ES2665036T3

ES2665036T3 - Bencilinazoles sustituidos para su uso como inhibidores de BUB1 cinasa en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas

Info

Publication number: ES2665036T3
Application number: ES12766997.6T
Authority: ES
Inventors: Marion Hitchcock; Anne Mengel; Vera PÜTTER; Gerhard Siemeister; Antje Margret Wengner; Hans Briem; Knut Eis; Volker Schulze; Amaury Ernesto FERNANDEZ-MONTALVAN; Stefan Prechtl; Simon Holton; Jörg Fanghänel; Philip Lienau; Cornelia PREUSSE; Mark Jean Gnoth
Original assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-10-06
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2018-04-24
Anticipated expiration: 2032-10-04
Also published as: NO2763982T3; HRP20180546T1; GT201400063A; IL231591A0; RS57099B1; EA201400412A1; MX2014004122A; KR20140075775A; CR20140161A; US20170260198A1; CO6930363A2; KR102007056B1; PT2763982T; JP2014531465A; AP2014007533A0; CN103974948B; CU20140043A7; AU2012320582B2; MX361279B; WO2013050438A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, R2/R3 son independientemente cada uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcoxi C1-6, R4 es independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, -O-(alquileno C2-6)-O-C(O)-(alquilo C1-6), haloalcoxi C1-6, - C(O)OR9, -( alquileno C1-6)-C(O)OR9, -C(O)-(alquilo C1-6), -C(O)NR10R11, cicloalquilo C3-7, -S-(haloalquilo C1-6), SF5, -SO2NH-(cicloalquilo C3-7), -SO2NR10R11, NR10R11, heteroarilo que opcionalmente se sustituye independientemente una o más veces con ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11, en la cual dos de R2, R3 (R4)n, cuando se encuentran en posición orto entre sí, pueden formar junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O o N, y que contiene opcionalmente un doble enlace adicional y/u opcionalmente sustituido con un grupo oxo (>=O) y/o un grupo alquilo C1-4, n es 0 - 3 R6 es (a) hidrógeno; (b) hidroxi; (c) ciano; (d) alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con (d1) OH, (d2) -O-(alquilo C1-6), (d3) C(O)OR9, (d4) C(O)NR10R11, (d5) NR10R11, (d6) -S-(alquilo C1-6), (d7) -S(O)-(alquilo C1-6), (d8) -SO2-(alquilo C1-6), (d9) SO2NR10R11, (d10) heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con C(O)OR9 u oxo (>=O), (d11) heteroarilo, que está opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11, (alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6), (e) SO2NR10R11, (f) cicloalcoxi C3-7, (g) haloalcoxi C1-6, (h) COOR9, (i) -C(O)NR10R11, (j) -O-heteroarilo opcionalmente sustituido con CN, (k) **(Ver fórmula)** (l) -O-(alquileno C2-6)-O-(alquilo C1-6) que está opcionalmente sustituido con hidroxi, NH(CO)OR9, R7 es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con heteroarilo, (c) haloalquilo C1-6, (d) hidroxialquilo C1-6, (e) **(Ver fórmula)** en la cual el * es el punto de unión, (f) -C(O)-(alquilo C1-6), (g) -C(O)-(alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6), (h) -C(O)-(alquileno C1-6)-O-(alquileno C2-6)-O-(alquilo C1-6), (i) -C(O)-heterociclilo, (j) bencilo en el cual el anillo fenilo ring está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, C(O)OR9, (k) heteroarilo u opcionalmente, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que R7 se une, forman un anillo de 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, N, y que está opcionalmente sustituido con (alquilo C1-6)-OH, (alquilo C1-6)-NR10R11, R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11, m es 0-4 R9 es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-6 que opcionalmente está sustituido con hidroxi, R10, R11 son independientemente cada uno del otro hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, -(CO)- (alquilo C1-6), CHO, COOR9, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S o N, y que está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de flúor o COOR9, o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Description

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(j): bencilo en el cual el anillo fenilo está opc. sust. con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, C(O)OR9,

(k): heteroarilo

5u opcionalmente, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que R7 está unido, forma un anillo de 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, N, y que está opcionalmente sustituido con (alquilo C1-3)-OH, (alquilo C1-3)-NR10R11,

R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, 10 C(O)OR9, C(O)NR10R11,

m es 0-4

R9 es (a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-3 que opcionalmente está sustituido con hidroxi,

R10, R11 son independientemente cada uno del otro hidrógeno, alquilo C1-3, hidroxialquilo C1-3, alcoxi C1-3,

15 (CO)(alquilo C1-3), CHO, COOR9 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S o N, que está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de flúor o COOR9,

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

20 Un aspecto adicional de la invención are compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, R2/R3 son independientemente cada uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-4,

hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)OR9, -(alquileno C1-4)-C(O)OR9, -C(O)-(alquilo C1-4),

25 C(O)NR10R11, cicloalquilo C3-6, -S-(haloalquilo C1-6), SF5, -SO2NH-(cicloalquilo C3-6), -SO2NR10R11, heteroarilo que opcionalmente se sustituye independientemente una o más veces con ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11,

en la cual dos de R2, R3 (R4)n, cuando se encuentran en posición orto entre sí, pueden formar junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 30 heteroátomos seleccionados entre O o N, y opcionalmente un doble enlace adicional y/o a grupo carbonilo

y/o un grupo alquilo C1-4, n es 0-3 R6 es (a) hidrógeno;

(b) hidroxi; 35 (c) ciano;

(d) alcoxi C1-4 opc. sust. con

(d1) 1-2 OH, (d2) NR10R11, (d3) SO2NR10R11,

40 (d4) heterociclilo, (d5) heteroarilo, que está opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11,

(e) SO2NR10R11, ;

(f) cicloalcoxi C3-6, 45 (g) haloalcoxi C1-4,

(h): -C(O)NR10R11,

(i): O-heteroarilo opc. sust. con CN

(j)

imagen7

en la cual el * es el punto de unión,

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imagen9

(alquilo C1-4) o COOR9 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S o N, que está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de flúor o COOR9,

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, 5 tautómero o estereoisómero.

Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

R1 es hidrógeno, halógeno, R2/R3 son independientemente cada uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, haloalquilo C1-4, R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, haloalquilo C1-4,

10 hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)OR9, -(alquileno C1-4)-C(O)OR9, -C(O)-(alquilo C1-4), C(O)NR10R11, cicloalquilo C3-7, -S-(haloalquilo C1-4), SF5, -SO2NH-(cicloalquilo C3-7), -SO2NR10R11, heteroarilo que opcionalmente se sustituye independientemente una o más veces con ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11, en el cual dos de R2, R3 (R4)n, cuando se encuentran en posición orto entre sí, pueden formar junto con

15 los dos átomos de carbono a los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre O o N, y opcionalmente un doble enlace adicional y/o un grupo carbonilo y/o un grupo alquilo C1-4,

n es 0-3 R6 es (a) hidrógeno;

20 (b) hidroxi;

(d) alcoxi C1-6 opc. sust. con

(d1) 1-2 OH, (d2) NR10R11, (d3) SO2NR10R11,

25 (g) haloalcoxi C1-6,

(k)

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en la cual * es el punto de unión, R7 es

(a): hidrógeno,

(c): haloalquilo C1-6,

(d): hidroxialquilo C1-4,

(e)

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35: en la cual * es el punto de unión,

(f) -C(O)-(alquilo C1-4)

(g) -C(O)-(alquileno C1-4)-O-(alquilo C1-4)

(h) -C(O)-(alquileno C1-4)-O-(alquileno C1-4)-O-(alquilo C1-4)

(i) -C(O)-heterociclilo,

40: (j) bencilo en el cual el anillo fenilo está opc. sust. con 1-5 sustituyentes independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, seleccionados

imagen12

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R7 es hidrógeno, metilo, difluorometilo, hidroxietilo,

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en la cual * es el punto de unión, -(CH2)2-tetrazolilo, piridin-4-ilo, -C(O)-tetrahidropiran-4-ilo, -C(O)-CH2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)CH2-O5 (CH2)2-O-CH3 o bencilo que está opcionalmente sustituido una o más veces con flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-CH2-CF3, -C(O)OCH3,

R8 es hidrógeno, flúor, ciano, CF3, C(O)NH2, C(O)OH, C(O)OC2H5, C(O)(CH2)2-OH, m es 0, 1 o 2 R9 es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, hidroxietilo,

10 R10/R11 es independientemente cada uno del otro hidrógeno, metilo, hidroxietilo,

R1 es hidrógeno,

15 R2/R3 es independientemente flúor, cloro, bromo, ciano CF3, u -O-CH2-CF3, R4 es independientemente cada uno del otro hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, ciano, -CH3, -C3H9, ciclopropilo, 1-propenilo, -CF3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -C(CH3)2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2-OH, -OCH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -C(O)CH3, -COOH, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC(CH3)3, -CH2-COOC2H5, -CH2-COOH, C(CH3)2-COOC2H5, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH-(CH2)2-OH, -C(O)-(N-morfolino), -SO2-NH

20 ciclopropilo, -SO2-(N-morfolino), 5-metil-oxa-diazol-3-ilo, en la cual dos de R2, R3 (R4)n, cuando se encuentran en posición orto entre sí, forman junto con los dos átomos de carbono a los que están unidos, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -(CH3)C=CH-(C=O)-O-, -CH2-(C=O)-O-, -(CH2)2(C=O)-NH-, n es 0, 1, 2 o 3,

25 R6 es hidrógeno, hidroxi, -OCH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -O-(CH2)2-OH, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-CH2-SO2NH2,

imagen15

en la cual * es el punto de unión, R7 es hidrógeno, metilo, difluorometilo, hidroxietilo,

imagen16

en la cual * es el punto de unión, -C(O)-tetrahidropiran-4-ilo, -C(O)-CH2-O-CH3, -C(O)-CH3, -C(O)CH2-O-(CH2)2-O

30 CH3 o bencilo que está opcionalmente sustituido una o más veces con flúor, cloro, ciano, metilo, difluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, -O-CH2-CF3, -C(O)OCH3, R8 es hidrógeno, flúor, ciano, C(O)NH2, m es 0, 1 o 2 R9 es hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, hidroxietilo,

35 R10/R11 es independientemente cada uno del otro hidrógeno, metilo, hidroxietilo, o un N-óxido, una sal, un tautómero

o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que,

R1 es hidrógeno, ,

R2/R3 es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, CF3, -O-CH3 u -O-CH2-CF3,

40 R4 es independientemente cada uno del otro hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, ciano, NO2, hidroxi, -CH3, -C3H7, ciclopropilo, 1-propenilo, -C=CH, -CF3, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -C(CH3)2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -C(CH3)2-CH2-OH, -OCH3, -O-CH2-CH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -O-(CH2)-O-C(O)-CH3, -C(O)CH3, -COOH, -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OC(CH3)3, -CH2-COOH, -CH2-COOC2H5, -C(CH3)2-COOC2H5, C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, -C(O)NH-(CH2)2-OH, -C(O)-(N-morfolinilo), -SO2-NH-ciclopropilo,

