.35 min

418: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3-

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía

(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol

quiral SFC (Columna AD-H 21x250mm 15% MeOH + 10 mM NH4OH en

5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-

CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3

hidroxietil) oxazolidin-2-ona

(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3(trifluorometoxi)fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

418: Pico 2 (120 mg): CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (p, J = 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.70 -7.49 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.51 5.35 (m, 1H), 4.85 (ddd, J = 8.3, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H). HRMS(B) m/z 515.1243. RT quiral = 4.20 min

419: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IA 21x250mm 30% MeOH en CO2, flujo 75 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-cloro-3-metilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-cloro-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

419: Pico 2 (92 mg) (CDCl3) δ 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.84 (ddd, J = 8.4, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 1.89 1.74 (m, 3H), 4.56 (dd, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 41.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.12 -0.85 (m, 3H). HRMS(B) m/z 411.1365. RT quiral = 2.85 min

420: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-bromo-3metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna IA 21x250mm 30% MeOH en CO2, flujo 90 g/min, recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(4-bromo-3metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-bromo-3-metoxifenil)1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona

420: Pico 2 (96 mg) (CDCl3) δ 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 -7.52 (m, 3H), 5.37 (s, 1H), 4.84 (ddd, J = 8.3, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 1.91 -1.72 (m, 3H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 1.02 (s, 3H). HRMS(B) m/z 504.0757. RT quiral = 3.50 min

Ejemplo: Nombre

Condiciones de separación quiral, identificación de picos y datos analíticos

421: (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(tert-butil)

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía

fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)

quiral SFC (Columna IA-H 21x250mm 15% MeOH en CO2, flujo 80 g/min,

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil)

recolección a 238 nm UV) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(3-(tert-butil) fenil)

oxazolidin-2-ona

1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(tert-butil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

421:Pico 2 (62 mg) :(CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.66 -7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 -5.68 (m, 1H), 5.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.86 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 1.74 -1.64 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H). HRMS(B) m/z 452.2172. RT = 2.88 min. RT quiral = 5.20 min

422 y 423: (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(2,3dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,4-oxadiazol5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1hidroxietil) oxazolidin-2-ona

La separación quiral fue lograda mediante una columna de cromatografía quiral SFC (Columna ID 21x250mm 40% IPA + 10 mM NH4OH en CO2, flujo 75 g/min, 222 nm UV collection) para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(3-(2,3-dihidro-1Hinden-5-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1,2,4oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

422: Primer producto eluido (15 mg): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.27 (d, J = 43.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.42 -4.09 (m, 2H), 3.51 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.14 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75 -1.62 (m, 0H), 1.21 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 4H), 1.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H). HRMS(D) m/z 437.1944 (M+H). RT = 3.57 min. RT quiral = 2.35 min.

423: segundo producto eluido (63 mg): 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.85 (ddd, J = 8.4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 49.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.97 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 2.13 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 7.2

Hz, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 7.1 Hz, 4H). HRMS(D) m/z 437.1942 (M+H). RT = 3.58 min. RT quiral = 3.50 min.

Ejemplo 424 y 425

(4R)-3-(2-((1-(5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

A solution of (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (150 mg, 0.529 mmol), 1-[3-(4cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamina (118 mg, 0.529 mmol, 1.0 equiv), and DIEA (0.185 mL, 1.059 mmol, 2.0 equiv) in DMSO (2 mL) was heated at 110 °C for 120 min. The reaction mixture was diluted con EtOAc (20 mL) and washed con Agua (10 mL), 4% brine (10 mL), concentrated in vacuo. The crude material, (R)-5-((R)-1-tert-Butoxi-etil)

1-(2-{1-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona, was carried to the next step without further purification.

Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (150 mg, 0.529 mmol), 1-[3-(4cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamina (118 mg, 0.529 mmol, 1.0 equiv), y DIEA (0.185 ml, 1.059 mmol, 2.0 equiv) en DMSO (2 ml) se calentó a 110ºC durante 120 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (10 ml), salmuera al 4% (10 ml) y se concentró al vacío. El material crudo, (R)-5-((R)-1-tert-Butoxi-etil)1-(2-{1-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona, se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

(R)-5-((R)-1-tert-Butoxi-etil)-1-(2-{1-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-imidazolidin-2-ona (200 mg, 0.411 mmol) se trató con 10:1 de TFA/agua (10 ml) durante 2 horas. La reacción fue concentrada in vacuo y neutralizado pasando a través de una columna de MP-carbonato eluyendo con MeOH/DCM/MeOH y columna instantánea (sílice, 15 µ, 40 g) eluyendo con 5-60% de EtOAc/heptano durante 2.5 horas para dar (R)-3-(2-(((R)-1-(5(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona y (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona

424: primer producto eluido (45 mg, 50.8%). HRMS m/z 430.1156.

425: segundo producto eluido (46 mg, 52.0%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.09 (dq, J = 8.4, 2.0, 1.6 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.58 -7.48 (m, 2H), 5.48 -5.27 (m, 1H), 4.94 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 -4.40 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.1 Hz, 0H), 1.83 -1.72 (m, 3H).HRMS m/z 430.1156.

Ejemplo 426

(S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2ona

Una mezcla de (S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (23.35 mg, 0.089 mmol), (S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina hidrocloruro (30 mg, 0.116 mmol) y base de Huenig (0.047 ml, 0.268 mmol) en DMSO (0.6 ml) en atmósfera de argón se calentó a 80°C durante -16 h. La mezcla se diluyó con DMSO y agua, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC en fase reversa. Se recogieron fracciones seleccionadas y se liofilizaron proporcionando (S)-3-(2-((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2-ona como su sal de ácido trifluoroacético (30.2 mg) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 9.07 (br. s., 1 H), 8.24 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.53 -7.72 (m, 5 H), 5.64 -6.06 (m, 1 H), 5.36 (q, J=6.9 Hz, 1 H), 5.07 -5.23 (m, 1 H), 4.41 -4.62 (m, 2 H), 2.62 -2.90 (m, 1 H),

1.71 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H); LCMS m/z 463.2 (M + H)+, Rt 0.64 min.

El siguiente Ejemplo se preparó usando un método similar al descrito para la preparación del Ejemplo 426.

Ejemplo 427

(S)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il)-3-(2-((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

1H RMN (400 Mhz, CD3OD) δ ppm 9.13 (s, 1 H), 8.25 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.61 -7.73 (m, 3 H), 7.36 (m, J=8.6, 8.6 Hz, 2 H), 5.69 -6.06 (m, 1 H), 5.37 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 5.10 -5.18 (m, 1 H), 4.46 -4.59 (m, 2 H), 2.67 -2.82 (m, 1 H), 1.72 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=7.4 Hz, 3 H) LCMS m/z 447.2 (M + H)+, Rt 0.57 min.

Los ejemplos en la Tabla 38a se prepararon usando métodos similares a los descritos para la preparación de los Ejemplos 385 y 403.

Tabla 38a.

428

429 430

431

432 433

434

435 436

437

438 439

440

441 442

443

444 445

446

447 448

449

450 451

452

453 454

455

456 457

458

459 460

461

462 463

464

465

Tabla 38b. Nombre químico, desplazamientos químicos en RMN, condiciones de separación quiral y señal de LCMS para los compuestos enumerados en la Tabla 38a.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

428: (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)

(CDCl3) 11.13 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=5.0 Hz, 1 H), LCMS (B) m/z

1-(2-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol

8.17 (s, 1 H), 8.06 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.89 -7.96 (m, 2 H), 483.1; Rt =

5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)

7.80 (s, 1 H), 5.34 -5.44 (m, 1 H), 4.81 -4.90 (m, 1 H), 4.66 0.79 min.

oxazolidin-2-ona

-4.78 (m, 2 H), 4.59 -4.65 (m, 1 H), 4.47 -4.55 (m, 1 H), 1.83 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.21 -1.32 (m, 3 H)

429: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

(CDCl3) 8.22 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1 H), LCMS (B) m/z

1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5

7.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1H), 435.1; Rt =

fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

5.57 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 5.02 -5.14 (m, 1 H), 4.75 -4.89 (m, 0.62 min.

oxazolidin-2-ona

1 H), 4.56 -4.64 (m, 2 H), 4.43 -4.53 (m, 2 H), 1.61 (d, J=6.8 Hz, 3 H)

430: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4

(CDCl3) 8.62 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 8.14 -8.21 (m, 1 H), 7.48 LCMS (B) m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

(dd, J=8.9, 4.4 Hz, 3 H), 7.24 -7.34 (m, 2 H), 5.38 (br. s., 1 419.2; Rt =

pirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

H), 4.88 -5.03 (m, 1 H), 4.42 -4.73 (m, 4 H), 1.75 (t, J=6.3 0.57 min.

oxazolidin-2-ona

Hz, 3 H)

431: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,4

(CDCl3) 8.63 (br. s., 1 H), 8.17 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.36 - LCMS (B) m/z

difluorofenil)-1H-imidazol-4

7.52 (m, 4 H), 5.36 (br. s., 1 H), 4.94 (d, J=18.7 Hz, 1 H), 437.2; Rt =

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4

4.43 -4.74 (m, 4 H), 1.74 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 0.59 min.

(fluorometil) oxazolidin-2-ona

432: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3

(CDCl3) 8.57 (s, 1 H), 8.18 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=7.6 LCMS (B) m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4-

Hz, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24 453.1; Rt =

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4

7.29 (m, 1 H), 5.33 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.84 -4.98 (m, 1 H), 0.64 min.

(fluorometil) oxazolidin-2-ona

4.54 -4.74 (m, 3 H), 4.48 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 1.73 (d, J=6.5 Hz, 3 H)

433: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4

(CDCl3) 8.56 (s, 1 H), 8.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.57 -7.63 (m, LCMS (B) m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4

1 H), 7.33 -7.48 (m, 3 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.85 -5.00 (m, 453.1; Rt =

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4

1 H), 4.41 -4.75 (m, 4 H), 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 0.64 min.

(fluorometil) oxazolidin-2-ona

434: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4(difluorometil) fenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4(fluorometil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 8.67 (s, 1 H), 8.17 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.51 -7.57 (m, 1H), 6.58 -6.90 (m, 1 H), 5.38 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 4.86 -5.01 (m, 1 H), 4.41 -4.75 (m, 4 H), 1.75 (d, J=7.1 Hz, 3 H) LCMS (B) m/z 451.2; Rt = 0.61 min.

435: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4

(CDCl3) 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.3 Hz, 1 H), LCMS (B) m/z

(difluorometil)-3-fluorofenil)-1H

7.84 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.41 (d, 469.2; Rt =

imidazol-4-il)etil)amino)-5

J=8.3 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 6.78 -7.10 (m, 1 H), 0.63 min.

fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

5.33 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.85 -4.99 (m, 1 H), 4.42 -4.73 (m,

oxazolidin-2-ona

4 H), 1.73 (d, J=7.1 Hz, 3 H)

436: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,5

(CDCl3) 8.63 (s, 1 H), 8.16 (dd, J=3.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (br. LCMS (B) m/z

difluorofenil)-1H-imidazol-4

s., 1 H), 7.09 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.97 -7.05 (m, 1 H), 5.35 437.1; Rt =

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4

(d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.40 -4.93 (m, 5 H), 1.73 (d, J=7.0 Hz, 0.59 min.

(fluorometil) oxazolidin-2-ona

3 H)

437: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4

(CDCl3) 8.13 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2 H), LCMS (B) m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-5

7.46 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 5.18 (d, J=7.1 Hz, 1 436.1; Rt =

fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

H), 4.93 -5.08 (m, 1 H), 4.64 -4.72 (m, 1 H), 4.55 (dd, J=8.7, 0.91 min.

oxazolidin-2-ona

7.2 Hz, 1 H), 4.27 -4.52 (m, 2 H), 1.71 (d, J=7.1 Hz, 3 H)

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

438: (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4

(CDCl3) 8.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.75 -7.80 LCMS (B) m/z

clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-5

(m, 2 H), 7.44 -7.50 (m, 2 H), 5.28 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 4.80 452.1; Rt =

fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

-4.93 (m, 1 H), 4.68 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 4.42 -4.49 (m, 1 H), 0.93 min.

oxazolidin-2-ona

4.16 -4.41 (m, 2 H), 1.77 (d, J=7.0 Hz, 3 H)

439: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

(CDCl3) 8.13 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.58 -7.63 (m, 2 H), 7.31 - LCMS (B) m/z

2-metil-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5

7.37 (m, 2 H), 7.14 -7.18 (m, 1 H), 5.41 (br. s., 1 H), 4.77 449.2; Rt =

fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

4.96 (m, 1 H), 4.46 -4.72 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 1.70 (d, 0.65 min.

oxazolidin-2-ona

J=6.9 Hz, 3 H)

440: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-(2(trifluorometil)piridin-4-il)tiazol-5il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4(fluorometil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 8.85 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.92 -7.96 (m, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 5.36 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 4.78 -4.91 (m, 1 H), 4.24 -4.72 (m, 4 H), 1.79 (d, J=6.9 Hz, 3 H) LCMS (B) m/z 487.1; Rt = 0.86 min.

