ES2665421T3

ES2665421T3 - Compuestos de pirimidina y su uso como moduladores de la gamma secretasa

Info

Publication number: ES2665421T3
Application number: ES14727562.2T
Authority: ES
Inventors: Yevgeni Besidski; Ulrika Yngve; Kim Paulsen; Christian Linde; István MACSÁRI; Jonas MALMBORG; Alexander Paptchikhine; Per Arvidsson
Original assignee: Acturum Real Estate AB
Current assignee: Acturum Real Estate AB
Priority date: 2013-06-04
Filing date: 2014-06-03
Publication date: 2018-04-25
Anticipated expiration: 2034-06-03
Also published as: NO3004079T3; US20160129002A1; WO2014195323A1; JP2016520637A; EP3004079B1; EP3004079A1; CN105263923A; JP6368777B2; CN105263923B; US9439904B2; DK3004079T3; PL3004079T3

Abstract

Compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (Ia) **(Ver fórmula)** en la que: R2 es hidrógeno o alquilo C1-3; R3 es fluoro-alquilo C1-3 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro; R4 es hidrógeno o alquilo C1-3; R5 es -NR6AR6B, -OR7, -CH2OR7, -C(R8A)(R8B)OH, -C(R9A)(R9B)-NR6AR6B o ciano-alquilo C1-6; R6A es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo C1-6; o cuando R5 es -NR6AR6B, R6A junto con R4 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, formando así un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; R6B es hidrógeno o alquilo C1-6; o R6A y R6B, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro y alquilo C1-3; R7 es alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6; o cuando R5 es OR7, R7 junto con R4 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, formando así un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R8A es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo C1-6; y R8B, R9A y R9B se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3.

Description

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DESCRIPCIÓN

Compuestos de pirimidina y su uso como moduladores de la gamma seoretasa

La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a procedimientos para producir estos compuestos y a su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades relacionadas con Ap.

Antecedentes

El principal acontecimiento neuropatológico que distingue a la enfermedad de Alzheimer (EA) es la deposición del péptido p amiloide (Ap) en el parénquima cerebral y los vasos cerebrales. Una gran cantidad de datos genéticos, bioquímicos e in vivo respaldan un papel fundamental de Ap en la cascada patológica que finalmente conduce a la EA. Los pacientes presentan habitualmente síntomas tempranos (comúnmente pérdida de memoria) en su sexta o séptima década de vida. La enfermedad evoluciona con un aumento de la demencia y la deposición elevada de Ap. En paralelo, una forma hiperfosforilada de la proteína tau asociada a los microtúbulos se acumula dentro de las neuronas, dando lugar a una plétora de efectos nocivos sobre la función neuronal. La hipótesis de trabajo prevaleciente con respecto a la relación temporal entre las patologías de Ap y tau establece que la deposición de Ap precede a la agregación de tau en seres humanos y modelos animales de la enfermedad. Dentro de este contexto, merece la pena señalar que la naturaleza molecular exacta de Ap, que media en esta función patológica, es actualmente un problema bajo estudio intenso. Lo más probable es que haya un continuo de especies tóxicas que oscilan entre oligómeros de Ap de orden inferior y ensamblajes supramoleculares tales como fibrillas de Ap.

El péptido Ap es un fragmento integral de la proteína de tipo I APP (proteína precursora de amiloide Ap), una proteína expresada de manera ubicua en tejidos humanos. Puede encontrarse Ap tanto en plasma, líquido cefalorraquídeo (LCR), como en el medio de células cultivadas, y se genera como resultado de la proteólisis de APP. Hay dos escisiones principales de APP que dan como resultado la producción de Ap, las denominadas escisiones p y y. La escisión p, que genera el extremo N-terminal de Ap, la cataliza la aspartil proteasa transmembrana BACE1. La escisión y, que genera los extremos C-terminales de Ap y la posterior liberación del péptido, la efectúa una aspartil proteasa de múltiples subunidades denominada Y-secretasa. Tanto BACE1 como Y-secretasa procesan APP en diferentes sitios, dando como resultado péptidos Ap de diferentes longitudes y extremos N y C-terminales heterólogos. La invención descrita en el presente documento cubre todas las variantes N-terminales de Ap. Por tanto, con fines de simplicidad, todas las variantes N-terminales quedarán cubiertas por la denominación Ap.

La actividad de Y-secretasa provoca la liberación de muchos péptidos Ap, tales como Ap37, Ap38, Ap39, Ap40, Ap42 y Ap43, de los cuales Ap40 es el más común. Estos péptidos muestran una propensión diferente a agregarse, y en particular Ap42 es propenso a formar oligómeros y depósitos fibrilares. De manera intrigante, la genética humana respalda fuertemente un papel clave de Ap42 como mediador clave de la patogenia del Alzheimer. De hecho, más de 150 mutaciones diferentes que provocan enfermedad de Alzheimer familiar o bien dan como resultado un aumento de la razón de péptidos Ap 42/40 producidos o bien afectan al comportamiento de agregación intrínseco de Ap. Basándose en este conocimiento, Ap42 se ha convertido en una diana principal para la intervención terapéutica en la EA (Beher D, Curr Top Med Chem 2008; 8(1);34-7j. Sin embargo, la selección como diana de Ap42 al nivel de actividad Y-secretasa debe llevarse a cabo con cuidado puesto que la Y-secretasa cataliza la proteólisis de muchas proteínas, que tienen importantes funciones fisiológicas. Entre sus muchos sustratos se encuentra la familia de receptores Notch, cuya señalización es esencial para muchos procesos de determinación de destino celular diferentes, por ejemplo, durante la embriogénesis y en el adulto. Como tal, las estrategias de disminución de Ap42 al nivel de Y-secretasa deben ser compatibles con una señalización de Notch mantenida.

Se ha sugerido que es posible combinar la interferencia de Y-secretasa y la disminución de la producción de Ap42 sin obtener efectos secundarios tóxicos debido a una señalización de Notch alterada. Ha habido, por ejemplo, informes que postulan que la modulación alostérica de Y-secretasa combina disminución de la producción de Ap42 con señalización de Notch mantenida (Weggen et al. Nature 414(6860), 212-216 (2003); Kounnas et al. Neuron 67, 769-780 (2010); Zettl et al. Trends Pharmacol. Sci. 31, 402-410 (2010)). Además, se han sugerido varios compuestos que interfieren con Y-secretasa y la producción de Ap en, por ejemplo, los documentos W02005/054193, W02005/013985, W02004/073705, W02007/135969, W02007/139149, W02005/115990,

W02008/097538, W02008/099210, W02008/100412, W02007/125364,

W02009/103652, W02010/053438, W02010/132015, W02010/083141,

W02011/092272, W02011/086098, W02011/086099 y W02012/009309.

W02009/020580, W02010/052199,

W02009/087127, W02011/014535,

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben la producción de Ap40 y Ap42, aumentan los niveles de Ap37 y Ap38 y mantienen la señalización de Notch. Estos compuestos son, por tanto, útiles en la prevención y/o el tratamiento de, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (EA). Los compuestos tienen preferiblemente un perfil farmacocinético y farmacodinámico mejorado en comparación con compuestos conocidos,

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tales como selectividad mejorada, una absorción mejorada tras administración oral, primer paso mejorado e inicio de la acción más rápido, así como efectos secundarios reducidos, tales como ninguna alteración o alteración minimizada en la señalización de Notch. El paso de la barrera hematoencefálica también mejora preferiblemente.

Divulgación de la invención

Se ha encontrado sorprendentemente que estos compuestos, especialmente cuando los sustituyentes R3, R4 y R5 son relativamente cortos, tales como sustituyentes que contienen de 2 a 10, o de 2 a 7 átomos, muestran excelentes valores de pCl50. Se cree que el grupo R4 mejoró la selectividad para Ap42 y puede usarse para reducir la razón de los péptidos Ap 42/40. Se espera que los compuestos tengan un paso hematoencefálico mejorado y, por tanto, un perfil farmacocinético y dinámico mejorado, tal como un inicio de la acción más rápido y efectos secundarios reducidos.

La invención se refiere a compuestos según fórmula (la)

imagen1

en la que:

R2 es hidrógeno o alquilo C1-3;

R3 es fluoro-alquilo C1-3 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

R5 es -NR6AR6B, -OR7, -CH2OR7, -C(R8A)(R8B)OH, -C(R9A)(R9B)-NR6AR6B o ciano-alquilo C1-6;

R6A es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6; alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo C1-6;

o cuando R5 es -NR6AR6B, R6A junto con R4 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, formando así un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;

R6B es hidrógeno o alquilo C1-6;

o R6A y R6B, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro y alquilo C1-3;

R7 es alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6;

o cuando R5 es OR7, R7 junto con R4 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, formando así un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno;

R8A es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo

C1-6; y

R , R y R se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (la), en la que R2 es hidrógeno o metilo.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (la), en la que R3 es 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilmetilo.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (la), en la que R4 es hidrógeno o metilo.

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(2-(3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)metanol;

2-(2-(3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)fenilam¡no)-6-(1 -(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)et¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol;

2,2,2-trifluoro-1-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanol;

2-c¡clopropil-1-(2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanol;

1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-2-met¡lpropan-1 -ol;

2-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol;

4-((cicloprop¡lmetox¡)metil)-N-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fenil)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2- am¡na;

2-(6-(((3,3-difluoroc¡clobut¡l)metox¡)met¡l)-2-(3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-¡midazol-1-¡l)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propan-2- ol;

2-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((3,3,3-tr¡fluoropropox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol;

4-(azetidin-1-¡l)-N-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fenil)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;

N4-bencil-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l)-N4-met¡l-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;

4-(4,4-difluorop¡per¡d¡n-1-¡l)-N-(3-metoxi-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fenil)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2- am¡na;

2-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fenilam¡no)-6-(metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol; ciclopropil(2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)metanol; 2-(6-((cicloprop¡lmetox¡)metil)-2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-¡midazol-1-¡l)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol; 6-((cicloprop¡lmetox¡)metil)-N2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fen¡l)-N4-metilp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;

1- (2-(3-metoxi-4-(4-metox¡-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanol;

2- (2-(3-metoxi-4-(4-metox¡-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propan-2-ol;

N4-(ciclopropilmet¡l)-N2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fen¡l)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetoxi)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;

N4-ciclopropil-N2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fen¡l)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetoxi)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l)-N4-(oxetan-3-¡l)-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;

1-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-2- metilpropan-2-ol;

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l)-N4-(2-metox¡et¡l)-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;

3- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-metil)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)propanon¡tr¡lo;

4-((3-fluoroazetid¡n-1-¡l)metil)-N-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fenil)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2- am¡na;

4- ((dimet¡lam¡no)metil)-N-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fenil)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;

4-(1-(3-fluoroazetid¡n-1-¡l)etil)-N-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fenil)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2- am¡na;

1- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanol;

2- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lamino)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)butan-2-ol; (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)-met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)(fen¡l)metanol;

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• 2-(6-((1,3-d¡fluoropropan-2-¡lox¡)met¡l)-2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -¡l)fenilam¡no)pir¡midin-4-il)propan-2-ol;

• 4-(cicloprop¡lmetox¡)-N-[3-metox¡-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -¡l)fenil]-6-[(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na; y

• 2-(6-(1 -etoxi-2,2-d¡fluoroc¡clopropil)-2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)propan-2-ol.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una patología relacionada con Ap.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una patología relacionada con Ap seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Down, una angiopatía amiloide p, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, a trastorno asociado con deterioro cognitivo, DCL (“deterioro cognitivo leve”), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una patología relacionada con Ap.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de una patología relacionada con Ap en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la invención se refiere a la composición farmacéutica para su uso en terapia.

El tratamiento de la patología relacionada con Ap definido en el presente documento puede aplicarse como única o puede implicar, además del compuesto de la invención, tratamiento conjunto con terapia convencional de valor en el tratamiento de uno o más estados patológicos a los que se hace referencia en el presente documento. Tal terapia convencional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes de potenciación cognitiva y/o de la memoria, o agentes antipsicóticos atípicos. Los agentes de potenciación cognitiva, agentes de potenciación de la memoria e inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen onepezil (Aricept), galantamina (Reminyl o Razadyne), rivastigmina (Exelon), tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa). Los agentes antipsicóticos atípicos incluyen olanzapina (comercializada como Zyprexa), aripiprazol (comercializada como Abilify), risperidona (comercializada como Risperdal), quetiapina (comercializada como Seroquel), clozapina (comercializada como Clozaril), ziprasidona (comercializada como Geodon) y olanzapina/fluoxetina (comercializada como Symbyax).

Tal tratamiento conjunto puede lograrse por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos de combinación emplean los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la invención.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un agente terapéutico adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes de potenciación cognitiva, agentes de potenciación de la memoria y agentes antipsicóticos atípicos, y (iii) un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula

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(la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (II) al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en onepezil (Aricept), galantamina (Reminyl o Razadyne), rivastigmina (Exelon), tacrina (Cognex) y memantina (Namenda, Axura o Ebixa). Los agentes antipsicóticos atípicos incluyen olanzapina (comercializada como Zyprexa), aripiprazol (comercializada como Abilify), risperidona (comercializada como Risperdal), quetiapina (comercializada como Seroquel), clozapina (comercializada como Clozaril), ziprasidona (comercializada como Geodon) y olanzapina/fluoxetina (comercializada como Symbyax), y (iii) un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La quimioterapia o terapia convencional adicional puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes:

(i) antidepresivos tales como agomelatina, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, ramelteon, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina y venlafaxina.

(ii) Antipsicóticos atípicos tales como quetiapina.

(iii) Antipsicóticos tales como amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidilo, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina y ziprasidona.

(iv) Ansiolíticos tales como alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbitúricos tales como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam y zolazepam.

(v) Anticonvulsivos tales como carbamazepina, clonazepam, etosuximida, felbamato, fosfenitoína, gabapentina, lacosamida, lamotrogina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, pregabalina, rufinamida, topiramato, valproato, vigabatrina y zonisamida.

(vi) Terapias contra el Alzheimer tales como donepezilo, memantina, rivastigmina, galantamina y tacrina.

(vii) Terapias contra el Parkinson tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de la MAOB tales como selegilina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal.

(viii) Terapias contra la migraña tales como almotriptán, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, dihidroergotamina, eletriptán, frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pizotifeno, pramipexol, rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, zolmitriptán y zomitriptán.

(ix) Terapias contra el accidente cerebrovascular tales como abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, repinotan, clopidogrel, eptifibatida, minociclina y traxoprodilo.

(x) Terapias contra la incontinencia urinaria tales como darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotan, solifenacina y tolterodina.

(xi) Terapias contra el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, lidocaína y capsaicina, y anticonvulsivos tales como gabapentina y pregabalina, y antidepresivos tales como duloxetina, venlafaxina, amitriptilina y clomipramina.

(xii) Terapias contra el dolor nociceptivo tales como paracetamol; AINE tales como diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, nabumetona, meloxicam y piroxicam; inhibidores selectivos de la COX-2 tales como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib y parecoxib; y opioides tales como morfina, oxicodona, buprenorfina y tramadol.

(xiii) Terapias contra el insomnio tales como agomelatina, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxicina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, metacualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, ramelteon, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon y zolpidem.

(xiv) Estabilizadores del estado de ánimo tales como carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico y verapamilo.

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Tales productos de combinación emplean Ios compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en el presente documento y el otro compuesto o compuestos farmacéuticamente activos dentro de intervalos de dosificación aprobados y/o la dosificación descrita en la referencia de publicación.

Definiciones

Las definiciones expuestas en esta solicitud pretenden aclarar los términos usados en toda esta solicitud. El término “en el presente documento” significa toda la solicitud.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo Ci-6”, usado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir tanto grupos hidrocarburos alifáticos saturados ramificados como de cadena lineal que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo Ci-6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, i-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De manera similar, el término “alquilo C1-3” indica un alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono.

Tal como se usa en el presente documento, el término “fluoro-alquilo CW, usado solo o como sufijo o prefijo, pretende incluir tanto grupos hidrocarburos alifáticos saturados ramificados como de cadena lineal, que tienen al menos un sustituyente fluoro y que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de fluoro-alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluoroetilo y 3-fluoropropilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “ciano-alquilo CW, usado solo o como prefijo, se refiere a un radical alquilo C1-6, tal como se definió anteriormente, sustituido con un grupo ciano. Los grupos ciano-alquilo C1-6 a modo de ejemplo incluyen 2-cianoetilo y 3-cianopropilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “hidroxi-alquilo C1-6”, usado solo o como prefijo, se refiere a un radical alquilo C1-6, tal como se definió anteriormente, que está sustituido con al menos un grupo hidroxilo. Los grupos hidroxi-alquilo C1-6 a modo de ejemplo incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 1 -hidroxi-1 - metiletilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo CW, usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical alquilo C1-6 que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxilo C1-6 incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo y n-hexoxilo. De manera similar, el término “alcoxilo C1-3” indica alcoxilo que tiene 1,2 ó 3 átomos de carbono.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxi C1-6-alquilo C1-6” se refiere a un grupo alcoxilo C1-6, tal como se definió anteriormente, unido a un radical alquilo C1-6, tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de alcoxi C1-6-alquilo C1-6 incluyen metoxietilo y etoxipropilo.

Tal como se usa en el presente documento, “halo” o “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” se refiere a un anillo heteroaromático monocíclico que tiene 5 ó 6 miembros de anillo y en el que al menos un miembro de anillo es nitrógeno. Los ejemplos incluyen piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo y tiadiazolilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo C3-7”, usado solo o como sufijo o prefijo, indica un grupo alquilo saturado cíclico que tiene un tamaño de anillo de desde 3 hasta 7 átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquil C3-7-alquilo C1-6” se refiere a un grupo cicloalquilo C3-7 que está unido a través de un radical alquilo C1-6. Los ejemplos de cicloalquil C3-7-alquilo C1-6 incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo y 2-ciclohexiletilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo” indica un anillo monocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de anillo en el que 1 ó 2 átomos de anillo se seleccionan independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno, y los átomos de anillo restantes son carbono. Cuando está presente, el átomo de azufre puede estar en una forma oxidada (es decir, S=0 u 0=S=0). Los ejemplos de heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 -óxido de tetrahidro-tiopirano y 1, 1 -dióxido de tetrahidro-tiopirano.

Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclil-alquilo C1-6” se refiere a un grupo heterociclilo que está unido a través de un radical alquilo C1-6. Los ejemplos de heterociclil-alquilo C1-6 incluyen tetrahidropiran-4- ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-(4-morfolinil)metilo y 2-(piperazin-1-il)etilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “fenil-alquilo C1-6” se refiere a un grupo fenilo que está unido a través de un radical alquilo C1-3. Los ejemplos de fenil-alquilo C1-3 incluyen fenilmetilo (bencilo), 1-feniletilo y 2-

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feniletilo.

Cuando R2A y R2B, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros, este anillo es un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “opcional” u “opcionalmente” significa que el acontecimiento o la circunstancia posteriormente descrito puede producirse, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia se produce y casos en los que no.

Tal como se usa en el presente documento, “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin un exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una razón beneficio/riesgo razonable.

Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo protector” significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de alcoholes, y acetales y cetales de aldehidos y cetonas, respectivamente. El campo de la química de grupos protectores se ha revisado ampliamente (véase, por ejemplo Jarowicki, K.; Kocienski, P. Perkin Trans. 1,2001, tomo 18, pág. 2109).

Tal como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a formas de los compuestos dados a conocer, en las que el compuesto original se modifica produciendo sales de ácido o base del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos como dietil éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.

Puede existir una variedad de compuestos en la presente invención en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención considera todos los compuestos de este tipo, incluyendo tautómeros, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, como cubiertos dentro del alcance de esta invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos los isómeros de este tipo, así como mezclas de los mismos, se pretende que estén incluidos en esta invención. Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas racémicas u ópticamente activas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, o síntesis usando reactivos ópticamente activos. Cuando se requiera, puede lograrse la separación del material racémico mediante métodos conocidos en la técnica. Se pretenden todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas, a menos que se indique específicamente la forma isomérica o estereoquímica específica. Tal como se usa en el presente documento, “tautómero” significa otros isómeros estructurales que existen en equilibrio que resultan de la migración de un átomo de hidrógeno. Por ejemplo, se produce tautomerismo ceto-enol cuando el compuesto resultante tiene las propiedades de tanto una cetona como un alcohol insaturado.

Los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen además hidratos y solvatos de los mismos.

Los compuestos y las sales descritos en esta memoria descriptiva pueden ser compuestos isotópicamente marcados (o “radiomarcados”). En ese caso, se sustituyen uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrados normalmente en la naturaleza (es decir, que se producen de manera natural). Los ejemplos de isótopos adecuados que pueden incorporarse incluyen 2H (también escrito como “D” de deuterio) 3H (también escrito como “T” de tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l y 131l. El radionúclido que se usa dependerá de la aplicación específica de ese derivado radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competición y marcaje de receptor in vitro, a menudo son útiles compuestos que incorporan 3H o 14C. Para aplicaciones de radiodiagnóstico por imagen a

menudo son útiles 11C o l8F. En algunas realizaciones, el radionúclido es 3H. En algunas realizaciones, el radionúclido es 14C. En algunas realizaciones, el radionúclido es 11C. Y en algunas realizaciones, el radionúclido es

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Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, bucal, vaginal, rectal, mediante inhalación, insuflación, por vía sublingual, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricular y mediante inyección en las articulaciones.