45 -SO2-(N-morfolinilo), NH2, NH-C(O)(CH3), 5-metil-oxa-diazol-3-ilo, N-pirrolilo, N-pirazolilo, -S-CF3, SF5, en la cual dos de R2, R3 (R4)n, cuando se encuentran en posición orto entre sí, forman juntos -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -(CH3)C=CH-(C=O)-O-, -CH2-(C=O)-O-, -(CH2)2-(C=O)-NH-, que junto

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clorhidrato de 2-[1-(2,6-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina (1:1),

clorhidrato de [2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]metanol (1:1), clorhidrato de (2R)-3-({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)propano-1,2-diol

(1:1), N-{2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}-N-(piridin-4-il)acetamida, N-{2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}-2-metoxi-N-(piridin-4-il)acetamida, N-{2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}-N-(piridin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, N-{2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}-2-(2-metoxietoxi)-N-(piridin-4-il)acetamida, 2-[{2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}(piridin-4-il)amino]etanol, (3-{[{2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}(piridin-4-il)amino]metil}oxetan-3-il)metanol, 2-{1-[4-bromo-2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil]-1H-indazol-3-il}-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-{1-[4-bromo-2,6-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)bencil]-1H-indazol-3-il}-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, ácido 2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzoico, ácido ({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)acético, 2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)-N-metilbenzamida, 2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzamida, 2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)-N,N-dimetilbenzamida, 2,4-dicloro-N-(2-hidroxietil)-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzamida, [2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil](morfolin-4-il)metanona, 3,5-dif)uoro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-y)amino)pirimidin-2-y)]-1H-indazol-1-il}metil)-N-metilbenzamida, 2-[1-(4-etinil-2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, {2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-8-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7-il}metanol, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-metil-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3-carbonitrilo, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N,N-di(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3-carboxilato de metilo, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 4-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3-carbonitrilo, 2-[(3-{4-[(2,6-dimetilpiridin-4-il)amino]-5-metoxipirimidin-2-il}-1H-indazol-1-il)metil]-5-etoxi-3-fluorofenol, 4-({5-metoxi-2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}amino)piridin-2(1H)-ona, 4-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-2(1H)-ona, 4-({5-metoxi-2-[1-(4-propilbencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}amino)nicotinonitrilo, 4-({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3-carboxamida, 4-({5-metoxi-2-[1-(4-propilbencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}amino)piridin-3-carboxamida, 4-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3-carboxamida, 4-({2-[1-(2,6-difluoro-4-hidroxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3-carboxamida,

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5-metoxi-2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-N-(2-metilpiridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(metilsulfinil)etoxi]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(metilsulfinil)etoxi]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina

(Enantiómero 1),

2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(metilsulfinil)etoxi]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina (Enantiómero 2), 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(metilsulfonil)etoxi]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 5-(2-aminoetoxi)-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-(morfolin-2-ilmetoxi)-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, Preparación de 4-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3

carboxilato de etilo, N-(3,5-difluoropiridin-4-il)-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-amina, 2-[1-(3-amino-2,6-diclorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, N-[2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]acetamida, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-4-metil-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido,

tautómero o estereoisómero. En un aspecto de la invención compuestos de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente se seleccionan entre el grupo que consiste en:

2-[1-(6-cloro-2-fluoro-3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(6-cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 5-metoxi-2-(1-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil]-1H-indazol-3-il}-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-cloro-4,5-dimetilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 5-metoxi-2-{1-[4-(pentafluoro-lambda<sup>6</sup>-sulfanil)bencil]-1H-indazol-3-il}-N-(piridin-4-il)pirimidin-4

amina, 2-[1-(2,6-difluoro-3-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, N-(2,6-difluoro-3-metoxibencil)-2-[1-(2,6-difluoro-3-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4

il)pirimidin-4-amina, 2-{1-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-il)metil]-1H-indazol-3-il}-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, N-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4

amina, 2-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzonitrilo, 2-[1-(2-cloro-4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, N-(2,6-difluorobencil)-2-[1-(2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 5-metoxi-N-(piridin-4-il)-2-(1-{3-[(trifluorometil)sulfanil]bencil}-1H-indazol-3-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, N-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-2-[1-(2,3-difluoro-4-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4

amina,

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5

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35

4-{[{2-[1-(4-ciano-2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}(piridin-4-il)amino]metil}-3fluorobenzonitrilo, 2-{1-[2,6-dicloro-3-(trifluorometil)bencil]-1H-indazol-3-il}-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, [3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]acetato de etilo, 2-[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, N-ciclopropil-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)bencenosulfonamida, 6-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)-1-benzofuran-2(3H)-ona, 2-{1-[4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobencil]-1H-indazol-3-il}-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 3-cloro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzoato de terc-butilo, 2-[3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]-2-metilpropanoato de etilo, 4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzonitrilo

5-metoxi-2-{1-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)bencil]-1H-indazol-3-il}-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina N-[4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobencil]-2-{1-[4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobencil]-1H-indazol-3-il}-5-metoxi-N(piridin-4-il)pirimidin-4-amina,

5-metoxi-N-(piridin-4-il)-2-{1-[3-(1H-pirrol-1-il)bencil]-1H-indazol-3-il}pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol, 2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol, 2-[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol, {3-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]oxetan-3

il}metanol, {3-[({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]oxetan-3-il}metanol, (3-{[(2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}pirimidin-4-il)(piridin-4

il)amino]metil}oxetan-3-il)metanol, 1-({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metanosulfonamida, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)-5-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi]pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)-5-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi]-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pirimidin

4-amina, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)pirimidin-4-amina, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-ciclopropil-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-(1-{2,6-difluoro-4-[(1E)-prop-1-en-1-il]bencil}-1H-indazol-3-il)-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 1-[3,5-difluoro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]etanona, [2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]metanol,

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Otro aspecto de la invención consiste en compuestos de fórmula (I), en la que n es al menos 1.

Otro aspecto de la invención consiste en compuestos de fórmula (I), en la que n es 1.

5 Otro aspecto de la invención consiste en compuestos de fórmula (I), en la que

R6 es (a) hidrógeno;

(b): hidroxi;

(c): ciano;

(d): alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido en forma independiente una o más veces con

10 (d1) OH, (d2) –O-(alquilo C1-6) (d3) C(O)OR9, (d4) C(O)NR10R11, (d5) NR10R11,

15 (d6) –S-(alquilo C1-6), (d7) –S(O)-(alquilo C1-6), (d8) –SO2-(alquilo C1-6) (d9) SO2NR10R11, (d10) heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con C(O)OR9 u oxo (=O),

20 (d11) heteroarilo, que está opcionalmente sustituido en forma independiente una o más veces con ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11, (alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6),

(e) SO2NR10R11,

(f) cicloalcoxi C3-7, 25 (g) haloalcoxi C1-6,

(h): COOR9,

(i): -C(O)NR10R11,

(j): -O-heteroarilo opcionalmente sustituido con CN

(k)

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O

30 ,

en la cual * es el punto de unión,

(l) –O-(alquileno C2-6)-O-(alquilo C1-6) que está opcionalmente sustituido con hidroxi, NH(CO)OR9,

Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R6 es alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido en forma independiente una o más veces.

35 Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (I), en la que R6 es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido en forma independiente una o más veces con ciano, alquilo C14, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, C(O)OR9, C(O)NR10R11, (alquilo C1-6)-O-(alquilo C1-6). Otro aspecto de la invención consiste en compuestos de fórmula (I), en la que R6 es –O-(alquilo C2-6)-O-(alquilo C1-6) que está opcionalmente sustituido con hidroxi o NH-C(O)OR9.

40 Otro aspecto de la invención consiste en compuestos de fórmula (I), en la que R6 es alcoxi C1-6 que está opcionalmente sustituido en forma independiente una o más veces con

(d1) OH, (d2) –O-(alquilo C1-6) (d3) C(O)OR9,

45 (d4) C(O)NR10R11, (d5) NR10R11, (d6) –S-(alquilo C1-6), (d7) –S(O)-(alquilo C1-6), (d8) –SO2-(alquilo C1-6)

50 (d9) SO2NR10R11, (d10) heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con C(O)OR9 u oxo (=O), (d11) heteroarilo, que está opcionalmente sustituido en forma independiente una o más veces con ciano,

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Procedimientos generales

Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas 1 a 6. En los esquemas y procedimientos que se describen a continuación se ilustran rutas de síntesis para preparar los compuestos de la fórmula general (I) de la invención, y no deben interpretarse en un sentido limitativo. Para el 5 experto en la técnica resultará evidente que se puede modificar el orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas de diversas maneras. Por lo tanto, el orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas no pretende ser limitativo. Además, se puede lograr una interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4, R6, R7 o R8 antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, la reducción o la oxidación de 10 grupos funcionales, la halogenación, la metalación, la sustitución u otras reacciones conocidas por los expertos en la materia. Estas transformaciones incluyen las que dan como resultado la introducción de una funcionalidad que permite una interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). En los párrafos posteriores se describen ejemplos

15 específicos.

En el Esquema 1 se describe una ruta para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ia). En los casos en los que esta ruta no sea factible, se puede aplicar el esquema 2.

Esquema 1

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temperaturas de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción tiene lugar a temperatura ambiente.

Los intermedios de la fórmula general (I-6) se hacen reaccionar después con una fuente de hidruro adecuada, tal como, por ejemplo, trietilsilano, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), en la

5 presencia de un catalizador de Pd adecuado, tal como, por ejemplo, acetato de paladio (II) junto con un ligando adecuado, tal como, por ejemplo, propan-1,3-diilbis(difenilfosfano) en un intervalo de temperaturas de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferentemente la reacción se lleva a cabo a 60 ºC, para facilitar compuestos de la fórmula general (If).

Los compuestos de la fórmula general (If ’) que es un compuesto de la fórmula (If) en la que R7 = hidrógeno, se

10 pueden convertir en compuestos de la fórmula general (Ig y Ih) de acuerdo con el procedimiento representado en el Esquema 5.

Esquema 5

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Esquema 5: Procedimiento para la transformación de compuestos de la fórmula general (If’) en compuestos de la 15 fórmula general (Ig) y (Ih), en las que R1, R2, R3, R4, R8, m y n tienen el significado indicado para la fórmula general

(I), anterior. Además, se puede lograr una interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4, R7a, R7b

o R8 antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden comprender la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, la reducción o la oxidación de grupos funcionales, la halogenación, la metalación, la sustitución u otras reacciones conocidas por los expertos en la

20 materia. Estas transformaciones incluyen las que dan como resultado la introducción de una funcionalidad que permite una interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados, su introducción y su escisión son bien conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999).

R7a representa alquilo C1-6, de manera independiente opcionalmente sustituido una o más veces con heteroarilo, 25 halógeno, hidroxi, o R7a representa

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O

,

en la cual el * es el punto de unión, o R7a representa bencilo, en la cual el anillo fenilo está sustituidu opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, C(O)OR9. X es como se define debajo del esquema 1,

30 anterior, o por ejemplo 2-óxido de 1,3,2-dioxatiolano.

