RU2496500C2 - Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr - Google Patents
Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr Download PDFInfo
- Publication number
- RU2496500C2 RU2496500C2 RU2010140435/15A RU2010140435A RU2496500C2 RU 2496500 C2 RU2496500 C2 RU 2496500C2 RU 2010140435/15 A RU2010140435/15 A RU 2010140435/15A RU 2010140435 A RU2010140435 A RU 2010140435A RU 2496500 C2 RU2496500 C2 RU 2496500C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- egfr
- compound
- disease
- cancer
- treatment
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 4
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 15
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 14
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 11
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 10
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 7
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 7
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 7
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 11
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 11
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 abstract description 4
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 abstract description 4
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 NVP-AEE778 Chemical compound 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 7
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 6
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N (3r,4r)-4-amino-1-[[4-(3-methoxyanilino)pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C3=C(CN4C[C@@H](O)[C@H](N)CC4)C=CN3N=CN=2)=C1 CSGQVNMSRKWUSH-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 3
- SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N (5z)-n-ethyl-5-(4-hydroxy-6-oxo-3-propan-2-ylcyclohexa-2,4-dien-1-ylidene)-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-2h-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound O1NC(C(=O)NCC)=C(C=2C=CC(CN3CCOCC3)=CC=2)\C1=C1/C=C(C(C)C)C(O)=CC1=O SWDZPNJZKUGIIH-QQTULTPQSA-N 0.000 description 3
- UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 4-n-[3-chloro-4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)phenyl]-6-n-[(4r)-4-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C[C@@H]1COC(NC=2C=C3C(NC=4C=C(Cl)C(OCC=5SC=CN=5)=CC=4)=NC=NC3=CC=2)=N1 UWXSAYUXVSFDBQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 3
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 3
- AVDSOVJPJZVBTC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-carbamoyl-5-[6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-5,7-dihydroindazol-1-yl]anilino]cyclohexyl] 2-aminoacetate Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC2=C1C(C(F)(F)F)=NN2C(C=1)=CC=C(C(N)=O)C=1NC1CCC(OC(=O)CN)CC1 AVDSOVJPJZVBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229950005069 luminespib Drugs 0.000 description 3
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 3
- ZAJXXUDARPGGOC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-[3-methyl-3-(4-methylpiperazin-1-yl)but-1-ynyl]quinazolin-6-yl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C)(C)C#CC1=CC2=NC=NC(NC=3C=C(Cl)C(F)=CC=3)=C2C=C1NC(=O)C=C ZAJXXUDARPGGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229950006299 pelitinib Drugs 0.000 description 3
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N retaspimycin hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OIRUWDYJGMHDHJ-AFXVCOSJSA-N 0.000 description 3
- 229960005560 rindopepimut Drugs 0.000 description 3
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 3
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100068885 Arabidopsis thaliana GLV1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 1
- 229950007861 alvespimycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000006548 oncogenic transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина для лечения заболеваний, зависимых от эпидермального фактора роста (EGFR), где указанное заболевание представляет собой немелкоклеточную карциному легких. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к применению специфических производных пиримидина для лечения заболеваний, связанных с членами семейства эпидермального фактора роста (EGFR) (включая EGFR1, также известный как HER1 или Erb-B1, EGFR2, также известный как HER2 или Erb-B2, а также EGFR3, известный как HER3 или Erb-В3), или заболеваний, с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против семейства EGFR, а также к применению таких соединений для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения таких заболеваний, комбинаций таких соединений с модуляторами EGFR для указанного применения, способам лечения таких заболеваний с использованием таких соединений и фармацевтическим композициям для лечения таких заболеваний, причем указанные композиции содержат указанные соединения в отдельности или в комбинации, прежде всего с модулятором EGFR.