La dosificación y frecuencia de administración óptimas dependerán del estado particular que esté tratándose y su gravedad; la edad, el sexo, la estatura y el peso, la dieta y el estado físico general del paciente particular; otros medicamentos que pueda estar tomando el paciente; la vía de administración; la formulación; y otros diversos factores conocidos por médicos y otros expertos en la técnica.

La cantidad del compuesto que va a administrarse variará para el paciente que está tratándose y variará entre aproximadamente 100 ng/kg de peso corporal y 100 mg/kg de peso corporal al día. Por ejemplo, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente dosificaciones a partir de esta divulgación y el conocimiento en la técnica. Por tanto, el experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad de compuesto y aditivos opcionales, vehículos, y/o portador en las composiciones y que van a administrarse en los métodos de la invención.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes pueden ser o bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.

Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes de disgregación de comprimidos; también puede ser un material encapsulante.

Preparación de compuestos

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos mediante los procedimientos descritos a continuación. En toda la siguiente descripción de tales procedimientos se entiende que, cuando sea apropiado, se añadirán grupos protectores adecuados a, y posteriormente se eliminarán de los diversos reactivos y productos intermedios de una manera que entenderá rápidamente un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para usar tales grupos protectores así como ejemplos de grupos protectores adecuados se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis por T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3a edición, Wiley-lnterscience, Nueva York, 1999. Cuando sea necesario, puede alterarse el orden de las etapas del procedimiento de reacción tales como introducción de sustituyentes.

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse según los esquemas 1-8.

Esquema 1. Síntesis de productos intermedios de dicloropirimidina

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hidruro de sodio, en un disolvente, tal como THF, para dar un compuesto de fórmula (IV). La reacción se ejecuta a temperaturas de entre 20sC y 100sC. El compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en presencia de, por ejemplo, di(1H-imidazol-1-il)metanona, cloruro de magnesio y trietilamina en un disolvente tal como acetonitrilo para dar un compuesto de fórmula (VI). El compuesto (VI) se cicla luego en presencia de urea, alternativamente tiourea, seguido por tratamiento con, por ejemplo, ácido bromoacético para dar un compuesto de fórmula (VII). La reacción de ciclación se ejecuta a temperaturas en el intervalo de 1002C a 170sC. Un compuesto de fórmula (VII) se trata posteriormente con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de 4-dimetilanilina, a temperaturas en el intervalo de 502C a 1502C para dar un compuesto de fórmula (VIII).

Alternativamente, cuando R2A y R2B son cada uno H, un compuesto de fórmula (IX) puede tratarse con un alcohol de fórmula (III) en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente, tal como DMF, a temperaturas en el intervalo de 502C a 1502C para dar un compuesto de fórmula (VII).

Esquema 2. Síntesis de productos intermedios de dicloropirimidina (vía alternativa; R2A = R28 = H)

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Cuando R2A y R2B son cada uno H, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 2. Un compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar con un compuesto de etoxivinilo organometálico tal como etoxiviniltributilestannano en condiciones de Stille en presencia de un catalizador tal como dicloro[bis(trifenilfosfano)]paladio (II) para dar un compuesto de fórmula (XI). El compuesto de fórmula (XI) se escinde entonces de manera oxidativa a un compuesto de fórmula (XII) usando, por ejemplo, metaperyodato de sodio y permanganato de potasio en una mezcla de disolvente tal como dioxano y agua, y luego se reduce en dos etapas mediante un compuesto de fórmula (XIII) para dar un compuesto de fórmula (XIV). Los ejemplos de las condiciones usadas en la primera etapa son DIBAL-H, en una mezcla de disolvente tal como hexano y DCM, a temperaturas en el intervalo de -802C a 02C, y en la segunda etapa borohidruro de sodio en un disolvente tal como etanol, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, a temperaturas en el intervalo de 02C a 502C. El compuesto de fórmula (XIV) se hace reaccionar entonces con un alcohol R3OH en condiciones de Mitsunobu usando, por ejemplo, tributilfosfina y (azodicarbonil)dipiperidina en un disolvente tal como DCM a temperaturas en el intervalo de 02C a -502C, o con un haluro de alquilo de fórmula R3X en presencia de una base tal como hidruro de sodio, para dar un compuesto de fórmula (VIII) donde R2A y R2B son cada uno hidrógeno. Alternativamente, un compuesto de fórmula (XIV) puede transformarse en el compuesto de sulfoniloxilo correspondiente, por ejemplo, mediante reacción con cloruro de metilsulfonilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina a temperaturas de entre -502C y t.a., y luego se hace reaccionar con un alcohol R3OH, en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase tal como sulfato de tetrabutilamonio, y en un disolvente tal como benceno, para dar un compuesto de fórmula (VIII).

Esquema 3. Síntesis de compuestos de fórmula (I).

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Un compuesto de fórmula (XVIII), en la que está presente un grupo R5 apropiado, puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) en condiciones de Buchwald-Hartwig para dar un compuesto de fórmula (I). Los 5 ejemplos de reactivos usados en esta reacción son acetato de paladio (II) como catalizador, 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo como ligando, carbonato de cesio como base y dioxano como disolvente.

Esquema 4. Síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que R5 es -NRaRb.

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Un compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con una amina de fórmula (XV), opcionalmente en presencia de una base tal como metóxido de sodio o trietilamina, para dar un compuesto de fórmula (XVI). Esta reacción se realiza en un disolvente tal como acetonitrilo o DMF a temperaturas en el intervalo de -10sC a 100sC. El compuesto 15 de fórmula (XVI) se hace entonces reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) en condiciones de Buchwald- Hartwig para dar un compuesto de fórmula (I) donde R5 es -NR6AR6B. Los ejemplos de reactivos usados en la reacción de Buchwald-Hartwig son acetato de paladio (II) como catalizador, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo como ligando, carbonato de cesio como base y dioxano como disolvente.

20 Esquema 5. Síntesis de compuestos de fórmula (I), en la que R es -C(R8A)(R8B)OH o -CH(R9A)-NRBARBB.

imagen6

Un compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de etoxivinilo organometálico tal como etoxiviniltributilestannano en condiciones de Stille para dar un compuesto de fórmula (XIX). El compuesto de fórmula 5 (XIX) se hace reaccionar entonces con un compuesto de fórmula (XVII) en condiciones de Buchwald-Hartwig para dar un compuesto de fórmula (XX). El compuesto de fórmula (XX) puede hidrolizarse en condiciones ácidas para dar un compuesto de fórmula (XXII) donde R8B es metilo, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, en disolventes tales como agua y dioxano, y a temperaturas en el intervalo de 20sC a 100sC. Alternativamente, un compuesto de fórmula (XX) puede escindirse oxidativamente, en presencia de, por ejemplo, metaperyodato de sodio 10 y permanganato de potasio en disolventes tales como agua y dioxano, para dar un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) se transforma entonces en un compuesto de fórmula (XXII) donde R8B es hidrógeno en presencia de un agente reductor adecuado tal como DIBAL-H en disolventes tales como hexano y diclorometano a temperaturas en el intervalo de -78sC a 20sC.

15 Un compuesto de fórmula (XXII) se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde R5 es -C(R8A)(R8B)OH por medio de una reacción con un reactivo organometálico tal como un reactivo de Grignard R8AMgCl o R8AMgBr, opcionalmente en presencia de un aditivo tal como cloruro de litio, en un disolvente etéreo tal como THF, dioxano o dietil éter, y a temperaturas en el intervalo de -78sC a 30sC.

20 Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXII) se transforma en un compuesto de fórmula (I) donde R8A es hidrógeno en presencia de un agente reductor adecuado tal como DIBAL-H en disolventes tales como hexano y diclorometano a temperaturas en el intervalo de -78sC a 20sC.

Un compuesto de fórmula (XXII) se convierte en un compuesto de fórmula (I) donde R5 es -CH(R9A)-N(R6A)(R6B) 25 mediante aminación reductora usando una amina adecuada (R6A)(R6B)NH y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido cítrico o ácido acético.

Esquema 6. Síntesis de compuestos de fórmula (I), en el que R5 es cianometilo.

imagen7

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Un compuesto de fórmula (VIII) puede transformarse en un compuesto de fórmula (XXIV) mediante reacción con la

sal de sodio de un compuesto de fórmula (XXIII), que puede formarse en presencia de una base tal como hidruro de

sodio, en un disolvente tal como THF, y a una temperatura en el intervalo de -20sC a 25sC. La reacción con (VIII) se

realiza en un disolvente tal como tolueno a temperaturas en el intervalo de 20sC a 150sC. Un compuesto de fórmula

10 (XXIV) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) en condiciones de Buchwald-Hartwig para dar

un compuesto de fórmula (XXV), que puede convertirse en un compuesto de fórmula (XXVI) usando, por ejemplo,

hidróxido de amonio en presencia de una cantidad de catalizador de cianuro de potasio. Un compuesto de fórmula

(XXVI) puede deshidratarse para dar un compuesto de fórmula (I) donde R5 * es cianometilo usando, por ejemplo,

oxicloruro de fósforo opcionalmente en presencia de dimetilanilina.

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Esquema 7. Síntesis de compuestos diana I en los que R5 = -CH2OR7 * * 10 * * * * 15.

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Un compuesto de fórmula (XXVII) puede transformarse en un compuesto de fórmula (XXVIII) usando el mismo método que para transformar un compuesto de fórmula (X) en un compuesto de fórmula (XI) (esquema 2). El 5 compuesto de fórmula (XXVIII) puede transformarse entonces en un compuesto de fórmula (XXIX) usando un agente reductor tal como DIBAL-H en disolventes tales como hexano y diclorometano a temperaturas en el intervalo de -78sC y 20sC. El compuesto de fórmula (XXIX) puede transformarse en un compuesto de fórmula (XXX) usando los métodos descritos anteriormente para transformar un compuesto de fórmula (XIV) en un compuesto de fórmula (VIII). La transformación adicional de un compuesto de fórmula (XXX) en un compuesto (XXXII) por medio de 10 compuestos de fórmula (XXXI) y (XXXII) puede realizarse usando el método descrito para la transformación de un compuesto de fórmula (XI) en un compuesto de fórmula (XIV), por medio de compuestos de fórmula (XII) y (XIII). Un compuesto de fórmula (XXXIII) puede transformarse en un compuesto de fórmula (XXXIV) mediante reacción con un compuesto R7OH o R7X donde X es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o sulfoniloxilo, usando las condiciones descritas para la transformación de un compuesto de fórmula (XIV) en un compuesto de fórmula (VIII). 15 Un compuesto de fórmula (XXXIV) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII), usando condiciones de Buchwald-Hartwig, para dar un compuesto de fórmula (I) donde R5 es -CH2OR7.

Esquema 8. Síntesis de compuestos intermedios de fórmula (XVII).

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Si el anillo A está unido al anillo fenilo a través de un átomo de nitrógeno, un compuesto de heteroarilo de fórmula (XXXVIa) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXVII) en la que Y2 es flúor, cloro o bromo, para dar

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un compuesto de fórmula (XXXVIII). La reacción se realiza en presencia de una base tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un disolvente tal como acetonitrilo, DMSO o DMF a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20sC y 150sC. Alternativamente, la reacción puede catalizarse mediante, por ejemplo, yoduro de Cu (I). Si el anillo A está unido al anillo fenilo a través de un átomo de carbono, un compuesto de heteroarilo de fórmula (XXXVIb) en la que Y1 es, por ejemplo, trialquilestannano, ácido borónico o éster borónico, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXVII) en la que Y2 es cloro, bromo, yodo o triflato, para dar un compuesto de fórmula (XXXVIII). Esta reacción se realiza en condiciones de Stille o Suzuki en presencia de, por ejemplo, un catalizador de paladio, un ligando y una base. Alternativamente, el anillo heterocíclico A también puede formarse sobre el anillo fenilo. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (XXXVII) en la que Y2 es -C(O)CH2Br puede transformarse en varias etapas para formar un anillo oxazol adecuadamente sustituido. Un compuesto de fórmula (XXXVIII) puede transformarse en un compuesto de fórmula (XVII) usando condiciones convencionales, por ejemplo hidrogenación catalítica con paladio sobre carbón.

Métodos generales

Se registraron espectros de RMN sobre un espectrómetro para RMN de 400 MHz o 500 MHz equipado con una sonda de configuración adecuada. Se registraron los espectros a temperatura ambiental a menos que se declare lo contrario. Los desplazamientos químicos se proporcionan en ppm hacia abajo y hacia arriba de TMS (0,00 ppm). Se usaron las siguientes señales de referencia: TMS 8 0,00, o la señal de disolvente residual de DMSO-d6 8 2,50, CD3OD 8 3,30, acetona-d6 2,04 o CDCI3 8 7,27 (a menos que se indique lo contrario). Las multiplicidades de resonancia se indican s, d, t, q, m, a y ap para singlete, doblete, triplete, cuartete, multiplete, amplio y aparente, respectivamente. Se realizó cromatografía de líquidos a alta presión preparativa o analítica (HPLC) en una columna de fase inversa (RP). Se aplicó un gradiente lineal usando, por ejemplo, fase móvil A (ácido fórmico al 0,1% en H2O MilliQ o NH3 al 0,1% en H2O MilliQ o NH4OAc 10 mM y CH3CN al 5% en H2O MilliQ) y B (CH3OH o CH3CN). Se realizaron análisis de espectrómetro de masas (EM) en modo iónico positivo y/o negativo usando ionización de electropulverización (ESI+/-), fotoionización a presión atmosférica (APPI+/-) y/o ionización química a presión atmosférica (APCI+/-). Se realizó cromatografía de gases (CG) en un CG equipado con un espectrómetro de masas (EM) o un detector de ionización de llama (FID). La fuente de iones de EM fue o bien un impacto de electrones (IE) o bien una ionización química (IQ, gas reactivo metano). Se realizó cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en una columna de fase recta. Se aplicó un flujo isocrático usando fase móvil A (CO2) y, por ejemplo, fase móvil B (MeOH, EtOH o IPA que contiene opcionalmente DEA).

Los compuestos se han nombrado usando el software CambridgeSoft MedChem ELN v2.1, la herramienta de nombre en reaxys (reaxys.com) o son según convención IUPAC.

Abreviaturas

Ac. acuoso DCE dicloroetano DCM diclorometano DMA dimetilacetamida DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo MeOH metanol MTBE metil-tercbutiléter t.a. temperatura ambiente Sat. saturado (s) sólido

TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS tetrametilsilano Preparación de materiales de partida

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Los materiales de partida para la síntesis de Ios ejemplos o bien están disponibles comercialmente o bien se preparan mediante métodos convencionales descritos en la bibliografía.

Ejemplos

Los compuestos descritos en esta memoria descriptiva se ilustran adicionalmente en Ios siguientes ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan sólo a modo de ilustración y no son limitativos.

Producto intermedio 1

6-((2.2.2-Trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4(1H.3H)-diona

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Se calentó una mezcla de 6-(clorometil)pirimidin-2.4(1H.3H)-diona (1 g. 6.23 mmol). 2.2.2-trifluoroetanol (2.235 ml. 31.14 mmol) y carbonato de cesio (6.09 g. 18.68 mmol) en dimetilformamida (10 ml) en un horno microondas a 100sC durante 30 min. Se filtró la mezcla y se retiraron Ios compuestos volátiles a vacío. Se trató el residuo con HCl diluido (pH 4.5) y se enfrió hasta 0sC. Se recogieron Ios cristales resultantes mediante filtración y se secaron en un cámara de vacío para dar el compuesto del título. 0.92 g (66%).

EM (APCI ) m/z 223 (M-H)'. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 0 ppm 4,18 (q, 2 H) 4,36 (s, 2 H) 5,49 (s, 1 H) 10,93 (s a, 1 H) 11.03 (s a. 1 H).

Producto intermedio 2

2.4-Dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina

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Se añadió (dimetilamino)benceno (0.990 ml. 7.81 mmol) a oxicloruro de fósforo (10.40 ml. 111.54 mmol) bajo nitrógeno con agitación. Se añadió 6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4(1H.3H)-diona (2.5 g. 11.15 mmol) y se calentó la mezcla a 1102C hasta que se volvió homogénea (aproximadamente 10-15 min). Se enfrió la disolución hasta temperatura ambiental y se vertió cuidadosamente en agua helada. Después de que se terminara la reacción exotérmica. se extrajo la mezcla dos veces con diclorometano. Se separó la fase orgánica. se secó sobre sulfato de sodio. luego se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró a vacío para dar el producto del título. 2.67 g (92%).

EM (APCI+) m/z 261 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 4,03 (q, 2 H) 4,77 (s, 2 H) 7,51 (t, 1 H). Producto intermedio 3

2-Cloro-N-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina

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Se añadió una disolución de metilamina (0,382 mi de disolución al 33% en etanol absoluto, 3,06 mmol) a una disolución de 2,4-dicloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (200 mg, 0,77 mmol) en acetonitrilo (3 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se retiraron los disolventes a vacío, y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 135 mg, (69%).

EM (ES+) m/z 256 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 3,01 (s a, 3 H) 3,97 (q, 2 H) 4,59 (s a, 2 H) 6,43 (s, 1 H).

Producto intermedio 4

2.6-Dicloro-5-metilpirimidin-4-carboxilato de etilo

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Se suspendió metaperyodato de sodio (2,111 g, 9,87 mmol) en agua (20 mi) y se sonicó hasta que se obtuvo una disolución transparente. Se añadió 2,4-dicloro-6-(1-etoxivinil)-5-metilpirimidina (1,15 g, 4,93 mmol) disuelta en 1,4- dioxano (40 mi) seguido por permanganato de potasio (0,117 g, 0,74 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Se filtró la mezcla. Se diluyó el filtrado con disoluciones saturadas de bicarbonato de sodio y cloruro de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró a vacío. Cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente del 0-30% de acetato de etilo en heptano produjo el producto del título, 0,67 g (58%).

EM (APCI+) m/z 235 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d): 0 ppm 4,47 (q, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,43 (t, 3 H).

Producto intermedio 5

(2,6-Dicloro-5-metilpirimidin-4-il)metanol

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A una disolución de 2,6-dicloro-5-metilpirimidin-4-carbaldehído (0,325 g, 1,70 mmol) en etanol (10 mi) se le añadió borohidruro de sodio (0,032 g, 0,85 mmol) a 02C. Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió ácido acético (4 gotas) y se retiraron los compuestos volátiles a vacío. Se trató el residuo con disolución al 10% de metanol en cloroformo (10 mi). Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en columna en sílice usando un gradiente del 0-4% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el producto del título, 0,23 g (71%).

EM (APCI+) m/z 193 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d): 0 ppm 2,25 (s, 3 H), 3,86 (s a, 1H), 4,72 (s, 2 H).

Producto intermedio 6

1-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-5-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanona

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Se calenté una disolución de 4-(1-etoxiviniI)-N-(3-metoxi-4-(4-metiI-1H-imidazoI-1-iI)feniI)-5-metiI-6-((2,2,2- trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-2-amina (52 mg, 0,11 mmol) en dioxano (4 ml), agua (0,5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,028 ml, 0,33 mmol) a 40sC durante 35 min. Se añadieron bicarbonato de sodio (40 mg) y agua (2 ml). Se retiraron los compuestos volátiles a vacío, se coevaporó el residuo con dioxano para dar el compuesto del título.

EM (APCI+) m/z 450 (M+H)+.

Producto intermedio 7

6-(1-(2.2.2-TrifIuoroetoxi)etiI)pirimidin-2.4(1H.3H)-diona

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Se calentó una mezcla de 3-oxo-4-(2,2,2-trifIuoroetoxi)pentanoato de etilo (3,29 g, 13,58 mmol) y urea (0,816 g, 13,58 mmol) a 1 60sC bajo nitrógeno durante 10 h. Se añadió una disolución de carbonato de potasio (3,8 g) en agua (30 ml) y se extrajo la mezcla con MTBE (20 ml). Se acidificó la fase acuosa hasta pH 2 y se extrajo con MTBE (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el producto del título, 1,35 g (42%).

EM (APCI+) m/z 239 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 1,37 (d, 3 H) 4,10 (q, 2 H) 4,32 (q, 1 H) 5,45 (s, 1 H).

Producto intermedio 8

2.4-DicIoro-6-(1-(2.2.2-trifIuoroetoxi)etiI)pirimidina

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Se añadió (dimetilamino)benceno (0,503 ml, 3,97 mmol) bajo nitrógeno a oxicloruro de fósforo con agitación (5,28 ml, 56,68 mmol), seguido por la adición de 6-(1 -(2,2,2-trifIuoroetoxi)etiI)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (1,35 g, 5,67 mmol). Se calentó la mezcla a 1102C durante 30 min. Se enfrió la mezcla y se vertió a hielo y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice y se concentró a vacío para dar el compuesto del título, 0,5 g (32%).

EM (APCI+) m/z 275 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,56 (d, 3 H) 3,83 - 3,98 (m, 2 H) 4,63 (q, 1 H) 7,50 (s, 1 H).