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5

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diastereoméricas se separan por cristalización, en particular, cristalización fraccionada, o cromatografía. Las mezclas enantioméricas se pueden separar, por ejemplo, formando diastereómeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereómeros obtenidos y eliminando el agente auxiliar quiral. Por ejemplo, como agentes auxiliares quirales se pueden usar ácidos quirales tal como por ejemplo, ácido mandélico, para separar las bases enantioméricas, y se pueden usar bases quirales para separar los ácidos enantioméricos, por medio de la formación de sales diastereoméricas. Además, se pueden formar derivados diastereoméricos, tales como ésteres diastereoméricos, a partir de mezclas enantioméricas de alcoholes o mezclas enantioméricas de ácidos, usando ácidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Además, se pueden usar complejos diastereoméricos o clatratos diastereoméricos para separar las mezclas enantioméricas. Como alternativa, las mezclas enantioméricas se pueden separar usando columnas de separación quiral en cromatografía. Otro procedimiento apropiado para aislar enantiómeros es la separación enzimática.

Un aspecto preferido de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 de acuerdo con los ejemplos.

Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en sus sales, u opcionalmente, las sales de los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son conocidos por los expertos en la materia.

Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en sus N-óxidos. El N-óxido también se puede introducir por medio de un intermedio. Los N-óxidos se pueden preparar por tratamiento de un precursor apropiado con un agente oxidante, tal como ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, a temperaturas adecuadas, tal como entre 0 ºC y 40 ºC, en general se prefiere temperatura ambiente. Otros procedimientos correspondientes para formar N-óxidos son conocidos por el experto.

Utilidad comercial

Como se ha mencionado anteriormente, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben efectivamente Bub1, dando como resultado finalmente la apoptosis y la muerte celular y por ello se puede usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolado, respuestas celulares inmunes inapropiadas o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades acompañadas de un crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolado, respuestas celulares inmunes inapropiadas o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, en particular en la que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolado, dichas respuestas celulares inmunes inapropiadas

o dichas respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediados por Bub1, tal como, por ejemplo, neoplasias benignas y malignas, más específicamente tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello incluyendo tumores de cerebro y metástasis de cerebro, tumores de tórax incluyendo tumores de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endócrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos, en especial tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, cervicouterino, colon, glándulas endócrinas (por ejemplo, tiroides y corteza adrenal), tumores endócrinos, de endometrio, esófago, tumores gastrointestinales, de células germinales, de riñón, de hígado, de pulmón, de laringe e hipofaringe, mesotelioma, de ovario, de páncreas, de próstata, rectal, renal, de intestino delgado, de tejidos blandos, de estómago, de piel, de testículo, de uréter, de vagina y vulva, así como neoplasias malignas incluyendo tumores primarios en dichos órganos y los correspondientes tumores secundarios en órganos distantes ("metástasis de tumores"). Los tumores hematológicos pueden ser, por ejemplo, formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, a saber enfermedad no Hodgkin, leucemia mieloide crónica y aguda (CML/AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células T. También está incluido el síndrome mielodisplásico, la neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos y distintos tipos de cáncer de sitio primario desconocido, así como formas malignas relacionadas con SIDA.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento de tumores cervicouterinos, de mama, de pulmón de células no pequeñas, de próstata, de colon y melanoma y/o metástasis de los mismos, especialmente preferidos para el tratamiento de los mismos, así como un procedimiento de tratamiento de tumores cervicouterinos, de mama, de pulmón de células no pequeñas, de próstata, de colon y melanoma y/o metástasis de los mismos, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I).

Un aspecto de la invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento de tumores cervicouterinos, así como un procedimiento de tratamiento de tumores cervicouterinos que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I).

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la invención se relaciona por lo tanto con un compuesto de la fórmula general I, o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dichos N-óxido, tautómero o estereoisómero, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla

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funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.

Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, formulaciones de microesferas poliméricas y formulaciones de geles poliméricos, que son conocidas en la técnica.

Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente mediante un dispositivo de administración mecánica. La construcción y el uso de dispositivos de administración mecánica para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente al cerebro, comprenden comúnmente la colocación de un catéter de administración del fármaco en el sistema ventricular del paciente para superar la barrera hematoencefálica. Se describe uno de estos sistemas de administración por implantación, usado para transportar los agentes a regiones anatómicas específicas en el cuerpo, en la Patente de los EE. UU. n.º 5011472, publicada el 30 de abril de 1991.

Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición convencionales farmacéuticamente aceptables, generalmente conocidos como vehículos o diluyentes, según sea necesario o se lo desee. Pueden usarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos que se describen en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora en el presente documento a modo de referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Parte1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Los ingredientes farmacéuticos de uso común que pueden emplearse, según sea apropiado, para formular la composición destinada a una ruta de administración determinada, incluyen:

agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);

agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, soluciones de amonio, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);

adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado);

propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 y CClF3);

agentes de desplazamiento aéreo -los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno y argón;

conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);

conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);

antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio);

materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polímeros de bloque, goma natural y sintética, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);

agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de dihidrato de sodio);

agentes de transporte (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de maní, aceite de sésamo, inyecciones bacteriostáticas de cloruro de sodio y agua bacteriostática para inyección);

agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, edetato de disodio y ácido edético);

colorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, FD&C Rojo n.º 3, FD&C Rojo n.º 20, FD&C Amarillo n.º 6, FD&C Azul n.º 2, D&C Verde n.º 5, D&C Naranja n.º 5, D&C Rojo n.º 8, caramelo y óxido férrico rojo);

agentes de transparentado (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bentonita);

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lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc);

opacantes para comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio);

agentes de acabado de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de carnuba y cera blanca);

agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina);

agentes tonificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro de sodio);

agentes para incrementar la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y

agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de polioxietileno).

Pueden ilustrarse las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención como se indica a continuación:

Solución i.v. estéril: Se puede preparar una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando agua estéril para inyección, y puede ajustarse el pH según sea necesario. La solución se diluye para la administración a 1 – 2 mg/ml con dextrosa estéril al 5 % y se administra como una infusión IV sobre un período de 60 minutos aproximadamente.

Polvo liofilizado para una administración i.v.: Se puede preparar una preparación estéril con (i) 100 -1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) citrato de sodio 32-327 mg/ml, y (iii) 300 – 3000 mg de Dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable o dextrosa al 5 % estéril, hasta una concentración de entre 10 y 20 mg/ml, que se diluye aún más con salina o dextrosa al 5 % hasta 0,2 – 0,4 mg/ml, y después es administrada ya sea como un bolo IV o por infusión IV sobre un período de 15 – 60 minutos.

Suspensión intramuscular: Se puede preparar la siguiente solución o suspensión para inyección intramuscular:50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención

5 mg/ml de carboximetilcelulosa de sodio 4 mg/ml de TWEEN 80 9 mg/ml de cloruro de sodio 9 mg/ml de alcohol bencílico

Cápsulas de gelatina dura: Se prepara una gran cantidad de cápsulas rellenando cápsulas de gelatina convencionales de dos piezas con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio cada una.

Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible, tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, y se la inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida, de modo de formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg de principio activo. Las cápsulas se lavan y secan. El principio activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible con agua.

Comprimidos: Se prepara una gran cantidad de comprimidos empleando procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificación comprende 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o demorar la absorción.

Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata: Son formas de dosificación sólidas orales elaboradas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para una disolución y una administración inmediata de la medicación. Se mezcla el principio activo en un líquido que contiene un ingrediente, tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o cápsulas sólidas mediante técnicas de secado por congelamiento y extracción en estado sólido. Los compuestos de fármaco pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos para producir matrices porosas de liberación inmediata que no requieren de agua.

Dosis y administración

Sobre la base de las técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos de utilidad en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas de toxicidad estándar y

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La expresión "de acuerdo con" dentro de la sección experimental se utiliza en el sentido de que el procedimiento en cuestión se utilizará en "forma análoga".

Parte experimental

En la siguiente tabla se indican las abreviaturas usadas en este párrafo y la sección de ejemplos de intermedios y de ejemplos, siempre que no estén explicadas en el cuerpo del texto.

Abreviatura: Significado

ac.: acuoso

alloc: aliloxicarbonilo

boc: t-butoxicarbonilo

a: amplio

IC: ionización química

d: doblete

dd: doblete de dobletes

DAD: detector por arreglo de diodos

DCM: diclorometano

DMF: N,N-dimetilformamida

ELSD: detector de dispersión de luz evaporativa

EtOAc: acetato de etilo

Equiv.: equivalente

IEN: ionización por electroatomización (ES)

HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (n.º CAS 148893-10-1)

HPLC: cromatografía líquida de alta presión

CL-EM: Cromatografía líquida – espectrometría de masa

m: multiplete

EM: espectrometría de masas

n-BuLi: n-butillitio

RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos (δ) se expresan en ppm . Los desplazamientos químicos se corrigieron estableciendo la señal de DMSO en 2,50 ppm a menos que se defina de otra manera.

PDA: Arreglo de fotodiodos

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Con el fin de comprender mejor esta invención, se ofrecen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos solamente sirven fines ilustrativos y no deben considerarse como limitativos del alcance de la invención en modo alguno. Todas las publicaciones mencionadas se incorporan por completo en el presente documento a modo de referencia.

Condiciones de CL-EM analíticas

Los datos de CL-EM indicados en las siguientes descripciones experimentales específicas se refieren (a menos que se indique lo contrario) a las siguientes condiciones:

Sistema:: Waters Acquity UPCL-EM: Inyector de disolvente binario, inyector/organizador de muestras, controlador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001 o ZQ4000

Columna:: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm

Disolvente:: A1 = agua + 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) A2 = agua + 0,2 % vol. de amoníaco (32 %)

B1 = acetonitrilo

Gradiente:: 0-1,6 min, 1-99 % de B; 1,6-2,0 min, 99 % de B

Flujo:: 0,8 ml/min

Temperatura:: 60 ºC

Inyección:: 2,0 µl

Detección:: DAD, intervalo de barrido 210-400 nm -> Tabla Picos

ELSD

Procedimientos:: EM IEN+, IEN-Switch -> son posibles diversos rangos de barrido (Encabezado de Informe) Procedimiento 1: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_100_1000.flp Procedimiento 2: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_1000.flp Procedimiento 3: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_2000.flp Procedimiento 4: A1 + B1 = C:\MassLynx\Mass_160_1000_BasicReport.flp Procedimiento 5: A2 + B1 = C:\MassLynx\NH3_Mass_100_1000.flp Procedimiento 6: A2 + B1 = C:\MassLynx\NH3_Mass_160_1000_BasicReport.flp

Condiciones de HPLC preparativa

La "purificación por HPLC preparativa" en las posteriores descripciones experimentales específicas se refiere a las 10 siguientes condiciones (a menos que se indique lo contrario):

Datos analíticos (pre-y post analíticos: Procedimiento B):

Sistema:: Waters Acquity UPCL-EM: Inyector de disolvente binario, inyector/organizador de muestras, controlador de columna, PDA, ELSD, SQD 3001

Columna:: Acquity BEH C18 1,7 50x2,1 mm

Disolvente:: A = agua + 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %)

B = Acetonitrilo

Gradiente:: 0-1,6 min, 1-99 % de B; 1,6-2,0 min, 99 % de B

Flujo:: 0,8 ml/min

(continuación)