441: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2

(CDCl3) 8.88 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=3.0 Hz, 1 H), LCMS (B) m/z

metilpiridin-4-il) fenil)etil)amino)-5

7.76 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.21 -7.33 (m, 2 H), 462.2; Rt =

fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

5.19 -5.30 (m, 1 H), 4.78 (br. s., 1 H), 4.64 (t, J=8.8 Hz, 1 0.60 min.

oxazolidin-2-ona

H), 4.41 -4.49 (m, 1 H), 4.09 -4.37 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 1.63 (d, J=6.9 Hz, 3 H)

442: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(6

(CDCl3) 9.01 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=3.2 LCMS (B) m/z

metilpiridin-3-il) fenil)etil)amino)-5-

Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.21 -7.29 (m, 2 H), 5.18 462.1; Rt =

fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

-5.29 (m, 1 H), 4.06 -4.83 (m, 5 H), 2.89 (s, 3 H), 1.62 (d, 0.61 min.

oxazolidin-2-ona

J=7.0 Hz, 3 H)

443: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(6

(CDCl3) 8.89 (s, 1 H), 8.15 (dd, J=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, LCMS (B) m/z

(trifluorometil)piridin-3-il)

J=8.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.17 -7.30 (m, 2 H), 516.1; Rt =

fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)

5.28 (d, J=5.7 0.97 min.

4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H), 4.77 -4.90 (m, 1 H), 4.67 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 4.49 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.07 -4.29 (m, 2 H), 1.66 (d, J=6.7 Hz, 3 H)

444: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2

(CDCl3) 8.85 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=3.4, 2.4 Hz, 1 LCMS (B) m/z

(trifluorometil)piridin-4-il)

H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.21 -7.33 (m, 2 516.0; Rt =

fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-

H), 5.28 (br. s., 1 H), 4.81 (d, J=14.6 Hz, 1 H), 4.67 (t, J=8.8 0.96 min.

4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H), 4.45 -4.53 (m, 1 H), 4.07 -4.33 (m, 2 H), 1.63 1.68 (m, 3 H)

445: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(4

(CDCl3) 8.82 (s, 1 H), 8.18 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.39 (dd, LCMS (B) m/z

metil-1H-imidazol-1-il) fenil)etil)amino)

J=10.3, 6.0 Hz, 1 H), 7.27 -7.30 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.19 451.1; Rt =

5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil)

-5.28 (m, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 4.64 (t, J=8.6 Hz, 1 H), 0.58 min.

oxazolidin-2-ona

4.39 -4.47 (m, 1 H), 4.13 -4.32 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.63 (d, J=7.0 Hz, 3 H)

446: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4

(CDCl3) 8.72 (s, 1 H), 8.18 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.79 -7.91 LCMS m/z

(difluorometil)-3-fluorofenil)-1H

(m, 1 H), 7.61 (br. s., 1 H), 7.33 -7.48 (m, 2 H), 6.94 (t, 483.0 (M +

imidazol-4-il)etil)amino)-5

J=54.0 Hz, 1 H), 5.34 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 4.71 -5.05 (m, 2 H)+ , Rt 0.68

fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

H), 4.55 -4.65 (m, 1 H), 4.50 (dd, J=8.4, 6.5 Hz, 1 H), 1.74 min; HPLC

oxazolidin-2-ona

(d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J=23.5, 6.7 Hz, 3 H) 2.801 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

447: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4

(CDCl3) 8.81 (s, 1 H), 8.18 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.2 LCMS m/z

(difluorometil) fenil)-1H-imidazol-4-

Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.74 (t, J=56.0 Hz, 1 H), 465.0 (M +

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4

5.38 (q, J=6.7 Hz, 1 H), 4.73 -5.06 (m, 2 H), 4.59 (t, J=8.8 H)+ , Rt 0.65

((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H), 4.45 -4.53 (m, 1 H), 1.76 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.34 min; HPLC 2.624 min.

(dd, J=23.5, 6.3 Hz, 3 H).

448: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3

(CDCl3) 8.73 (s, 1 H), 8.18 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 LCMS m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4-

Hz, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.29 -7.44 (m, 2 H), 5.34 (d, 467.0 (M +

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4

J=6.7 Hz, 1 H), 4.73 -4.87 (m, 1 H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 1 H), H)+ , Rt 0.69

((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

4.45 -4.53 (m, 1 H), 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J=23.1, 6.3 Hz, 3 H) min; HPLC 2.847 min.

449: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,5

(CDCl3) 8.58 (s, 1 H), 8.18 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.53 (br. s., 1 LCMS m/z

difluorofenil)-1H-imidazol-4-

H), 7.09 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 7.00 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 5.29 451.1 (M +

il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4

5.36 (m, 1 H), 5.00 (br. s., 1 H), 4.87 (br. s., 1 H), 4.70 -4.83 H)+ , Rt 0.64

((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(m, 1 H), 4.54 -4.64 (m, 1 H), 4.46 -4.53 (m, 1 H), 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J=23.1, 6.3 Hz, 3 H). min; HPLC 2.132 min.

450: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

(CDCl3) 8.64 (s, 1 H), 8.18 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.6 LCMS m/z

1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-

Hz, 2 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.35 (d, 449.0 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

J=6.7 Hz, 1 H), 5.01 (br. s., 1 H), 4.89 (br. s., 1 H), 4.71 - H)+ , Rt 0.67

oxazolidin-2-ona

4.86 (m, 1 H), 4.54 -4.64 (m, 1 H), 4.44 -4.53 (m, 1 H), 1.74 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J=23.5, 6.7 Hz, 3 H). min; HPLC 2.354 min.

451: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4

(CDCl3) 8.61 (s, 1 H), 8.18 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, LCMS m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

J=8.4, 4.1 Hz, 3 H), 7.28 -7.34 (m, 2 H), 5.35 (d, J=6.7 Hz, 433.1 (M +

pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

1 H), 4.70 -4.85 (m, 1 H), 4.54 -4.62 (m, 1 H), 4.45 -4.53 H)+ , Rt 0.61

oxazolidin-2-ona

(m, 1 H), 1.75 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J=23.1, 6.3 Hz, 3 H). min; HPLC 1.997 min.

452: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4

(CDCl3) 8.11 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 2 H), LCMS m/z

clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-5

7.46 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.54 (s, 1 H), 5.17 (d, J=5.1 Hz, 1 450.0 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

H), 4.69 -4.92 (m, 2 H), 4.51 -4.65 (m, 2 H), 1.70 (d, J=7.0 H)+ , Rt 0.96

oxazolidin-2-ona

Hz, 3 H), 1.30 (dd, J=23.1, 6.3 Hz, 3 H). min; HPLC 4.131 min.

453: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)

(CDCl3) 8.14 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), LCMS m/z

1H-pirazol-4-il)etil)amino)-5

7.59 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.08 (q, 449.0 (M +

fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

J=6.7 Hz, 1 H), 4.65 -4.87 (m, 2 H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 1 H), H)+ , Rt 0.92

oxazolidin-2-ona

4.47 -4.55 (m, 1 H), 1.66 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.22 (dd, J=23.5, 6.7 Hz, 3 H). min; HPLC 3.864 min.

454: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,5difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 10.92 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 8.30 (br. s., 1 H), 7.99 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 6.92 -7.11 (m, 3 H), 5.48 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.84 -5.14 (m, 2 H), 4.59 -4.70 (m, 1 H), 4.48 -4.57 (m, 1 H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.34 (dd, J=23.5, 5.9 Hz, 3 H). LCMS m/z 433.2 (M + H)+ , Rt 0.59 min; HPLC 1.946 min.

455: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4

(CDCl3) 10.91 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.24 (br. s., 1 H), 7.98 (d, LCMS m/z

(difluorometil)-3-fluorofenil)-1H

J=6.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.82 (t, J=7.4 Hz, 1 465.2 (M +

imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-

H), 7.58 (br. s., 1 H), 7.30 -7.43 (m, 2 H), 6.94 (dt, J=55.6, H)+ , Rt 0.63

4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

1.0 Hz, 1 H), 5.44 (br. s., 1 H), 4.80 -5.22 (m, 2 H), 4.64 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.54 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 1.71 (d, J=6.3 Hz, 3 H), 1.36 (dd, J=23.5, 6.3 Hz, 3 H). min; HPLC 2.191 min.

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

456: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4(difluorometil) fenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 11.00 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.99 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.74 (t, J=55.6 Hz, 1 H), 5.58 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.91 -5.14 (m, 2 H), 4.60 -4.68 (m, 1 H), 4.49 -4.59 (m, 1 H), 1.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.36 (dd, J=23.5, 6.3 Hz, 3 H). LCMS m/z 447.3 (M + H)+ , Rt 0.58 min; HPLC 1.898 min.

457: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4

(CDCl3) 10.97 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.99 (d, LCMS m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

J=6.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.50 -7.65 (m, 2 H), 449.1 (M +

pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

7.37 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 5.53 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 4.87 -5.19 H)+ , Rt 0.63

oxazolidin-2-ona

(m, 2 H), 4.60 -4.70 (m, 1 H), 4.44 -4.59 (m, 1 H), 1.71 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.36 (dd, J=23.5, 5.9 Hz, 3 H). min; HPLC 2.193 min.

458: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3

(CDCl3) 10.94 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.98 (d, LCMS m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

J=7.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.62 (t, J=8.0 Hz, 1 449.2 (M +

pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil)

H), 7.55 (s, 1 H), 7.31 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.23 (br. s., H)+ , Rt 0.64

oxazolidin-2-ona

1 H), 5.48 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.83 -5.19 (m, 2 H), 4.60 -4.69 (m, 1 H), 4.46 -4.58 (m, 1 H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.35 (dd, J=23.5, 6.3 Hz, 3 H). min; HPLC 2.279 min.

459: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,4difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 10.96 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.31 7.45 (m, 2 H), 5.51 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 4.84 -5.19 (m, 2 H), 4.60 -4.72 (m, 1 H), 4.43 -4.58 (m, 1 H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.36 (dd, J=23.5, 6.3 Hz, 3 H). LCMS m/z 433.2 (M + H)+ , Rt 0.59 min; HPLC 1.870 min.

460: (R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(1metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(CDCl3) 10.96 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.71 -7.89 (m, 3 H), 7.20 (ddd, J=14.6, 10.7, 6.1 Hz, 2 H), 5.33 (quin, J=6.7 Hz, 1 H), 4.64 -4.77 (m, 2 H), 4.52 -4.64 (m, 2 H), 4.45 -4.51 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 1.64 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.23 (dd, J=23.5, 6.7 Hz, 3 H). LCMS m/z 447.3 (M + H)+ , Rt 0.68 min; HPLC 2.612 min.