Producto intermedio 9

2-CIoro-4-(1-etoxiviniI)-6-(1-(2.2.2-trifIuoroetoxi)etiI)pirimidina

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Se añadió tributil(1-etoxivinil)estannano (0,466 ml, 1,38 mmol) a una disolución desgasificada de 2,4-dicIoro-6-(1-

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(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)p¡rim¡d¡na (0,379 g, 1,38 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0,019 g, 0,03 mmol) en dimetilformamida (8 ml) bajo nitrógeno . Se calentó la mezcla a 80sC durante 1,5 h, luego se enfrió y se vertió en una disolución de fluoruro de potasio (2 g) en agua (40 ml). Se extrajo la mezcla con MTBE (2x50 ml), se lavó la fase orgánica con agua (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con diclorometano para dar el producto del título, 350 mg (82%).

EM (APCE) m/z 311 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,45 (t, 3 H) 1,55 (d, 3 H) 3,86 (q, 2 H) 3,98 (q, 2 H) 4,59 (d, 1 H) 4,63 (q, 1 H) 5,74 (d, 1 H) 7,73 (s, 1 H).

Producto intermedio 10

4-(1-Etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-(1-(2.2.2-trifluoroetoxi)etil)pirimidin-2-amina

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Se mezclaron 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)pirimidina (0,35 g, 1,13 mmol), 3-metoxi-4-(4-metil- 1 H-imidazol-1 -il)anilina (0,275 g, 1,35 mmol), acetato de paladio (II) (0,038 g, 0,17 mmol), bifenilo de 2- (diciclohexilfosfino) (0,059 g, 0,17 mmol), carbonato de cesio (0,734 g, 2,25 mmol) y dioxano (4 ml) en un vial. Se tapó el vial, se evacuó y se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción mediante irradiación de microondas a 120sC durante 2,5 h, se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Se eluyó la almohadilla con metanol al 10% en acetato de etilo. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente del 0-10% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el producto del título, 0,38 mg (70%).

EM (APCI+) m/z 478,4 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,47 (t, 3 H) 1,57 (d, 3 H) 2,32 (s, 3

H) 3,83 (m, 1 H) 3,89 (s, 1 H) 3,91 (m, 1 H) 3,98 (q, 2 H) 4,50 (d, 1 H) 4,55 (q, 1 H) 5,60 (d, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,04

(dd, 1 H) 7,18 (d, 1 H) 7,28 (d, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,90 (d, 1 H).

Producto intermedio 11

1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)pirimidin-4-il)etanona

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Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,202 ml, 2,39 mmol) a una disolución de 4-(1-etoxi-vinil)-N-(3-metoxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)-pirimidin-2-amina (0,38 g, 0,80 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (3 ml). Se calentó la disolución a 402C durante 0,5 h, se enfrió y se neutralizó con bicarbonato de sodio (1 g). Se añadió salmuera (5 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo sobre columna de gel de sílice usando un gradiente del 0-4% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título, 330 mg (92%).

EM (APCI+) m/z 450 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,57 (d, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,71 (s, 3 H) 3,87 - 3,95 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,60 (q, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,13 (dd, 1 H) 7,22 (d, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,67 (d, 1 H) 7,79 (d, 1 H).

Producto intermedio 12

2-Cloro-N-isopropil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina

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Se añadió gota a gota una disolución de isopropilamina (0,102 mi, 1,20 mmol) en metanol (2 mi) a una disolución helada de 2,4-dicloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (104 mg, 0,40 mmol) en acetonitrilo (2,0 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a t.a.. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa produciendo el compuesto del título 63 mg (56%).

EM (ES+) m/z 284 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 1,21 - 1,34 (m, 7 H), 3,98 (q, 2 H), 4,62 (s, 2H), 6,42 (s a, 1 H).

Producto intermedio 13

2-Cloro-4-(1-etoxivinil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina

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Se calentó una disolución desgasificada de 2,4-dicloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (7 g, 26,82 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (9,51 mi, 28,16 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (0,376 g, 0,54 mmol) en dimetilformamida (200 mi) bajo argón a 1002C durante 1,5 h. Se vertió la mezcla en una disolución de fluoruro de potasio (20 g) en agua 250 mi, y se extrajo la mezcla con MTBE (300 mi). Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Se cristalizó el residuo a partir de heptano (50 mi) para dar el compuesto del título (4,0 g). Se concentraron las aguas madre a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente del 0-15% de acetato de etilo en heptano como eluyente para dar una cantidad adicional del compuesto del título (2,9 g), siendo el rendimiento total de 6,45 g (81%).

EM (APCI+) m/z 297,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,45 (t, 3 H) 3,98 (q, 2 H) 4,01 (q, 2 H) 4,60 (d, 1 H) 4,76 (s, 2 H) 5,73 (d, 1 H) 7,73 (s, 1 H).

Producto intermedio 14

4-(1-Etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se tapó, se evacuó y se purgó con nitrógeno un vial que contenía 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidina (0,29 g, 0,98 mmol), 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (0,397 g, 1,96 mmol), carbonato de cesio (0,637 g, 1,96 mmol), acetato de paladio (II) (0,033 g, 0,15 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,051 g, 0,15 mmol) y dioxano (14 mi). Se calentó la mezcla mediante irradiación de microondas a 1202C durante 1,5 h. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío y se extrajo el residuo con acetato de etilo (20 mi). Se filtró la disolución a través de una almohadilla corta de gel de sílice, se lavó la almohadilla con acetato de etilo y disolución al 10% de metanol en acetato de etilo. Se retiraron los disolventes a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna usando un gradiente del 0-5% de metanol en diclorometano para dar el compuesto del

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título, 418 mg (92%).

EM (APCI+) m/z 464 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CL0R0F0RM0-d) 8 ppm: 1,46 (t, 3H) 2,31 (d, 3H) 3,88 (s, 3H) 3,99 (m, 4H) 4,50 (d, 1H) 4,69 (s, 2H) 5,59 (d, 1H) 6,88 (d, 1H) 7,03 (dd, 1H) 7,17 (d, 1H) 7,31 (s, 1H) 7,64 (d, 1H) 7,82 (d, 1H).

Producto intermedio 15

2-(3-Metoxi-4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1 -iI)feniIamino)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-carboxiIato de etilo

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A una disolución de metaperyodato de sodio (1,200 g, 5,61 mmol) y 4-(1-etoxiviniI)-N-(3-metoxi-4-(4-metiI-1H- imidazoI-1 -iI)feniI)-6-((2,2,2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-2-amina (1,3 g, 2,81 mmol) en una mezcla de agua (30 ml) y

1,4-dioxano (60 ml) se le añadió permanganato de potasio (0,066 g, 0,42 mmol) en porciones de 10-15 mg en intervalos de 5-8 min a temperatura ambiental. Se filtró la mezcla, se lavó el precipitado con dioxano y acetato de etilo. Se añadieron bicarbonato de sodio y cloruro de sodio al filtrado, se separó la fase orgánica, y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se separó el residuo en una columna de gel de sílice usando un gradiente del 0-5% de metanol en diclorometano como eluyente para dar el producto del título, 0,96 g (74%).

EM (APCE) m/z 466 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,45 (t, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 4,03 (q, 2 H) 4,49 (q, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 6,89 (s, 1 H) 7,03 (dd, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,92 (s a, 1 H).

Producto intermedio 16

2-(3-Metoxi-4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1-iI)feniIamino)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-carbaIdehído

imagen25

A una disolución de 2-(3-metoxi-4-(4-metiI-1H-imidazoI-1-iI)feniIamino)-6-((2,2,2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4- carboxilato de etilo (0,49 g, 1,05 mmol) en diclorometano seco (25 ml) se le añadió hidruro de diisobutilaluminio (2,63 ml, disolución en hexano 1 M, 2,63 mmol), bajo nitrógeno durante 10 min a -782C. Se agitó la mezcla a -782C durante 1 h. Se añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio (2,8 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se extinguió la mezcla con metanol y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiental. Se añadió agua (5 ml), se agitó la suspensión durante 20 min y se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. Se lavó la almohadilla con disolución al 10% de metanol en diclorometano. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con disolución al 10% de metanol en diclorometano. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente del 0-5% de metanol en diclorometano para dar los compuestos del título, 318 mg (72%).

EM (APCI+) m/z 422 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 2,32 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 4,03 (q, 2 H) 4,76 (s, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 7,23 (d, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 9,95 (s, 1 H).

Producto intermedio 17

2-CIoro-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-carbaIdehído

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Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1,21 mi, 1M disolución en hexano, 1,22 mmol), a una disolución de 2-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-carboxilato de etilo (242 mg, 0,81 mmol) en diclorometano seco (10 mi) bajo nitrógeno a -78sC. Se agitó la mezcla a -78sC durante 1 h. Se añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio (1 mi) y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se extinguió la mezcla con metanol y se permitió que alcanzara la temperatura ambiental. Se añadieron agua (10 mi) y diclorometano, se ajustó el pH de la fase acuosa hasta 6 mediante la adición de ácido acético. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de gel de sílice y bicarbonato de sodio. Se extrajo la fase acuosa con una disolución al 5% de metanol en diclorometano (3 x 10 mi). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el producto del título, 216 mg (100%).

EM (APCI+) m/z 255 (M+H)+.

Producto intermedio 18

1-(2-CIoro-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-iI)-2-metiIpropan-1-oI

imagen27

Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (0,601 mi, disolución 2 M, 1,20 mmol) a una disolución de 2- cioro-6-((2,2,2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-carbaIdehído (180 mg, 0,71 mmol) en dietil éter (10 mi) a -30sC. Se extinguió la mezcla con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se extrajo con acetato de etilo (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice para dar el compuesto del título, 25 mg (12%).

EM (APCI+) m/z 299 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 0,82 (d, 3 H) 1,05 (d, 3 H) 2,14 (m, 1 H) 3,08 (d, 1 H) 4,02 (q, 2 H) 4,57 (t, 1 H) 4,77 (s, 2 H) 7,46 (s, 1 H).

Producto intermedio 19

1-(2-(3-Metoxi-4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1-iI)feniIamino)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-iI)etanona

imagen28

A una disolución de 4-(1-etoxivinii)-N-(3-metoxi-4-(4-metiI-1H-imidazoI-1-iI)feniI)-6-((2,2,2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin- 2-amina (0,418 g, 0,90 mmol) se añadieron dioxano (60 mi), agua (3 mi) y ácido clorhídrico concentrado (0,228 mi, 2,71 mmol). Se calentó la disolución a 602C durante 15 min. Se trató la mezcla con un exceso de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto del título como un sólido 390 mg (99%).

EM (ES+) m/z 436 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 2,36 (s, 3 H) 2,72 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 4,03 (q, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,15 (d, 1 H) 7,24 (d, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,78 - 7,82 (m, 1 H).

Producto intermedio 20

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(2-Cloro-6-(1-etoxivinil)pirimidin-4-il)metanol

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Se disolvió 2-oloro-6-(1-etoxivinil}pirimidin-4-oarboxilato de metilo (3,5 g, 14,4 mmol) en MeOH (35 ml), DMF (24,50 ml) y agua (3,5 ml) mediante calentamiento cuidadoso. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio (1,47 g, 38,9 mmol) en pequeñas porciones (aproximadamente 50 mg cada 5 min) manteniendo la temperatura por debajo de 52C. Tras 3,5 h se añadió ácido acético (3,96 ml, 69,23 mmol). Se evaporó MeOH y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con diisopropil éter (3x50 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título como un sólido 1,8 g (58%).

EM (ES+) miz 215 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 1,45 (t, 3 H) 3,98 (q, 2 H) 4,59 (d, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 5,74 (d, 1 H) 7,60 (s, 1 H).

Producto intermedio 21

Metanosulfonato de (2-cloro-6-(1-etoxivinil)pirimidin-4-il)metilo

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Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,369 ml, 4,73 mmol) a una disolución helada de (2-cloro-6-(1- etoxivinil)pirimidin-4-il)metanol (846 mg, 3,94 mmol) en DCM (8 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,91 mmol). Se agitó la mezcla a 02C durante 10 min. Se añadió DCM (30 ml) y se lavó la mezcla con agua (5 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título metanosulfonato de (2-cloro-6-(1-etoxivinil)pirimidin-4-il)metilo (1249 mg, cuant.).

EM (ES+) miz 293 [M+H]+.

Producto intermedio 22

2-Cloro-4-(((3.3-difluorociclobutil)metoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)pirimidina

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A una disolución de metanosulfonato de (2-cloro-6-(1 -etoxivinil)pirimidin-4-il)metilo (0,5 g, 1,71 mmol) en benceno (8 ml) se le añadieron (3,3-difluorociclobutil)metanol (0,313 g, 2,56 mmol), hidróxido de sodio (ac., 5 M, 0,512 ml, 2,56 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,058 g, 0,17 mmol). Se agitó la mezcla vigorosamente a t.a. durante 72 h. Se extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó la fase orgánica con salmuera al 50%, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente para dar 484 mg de producto bruto. Se añadieron 123 mg de material de un lote diferente sintetizado usando el mismo método. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de EtOAc en heptano para dar el compuesto del título como una goma (0,110 g, 20%).

EM (ES+) miz215 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 1,45 (t, 3 H) 2,41 - 2,55 (m, 3 H) 2,64 - 2,76 (m, 2 H) 3,63 (d, 2 H) 3,94 - 4,01 (m, 2 H) 4,59 (d, 1 H) 4,61 (s, 2 H) 5,73 (d, 1 H) 7,72 (s, 1 H).

Producto intermedio 23

4-(((3.3-Difluorociclobutil)metoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

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Se calentó una mezcla de 2-cloro-4-(((3,3-difluorociclobutil)metoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)pirimidina (0,048 g, 0,15 mmol), 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (0,031 g, 0,15 mmol), carbonato de cesio (0,098 g, 0,30 mmol), acetato de paladio (II) (5 mg, 0,02 mmol) y (2-bifenilil)diciclohexilfosfina (8 mg, 0,02 mmol) en dioxano (2 ml) bajo argón a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla a través de una columna corta de sílice y se eluyó con EtOAc. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (0,019 g, 26,0%).

EM (ES+) miz 215 [M+H]+.

Producto intermedio 24

1-(6-(((3.3-Difluorociclobutil)metoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)etanona

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A una disolución de 4-(((3,3-difluorociclobutil)metoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)pirimidin-2-amina (17 mg, 0,04 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió agua (0,2 ml) y HCI (9 pl, 0,11 mmol). Se agitó la mezcla a 50sC durante 20 minutos. Se evaporaron los disolventes y se repartió el residuo entre bicarbonato de sodio acuoso y DCM. Se evaporó la fase orgánica para dar el compuesto del título (16 mg, 100%).

EM (ES+) miz 458 [M+H]+.

Producto intermedio 25

4-(((3.3-Difluorociclobutil)metoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)pirimidin-2-amina

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Se calenté una mezcla de 2-cloro-4-(((3,3-dlfluoroclclobutll)metoxl)metll)-6-(1-etoxlvlnll)plrlmldlna (0,068 g, 0,21 mmol), 3-metoxl-4-(6-metllplrldazln-4-ll)anlllna (0,046 g, 0,21 mmol), carbonato de ceslo (0,139 g, 0,43 mmol), acetato de paladlo (II) (7 mg, 0,03 mmol) y (2-blfenllll)dlclclohexllfosflna (0,011 g, 0,03 mmol) en dloxano (2 ml) bajo argén a 120sC durante 90 mln en un reactor de microondas. Se filtré la mezcla a través de un tapén corto de sílice y se eluyé con MeOH al 10% en EtOAc. Se evaporaron los dlsolventes para dar el compuesto del título (0,109 g, cuant).

EM (ES+) miz 498 [M+H]+.

Producto ¡ntermedlo 26

1-(6-(((3.3-Difluorociclobutil)metoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)pirimidin-4-il)etanona

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A una dlsoluclén de 4-(((3,3-dlfluoroclclobutll)metoxl)metll)-6-(1-etoxlvlnll)-N-(3-metoxl-4-(6-metllplrldazln-4- ll)fenll)plrlmldln-2-amlna (104 mg, 0,21 mmol) en dloxano (15 ml) se le añadleron agua (1 ml) y HCI (conc. 0,052 ml, 0,63 mmol). Se aglté la mezcla a 50sC durante 20 mlnutos. Se evaporé el dlsolvente y se añadlé una dlsoluclén de blcarbonato de sodlo acuoso saturada al 50%. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separé la fase orgánlca en un separador de fases y se evaporé para dar el compuesto del título (94 mg, 95%).

EM (ES+) miz 470 [M+H]+.

Producto lntermedlo 27

2-Cloro-4-((1.3-difluoropropan-2-iloxi)metil)-6-(1-etoxivinil)pirimidina

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A una dlsoluclén de metanosulfonato de (2-cloro-6-(1-etoxlvlnll)plrlmldln-4-ll)metllo (0,50 g, 1,71 mmol) en benceno (10 ml), se le añadlé 1,3-dlfluoro-2-propanol (0,246 g, 2,56 mmol). Se añadleron hldréxldo de sodlo (5 M (ac), 0,512 ml, 2,56 mmol) e hldrogenosulfato de tetrabutllamonlo (0,058 g, 0,17 mmol). Se aglté la mezcla vlgorosamente a t.a. durante la noche. Se flltré la mezcla a través de un tapén corto de síllce con sulfato de magneslo. Se eluyé el tapén de flltro con EtOAc y se evaporaron los dlsolventes. Se purlflcé el reslduo medlante HPLC preparatlva para dar el compuesto del título como un sélldo (0,054 g, 11%).

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Producto intermedio 28

1-(6-((1.3-Difluoropropan-2-iloxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)etanona

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A una disolución de 4-((1.3-difluoropropan-2-iloxi)metil)-6-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1- il)fenil)pirimidin-2-amina (47 mg. 0.10 mmol) en dioxano (7.5 ml) se le añadió agua (0.5 ml) y HCI (conc.. 0.025 ml. 0.31 mmol). Se agitó la mezcla a 50sC durante 20 minutos. Se evaporaron los disolventes. Se añadió una disolución de bicarbonato de sodio (saturada al 50%) y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica en un separador de fases y se evaporó para dar el compuesto del título (34 mg. 77%).

EM (ES+) miz 432 [M+H]+.

Producto intermedio 29

N-Bencil-2-cloro-N-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina

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A una disolución de 2.4-dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (200 mg. 0.77 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió bencilmetilamina (0.296 ml. 2.30 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa el compuesto del título (194 mg. 73%).

EM (ES+) miz 346 [M+H]+.

Producto intermedio 30

4-(Azetidin-1-il)-2-cloro-6-((ciclopropilmetoxi)metil)pirimidina

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A una mezcla de azetidina (93 mg. 0.99 mmol) y metóxido de sodio (el 30% en peso en metanol. 0.135 ml. 0.73 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se le añadió 2.4-dicloro-6-((ciclopropilmetoxi)-metil)pirimidina (77 mg. 0.33 mmol). Se agitó la reacción a t.a. durante 30 minutos. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (44 mg. 53%).

EM (ES+) miz 254 [M+H]+.

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Producto intermedio 31

2-Cloro-4-(1-etoxivinil)-6-((3.3.3-trifluoropropoxi)metil)pirimidina

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A una disolución de metanosulfonato de (2-cloro-6-(1-etoxivinil)pirimidin-4-il)metilo (0.452 g. 1.54 mmol) en benceno (7 ml) se le añadieron 3.3.3-trifluoropropan-1-ol (0.264 g. 2.32 mmol). hidróxido de sodio (5 M. 0.463 ml. 2.32 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0.052 g. 0.15 mmol). Se agitó la mezcla vigorosamente durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de un tapón corto de sílice con sulfato de magnesio encima. Se lavó el filtro con EtOAc. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa para dar 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-6-((3.3.3- trifluoropropoxi)metil)pirimidina. 0.055 g. 11%).

EM (ES+) m/z 311 [M+H]+.

Producto intermedio 32

4-(1-Etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((3.3.3-trifluoropropoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se calentó una mezcla de 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-6-((3.3.3-trifluoropropoxi)metil)pirimidina (89 mg. 0.29 mmol). 3- metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (58 mg. 0.29 mmol). carbonato de cesio (187 mg. 0.57 mmol). acetato de paladio (II) (10 mg. 0.04 mmol) y (2-bifenilil)diciclohexilfosfina (15 mg. 0.04 mmol) en dioxano (3 ml) a 1202C bajo argón durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se hizo pasar la mezcla a través de un tapón corto de sílice que se eluyó con EtOAc. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca 93 mg (68%).

EM (ES+) m/z 478 [M+H]+.

Producto intermedio 33

1-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((3.3.3-trifluoropropoxi)metil)pirimidin-4-il)etanona

A una disolución de 4-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-6-((3.3.3-trifluoropropoxi) metil)pirimidin-2-amina (93 mg. 0.19 mmol) en dioxano (13.5 ml) se le añadió agua (0.9 ml) y HCI (0.048 ml. 0.58 mmol). Se agitó la mezcla a 502C durante 20 minutos. Se evaporaron los disolventes. Se añadió bicarbonato de sodio (ac. saturado al 50%) y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica en un separador de fases y se evaporó para dar el compuesto del título como una goma. 85 mg (97%).

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EM (ES+) m/z 450 [M+H]+. Producto intermedio 34

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A una disolución helada de 2.4-dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (0.120 g. 0.46 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió una disolución de 4.4-difluoropiperidina (0.217 g. 1.38 mmol) y metóxido de sodio (el 30% en peso en metanol. 0.188 ml. 1.01 mmol) en MeOH (2 ml). Se agitó la reacción a 02C durante 2 horas. Se añadieron agua y DMF y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca (0.110 g. 69%).