Temperatura:: 60 ºC

Inyección:: 2,0 µl

Detección:: DAD, intervalo de barrido 210-400 nm EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z ELSD

Procedimientos:: Purify_pre.flp Purify_post.flp

Preparación:

Sistema:: Sistema de purificación automática Waters: Bomba 2545, Inyector de Muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001

Columna:: XBrigde C18 5 µm 100x30 mm

Disolvente:: A = agua + 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %)

B = Acetonitrilo

Gradiente:: 0–1 min, 1 % de B; 1-8 min, 1-99 % de B; 8-10 min, 99 % de B

Flujo:: 50 ml/min

Temperatura:: TA

Solución:: máx. 250 mg /2,5 ml de dimetilsufóxido o DMF

Inyección:: 1 x 2,5 ml

Detección:: DAD, intervalo de barrido 210-400 nm

EM IEN+, IEN-, intervalo de barrido 160-1000 m/z

Condiciones de HPLC quiral

Si no se especifica lo contrario, los datos de HPLC quiral indicados en las siguientes descripciones experimentales específicas se refieren a las siguientes condiciones:

Valores analíticos:

Sistema:: Dionex: Bomba 680, ASI 100, Waters: Detector UV 2487

Columna:: Chiralpak IC 5 µm 150x4,6 mm

Disolvente:: hexano /etanol 80:20 + 0,1 % de dietilamina

Flujo:: 1,0 ml/min

Temperatura:: 25 ºC

Solución:: 1,0 mg/ml de etanol/metanol 1:1

Inyección:: 5,0 µl

Detección:: UV 280 nm

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Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento usando los materiales de partida disponibles en el mercado respectivos:

1-1-2: 1-(4-propilbencil)-1Hindazol-3-carbonitrilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,75 -0,86 (m, 3H), 1,41 1,56 (m, 2H), 2,41 -2,51 (t, 2H), 5,74 (s, 2H), 7,08 -7,13 (d, 2H), 7,16 7,22 (d, 2H), 7,38 (ddd, 1H), 7,55 (ddd, 1H), 7,85 (dt, 1H), 7,92 -7,98 (dt, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,50 min EM ES+: 276,0 [M+H]+ Procedimiento B

1-1-3: {4-[(3-ciano-1Hindazol-1il)metil]fenil}acetato de metilo RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,58 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,21 -7,25 (m, 2H), 7,25 7,29 (m, 2H), 7,43 (td, 1H), 7,59 (ddd, 1H), 7,89 -7,92 (m, 1H), 8,00 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,24 min EM ES+: 306,0 [M+H]+ Procedimiento B

1-1-4: imagen62 1-(2-fluorobencil)-1Hindazol-3-carbonitrilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,84 (s, 2H), 7,11 -7,45 (m, 5H), 7,58 (ddd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,29 min EM ES+: 251,9 [M+H]+ Procedimiento B

1-1-5: 1-(4-etoxi-2,6- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

difluorobencil)-1H: [ppm]= 1,26 (t, 3H), 4,01 (c, 2H), 5,72

indazol-3-carbonitrilo: (s, 2H), 6,70 -6,76 (m, 2H), 7,34 7,47 (m, 1H), 7,56 -7,67 (m, 1H), 7,80 -7,88 (m, 1H), 7,91 -8,01 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,44 min EM ES+: 314,2 [M+H]+

(continuación)

1-1-6: 1-(4-fluorobencil)-1Hindazol-3-carbonitrilo RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,79 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,31 -7,43 (m, 3H), 7,56 (ddd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).

1-1-7: 1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-4-metil1H-indazol-3carbonitrilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,01 (c, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,70 -6,76 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H).

Intermediario 1-2-1

Preparación de 1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-carboximidamida

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Se suspendieron 9,25 g de 1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (1-1-1, 35,1 mmol, 1 equiv.) en 128 ml de metanol seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 0,949 g (17,6 mmol, 0,5 equiv.) de metanolato de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se añadieron 2,82 g (52,7 mmol, 1,5 equiv.) de cloruro de amonio y 1,0 ml (17,6 mmol, 0,5 equiv.) de ácido acético 100 % y se agitó

10 durante 5 horas a 50 ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre solución acuosa parcialmente saturada de carbonato ácido de sodio y diclorometano/isopropanol 4:1. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano/isopropanol 4:1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir 6,45 g (23 mmol, 65,5 %) del compuesto diana analíticamente puro.

15 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]= 3,62 -3,70 (s, 3 H), 5,57 (s, 2 H), 6,37 (s ancho, 3 H), 6,78 -6,88 (m, 2 H), 7,10 -7,23 (m, 3 H), 7,35 (ddd, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H) CL-EM:

tiempo de retención: 0,75 min

EM ES+: 281,34 [M+H]+ Los siguientes intermedios se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (MP = material de partida):

1-2-2 MP = 1-1-2: 1-(4-propilbencil)-1Hindazol-3-carboximidamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,80 (t, 3H), 1,38 -1,56 (m, 2H), 2,41 2,49 (t, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,41 (s ancho, 3H), 7,04 -7,19 (m, 5H), 7,36 (ddd, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,28 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,94 min EM ES+: 293,0 [M+H]+ Procedimiento B

1-2-3 MP = 1-1-4: 1-(2-fluorobencil)-1Hindazol-3-carboximidamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,72 (s, 2H), 6,73 (s ancho, 3H), 7,01 7,13 (m, 2H), 7,15 -7,23 (m, 2H), 7,27 7,36 (m, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,27 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,75 min EM ES+: 268,9 [M+H]+ Procedimiento B

1-2-4 MP = 1-1-5: clorhidrato de 1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1Hindazol-3-carboximidamida (1:1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 (t, 3H), 4,01 (c, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,70 -6,76 (m, 2H), 7,33 -7,41 (m, 1H), 7,52 -7,63 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 9,26 (s ancho, 3H). CL-EM: tiempo de retención: 0,87 min EM ES+: 332,2 [M+H]+

1-2-5 MP = 1-1-6: clorhidrato de 1-(4fluorobencil)-1H-indazol-3carboximidamida (1:1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,81 (s, 2H), 7,10 -7,17 (m, 2H), 7,35 7,42 (m, 3H), 7,51 -7,57 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,34 (s ancho, 3H). CL-EM: tiempo de retención: 0,71 min EM ES+: 269,0 [M+H]+ Procedimiento B

1-2-6 MP = 1-1-7: clorhidrato de 1-(4-etoxi2,6-difluorobencil)-4-metil1H-indazol-3carboximidamida (1:1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,99 (c, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,69 -6,79 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,77 (s ancho, 3H). CL-EM (Procedimiento 1): tiempo de retención: 0,93 min EM ES+: 345,0 [M+H]+

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1-4-2: 2-[1-(2-fluorobencil)-1H- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=

indazol-3-il]-5: 3,85 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 6,85 (s ancho,

MP = 1-2-3: metoxipirimidin-4-amina 2H), 7,01 -7,13 (m, 2H), 7,15 -7,24 (m, 2H), 7,27 -7,42 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,55 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,88 min EM ES+: 350,0 [M+H]+ Procedimiento B

1-4-3: 2-[1-(4-etoxi-2,6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=

difluorobencil)-1H: 1,26 (t, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,96 -4,05 (m,

MP =: indazol-3-il]-5 2H), 5,59 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,77 -6,86

1-2-4: metoxipirimidin-4-amina (s ancho, 2H), 7,15 -7,21 (m, 1H), 7,40 (ddd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,52 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,03 min EM ES+: 412,2 [M+H]+

1-4-4 MP = 1-2-2: imagen65 5-metoxi-2-[1-(4propilbencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin-4amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,80 (t, 3H), 1,40 -1,54 (m, 2H), 2,42 – 2,46 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 6,83 (s ancho, 2H), 7,06 -7,20 (m, 5H), 7,35 (ddd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,54 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,06 min EM ES+: 374,0 [M+H]+ Procedimiento B

1-4-5: 2-[1-(4-fluorobencil)-1H- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]=

indazol-3-il]-5: 3,85 (s, 3H), 5,67 (s, 2H), 6,84 (s ancho,

MP = 1-2-5: metoxipirimidin-4-amina 2H), 7,06 -7,21 (m, 3H), 7,23 -7,31 (m, 2H), 7,36 (td, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,54 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,87 min EM ES+: 350,0 [M+H]+ Procedimiento B

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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento a partir de los materiales de partida indicados (MP = material de partida):

2-2-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(6-cloro-2-fluoro-3-metoxibencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,82 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,77 (d, 2H), 7,17 -7,36 (m, 3H), 7,47 (ddd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,13 -8,20 (m, 2H), 8,29 -8,40 (m, 3H), 8,46 (d, 1H), 9,39 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,99 min EM ES+: 491,3 [M+H]+ Procedimiento B

2-3-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-cloro-4,5dimetilbencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,09 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,96 -4,05 (m, 3H), 5,71 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,19 -7,31 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,11 8,17 (m, 2H), 8,30 -8,40 (m, 3H), 8,46 (d, 1H), 9,44 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,04 min EM ES+: 471,4 [M+H]+ Procedimiento B

2-4-1 MP = 1-6-1: imagen75 2-[1-(2,6-difluoro-3metoxibencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,78 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,02 -7,30 (m, 3H), 7,42 -7,52 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,10 -8,19 (m, 2H), 8,28 -8,48 (m, 4H), 9,38 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 475,0 [M+H]+ Procedimiento B

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

2-5-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 3,93 -4,09 (m, 5H), 5,64 (s, 2H), 6,68 -6,82 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,40 -7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,11 -8,20 (m, 2H), 8,29 -8,48 (m, 4H), 9,37 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,05 min EM ES+: 489,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-6-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-cloro-4metoxibencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,72 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 -7,28 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 -8,16 (m, 2H), 8,30 -8,41 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 9,40 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,99 min EM ES+: 473,4 [M+H]+ Procedimiento B

2-7-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,00 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,38 7,52 (m, 2H), 7,81 -7,89 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 -8,18 (m, 2H), 8,29 -8,39 (m, 3H), 8,41 8,47 (m, 1H), 9,38 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,97 min EM ES+: 445,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-8-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2,3-difluoro-4metilbencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,21 (d, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 7,00 -7,09 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,08 -8,17 (m, 2H), 8,30 -8,50 (m, 4H), 9,39 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,01 min EM ES+: 459,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-9-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2,6diclorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,99 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,39 -7,53 (m, 2H), 7,55 -7,62 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,28 -8,40 (m, 3H), 8,48 (d, 1H), 9,32 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,13 min EM ES+: 477,22 [M+H]+

2-10-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-clorobencil)1H-indazol-3-il]-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,20 -7,38 (m, 3H), 7,39 -7,54 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,05 -8,15 (m, 2H), 8,29 8,40 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 9,38 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,00 min EM ES+: 443,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-11-1 MP = 1-6-1: 3-cloro-4-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzoato de metilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 7,18 -7,31 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,06 8,13 (m, 2H), 8,30 -8,39 (m, 3H), 8,48 (d, 1H), 9,40 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,96 min EM ES+: 501,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-12-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(4-bromo-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,00 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,44 -7,52 (m, 1H), 7,54 -7,61 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,12 -8,18 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,35 -8,40 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,40 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,99 min EM ES+: 525,3 [M+H]+ Procedimiento B

