CN110372603A - 一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑5‑氟‑6‑乙基嘧啶的合成方法，第一步，将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入尿素，加完后室温下搅拌，滴加2‑氟丙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2‑3小时，纯化得中间体A；第二步，将中间体A，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5‑10:0.3‑2混合并在25‑100℃下进行氯化反应2‑5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B；第三步，将中间产物B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应10‑16小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C。本发明的方法，不仅提高了收率、缩短反应时间，同时成本降低，对环境污染降低。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘧啶衍生物的合成方法，具体涉及一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一。嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上。因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义。
现有技术中的2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，存在的主要问题在于：合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，以解决现有技术中合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染的缺点。
为了达到以上目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，包括如下步骤：
第一步，将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入尿素，加完后室温下搅拌，滴加2-氟丙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化，得中间体A；
第二步，将中间体A，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B；
第三步，将中间产物B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应10-16小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C。
反应式为：
进一步的，第一步中，纯化的过程为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
进一步的，第二步中，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环（5,4,0）十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯的其中一种或多种的混合物。
进一步的，第二步中，中间体A悬浮与三氯氧磷中，在40摄氏度以下滴加有机碱，加完有机碱后室温搅拌半小时，然后在25-100摄氏度下反应。
进一步的，第二步中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一种。
进一步的，第三步中，有机溶剂萃取过程为：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
本发明具有如下有益效果：本发明以市售2-氟-丙酰乙酸乙酯为原料，经过环合，氯化和还原反应生成2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶。
1：提高了收率，缩短了时间，操作简单，简化了后处理工序
2：反应的起始原料有大量商业化供应，廉价易得，辅料可以回收套用，可明显降低成本
3：由于本发明选用了合适的原料和辅料，避免了生产过程中有毒物质对环境的污染，也提高了操作过程中的安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物A的合成：
在3升三口瓶中，加入甲醇钠180克和1500毫升甲醇，充分溶解后，降温到室温，加入100克尿素，搅拌半小时，滴加滴加220克2-氟丙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2小时，蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2.1，过滤，水洗，得中间体A150克，纯度大于95%，收率69.92%
化合物B的合成：
将150克中间体A悬浮在700克的三氯氧磷中，在39℃滴加200克的三乙胺，加完室温搅拌半小时，然后升温到100℃进行氯化反应2小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B，重结晶得128克，纯度大于98%，收率69.19%；
最终产物C的合成：
将中间产物B128克加入1500毫升乙醇中，再加入150毫升的醋酸，然后分批加入128克锌粉，加热回流反应10小时，降温，过滤，蒸去乙醇，二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品80克，减压精馏得纯品64克，纯度大于98% 收率60.72%。
反应式为：
实施例2
在3升三口瓶中，加入甲醇钠216克和1800毫升甲醇，充分溶解后，降温到室温，加入120克尿素，搅拌半小时，滴加滴加264克2-氟丙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2.5小时，蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2.3，过滤，水洗，得中间体A180克，纯度大于95%，收率66.42%。
化合物B的合成：
将180克中间体A悬浮在1100克的三氯氧磷中，在30℃滴加120克的二异丙基乙基胺，加完室温搅拌半小时，然后升温到100℃进行氯化反应5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B，重结晶得194克，纯度大于98%，收率87.38%；
最终产物C的合成：
将中间产物B194克加入2300毫升乙醇中，再加入230毫升的醋酸，然后分批加入194克锌粉，加热回流反应11.6小时，降温，过滤，蒸去乙醇，二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品124克，减压精馏得纯品99克，纯度大于98% 收率61.97%。
实施例3
在3升三口瓶中，加入甲醇钠270克和2250毫升甲醇，充分溶解后，降温到室温，加入150克尿素，搅拌半小时，滴加滴加330克2-氟丙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应3小时，蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2.9，过滤，水洗，得中间体A232克，纯度大于95%，收率68.48%
化合物B的合成：
将230克中间体A悬浮在2050克的三氯氧磷中，在35℃滴加250克的三异丙基胺，加完室温搅拌半小时，然后升温到100℃进行氯化反应4.5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B，重结晶得215克，纯度大于98%，收率74%；
最终产物C的合成：
将中间产物B215克加入2580毫升乙醇中，再加入200毫升的醋酸，然后分批加入215克锌粉，加热回流反应12小时，降温，过滤，蒸去乙醇，二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品180克，减压精馏得纯品104克，纯度大于98% 收率59%。
实施例4
在3升三口瓶中，加入甲醇钠200克和1670毫升甲醇，充分溶解后，降温到室温，加入111克尿素，搅拌半小时，滴加滴加244克2-氟丙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2.5小时，蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2.8，过滤，水洗，得中间体A168克，纯度大于95%，收率67%
化合物B的合成：
将168克中间体A悬浮在1310克的三氯氧磷中，在25℃滴加130克的N,N-二乙基苯胺，加完室温搅拌半小时，然后升温到100℃进行氯化反应3.5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B，重结晶得168克，纯度大于98%，收率79%；
最终产物C的合成：
将中间产物B168克加入2100毫升乙醇中，再加入170毫升的醋酸，然后分批加入168克锌粉，加热回流反应15小时，降温，过滤，蒸去乙醇，二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品100克，减压精馏得纯品87克，纯度大于98% 收率61%。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
第一步，将甲醇钠溶于甲醇中，降温到室温，加入尿素，加完后室温下搅拌，滴加2-氟丙酰乙酸乙酯，加完升温至回流反应2-3小时，纯化，得中间体A；
第二步，将中间体A，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物B；
第三步，将中间产物B加入乙醇，锌粉，醋酸，加热回流反应10-16小时，降温，过滤，蒸去乙醇，有机溶剂萃取，蒸干得粗品，减压精馏得纯品产物C。
反应式为：
2.如权利要求1所述的一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，其特征在于：第一步中，纯化的过程为：蒸去溶剂，加入水溶解，稀盐酸酸化，调节PH值到2-3，过滤，水洗。
3.如权利要求1所述的一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯的其中一种或多种的混合物。
4.如权利要求1或2所述的一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，中间体A悬浮与三氯氧磷中，在40摄氏度以下滴加有机碱，加完有机碱后室温搅拌半小时，然后在25-100摄氏度下反应。
5.如权利要求3所述的一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一种。
6.如权利要求4所述的一种2-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的合成方法，其特征在于：第三步中，有机溶剂萃取过程为：二氯甲烷提取，合并有机相，蒸干得粗品。
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