461: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(1-(4

(CD3OD) 9.32 (s, 1 H), 8.33 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 LCMS (B) m/z

fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)

H), 7.72 (dd, J=9.0, 4.3 Hz, 2 H), 7.37 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 433.1; Rt =

pirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil)

5.21 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 4.78 -4.95 (m, 2 H), 4.63 (t, J=9.2 0.60 min.

oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H), 4.41 (dd, J=9.2, 4.5 Hz, 1 H), 1.70 (d, J=7.0 Hz, 3

H), 1.12 -1.29 (m, 3 H)

462: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-fluoro

(CD3OD) 8.74 -8.84 (m, 2 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 LCMS (B) m/z

2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-

H), 8.09 (dd, J=10.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 513.2; Rt =

il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1

5.41 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 4.75 -4.94 (m, 2 H), 4.60 (t, J=9.2 0.87 min

fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Hz, 1 H), 4.41 (dd, J=9.2, 4.9 Hz, 1 H), 1.59 (d, J=7.0 Hz, 3

H), 1.04 (br. s., 3 H)

463: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-fluoro-2'(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.87 (s, 1 H), 8.82 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.15 -8.27 (m, 3 H), 8.00 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=6.7 Hz, 1 H),5.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 4.75 -5.02 (m, 2 H), 4.64 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 4.48 -4.58 (m, 1 H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.21 -1.46 (m, 3 H) LCMS (B) m/z 495.2; Rt = 0.75 min

464: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-fluoro-2'(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.76 -8.88 (m, 2 H), 8.11 -8.25 (m, 3 H), 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=4.7 Hz, 1 H), 5.57 (d, J=6.7 Hz,1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.76 -4.96 (m, 2 H), 4.47 -4.62 (m, 2 H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 -1.21 (m, 3 H) LCMS (B) m/z 495.2; Rt = 0.75 min

Ejemplo: Nombre

1H RMN (400 MHz) δ ppm LCMS

465: (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-fluoro2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(CD3OD) 8.73 -8.86 (m, 2 H), 8.24 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.11 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 5.43(d, J=6.7 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.61 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 4.42 4.52 (m, 1 H), 1.58 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.17 (d, J=19.2 Hz, 3 H) LCMS (B) m/z 513.2; Rt = 0.95 min

Ejemplo 466

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2ona

El Ejemplo 466 se preparó por una ruta convergente. Los pasos 1a-1c dan (S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'bipiridin]-6-il)etanamina. Las etapas 2a-2f dan (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona. Estos intermedios se combinaron en el Etapa3 para dar (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona.

Etapa 1a: A una solución de hidrocloruro de (S)-1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)etanamina (750 mg, 2.98 mmol) en DCM (30 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (0.761 ml, 3.28 mmol) y trietilamina (1.25 ml, 8.94 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se diluyó con 40 ml de EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 940 mg de de (S)tert-butilo (1-(5-bromo-4-metilpiridina-2-il)etil)carbamato en la forma de un aceite marrón claro. MS m/z 317.2 (M + H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.57 -5.50 (m, 1H), 4.79 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.47

1.43 (m, 12H).

Etapa 1b: Se burbujeó N2 a través de una solución de (1-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)etil)carbamato de (S)-tertbutilo(200 mg, 0.635 mmol), ácido (2-(trifluorometilo)piridin-4-il)borónico (145 mg, 0.761 mmol) y Na2CO3 (2.0 M, 635 µl, 1.269 mmol) en dioxano durante 5 minutos. Se añadió Cl2Pd(dppf) (aducto de CH2Cl2) (51.8 mg, 0.063 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna (EtOAc al 0100%/Heptano) para dar 200 mg (1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 -7.42 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H). MS m/z 382.3 (M + H).

Etapa 1c: A una solución de (1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)carbamato de (S)-tert-butilo (200 mg,

0.524 mmol) en DCM (2 ml) a -78ºC se añadió ácido trifluoroacético (2 ml, 12.98 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró, se diluyó con 10 ml de DCM y se agitó con MP-carbonato sólido para eliminar el TFA. Se filtró y se concentró para dar 147 mg (S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6il)etanamina en la forma de un aceite pegajoso marrón claro. MS m/z 282.1 (M + H). Rt = 0.85 min. (Columna: XBridge C18 3.5um 2.1x50mm. Disolvente A: 2% de acetonitrilo, 3.75 mM de acetato de amonio, agua. Disolvente B: acetonitrilo. Gradiente: 5-95% de B durante 1.70 min. Velocidad de flujo: 2 ml/min). El producto crudo se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2a: Una solución de sal de diciclohexilamonio del ácido (2S,3R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(tertbutoxi)butanoico (500 mg, 1.0 mmol) en 10 ml de THF y cloroformiato de isobutilo (167 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv) a 25ºC se añadió N-metilmorfolina (124 mg, 1.2 mmol, 1.2 equiv), la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se filtró. El filtrado se enfrió a -20°C y se le añadió NaBH4, seguido de 2 ml de agua inmediatamente después. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 25 minutos, se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó para producir (2R)-(3R)-3-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de bencilo en la forma de un aceite transparente. No se requirió ninguna purificación adicional para la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 -7.16 (m, 5H),

5.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.04 (ddd, J = 12.0, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.92 -3.75 (m, 1H), 3.59 (dddd, J = 32.3, 14.6, 8.2, 4.3 Hz, 2H), 1.10 (s, 9H), 1.09 -1.06 (m, 3H).

Etapa 2b: A una solución de ((2R,3R)-3-(tert-butoxi)-1-hidroxibutan-2-il)carbamato de bencilo (5.88 g, 19.9 mmol) en 100 ml de DMF se añadió NaH (60% en aceite mineral, 1.62 g, 40.6 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0°C. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de 4-metoxibencilo (4.07 ml, 29.9 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.74 g, 1.99 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante

15.5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (200 ml) formando una suspensión blanca. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos para formar una solución transparente de dos capas. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (80 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Heptano 0 a 70%) dio 5.90 g de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona con impurezas menores. Producto principal 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7.38 -7.29 (m, 2H), 6.99 -6.93 (m, 2H), 4.68

4.58 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.27 -4.17 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS m/z 308.2 (M + H).

Etapa 2c: Una solución de (R)-4-((R)-1-(tert-butoxi)etil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona (5.90 g, 19.2 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) se trató con TFA (40 mL) a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se diluyó con CH2Cl2 (~50 ml) y se concentró nuevamente. Este procedimiento se repitió tres veces para eliminar TFA. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Heptano 30 ~100%) dio 3.81 g (R)-4-((R)-1hidroxietil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7.31 -7.21 (m, 2H), 7.00 -6.87 (m, 2H),

4.67 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.34 -4.18 (m, 3H), 3.95 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dt, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS m/z 252.2 (M + H).

Etapa 2d: A una solución enfriada (0°C) de (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona (2.27 g, 9.04 mmol) en 30 mL de MeCN se agregaron trietilamina (11.4 ml, 82 mmol) seguida de fluoruro de perfluoro-1butanosulfonilo (4.9 ml, 27.3 mmol) y NEt3(HF)3 (4.5 ml, 27.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 70 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3x60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (70 ml), salmuera (70 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/heptano 5 a 70%) dio 2.19 g (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(4metoxibencil) oxazolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 -7.20 (m, 2H), 6.92 -6.83 (m, 2H), 4.87 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.75 (dqd, J = 47.6, 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (td, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 4.17 -4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (dddd, J = 19.8, 9.5, 5.8, 2.1 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 23.1, 6.2 Hz, 3H). MS m/z 254.5 (M + H).

Etapa 2e: Una solución de (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(4-metoxibencil) oxazolidin-2-ona (1.98 g, 7.8 mmol) en 40 ml de TFA se calentó a 65°C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar TFA. La cromatografía en columna instantánea (EtOAc/CH2Cl2, 0 a 100%) dio 0.91 g (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-oxazolidin-2-ona en la forma de un sólido marrón pálido. TLC (heptano:EtOAc 1:2) Rf = 0.25. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.60 (br s, 1H), 4.72 -4.54 (m, 1H),

4.51 (td, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 4.02 -3.88 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 24.0, 6.3 Hz, 3H).

Etapa 2f: A una solución enfriada (0°C) de 2,4-difluoropirimidina (160 mg, 1.375 mmol) y (R)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (183 mg, 1.375 mmol) en DMF (Volumen: 4.6 ml) se añadió NaH (60% en aceite mineral, 66.0 mg,

1.650 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto deseado se observó a partir de LC-MS. La mezcla se inactivó con salmuera (1 ml). Diluido con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml), y capas separadas. La fase orgánica se extrajo con 20 ml adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea (10-100% EtOAc/Heptano) para dar 210 mg (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 1H), 5.33 (dqd, J = 49.5, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dddd, J = 26.5, 9.1, 3.4, 1.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.0,

3.4 Hz, 1H), 4.50 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 23.1, 6.6 Hz, 3H). MS m/z 230.1 (M + H).

Etapa 3: Una solución de (S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina (28.1 mg, 0.1 mmol), (R)-4-((S)1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (22.9 mg, 0.100 mmol) y DIPEA (52.4 µl, 0.300 mmol) en DMSO (Volumen: 500 µl) se calentó a 110°C durante 1 hora. La solución luego se enfrió a temperatura ambiente, y la purificación por RP-HPLC (acetonitrilo: agua) proporcionó un sólido blanco. Este material se purificó de nuevo con cromatografía en columna instantánea (0-10% de MeOH/EtOAc) para dar 14 mg (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.73 (br d, J = 26.0 Hz, 1H), 4.56 -4.27 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 491.1782 (M + H)+. TR en RP-HPLC analítica = 3.42 min. Pureza 100%/100%.

Ejemplo 467

(R)-3-(2-((S)-1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin2-ona.

Se tomaron (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (50 mg, 0.218 mmol) y (S)-1-(5-(2-fluoro3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il) etanamina (75 mg, 0.262 mmol) en 3 ml de DMSO. Se añadió la base de Hunig (57 uL, 0.327 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Los productos orgánicos se lavaron con 20 ml de agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (EtOAc al 25-100%/heptano) proporcionó 82 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 -7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H),

6.12 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.80 (dddd, J = 26.5, 9.1, 3.4, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H),

4.44 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.43 -1.24 (m, 3H). HRMS (A) m/z 495.1611 (M + H)+. TR en RP-HPLC analítica = 3.68 min. Pureza 96%/100%.

Ejemplo 468

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Una solución de (S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina (27 mg, 0.10 mmol), (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (23 mg, 0.10 mmol) y DIPEA (52.4 µl, 0.30 mmol) en DMSO (500 µl) se calentó a 110°C durante 1 hora. La solución luego se enfrió a temperatura ambiente y la purificación por RP-HPLC (acetonitrilo:agua) proporcionó los 32 mg del producto principal en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.98 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.17 -8.12 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.69 (br d, J = 27.2 Hz, 1H),

4.55 -4.12 (m, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 477.1699 (M + H)+.

Ejemplo 469

(R)-3-(2-((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Se tomaron (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (50 mg, 0.218 mmol), (S)-1-(5-(4-fluoro-3metilfenil) pirimidin-2-il)etanamina (60.5 mg, 0.262 mmol) y DIPEA (57 ul, 0.327 mmol) en 3 ml de DMSO. Se calentó a 110ºC por 1 h. La mezcla de reacción se vertió en 30 ml de agua y se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con 20 ml de agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron sobre gel de sílice. La cromatografía en columna (EtOAc al 25-100%/heptano) dio el producto deseado (92 mg) en la forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 2H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 -7.31 (m, 2H), 7.21 -7.12 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.80 (dddd, J = 26.6, 9.0, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.8, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (td, J = 9.0, 1.3 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35 -1.24 (m, 3H). HRMS (A) m/z 441.1849 (M + H)+. TR en RP-HPLC analítica = 3.10 min. Pureza 100%/100%.

Ejemplo 470

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Una solución de (S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etanamina (50 mg, 0.178 mmol), (R)-3-(2,5difluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona, (46.1 mg, 0.187 mmol) y DIPEA (93 µl, 0.533 mmol) en DMSO (889 µl) se calentó a 110°C durante 1 hora. La solución luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 ml de EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por RP-HPLC (acetonitrilo:agua) para proporcionar 37 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H),

8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.00 br (s, 1H), 4.66 -4.37 (m,, 4H),

2.32 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (br s, 3H); HRMS (B) m/z 509.1701 (M + H)+.

Ejemplo 471

(R)-4-(fluorometil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-ilo) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-(fluorometil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.070 mmol), (S)-1-(1-(4fluorofenilo)-1H-imidazol-4-il)etanamina hidrocloruro (20 mg, 0.084 mmol, 1.2 equiv), y N-etil-N-isopropilpropan-2amina (0.043 mL, 0.24 mmol, 3.5 equiv) en DMSO (1.0 mL) ) se calentó a 85°C durante 14 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-4-(fluorometil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (6 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 17%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.47 (dd, J=8.7, 4.3 Hz, 2 H), 7.28 -7.34 (m, 2 H), 5.75 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 5.20 -5.33 (m, 1 H), 4.45 -4.75 (m, 4 H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3 H); HRMS (A) m/z 401.1537 (M + H)+; Rt-1.22 min.