2-13-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-cloro-4-fluoro-3-metoxibencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,85 (d, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,91 (dd, 1H), 7,21 -7,32 (m, 2H), 7,44 (td, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 -8,13 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,35 -8,39 (m, 2H), 8,47 (d, 1H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,98 min EM ES+: 491,3 [M+H]+ Procedimiento B

2-14-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(4-etoxi-2,3difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,28 (t, 3H), 3,94 -4,13 (m, 5H), 5,73 (s, 2H), 6,92 -7,03 (m, 1H), 7,08 -7,18 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,10 -8,16 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,36 -8,40 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,41 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,03 min EM ES+: 489,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-15-1 MP = 1-6-1: 5-metoxi-N-(piridin-4il)-2-{1-[2,3,5,6tetrafluoro-4-(2,2,2trifluoroetoxi)bencil]1H-indazol-3il}pirimidin-4-amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,04 -4,07 (s, 3H), 4,99 (c, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,49 (d, 1H), 9,46 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,21 min EM ES+: 579,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-16-1 MP = 1-6-1: 2,4-dicloro-3-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzoato de metilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,85 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,48 7,55 (m, 1H), 7,73 -7,78 (m, 1H), 7,80 -7,84 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,11 -8,16 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 9,34 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,08 min EM ES+: 535,22 [M+H]+

2-17-1 MP = 1-6-1: 5-metoxi-N-(piridin-4il)-2-[1-(2,4,6trifluorobencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,00 (s, 3H), 5,68 -5,76 (m, 2H), 7,20 -7,34 (m, 3H), 7,43 -7,51 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,12 -8,18 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,35 9,40 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,03 min EM ES+: 463,31 [M+H]+

2-18-1: 2-[1-(2-fluorobencil)- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):

1H-indazol-3-il]-5: δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,77 (s,

MP =: metoxi-N-(piridin-4 2H), 7,10 -7,49 (m, 6H), 7,75

1-6-1: il)pirimidin-4-amina 7,84 (m, 1H), 8,07 -8,17 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,35 -8,40 (m, 2H), 8,40 -8,48 (m, 1H), 9,35 9,45 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,01 min EM ES+: 427,19 [M+H]+

2-19-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2,4diclorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,15 -7,29 (m, 2H), 7,38 -7,49 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,05 -8,13 (m, 2H), 8,31 8,40 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 9,40 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,07 min EM ES+: 477,35 [M+H]+

2-20-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-fluoro-4yodobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 8,13 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,36 8,40 (m, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,00 min EM ES+: 553,3 [M+H]+ Procedimiento B

2-21-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-bromobencil)1H-indazol-3-il]-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,22 -7,28 (m, 2H), 7,30 -7,36 (m, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,08 -8,13 (m, 2H), 8,32 8,39 (m, 3H), 8,48 (d, 1H), 9,38 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,02 min EM ES+: 486,9 [M+H]+ Procedimiento B

2-22-1 MP = 1-6-1: ácido [3-fluoro-4-({3[5-metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)fenil]acético RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,54 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,01 -7,07 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,19 -7,29 (m, 2H), 7,38 -7,47 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 -8,16 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,36 -8,48 (m, 3H), 9,39 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,86 min EM ES+: 485,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-23-1: 5-metoxi-2-[1-(4- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

metoxibencil)-1H: [ppm]= 3,66 (s, 3H), 4,02 (s, 3H),

MP =: indazol-3-il]-N-(piridin 5,65 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,15

1-6-1: 4-il)pirimidin-4-amina 7,25 (m, 1H), 7,27 -7,44 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,08 -8,17 (m, 2H), 8,31 -8,46 (m, 4H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 439,31 [M+H]+ Procedimiento B

2-24-1 MP = 1-6-1: 5-metoxi-N-(piridin-4il)-2-[1-(2,3,5,6tetrafluoro-4metoxibencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,14 -8,22 (m, 2H), 8,31 -8,40 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 9,40 -9,45 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,09 min EM ES+: 511,17 [M+H]+

2-25-1: 5-metoxi-2-[1-(4- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

propilbencil)-1H: [ppm]= 0,80 (t, 3H), 1,20 (s

MP =: indazol-3-il]-N-(piridin ancho, 2H), 1,40 -1,57 (m, 2H),

1-6-1: 4-il)pirimidin-4-amina 4,02 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,17 -7,30 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,32 -8,46 (m, 4H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,15 min EM ES+: 451,3 [M+H]+

2-26-1 MP = 1-6-1: 2-{1-[2,6-dicloro-4(trifluorometoxi)bencil] -1H-indazol-3-il}-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,02 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,52 (ddd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,12 -8,18 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,37 -8,40 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,35 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,15 min EM ES+: 561,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-27-1: 7-({3-[5-metoxi-4- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

(piridin-4: [ppm]= 2,35 (t, 2H), 2,77 (t, 2H),

MP =: ilamino)pirimidin-2-il] 4,02 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,77

1-6-1: 1H-indazol-1-il}metil)3,4-dihidroquinolin (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (t, 1H),

2(1H)-ona: 7,71 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,28 8,51 (m, 4H), 9,42 (s, 1H), 10,01 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,04 min EM ES+: 478,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-28-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-cloro-4yodobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,44 (ddd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,07 -8,12 (m, 2H), 8,31 -8,40 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 9,39 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,08 min EM ES+: 568,9 [M+H]+ Procedimiento B

2-29-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(3,5dimetoxibencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,64 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,48 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,36 -7,45 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,09 -8,17 (m, 2H), 8,31 -8,47 (m, 4H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,89 min EM ES+: 469,4 [M+H]+ Procedimiento B

2-30-1 MP = 1-6-1: 2-{1-[2-cloro-6(trifluorometil)bencil]1H-indazol-3-il}-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,98 (s, 3H), 5,83 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,44 -7,53 (m, 1H), 7,63 -7,71 (m, 1H), 7,83 -7,97 (m, 3H), 8,02 -8,10 (m, 2H), 8,22 -8,33 (m, 3H), 8,48 (d, 1H), 9,32 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,12 min EM ES+: 511,36 [M+H]+

2-31-1 MP = 1-6-1: 2-[1-(2-cloro-5fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,20 -7,29 (m, 2H), 7,42 -7,50 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,07 8,15 (m, 2H), 8,31 -8,40 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,02 min EM ES+: 461,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-32-1 MP = 1-6-1: 7-({3-[5-metoxi-4(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1-il}metil)4-metil-2H-cromen-2ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,34 (d, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,32 (d, 1H), 7,19 -7,31 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,07 -8,15 (m, 2H), 8,31 -8,48 (m, 4H), 9,41 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,89 min EM ES+: 491,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-33-1 MP = 1-6-1: 3-fluoro-4-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzonitrilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,21 -7,30 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 -7,50 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,04 -8,12 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 9,37 9,43 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,92 min EM ES+: 452,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-34-1 MP = 1-6-1: imagen76 2-{1-[2,6-dicloro-3(trifluorometil)bencil]1H-indazol-3-il}-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,99 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,48 -7,54 (m, 1H), 7,83 -7,89 (m, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,08 -8,13 (m, 2H), 8,31 -8,36 (m, 3H), 8,49 (d, 1H), 9,35 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,17 min EM ES+: 545,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-35-1 MP = 1-6-1: [3-({3-[5-metoxi-4(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)fenil]acetato de etilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,28 (t, 3H), 2,72 -2,77 (m, 2H), 3,20 (c, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,30 -6,49 (m, 5H), 6,54 -6,63 (m, 1H), 6,69 6,77 (m, 1H), 7,21 -7,27 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,53 -7,61 (m, 2H), 7,65 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,97 min EM ES+: 495,39 [M+H]+

2-36-1: 2-[1-(4-fluorobencil)- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

1H-indazol-3-il]-5: [ppm]= 4,02 (s, 3H), 5,73 (s, 2H),

MP =: metoxi-N-(piridin-4 7,10 -7,18 (m, 2H), 7,19 -7,27

1-6-1: il)pirimidin-4-amina (m, 1H), 7,35 -7,46 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 8,08 -8,14 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,37 -8,44 (m, 3H), 9,43 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,92 min EM ES+: 427,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-37-1 MP = 1-6-1: N-ciclopropil-4-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)bencensulfona mida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,31 (d, 2H), 0,38 (d, 2H), 1,91 -2,06 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,37 -7,46 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,68 -7,81 (m, 3H), 7,84 (s ancho, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,32 8,41 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 9,37 9,44 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,90 min EM ES+: 528,24 [M+H]+

2-38-1 MP = 1-6-1: 6-({3-[5-metoxi-4(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1-il}metil)-1-benzofuran-2(3H)ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,05 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 -7,58 (m, 2H), 7,83 (t, 2H), 8,10 -8,15 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,39 -8,43 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,43 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,81 min EM ES+: 465,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-39-1: 2-{1-[4- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):

(difluorometoxi)-2,6: δ [ppm]= 3,93 -4,05 (s, 3H),

MP =: difluorobencil]-1H 5,73 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,20

1-6-1: indazol-3-il}-5-metoxiN-(piridin-4-il)pirimidin 7,28 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,15 (d,

4-amina: 2H), 8,32 (s, 1H), 8,38 (d, 2H), 8,44 (d, 1H), 9,38 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,01 min EM ES+: 511,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-40-1 MP = 1-6-1: 3-cloro-4-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzoato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,52 (s, 9H), 4,04 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 7,25 -7,33 (m, 2H), 7,44 -7,51 (m, 1H), 7,78 -7,86 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,07 -8,12 (m, 2H), 8,33 -8,40 (m, 3H), 8,47 -8,52 (m, 1H), 9,40 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,18 min EM ES+: 543,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-41-1 MP = 1-6-1: 2-[3-({3-[5-metoxi-4(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)fenil]-2metilpropanoato de etilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,89 (t, 3H), 1,39 (s, 6H), 3,87 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 7,14 -7,31 (m, 5H), 7,40 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,08 -8,16 (m, 2H), 8,31 -8,47 (m, 4H), 9,41 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,04 min EM ES+: 523,88 [M+H]+

2-42-1 MP = 1-6-1: 4-({3-[5-metoxi-4(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzonitrilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,02 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 7,20 -7,28 (m, 1H), 7,41 -7,48 (m, 3H), 7,73 -7,83 (m, 3H), 8,06 -8,12 (m, 2H), 8,31 -8,49 (m, 4H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,82 min EM ES+: 434,4 [M+H]+ Procedimiento B

2-43-1: 5-metoxi-2-{1-[4- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

(morfolin-4: [ppm]= 2,73 -2,83 (m, 4H), 3,50

MP =: ilsulfonil)bencil]-1H -3,59 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 5,89

1-6-1: indazol-3-il}-N-(piridin4-il)pirimidin-4-amina (s, 2H), 7,20 -7,28 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,06 -8,14 (m, 2H), 8,32 -8,49 (m, 4H), 9,39 9,43 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,90 min EM ES+: 558,23 [M+H]+