Соматические мутации в тирозинкиназном домене EGFR связаны с клинической ответной реакцией на ингибиторы тирозинкиназы EGFR, такие как гефитиниб (Iressa®) или эрлотиниб (Tarceva®) (Paez и др., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, Science, т.304, cc.1497-1500). Приобретенная резистентность к модуляторам EGFR развивается у пациентов, у которых в начале лечения наблюдалась клиническая ответная реакция на терапию, а затем развивалась прогрессирующая опухоль. Пример резистентной ответной реакции на ингибиторы EGFR киназы включают вторичную резистентную мутацию Т790М (Kobayashi и др., EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl. J. Med., т.352, cc.786-792), которая сопоставима с резистентной мутацией(ями), наблюдаемыми при использовании гливека (Gleevec/Glivec) или дасатиниба при лечении пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ) (Gorre и др., Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, т.100, cc.3041-3044) или пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (Antonescu и др., Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation, Clin. Cancer Res., т.11, cc.4182-4190).
В литературе описаны случаи активации путей PI3K, расположенных после сигнального пути активированного EGFR. Таким образом, генетическое удаление каталитической субъединицы PI3K (р110) в эмбриональных фибробластах мышей приводит к устойчивости клеток к трансформации активированной формой EGFR (Zhao и др., The pi 10 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PNAS, т.103, cc.16296-16300). В опухолях, чувствительных к ингибиторам EGFR, часто наблюдается сверхэкспрессия киназы HER3 (ErbB-3), одного из членов семейства EGFR и компонента HER1 (EGFR1), что коррелирует с накоплением конститутивной PI3K и ее активацией (Engelman и др., ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS, т.102, cc.3788-3793, Sergina и др., Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3).При генетическом и биохимическом исследовании биопсии опухоли и линий клеток опухоли, способных к амплификации EGFR и резистентных к ингибиторам EGFR, был выявлен статус конститутивной активации пути PI3K (Engelman и др., Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical Investigation, т.116, cc.2695-2706).
Неожиданно было установлено, что специфические производные пиримидина, описанные в заявке WO07/084786, индуцируют значительную антипролиферативную активность и противоопухолевую ответную реакцию in vivo в линии раковых клеток молочной железы и легких с амплифицированными EGFR и/или мутантным EGFR1, в отдельности или в комбинации с модуляторами киназы EGFR. Следовательно, указанные соединения можно использовать для лечения EGFR зависимых заболеваний.
Специфические производные пиримидина, описанные в настоящем изобретении, их получение и содержащие их фармацевтические составы описаны в заявке WO07/084786 и включают соединения формулы I
или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль,
где W обозначает CRw или N, причем Rw выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) галоген,
(4) метил,
(5) трифторметил,
(6) сульфонамидогруппу,
R1 выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) нитрогруппу,
(4) галоген,
(5) замещенный и незамещенный алкил,
(6) замещенный ии незамещенный алкенил,
(7) замещенный или незамещенный алкинил,
(8) замещенный или незамещенный арил,
(9) замещенный или незамещенный гетероарил,
(10) замещенный или незамещенный гетероциклил,
(11) замещенный или незамещенный циклоалкил,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(22) -SO2R1a и
(23) -SO2NR1aR1b,
причем R1a и R1b независимо выбраны из группы, включающей
(а) водород,
(б) замещенный и незамещенный алкил,
(в) замещенный и незамещенный арил,
(г) замещенный и незамещенный гетероарил,
(д) замещенный и незамещенный гетероциклил и
(е) замещенный и незамещенный циклоалкил,
R2 выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) нитрогруппу,
(4) галоген,
(5) гидроксигруппу,
(6) аминогруппу,
(7) замещенный и незамещенный алкил,
(8) -COR2a и
(9) -NR2aCOR2b,
причем R2a и R2b независимо выбраны из группы, включающей
(а) водород и
(б) замещенный и незамещенный алкил,
R3 выбран из группы, включающей
(1) водород,
(2) цианогруппу,
(3) нитрогруппу,
(4) галоген,
(5) замещенный и незамещенный алкил,
(6) замещенный и незамещенный алкенил,
(7) замещенный и незамещенный алкинил,
(8) замещенный и незамещенный арил,
(9) замещенный и незамещенный гетероарил,
(10) замещенный и незамещенный гетероциклил,
(11) замещенный и незамещенный циклоалкил,
(12) -COR3a,
(13) -NR3aR3b,
(14) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a и
(20) -SO2NR3aR3b,
причем R3a и R3b независимо выбраны из группы, включающей
(а) водород,
(б) замещенный и незамещенный алкил,
(в) замещенный и незамещенный арил,
(г) замещенный и незамещенный гетероарил,
(д) замещенный и незамещенный гетероциклил и
(е) замещенный и незамещенный циклоалкил,
R4 выбран из группы, включающей
(1) водород и
(2) галоген.