Ejemplo 472

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2ona

Una solución de (R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.064 mmol), (S)-1-(1-(3)cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina hidrocloruro (21 mg, 0.077 mmol, 1.2 equiv), y N-etil-N-isopropilpropan2-amina (0.039 ml, 0.23 mmol, 3.5 equivalentes) en DMSO (1.0 mL) se calentó a 85°C durante 14 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etilo)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4(fluorometil) oxazolidin-2-ona (11 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 30%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.18 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.57 -7.63 (m, 1 H), 7.33 -7.48 (m, 3 H), 5.34 (br. s., 1 H), 4.85 -5.00 (m, 1 H), 4.41 -4.75 (m, 4 H), 1.73 (d, J=7.0 Hz, 3 H); HRMS(A) m/z 453.1058 (M + H)+; Rt-1.51 min.

Ejemplo 473

(R)-3-(2-((S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-(fluorometil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.070 mmol), (S)-1-(1-(4-cloro) 3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina hidrocloruro (22 mg, 0.084 mmol, 1.2 equiv), y N-etil-N-isopropilpropan-2amina (0.043 ml, 0.24 mmol, 3.5 equiv) en DMSO (1.0 ml) se calentó a 85°C durante 14 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etilo)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona (14 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 35%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11.04 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.97 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.57 -7.67 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 5.64 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 5.12 -5.27 (m, 1 H), 4.43 -4.75 (m, 4 H), 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3 H); HRMS(A) m/z 435.1151 (M + H)+; Rt-1.51 min.

Ejemplo 474

(R)-3-(2-((S)-1-(1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

Una solución de (R)-4-(fluorometil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.070 mmol), (S)-1-(1-(3,4)difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina hidrocloruro (22 mg, 0.084 mmol, 1.2 equiv), y N-etil-N-isopropilpropan-2amina (0.043 ml, 0.24 mmol, 3.5 equiv) en DMSO (1.0 mL) se calentó a 85°C durante 14 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona (10 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 26%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.31 -7.46 (m, 2 H), 7.24 (br. s., 1 H), 5.61 -5.71 (m, 1 H),

5.14 -5.28 (m, 1 H), 4.44 -4.76 (m, 4 H), 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3 H); HRMS(A) m/z 419.1444 (M + H)+; Rt-1.35 min.

Ejemplo 475

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(difluorometil)-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin2-ona

Una solución de (R)-4-(fluorometil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.070 mmol), (S)-1-(1-(4-( clorhidrato de difluorometil)-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina (24 mg, 0.084 mmol, 1.2 equiv), y N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (0.043 ml, 0.24 mmol, 3.5 equivalentes) en DMSO (1.0 mL) se calentó a 85°C durante 14 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(difluorometil)-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-ilo)etil)amino) pirimidin-4il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona (15 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 37%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

10.99 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.97 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.78 -7.87 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 6.79 -7.09 (m, 1 H), 5.57 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 5.09 -5.23 (m, 1 H), 4.44 -4.77 (m, 4 H), 1.70 (d, J=6.9 Hz, 3H); HRMS(A) m/z 451.1512 (M + H)+; Rt-1.48 min.

Ejemplo 476

(R)-3-(2-((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Etapa 1: Preparación de hidrocloruro de (S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina

A 1H-imidazol-4-carbaldehído (2.56 g, 26.6 mmol), se añadió 4-cloro-2-fluoro-1-yodobenceno (0.739 g, 2.88 mmol) y Cs2CO3 (1.564 g, 4.80 mmol) en DMF (50 ml) yoduro de cobre (I) (0.023 g, 0.120 mmol) y (1R,2R)-N1,N2dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.068 g, 0.480 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró, y se lavó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2x30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído (451 mg), a lo que se añadió (S)-2metilpropano-2-sulfinamida (0.29 g, 2.4 mmol), CuSO4 (0.638 g, 4 mmol) y DCE (10 ml). La reacción se calentó a 65ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar (S,E)-N-((1-(4-cloro2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida, a la que se añadió DCM (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y se añadió bromuro de metilmagnesio (1.33 ml, 4 mmol) gota a gota a la solución. La reacción se agitó durante dos horas y luego se retiró el baño frío, y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió HCl (1M) cuidadosamente para inactivar hasta pH=8 acuoso. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x30 ml). La combinación orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar (S)-N-((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (130 mg), que luego se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió HCl (0.5 ml, 4 M). La reacción se agitó durante una hora y se concentró para dar el producto (100 mg). LCMS m/z 240.1 (M + H)+; Rt-0.50 min.

Etapa 2: Preparación de (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Una solución de hidrocloruro de (S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina (20 mg, 0.072 mmol), (S)4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.065 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina

(0.040 ml, 0.23 mmol) en DMSO (0.5 ml) se calentó a 90°C durante 8 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etilo)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (12 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.70 -7.55 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 4.9-4.75 (m, 2H), 4.62 (dd, J=2.7, 9.4 Hz, 1H), 4.56 -4.47 (m, 1H),

1.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 -1.17 (m, 3H); HRMS(A) m/z 449.1306 (M + H)+; Rt-1.57 min.

Ejemplo 477

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Una solución de hidrocloruro de (S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina (20 mg, 0.072 mmol), (R)3-(2.5 -difluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.061 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2amina (0.040 ml, 0.23 mmol ) en DMSO (0.5 ml) se calentó a 90°C durante 8 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2

(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etilo)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (10 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 -7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.06 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.9-4.75 (m, 2H), 4.67 -4.55 (m, 2H), 4.53 -4.43 (m, 1H), 1.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.26 -1.06 (m, 3H); HRMS(A) m/z 467.1217 (M + H)+; Rt-1.66 min.

Ejemplo 478

(R)-3-(2-((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Etapa 1: Preparación de hidrocloruro de (S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina

A 1H-imidazol-4-carbaldehído (3.01 g, 31.3 mmol), se añadió cobre 2,4-difluoro-1-yodobenceno (1.008 g, 4.20 mmol), Cs2CO3 (2.281 g, 7.00 mmol) en DMF (50 ml), yoduro de cobre (I) (0.033 g, 0.175 mmol) y (1R,2R)-N1,N2dimetilciclohexano-1,2-diamina (0.100 g, 0.700 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se filtró, y se lavó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (2x30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar 1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-carbaldehído (651 mg), a lo que se añadió (S)-2metilpropano-2-sulfinamida (0.424 g), 3.5 mmol), CuSO4 (0.798 g, 5 mmol) y DCE (10 ml). La reacción se calentó a 65ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar (S,E)-N-((1(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)metilen)-2-metilpropano-2-sulfinamida, a lo que se agregó DCM (20 mL). La mezcla de reacción se enfrió a -70ºC y se añadió bromuro de metilmagnesio (1.667 ml, 5 mmol) gota a gota a la solución. La reacción se agitó durante dos horas y luego se retiró el baño frío, y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0ºC y se añadió HCl (1M) cuidadosamente para inactivar hasta pH=8 acuoso. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x30 ml). La combinación orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para dar (S)-N-((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)-2metilpropano-2-sulfinamida (230 mg), que luego se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió HCl (0.5 ml, 4M). La reacción se agitó durante una hora y se concentró para dar el producto (212 mg). LCMS m/z 224.1 (M + H)+; Rt-0.39 min.

Etapa 2: Preparación de (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Una solución de hidrocloruro de (S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina (18 mg, 0.069 mmol), (S)-4((S)-1-fluoroetil)-3-(2-fluoropirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona (13 mg, 0.057 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina

(0.040 ml, 0.23 mmol) en DMSO (0.5 ml) se calentó a 90°C durante 8 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2(((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (10 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.88 (q, J=8.7 Hz, 6H), 7.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.68-4.44 (m, 2H), 1.71 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 -1.15 (m, 3H); HRMS(A) m/z 433.1603 (M + H)+; Rt

1.40 min.

Ejemplo 479

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

Una solución de hidrocloruro de (S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etanamina (18 mg, 0.069 mmol), (R)-3(2,5-difluoropirimidina-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (15 mg, 0.061 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2amina (0.040 ml, 0.23 mmol) en DMSO (0.5 ml) se calentó a 90°C durante 8 horas. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente. La purificación por HPLC en fase reversa proporcionó la sal de trifluoroacetato de (R)-3-(2

5 (((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona (18 mg). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.33 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dt, J=5.7,8.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=2.5, 8.5, 10.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.06 -4.77 (m, 2H), 4.63 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.50(dd, J=5.9, 8.6 Hz, 1H), 1.69 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.35 -1.22 (m, 3H); HRMS(A) m/z 451.1514 (M + H)+; Rt-1.47 min.

10 Ejemplo 480

(R)-3-(2-((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometilo) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2,5-difluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona (105 mg, 0.449 mmol), (S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2il)etanamina (100 mg, 0.449 mmol) y DIPEA (157 µl, 0.898 mmol) se disolvieron en DMSO (1 ml) y la mezcla de 15 reacción se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, y se concentró al vacío. La cromatografía en columna (5-50% de EtOAc/DCM) proporcionó el producto deseado (169 mg) como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 -7.50 (m, 2H), 7.45 -7.36 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.86 (ddddd, J = 20.0, 8.6, 7.0, 4.3, 2.8 Hz, 1H), 4.66 -4.44 (m, 3H), 4.41 (br s, 1H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H). HRMS-Ácido. Los datos de LC-UV/ESI-MS se

20 registraron en un Acquity LCTp Tof-Rs (FWHM) >12000 de Precisión <5 ppm. Columna: Acquity BEHC18 1.7 µm 2.1x50 mm -50°C. Eluyente A: Agua + 0.1% de ácido fórmico. Eluyente B: Acetonitrilo + 0.1% de ácido fórmico. Gradiente: de 0.2 a 98% B en 8.05 min -flujo 0.9 ml/min. m/z 436.0996 (M + H)+. TR en RP-HPLC analítica = 3.46 min. Pureza 100%/100%.

Los compuestos enumerados en la Tabla 39 se preparan usando métodos similares a los descritos para los Ejemplos 25 1-465 y como se describe en los procedimientos sintéticos generales.

Tabla 39. Los compuestos en la Tabla 39 se preparan siguiendo una química similar a la descrita para los Ejemplos 1-465 o como se describe en los Esquemas dados anteriormente.

Ejemplo

Nombre

(R)-4-(fluorometil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol4-il)etil)amino)pirimid in-4-il) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-3-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-(difluorometil)-3-fluorofenil)-1Himidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-4-((S)-1 -fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(5-(2(trifluorometil)piridin-4-il) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4il) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pir imidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pir imidin2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)pir imidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)pir imidin2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pir idin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pir idin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil)pir imidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(4-(trifluorometil) fenil)pir imidin2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)pir imidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil)pir imidin-2il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil)pir imidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil) pirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-metilpirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-metilpirimidin-2il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-clorofenil)-4-metilpirimidin-2il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-clorofenil)-4-metilpirimidin-2il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il) fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il) fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-metilpiridin-4-il) fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin2-ona

Ejemplo

Nombre

(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-metilpiridin-4-il) fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) fenil)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin2-ona

(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) fenil)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona

Ensayos y datos biológicos

Ensayo bioquímico de IDH1 mutante: detección por LC-MS de 2-HG.

La actividad catalítica de IDH1 R132H mutante se controló usando la detección por cromatografía líquida 5 cuantitativa/espectrometría de masas (LC-MS) de 2-HG, un producto de la reacción de reducción de alfa-KG dependiente de NADPH.

Más específicamente, las reacciones bioquímicas se realizaron a temperatura ambiente en placas de fondo plano Greiner de 384 pozos (Costar, Cat. No. 781201) utilizando un volumen de reacción final de 30 µL y las siguientes condiciones de regulador de ensayo: HEPES 50 mM pH 7.4, MgCl2 10 mM, KCl 50 mM, DTT 1 mM, BSA al 0.02%, NADPH 5 uM y alpha-KG 100 uM.