2-44-1: 2-[1-(2,6-dicloro-3- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

nitrobencil)-1H: [ppm]= 3,99 (s, 3H), 5,96 (s, 2H),

MP =: indazol-3-il]-5-metoxi 7,20 -7,34 (m, 1H), 7,46 -7,56

1-6-1: N-(piridin-4-il)pirimidin4-amina (m, 1H), 7,86 -7,99 (m, 2H), 8,06 -8,16 (m, 3H), 8,29 -8,39 (m, 3H), 8,50 (d, 1H), 9,36 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,03 min EM ES+: 522,1 [M+H]+

2-45-1 MP = 1-6-1: 3-({3-[5-metoxi-4(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzonitrilo RMN 1H (400 MHz, METANOLd4): δ [ppm]= 4,08 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 7,20 -7,28 (m, 1H), 7,41 -7,50 (m, 2H), 7,55 -7,63 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,36 -8,42 (m, 2H), 8,47 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,94 min EM ES+: 434,44 [M+H]+

2-46-1 MP = 1-6-1: imagen77 3,5-difluoro-4-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzonitrilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,00 (s, 3H), 5,82 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,85 7,94 (m, 3H), 8,08 -8,20 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,37 -8,46 (m, 3H), 9,41 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,99 min EM ES+: 470,35 [M+H]+

2-47-1 MP = 1-6-1: 5-metoxi-2-{1-[2metoxi-4(trifluorometil)bencil]1H-indazol-3-il}-N(piridin-4-il)pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,93 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 5,61 (s, 2H), 7,17 -7,26 (m, 1H), 7,34-7,45 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,63 -7,70 (m, 1H), 8,42 -8,50 (m, 1H), 8,51 -8,68 (m, 6H). CL-EM: tiempo de retención: 1,03 min EM ES+: 507,42 [M+H]+

2-48-1: 2-[1-(2,6-difluoro-3- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

metilbencil)-1H: [ppm]= 2,16 (s, 3H), 4,00 (s, 3H),

MP =: indazol-3-il]-5-metoxi 5,74 (s, 2H), 7,06 (t, 1H), 7,21

1-6-1: N-(piridin-4-il)pirimidin4-amina 7,34 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,07 -8,20 (m, 2H), 8,28 -8,50 (m, 4H), 9,40 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,03 min EM ES+: 459,2 [M+H]+

2-49-1: 2-[1-(2-fluoro-6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

metoxibencil)-1H: [ppm]= 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),

MP =: indazol-3-il]-5-metoxi 5,09 (s, 2H), 6,85 -6,99 (m, 4H),

1-6-1: N-(piridin-4-il)pirimidin4-amina 7,06 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,36 7,48 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 13,15 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,90 min EM ES+: 457,2 [M+H]+

2-50-1 MP = 1-6-1: 3,5-difluoro-4-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzamida RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ [ppm]= 4,07 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,50 -7,58 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,27 -8,38 (m, 3H), 8,39 -8,49 (m, 3H) CL-EM: tiempo de retención: 0,87 min EM ES+:488,39 [M+H]+

2-51-1: acetato de 2-[3,5difluoro-4-({3-[5- RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,00 (s, 3H), 4,04 (s, 3H),

MP =: metoxi-4-(piridin-4 4,21 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,69 (s,

1-6-1: ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)fenoxi]etilo 2H), 6,80 -6,94 (m, 2H), 7,19 7,34 (m, 1H), 7,42 -7,55 (m, 1H), 7,79 -7,90 (m, 1H), 8,10 8,25 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,39 8,44 (m, 2H), 8,44 -8,51 (m, 1H), 9,41 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,22 min EM ES+: 547,3 [M+H]+

imagen78

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

2-5-2 MP = 1-6-1: N-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-2-[1-(4etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,21 -1,32 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,02 (dc, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,78 -6,93 (m, 4H), 7,09 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,37 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,26 min EM ES+: 659,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-7-2 MP = 1-6-1: imagen79 N-(2,6-difluorobencil)2-[1-(2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,77 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,03 -7,15 (m, 3H), 7,22 (t, 3H), 7,36 -7,46 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,38 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,13 min EM ES+: 571,18 [M+H]+

2-8-2 MP = 1-6-1: N-(2,3-difluoro-4metilbencil)-2-[1-(2,3difluoro-4-metilbencil)1H-indazol-3-il]-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,19 (d, 3H), 2,25 (d, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,68 -5,77 (s, 2H), 6,77 -6,87 (m, 3H), 6,98 (t, 1H), 7,03 7,19 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,61 -7,74 (m, 3H), 8,11 -8,17 (m, 1H), 8,37 -8,45 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,20 min EM ES+: 599,25 [M+H]+

2-9-2 MP = 1-6-1: N-(2,6-diclorobencil)2-[1-(2,6diclorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,78 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,09 -7,18 (m, 3H), 7,30 -7,45 (m, 4H), 7,50 -7,60 (m, 3H), 7,63 -7,68 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,42 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,26 min EM ES+: 637,09 [M+H]+

2-10-2 MP = 1-6-1: N-(2-clorobencil)-2-[1(2-clorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,81 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,81 -6,89 (m, 3H), 7,12 (t, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,23 -7,30 (m, 2H), 7,34 7,42 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,63 -7,69 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,47 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,12 min EM ES+: 567,2 [M+H]+

2-11-2 MP = 1-6-1: 3-cloro-4-{[(2-{1-[2cloro-4(metoxicarbonil)bencil] -1H-indazol-3-il}-5metoxipirimidin-4il)(piridin-4il)amino]metil}benzoat o de metilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,79 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 -7,46 (m, 1H), 7,71 -7,80 (m, 2H), 7,90 -7,97 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,42 -8,50 (m, 2H). CL-EM: tiempo de retención: 1,17 min EM ES+: 683,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-14-2 MP = 1-6-1: N-(4-etoxi-2,3difluorobencil)-2-[1-(4etoxi-2,3difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-metoxiN-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,22 -1,36 (m, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,99 -4,18 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,00 -7,22 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,61 -7,74 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,40 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,22 min EM ES+: 659,0 [M+H]+ Procedimiento B

2-15-2: 5-metoxi-N-(piridin-4il)-N-[2,3,5,6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,00 (s, 3H), 4,93 (cd,

MP =: tetrafluoro-4-(2,2,2 4H), 5,31 (s, 2H), 5,63 (s, 2H),

1-6-1: trifluoroetoxi)bencil]-2{1-[2,3,5,6-tetrafluoro4-(2,2,2trifluoroetoxi)bencil]1H-indazol-3il}pirimidin-4-amina 7,21 (t, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,04 -8,11 (m, 2H), 8,27 -8,33 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,35 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,42 min EM ES+: 837,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-17-2 MP = 1-6-1: 5-metoxi-N-(piridin-4il)-N-(2,4,6trifluorobencil)-2-[1(2,4,6-trifluorobencil)1H-indazol-3il]pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,78 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,07 -7,26 (m, 3H), 7,29 -7,46 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,38 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,12 min EM ES+: 608,17 [M+H]+

2-21-2 MP = 1-6-1: N-(2-bromobencil)-2[1-(2-bromobencil)1H-indazol-3-il]-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,81 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,69 -6,76 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,08 7,26 (m, 4H), 7,28 -7,48 (m, 3H), 7,60 -7,73 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,30 min EM ES+: 657,04 [M+H]+

2-26-2 MP = 1-6-1: N-[2,6-dicloro-4(trifluorometoxi)bencil] -2-{1-[2,6-dicloro-4(trifluorometoxi)bencil] -1H-indazol-3-il}-5metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,78 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,76 7,85 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,42 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,39 min EM ES+: 804,9 [M+H]+ Procedimiento B

2-33-2 MP = 1-6-1: 4-{[{2-[1-(4-ciano-2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5metoxipirimidin-4il}(piridin-4il)amino]metil}-3fluorobenzonitrilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,80 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,09 -7,19 (m, 2H), 7,43 (dt, 2H), 7,56 -7,79 (m, 5H), 7,84 7,98 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,44 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,01 min EM ES+: 586,2 [M+H]+

2-39-2 MP = 1-6-1: N-[4-(difluorometoxi)2,6-difluorobencil]-2{1-[4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobencil]-1Hindazol-3-il}-5-metoxiN-(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,78 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,01 -7,21 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,51 -7,60 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,38 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,17 min EM ES+: 703,1 [M+H]+ Procedimiento B

Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en el esquema 2a usando los materiales de partida indicados (MP = material de partida):

2-1-3: 5-metoxi-N-(piridin- RMN 1H (300 MHz,

4-il)-2-{1-[3-(1H-: METANOL-d4): δ [ppm]=

MP =: pirrol-1-il)bencil] 4,06 (s, 3H), 5,77 (s, 2H),

1-10-1: 1H-indazol-3il}pirimidin-4-amina 6,16 -6,25 (m, 2H), 7,09 (s, 3H), 7,18 -7,27 (m, 1H), 7,30 -7,37 (m, 2H), 7,37 -7,49 (m, 2H), 7,57 7,64 (m, 1H), 8,05 -8,14 (m, 2H), 8,24 -8,41 (m, 3H), 8,42 -8,51 (m, 1H) CL-EM: tiempo de retención: 1,07 min EM ES+: 474,4 [M+H]+ Procedimiento B

(continuación) (continuación) (continuación)

2-2-3: 5-metoxi-2-{1-[3- RMN 1H (400 MHz,

(5-metil-1,2,4-: CLOROFORMO-d): δ

MP =: oxadiazol-3 [ppm]= 2,64 (s, 3H), 4,08

1-10-1: il)bencil]-1Hindazol-3-il}-N (s, 3H), 5,82 (s, 2H), 7,35 7,45 (m, 5H), 7,82 -7,90

(piridin-4: (m, 2H), 7,94 -8,01 (m,

il)pirimidin-4-amina: 1H), 8,12 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,52 -8,63 (m, 3H) CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 491,3 [M+H]+

2-3-3 MP = 1-10-1: 5-metoxi-2-{1-[4(pentafluoro-λ6sulfanil)bencil]-1Hindazol-3-il}-N(piridin-4il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d): δ [ppm]= 4,08 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 7,28 -7,50 (m, 5H), 7,68 (d, 2H), 7,80 7,89 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,53 -8,66 (m, 3H) CL-EM: tiempo de retención: 1,07 min EM ES+: 535,2 [M+H]+

2-4-3: 2-{1-[(6-bromo-1,3- RMN 1H (300 MHz,

benzodioxol-5-: CLOROFORMO-d): δ

1-10-1: il)metil]-1H [ppm]= 4,08 (s, 3H), 5,76

indazol-3-il}-5: (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,45

metoxi-N-(piridin-4: (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,41

il)pirimidin-4-amina: 7,43 (m, 3H), 7,79 -7,90 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,47 -8,65 (m, 3H) CL-EM: tiempo de retención: 1,09 min EM ES+: 509,1 [M+H]+ Procedimiento B

2-5-3 MP = 1-10-1: 2-({3-[5-metoxi-4(piridin-4ilamino)pirimidin-2il]-1H-indazol-1il}metil)benzonitrilo RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d): δ [ppm]= 4,08 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 7,13 -7,22 (m, 1H), 7,30 -7,53 (m, 5H), 7,67 -7,77 (m, 1H), 7,79 7,94 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,51 -8,70 (m, 3H) CL-EM: tiempo de retención: 0,90 min EM ES+: 434,2 [M+H]+