Радикалы и символы, использованные при определении соединения формулы I, имеют значения, описанные в заявке WO 07/084786, включенной в данное описание в качестве ссылки.
Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в заявке WO 07/084786.
Наиболее предпочтительным соединением по настоящему изобретению является 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение А). Синтез 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина описан в заявке WO 07/084786, пример 10.
Соединения, направленные против членов семейства EGFR по настоящему изобретению, включают модуляторы киназ семейства EGFR, соединения, изменяющие уровень экспрессии EGFR или индуцирующие клеточный иммунный ответ, связанный с экспрессией киназ семейства EGFR в опухолевых клетках. Предпочтительные модуляторы EGFR проявляют активность в качестве ингибиторов функциональной активности EGFR. Соединения, направленные против членов семейства EGFR, по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, моноклональное антитело 806 анти-EGFR, моноклональное антитело Y90/Re-188 анти-EGFR, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ 1041 и ингибиторы HSP90 CNF1010, CNF2024, танеспимицин алвеспимицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.
Краткое описание фигур
На фиг.1 показана противоопухолевая активность соединения А в отношении клеток NSCLC линии NCI-H1975, резистентных к ингибитору EGFR.
Самкам бестимусных мышей Harlan (n=6), с привитой опухолью NCI-HI 975 вводили перорально ингибитор PI3K, соединение А, в дозе 50 мг/кг, один раз в сутки в течение периода лечения. *p<0,05 (критерий Даннета по сравнению с контролем).
На фиг.2 показана средняя масса тела в группах, которым вводили носитель и соединение А, в ходе испытаний на эффективность in vivo, проводимых на мышах с привитыми подкожно резистентными к ингибитору EGFR клетками NSCLC линии NCI-H1975.
Линии клеток немелкоклеточной карциномы легких с мутантными формами EGFR, резистентные к терапии ингибиторами EGFR, представляют собой ценную модель для исследования чувствительности к ингибиторам PI3K, таким, как соединения формулы I, с указанной генетической характеристикой. Линия клеток NCI-H1975 представляет собой такую модель, так как характеризуется чрезвычайно высокой канцерогенностью in vivo. Более того, она содержит HER1 с мутацией Т790М, которая придает резистентность киназы к каталитическому ингибированию такими соединениями, как гефитиниб. Противоопухолевую активность in vivo ингибиторов PI3K, таких как соединения формулы I, оценивали на модели вызванной EGFR опухоли, резистентной к ингибитору тирозинкиназы (фиг.1). Неожиданно было установлено, что при введении соединения А наблюдается подавление роста опухоли in vivo. Соединение А характеризуется высокой переносимостью, не выявлено статистически значимых различий в массе тела между контрольной группой и группой, которой вводили лекарственное средство (фиг.2).
Соединение формулы I, прежде всего, соединение А, можно использовать для лечения EGFR зависимых заболеваний, прежде всего, злокачественных опухолей, или заболеваний с приобретенной резистентностью к соединениям семейства EGFR. Заболевания или злокачественные образования с установленной или потенциальной связью с разрегулированной активностью EGFR описаны, например, в работах «Mendelsohn и Baselga, Status of Epidermal Growth Factor Receptor antagonists in the Biology and Treatment of Cancer», Journal of Clinical Oncology, cc. 2787-2799, «Mendelsohn и Baselga, Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer», Seminars in Oncology, т.33, cc.369-385, Irmer и др., EGFR kinase domain mutations - functional impact and relevance for lung cancer therapy, Oncogene, cc.1-9, Roche-Lima и др., EGFR targeting of solid tumors, Cancer Control, т.14 (3), cc.295-304 (2007)), включенных в данное описание описание в качестве ссылок.