La mezcla de reacción final contenía 3.3% de DMSO e inhibidores con concentraciones que varían de 0.02 a 50 µM. La enzima IDH1 se usó a una concentración final de 0.25 nM. Después de 45 minutos de incubación, las mezclas de

5 reacción se inactivaron mediante la adición de 10 µl de ácido fórmico al 16% que contenía 800 nM de 13C-2-HG marcado con 5 carbonos. La proteína se precipitó a continuación mediante la adición de 2.5 volúmenes de acetonitrilo seguido de centrifugación (3000 x g, 20 minutos). La concentración de 2-HG en los sobrenadantes resultantes se midió por LC-MS (ver a continuación).

Método LC-MS. Los sobrenadantes de la mezcla de reacción se sometieron a separación cromatográfica en una

10 columna BiobasicAX (2.1 mm x 20 mm, partícula de 5 um, Thermo Scientific Inc.). Las fases móviles cromatográficas fueron A) 25 mM de biocarbonato de amonio y B) acetonitrilo (0.1% de hidróxido de amonio). La nicotinamida se eluyó a 1 ml/min usando un gradiente de 85-5% B durante 0.9 minutos (sistema Agilent 1200SL LC, automuestreador Thermofisher LX-4) y se analizó por monitorización de reacción múltiple (MRM) en un espectrómetro de masas API4000 QTrap (ABSciex, Framingham, MA) en el modo de ionización por electroaspersión positivo (ESI+). Las

15 transiciones de masa para 2-HG y 13C-2-HG fueron 147→129 y 152→134, respectivamente. Las respuestas relativas (2-HG/13C-2-HG) se midieron a diversas concentraciones de inhibidor y se usaron para calcular los valores de IC50 inhibidores (curvas de regresión de IC50 normalizadas).

Expresión y purificación de la proteína R132.

IDH1 R132H se clonó en el vector pET47b utilizando los sitios de restricción Xmal/XhoI lo que produce un sitio His6

20 en el extremo N en el marco, escindible con la proteasa de prescripción. Este plásmido se transformó en células Rosetta™ 2(DE3) (Novagen). En matraces agitados, se cultivaron 8L de células en Terrific Broth (Teknova) (más kanamicina 50 µg/ml y cloranfenicol 34 µg/ml) a 37°C hasta una OD600 de 0.8 y se indujo la expresión de proteínas mediante la adición de IPTG a una concentración de 0.20 mM. Las células se cultivaron posteriormente durante 18 horas a 18°C.

25 Proteína sin cortar His6-IDH1 (R132H)

IDH1 (R132H) Proteína de corte de prescripción (N-term gpg es un artefacto de clonación)

Purificación

Las células se homogeneizaron en regulador de lisis con inhibidores de proteasa (tabletas de inhibidor de proteasas exentas de EDTA (Roche), 1 tableta por 50 ml de regulador), ADNasa, y PMSF 200 µM y se sometieron a lisis en un microfluidizador. Después de la lisis, se añadió Triton X-100 al 0.1% y se agitó a 4°C durante 30 minutos.

El lisado clarificado se cargó en 2 x 5 ml de columnas crudas HisTrap FF (GE), se lavó extensamente con regulador de lisis hasta que el A280 se estabilizó y se eluyó con regulador de elución de Ni. Las fracciones de pico eluidas se concentraron hasta 30 ml, se añadió EDTA a 1 mM y se añadió proteasa GST-Pression a 3U/100 µg de proteína. La muestra se dializó contra regulador de diálisis de 2L I (MWCO 50 kDa) durante 6 horas a 4°C y luego se dializó frente a 2L de regulador de diálisis II durante al menos 6 horas más. La muestra escindida de GST-Pression se agitó con Glutation Agarose Beads, se centrifugó y luego se cargó el sobrenadante a través de una columna 5 ml HisTrap HP y se recogió el flujo.

El flujo pasante se diluyó luego con Tris 20 mM enfriado con hielo pH 7.4 y TCEP 1 mM hasta que la conductividad cayó a menos de 5 mS/cm (una dilución de aproximadamente tres veces). Esta muestra se hizo fluir a continuación a través de una columna HiTrap Q y el flujo se concentró a 10 ml y se cargó en una columna equilibrada 26/60 Superdex 200 usando SEC Buffer como fase móvil. Las fracciones máximas se recogieron, se concentraron y se dividieron en alícuotas.

Regulador de lisis: Tris 50 mM pH=7.4, NaCl 500 mM, Imidazol 20 mM y TCEP 1 mM

Regulador de elución de Ni: Tris 50 mM pH=7.4, NaCl 150 mM, Imidazol 200 mM y TCEP 1 mM

Regulador de diálisis I: Tris 20 mM pH=7.4, NaCl 150 mM, TCEP 1 mM e Imidazol 50 mM

Regulador de diálisis II: Tris 20 mM pH=7.4, NaCl 150 mM y TCEP 1 mM

Regulador SEC: Tris 20 mM pH=7.4, NaCl 150 mM y TCEP 1 mM

Los resultados del ensayo bioquímico de IDH1 mutante (mIDH R132H) se dan en la Tabla 40. Algunos de los ejemplos se analizaron en el ensayo varias veces y, por lo tanto, los valores de IC50 se expresaron como un intervalo de actividad.

Ensayo bioquímico de fluorescencia

El (R132H) mutante IDH1 cataliza la forma reducida de NADP+ (NADPH) y α-cetoglutarato (α-KG) para formar la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+) y R (-)-2-hidroxiglutarato (2HG). La reacción se puede controlar cinéticamente siguiendo la oxidación de NADPH a NADP+ que se mide usando fluorescencia, excitación a 355 nm y emisión a 530 nm. Las reacciones se controlaron usando el Perkin-Elmer Envision, Modelo 2101. Más específicamente, las reacciones bioquímicas se realizaron a temperatura ambiente en placas de fondo plano Greiner de 384 pozos (Cat. No. 781076) usando un volumen de reacción final de 20 µL y el después de las condiciones del regulador de ensayo: HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, DTT1 mM, 0.02% de BSA, 0.02% de Tween-20, NADPH 10 µMy α-KG 100 µM. La mezcla de reacción final contenía un 2.5% de DMSO y compuestos de prueba con concentraciones que oscilaban entre 0.0000008 y 25 µM. La enzima IDH1 (R132H) se usó a una concentración final de 10 nM. El ajuste de la curva para la respuesta a la dosis de las determinaciones de IC50 se realizó usando un modelo logístico de 4 parámetros: y = min + ((máx -min) / 1 + (x / IC50)pendiente).

Los resultados del ensayo bioquímico de fluorescencia (mIDH R132H) se dan en la Tabla 40. Algunos de los ejemplos se analizaron en el ensayo varias veces y, por lo tanto, los valores de IC50 se expresan como un intervalo de actividad.

Tabla 40. Resultados de los ensayos bioquímicos por LC-MS y fluorescencia.