EM (ES+) m/z 346 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 2.01 - 2.12 (m. 4 H) 3.84 (s a. 4 H) 3.98 (q. 2 H) 4.60 (s. 2 H) 6.65 (s. 1 H).

Producto intermedio 35

2-Cloro-N-isopropil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina

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Se añadió gota a gota una disolución de isopropilamina (0.10 ml. 1.20 mmol) en MeOH (2 ml) a una disolución helada de 2.4-dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (104 mg. 0.40 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca. 63 mg (56%).

EM (ES+) m/z 284 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CLOROFORMO-ó) 8 1.21 - 1.34 (m. 7 H). 3.98 (q. J = 8.51 Hz, 2 H). 4.62 (s. 2 H). 6.42 (s a. 1 H).

Producto intermedio 36

2-Cloro-N-(2-metoxietil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina

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Se añadió gota a gota una disolución de 2-metoxietanamina (59 gl. 0.69 mmol) en MeOH (2 ml) a una disolución helada de 2.4-dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (66 mg. 0.25 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se agitó la reacción a t.a. durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido. 43 mg (57%).

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Producto intermedio 37

3-(2-Cloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-ilamino)propanonitrilo

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Se añadió gota a gota una disolución de fumarato de 3-aminopropanonitrilo (147 mg, 0,74 mmol) y metóxido de sodio (1,1 ml, 0,54 mmol) en MeOH (2 ml) a una disolución helada de 2,4-dicloro-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidina (64 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se calentó la mezcla hasta 502C durante 20 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el producto bruto entre NaOH 1 M y EtOAc. Se concentró la fase orgánica a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 29 mg (40%).

EM (ES+) m/z 295 (M+H)+. RMN: 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,78 (t, 2 H) 3,78 (d, 2 H) 3,98 (q, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 5,44 (s a, 1 H) 6,53 (s, 1 H).

Producto intermedio 38

2-(3-Metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-carboxilato de etilo

imagen47

Se disolvió 4-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-2-amina (0,7 g, 1,47 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml). Se suspendió metaperyodato de sodio (0,630 g, 2,94 mmol) en agua (25 ml) y se sonicó hasta que se obtuvo una disolución transparente luego se añadió a la disolución de dioxano. Se añadió permanganato de potasio (0,035 g, 0,22 mmol) y se agitó la mezcla a t.a.. Se añadieron 10-15 mg adicionales de permanganato de potasio cada 10 min. Tras 45 min se filtró la mezcla de reacción y se lavó el filtro con EtOAc. Al filtrado se le añadieron bicarbonato(s) de sodio y cloruro(s) de sodio y se agitó la mezcla durante 5 min. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de metanol en DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 595 mg (85%).

EM (ES+) m/z 478 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,46 (t, 3 H) 2,78 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,04 (q, 2 H) 4,50 (q, 2 H) 4,78 (s, 2 H) 7,10 (dd, 1 H) 7,37 (d, 1 H) 7,55 (s, 2 H) 7,61 (s, 1 H) 7,97 (s a, 1 H) 9,29 (d, 1 H).

Producto intermedio 39

2-(3-Metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)-pirimidin-4-carbaldehído

5

10

15

20

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imagen48

Se disolvió 2-(3-metox¡-4-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-carbox¡lato de etilo (595 mg, 1,25 mmol) en diclorometano (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78sC. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano, 4,36 ml, 4,36 mmol) durante 10 min. Tras 1 h, se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano, 1,4 ml) y se agitó la mezcla durante 2 h. Se añadió MeOH (3 ml) y se dejó la mezcla a t.a.. Se añadió agua (5 ml). Se agitó la suspensión durante 20 min y se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas. Se lavó el tapón de filtro con MeOH al 10% en DCM. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró sobre sílice. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de metanol en diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido, 270 mg (50%).

EM (ES+) m/z 466 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 2,84 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 4,00 - 4,09 (m, 2 H) 4,78 (s, 2 H) 7,10 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,66 (s a, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H) 9,98 (s, 1 H).

Producto intermedio 40

4-(1-Etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxmetlrimidin-2-amina

imagen49

Se mezclaron 2-cloro-4-(1-etox¡v¡n¡l)-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡na (0,70 g, 2,36 mmol), 3-metox¡-4-(6- metilp¡r¡daz¡n-4-¡l)anil¡na (0,508 g, 2,36 mmol), carbonato de cesio (1,538 g, 4,72 mmol), acetato de paladio (II) (0,079 g, 0,35 mmol) y 2-(dic¡clohex¡lfosfino)b¡fen¡lo (0,124 g, 0,35 mmol) en dioxano (16 ml). Se tapó el vial, se evacuó y se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 120sC durante 1,5 h. Se filtró la mezcla y se lavó el filtro con mezclas de metanol y DCM. Se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice, columna que eluía con un gradiente de metanol y DCM para dar el compuesto del título como un sólido 702 mg (63%).

EM (ES+) m/z 476 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 1,47 (t, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 3,97 - 4,06 (m, 4 H) 4,53 (d, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 5,62 (d, 1 H) 7,12 - 7,17 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, 2 H) 7,66 - 7,77 (m, 1 H) 7,89 - 7,95 (m, 1 H) 9,35 (d, 1 H).

Producto intermedio 41

(2-Cloro-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)metanol

imagen50

Se disolvió 2-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carbaldehído (0,6 g, 2,36 mmol) en etanol (20 ml). Se añadió borohidruro de sodio (0,134 g, 3,54 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 10 min. Se añadió acetona (5 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se añadió cloroformo (20 ml) y se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de metanol en DCM para dar el compuesto del título 0,35 g (58%).

5

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Producto intermedio 42

MetanosuIfonato de (2-cIoro-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-iI)metiIo

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Se enfrió una disolución de cloruro de metanosuIfonilo (0,13 mi, 1,64 mmol) en DCM (2 mi) a -30sC. Se añadieron (2- cIoro-6-((2,2,2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-iI)metanoI (0,35 g, 1,36 mmol) y N,N-diisopropiietiiamina (0,45 mi, 2,73 mmol) en DCM (15 mi). Se agitó la mezcla durante 10 min. Se añadió salmuera (50%, 50 mi). Se aisló la fase orgánica usando un separador de fases que contenía sulfato de sodio. Se evaporaron los disolventes para dar el compuesto del título 0,47 g (cuant).

EM (APCI+) m/z 335 (M+H)+.

Producto intermedio 43

4-(1-EtoxiviniI)-N-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazoI-1-iI)feniI)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-2-amina

imagen52

Se mezclaron 2-cioro-4-(1-etoxiviniI)-6-((2,2,2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidina (0,230 g, 0,78 mmol), 3-metoxi-4-(4- metoxi-1H-imidazoi-1-ii)aniIina, acetato de paladio (II) (0,026 g, 0,12 mmol), 2-(diciciohexiifosfino)bifeniIo (0,041 g, 0,12 mmol), carbonato de cesio (0,505 g, 1,55 mmol) y dioxano (20 mi) en un vial. Se tapó el vial, se evacuó y se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla mediante irradiación de microondas a 1202C durante 1,5 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice y se lavó la sílice mediante EtOAc que contenía el 10% de MeOH. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna que eluía con un gradiente de MeOH y DCM para dar el compuesto del título como una película seca, 0,313 g (84%).

EM (APCI+) m/z 480,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 = 7,83 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 5,59 (d, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,50 (d, 1 H), 4,00 (q, 2 H), 3,97 (q, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 1,46 ppm (t, 4 H).

Producto intermedio 44

1-(2-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazoI-1-iI)feniIamino)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)-metiI)pirimidin-4-iI)etanona

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Se disolvió 4-(1 -etoxivinii)-N-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazoi-1 -iI)feniI)-6-((2,2,2-trifiuoro-etoxi)metiI)pirimidin-2- amina (0,31 g, 0,65 mmol) en dioxano (30 mi) y agua (3 mi). Se añadió ácido clorhídrico (conc., 0,164 mi, 1,94 mmol). Se calentó la mezcla a 402C durante 35 min. Se añadió bicarbonato de sodio (1 g). Se añadió salmuera (5 mi) y se extrajo la mezcla con EtOAc (x2). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido, 0,28 g (98%).

EM (APCI+) m/z 452 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 2,72 ppm (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H),

5

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50

4,02 (q, 3 H), 4,74 (s, 2 H), 6,51 (d, 1 H), 7,15 (dd, 2,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,42 (s a, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H).

Producto intermedio 45

4-Metoxi-1 H-imidazol O-

N—{

// I N H

Se añadió metóxido de sodio (el 30% en peso en metanol, 3,35 ml, 18,01 mmol) durante 5 min a una disolución de clorhidrato de aminoacetonitrilo (4,76 g, 51,44 mmol) en MeOH (20 ml). Se agitó la mezcla durante 20 min. Se retiraron los sólidos mediante filtración y se evaporaron los disolventes. Se añadieron trimetoximetano (55 g, 514 mmol) y ácido sulfúrico (4 gotas). Se calentó la mezcla a reflujo y se eliminó el metano mediante destilación durante 20 min. Se enfrió la mezcla, se filtró y se evaporaron los disolventes. Se disolvió el residuo en MeOH (10 ml). Se añadió metóxido de sodio (el 30% en peso en metanol, 3,35 ml, 18,0 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se añadió HCI (ac) a pH neutro. Se añadió carbonato de potasio a pH básico. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo en una columna de sílice corta que eluía con DCM/acetona/Et3N 50:50:1. Se evaporaron los disolventes para dar el compuesto del título como un sólido 0,47 g (9%).

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-ó): 8 7,31 (d, 1 H), 6,34 (d, 1 H), 3,83 ppm (s, 4 H).

Producto intermedio 46

imagen54

Se mezclaron 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,785 g, 4,59 mmol), 4-metoxi-1H-imidazol (0,45 g, 4,59 mmol) y carbonato de potasio (0,697 g, 5,05 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) y se calentaron a 902C durante 4 días. Se añadió DCM y se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice que eluía con MeOH al 5% en DCM. Se evaporaron los disolventes y se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de MeOH y DCM para dar el compuesto del título como una goma 0,62 g (54%).

EM (APCI+) m/z 250 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó): 8 3,89 ppm (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 6,60 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,89 - 8,01 (m, 2 H).

Producto intermedio 47

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Se disolvió 4-metoxi-1-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1H-imidazol (0,62 g, 2,49 mmol) en EtOH (20 ml). Se añadió paladio sobre carbono (10%, 0,106 g, 0,10 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (g). Se filtró la mezcla, se lavó el filtro con EtOH caliente. Se concentró el filtrado para dar el compuesto del título como un aceite, 0,52 g (95%).

EM (APCI+) m/z 220 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó): 8 3,77 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,41 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,30 (d, 1 H).

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Se añadió una disolución de ciclopropilmetanamina (91 mg. 1.28 mmol) en MeOH (2 ml) a una disolución helada de 2.4-dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (111 mg. 0.43 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante la noche. Se concentró la disolución y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido. 72 mg (58%).

EM (ES+) m/z 296 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 0.30 (d. J = 5.67 Hz. 2 H). 0.62 (d. 2 H). 1.01 - 1.14 (m. 1 H). 1.26 (s. 1 H). 3.98 (q. 2 H). 4.62 (s. 2 H). 6.44 (s. 1 H).

Producto intermedio 49

2-Cloro-N-ciclopropil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina

imagen57

Se añadió gota a gota una disolución de ciclopropanamina (68 mg. 1.20 mmol) en MeOH (2 ml) a una disolución helada de 2.4-dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (104 mg. 0.40 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (64 mg. 57%).

EM (ES+) m/z 282 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 0,54 - 0,69 (m, 2 H), 0,92 (dd, 2 H), 2,61 (s a, 1 H). 3.99 (d. 2 H). 4.63 (s. 2 H). 6.79 (s a. 1 H).

Producto intermedio 50

2-Cloro-N-(oxetan-3-il)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina

imagen58

Se añadió gota a gota una disolución de oxetan-3-amina (77 mg. 1.06 mmol) en MeOH (2 ml) a una disolución helada de 2.4-dicloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (92 mg. 0.35 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante la noche. Se separó la mezcla mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto del título (58 mg. 55%).

EM (ES+) m/z 298 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 3,97 (q, 2 H), 4,54 - 4,62 (m, 4 H), 5,02 (t, 2 H), 5,54 (s a, 1 H), 6,43 (s a, 1 H).

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Se suspendió clorhidrato de 1-amino-2-metilpropan-2-ol (221 mg. 1.76 mmol) en MeOH (2 ml). Se añadió trietilamina (0,147 ml. 1.06 mmol) y se filtró la suspensión. Se añadió el filtrado a una disolución helada de 2.4-dicloro-6-((2.2.2- trifluoroetoxi)metil)-pirimidina (92 mg. 0.35 mmol) en acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla durante 1 h a t.a.. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (35 mg. 32%).

EM (ES+) m/z 314 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 1,31 (s, 6H), 1,77 (s a, 2 H), 3,97 (q, 2 H), 4,58 (s. 2 H). 6.47 (s. 1 H).

Producto intermedio 52

2-Cloro-4-((ciclopropilmetoxi)metil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina

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Se disolvió metanosulfonato de (2-cloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)metilo (0.47 g. 1.40 mmol) en benceno (8 ml). Se añadieron ciclopropilmetanol (0.222 ml. 2.81 mmol). hidróxido de sodio 5 M (0.421 ml. 2.11 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (48 mg. 0.14 mmol). Se agitó la mezcla vigorosamente a temperatura ambiental durante 3 h. Se añadió dióxido de carbono sólido seguido por salmuera y agua. Se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo. se separó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la disolución a vacío. y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente del 0-50% de acetato de etilo en heptano. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título. 33 mg (7.5%).

EM (APCI+) 311 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d): 0 ppm 0,22 - 0,30 (m, 2 H), 0,56 - 0,64 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m. 1 H). 3.44 (d. 2 H). 4.01 (q. 2 H). 4.63 (s. 2 H). 4.76 (s. 2 H). 7.67 (s. 1 H).

Producto intermedio 53

2-Cloro-6-((ciclopropilmetoxi)metil)-N-metilpirimidin-4-amina

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Se añadió metanamina (0,124 mi, 0,99 mmol) en EtOH a una disolución de 2,4-dicioro-6- ((c¡cloprop¡lmetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡na (77 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (6 mi). Se agitó la mezcla a 02C durante 30 minutos. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 42 mg (56%).

EM (ES+) m/z 229 (M+H)+.

Productos intermedios 54 y 55

2-Cloro-5-metil-4-(2.2.2-trifluoroetoxi)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina_____y_____2,4-dicioro-5-metiI-6-((2,2,2-

trifluoroetoxi)metil)pirimidina

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Se coevaporó (2,6-dicloro-5-metilpirimidin-4-il)metanol (0,23 g, 1,19 mmol) con dioxano y se disolvió en diclorometano (5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 2,2,2-trifluoroetanol (0,86 mi, 11,92 mmol), tributilfosfina (0,60 mi, 2,38 mmol) y 1,1 ’-(azodicarbonil)dipiperidina (0,601 g, 2,38 mmol). Se agitó la mezcla durante 15 min a t.a.. Se evaporaron los disolventes. Se añadió heptano/AcOEt 1:2 (5 mi) y se filtró la mezcla a través de un tapón de sílice. Se lavó el filtro con heptano/EtOAc. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con DCM para dar los compuestos del título:

producto intermedio 54 2-cloro-5-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina como un líquido, 120 mg (30%). EM (APCI+) m/z 339 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó): 8 2,25 ppm (s, 3 H) 3,94 (q, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 4,82 (q, 3 H); y

producto intermedio 55 2,4-dicIoro-5-metiI-6-((2,2,2-trifiuoroetoxi)metiI)pirimidina como un líquido,110 mg (34%). EM (APCI+) m/z 275 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó): 8 2,41 ppm (s, 3 H) 3,95 (q, 2 H) 4,77 (s, 2 H).

Producto intermedio 56

N-(3-Metoxi-4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1-iI)feniI)-5-metiI-4-(2.2.2-trifIuoroetoxi)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi) metiI)pirimidin-2- amina

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Se mezclaron 3-metoxi-4-(4-metiI-1H-imidazoI-1-iI)aniiina (0,066 g, 0,32 mmol), 2-cioro-5-metiI-4-(2,2,2-trifIuoroetoxi)- 6-((2,2,2-trifiuoroetoxi)metiI)pirimidina (0,11 g, 0,32 mmol), acetato de paladio (II) (11 mg, 0,05 mmol), 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo (0,017 g, 0,05 mmol) y carbonato de cesio (0,212 g, 0,65 mmol) en dioxano (3 mi). Se tapó el vial, se evacuó y se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla mediante irradiación de microondas a 1202C durante 1,5 h. Se filtró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de metanol en DCM para dar el compuesto del título 135 mg (82%).

EM (ES+) m/z 506 (M+H)+.

Producto intermedio 57

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4-(1-Etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazoI-1-iI)feniI)-5-metiI-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-2-amina

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Se mezclaron 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-5-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (70 mg. 0.23 mmol). 3-metoxi-4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)anilina (46 mg. 0.23 mmol). acetato de paladio (II) (8 mg. 0.03 mmol). 2-(diciclohexilfosfino) bifenilo (12 mg. 0.03 mmol) y carbonato de cesio (147 mg. 0.45 mmol) en dioxano (4 ml). Se tapó el vial. se evacuó y se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción mediante irradiación de microondas a 120sC durante 1.5 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice y se lavó la sílice mediante el 5% de MeOH en DCM. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 52 mg (48%).

EM (APCI+) m/z 478 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz. CLOROFORMO-ó): 8 1.41 (t. 3 H) 2.27 (s. 3 H) 2.31 (s. 3 H) 3.86 (s. 3 H) 3.96 (q. 2 H) 3.98 (q. 2 H) 4.50 (d. 1 H) 4.65 (d. 1 H) 4.75 (s. 2 H) 6.87 (s. 1 H) 6.99 (dd. 1 H) 7.16 (d. 1 H) 7.24 (s. 1 H) 7.63 (s. 1 H) 7.89 (d. 1 H).

Producto intermedio 58

2-CIoro-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-carboxiIato de etilo

Se suspendió metaperyodato de sodio (701 mg. 3.28 mmol) en agua (10 ml) y se sonicó hasta que se obtuvo una disolución transparente. Se añadieron 2-cIoro-4-(1-etoxiviniI)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidina (486 mg. 1.64 mmol) en 1.4-dioxano (20 ml) y permanganato de potasio (39 mg. 0.25 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 30 min. Se filtró la mezcla. se lavó el precipitado mediante dioxano y DCM. Se añadieron al filtrado DCM y bicarbonato(s) de sodio sólido(s). Se extrajo la mezcla con DCM (x2). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con DC para dar el compuesto del título como un sólido. 385 mg (79%).

EM (APCI+) m/z 299 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz. CLOROFORMO-ó) 8 ppm 1.46 (t. 3 H). 4.05 (q. 2 H). 4.52 (q. 2 H). 4.85 (s. 2 H). 8.11 (s. 1 H).

Producto intermedio 59

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2-CIoro-6-(1-etoxiviniI)pirimidin-4-carboxiIato de metilo

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Se desgasificó 2.6-dicIoropirimidin-4-carboxiIato de metilo (8.44 g. 40.77 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)-

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paladio (II) (0,572 g, 0,82 mmol) en DMF (80 mi). Se añadió tributil(1-etoxivinil)estaño (14,46 mi, 42,81 mmol) bajo argón. Se calentó la mezcla a 94sC durante 1 h. Se vertió la mezcla en una disolución de fluoruro de potasio (30 g) en agua (400 mi). Se añadió MTBE (300 mi) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se filtró la mezcla y se lavó el filtro con 200 mi de MTBE. Se lavó el filtrado con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporaron los disolventes. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con DCM para dar el compuesto del título como un sólido (7,40 g, 75%).

EM (ES+) m/z 243 (M+H)+. 1HNMR (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm: 1,44 (t, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,62 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).

Producto intermedio 60

4-(Azetidin-1-il)-2-cloro-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina

imagen67

Se añadió una disolución de azetidina (0,224 g, 2,39 mmol) y metóxido de sodio (0,326 mi, 1,75 mmol) en MeOH (2 mi) a una disolución helada de 2,4-dicloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidina (0,208 g, 0,80 mmol) en acetonitrilo (2 mi). Se agitó la mezcla a 02C durante 15 minutos. Se añadió agua. Se purificó la mezcla mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título, 0,091 g (41%).

EM (ES+) m/z 282 (M+H)+.

Producto intermedio 61

2-Cloro-4-(1-etoxivinil)-6-(metoximetil)pirimidina

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Se añadieron metanol (1,06 g, 33,1 mmol) e hidróxido de sodio (5 M (ac), 2,0 mi, 9,94 mmol) a una disolución de metanosulfonato de (2-cloro-6-(1-etoxivinil)pirimidin-4-il)metilo (1,94 g, 6,63 mmol) en benceno (25 mi). Se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,225 g, 0,66 mmol). Se agitó la mezcla vigorosamente a t.a. durante 6 h. Se separaron las fases y se filtró la fase orgánica a través de un tapón corto de sílice que se lavó con el 10% de MeOH en EtOAc (75 mi) y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 0,287 g (19%).

EM (ES+) m/z 228 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 1,45 (t, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,70 (s, 1H).