В настоящем изобретении предпочтительным является лечение соединениями формулы I, прежде всего, соединением А, следующих EGFR-зависимых заболеваний, прежде всего, злокачественных новообразований:
- немелкоклеточная карцинома легких,
- рак головы и шеи,
- колоректальная карцинома,
- рак молочной железы,
- злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому,
- рак предстательной железы,
- рак мочевого пузыря,
- почечно-клеточная карцинома,
- рак поджелудочной железы,
- рак шейки матки,
- рак пищевода,
- рак желудка,
- рак яичников
или любая их комбинация.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, описанного выше, его таутомера или фармацевтически приемлемой соли или гидрата или сольвата, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения EGFR зависимых заболеваний.
Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, прежде всего, 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения EGFR зависимых заболеваний или злокачественных опухолей или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против соединений семейства EGFR.
Резистентность к лечению модулятором EGFR может развиваться в ходе лечения указанным модулятором EGFR или в результате мутации или мутаций в белке.
Прежде всего, настоящее изобретение относится к лечению заболеваний или злокачественных образований, зависимых от членов семейства EGFR или заболеваний с приобретенной резистентностью, развивающейся в ходе лечения модулятором, с использованием соединений формулы I, прежде всего, соединения А или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры модуляторов EGFR, при лечении которыми может развиваться резистентность, включают, например, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, нимотузумаб, панитумумаб и трастузумаб.
Соединение формулы (I) также можно использовать для лечения EGFR зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к EGFR, в комбинации с другими активными соединениями, например, с описанными в заявке WO 07/084786, более предпочтительно, с агентами, направленными против членов семейства EGFR, включая (но не ограничиваясь только ими), гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, моноклональне антитело 806 анти-EGFR, моноклональное антитело Y90/Re-188 анти-EGFR, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцина Her2 РХ 1041 и ингибиторы HSP90 CNF1010, CNF2024, танеспимицин алвеспимицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.
Настоящее изобретение также относится к комбинированному лечению EGFR зависимых заболеваний с использованием соединений формулы I, прежде всего, соединений, выбранных из группы, включающей (соединение А) и модулятор EGFR, выбранный из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, моноклональное антитело 806 анти-EGFR, моноклональное антитело-Y90/Re-188 анти-EGFR, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ 1041 и ингибиторы HSP90 CNF1010, CNF2024, танеспимицин альвеспимицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922, причем активные ингредиенты в каждом случае находятся в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно с использованием по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя, для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака головы или шеи, колоректального рака, рака молочной железы, злокачественных опухолей мозга, включая глиобластому, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка и/или рака яичников.
Прежде всего, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы I, выбранного из группы, включающей 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин, и модулятор EGFR, выбранный из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, нимотузумаб, панитумумаб и трастузумаб, причем активный ингредиент содержится в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно с использованием по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя, для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака головы и шеи, колоректального рака, рака молочной железы, злокачественных опухолей мозга, включая глиобластому, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка и рака яичников.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения EGFR зависимых заболеваний или злокачественных новообразований, предпочтительно злокачественных новообразований с приобретенной резистентностью к модуляторам киназы EGFR, в ходе лечения указанными модуляторами EGFR, которое заключается во введении терапевтически эффективного количества специфического производного имидазохинолина формулы I, прежде всего предпочтительно 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина (соединения А) или его фармацевтически приемлемой соли, в отдельности или в комбинации с модулятором EGFR, теплокровному животному, нуждающемуся в лечении.
Заболевания, предназначенные для лечения указанным способом, предпочтительно включают немелкоклеточный рак легкого, рак шеи и головы, колоректальный рак, рак молочной железы, злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак пищевода, рак желудка или рак яичников.
В другом варианте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции для лечения EGFR зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью, развивающейся в ходе лечения модуляторами EGFR, включая соединения формулы I, наиболее предпочтительно 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение А) или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, в отдельности или в комбинации с модулятором EGFR.
Заболевания, предназначенные для лечения с использованием указанного фармацевтического препарата, предпочтительно включают немелкоклеточный рак легкого, рак шеи и головы, колоректальный рак, рак молочной железы, злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак пищевода, рак желудка или рак яичников.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I, прежде всего, 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина (соединения А) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения EGFR зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью в ходе лечения модулятором EGFR.