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

1

1.410 No determinado

2

0.406 a 0.412 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

3

No determinado No determinado

4

1.420 2.010

5

17.800 3.684

6

1.270 1.185

7

2.950 1.609 a 4.527

8

2.040 0.314 a 2.79

9

2.200 3.019

10

11.700 1.710

11

3.050 2.453

12

3.270 0.892

13

2.190 > 5

14

0.405 0.813

15

No determinado No determinado

16

No determinado No determinado

17

No determinado No determinado

18

No determinado No determinado

19

No determinado No determinado

20

No determinado No determinado

21

No determinado No determinado

22

No determinado No determinado

23

No determinado No determinado

24

No determinado No determinado

25

No determinado No determinado

26

3.350 No determinado

27

2.800 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

28

No determinado 0.005

29

No determinado 0.027

30

1.090 0.472

31

0.627 0.757

32

0.016 0.010

33

3.660 2.085

34

0.889 a 0.893 0.590

35

0.033 0.055

36

1.410 3.497

37

2.690 3.745

38

0.055 0.056

39

0.202 0.211

40

0.175 0.370

41

0.253 0.179

42

> 25 1.557

43

No determinado 0.045

44

0.029 0.033 a 0.034

45

1.000 1.237

46

2.530 1.930

47

0.033 0.036

48

0.463 0.775

49

No determinado 0.094

50

0.037 0.043

51

0.013 0.016

52

0.131 a 0.289 0.194

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

53

0.042 a 0.051 0.059

54

0.116 0.119

55

0.267 a 0.291 0.323

56

2.920 1.549

57

1.270 1.131

58

0.027 0.029

59

0.079 a 0.085 0.033

60

1.100 0.201

61

0.313 0.156

62

0.53 a 0.599 0.087

63

<0.0159 0.005

64

<0.0159 0.008

65

0.797 0.582

66

0.061 a 0.082 0.066

67

1.010 1.437

68

0.050 0.112

69

0.639 >5

70

0.073 0.080

71

>25 >5

72

No determinado 12.152

73

0.181 0.571

74

No determinado >5

75

No determinado No determinado

76

No determinado 0.546 a 0.568

77

No determinado 0.911

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

78

1.630 2.560

79

5.310 >5

80

0.037 0.031

81

No determinado 1.089

82

0.019 0.022

83

0.662 a 0.683 0.489

84

0.012 a 0.083 0.013

85

1.930 0.524

86

0.032 a 0.049 0.019

87

6.690 >5

88

0.048 a 0.058 0.034

89

1.360 1.776

90

0.034 0.013

91

0.274 No determinado

92

2.74 a 8.91 2.301 a 3.074

93

0.043 a 0.383 0.029 a 0.134

94

14.900 25.642

95

1.530 1.113

96

No determinado >50

97

0.972 0.984

98

0.351 0.487

99

9.790 3.057

100

No determinado 18.066

101

No determinado 0.572

102

No determinado >50

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

103

No determinado 6.354

104

>25 >50

105

2.430 1.720

106

>25 32.926

107

1.220 1.416

108

11.700 5.902

109

0.0486 a 0.193 0.136 a 0.167

110

>25 23.402

111

2.780 3.511

112

>25 >50

113

>25 42.325

114

>25 >50

115

7.890 3.760

116

>25 >50

117

1.410 2.010

118

3.560 1.539

119

0.045 0.029 a 0.042

120

No determinado 2.668

121

0.182 0.045 a 0.081

122

0.370 0.268

123

0.017 a 0.044 0.024 a 0.029

124

18.8 >25

125

0.158 0.206

126

0.274 0.216

127

0.032 0.025 a 0.033

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

128

0.050 0.071

129

1.800 2.814

130

1.510 2.999

131

0.056 0.153 a 0.171

132

0.956 1.421

133

0.007 0.004 a 0.008

134

1.460 2.360

135

0.011 0.016

136

11.300 >5

137

1.190 0.294

138

0.012 0.024

139

0.260 0.146

140

10.600 4.032

141

0.660 0.116

142

>25 3.977

143

0.756 0.572

144

1.670 1.685

145

0.020 0.036

146

No determinado >5

147

No determinado 0.368

148

9.590 >5

149

0.194 0.168 a 0.216

150

No determinado >5

151

0.043 a 0.044 0.012

152

5.990 >5

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

153

0.329 0.288

154

1.790 3.839

155

0.756 0.857

156

2.700 1.145

157

0.033 0.032

158

No determinado 4.374

159

<0.0159 0.006

160

1.230 1.115

161

0.158 0.305

162

3.620 >5

163

0.079 0.152

164

4.680 >5

165

0.152 0.304

166

0.871 0.243

167

0.131 0.067 a 0.076

168

3.200 >5

169

0.038 0.044 a 0.086

170

3.690 1.884

171

0.056 0.031 a 0.052

172

No determinado 3.407

173

0.051 a 0.078 0.040

174

0.230 0.238

175

0.298 a 0.538 0.049

176

12.400 4.591

177

1.230 1.587

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

178

0.364 0.077

179

0.007 0.005 a 0.006

180

>25 2.728

181

0.138 0.122

182

1.920 1.378

183

0.128 0.243

184

0.502 0.757

185

0.023 0.021

186

2.32 a 2.58 2.583

187

0.022 0.010

188

8.380

189

0.064 0.156

190

0.037 0.014

191

>50

192

No determinado 0.010

193

No determinado 0.358

194

0.051 No determinado

195

2.930 No determinado

196

<0.0159 0.005

197

2.010 No determinado

198

0.020 No determinado

199

1.200 No determinado

200

0.043 0.005

201

0.344 No determinado

202

1.680 1.093

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

203

0.016 0.008

204

0.026 a 0.059 0.02 a 0.05

205

2.700 2.052

206

0.03 a 0.051 0.022

207 como sal de TFA

0.011 <0.0228624

208 como sal de TFA

0.101 No determinado

209 como sal de TFA

0.087 0.164

210 como sal de TFA

0.153 0.374

211 como sal de TFA

0.496 2.628

212 como sal de TFA

0.035 0.057

213 como sal de TFA

0.011 <0.0228624

213

0.019 0.018

214 como sal de TFA

0.046 0.107

215 como sal de TFA

0.055 0.106 a 0.138

216 como sal de TFA

0.004 0.011

217 como sal de TFA

0.012 a 0.033 0.019 a 0.025

218 como sal de TFA

0.019 0.018 a 0.044

219 como sal de TFA

0.014 0.015

220 como sal de TFA

0.014 0.017

221

0.061 0.046

222 como sal de TFA

0.047 0.053

223 como sal de TFA

0.023 a 0.046 0.014

224 como sal de TFA

0.029 0.027

224

<0.016 <0.022

225 como sal de TFA

0.037 0.063

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

225

0.028 a 0.042 0.038 a 0.043

226 como sal de TFA

0.009 No determinado

227 como sal de TFA

0.015 0.22 a 0.023

228 como sal de TFA

0.019 0.045

228

0.018 0.014 a 0.035

229 como sal de TFA

0.054 0.081

230 como sal de TFA

>25 No determinado

231 como sal de TFA

>25 No determinado

232 como sal de TFA

0.024 0.026

233 como sal de TFA

0.377 No determinado

234 como sal de TFA

0.213 No determinado

235 como sal de TFA

0.964 No determinado

236 como sal de TFA

0.024 a 0.042 0.023

237 como sal de TFA

0.02 a 0.025 0.013

238 como sal de TFA

0.017 a 0.024 0.012

239 como sal de TFA

0.049 a 0.058 0.020

240 como sal de TFA

0.142 0.067

241 como sal de TFA

0.114 0.157

242 como sal de TFA

0.042 0.053

243 como sal de TFA

0.141 0.172

244 como sal de TFA

0.300 No determinado

245 como sal de TFA

0.115 No determinado

246 como sal de TFA

0.273 No determinado

247 como sal de TFA

0.079 No determinado

248 como sal de TFA

0.172 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

249 como sal de TFA

0.635 No determinado

250 como sal de TFA

0.025 a 0.047 No determinedo

251 como sal de TFA

0.020 No determinado

252 como sal de TFA

0.309 0.353 a 0.482

253 como sal de TFA

0.109 0.121

254 como sal de TFA

0.234 No determinado

255 como sal de TFA

0.450 No determinado

256 como sal de TFA

0.570 0.489

257 como sal de TFA

1.200 No determinado

258 como sal de TFA

0.737 0.435

259 como sal de TFA

0.105 0.103

259

0.049 No determinado

260 como sal de TFA

0.040 0.039

261 como sal de TFA

0.064 0.089

262 como sal de TFA

0.088 0.167

263 como sal de TFA

0.014 No determinado

264 como sal de TFA

0.152 0.249

265 como sal de TFA

No determinado 0.036

266 como sal de TFA

0.453 No determinado

267 como sal de TFA

0.048 0.095

268 como sal de TFA

0.338 No determinado

269

0.251 No determinado

270 como sal de TFA

0.174 0.163

271 como sal de TFA

0.339 No determinado

272 como sal de TFA

0.117 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

273 como sal de TFA

No determinado 0.585

274 como sal de TFA

No determinado 0.265

275 como sal de TFA

No determinado 0.311

276 como sal de TFA

No determinado 0.051

277 como sal de TFA

Not determined 0.086

278 como sal de TFA

0.174 0.163

279 como sal de TFA

12.700 No determinado

280 como sal de TFA

3.640 No determinado

281 como sal de TFA

0.026 0.064

282 como sal de TFA

4.270 No determinado

283 como sal de TFA

0.068 0.248

284 como sal de TFA

0.266 No determinado

285 como sal de TFA

0.053 0.146

286 como sal de TFA

0.036 0.145

287 como sal de TFA

2.250 46.301

288 como sal de TFA

0.055 0.178

289 como sal de TFA

2.110 No determinado

290 como sal de TFA

0.034 0.053

291

>25 No determinado

292

1.850 No determinado

293

>7.91 No determinado

294

0.466 0.563

295

>25 No determinado

296

0.251 0.277

297

2.960 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

298

0.020 0.038

299

0.457 No determinado

300

0.010 0.017

301

0.021 0.033

302

0.045 No determinado

303

0.009 0.097

304

0.304 No determinado

305

0.968 0.772 a 1.781

306

2.570 No determinado

307 como sal de TFA

0.029 a 0.049 0.038

308 como sal de TFA

0.049 a 0.097 0.073

309 como sal de TFA

0.003 0.004

309

0.003 0.004 0.005

310 como sal de TFA

0.072 0.128

311 como sal de TFA

0.518 0.445

312 como sal de TFA

0.066 0.144

313 como sal de TFA

0.020 0.019

314 como sal de TFA

0.106 a 0.121 0.157 a 0.182

315 como sal de TFA

0.161 a 0.514 0.35 a 0.463

316 como sal de TFA

0.123 a 0.29 0.261

317 como sal de TFA

3.7 a 5.63 No determinado

318 como sal de TFA

>25 No determinado

319 como sal de TFA

0.035 0.086

320 como sal de TFA

0.426 0.381

321 como sal de TFA

0.013 0.087

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

322 como sal de TFA

0.055 a 0.088 0.042

323 como sal de TFA

0.071 a 0.122 0.072

324 como sal de TFA

0.030 No determinado

325 como sal de TFA

0.041 0.181

326 como sal de TFA

0.063 No determinado

327 como sal de TFA

0.236 0.562

328 como sal de TFA

1.800 No determinado

329 como sal de TFA

0.863 0.435

330 como sal de TFA

0.268 0.850

331 como sal de TFA

0.190 0.780

332 como sal de TFA

1.020 0.704

333 como sal de TFA

0.944 0.640

334 como sal de TFA

0.341 0.943

335 como sal de TFA

0.257 0.166 a 0.167

336 como sal de TFA

0.035 0.049

336

0.027 0.048

337 como sal de TFA

0.313 0.119

338 como sal de TFA

0.091 0.093

339 como sal de TFA

0.017 0.024 a 0.027

340 como sal de TFA

0.061 0.120

341 como sal de TFA

7.050 No determinado

342 como sal de TFA

0.465 4.001

343 como sal de TFA

0.073 0.225

344 como sal de TFA

0.190 0.300

345 como sal de TFA

0.201 0.378

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

346 como sal de TFA

0.189 0.290

347 como sal de TFA

0.395 0.564

348 como sal de TFA

0.177 0.128

349 como sal de TFA

0.681 No determinado

350 como sal de TFA

0.413 No determinado

351 como sal de TFA

0.168 No determinado

352 como sal de TFA

0.770 No determinado

353 como sal de TFA

0.103 0.117

354 como sal de TFA

0.051 0.286

355 como sal de TFA

0.152 0.381

356 como sal de TFA

0.120 0.132

357 como sal de TFA

0.358 0.439

358 como sal de TFA

0.123 No determinado

359 como sal de TFA

0.171 0.193

360 como sal de TFA

0.056 0.119

361 como sal de TFA

0.107 0.170

362 como sal de TFA

0.072 0.142

363 como sal de TFA

0.007 0.009

364 como sal de TFA

0.124 0.286 a 0.472

365 como sal de TFA

0.033 0.137

366 como sal de TFA

0.151 0.345

367 como sal de TFA

0.127 0.209

368 como sal de TFA

0.091 0.127

369 como sal de TFA

0.397 1.277

370 como sal de TFA

0.441 1.303

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

371 como sal de TFA

0.125 0.110

372 como sal de TFA

0.014 a 0.044 0.029

373 como sal de TFA

0.051 No determinado

374

0.032 0.021

375

0.093 0.241

376 como sal de TFA

0.023 0.027

377 como sal de TFA

0.052 No determinado

378 como sal de TFA

0.025 a 0.028 No determinado

379 como sal de TFA

0.053 No determinado

380 como sal de TFA

0.036 a 0.037 0.050

380

0.036 a 0.055 No determinado

381 como sal de TFA

0.139 0.059

382 como sal de TFA

0.219 0.098

383 como sal de TFA

0.164 No determinado

384 como sal de TFA

10.5 a >25 No determinado

385 como sal de TFA

0.017 <0.023

385

<0.016 to 0.027 0.007

386 como sal de TFA

0.059 No determinado

387 como sal de TFA

0.032 to 0.036 No determinado

388 como sal de TFA

<0.0159 0.006

389 como sal de TFA

0.020 No determinado

390 como sal de TFA

0.022 a 0.037 0.022

391 como sal de TFA

0.038 a 0.067 No determinado

392 como sal de TFA

0.101 a 0.142 No determinado

393 como sal de TFA

0.057 a 0.081 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

394 como sal de TFA

0.037 a 0.046 No determinado

395 como sal de TFA

0.034 a 0.045 No determinado

396 como sal de TFA

0.024 a 0.041 No determinado

397 como sal de TFA

0.064 a 0.067 No determinado

398 como sal de TFA

0.038 a 0.04 No determinado

399 como sal de TFA

0.018 No determinado

400 como sal de TFA

0.018 a 0.033 No determinado

401 como sal de TFA

0.023 a 0.03 No determinado

401

0.018 No determinado

402 como sal de TFA

0.044 a 0.05 No determinado

403 como sal de TFA

0.137 No determinado

404

0.021 a 0.025 No determinado

405

0.027 a 0.037 No determinado

406 como sal de TFA

0.028 a 0.03 No determinado

407

0.071 No determinado

408

0.043 No determinado

409 como sal de TFA

0.209 0.501 a 0.515

410 como sal de TFA

0.020 0.034

411 como sal de TFA

0.756 1.601

412 como sal de TFA

0.108 0.223 to 0.347

413 como sal de TFA

0.023 No determinado

414 como sal de TFA

2.210 No determinado

415

0.483 a 0.859 0.204

416

0.097 0.110

417

0.207 0.078 a 0.147

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

418

0.015 a 0.044 0.016 a 0.075

419

0.096 0.039 a 0.06

420

0.089 0.047 a 0.078

421

0.023 0.021

422

1.76 a 2.03 No determinado

423

0.036 a 0.042 No determinado

424

7.710 6.429

425

0.303 0.202 a 0.214

426 como sal de TFA

<0.0159 No determinado

427 como sal de TFA

0.039 to 0.55 No determinado

428 como sal de TFA

0.0678 No determinado

429

<0.016 No determinado

430 como sal de TFA

0.050 No determinado

431 como sal de TFA

0.047 No determinado

432 como sal de TFA

0.016 No determinado

433 como sal de TFA

0.032 No determinado

434 como sal de TFA

0.017 No determinado

435 como sal de TFA

0.017 No determinado

436 como sal de TFA

0.06 No determinado

437 como sal de TFA

0.036 No determinado

438 como sal de TFA

0.045 No determinado

439 como sal de TFA

0.392 No determinado

440 como sal de TFA

0.172 No determinado

441 como sal de TFA

<0.016 No determinado

442 como sal de TFA

0.038 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

443 como sal de TFA

0.029 No determinado

444 como sal de TFA

<0.016 No determinado

445 como sal de TFA

0.112 No determinado

446 como sal de TFA

0.0268 No determinado

447 como sal de TFA

0.028 No determinado

448 como sal de TFA

<0.016 No determinado

449 como sal de TFA

0.0297 No determinado

450 como sal de TFA

<0.016 No determinado

451 como sal de TFA

0.0435 No determinado

452 como sal de TFA

0.0293 No determinado

453 como sal de TFA

0.0357 No determinado

454 como sal de TFA

0.0234 No determinado

455 como sal de TFA

<0.016 No determinado

456 como sal de TFA

<0.016 No determinado

456

0.0010 No determinado

457 como sal de TFA

0.017 No determinado

458 como sal de TFA

<0.016 No determinado

459 como sal de TFA

0.0246 No determinado

460 como sal de TFA

0.024 to 0.043 No determinado

461 como sal de TFA

0.045 to 0.064 No determinado

462 como sal de TFA

0.0738 No determinado

463 como sal de TFA

0.038 0.010

463

0.035 a 0.040 0.039

464 como sal de TFA

0.0937 No determinado

465 como sal de TFA

0.0681 No determinado

Número de ejemplo

Ensayo bioquímico por fluorescencia IC50 (µM) Ensayo bioquímico por LC-MS IC50 (µM)

466

0.024 a 0.027 0.011

467

0.008 a 0.010 <0.00229

468

0.128 0.023

469

0.020 No determinado

470

No determinado 0.0128

471 como sal de TFA

0.049 No determinado

472 como sal de TFA

0.032 No determinado

473 como sal de TFA

0.019 No determinado

474 como sal de TFA

0.077 No determinado

475 como sal de TFA

0.022 No determinado

476 como sal de TFA

0.012 No determinado

477

0.017 No determinado

478 como sal de TFA

0.051 No determinado

479 como sal de TFA

0.087 No determinado

480

0.014-0.020 0.005

Ensayo celular IDH

El ensayo celular IDH consistió en dos ensayos de comparación de lado a lado: 1) 2HG en el ensayo de detección de metabolitos usando LC-MS (Véase ensayo bioquímico IDH1 mutante para detalles de detección por LC-MS) y 2) 5 Ensayo de proliferación celular para monitorizar-matar a las células y normalizar el cambio de nivel de 2HG.