Producto intermedio 62

4-(1-EtoxiviniI)-N-(3-metoxi-4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1-iI)feniI)-6-(metoximetiI)-pirimidin-2-amina

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Se calentaron 2-cloro-4-(1-etox¡v¡n¡l)-6-(metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡na (167 mg, 0,73 mmol), 3-metoxi-4-(4-met¡l-1H-¡midazol- 1 -il)anilina (178 mg, 0,88 mmol), carbonato de ces¡o (476 mg, 1,46 mmol), acetato de paladio (25 mg, 0,11 mmol) y 2-(d¡c¡clohex¡lfosf¡no)b¡fen¡lo (38 mg, 0,11 mmol) en dioxano (4 ml) bajo argón a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla a través de un tapón corto de sílice que se lavó con MeOH al 10% en EtOAc (75 ml). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 150 mg (52%).

EM (ES+) m/z 396 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 1,46 (t, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,52 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 3,98 (q, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 4,50 (d, 1 H) 5,59 (d, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,71 - 7,74 (m, 1 H) 7,89 - 7,93 (m, 2 H).

Producto intermedio 63

1-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-(metoximetil)pirimidin-4-il)etanona

imagen70

A una disolución de 4-(1-etox¡v¡n¡l)-N-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-1-il)fen¡l)-6-(metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (172 mg, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadieron agua (2 ml) y ácido clorhídrico (conc., 0,11 ml, 1,30 mmol). Se agitó la mezcla a 50sC durante 20 min. Se evaporaron los disolventes. Se añadió bicarbonato de sodio (ac. saturado al 50%) y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica en un separador de fases y se evaporaron los disolventes para dar el compuesto del título, 160 mg (100%).

EM (ES+) m/z 368 (M+H)+.

Producto intermedio 64

2-Cloro-4-((ciclopropilmetoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)pirimidina

imagen71

Se añadieron ciclopropilmetanol (0,368 ml, 4,66 mmol) e hidróxido de sodio (ac, 5 M, 0,70 ml, 3,50 mmol) a una disolución de metanosulfonato de (2-cloro-6-(1-etoxiv¡n¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)met¡lo (682 mg, 2,33 mmol) en benceno (8 ml). Se añadió hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (79 mg, 0,23 mmol). Se agitó la mezcla vigorosamente a t.a. durante la noche. Se filtró la fase orgánica a través de un tapón corto de sílice que se lavó con MeOH al 10% en EtOAc (75 ml) y se evaporaron los disolventes. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 88 mg (14%).

EM (ES+) m/z 269 (M+H)+. 1H RMN 8 0,25 - 0,30 (m, 2H), 0,57 - 0,63 (m, 2H), 1,10 - 1,18 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,98 (q, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,62 - 4,64 (m, 2H), 5,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).

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4-((Ciclopropilmetoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)pirimidin-2-amina

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Se calentó una mezcla de 2-cloro-4-((ciclopropilmetoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)pirimidina (88 mg, 0,33 mmol), 3-metoxi- 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)anilina (67 mg, 0,33 mmol), carbonato de cesio (213 mg, 0,65 mmol), acetato de paladio (11 mg, 0,05 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (17 mg, 0,05 mmol) en dioxano (2 ml) bajo una atmósfera de argón a 1202C durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla a través de un tapón corto de sílice que se lavó con MeOH al 10% en EtOAc. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante una técnica preparativa para dar el compuesto del título 98 mg (69%).

EM (ES+) m/z 436 (M+H)+.

Producto intermedio 66

1-(6-((Ciclopropilmetoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)-fenilamino)pirimidin-4-il)etanona

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A una disolución de 4-((ciclopropilmetoxi)metil)-6-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)pirimidin- 2-amina (98 mg, 0,23 mmol) en dioxano (15 ml) se le añadieron agua (1 ml) y ácido clorhídrico (conc., 0,056 ml, 0,68 mmol). Se agitó la mezcla a 502C durante 20 min. Se evaporaron los disolventes. Se añadió bicarbonato de sodio (ac. saturado al 50%) y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica en un separador de fases y se evaporaron los disolventes para dar el compuesto del título 90 mg (98%).

EM (ES+) m/z408 (M+H)+.

Producto intermedio 67

4-(1-Etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(2-metiloxazol-5-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se disolvió 2-cloro-4-(1-etoxivinil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (0,10 g, 0,34 mmol) en dioxano (5 ml). Se añadieron 3-metoxi-4-(2-metiloxazol-5-il)anilina (0,069 g, 0,34 mmol), carbonato de cesio (0,220 g, 0,67 mmol), acetato de paladio (II) (0,011 g, 0,05 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,018 g, 0,05 mmol). Se tapó el vial, se evacuó y se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla mediante irradiación de microondas a 1202C durante 1,5 h. Se evaporaron los disolventes. Se añadió EtOAc y se filtró la mezcla a través de un tapón de sílice. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con EtAOc para dar el compuesto del título como un sólido, 138 mg (88%).

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EM (ES+) m/z 465 (M+H)+. Producto intermedio 68

1-(2-(3-Metoxi-4-(2-metiloxazol-5-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)-pirimidin-4-il)etanona

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Se disolvió 4-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(2-metiloxazol-5-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-2-amina (70 mg. 0.15 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadieron agua (0.5 ml) y ácido clorhídrico (conc.. 0.038 ml. 0.45 mmol). Se calentó la mezcla a 50sC durante 10 min. Se añadió bicarbonato de sodio (s. 0.5 g) y se agitó la mezcla. Se añadió salmuera (2 ml). Se extrajo la mezcla con EtAOc (x2). Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio) y se evaporó para dar el compuesto del título como una película seca 64 mg (97%).

EM (API+) m/z 437 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 2.53 (s. 3 H) 2.72 (s. 3 H) 4.01 (s. 3 H) 4.02 (q. 2 H) 4.73 (s. 2 H) 7.14 (dd. 1 H) 7.35 (s. 1 H) 7.41 (bs. 1 H) 7.47 (s. 1 H) 7.69 (s. 1 H) 7.70 (d. 1 H).

Producto intermedio 69

1-(2-(3-Metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)etanona

Se disolvió 4-(1-etoxivinil)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-2-amina (65 mg. 0.14 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadieron agua (0.5 ml) y ácido clorhídrico (conc.. 0.035 ml. 0.41 mmol). Se calentó la mezcla a 40sC durante 20 min. Se añadieron bicarbonato de sodio (s. 0.5 g) y salmuera (2 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se extrajo la mezcla con EtOAC (x2). Se secó la fase orgánica (sulfato de sodio) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido 60 mg (98%).

EM (ES+) m/z 448 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz. CLOROFORMO-ó) 8 ppm 2.73 (s. 3 H) 2.77 (s. 3 H) 3.94 (s. 3 H) 4.03 (q. 2 H) 4.75 (s. 2 H) 7.23 (d. 1 H) 7.39 (d. 1 H) 7.48 (s. 1 H) 7.52 (s. 1 H) 7.53 (s. 1 H) 7.75 (s. 1 H) 9.29 (s a. 1 H).

Producto intermedio 70

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(2Z)-1 -(4-Bromo-2-metoxifenil)-2-(M-hidroxiimino)etan-1 -ona

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Se añadió sodio (138 mg. 6.0 mmol) a etanol (12 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadieron nitrito de isoamilo (0.81 ml. 6.0 mmol) y 1-(4-bromo-2-metoxifenil)etan-1-ona (1.15 g. 5.0 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se retiró etanol a presión reducida. Se disolvió el residuo en ácido clorhídrico (1 M (ac). 12 ml) y luego se extrajo con diclorometano (x2). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron sobre MgSO4. se concentraron a presión reducida para proporcionar una mezcla de material de partida y (2Z)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-(W-hidroxiimino)etan-1-ona (1:1). Se usó la mezcla en bruto directamente para la etapa siguiente.

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(ESI) miz 258 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3,88 (s, 3 H), 7,11 - 7,17 (m, 2 H), 7,47 (d, 1 H), 8,10 (s, 1 H).

Producto intermedio 71

3-(4-Bromo-2-metoxifenil)-3-hidroxi-5-metil-2-(morpholin-4-il)-3,4-dihidro-2H-pirrol-1-io-1-olato

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Se agitó una mezcla de (2Z)-1-(4-bromo-2-metoxifenil)-2-(W-hidroxiimino)etan-1-ona, morfolina (0,24 ml, 2,75 mmol) y acetona (10 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Se retiró el disolvente a presión reducida y se trituró el residuo en MTBE para dar el compuesto del título como un sólido (360 mg, el 19% para dos etapas).

(ESI) miz 385 [M+H]+.

Producto intermedio 72

5-(4-Bromo-2-metoxifenil)-3-metilpiridazina

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Se añadió hidrato de hidrazina (4,8 ml, 99,0 mmol) a una disolución de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-hidroxi-5-metil-2- (morpholin-4-il)-3,4-dihidro-2H-pirrol-1-io-1-olato (9,5 g, 24,7 mmol) en una mezcla de agua (115 ml) y AcOH (4,4 ml). Se calentó la mezcla a 1002C durante 20 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido, 3,5 g (51%).

(ESI) miz 279 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,65 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 9,21 (d, 1 H).

Producto intermedio 73

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Se añadieron 5-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-metilpiridazina (1,72 g, 6,20 mmol), Pd2(dba)3 (57 mg, 0,062 mmol), BINAP (116 mg, 0,19 mmol), terc-butóxido de sodio (833 mg, 8,68 mmol), imina de benzofenona (1,25 ml, 7,44 mmol) y tolueno (30 ml) en un tubo sellado. Se purgó el frasco con N2 tres veces. Se agitó la reacción a 802C durante la noche y luego se enfrió, se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó el filtro con MTBE. Se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en MeOH (60 ml). Se añadieron NaOAc (1,22 g, 14,90 mmol) y clorhidrato de hidróxido de amonio (776 mg, 11,2 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió carbonato de sodio (1,23 g, 11,60 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se concentró a presión reducida. Se llevó el residuo a diclorometano. Se lavó la fase orgánica con agua,

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salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se retiré el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, que eluía con metanol del 0% al 1% en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título 1,24 g (93%) como un sólido.

EM (ES+) m/z 216 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,71 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,95 (s a, 2 H), 6,31 (d, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 9,23 (d, 1 H).

Producto intermedio 74

4-(Ciclopropilmetoxi)-3-oxobutanoato de etilo

Se añadió ciclopropanometanol (7,1 ml, 88 mmol, 1,0 eq) a una suspensión fría (02C) de NaH (el 60% en aceite, 7,2 g, 180 mmol) en MTBE (176 ml). Se agitó la mezcla a t.a. hasta que alcanzó 252C y se enfrió otra vez hasta 02C. Se añadió 4-cloroacetoacetonato de etilo (12 ml, 88,1 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 16 h. Se añadió ácido clorhídrico (ac, 1 M). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con MTBE (x2). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de EtOAc en heptanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido 15,7 g (89%).

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,23 (dd, 2 H), 0,57 (dd, 2 H), 1,00 - 1,10 (m, 1 H), 1,28 (t, 3 H), 3,35 (d, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 3,95 (s, 2 H), 4,20 (q, 2 H).

Producto intermedio 75

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6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-2-sulfanilidene-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-4-ona

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Se añadió sodio (4,0 g, 172 mmol) a EtOH (80 ml) y se agitó hasta que todo se disolvió a 602C. Se enfrió la disolución hasta t.a. y se añadió una disolución de 4-(ciclopropilmetoxi)-3-oxobutanoato de etilo (15,7 g, 78,4 mmol) en EtOH (80 ml), seguido por tiourea (7,2 g, 94 mmol). Se agitó la mezcla en condiciones de reflujo durante 24 h. Se añadió ácido clorhídrico (ac, 1 M) hasta pH~4 y se concentró la mezcla a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de EtOAc y DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 15,7 g (95%).

1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,18 (dd, 2 H), 0,48 (dd, 2 H), 0,95 -1,08 (m, 1 H), 3,30 (d, 2 H), 4,20 (s, 2 H). 5,76 (s, 1 H), 12,2 (s a, 2 H).

Producto intermedio 76

6-[(Ciclopropilmetoxi)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-diona

Se añadió 6-[(ciclopropilmetoxi)metil]-2-sulfanilideno-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-ona (10,3 g, 48,5 mmol) a ácido bromoacético (21,5 g, 155 mmol, 3,2 eq) en EtOH (108 ml) y H2O (441 ml). Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h luego se enfrió hasta t.a. y se basificó hasta pH~10 con hidróxido de sodio (3 M, ac). Se concentró la mezcla a vacío y se añadió ácido clorhídrico (ac, 10%). Se enfrió la mezcla hasta 02C. Se aisló el precipitado mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título como un sólido (3,5 g, 37%).

1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0,19 (dd, 2 H), 0,48 (dd, 2 H), 0,95-1,08 (m, 1 H), 3,29 (d, 2 H), 4,15 (s, 2 H),

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5,44 (s, 1 H), 10,85 (s, 1 H), 10,97 (s, 1 H). Producto intermedio 77

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Se añadió 6-[(ciclopropilmetoxi)metilj-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2,4-diona (2,6 g, 13,3 mmol) a una disolución de oxicloruro de fósforo (18 ml) y dimetilanilina (2,8 ml, 22,6 mmol). Se calentó la mezcla a 120 sC durante 10 min. Se vertió la mezcla de reacción en una suspensión de hielo/DCM y se agitó durante 16 h. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de EtOAc en heptanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite 2,29 g (74%).

(ES+) m/z 233 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,26 (dd, 2 H), 0,60 (dd, 2 H), 1,04 -1,17 (m, 1 H), 3,43 (d, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 7,54 (s, 1 H).

Producto intermedio 78

2-(2-Cloro-6-[(2.2.2-trifluoroetoxi)metil]pirimidin-4-il)acetato de etilo

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A una suspensión fría (0sC) de NaH (400 mg. 9.96 mmol. el 60% en aceite) en THF (8 ml) se le añadió lentamente acetoacetato de etilo (1.45 ml. 11.5 mmol). Se permitió que la disolución se agitara a t.a. durante 10 min luego se concentró a vacío. Se puso rápidamente el residuo bajo N2. Se añadió una disolución de 2.4-dicloro-6-[(2.2.2- trifluoroetoxi)metil]pirimidina (2.0 g. 7.66 mmol) en tolueno (38 ml) al residuo. Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h. Se añadió cloruro de amonio (ac. 1 ml) y se agitó vigorosamente durante 10 min. Se añadió sílice y se concentró la mezcla. Se purificó el residuo en un cartucho de gel de sílice que eluía con del 0% al 40% de EtOAc/heptanos para dar la sal de etilo del compuesto del título. 600 mg (28%).

1H RMN (300 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.28 (t. 3 H). 3.84 (s, 2 H). 4.00 (q. 2 H). 4.21 (q. 2 H). 4.76 (s, 2 H). 7.48 (s, 1 H).

Producto intermedio 79

2-(2-f[3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil1amino)-6-[(2.2.2-trifluoroetoxi)metil]pirimidin-4-il)acetato de etilo

imagen86

Se añadió acetato de paladio (21 mg. 0.095 mmol) a una disolución desgasificada de 3-metoxi-4-(4-metil-1 H-

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¡m¡dazol-1-il)an¡l¡na (155 mg, 0,76 mmol), 2-{2-cloro-6-[(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)met¡l]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}acetato de etilo (180 mg, 0,63 mmol), CS2CO3 (411 mg, 1,26 mmol), (2-bifen¡l)d¡c¡clohex¡lfosfina (33 mg, 0,95 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). Se tapó el tubo de microondas y se sumergió la disolución heterogénea en un baño sónico durante 2 min antes de calentarla en un reactor de microondas a 1202C durante 1,5 h. Se enfrió la reacción hasta t.a. y se concentró a vacío con tierra de diatomeas. Se purificó la mezcla resultante sobre gel de sílice que eluía con del 0% al 5% de MeOH/DCM (el 1% de hidróxido de amonio). Se purificó el residuo obtenido sobre un cartucho de fase inversa C18 que eluía con del 0% al 40% de MeOH/H2O (que contenía el 0,05% de TFA) para dar el compuesto del título como una goma,110 mg (38%).

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 1,28 (t, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,72 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,99 (q, 2 H), 4,21 (q, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H).

Producto intermedio 80

2-(2-{[3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil1amino}-6-[(2.2.2-trifluoroetoxi)-metil]pirimidin-4-il)acetamida

imagen87

Se suspendió 2-(2-{[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -¡l)fen¡l]am¡no}-6-[(2,2,2-trifluoro-etox¡)met¡l]p¡r¡m¡d¡n-4- il)acetato de etilo (140 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq) en hidróxido de amonio (3 ml) con unos pocos cristales de cianuro de potasio en un tubo sellado. Se agitó la mezcla 4 días a 652C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a., se añadió agua y se extrajo la fase acuosa con DCM (5x). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo en un cartucho de gel de sílice que eluía con del 0% al 10% de MeOH/DCM (el 1 % de hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título como un sólido, 68 mg (50%).

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,09 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,98 (q, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 5,99 (s a, 1 H), 6,70 (s a, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,11-7,17 (m, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H).

Producto intermedio 81

2.4-Dicloro-6-(1-etoxivinil)-5-metilpirimidina

imagen88

Se desgasificó 2,4,6-tricloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na (2,0 g, 10,13 mmol) y cloruro de bis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0,142 g, 0,20 mmol) en DMF (40 ml). Se añadió tributil(1-etox¡v¡n¡l)estannano (3,59 ml, 10,64 mmol). Se calentó la mezcla a 1002C durante 1,5 h bajo nitrógeno atmósfera. Se vertió la mezcla en una disolución de KF (6 g) en agua (100 ml). Se añadió MTBE (100 ml), se agitó la mezcla durante 10 min. Se retiró el sólido mediante filtración y se lavó con MTBE (60 ml). Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó la mezcla mediante cromatografía de columna que eluía con DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 1,15 g (49%).

EM (APCl+) m/z 333 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 ppm 1,40 (t, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,94 (q, 2 H), 4,58 (d, 1 H), 4,79 (d, 1 H).

Producto intermedio 82

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3-Oxo-4-(2.2.2-trifIuoroetoxi)pentanoato de etilo

Se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (3.58 g. 22.05 mmol) en porciones a una disolución con agitación de ácido 2-(2.2.2-trifluoroetoxi)propanoico (3.3 g. 19.17 mmol) en acetonitrilo (12 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 1 h para dar la disolución 1. Se agitó 3-etoxi-3-oxopropanoato de potasio (2.53 g. 19.17 mmol) en acetonitrilo (12 ml) durante 5 min. Se añadieron trietilamina (8.02 ml. 57.52 mmol) y cloruro de magnesio (4.38 g. 46.02 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 2 h. Se añadió la disolución 1 y se agitó la mezcla durante 3 h. Se añadió ácido clorhídrico (13%. ac. 70 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera que contenía bicarbonato de sodio. se secó sobre sulfato de magnesio. se filtró a través de una almohadilla de sílice y se evaporaron los disolventes para dar un líquido. 4.29 g (92%).

EM (APCI+) m/z 243 (M+H)+.

Producto intermedio 83

imagen89

2-CIoro-4-(cicIopropiImetoxi)-6-[(2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI1pirimidina

imagen90

Se añadió hidruro de sodio (19.0 mg. 0.46 mmol) a una disolución de ciclopropilmetanol (0.037 ml. 0.46 mmol) en THF seco (1 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 5 minutos y luego se añadió una disolución de 2.4-dicIoro-6-[(2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI1pirimidina (120 mg. 0.46 mmol) en THF seco (1 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua. salmuera. se secó sobre sulfato de magnesio y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice. que eluía con mezclas del 0% al 10% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 40 mg. (29%) como sólido amarillo.

EM (ESI+) m/z 297 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz. CDCI3) 8 ppm 0.34 - 0.37 (m. 2 H). 0.64 - 0.70 (m. 2 H). 0.80-0.90 (m. 1 H). 3.97 (q. 2 H). 4.22 (d. 2 H). 4.66 (s. 2 H). 6.83 (s. 1 H).

Producto intermedio 84

2-(2-CIoro-6-(1-etoxi-2.2-difIuorocicIopropiI)pirimidin-4-iI)propan-2-oI

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Se coevaporó 2-(2-cloro-6-(1 -etoxiv¡n¡l)p¡rimidin-4-il)propan-2-ol (130 mg, 0,54 mmol) con acetonitrilo seco y luego se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y se añadió yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol). Se evacuó el recipiente y se llenó con argón. Se calentó la mezcla hasta 45sC y se añadió ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acético (0,072 ml, 0,70 mmol) en 3 porciones cada 10 minutos. Se agitó la reacción a 45sC durante 50 minutos tras la última adición. Se añadió más ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,022 ml, 0,21 mmol) y se agitó la mezcla a 452C durante 20 min. Se añadió más ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,011 ml, 0,11 mmol) y se agitó la mezcla a 452C durante 20 minutos. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en EtOAc. Se lavó la fase orgánica dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron los disolventes. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca 11 mg (7%).

EM (ESI+) m/z 293 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 8 ppm 1,30 (t, 3 H) 1,59 (d, 6 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 2,71 -

2,82 (m, 1 H) 3,33 (s, 1 H) 3,48 - 3,60 (m, 2 H) 7,78 (s, 1 H).