Заболевания, которые предназначены для лечения указанным соединением, в отдельности или в комбинации с модулятором EGFR, предпочтительно включают немелкоклеточный рак легкого, рак шеи и головы, колоректальный рак, рак молочной железы, злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак пищевода, рак желудка или рак яичников.
Соединение формулы (I) можно также использовать для повышения эффективности лечения в комбинации с известным курсом лечения, например, гормональной терапией или, прежде всего, лучевой терапией. Соединение формулы (I) можно, прежде всего, использовать в качестве радиосенсибилизатора, прежде всего, для лечения опухолей, которые характеризуются низкой чувствительностью к лучевой терапии.
Лечение согласно настоящему изобретению является симптоматическим или профилактическим.
Термин «комбинация» в настоящем контексте обозначает фиксированную комбинацию в одной стандартной лекарственной форме или набор компонентов, причем соединение формулы (I) и другой компонент комбинации можно вводить независимо одновременно или отдельно в различное время с интервалами, при этом обеспечивается аддитивный, например, синергетический эффект.
Соединение формулы I можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими соединениями, причем лечение включает введение фиксированных комбинаций или введение соединения по настоящему изобретению и одного или более других терапевтических соединений, вводимых поочередно или независимо друг от друга, или совместное введение фиксированных комбинаций и одного или более других терапевтических соединений.
Доза активного ингредиента зависит от различных факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть заболевания, подлежащего лечению, способ введения, функции почек и печени пациента и конкретное соединение. Терапевт, клиницист или ветеринар может определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, воздействия состояния или остановки его развития. Оптимальная доза, обеспечивающая эфективные концентрации лекарственного средства в требуемом интервале, определяется курсом лечения в зависимости от кинетики доступности лекарственногосредства в участке-мишени. Оптимальную дозу рассчитывают с учетом распределения, равновесия и выведения лекарственного средства.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым пригодным способом, прежде всего, парентально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул, местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, назально или в виде суппозиториев. Местное введение включает нанесение, например, на кожу. Еще одной формой местного введения является введение в глаза. Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно получать обычным способом при смешивании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции включают эффективное для лечения одного из указанных выше заболеваний количество соединения формулы I, его N-оксида или таутомера в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, которые являются пригодными для местного, энтерального, например, перорального или ректального введения, или парентального введения, и которые являются неорганическими или органическими, твердыми или жидкими соединениями. Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, прежде всего, включают таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с разбавителями, например, лактозой, декстрозой, маннитом и/или глицерином, и/или смазывающие вещества и/или полиэтиленгликоль. Таблетки могут также содержать связующие, например, алюмосиликат магния, крахмалы, например, кукурузный, пшеничный или рисовый, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости дезинтегрирующие агенты, например, крахмалы, агар, альгининовую кислоту или ее соль, например, альгинат натрия и/или шипучие смеси или адсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Можно также использовать фармакологически активные соединения по настоящему изобретению в форме композиций для парентерального введения или в форме растворов для вливаний. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и/или они могут включать эксципиенты, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, соли для регулировки осмотического давления и/или буферные вещества. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, которые при необходимости включают другие фармакологически активные соединения, получают известными способами, например, при смешивании, грануляции, переработке, растворении или лиофилизации, и такие композиции включают приблизительно от 1% до 99%, прежде всего от приблизительно 1% до приблизительно 20% активного ингредиента(ов).
Claims (9)
1. Применение соединения, представляющего собой 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение А), или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, зависимого от EGFR, где указанное заболевание характеризуется резистентностью к лечению модулятором EGFR, выбранным из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, нимотузумаб, панитумумаб и трастузумаб, и представляет собой немелкоклеточную карциному легких.
2. Применение по п.1, где модулятор EGFR представляет собой гефитиниб или эрлотиниб.
3. Применение по п.1 или 2, где модулятор EGFR представляет собой гефитиниб.
4. Применение по п.1, где заболевание представляет собой злокачественное заболевание.
5. Применение по п.1, где резистентность к лечению модулятором EGFR приобретена в ходе лечения модулятором EGFR.
6. Применение по п.1, где резистентность развивается в результате делеций экзонов и/или мутации или мутаций в белке.
7. Применение по п.1 совместно с использованием модулятора EGFR.