Las cribas celulares IDH1 se ejecutaron con la línea celular HCT-116 (nivel endógeno expreso de IDH1mut R132H, disponible de líneas celulares humanas isogénicas Horizon Discoveries X-Man, catálogo # HD104-013). Las células se cultivaron en DMEM (LONZA Cat # 12-540F) con suero bovino fetal al 10% (Gibco cat # 10099) y 1X aminoácidos no esenciales (NEAA LONZA cat # 13-114E). Se realizaron ensayos de panel periódicamente para evaluar la actividad 10 del compuesto en líneas celulares con diferentes mutaciones endógenas: HT1080 (IDH1mut R132C, EMEM + 10% FBS), SNU-1079 (IDH1mut R132C, RPMI + 10% FBS + piruvato de sodio al 1%) y SW1353 (IDH2mut R172S, RPMI

+ 10% de FBS + piruvato de sodio al 1%).

El proceso de ensayo fue el siguiente:

Día 1: las células se sembraron en placas de 384 pozos (Corning Cat # 3707) por triplicado tanto para la proliferación 15 celular como para el ensayo 2HG, y se incubaron a 37ºC, 95% de Rh, 5% de CO2 durante la noche.

Día 2: los compuestos se diluyeron en serie 1:3 (dilución de 10 puntos a partir de soluciones 10 mM en DMSO) y se administraron a las placas de ensayo celular mediante un dispensador acústico, con una concentración final que oscilaba entre 30 µM y 1,5 nM. Las placas se devolvieron a la incubadora después del tratamiento y se incubaron durante 48 horas.

Día 4. Ensayo de proliferación: se añadió CTG (cell titer-glo, Promega parte # G755B) a las placas de ensayo y se leyó la señal de luminiscencia en el lector de placas.

5 Día 4. Ensayo 2HG: la preparación de la muestra de extracción consistió en aspirar todos los medios de las placas de ensayo, agregar 70 ul de metanol al 90% en agua, incubación en hielo seco durante 15 minutos, centrifugar a 2000 rpm durante 30 min para asegurar que todas las partículas se asentaron y transfiriendo 30 ul del sobrenadante a placas listas para LC-MS. Siguió el análisis por LC-MS.

Ciertos compuestos de la invención se probaron en el ensayo celular IDH.

10 Determinación de la estabilidad metabólica en microsomas hepáticos -Método I

El ensayo de estabilidad metabólica in vitro se realizó en una placa de vidrio de 96 pozos con incubación por agitación a 37°C. Una solución madre de DMSO 10 mM del compuesto de prueba se diluyó secuencialmente 1:1000 para producir una concentración de reacción final de 1 µM en KPi 50 mM. Inmediatamente antes del inicio del experimento, se diluyeron microsomas hepáticos humanos o animales respectivos (microsomas hepáticos de rata macho Sprague

15 Dawley, ratón CD-1 macho o humanos agrupados) en KPi 50 mM a 1.25 mg/ml de proteína microsómica hepática. Se añadieron 30 µL de la solución 10 µM que contenía el compuesto de prueba a 120 µL de proteína microsomal para 150 µL de mezcla de enzima-compuesto. La reacción se inició añadiendo 150 µl de solución de cofactor (NADPH 2 mM, MgCl 4 mM en KPi 50 mM) a la mezcla de enzima-compuesto, y las concentraciones de reacción finales se enumeran en la tabla a continuación.

20 Concentraciones de reacción final

Componente de reacción

Concentración de reacción final

Regulador de fosfato de potasio (KPi), pH 7.4

50 mM

MgCl2

2.0 mM

NADPH

1.0 mM

Microsomas hepáticos

0.5 mg/mL

Compuesto de prueba

1.0 µM

DMSO (disolvente del compuesto de prueba)

0.01% (v/v)

A los 0, 5, 10 y 30 minutos de tiempo en la reacción, se eliminaron las alícuotas de reacción (50 µL) y las reacciones se terminaron mediante la adición de acetonitrilo (150 µL) que contenía un estándar interno de espectrometría de masas (gliburida 1 µM). Las muestras se centrifugaron y los sobrenadantes se analizaron mediante LC-MS/MS para

25 la cuantificación del compuesto restante. El porcentaje de compuesto restante, relativo a 0 minutos, se usó para estimar la constante de velocidad de eliminación in vitro (kmic) que se usó para calcular las tasas de eliminación metabólica in vitro.

El análisis de las muestras se realizó en un sistema de cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas en tándem (LC/MS) que constaba de un espectrómetro de masas Thermo TSQ Quantum Ultra, una fuente de

30 iones H-ESI, un automuestreador CTC-HTS Pal y una bomba Agilent LC. Las muestras se separaron en una columna XTerra C18, 2.1x20 mm, 3.5 µm usando el gradiente rápido de fase móvil que se describe a continuación.

Tiempo (min)

% B

0.0

5

Tiempo (min)

% B

0.2

5

0.85

95

1.02

95

1.05

5

La fase móvil A consistió en agua purificada que contenía 0.01% de ácido fórmico. La fase móvil B consistió en acetonitrilo que contenía 0.01% de ácido fórmico. El caudal fue de 1 ml/min. El volumen de inyección fue de 10 µL. Los compuestos se detectaron usando el software Thermo QuikQuan que recopila datos de intensidad para todos los

5 fragmentos relacionados con el peso molecular del compuesto de prueba. Después de la recolección de los datos crudos, el software identifica e integra el pico de la intensidad más fuerte.

Cada tasa de eliminación microsomal, kmic, se basó en una curva de eliminación de 4 puntos probada en singlete. Se devolvieron datos crudos de LC-MS/MS para una placa de reacción como áreas de pico de analito integrado para el compuesto de ensayo y el estándar interno utilizado en la solución de enfriamiento para la reacción para permitir el 10 uso de relaciones de área de analito: pico de estándar interno (PAR) para todos las comparaciones de datos. El punto del tiempo de reacción (por ejemplo, 0, 5, 20 o 30 minutos) se trazó frente al logaritmo natural del porcentaje del compuesto de prueba restante con respecto a 0 minutos (en función de PAR relativo). La pendiente de este diagrama de eliminación, kmic, se usó para calcular la vida media in vitro, t1/2. Con el fin de centrarse en la cinética de reacción lineal, siempre que resultó posible, los puntos de datos que representan <10% del compuesto de prueba restante

15 generalmente se omitieron de la definición de la pendiente del diagrama de despeje.

Determinación de la estabilidad metabólica en microsomas hepáticos -Método II

El ensayo de estabilidad metabólica in vitro se realizó en una placa de 96 pozos profundos con incubación a 37°C. La solución madre de DMSO 10 mM del compuesto de prueba se diluyó 1:20 en acetonitrilo, seguido de una dilución 1:10 adicional en regulador de fosfato de potasio 100 mM (KPi) para producir una concentración de reacción final de 1 µM.

20 Inmediatamente antes del comienzo del experimento, se diluyeron microsomas hepáticos humanos o animales respectivos (rata macho Sprague-dawley, ratón CD-1 macho o microsomas hepáticos humanos agrupados) en KPi 100 mM a 1.25 mg/ml de proteína microsómica hepática. Se añadieron 290 µl de solución de cofactor (NADPH1.7 mM, UDPGA1.7 mM, MgCl 3.4 mM en KPi100 mM) a 200 µl de proteína microsómica para un volumen final de 490 µl. La reacción se inició añadiendo 10 µL de la solución de prueba 50 µM a 490 µL de proteína microsómica para un

25 volumen final de 500 µL de mezcla de enzima-compuesto.

Las concentraciones de reacción finales se enumeran en la tabla a continuación:

Concentraciones de reacción finales

Componente de reacción

Concentración de reacción final

Regulador de fosfato de potasio (KPi), pH 7.4

50 mM

MgCl2

2.0 mM

NADPH

1.0 mM

UDPGA

1.0 mM

Microsomas hepáticos

0.5 mg/mL

Compuesto de prueba

1.0 µM

DMSO (disolvente del compuesto de prueba)

0.01% (v/v)

A los 0, 5, 15 y 30 minutos de tiempo en la reacción, se eliminaron las alícuotas de reacción (75 µL) y las reacciones se terminaron mediante la adición de solución de acetonitrilo/metanol 50:50 (75 µL) que contenía un estándar interno de espectrometría de masas (Gliburida 0.5 µM). Las muestras se centrifugaron a 4000 RPM durante 10 minutos. Los sobrenadantes (15 µl de alícuotas) se transfirieron a una nueva placa en la que cada pozo contenía 90 µl de agua desionizada. La solución de los sobrenadantes se analizó mediante UPLC/MS/MS para la cuantificación del compuesto restante predecesor en modo de monitorización de reacciones múltiples (MRM) en modo positivo. El porcentaje de compuesto restante, relativo a 0 minutos, se usó para estimar la constante de velocidad de eliminación in vitro (k) que se usó para calcular las tasas de eliminación metabólica in vitro.

El análisis de las muestras se realizó en un sistema de cromatografía líquida de ultrarrendimiento con espectrometría de masas en tándem (UPLC/MS/MS) que constaba de un espectrómetro de masas AB Sciex Qtrap 5500, fuente de iones AB Sciex Turbo V, organizador de muestras Waters Acquity, controlador de columna Waters Acquity, Waters ciontrolador de muestras Waters y controlador de solventes binarios Waters Acquity. La separación cromatográfica del analito y el patrón interno se logró usando una columna en fase reversa C-18 (50 x 2.1 mm, 1.7 µm, Acquity UPLC BEH C-18) con las siguientes fases móviles de UPLC y gradiente de elución:

Fase móvil A UPLC: ácido fórmico al 0.25% en metanol al 5%; fase móvil B: 0.25% de ácido fórmico en 95% de agua.

El gradiente de LC y la rata de flujo se enumeran a continuación:

0-.01 min 10%B 700 µL/min

0.01-1.0 min 10-95 %B 700 µL/min

1.0 -1.1 min 95%B 700 µL/min

1.1 -1.2 min 95-10% B 700 µL/min

1.2 -1.5 min 10% B 700 µL/min

El volumen de inyección fue de 5 µL. Los compuestos se detectaron usando el software Analyst 1.5.1 que recoge datos de intensidad para todos los fragmentos relacionados con el peso molecular del compuesto de prueba. Después de la recolección de los datos crudos, el software identifica e integra el pico de la intensidad más fuerte.

Cada tasa de eliminación microsomal, k, se basó en una curva de eliminación de 4 puntos probada por duplicado. Se obtuvieron datos crudos de LC-MS/MS para una placa de reacción como áreas de pico de analito integrado para el compuesto de prueba y el estándar interno usado en la solución de enfriamiento para la reacción para permitir el uso relaciones de área de analito: pico estándar interno (PAR) para todos las comparaciones de datos. El punto de tiempo de reacción (por ejemplo, 0, 5, 15 y 30 minutos) se trazó frente al logaritmo natural del porcentaje del compuesto de prueba restante con respecto a 0 minutos (en función del PAR relativo). La pendiente de este diagrama de eliminación, k, se utilizó para calcular la vida media in vitro.