Ejemplo 1

4-(Azetidin-1-iI)-6-((cicIopropiImetoxi)metiI)-N-(3-metoxi-4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1-iI)feniI)pirimidin-2-amina

imagen92

Se agitó una mezcla de 4-(azetidin-1-iI)-2-cIoro-6-((cicIopropiImetoxi)metiI)pirimidina (44 mg, 0,17 mmol), 3-metox¡-4- (4-metiI-1 H-imidazoI-1 -il)anilina (42 mg, 0,21 mmol), carbonato de cesio (113 mg, 0,35 mmol), acetato de paladio (5,84 mg, 0,03 mmol) y 2-(dicicIohexiI-fosfino)bifeniIo (9 mg, 0,03 mmol) en dioxano (2 ml) bajo argón a 1202C durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla a través de un tapón corto de sílice que se lavó con MeOH al 10% en EtOAc (75 ml). Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido 56 mg (77%).

EM (APCE) m/z 421 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 0 0,22 - 0,26 (m, 2H), 0,54 - 0,60 (m, 2H), 1,08-1,17 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,43 (quin, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (t, 4H), 4,38 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,95 (d, 1H).

Ejemplo 2

N4-metiI-N2-(4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1-iI)feniI)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)-pirimidin-2.4-diamina

imagen93

Se calentó una mezcla de 2-cIoro-N-metiI-6-((2,2,2-trifIuoroetoxi)metiI)pirimidin-4-amina (85 mg, 0,33 mmol), 4-(4- metiI-1 H-imidazoI-1 -il)anilina (100 mg, 0,58 mmol), carbonato de cesio (217 mg, 0,67 mmol), acetato de paladio (II) (11 mg, 0,05 mmol) y 2-(dicicIohexiIfosfino)-bifeniIo (17 mg, 0,05 mmol) en dioxano (3 ml) en un reactor de microondas bajo una atmósfera de nitrógeno a 1202C durante 90 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de tierra de diatomeas que se eluyó con MeOH. Se repartió la mezcla entre EtOAc e hidróxido de sodio (ac, 1 M). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido 52 mg, (40%).

EM (ES+) m/z 393 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) ppm 2,15 (s, 3 H) 2,86 (s a, 3 H) 4,20 (q, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 6,01 (s a, 1 H) 7,29 (s a, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,42 (d, 2 H) 7,91 (d, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 9,21 (s, 1 H).

Ejemplo 3

2-[2-[3-Metoxi-4-(4-metiIimidazoI-1-iI)aniIino1-6-(2.2.2-trifIuoroetoximetiI)pirimidin-4-iI1acetonitriIo

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Se añadió 2-(2-{[3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil]amino}-6-[(2,2,2-trifluoroetoxi)-metil]pirimidin-4-il)acetamida (68 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq) a una disolución de oxicloruro de fósforo (4 ml) y dimetilanilina (0,033 ml, 0,26 mmol, 1,75 eq). Se sumergió la mezcla de reacción en un baño de aceite precalentado a 120sC durante 10 min. La mezcla de reacción, todavía caliente, se vertió rápidamente en una suspensión de hielo/DCM y se agitó durante 16 h. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces con diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron. Se purificó el residuo en un cartucho de gel de sílice que eluía con un gradiente de metanol, DCM y EtOAc. Se purificó el residuo adicionalmente en un cartucho de fase inversa C18 que eluía con del 30% al 70% de MeOH/hbO que contenía TFA al 0,05% para dar el compuesto del título, 8 mg (12%).

EM (ES+) m/z 433 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): ppm 2,42 (s, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,11 (s, 2 H), 4,14 (q, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 7,02 (s, 2 H), 7,35 - 7,43 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H).

Ejemplo 4

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4.5-dimetil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

imagen95

Se calentó una mezcla de N-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-5-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina (0,135 g, 0,27 mmol) y metilamina (1,35 ml, 10,7 mmol) en butanol (5 ml) en MW a 160-180sC durante 3 h. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío, se extrajo el residuo de agua (5 ml) con diclorometano (2 x 10 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido, 69 mg (59%).

EM (APCI+) m/z 437 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d): 0 ppm 2,03 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,10 (d, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,91 (q, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,86 (q, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H).

Ejemplo 5

2-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-5-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)propan-2-ol

imagen96

Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio (0,199 ml de disolución 3 M, 0,28 mmol) a una disolución de 1-(2- (3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanona (25 mg,

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0,06 mmol) en THF (3 mi). Se agité la mezcla a t.a. durante 1 h. Se extinguió la mezcla con una disolución saturada de cloruro de amonio en agua (1,5 mi) y se diluyó con salmuera (10 mi). Se extrajo la mezcla con EtOAc (2x20 mi). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 13 mg (45%).

EM (APCE) m/z 466 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d): 0 ppm 1,63 (s, 6 H), 2,30 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,98 (q, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 5,50 (s a, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H).

Ejemplo 6

1-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-5-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanol

imagen97

Se trató 1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4- il)etanona (25 mg, 0,06 mmol) en dioxano (3 mi) y agua (3 mi) con borohidruro de sodio (8 mg, 0,22 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 30 min. Se añadió ácido acético (0,5 mi) y se agitó la mezcla durante 25 min. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 13 mg (48%).

EM (APCF) m/z 452 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d): 0 ppm 1,43 (d, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,97 (q, 2 H), 4,24 (d, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 4,99 (m, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H).

Ejemplo 7

1 -(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-(1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil)pirimidin-4-il)etanol

imagen98

Se disolvió 1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil)pirimidin-4-il)etanona (90 mg, 0,20 mmol) en etanol (5 mi). Se añadió borohidruro de sodio (30,3 mg, 0,80 mmol) en porciones. Se agitó la

mezcla a t.a. durante 10 min. Se añadió acetona (2 mi) y se agitó la mezcla durante 20 min. Se filtró la mezcla, se

retiraron los compuestos volátiles a vacío, y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título que consistía en cuatro estereoisómeros, 64 mg (71%).

EM (APCF) m/z 452 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,49 - 1,62 (m, 6 H) 2,30 (s, 3 H) 3,87 (s, 1 H) 3,77 - 3,95 (m, 2 H) 4,17 (s a, 1 H) 4,54 (m, 1 H) 4,82 (q, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,97 (d, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 7,18

(d, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 7,77 (d, 1 H).

1 -(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1H-imidozol-1 -il)fenilamino)-6-( 1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil)pirimidin-4-il)etanol, isómero 4

Se sometió la mezcla descrita anteriormente (62 mg) a separación quiral mediante SFC que produjo cuatro estereoisómeros individuales. A continuación se describe el isómero enantioméricamente puro 4, que es el último enantiómero eluido de la columna quiral. Se evaporaron los disolventes para dar el compuesto del título como una

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película seca 7,7 mg (12%).

EM (APCI+) m/z 452 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 0 ppm 1,45 (d, 3 H), 1,50 (d, 3 H), 2,19 (s, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 3,92 - 4,03 (m, 2 H), 4,57 (q, 1 H), 4,70 (q, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,16 - 7,25 (m, 2 H), 7,56 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H).

SFC analítica; columna Chiralcel EA-H; 4,6*250 mm; 5 pm, fase móvil: EtüH al 20% + dletllamlna al 0,1%; el 80% de CO2, flujo 3 ml/min, tR=8,69 mln.

Ejemplo 8

N4-isopropil-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

imagen99

Se mezclaron 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (90 mg, 0,44 mmol), 2-cloro-N-isopropil-6-((2,2,2- trifluoroetoxi) metil)pirimidin-4-amina (63 mg, 0,22 mmol), carbonato de cesio (145 mg, 0,44 mmol), acetato de paladio (7,48 mg, 0,03 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (11,68 mg, 0,03 mmol) en dioxano (1,5 ml) en un vial bajo una atmósfera de N2. Se calentó la mezcla a 1202C en un reactor de microondas durante 90 minutos. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se lavó el tapón de filtro con metanol. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido 60 mg (60%).

EM (APCI+) m/z 451 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 0 1,21 ppm (d, 6 H), 2,18 - 2,21 (m, 3 H),

3,83 (s, 3 H), 4,06 (q, 2 H), 4,12 - 4,31 (m, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 5,66 (d, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,85 (s a, 1 H).

Ejemplo 9

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

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Se mezclaron 2-cloro-N-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (161 mg, 0,63 mmol), 3-metoxi-4-(4- metil-1 H-imidazol-1 -il)anilina (256 mg, 1,26 mmol), carbonato de cesio (410 mg, 1,26 mmol), acetato de paladio (II) (21 mg, 0,09 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (33 mg, 0,09 mmol) en dioxano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó el vial en un reactor de microondas a 1202C durante 90 min. Se filtró la mezcla a través de un tapón de tierra de diatomeas que se eluyó con MeOH. Se repartió la mezcla entre EtOAc e hidróxido de sodio (1 M, ac). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido 136 mg (51%).

EM (ES+) m/z 423 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 2,13 (s, 3 H) 2,88 (s a, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 4,20 (q, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 6,03 (s a, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,15 (d, 1 H) 7,26 (d, 1 H) 7,34 (s a, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,08 (s a, 1 H) 9,26 (s, 1 H).

Ejemplo 10

(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)metanol

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Se calenté una disolución de 2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin- 4-carboxilato de etilo (0,38 g, 0,82 mmol) en etanol (20 ml), hasta 45s. Se añadieron ácido cítrico (1,255 g, 6,53 mmol) y borohidruro de sodio (0,309 g, 8,16 mmol) en porciones (de 5-10 mg cada una) manteniendo el pH dentro de un intervalo de 5-7 durante 3 h. Se añadió acetona (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Se añadió cloroformo (40 ml). Se filtró la mezcla y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en columna de sílice que eluía con un gradiente de MeOH y DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 0,24 g (69%).

EM (APCE) m/z 424 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 2,29 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,99 (q, 2 H) 4,68 (s, 2 H) 4,72 (s, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 6,99 (s, 1 H) 7,09 (dd, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,67 (d, 1 H).

Ejemplo 11

2-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-(1-(2.2.2-trifluoroetoxi)etil)pirimidin-4-il)propan-2-ol

Se coevaporó 1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil)pirimidin-4- il)etanona (120 mg, 0,27 mmol) con dioxano y se disolvió en THF (5 ml). Se añadió lentamente la mezcla a una disolución con agitación vigorosa de bromuro de metilmagnesio (0,712 ml de disolución 3 M, 2,14 mmol). Se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se extinguió lentamente con una disolución saturada de cloruro de amonio en agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x20 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido 81 mg (64%).

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EM (APCI+) m/z 466 (M+H)+ . 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,56 - 1,58 (m, 9 H) 2,31 (s, 3 H) 3,84 - 3,90 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 4,55 (q, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 7,20 (d, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,75 (d, 1 H).

Ejemplo 12

2.2.2-Trifluoro-1-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanol

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Se añadieron tamices moleculares a una disolución de 2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2- tr¡fluoroetox¡)met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carbaldehído (60 mg, 0,14 mmol) en DMF seco (1 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadieron carbonato de potasio (2 mg, 0,01 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (0,427 ml, 0,21 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 2 días. Se filtró la mezcla y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título (7 mg, 10%).

EM (APCI+) m/z 492 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 2,31 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,02 (q, 2 H) 4,73 (s, 2 H) 4,98 (q, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,06 (d, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 7,21 (d, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H).

Ejemplo 13

2-Ciclopropil-1-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanol

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Se coevaporó 2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-pirimidin-4- carbaldehído (92 mg, 0,22 mmol) con dioxano y se disolvió en THF (5 ml). Se enfrió la disolución en un baño de hielo y se añadió bromuro de (ciclopropilmetil)magnesio durante 30 min. Se extinguió la mezcla mediante la adición de un cloruro de amonio (ac, sat). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 5 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se filtró a través de una almohadilla corta de sílice. Se retiraron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca 17 mg (16%).

EM (APCF) m/z 478 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,81 (m, 1 H) 1,97 (m, 1 H) 2,28 (m, 2 H) 2,30 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,00 (q, 2 H) 4,68 (s, 2 H) 4,79 (m, 1 H) 5,01 (d, 1 H) 5,08 (d, 1 H) 5,86 (m, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,06 (dd, 1 H) 7,18 (d, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,68 (d, 1 H).

Ejemplo 14

1 -(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)-2-metilpropan-1 -ol

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Se mezclaron 1-(2-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)-2-metilpropan-1-ol (20 mg, 0,07 mmol), 3-metoxi- 4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)anilina (13,61 mg, 0,07 mmol), acetato de paladio (II) (2,255 mg, 10,04 pmol), 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo (3,52 mg, 10,04 pmol) y carbonato de cesio (43,6 mg, 0,13 mmol) en dioxano (3 ml). Se purgó el vial con nitrógeno, se tapó y se calentó mediante irradiación de microondas a 1302C durante 2,5 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de gel de sílice, se eluyó la almohadilla con DCM y MeOH al 5% en DCM. Se evaporaron los disolventes. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 9 mg (27%).

EM (APCI+) m/z 466 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,83 (d, 3 H) 1,09 (d, 3 H) 2,11 (m, 1 H) 2,30 (d, 3 H) 3,29 (bs, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 4,00 (q, 2 H) 4,51 (d, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 7,06 (dd, 1 H) 7,18 (d, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,66 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H).

Ejemplo 15

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2-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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Se disolvió 1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)etanona (178 mg. 0.41 mmol) en THF (5 ml). Se añadió la mezcla a bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 1.090 ml. 3.27 mmol) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 5 min. Se enfrió la mezcla a 02C y cloruro de amonio (ac) se añadió. Se extrajo la mezcla mediante EtOAc. se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de metanol en DCM para dar el compuesto del título como un sólido 107 mg (58%).

EM (APCI+) m/z 452 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.47 (s. 6 H) 2.14 (d. 3 H) 3.80 (s. 3 H) 4.28 (q. 2 H) 4.69 (s. 2 H) 5.40 (s. 1 H) 7.03 (t. 1 H) 7.22 (m. 2 H) 7.29 (m. 1 H) 7.66 (d. 1 H) 8.01 (d. 1 H) 9.82 (s. 1 H).

Ejemplo 16

4-((Ciclopropilmetoxi)metil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi) metil)pirimidin-2- amina

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Se mezclaron 2-cloro-4-((ciclopropilmetoxi)metil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (aproximadamente el 50% puro. 33 mg. 0.11 mmol). 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (26 mg. 0.13 mmol). acetato de paladio (II) (4 mg. 0.02 mmol). 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (6 mg. 0.02 mmol) carbonato de cesio (69 mg. 0.21 mmol) y dioxano (2 ml) en un vial. Se tapó el vial. se evacuó y se purgó con nitrógeno. Se calentó la mezcla mediante irradiación de microondas a 1202C durante 1.5 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de sílice. se lavó la almohadilla con metanol al 10% en acetato de etilo. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca. 15 mg (28%).

EM (APCI+) m/z 478 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 0,23 - 0,32 (m, 2 H) 0,55 - 0,65 (m, 2 H) 1.09 - 1.21 (m. 1 H) 2.31 (d. 3 H) 3.44 (d. 2 H) 3.86 (s. 3 H) 4.00 (q. 2 H) 4.55 (s. 2 H) 4.68 (s. 2 H) 6.88 (t. 1 H) 7.08 (dd. 1 H) 7.12 (s. 1 H) 7.17 (d. 1 H) 7.32 (s. 1 H) 7.66 (d. 1 H) 7.74 (d. 1 H).

Ejemplo 17

2-(6-(((3.3-Difluorociclobutil)metoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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Se añadió bromuro de metilmagnesio (0.105 ml. 0.31 mmol) a una disolución helada de 1-(6-(((3.3- difluorociclobutil)metoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-fenilamino)pirimidin-4-il)etanona (16 mg. 0.03 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) bajo una atmósfera de argón. Se agitó la mezcla durante 10 min. Se añadió bromuro de metilmagnesio (0.058 ml. 0.17 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se extinguió la reacción con cloruro de amonio (ac. sat). Se concentró la mezcla. Se extrajo el residuo con diclorometano. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca (4 mg. 24%).

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EM (APCI+) m/z 474 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,57 (s, 6 H) 2,38 - 2,57 (m, 6 H) 2,66 - 2,77 (m, 2 H) 3,65 (d, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,55 (s, 2 H) 6,95 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 7,11 (d, 1 H) 7,22 (d, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,08 (s a, 1 H).

Ejemplo 18

2-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((3.3.3-trifluoropropoxi)-metil)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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A una disolución helada de bromuro de metilmagnesio (0,950 ml, 2,85 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una disolución de 1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((3,3,3-trifluoropropoxi)metil)pirimidin-4- il)etanona helada (85 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) durante 5 min. Se agitó la mezcla en un baño de hielo durante 30 minutos antes de que se extinguiera con cloruro de amonio (ac, sat). Se redujo el volumen de disolvente mediante evaporación. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se hizo pasar la fase orgánica a través de un separador de fases. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido 53 mg (60%).

EM (APCI+) m/z 466 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,56 (s, 6 H) 2,31 (s, 3 H) 2,52 (qt, 2 H)

3,83 (t, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,25 (s a, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 6,89 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,07 (dd, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,69 (d, 1 H) 7,66 (d, 1 H).

Ejemplo 19

2-(6-(((3.3-Difluorociclobutil)metoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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A una disolución helada de bromuro de metilmagnesio (1,430 ml, 2,00 mmol) en THF (6 ml) se le añadió una disolución de 1-(6-(((3,3-difluorociclobutil)metoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)pirimidin-4- il)etanona (94 mg, 0,20 mmol) en THF (3 ml) durante 5 min. Se agitó la mezcla en un baño de hielo durante 30 minutos antes de que se extinguiera con cloruro de amonio (ac, sat). Se redujo el volumen de disolvente mediante evaporación. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se hizo pasar la fase orgánica a través de un separador de fases. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca 38 mg (39%).

EM (APCI+) m/z 486 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,57 (s, 6 H) 2,38 - 2,56 (m, 3 H) 2,65 - 2,74 (m, 2 H) 2,76 (s, 3 H) 3,65 (d, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,13 (s a, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 7,04 (s, 1 H) 7,16 (dd, 1 H) 7,36 (d, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 7,50 - 7,54 (m, 1 H) 7,72 (d, 1 H) 9,28 (s, 1 H).

Ejemplo 20

4-(Azetidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se calenté una mezcla de 4-(azetidin-1 -¡l)-2-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)met¡l)p¡rim¡dina (31 mg, 0,11 mmol), 3- metoxl-4-(4-metll-1H-lmldazol-1-ll)anlllna (22,37 mg, 0,11 mmol), carbonato de cesio (71,7 mg, 0,22 mmol), acetato de paladio (II) (3,71 mg, 0,02 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (5,79 mg, 0,02 mmol) en dioxano (2 ml) bajo argén a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtré la mezcla a través de un tapén corto de sílice que se lavé con metanol al 10% en acetato de etilo y se concentré la mezcla a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca (41 mg, 83%).

EM (APCE) m/z 449(M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 2,30 (d, 3 H) 2,41 - 2,52 (m, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 3,96 (q, 2 H) 4,11-4,19 (m, 4 H) 4,51 (s, 2 H) 5,88 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,91 (dd, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,12 (d, 1 H) 7,62 (d, 1 H) 7,92 (d, 1 H).

Ejemplo 21

4-(Azetidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se calenté una mezcla de 4-(azetidin-1-il)-2-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (30 mg, 0,11 mmol), 3- metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)anilina (23 mg, 0,11 mmol), carbonato de cesio (69 mg, 0,21 mmol), acetato de paladio (II) (4 mg, 0,02 mmol) y 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo (6 mg, 0,02 mmol) en dioxano (2 ml) bajo argén a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtré la mezcla a través de un tapén corto de sílice que se lavé con una disolución de metanol al 10% en EtOAc (75 ml). Se concentré el eluato y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sélido 14 mg (29%).

EM (APCP) m/z 461 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 2,42 - 2,50 (m, 2 H) 2,73 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3,96 (q, 2 H) 4,10 - 4,20 (m, 4 H) 4,51 (s, 2 H) 5,88 (s, 1 H) 7,00 (dd, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,28 (d, 1 H) 7,48 (d, 1 H) 7,93 (d, 1 H) 9,26 (d, 1 H).

Ejemplo 22

4-(4.4-Difluoropiperidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se calenté una mezcla de 2-cloro-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidina (40 mg, 0,12 mmol), 3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)anilina (25 mg, 0,12 mmol), carbonato de cesio (75 mg, 0,23 mmol), acetato de paladio (II) (4 mg, 0,02 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (6 mg, 0,02 mmol) en dioxano (2 ml) bajo argén a 1202C durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtré la mezcla a través de un tapén de gel corto de sílice que se lavé con una disolución de metanol al 10% en acetato de etilo (75 ml) y se concentré el eluato a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sélido, 35 mg (58%).

EM (APCP) m/z 525(M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 1,98 - 2,10 (m, 4 H) 2,73 (s, 3 H) 3,81 -

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3,85 (m, 4 H) 3,87 (s, 3 H) 3,98 (q, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 6,32 (s, 1 H) 7,12 (dd, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,31 (d, 1 H) 7,49 (d, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 9,27 (d, 1 H).