8. Способ лечения EGFR-зависимого заболевания или заболевания с приобретенной резистентностью к модулятору EGFR, выбранному из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, нимотузумаб, панитумумаб и трастузумаб, где указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение А), или его фармацевтически приемлемой соли теплокровному животному, нуждающемуся в лечении, причем указанное заболевание представляет собой немелкоклеточную карциному легких.
9. Применение соединения, представляющего собой 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение А), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения EGFR-зависимого заболевания или заболевания с резистентностью, приобретенной в ходе лечения модулятором EGFR, где указанное заболевание представляет собой немелкоклеточную карциному легких.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08152326.8 | 2008-03-05 | ||
| EP08152326 | 2008-03-05 | ||
| PCT/EP2009/052564 WO2009109605A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-03-04 | Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013132018/15A Division RU2013132018A (ru) | 2008-03-05 | 2013-07-10 | Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010140435A RU2010140435A (ru) | 2012-04-10 |
| RU2496500C2 true RU2496500C2 (ru) | 2013-10-27 |
Family
ID=39343633
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010140435/15A RU2496500C2 (ru) | 2008-03-05 | 2009-03-04 | Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr |
| RU2013132018/15A RU2013132018A (ru) | 2008-03-05 | 2013-07-10 | Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013132018/15A RU2013132018A (ru) | 2008-03-05 | 2013-07-10 | Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20110033453A1 (ru) |
| EP (3) | EP2591805A1 (ru) |
| JP (2) | JP2011513364A (ru) |
| KR (1) | KR20100131446A (ru) |
| CN (2) | CN105343102A (ru) |
| AU (1) | AU2009221164B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0908049A2 (ru) |
| CA (1) | CA2716518A1 (ru) |
| ES (1) | ES2471452T3 (ru) |
| MX (1) | MX2010009743A (ru) |
| PL (1) | PL2259800T3 (ru) |
| PT (1) | PT2259800E (ru) |
| RU (2) | RU2496500C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009109605A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2182948T3 (pl) * | 2007-07-24 | 2013-07-31 | Novartis Ag | Zastosowanie imidazochinolin do leczenia chorób EGFR-zależnych albo chorób wykazujących nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| PT2300013T (pt) | 2008-05-21 | 2017-10-31 | Ariad Pharma Inc | Derivados de fósforo como inibidores de cinases |
| CA2810900A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| EP2704572B1 (en) | 2011-05-04 | 2015-12-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| JP6026544B2 (ja) | 2011-09-27 | 2016-11-16 | ノバルティス アーゲー | 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類 |
| CN102397544A (zh) * | 2011-11-25 | 2012-04-04 | 百泰生物药业有限公司 | 一种单克隆抗体用于治疗非小细胞肺癌的用途 |
| UY34632A (es) | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
| AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
| HK1211476A1 (en) * | 2012-08-16 | 2016-05-27 | Novartis Ag | Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor |
| US9296733B2 (en) | 2012-11-12 | 2016-03-29 | Novartis Ag | Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases |
| HK1213251A1 (zh) | 2013-03-14 | 2016-06-30 | Novartis Ag | 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-恶唑烷-2-酮化合物 |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| CN108367003B (zh) | 2014-12-12 | 2022-01-21 | 麻省总医院 | 乳腺癌脑转移的治疗 |
| CA3112043A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Mirati Therapeutics, Inc. | Combination therapies |
| CN111529530B (zh) * | 2020-04-02 | 2021-06-04 | 中山大学 | 一种吡啶并咪唑类STAT3抑制剂在制备延缓或逆转TKIs获得性耐药药物中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5457105A (en) * | 1992-01-20 | 1995-10-10 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives useful for treatment of neoplastic disease |
| US5770599A (en) * | 1995-04-27 | 1998-06-23 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
| RU2294761C2 (ru) * | 1999-05-14 | 2007-03-10 | Имклон Систимс Инкопэритид | Лечение резистентных опухолей человека антагонистами рецепторов фактора роста эпидермиса |