Vida media (t1/2) (min) = -0.693/k

El valor de eliminación intrínseco, CLint (expresado como µl/min/mg de proteína microsomal), se muestra a continuación:

Donde V = el volumen de incubación (mL) y M = el contenido de proteína microsomal en la incubación (mg) Tabla 41. Resultados de los ensayos de estabilidad metabólica

Número ejemplo

de Estabilidad microsomal en rata CLint [µl min-1 mg-1] Estabilidad microsomal en ratón CLint [µl min-1 mg-1] Estabilidad microsomal en humano CLint [µl min-1 mg-1] Metódo

48

49.09 173.08 120.53 I

Número de ejemplo

Estabilidad microsomal en rata CLint [µl min-1 mg-1] Estabilidad microsomal en ratón CLint [µl min-1 mg-1] Estabilidad microsomal en humano CLint [µl min-1 mg-1] Metódo

55

58.41 63.12 No determinado I

61

34.65 67.65 66.43 I

122

69.39 No determinado No determinado I

169

68.78 No determinado No determinado I

60.93

174

48.53 No determinado No determinado I

175

50.51 56.29 39.77 I

181

56.58 No determinado No determinado I

380

42.93 I

30.16

51.00 31.15 II

401

30.38 I

92.37

33.13 <7.70 II

404

44.6 I

75.44

18.72 <7.70 II

434 como sal de TFA

40.97 I

10.81

10.68 <7.70 II

456 como sal de TFA

44.66 I

72.50 63.03 16.79 II

463

50.8 I

49.78

35.45 28.27 II

466

44.90 57.89 55.93 I

467

75.56 I

85.38

274.97 53.27 II

468

30.46 28.95 70.11 I

Número de ejemplo

Estabilidad microsomal en rata CLint [µl min-1 mg-1] Estabilidad microsomal en ratón CLint [µl min-1 mg-1] Estabilidad microsomal en humano CLint [µl min-1 mg-1] Metódo

469

131.74 No determinado No determinado I

470

52.76 47.31 83.59 I

471 como sal de TFA

<7.70 14.75 <7.70 II

472 como sal de TFA

12.03 45.59 <7.70 II

473 como sal de TFA

72.47 I

sal

33.29 17.66 <7.70 II

474 como sal de TFA

sal

24.78 <7.70 <7.70 II

475 como sal de TFA

53.95 I

sal

16.24 15.72 <7.70 II

476 como sal de TFA

sal

344.08 110.74 41.35 II

477

437.89 167.04 30.44 II

478 como sal de TFA

sal

219.31 55.30 10.94 II

479 como sal de TFA

sal

172.65 116.32 11.86 II

480

65.24 51.46 35.57 I

Realizaciones enumeradas

Realización 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

en donde: R1 es hidrógeno, metilo o etilo; 5 R2a es hidrógeno, metilo o haloalquilo C1-3;

R2b es OH, halo, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-3, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2;

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo o R3 y R4 se unen entre sí formando ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halo, -C(O)OCH3, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;

10 R7 es

en donde: el anillo A es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene de uno a tres átomos de nitrógeno; 15 el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O y S;

Xes N o CH; cada R8 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o haloalcoxi C1-3;

n es 1 o2;

R9 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR9a , -SO2R9a , -C(O)NHR9a, CH2R9b o CHCH3R9b, con la condición de que cuando X es N, R9 es hidrógeno, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -SO2R9a o -C(O)NHR9a, en en donde:

dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, fenilo y fenoxilo, y

dicho cicloalquilo C3-6, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

R9a

es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, en donde:

dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-6, dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, y alcoxi C1-3, y

dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; R9b

es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido,

dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, heterociclos de 4 a 6 miembros, ciano, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y

dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y

cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 2. El compuesto de acuerdo con la realización 1 en donde R3 y R4 son ambos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 3. El compuesto de acuerdo con la realización 1 o 2 en donde R1 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 3 de acuerdo con la fórmula (II):

(II); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-4 en donde: R5 es hidrógeno o halo; y

5 R6 es hidrógeno, halo, metilo, CH2F, CHF2 o CF3; o un producto farmacéuticamente aceptable o sal del mismo

Realización 6. El compuesto según la realización 5 en donde R5 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 7. El compuesto según la realización 5 en donde R6 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo.

10 Realización 8. El compuesto de acuerdo con la realización 5 en donde R5 y R6 son ambos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-8 en donde R2a es metilo; o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-9 en donde R2b es OH, flúor, 15 metoxi, t-butoxi, CHF2, CF3, NH2 o NH(CH3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-10 que tiene la siguiente fórmula:

en donde R2b es OH, NH2 o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-11 de acuerdo con la fórmula (IV):

en donde R2b es OH o NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 13. El compuesto de acuerdo con la realización 12 en donde R2b es OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 14. El compuesto según la realización 12 en donde R2b es NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo. Realización 15. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-11 de acuerdo con la fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 Realización 16. El compuesto de acuerdo con la realización 15 en donde R2a es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-16 en donde R7 es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5 Realización 18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-17 en donde R9 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-17 en donde R9 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que

10 consiste en: flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, CH2OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 20. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-17, en donde R9 es pirazolilo, piridinilo, indolilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15 Realización 21. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-17 en donde R9 es CH2R9b en donde R9b es piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, halo, CH2OH, -NRR, ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y alcoxi C1-3.

Realización 22. El compuesto de acuerdo con la realización 1 de acuerdo con la fórmula (IV)

en donde:

R2b es OH;

R5 es hidrógeno o flúor;

R6 es hidrógeno, cloro, metilo o CH2F; 25 R7 es

uno independientemente del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, CF2H y CF3 o piridinilo

opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de el grupo que 10 consiste en: metilo, CF3 y C(CH3)2CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 23. El compuesto de acuerdo con la realización 22 en donde:

R5 es hidrógeno y R6 es cloro, metilo o CH2F

o

R6 es hidrógeno y R5 es flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15 Realización 24. El compuesto de acuerdo con la realización 22 en donde R5 y R6 son ambos hidrógeno; o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 25. El compuesto de acuerdo con la realización 1 de acuerdo con la fórmula (VI)

en donde: R2b es flúor; R5 es hidrógeno o flúor; R6 es hidrógeno; R7 es

R8 es hidrógeno o metilo; n es 1; y

10 R9 es fenilo opcionalmente sustituido con un cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 26. El compuesto de acuerdo con la realización 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R)-4-((R)-1-hidroxi(R)-4-((R)-1-hidroxietilo)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)pirazin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)

oxazolidin-2-onatil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil)fenilo)pirazin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-metilfenil)piridin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

15 (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil)piridin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(6-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridin]-6'-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2

ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin20 2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-((S)-1-(5-(4-cloro-3-metilfenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(5-(3,4-diclorofenil) pirimidin-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2ona;

(R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-)metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona;

(4R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridina-4-il)tiazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il) -4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-((S)-1-(5-(2-fluoro-3-(trifluorometil) fenil) pirimidin-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin2-ona; y

(R)-3-(2-(((S)-1-(2,5-difluoro-4-(2-metilpiridin-4-il) fenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 27. El compuesto según la realización 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-{2-[((R)1-(3-(3-fluoro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il}-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona; (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-{(S)-1-[3-(3,4-Dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etilamino}-5-fluoro-pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxi-etil)-oxazolidin-2

ona;

(R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(3-(4-isopropilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin

2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)-4-metiloxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(4-(4-bromofenil)tiazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-6-(fluorometil) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona;

(R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)isoxazol-3-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-6-metilpirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-(difluorometil) fenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2

ona; y

(R)-3-(2-(((S)-1-(3-(3-(tert-butil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 28. El compuesto de acuerdo con la realización 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R)-3-(2-((S)-1-(2-fluoro-4-(1-metilciclopropil) fenil)etilamino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(2-fluoro-4-isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; and (R)-3-(2-(((S)-1-(2-fluoro-4-isobutoxifenil)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-hidroxietil) oxazolidin-2-ona; o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 29. El compuesto según la realización 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R)-3-(6-cloro-2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-metoxietil) oxazolidin-2-ona; and (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo. Realización 30. El compuesto según la realización 1 seleccionado del grupo que consiste en: (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(2-(4-clorofenil) tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil) isoxazol-3-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-((R)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-2-metil-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona; (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona; (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona; and (S)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((R)-1,1-difluoropropan-2-il) oxazolidin-2

ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 31. El compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-3-(2-(((S)-1-(3-(4(trifluorometil) fenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 32. El compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (S)-4-((R)-1-aminoetil)-3-(2-(((S)-1-(2-(4clorofenil)tiazol-5-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 33. El compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(1-(4fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona or a pharmaceutically acceptable salt.

Realización 34. El compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol4-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 35. El compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 36. El compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-2'(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 37. El compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1Himidazol-4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Realización 38. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1-37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Realización 39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores 1-37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de cáncer de cerebro, leucemia, cáncer de piel, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de colon, cáncer de pulmón o sarcoma.

Realización 40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores 1-37, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales suprantántumiales, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, melanoma, próstata, tiroides, colon, pulmón, condrosarcoma central, tumores condromatosos centrales o periostales, fibrosarcoma o colangiocarcinoma.

Realización 41. Un compuesto de acuerdo con la realización 1 el cual es (R)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-clorofenil)oxazol-2il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

   en donde: 5 R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2a es hidrógeno, metilo o haloalquilo C1-3;

   R2b es OH, halo, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-3, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo o etilo o R3 y R4 se unen entre sí formando ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; 10 R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halo, -C(O)OCH3, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;

   R7 es

   donde 15 el anillo A es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene de uno a tres átomos de nitrógeno;

   el anillo B es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en N, O y S; Xes N o CH; cada R8 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o haloalcoxi C1-3;

   n es 1 o2;

   R9 es hidrógeno, halo, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR9a, -SO2R9a, -C(O)NHR9a, CH2R9b o CHCH3R9b, con la condición de que cuando X es N, R9 es hidrógeno, haloalquilo C1-3, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -SO2R9a o -C(O)NHR9a, en donde:

   dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: OH, fenilo y fenoxilo, y

   dicho cicloalquilo C3-6, heterociclo de 5 o 6 miembros, arilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

   R9a

   es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido, en donde:

   dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con un cicloalquilo C3-6, dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, ciano, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, y alcoxi C1-3, y

   dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, -NRR, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; R9b

   es cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido,

   dicho cicloalquilo C3-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidroxilo, CH2OH, -NRR, -NRC(O)CH3, heterociclos de 4 a 6 miembros, ciano, halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y alcoxi C1-3, y

   dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y

   cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. 2.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1, R3 y R4 son todos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. 3.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 de acuerdo con la fórmula (II):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. 4.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde: R5 es hidrógeno o halo; y R6 es hidrógeno, halo, metilo, CH2F, CHF2 o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. 5.

   El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R5 y R6 son ambos hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. 6.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2b es OH, flúor, metoxi, t-butoxi, CHF2, CF3, NH2 o NH(CH3); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. 7.

   El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que tiene la siguiente fórmula:

   10 en donde R2b es OH, NH2 o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 de acuerdo con la fórmula (V):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2a es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable 15 del mismo.
10. 10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R7 es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. 11.

    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en donde R9 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en: flúor, cloro, bromo, ciano, metoxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. 12.

    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R9 es pirazolilo, piridinilo, indolilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. 13.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. 14.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es (R)-4-((S)-1-fluoroetil)-3-(2-(((S)-1-(4-metil-2'(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. 15.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es (R)-3-(5-fluoro-2-(((S)-1-(4-metil-2'-(trifluorometil)-[3,4'bipiridin]-6-il)etil)amino) pirimidin-4-il)-4-((S)-1-fluoroetil) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. 16.

    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual es (R)-3-(2-(((S)-1-(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol4-il)etil)amino)-5-fluoropirimidin-4-il)-4-(fluorometil) oxazolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. 17.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. 18.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia,

19. 19.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en el tratamiento del cáncer.

20. 20.

    Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona de glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, tumores neuroectodérmicos primordiales supratentoriales, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, melanoma, próstata, tiroides, colon, pulmón, condrosarcoma central, tumores de condroma central y periosteal, fibrosarcoma y colangiocarcinoma.

21. 21.

    Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 19 o la reivindicación 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con otro agente terapéutico.

22. 22.

    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con otro agente terapéutico.