Ejemplo 23

N4-isopropil-N2-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-2.4-diamina

imagen114

Se calentó una mezcla de 2-cloro-N-isopropil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (41 mg. 0.14 mmol) .3- metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)anilina (31 mg. 0.14 mmol). carbonato de cesio (94 mg. 0.29 mmol). acetato de paladio (II) (5 mg. 0.02 mmol) y 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo (8 mg. 0.02 mmol) en dioxano (2 ml) bajo argón a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla a través de un tapón de gel corto de sílice que se lavó con una disolución de metanol al 10% en acetato de etilo. Se concentró el eluato a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 32 mg (48%).

EM (APCI+) m/z 463 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, METANOL-c/4) 0 ppm 1,23 (d, 6 H) 2,66 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,05 (q, 2 H) 4,17 - 4,34 (m., 1 H) 4,44 (s, 2 H) 6,06 (s, 1 H) 7,27 (d, 1 H) 7,36 (d, 1 H) 7,68 - 7,73 (m, 1 H) 7,82 (s a, 1 H) 9.22 (s a. 1 H).

Ejemplo 24

N2-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-N4-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-2.4-diamina

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Se calentó una mezcla de 2-cloro-N-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (50 mg. 0.20 mmol). 3- metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)anilina (42 mg. 0.20 mmol). carbonato de cesio (127 mg. 0.39 mmol). acetato de paladio (II) (7 mg. 0.03 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (10 mg. 0.03 mmol) en dioxano (2 ml) bajo argón a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se añadió 2-cloro-N-metil-6-((2.2.2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (72 mg. 0.28 mmol. 1.4 eq). acetato de paladio (II) (7 mg) y 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo (10 mg) y se calentó la mezcla a 1202C durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla a través de un tapón de gel corto de sílice que se lavó con una disolución de metanol al 10% en acetato de etilo (75 ml). Se concentró el eluato a vacío y se purificó el residuo mediante una técnica preparativa para dar el compuesto del título como un sólido. 22 mg (26%).

EM (APCI+) m/z 435 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 2,73 (s, 3 H) 3,03 (s a, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3.97 (q. 2 H) 4.53 (s, 2 H) 5.22 (s a. 1 H) 6.10 (s, 1 H) 7.10 - 7.15 (m. 1 H) 7.28 - 7.37 (m. 2 H) 7.50 (d. 1 H) 7.77 (s a. 1 H) 9.26 (d. 1 H).

Ejemplo 25

N4-bencil-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metil-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

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Se calenté una mezcla de N-bencll-2-cloro-N-metll-6-((2,2,2-trlfluoroetoxl)metll)plrlmldln-4-amlna (197 mg, 0,57 mmol), 3-metoxl-4-(4-metll-1H-lmldazol-1-ll)anlllna (116 mg, 0,57 mmol), carbonato de ceslo (371 mg, 1,14 mmol), acetato de paladlo (II) (19 mg, 0,09 mmol) y 2-(dlclclohexllfosflno)blfenllo (30 mg, 0,09 mmol) en dloxano (4 ml) bajo argén a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtré la mezcla a través de un tapén de gel corto de síllce que se lavé con una dlsoluclén de metanol al 10% en acetato de etllo (75 ml). Se concentré el eluato a vacío y se purlflcé el reslduo medlante HPLC preparatlva para dar el compuesto del título como un sélldo 194 mg (66%).

EM (APCI+) m/z 513 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, MeOH) 0 ppm 2,21 (d, 3 H) 3,10 (s a, 3 H) 3,62 (s a, 3 H) 4,06 (q, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 6,28 (s, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,12 (s, 2 H) 7,22 - 7,28 (m, 3 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,62 - 7,65 (m, 1 H) 7,80 (s, 1 H).

Ejemplo 26

4-(4.4-difluoropiperidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-lmldazol-1-ll)fenll)-6-((2,2,2-trlfluoroetoxl)metll)plrlmldln-2- amlna

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Se aglté una mezcla de 2-cloro-4-(4,4-dlfluoroplperldln-1-ll)-6-((2,2,2-trlfluoroetoxl)metll)plrlmldlna (97 mg, 0,28 mmol), 3-metoxl-4-(4-metll-1H-lmldazol-1-ll)anlllna (57 mg, 0,28 mmol), carbonato de ceslo (183 mg, 0,56 mmol), acetato de paladlo (9 mg, 0,04 mmol) y 2-(dlclclohexllfosflno)blfenllo (15 mg, 0,04 mmol) bajo argén a 1 20sC durante 90 mlnutos en un reactor de mlcroondas. Se flltré la mezcla a través de un tapén de gel corto de síllce que se lavé con una dlsoluclén de metanol al 10% en acetato de etllo (75 ml). Se concentré el eluato a vacío y se purlflcé el reslduo medlante HPLC preparatlva para dar el compuesto del título como una goma, 103 mg (72%).

EM (APCI+) m/z 513 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 0 2,00 - 2,09 (m, 4H), 2,29 - 2,32 (m, 3H), 3,81 - 3,87 (m, 7H), 3,98 (q, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,60 - 7,65 (m, 2H).

Ejemplo 27

2-(2-(3-Metoxl-4-(4-metll-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-(metoximetil)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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Se añadlé 1-(2-(3-metoxl-4-(4-metll-1H-lmldazol-1-ll)fenllamlno)-6-(metoxlmetll)plrlmldln-4-ll)etanona (160 mg, 0,44 mmol) en tetrahldrofurano (20 ml) gota a gota a una dlsoluclén helada de bromuro de metllmagneslo (3,11 ml, 4,35 mmol) en tetrahldrofurano (10 ml). Se aglté la mezcla en un baño de hlelo durante 30 mlnutos y se extlngulé con cloruro de amonlo (sat, ac). Se extrajo la mezcla con dlclorometano, se hlzo pasar la fase orgánlca a través de un separador de fases que contenía una capa de 1 cm de sulfato de magneslo y se concentré el eluato a vacío. Se purlflcé el reslduo medlante HPLC preparatlva para dar el compuesto del título como un sélldo, 124 mg (74%).

EM (APCI+) m/z 384 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 0 1,56 (s, 6H), 2,35 - 2,38 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,10 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 6,90 - 6,93 (m, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,80 (s a, 1H).

Ejemplo 28

Ciclopropil(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)metanol

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A una disolución helada de bromuro de ciclopropilmagnesio (1,90 mi, 0,95 mmol) en THF (10 mi), se le añadió una disolución de 2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-carbaldehído (40 mg, 0,09 mmol) en THF (6 mi) durante 5 min. Se agitó la mezcla en un baño de hielo durante 30 minutos antes de extinguirla con cloruro de amonio (ac, sat). Se redujo el volumen de disolvente mediante evaporación. Se extrajo la mezcla con diclorometano, se hizo pasar la fase orgánica a través de un separador de fases y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 7 mg (16%).

EM (APCI+) m/z 464 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 0 ppm 0,54 - 0,69 (m, 4 H) 1,10 -1,18 (m, 1 H) 2,29 - 2,32 (m, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,97 - 4,09 (m, 3 H) 4,70 (s, 2 H) 6,89 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,10 (dd, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 7,35 (s, 1 H) 7,65 (dd, 2 H).

Ejemplo 29

2-(6-((Ciclopropilmetoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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A una disolución helada de bromuro de metilmagnesio (1,58 mi, 2,21 mmol) en THF (5 mi) se le añadió gota a gota 1 -(6-((ciclopropilmetoxi) metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-pirimidin-4-il)etanona (90 mg, 0,22 mmol) en THF (20 mi) y se agitó la mezcla en un baño de hielo durante 30 minutos. Se extinguió la reacción con cloruro de amonio (ac, sat) y se añadió salmuera. Se extrajo la mezcla con diclorometano, se hizo pasar la fase orgánica a través de un separador de fases que contenía una capa de 1 cm de sulfato de magnesio y se retiraron los disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido, 50 mg (54%).

EM (APCF) m/z 424 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 0 ppm 0,23 - 0,27 (m, 2H), 0,56 - 0,61 (m, 2H), 1,09 - 1,18 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 2,27 - 2,31 (m, 3H), 3,44 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,45 (s a, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (d, 1H).

Ejemplo 30

6-((Ciclopropilmetoxi)metil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4-metilpirimidin-2.4-diamina

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Se agitó una mezcla de 2-cloro-6-((ciclopropilmetoxi)metil)-N-metilpirimidin-4-amina (41 mg, 0,18 mmol), 3-metoxi-4- (4-metil-1 H-imidazol-1 -il)anilina (73 mg, 0,36 mmol), carbonato de cesio (117 mg, 0,36 mmol), acetato de paladio (6 mg, 0,03 mmol) y 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo (9 mg, 0,03 mmol) bajo argón a 1202C durante 90 minutos en un horno de microondas. Se filtró la mezcla a través de un tapón de gel corto de sílice que se lavó con una disolución de metanol al 10% en acetato de etilo (75 mi). Se concentró el eluato y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca (30 mg, 42%).

EM (APCF) m/z 395 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 0 ppm 0,23 - 0,27 (m, 2H), 0,55 - 0,60 (m, 2H), 1,08 - 1,17 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,00 (d, 3H), 3,41 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 5,08 (s a, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,85 (s, 1H),

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7,00 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,17 (s a, 1H), 7,59 - 7,63 (m, 1H), 7,77 (s a, 1H).

Ejemplo 31

1-(2-(3-Metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)etanol

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A una disolución con agitación de 1-(2-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanona (0,1 g, 0,22 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió borohidruro de sodio (0,034 g, 0,89 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. durante 10 min. Se añadió acetona (2 ml) y se agitó la mezcla durante 20 min. Se filtró la mezcla, se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 50 mg (50%).

EM (APCI+) m/z 454 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d): 0 ppm: 1,54 (d, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 4,00 (q, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 4,81 (q, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H).

Ejemplo 32

2-(2-(3-Metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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Se coevaporó 1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4- il)etanona (145 mg, 0,32 mmol) con dioxano y se disolvió en THF (10 ml). Se añadió la mezcla lentamente a una disolución bien agitada de bromuro de metilmagnesio (0,857 ml, disolución 3 M, 2,57 mmol) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 5 min. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió cloruro de amonio (ac, 5 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x10 ml), se filtró la fase orgánica y se concentró a vacío. Se separó y purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 68 mg (46%).

EM (APCI+) m/z 468 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 0 0ppm: 1,50 (s, 6 H), 3,76 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,97 (s a, 1 H), 4,11 (q, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 6,57 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,22 (s, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,12 (s a, 1 H).

Ejemplo 33

N4-(ciclopropilmetil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

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Se calentó una mezcla de 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (99 mg, 0,49 mmol), 2-cloro-N- (ciclopropilmetil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (72 mg, 0,24 mmol), carbonato de cesio (159 mg, 0,49 mmol), acetato de paladio (II) (8,20 mg, 0,04 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (12,80 mg, 0,04 mmol) en

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dioxano (1,5 mi) a 120sC mediante irradiación de microondas bajo una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. Se filtró ia mezcla a través de tierra de diatomeas, se eiuyó ia almohadilla con metanoi. Se concentró ei eiuato y se purificó el residuo mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 65 mg (58%).

EM (APCE) m/z 463 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 0 0,21 - 0,26 (m, 2 H), 0,46 - 0,52 (m, 2 H), 1,04-1,15 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 3,27 (s a, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,07 (q, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 5,94 (s a, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,15 (s a, 2 H), 7,54 (d, 1 H), 7,59 (s a, 1 H), 7,93 (s a, 1 H).

Ejemplo 34

N4-ciclopropil-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

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Se calentó una mezcla de 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (91 mg, 0,45 mmol), 2-cloro-N-ciclopropil-6- ((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (63 mg, 0,22 mmol), carbonato de cesio (146 mg, 0,45 mmol), acetato de paladio (II) (8 mg, 0,03 mmol) y 2-(diciclohexil-fosfino)bifenilo (12 mg, 0,03 mmol) en dioxano (1,5 mi) a 120sC en un reactor de microondas durante 90 minutos. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas, se eiuyó la almohadilla de filtro con metanoi. Se concentró el eiuato a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto del título como un sólido, 45 mg (45%).

EM (APCE) m/z 449 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 0 0,51 - 0,58 (m, 2 H), 0,76 - 0,81 (m, 2 H), 2,18 - 2,19 (m, 3 H), 2,63 (s a, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,08 (q, 2 H), 4,50 (s, 2 H), 6,00 (s a, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,25 - 7,37 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,57 (s a, 1 H), 7,78 (d, 1 H).

Ejemplo 35

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4-(oxetan-3-il)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

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Se calentó una mezcla de 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina (78 mg, 0,38 mmol), 2-cloro-N-(oxetan-3-il)-6- ((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (57 mg, 0,19 mmol), carbonato de cesio (125 mg, 0,38 mmol), acetato de paladio (II) (6,45 mg, 0,03 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (10,07 mg, 0,03 mmol) en dioxano (1 mi) a 1202C mediante irradiación de microondas bajo una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se lavó la almohadilla de filtro con metanoi. Se concentró el eiuato a vacío y se purificó mediante cromatografía preparativa produciendo el compuesto del título como un sólido 45 mg (51%).

EM (APCP) m/z 465 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 0 2,14 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,21 (q, 2 H), 4,43 - 4,52 (m, 4 H), 4,82 (t, 2 H), 5,07 (s a, 1 H), 6,08 (s a, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,09 (s a, 1 H), 9,26 (s, 1 H).

Ejemplo 36

1- (2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-ilamino)-2-metilpropan-

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Se calenté una mezcla de 3-metoxl-4-(4-metll-1H-lmldazol-1-ll)anlllna (45 mg, 0,22 mmol), 1-(2-cloro-6-((2,2,2- trlfluoroetoxl)metll)plrlmldln-4-llamlno)-2-metllpropan-2-ol (35 mg, 0,11 mmol), carbonato de ceslo (73 mg, 0,22 mmol), acetato de paladlo (II) (4 mg, 0,02 mmol) y 2-(dlclclohexllfosflno)blfenllo (6 mg, 0,02 mmol) en dloxano (1 ml) a 120sC mediante Irradiación de microondas bajo una atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. Se añadlé un equivalente adicional de cada uno de: 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)anilina, carbonato de ceslo, acetato de paladlo (II) y 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo y se calenté la mezcla de reacción mediante irradiación de microondas a 120sC durante 90 minutos adicionales. Se filtré la mezcla y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido 16 mg (29%).

EM (APCI+) m/z 481 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, ACETONITRILO-d3) 0 1,18 (s, 6 H), 2,18 (s, 3 H), 3,42 (s a, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 4,06 (q, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 6,07 (s a, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,67 (s a, 1 H), 7,85 (s a, 1 H).

Ejemplo 37

N2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4-(2-metoxietil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2.4-diamina

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Se mezclaron 2-cloro-N-(2-metoxietil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-amina (43 mg, 0,14 mmol), 3-metoxi-4- (4-metll-1 H-lmldazol-1 -ll)anlllna (58 mg, 0,29 mmol), carbonato de ceslo (94 mg, 0,29 mmol), acetato de paladlo (II) (5 mg, 0,02 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (8 mg, 0,02 mmol) y dioxano (2 ml) en un vial y se mantuvieron bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calenté la mezcla en un reactor de microondas a 1202C durante 90 mln. Se filtré la mezcla de reacción a través de una almohadilla de tierra de dlatomeas. Se aclaré el tapén de filtro con MeOH. Se retiraron los disolventes a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sélldo, 34 mg (51%).

EM (ES+) m/z 467 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,34 (s, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 3,56 - 3,68 (m, 4 H) 3,86 (s, 3 H) 3,97 (q, 2 H) 4,53 (s, 2 H) 5,22 (s a, 1 H) 6,09 (s, 1 H) 6,89 (s, 1 H) 7,01 - 7,19 (m, 3 H) 7,65 - 7,79 (m, 2 H).

Ejemplo 38

3-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-ilamino)propanonitrilo

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Se mezclaron 3-(2-cloro-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-ilamino)propanonitrilo (29 mg, 0,10 mmol), 3-metoxi-

4-(4-metil-1 H-lmldazol-1 -il)anilina (40 mg, 0,20 mmol), carbonato de ceslo (64 mg, 0,20 mmol), acetato de paladlo (II) (3 mg, 0,01 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo (5 mg, 0,01 mmol) y dloxano (1,5 ml) en un vial y se mantuvieron

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bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla en un reactor de microondas a 1 20sC durante 90 min. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. Se aclaró el tapón de filtro con MeOH. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido, 22 mg (48%).

EM (ES+) m/z 462 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-ó) 8 ppm 2,40 (s a, 3 H) 2,76 (t, 2 H) 3,78 (q, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,98 (q, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 5,15 (s a, 1 H) 6,15 (s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 6,97 - 7,07 (m, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 2 H) 7,62 (s a, 1 H) 7,91 (s a, 1 H).

Ejemplo 39

4-((Bencilamino)metil)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se disolvió 2-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-pirimidin-4-carbaldehído (100 mg, 0,23 mmol) en DCE (4 ml), tHf (1 ml) y DMF (0,1 ml). Se añadieron bencilamina (0,030 ml, 0,28 mmol) y ácido acético (0,013 ml, 0,23 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (69 mg, 0,32 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se extinguió la reacción con agua. Se extrajo la fase acuosa mediante DCM (x2). Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó sobre sílice. Se cargó la sílice en una columna de sílice precargada. Se eluyó la columna con un gradiente de metanol en DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 58 mg (48%).

EM (ES+) m/z 525 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,75 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,91 (s, 2 H) 3,92 - 3,94 (s, 2 H) 3,99 (q, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 7,16 (dd, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 7,34 - 7,38 (m, 2 H) 7,38 - 7,41 (m, 3 H) 7,49 (d, 1 H) 7,73 (d, 1 H) 9,27 (d, 1 H).

Ejemplo 40

4-((3-Fluoroazetidin-1-il)metil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2- amina

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Se mezcló clorhidrato de 3-fluoroazetidina (25 mg, 0,23 mmol) con metanol (5 ml). Se añadió metóxido de sodio (30% en peso en metanol, 0,042 ml, 0,23 mmol) seguido por 2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenilamino)-6- ((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-carbaldehído (80 mg, 0,19 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 min. Se añadió ácido acético (0,035 ml, 0,61 mmol) y se agitó la mezcla durante 5 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (17 mg, 0,27 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h.

Se añadió agua y se agitó la mezcla durante 5 min. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca 44 mg (48%).

EM (ES+) m/z 480 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,30 (s, 3 H) 3,28 - 3,33 (m, 1 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,73 (s, 2 H) 3,77 - 3,85 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (q, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 5,11 - 5,29 (m, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,08 (dd, 1 H) 7,17 (d, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,64 (s, 1 H) 7,71 (d, 1 H).

Ejemplo 41

4-((Dimetilamino)metil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se disolvió 2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-carbaldehído (100 mg, 0,24 mmol) en DCE (4 ml). Se añadieron dimetilamina (2 M en THF, 0,142 ml, 0,28 mmol) y ácido acético (0,014 ml, 0,24 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (80 mg, 0,38 mmol). Se agitó la mezcla a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora 45 min. Se añadió agua y se agitó la mezcla durante 3 minutos luego se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa mediante DCM. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró sobre sílice, luego se sometió a cromatografía en columna que eluía con un gradiente de metanol en DCM. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 22 mg (21%).

EM (ES-) miz 449 [M-H]-. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,30 (d, 3 H) 2,31 - 2,36 (m, 6 H) 3,49 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (q, 2 H) 4,68 (s, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,02 (s, 1 H) 7,04 (dd, 1 H) 7,16 (d, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,63 (d, 1 H) 7,79 (d, 1 H).

Ejemplo 42

4-((3-Fluoroazetidin-1-il)metil)-N-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenil)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina

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Se mezcló clorhidrato de 3-fluoroazetidina (31 mg, 0,28 mmol) con metanol (5 ml). Se añadió metóxido de sodio (0,051 ml, 0,28 mmol) seguido por 2-(3-metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-carbaldehído (100 mg, 0,23 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 min. Se añadió ácido acético (0,042 ml, 0,74 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (20 mg, 0,32 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se añadió agua y se agitó la mezcla durante 5 min. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como un sólido, 48 mg (42%).

EM (ES+) miz 493 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,76 (s, 3 H) 3,32 - 3,46 (m, 2 H) 3,79 (s, 2 H) 3,85 - 3,90 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 4,01 (q, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 5,12 - 5,33 (m, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,18 (dd, 1 H) 7,34 (d, 2 H) 7,51 (d, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 9,28 (d, 1 H).

Ejemplo 43

4-(1-(3-Fluoroazetidin-1-il)etil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2- amina

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Se mezcló clorhidrato de 3-fluoroazetidina (28 mg, 0,25 mmol) con metanol (5 ml). Se añadió metóxido de sodio (0,046 ml, 0,25 mmol) seguido por 1-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanona (90 mg, 0,21 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 min. Se añadió ácido

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acético (0,044 mi, 0,76 mmol). Se agité la mezcla durante 5 min. Se añadió cianoborohidruro de sodio (18 mg, 0,29 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se añadió agua y se agitó la mezcla durante 5 min, luego se diluyó con DCM y bicarbonato de sodio (sat, ac). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con DCM. Se secó la fase orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de MeOH y DCM. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 33 mg (32%).

EM (ES+) miz 495 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,29 (d, 3 H) 2,30 (d, 3 H) 3,08 - 3,20 (m, 1 H) 3,20 - 3,32 (m, 1 H) 3,41 (q, 1 H) 3,56 - 3,67 (m, 1 H) 3,72 - 3,83 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,99 (q, 2 H) 4,67 (s, 2 H) 5,05 - 5,27 (m, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 7,16 (d, 1 H) 7,40 (s, 1 H) 7,64 (d, 1 H) 7,77 (d, 1 H).