| WO2007084786A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2316831E (pt) * | 2002-11-21 | 2013-06-06 | Novartis Ag | 2-(morfolin-4-il)pirimidinas como inibidores da fosfatidilinositol (pi) quinase e a sua utilização no tratamento do cancro |
| PL2182948T3 (pl) * | 2007-07-24 | 2013-07-31 | Novartis Ag | Zastosowanie imidazochinolin do leczenia chorób EGFR-zależnych albo chorób wykazujących nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR |
-
2009
- 2009-03-04 KR KR1020107019674A patent/KR20100131446A/ko not_active Abandoned
- 2009-03-04 ES ES09716778.7T patent/ES2471452T3/es active Active
- 2009-03-04 US US12/867,058 patent/US20110033453A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-04 BR BRPI0908049-0A patent/BRPI0908049A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-04 EP EP13154400.9A patent/EP2591805A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-04 PT PT97167787T patent/PT2259800E/pt unknown
- 2009-03-04 AU AU2009221164A patent/AU2009221164B2/en not_active Ceased
- 2009-03-04 EP EP13155903.1A patent/EP2599499A1/en not_active Withdrawn
- 2009-03-04 WO PCT/EP2009/052564 patent/WO2009109605A1/en not_active Ceased
- 2009-03-04 CA CA2716518A patent/CA2716518A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-04 EP EP09716778.7A patent/EP2259800B1/en not_active Not-in-force
- 2009-03-04 JP JP2010549141A patent/JP2011513364A/ja active Pending
- 2009-03-04 CN CN201510646346.3A patent/CN105343102A/zh active Pending
- 2009-03-04 RU RU2010140435/15A patent/RU2496500C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-04 MX MX2010009743A patent/MX2010009743A/es active IP Right Grant
- 2009-03-04 PL PL09716778T patent/PL2259800T3/pl unknown
- 2009-03-04 CN CN200980107270XA patent/CN101959533A/zh active Pending
-
2013
- 2013-07-10 RU RU2013132018/15A patent/RU2013132018A/ru not_active Application Discontinuation
- 2013-10-01 JP JP2013206606A patent/JP5778735B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-17 US US14/182,023 patent/US20140161722A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5457105A (en) * | 1992-01-20 | 1995-10-10 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives useful for treatment of neoplastic disease |
| US5770599A (en) * | 1995-04-27 | 1998-06-23 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
| RU2294761C2 (ru) * | 1999-05-14 | 2007-03-10 | Имклон Систимс Инкопэритид | Лечение резистентных опухолей человека антагонистами рецепторов фактора роста эпидермиса |
| WO2007084786A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives used as pi-3 kinase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009109605A1 (en) | 2009-09-11 |
| EP2599499A1 (en) | 2013-06-05 |
| JP2014040446A (ja) | 2014-03-06 |
| JP2011513364A (ja) | 2011-04-28 |
| US20140161722A1 (en) | 2014-06-12 |
| EP2259800B1 (en) | 2014-05-07 |
| JP5778735B2 (ja) | 2015-09-16 |
| BRPI0908049A2 (pt) | 2015-08-11 |
| RU2013132018A (ru) | 2015-01-20 |
| MX2010009743A (es) | 2010-09-28 |
| EP2259800A1 (en) | 2010-12-15 |
| ES2471452T3 (es) | 2014-06-26 |
| CN105343102A (zh) | 2016-02-24 |
| PT2259800E (pt) | 2014-08-06 |
| AU2009221164A1 (en) | 2009-09-11 |
| RU2010140435A (ru) | 2012-04-10 |
| EP2591805A1 (en) | 2013-05-15 |
| KR20100131446A (ko) | 2010-12-15 |
| US20110033453A1 (en) | 2011-02-10 |
| AU2009221164B2 (en) | 2012-07-26 |
| CA2716518A1 (en) | 2009-09-11 |
| CN101959533A (zh) | 2011-01-26 |
| PL2259800T3 (pl) | 2014-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2496500C2 (ru) | Применение производных пиримидина для лечения egfr-зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против членов семейства egfr | |
| RU2481838C2 (ru) | Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr | |
| US20200022967A1 (en) | Use of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives in the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members | |
| WO2016193955A1 (en) | Combinations of kinase inhibitors for treating colorectal cancer | |
| AU2011265510A1 (en) | Use of imidazoquinolines for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members | |
| AU2015203865A1 (en) | Use of 2-carboxamide cycloamino urea derivatives in the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170305 |