2-6-3: 2-[1-(3,4-dihidro- RMN 1H (300 MHz,

2H-1,5-: CLOROFORMO-d): δ

MP =: benzodioxepin-6 [ppm]= 2,20 (quint, 2H),

1-10-1: ilmetil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N 4,06 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,19 (t, 2H), 5,76 (s, 2H),

(piridin-4: 6,73 -6,83 (m, 2H), 6,87

il)pirimidin-4-amina: 6,96 (m, 1H), 7,33 -7,54 (m, 3H), 7,80 -7,91 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,54 8,58 (m, 3H) CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 481,3 [M+H]+

2-7-3 MP = 1-10-1: 5-metoxi-N-(piridin4-il)-2-(1-{3[(trifluorometil)sulfa nil]bencil}-1Hindazol-3il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d): δ [ppm]= 4,08 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 7,30 -7,42 (m, 5H), 7,51 -7,66 (m, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,55 8,61 (m, 3H) CL-EM: tiempo de retención: 1,08 min EM ES+: 509,2 [M+H]+

2-8-3: 5-metoxi-2-{1-[4- CL-EM:

(1H-pirazol-1: tiempo de retención:

MP =: il)bencil]-1H 0,98 min

1-10-1: indazol-3-il}-N(piridin-4- EM ES+: 475,42 [M+H]+

il)pirimidin-4-amina

2-9-3 MP = 1-10-1: 5-metoxi-N-(piridin4-il)-2-(1-{4[(trifluorometil)sulfa nil]bencil}-1Hindazol-3il)pirimidin-4-amina RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4): δ [ppm]= 4,09 (s, 3H), 5,82 (s, 2H), 7,21 -7,30 (m, 1H), 7,34 7,49 (m, 2H), 7,49 -7,73 (m, 4H), 8,01 -8,09 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,35 8,43 (m, 2H), 8,50 (d, 1H) CL-EM: tiempo de retención: 1,16 min EM ES+: 509,39 [M+H]+

imagen80

(continuación)

3-3: 2-[1-(2-fluorobencil)- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

1H-indazol-3-il]-4: [ppm]= 5,76 (s, 2H), 7,12 -7,18

MP =: (piridin-4 (m, 1H), 7,19 -7,38 (m, 4H), 7,43

2-18-1: ilamino)pirimidin-5-ol (ddd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,09 8,14 (m, 3H), 8,33 -8,37 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,30 (s, 1H), 10,71 10,92 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,86 min EM ES+: 413,2 [M+H]+

3-4: 2-[1-(4-fluorobencil)- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

1H-indazol-3-il]-4: [ppm]= 5,70 -5,73 (m, 2H), 7,10 -

MP =: (piridin-4 7,23 (m, 3H), 7,34 -7,44 (m, 3H),

2-36-1: ilamino)pirimidin-5-ol 7,78 (d, 1H), 8,07 -8,14 (m, 3H), 8,34 -8,39 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,31 (s, 1H), 10,83 -11,18 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,85 min EM ES+: 413,0 [M+H]+ Procedimiento B

Ejemplo 4-1

Preparación de {3-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]oxetan3-il}metanol

imagen81

Se disolvieron 100 mg de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol (3-1, 0,21 mmol, 1. equiv.) en 1,6 ml de DMF en una atmósfera de nitrógeno, después se añadieron 87 mg de carbonato de potasio (0,63 mmol, 3 equiv.) y 40 mg de [3-(bromometil)oxetan-3-il]metanol (0,21 mmol, 1 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron 6,0 mg de [3-(bromometil)oxetan-35 il]metanol (0,032 mmol, 0,15 equiv.) y se agitó de nuevo durante 24 horas. Después la mezcla se repartió entre solución acuosa parcialmente saturada de cloruro de amonio y diclorometano/isopropanol 4:1. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano/isopropanol 4:1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro de silicona y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir 75 mg (0,13 mmol, 61,9 %) del compuesto diana

10 analíticamente puro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 (t, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,39 -4,50 (m, 6H), 5,06 (t, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,72 -6,81 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (ddd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 -8,09 (m, 2H), 8,38 -8,46 (m, 4H), 8,90 (s, 1H). CL-EM:

15 tiempo de retención: 1,00 min

EM ES+: 574,82 [M+H]+

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento usando los materiales de partida indicados (MP = material de partida):

4-2-1 MP = 3-3: {3-[({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)metil]oxetan-3il}metanol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,83 (s ancho, 2H), 4,39 -4,48 (m, 6H), 5,06 (s ancho, 1H), 5,78 (s, 2H), 7,11 7,38 (m, 5H), 7,40 -7,49 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,37 -8,46 (m, 4H), 8,92 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,92 min EM ES+: 513,25 [M+H]+

4-2-2: (3-{[(2-[1-(2fluorobencil)-1H- CL-EM: tiempo de retención: 0,93 min

MP =: indazol-3-il]-5-{[3- EM ES+: 613,26 [M+H]+

3-3: (hidroximetil)oxetan3-il]metoxi}pirimidin-4il)(piridin-4il)amino]metil}oxetan3-il)metanol

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

4-3 MP = 3-3: 1-({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)metansulfonami da RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,30 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,12 -7,38 (m, 5H), 7,41 7,48 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 8,03 -8,09 (m, 2H), 8,39 -8,45 (m, 3H), 8,56 (s, 1H), 9,18 -9,22 (m, 1H). CL-EM (Procedimiento 2): tiempo de retención: 1,32 min EM ES+: 506,00 [M+H]+

4-4: 5-[2- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):

(dimetilamino)etoxi]-2: δ [ppm]= 2,25 (s, 6H), 2,68 -

MP =: [1-(2-fluorobencil)-1H 2,75 (m, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,78

3-3: indazol-3-il]-N-(piridin4-il)pirimidin-4-amina (s, 2H), 7,12 -7,38 (m, 5H), 7,44 (ddd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,01 -8,06 (m, 2H), 8,37 -8,46 (m, 4H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,77 min EM ES+: 484,3 [M+H]+

4-5-1 MP = 3-3: 2-[1-(2-fluorobencil)1H-indazol-3-il]-N(piridin-4-il)-5-[2-(1Htetrazol-5il)etoxi]pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,17 -3,24 (m, 4H), 4,41 (t, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,12 7,39 (m, 5H), 7,40 -7,49 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,39 -8,49 (m, 6H). CL-EM: tiempo de retención: 0,91 min EM ES+: 509,36 [M+H]+

4-5-2: 2-[1-(2-fluorobencil)1H-indazol-3-il]-N- CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min

MP =: (piridin-4-il)-5-[2-(1H- EM ES+: 605,32 [M+H]+

3-3: tetrazol-5-il)etoxi]-N[2-(1H-tetrazol-5il)etil]pirimidin-4amina

4-6: 5-[2- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):

(dimetilamino)etoxi]-2: δ [ppm]= 2,24 (s, 6H), 2,65 -

MP =: [1-(4-fluorobencil)-1H 2,75 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,73

3-4: indazol-3-il]-N-(piridin4-il)pirimidin-4-amina (s, 2H), 7,09 -7,30 (m, 4H), 7,35 -7,45 (m, 2H), 7,74 -7,83 (m, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,36 8,46 (m, 4H), 9,41 -9,47 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,88 min EM ES+: 484,0 [M+H]+ Procedimiento B

4-7 MP = 3-3: 2-[1-(2-fluorobencil)1H-indazol-3-il]-N(piridin-4-il)-5-(1Htetrazol-5ilmetoxi)pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,70 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,11 -7,39 (m, 5H), 7,45 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,39 -8,50 (m, 3H), 8,59 (s, 1H), 9,61 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,92 min EM ES+: 495,2 [M+H]+

4-8: 5-[2- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):

(dimetilamino)etoxi]-2: δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 2,24 (s,

MP =: [1-(4-etoxi-2,6 6H), 2,69 (t, 2H), 4,01 (c, 2H),

3-1: difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-N-(piridin 4,20 (t, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (td,

4-il)pirimidin-4-amina: 1H), 7,82 (d, 1H), 8,07 (dd, 2H), 8,36 -8,45 (m, 4H), 9,38 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,80 min EM ES+: 546,2 [M+H]+

4-9: 1-({2-[1-(4-etoxi-2,6- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6):

difluorobencil)-1H: δ [ppm]= 1,30 (t, 3H), 1,38 (m,

MP =: indazol-3-il]-4-(piridin 2H), 1,50 (m, 4H), 2,37 (m,

3-1: 4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)-3-(piperidin-1 1H), 2,38-2,54 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 4,09 (d

il)propan-2-ol: ancho, 1H), 4,11 (s ancho, 1H), 4,29 (d ancho, 1H), 5,19 (d ancho, 1H), 5,70 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,50 (t ancho, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,12 (d ancho, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,45 -8,48 (m, 3H), 9,14 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,45 min EM ES+: 616,3 [M+H]+

4-10: 2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1H- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 3,32 (s,

MP =: indazol-3-il]-5-(2 3H), 3,76 (m, 2H), 4,01 (c, 2H),

3-1: metoxietoxi)-N(piridin-4-il)pirimidin-4amina 4,36 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t ancho, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (d ancho, 2H), 8,35 -8,45 (m, 4H), 9,13 (s, 1H).

4-11 MP = 3-1: 2-[({2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)metil]morfolin-4carboxilato de tercbutilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,91 (m, 2H), 3,45 (t ancho, 1H), 3,70 (d ancho, 1H), 3,80 -4,06 (m, 5H), 4,27 (d, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,11 (d ancho, 2H), 8,35 -8,45 (m, 4H), 9,10 (s, 1H).