Ejemplo 44

1-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)etanol

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Se disolvió 1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)etanona (55 mg, 0,13 mmol) en etanol (5 mi). Se añadió borohidruro de sodio (24 mg, 0,63 mmol) y se agitó la mezcla a t.a. durante 10 min. Se añadió acetona (2 mi) y se agitó la mezcla durante 20 min. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de metanol en DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 40 mg (72%).

EM (ES+) miz 438 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm: 1,54 (d, 1H) 2,29 (d, 3H) 3,85 (s, 3H) 4,00 (q, 2H) 4,68 (s, 2H) 4,81 (q, 1H) 5,86 (bs, 1H) 6,87 (t, 1H) 7,00 (s, 1H) 7,08 (dd, 1H) 7,17 (d, 1H) 7,67 (d, 1H) 7,69 (d, 1H) 7,71 (s, 1H).

Ejemplo 45

2-(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)butan-2-ol

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Se disolvió bromuro de etilmagnesio (0,86 mi, 2,57 mmol, 3M en THF) en THF (5 mi). Se disolvió 1-(2-(3-metoxi-4-(4- metil-1H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-pirimidin-4-il)etanona (140 mg, 0,32 mmol) en THF (5 ml) y se añadió lentamente a la disolución de bromuro de etilmagnesio. Se enfrió la mezcla en hielo, se añadió cloruro de amonio (sat, ac, 5 mi) y se agitó la mezcla durante 5 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc (x2). Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de MeOH en DCM para dar el compuesto del título como un aceite, 63 mg (42%).

EM (APCI+) miz 466 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,82 (t, 3 H) 1,52 (s, 3 H) 1,86 (q, 2 H) 2,30 (d, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,00 (q, 2 H) 4,40 (s a, 1 H) 4,70 (s, 2 H) 6,89 (t, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,08 (dd, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,68 (d, 1 H).

Ejemplo 46

2-(2-(3-Metoxi-4-(2-metiIoxazoI-5-iI)feniIamino)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)-pirimidin-4-iI)propan-2-oI

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Se disolvió 1-(2-(3-metox¡-4-(2-met¡loxazol-5-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)met¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanona (64 mg, 0,15 mmol) en THF (5 ml) y se añadió lentamente a una disolución de bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,391 ml, 1,17 mmol) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió cloruro de amonio (sat, ac, 5 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc (x2). Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna que eluía con un gradiente de metanol en DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 46 mg (69%).

EM (APCI+) m/z 453 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,56 (s, 6 H) 2,52 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,00 (q, 2 H) 4,23 (bs, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 7,01 (s, 1 H) 7,06 (dd, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,43 (bs, 1 H) 7,65 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H).

Ejemplo 47

2-(2-(3-Metoxi-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4-il)propan-2-ol

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Se disolvió 1-(2-(3-metox¡-4-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-trifluoroetox¡)met¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)etanona (60 mg, 0,13 mmol) en THF (5 ml) y se añadió lentamente a una disolución de bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,358 ml, 1,07 mmol) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió cloruro de amonio (sat, ac, 5 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc (x2). Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de MeOH en DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 42 mg (68%).

EM (APCI+) m/z 464 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,57 (s, 6 H) 2,76 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 4,02 (q, 2 H) 4,13 (bs, 1 H) 4,71 (s, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 7,17 (dd, 1 H) 7,36 (d, 1 H) 7,49 (bs, 1 H) 7,52 (d, 1 H) 7,71 (d, 1 H) 9,28 (d, 1 H).

Ejemplo 48

2-(2-(3-Metoxi-4-(2-metiIoxazoI-5-iI)feniIamino)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI)-pirimidin-4-iI)-3-metiIbutan-2-oI

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Se disolvió 1-(2-(3-metox¡-4-(2-met¡IoxazoI-5-¡I)fen¡Iam¡no)-6-((2,2,2-trifIuoroetox¡)met¡I)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡I)etanona (60 mg, 0,14 mmol) en THF (5 ml) y se añadió lentamente a una disolución de isopropilo cloruro de magnesio (2 M en THF, 0,206 ml, 0,41 mmol) en THF (5 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se añadió cloruro de amonio (sat, ac, 5 ml). Se agitó la mezcla durante 5 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc (x2). Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en sílice que eluía con un gradiente de MeOH en DCM para dar el compuesto del título como un sólido, 40 mg (61%).

EM (APCI+) m/z 481 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,74 (d, 3 H) 1,04 (d, 3 H) 1,49 (s, 3 H) 1,84 (s a, 1 H) 2,03 (m, 1 H) 2,52 (s, 3 H) 3,98 (s, 3 H) 4,00 (q, 2 H) 4,25 (s a, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 6,93 (s, 1 H) 7,07 (dd, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,63 (d, 1 H) 7,67 (d, 1 H).

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Ejemplo 49

(2-(3-Metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazoI-1-iI)feniIamino)-6-((2.2.2-trifIuoroetoxi)-metiI)pirimidin-4-iI)(feniI)metanoI

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Se disolvió 2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2.2.2-trifluoroetoxi)metil}-pirimidin-4-oarbaldehído (0.10 g. 0.24 mmol) en THF (5 ml). Se enfrió la mezola en un baño de hielo y se añadió bromuro de fenilmagnesio (3 M. 0.79 ml. 2.37 mmol) durante 30 min. Se añadieron MeOH y cloruro de amonio (ao. sat). Se extrajo la mezola oon EtOAo (x2). Se filtró la fase orgánica a través de una almohadilla de sílioe y sulfato de sodio. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título oomo una película seoa. 50 mg (22%).

EM (APCl+) m/z 500 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 2.29 (s. 3 H) 3.81 (s. 3 H) 3.94 (q. 2 H) 4.64 (d. 2 H) 4.84 (bs. 1 H) 5.69 (s. 1 H) 6.88 (s. 1 H) 6.92 (s. 1 H) 7.06 (dd. 1 H) 7.17 (d. 1 H) 7.30 - 7.41 (m. 3 H) 7.41 - 7.50 (m. 3 H) 7.61 (s. 1 H) 7.62 (d. 1 H).

Ejemplo 50

2-(6-((1.3-Difluoropropan-2-iloxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)pirimidin-4-il)propan-2-ol

imagen141

A una disolución helada de bromuro de metilmagnesio (0.71 ml. 1.0 mmol) en THF (6 ml) se le añadió durante 5 min una disolución de 1 -(6-((1.3-difluoropropan-2-iloxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)pirimidin- 4-il)etanona (43 mg. 0.1 mmol) en tHf (3 ml). Se agitó la reaooión a 02C durante 30 minutos. Se añadió cloruro de amonio (sat. ao). Se redujo el volumen de disolvente mediante evaporación. Se añadió DCM y se separaron las fases. Se oonoentró la fase orgánica y se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título oomo una película seoa (34 mg. 76%).

EM (APCI+) m/z 448 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.56 (s. 6 H) 2.31 (d. 3 H) 3.87 (s. 3 H) 3.91 - 4.07 (m. 1 H) 4.20 (s a. 1 H) 4.54 - 4.60 (m. 2 H) 4.66 - 4.70 (m. 2 H) 4.73 (s. 2 H) 6.87 - 6.91 (m. 1 H) 7.07 (dd. 1 H) 7.10 (s. 1 H) 7.19 (d. 1 H) 7.32 (s. 1 H) 7.66 (dd. 2 H).

Ejemplo 51

4-(CioIopropiImetoxi)-N-[3-metoxi-4-(4-metiI-1 H-imidazoI-1-iI)feniI1-6-[(2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI1pirimidin-2-amina

imagen142

Se añadieron 2-oIoro-4-(oioIopropiImetoxi)-6-[(2.2.2-trifIuoroetoxi)metiI1pirimidina (55 mg. 0.19 mmol). 3-metoxi-4-(4- metiI-1 H-imidazol-1 -il)anilina (45 mg. 0.22 mmol. carbonato de oesio (124 mg. 0.38 mmol) y 2- (dioiolohexilfosfino)bifenilo (10 mg. 0.029 mmol) a dioxano (3 ml) en un tubo de mioroondas. Se añadió acetato de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

paladio (II) (6,4 mg, 0,029 mmol). Se llenó el tubo de nuevo a vacío con nitrógeno y se selló. Se calentó la mezcla en un reactor de microondas a 100 sC durante 2 horas y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Mg2SÜ4 y se retiró el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, que eluía con mezclas de metanol del 0% al 5% en acetato de etilo. Se purificó adicionalmente el producto mediante cromatografía en una columna de fase inversa, que eluía con mezclas de metanol del 0% al 100% en agua que contenían ácido trifluoroacético al 5% para proporcionar el compuesto del título como un sólido, 40 mg (45%).

EM (ESI+) m/z 464 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 ppm 0,34 - 0,37 (m, 2 H), 0,64 - 0,70 (m, 2 H), 1,20 - 1,40 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 3,97 (q, 2 H), 4,20 (d, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H).

Ejemplo 52

2-(6-(1-Etoxi-2.2-difIuorocicIopropiI)-2-(3-metoxi-4-(4-metiI-1H-imidazoI-1-iI)feniIamino)pirimidin-4-iI)propan-2-oI

imagen143

Se calentó una mezcla de 2-(2-cIoro-6-(1-etoxi-2,2-difIuorocicIopropiI)pirimidin-4-iI)propan-2-oI (8 mg, 0,03 mmol), 3- metoxi-4-(4-metiI-1H-imidazoI-1-iI)aniIina (6 mg, 0,03 mmol), carbonato de cesio (17,81 mg, 0,05 mmol), acetato de paladio (1 mg, 4 pmol) y 2-(dicicIohexiIfosfino)bifeniIo (1,5 mg, 4 pmol) en dioxano (1,5 ml) bajo una atmósfera de argón a 120sC durante 90 minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla en bruto a través de un tapón corto de sílice que se lavó con MeOH al 10% en EtOAc (35 ml). Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título como una película seca, 6 mg (48%).

EM (APCI+) m/z 460 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,32 (t, 3 H) 1,57 (s, 6 H) 1,80 -1,91 (m, 1 H) 2,31 (s, 3 H) 2,64 - 2,74 (m, 1 H) 3,57 (q, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,90 (s a, 1 H) 6,95 (dd, 1 H) 7,19 (d, 1 H) 7,25 (s, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,63 (d, 1 H) 7,67 (s a, 1H).

Ensayos biológicos

El nivel de actividad de los compuestos en la formación de Ap se sometió a prueba usando los siguientes métodos: Ensayo de HEK

Se diluyeron los compuestos en DMSO al 100% y se almacenaron a 202C antes de su uso. Se cultivó la línea celular de riñón embrionario humano (HEK) que expresaba de manera estable APP con la mutación sueca (APPswe) usando medio de Eagle modificado con Dulbecco (DMEM) proporcionado con glucosa 4500 g/l, Na-piruvato y GlutaMAX, suero bovino fetal al 10%, penicilina-estreptomicina 100 U/ml (PEST), aminoácidos no esenciales 1x (NEAA), Hepes 10 pM, zeocina 100 pg/ml. Se lavaron las células a aproximadamente el 80% de confluencia con PBS, separadas de frascos de cultivo usando tripsina/EDTA 1x diluido en PBS, se resuspendieron en medios celulares y se sembraron en placa en placas de cultivo celular recubiertas con poli-d-lisina de 384 pocillos a aproximadamente 10000-15000 células/pocillo, en 25 pl de medios celulares. Opcionalmente, se descongelaron células crioconservadas (congeladas y almacenadas a -1402C en el 90% de medios celulares y el 10% de DMSO) se lavaron y se sembraron en placa tal como antes. A continuación, se incubaron las células durante 15-24 h a 372C y el 5% de CO2, tras lo cual se cambió el medio celular. Se añadió medio nuevo que contenía el compuesto de prueba diluido x200 a partir de placa de compuesto preparado a las células antes de incubación adicional durante 4-6 horas a 372C y el 5% de CO2. Tras la incubación con el compuesto de prueba, se analizó la cantidad de péptidos Ap, incluyendo Ap42, Ap40, Ap39, Ap38 y Ap37, secretada al medio celular usando la tecnología de ensayo de electroquimioluminiscencia de Meso Scale Discovery Technology, en combinación con anticuerpos específicos producidos contra los diferentes péptidos Ap. Se sometieron a ensayo los posibles efectos citotóxicos de los compuestos midiendo el contenido en ATP (ViaLight) a partir de lisado celular.

Ensayo de PCN

Se diluyeron los compuestos en el 100% de DMSO y se almacenaron a 202C antes de su uso. Se aislaron células neuronales corticales primarias (PCN) de embriones de ratón de 16 días y se cultivaron en medios de Ham F12 que

contenían suero bovino fetal al 10%, Hepes 10 mM, L-glutamina 2 mM y penioilina-estreptomioina 100 ü/ml. Se sembraron 150000-250000 células/pocillo, en 200 pl de medios celulares en placas recubiertas con poli-D-Lisina de 96 pocilios. Tras la incubación a 37sC, el 5% de CO2 durante cinco días, se cambiaron los medios por medio nuevo que contenía el compuesto de prueba diluido x100, antes de incubación adicional durante 16-20 horas a 37sC y el 5 5% de CO2. Tras la incubación con el compuesto de prueba, se analizó la cantidad de péptidos Ap42 secretada al

medio celular usando el kit de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas de tipo sándwich en fase sólida (ELISA) de Invitrogen para la detección de p-amiloide 1-42 de ratón. Se sometieron a ensayo los posibles efectos citotóxicos de los compuestos midiendo el contenido en ATP (ViaLight) a partir de lisado celular.

10 Resultados

A continuación en la tabla 1 se proporcionan datos biológicos sobre los compuestos a modo de ejemplo.

Tabla 1: valores de pCl50 en los ensayos de HEK y PCN para los ejemplos de la presente invención.

15

Número de ejemplo: pCl50 de Ap42 ensayo de HEK pCl50 de Ap42 ensayo de PCN

1: 7,7 7,3

2: 7,5 7,2

3: 7,6 7,4

4: 7,6 8,0

5: 7,7 7,7

6: 7,5 7,5

7: 7,5 7,5

8: 7,5 7,7

9: 7,6 7,5

10: 7,2 7,5

11: 7,6 7,3

12: 7,1 7,4

13: 7,7 7,3

14: ND 7,4

15: 7,5 7,3

16: 7,3 7,1

17: 6,7 6,7

18: 7,2 7,0

19: 6,7 ND

20: 7,4 7,0

21: 6,9 7,3

22: 7,1 7,2

23: 7,1 7,1

24: 7,0 7,1

25: 7,6 7,3

26: 7,3 7,7

27: 6,8 6,9

28: 7,4 7,0

29: 7,4 7,2

30: 7,4 7,2

31: 6,6 6,5

32: 7,0 6,5

33: 7,4 7,3

34: 7,3 7,0

35: 7,3 7,6

36: 7,2 7,4

37: 7,4 7,2

38: 7,3 7,4

39: 6,9 6,7

40: 6,9 7,0

41: 6,8 ND

42: 7,1 6,6

43: 7,5 6,8

44: 7,3 7,0

45: 7,3 7,2

46: 7,4 7,1

47: 7,3 7,0

48: 7,6 7,3

49: 7,1 7,1

50: 7,1 7,2

51: 7,2 6,9

52: 6,7 6,7

ND = no determinado

La pClao de los nuevos compuestos se mejora en comparación con compuestos conocidos, tales como por ejemplo 5 el compuesto 105 del documento W02009103652, que tiene una pCIso de 6,35-6,36.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

10

15

20

25

30
2.
3.

35
4.

40 5.

45

50
6.

Compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula (la)

imagen1

en la que;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-3,

-C(R8A)(R8B)OH,

-C(R9A)(R9B)-NR6AR6B o ciano-alquilo C1-6,

R2

R3 es fluoro-alquilo C1-3 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3, en el que el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes fluoro,

R4 es hidrógeno o alquilo C1-3,

R5 es -NR6AR6B, -OR7, -CH2OR7,

R6A es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, ciano- alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo C1-6,

o cuando R5 es -NR6AR6B, R6A junto con R4 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, formando así un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno,

R6B es hidrógeno o alquilo C1-6,

o R6A y R6B, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en fluoro y alquilo C1-3,

R7 es alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6 o cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,

o cuando R5 es Or7, R7 junto con R4 es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-, formando así un anillo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno,

R8A es hidrógeno, alquilo C1-6, fluoro-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, fenilo o fenil-alquilo C1-6, y

R , R y R se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-3.

Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno o metilo.

Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilmetilo.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno o metilo.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es -NR6AR6B en el que R6A es metilo o 2-propilo y R6B es hidrógeno, o en el que R6A y R6B, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azetidina, o

R5 es -OR7 en el que R7 es metilo, o

R5 es -C(R8A)(R8B)OH en el que R8A es hidrógeno, metilo, trifluorometilo o ciclopropilmetilo y R8B es hidrógeno o metilo, o

R5 es cianometilo.

Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

4-(azetidin-1-il)-6-((ciclopropilmetoxi)metil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)pirimidin-2- amina,

N4-metil-N2-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)-pirimidin-2,4-diamina, 2-[2-[3-metoxi-4-(4-metilimidazol-1 -il)anilino]-6-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-pirimidin-4-il]acetonitrilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fen¡l)-N4,5-dimetil-6-((2,2,2-tr¡fluoroetoxi)met¡l)p¡rim¡d¡n-
2.4- diamina,

2-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin- 4-il)propan-2-ol,

1- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-5-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin- 4-il)etanol,

1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)-etil)pirimidin-4- il)etanol,

N4-isopropil-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-
2.4- diamina,

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-N4-metil-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2,4- diamina,

(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4- il)metanol,

2- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-(1 -(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)pirimidin-4- il)propan-2-ol,

2,2,2-trifluoro-1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanol,

2-ciclopropil-1 -(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)etanol,

1- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-4-il)-2- metilpropan-1-ol,

2- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4- il)propan-2-ol,

4-((ciclopropilmetoxi)metil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina,

2-(6-(((3,3-difluorociclobutil)metoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1- il)fenilamino)pirimidin-4-il)propan-2-ol,

2-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((3,3,3-trifluoropropoxi)-metil)pirimidin-4- il)propan-2-ol,

4-(azetidin-1-il)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin- 2-amina,

N4-bencil-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-N4-metil-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2,4-diamina,

4-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina,

2-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-(metoximetil)pirimidin-4-il)propan-2-ol, ciclopropil(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin- 4-il)metanol,

2-(6-((ciclopropilmetoxi)metil)-2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenilamino)pirimidin-4- il)propan-2-ol,

6-((ciclopropilmetoxi)metil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-N4-metilpirimidin-2,4- diamina,

1- (2-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4- il)etanol,

2- (2-(3-metoxi-4-(4-metoxi-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4- il)propan-2-ol,

N4-(ciclopropilmetil)-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2,4-diamina,

N4-ciclopropil-N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)metil)pirimidin-
2.4- diamina,

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4-(oxetan-3-il)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2,4-diamina,

1-(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4- ilamino)-2-metilpropan-2-ol,

N2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-N4-(2-metoxietil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2,4-diamina,

3- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1-il)fenilamino)-6-((2,2,2-trifluoroetoxi)-metil)pirimidin-4- ilamino)propanonitrilo,

4- ((3-fluoroazetidin-1 -il)metil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina,

4-((dimetilamino)metil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina,

4-(1 -(3-fluoroazetidin-1 -il)etil)-N-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)fenil)-6-((2,2,2- trifluoroetoxi)metil)pirimidin-2-amina,

10

15
7.

20 8. 9.

25

30
10.

35 11.

40 12.
13.

45

50 14.

1- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡rim¡d¡n-4- ¡l)etanol,

2- (2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡rim¡d¡n-4- il)butan-2-ol,

(2-(3-metoxi-4-(4-metil-1 H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)-6-((2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-met¡l)p¡rim¡d¡n-4- il)(fenil)metanol,

2-(6-((1,3-difluoropropan-2-¡lox¡)metil)-2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡din-4- il)propan-2-ol,

4-(c¡clopropilmetox¡)-N-[3-metox¡-4-(4-met¡l-1 H-imidazol-1 -il)fenil]-6-[(2,2,2- trifluoroetox¡)met¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-amina, y

2-(6-(1-etox¡-2,2-d¡fluoroc¡cloprop¡l)-2-(3-metox¡-4-(4-met¡l-1H-im¡dazol-1-¡l)fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-

il)propan-2-ol,

o sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto anterior.

Composición farmacéutica que comprende como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una patología relacionada con Ap seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Down, una angiopatía p amiloide, angiopatía amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditaria, un trastorno asociado con el deterioro cognitivo, DCL (“deterioro cognitivo leve”), enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, síntomas de déficit de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen vascular mixto, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (¡i) un agente terapéutico adicional, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el al menos un agente se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes antiinflamatorios, agentes de potenciación cognitiva, agentes de potenciación de la memoria y agentes antipsicóticos atípicos.

Composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (la) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en onepezil, galantamina, rivastigmina, tacrina y memantina, olanzapina, aripiprazol, risperidona, quetiapina, clozapina, ziprasidona y olanzapina/fluoxetina, y (iii) un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, para su uso en terapia.