4-12 MP = 3-1: 2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-[2(morfolin-4-il)etoxi]-N(piridin-4-il)pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 2,79 (t, 2H), 3,51(m, 4H), 3,70 (d ancho, 1H), 4,01 (c, 2H), 4,34 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (d ancho, 2H), 8,35 -8,45 (m, 4H), 9,08 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,14 min EM ES+: 588,2 [M+H]+

4-13: 2-[1-(2-fluorobencil)- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):

1H-indazol-3-il]-5-{[3: δ [ppm]= 3,30 (s, 3H), 4,55 (s,

MP =: (metoximetil)-1,2,4 2H), 5,78 (s, 4H), 7,12-7,39 (m,

3-3: oxadiazol-5-il]metoxi}N-(piridin-4 5H), 7,44 (t ancho, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,12 (d ancho, 2H),

il)pirimidin-4-amina: 8,37 -8,47 (m, 4H), 9,50 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,20 min EM ES+: 539,3 [M+H]+

4-14: ({2-[1-(4-etoxi-2,6- CL-EM (Procedimiento 5):

difluorobencil)-1H: tiempo de retención: 1,38 min

MP =: indazol-3-il]-4-(piridin- EM ES+: 561,2 [M+H]+

3-1: 4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)acetato de etilo

4-15 MP = 3-1: 1-(3,3difluoroazetidin-1-il)2-({2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)etanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 4,01 (c, 2H), 4,39 (t ancho, 2H), 4,73 (t ancho, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,38 -8,45 (m, 3H), 9,56 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,31 min EM ES+: 608,2 [M+H]+

4-16 MP = 3-1: 2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-[2(metilsulfanil)etoxi]-N(piridin-4-il)pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,37 -8,45 (m, 4H), 9,11 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,42 min EM ES+: 550,5 [M+H]+

4-17 MP = 3-1: 2-[2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)etoxi]etanol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 (t, 3H), 3,52 (s, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,35 -8,45 (m, 4H), 9,10 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,24 min EM ES+: 561,4 [M+H]+

4-18 MP = 3-1: ácido fórmico -(5S)5-[({2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)metil]pirrolidin-2ona (1:1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 1,64 -1,85 (m, 1H), 2,13 -2,29 (m, 3H), 3,86 4,09 (m, 4H), 4,28 -4,38 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,71 – 6,88 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,43 – 7,48 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,00 -8,15 (m, 3H), 8,23 -8,35 (m, 2H), 8,37 -8,50 (m, 3H), 8,90 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,96 min EM ES+: 572,3 [M+H]+

4-19 MP = 3-1: (5R)-5-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)metil]pirrolidin-2ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,26 (t, 3H), 2,14-2,28 (m, 4H), 3,88-4,06 (m, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,32 (d ancho, 1H), 5. 65 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,26-8,33 (m, 2H), 8,39-8,46 (m, 3H), 8,90 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,22 min EM ES+: 572,3 [M+H]+

4-20 MP = 3-3: {2-[2-({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)etoxi]etil}carbam ato de terc-butilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,31 (s, 9H), 3,03 3,13 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,77 -3,87 (m, 2H), 4,31 -4,42 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,76 -6,85 (m, 1H), 7,12 -7,38 (m, 5H), 7,40 -7,48 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,08 – 8,12 (m, 2H), 8,35 8,47 (m, 4H), 9,18 (s, 1H) CL-EM: tiempo de retención: 1,07 min EM ES+: 600,3 [M+H]+

4-21 MP = 3-1: 2-({2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)-1-(3fluoroazetidin-1il)etanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 3,90 3,97 (m, 1 H), 4,01 (c, 2H), 4,29 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 5,29 -5,54 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,76 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,38 -8,45 (m, 3H), 9,61 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,29 min EM ES+: 590,4 [M+H]+

4-22 MP = 3-1: (5S)-5-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)metil]pirrolidin-2ona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 1,64 1,88 (m, 1H), 2,15 – 2,28 (m, 3H), 3,84 -4,09 (m, 4H), 4,32 (dd, 1H), 5,65 (s, 2H), 6,73 – 6,81 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,24 -8,50 (m, 5H), 8,94 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,21 min EM ES+: 572,3 [M+H]+

4-23 MP = 3-1: [2-({2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)etil]carbamato de terc-butilo CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,43 min EM ES+: 618,3 [M+H]+

El siguiente compuesto se formó de acuerdo con el mismo procedimiento usando 5-clorometil-2-oxazolidinona y el material de partida indicado (MP = material de partida):

4-24 MP = 3-1: N-({2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1H-indazol-3il]-8-(piridin-4-il)-7,8-dihidro6H-pirimido[5,4b][1,4]oxazin-7il}metil)formamida

Ejemplo 5-1

Preparación de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina

imagen82

Se disolvieron 100 mg de trifluorometansulfonato de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4

ilamino)pirimidin-5-ilo (1-7-2, 0,165 mmol, 1. equiv.), 0,74 mg de acetato de paladio (II) (0,003 mmol, 0,02 equiv.) y 1,36 mg de propan-1,3-diilbis(difenilfosfano) en 1 ml de DMF en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 60 ºC de temperatura de baño. Después se añadieron 0,66 ml de trietilsilano (0,41 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 60 ºC de temperatura de baño durante 18 horas. Después la mezcla se repartió entre solución

5 acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y diclorometano. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro de silicona y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa dio 16 mg (0,03 mmol, 20,1 %) del compuesto diana analíticamente puro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 4,00 (c, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,70 -6,86 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,42

10 -7,53 (m, 1H), 7,78 -7,97 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,38 (s ancho, 2H), 8,44 -8,57 (m, 2H), 10,07 (s, 1H). CL-EM:

tiempo de retención: 0,97 min EM ES+: 459,1 [M+H]+

Procedimiento B

15 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento usando los materiales de partida indicados (MP = material de partida):

5-2: 2-[1-(4- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

metoxibencil)-1H: [ppm]= 3,70 (s, 3H), 5,72 (s, 2H),

indazol-3-il]-N: 6,90 (d, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,35 (d,

(piridin-4-il)pirimidin: 2H), 7,45 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,92 (s

4-amina: ancho, 2H), 8,37 -8,55 (m, 3H), 8,58 (d, 1H), 10,13 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,86 min EM ES+: 409,1 [M+H]+ Procedimiento B

5-3: 2-[1-(2-fluorobencil)- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ

1H-indazol-3-il]-N: [ppm]= 5,81 (s, 2H), 6,84 (d, 1H),

MP =: (piridin-4-il)pirimidin 7,13 -7,39 (m, 5H), 7,43 -7,49 (m,

1-7-1: 4-amina 1H), 7,79 -7,89 (m, 3H), 8,38 (d, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 10,07 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,93 min EM ES+: 397,25 [M+H]+

Ejemplo 6-1

Preparación de 2-[1-(4-ciclopropil-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina

imagen83

imagen84

imagen85

CL-EM: tiempo de retención: 0,91 min

EM ES+: 507,3 [M+H]+ Procedimiento B Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento usando los materiales de partida

indicados (MP = material de partida):

8-2: 2-[3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4- RMN 1H (300 MHz,

ilamino)pirimidin-2-il]-1H-: DMSO-d6): δ [ppm]=

MP =: indazol-1-il}metil)fenil]etanol 2,59 -2,67 (m, 2H),

2-35-1: 3,51 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,06 -7,14 (m, 2H), 7,16 -7,26 (m, 3H), 7,40 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,12 (dd, 2H), 8,31 -8,46 (m, 4H), 9,42 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,87 min EM ES+: 453,22 [M+H]+

8-3: 2-[3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4- RMN 1H (300 MHz,

ilamino)pirimidin-2-il]-1H-: DMSO-d6): δ [ppm]=

MP =: indazol-1-il}metil)fenil]-2 1,13 (s, 6H), 4,05 (s,

2-41-1: metilpropan-1-ol 3H), 4,57 -4,66 (m, 1H), 5,69 -5,76 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 7,15 7,27 (m, 3H), 7,37 7,48 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,32 -8,54 (m, 6H), 9,97 -10,04 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,87 min EM ES+: 481,4 [M+H]+ Procedimiento B

8-4: [4-({2-[1-(4-etoxi-2,6- RMN 1H (300 MHz,

difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-: DMSO-d6): δ [ppm]=

MP =: 5-metoxipirimidin-4 1,25 (t, 3H),3,99 (s,

39-1: il}amino)piridin-3-il]metanol 3H), 4,01 (c, 2H), 4,67 (d, 2H), 5. 64 (s, 2H), 5. 96 (t, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,328,44 (m, 4H), 8,82 (d, 1H), 9,52 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 1): tiempo de retención: 1,03 min EM ES+: 481,4 [M+H]+

imagen86

imagen87

Los siguientes compuestos también se formaron durante el mismo procedimiento:

10-2: 5-(difluorometoxi)-N- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

(difluorometil)-2-[1-(4: [ppm]= 1,25 (t, 3H), 4,00 (c, 2H),

MP =: etoxi-2,6 5,65 (s, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,91

3-1: difluorobencil)-1Hindazol-3-il]-N-(piridin (d, 1H), 7,16 -7,25 (m, 1H), 6,97 -7,47 (t, 2H), 7,34 -7,60 (m,

4-il)pirimidin-4-amina: 2H), 7,76 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,46 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,15 min EM ES+: 575,1 [M+H]+

10-3 MP = 3-1: imagen88 4[(difluorometil)(piridin4-il)amino]-2-[1-(4etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin-5ol RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,29 (t, 4H), 4,04 (c, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,71 -6,79 (m, 2H), 7,04 (s ancho, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,44 (td, 1H), 7,49 -7,71 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,41 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,10 min EM ES+: 525,0 [M+H]+

Ejemplo 11-1

Preparación de 2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-amina

imagen89

5

Se disolvieron 143 mg de 2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol (3-2, 0,337 mmol, 1 equiv.) en 500 µl de DMF seca. Después se añadieron 117 mg de trifluorometansulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,505 mmol, 1,5 equiv.), 93,1 mg de carbonato de potasio (0,674 mmol, 2 equiv.) y 24 µl de acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a 150 ºC durante 30 minutos en un microondas. Después la mezcla se repartió entre agua y

10 diclorometano/isopropanol 4:1. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano/isopropanol 4:1. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro de silicona y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida y TLC preparativa para producir 7,7 mg (0,01 mmol, 3,9 %) del compuesto diana analíticamente puro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,66 (s, 3H), 4,95 -5,08 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,83 -6,90 (m, 2H), 7,16

15 7,24 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,36 -7,45 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,00 -8,11 (m, 2H), 8,35 -8,52 (m, 4H), 9,32 (s, 1H). CL-EM:

imagen90

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5

10

15

20

25

30

Paso 1:

Se suspendieron 182 mg de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol (3-1, 0,383 mmol, 1 equiv.), 110 mg de (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,459 mmol, 1,2 equiv.) y 159 mg de carbonato de potasio en 3 ml de DMF seca en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Después la mezcla se repartió entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa parcialmente saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre un filtro de silicona y se concentraron al vacío para producir 224 mg (0,32 mmol, 82,3 %) del compuesto diana analíticamente puro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,00 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 4,01 (d, 4H), 4,30 -4,39 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,77 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,07 -8,14 (m, 2H), 8,34 -8,45 (m, 4H), 9,07 -9,14 (m, 1H). CL-EM:

tiempo de retención: 1,70 min EM ES+: 633,4 [M+H]+

Paso 2:

Se disolvieron 224 mg de 5-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N(piridin-4-il)pirimidin-4-amina (0,337 mmol, 1. equiv.) en 3 ml de dioxano seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 442 µl de solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 M y se obtuvo inmediatamente una suspensión. Esta suspensión se agitó durante 30 minutos. Después se añadieron 10 ml de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La suspensión se retiró por filtración y se lavó con agua para producir 210 mg (0,34 mmol, 97,0 %) del compuesto diana analíticamente puro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,28 (t, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,04 (c, 2H), 4,24 (t, 2H), 5,11 (s ancho, 1H), 5,68 (s, 2H), 6,75 -6,84 (m, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,45 -7,52 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,09 -8,14 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,41 8,48 (m, 3H), 9,12 (s, 1H). CL-EM:

tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 519,4 [M+H]+

Procedimiento B

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento en dos pasos usando los materiales de partida indicados (MP = material de partida):

13-2 MP = 3-3: 2-({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)etanol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,77 -3,85 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 5,10 (t, 1H), 5,78 (s, 2H), 7,12 7,39 (m, 5H), 7,44 (td, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,04 -8,09 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,40 -8,46 (m, 3H), 9,17 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 457,32 [M+H]+

13-3 MP = 30-3: 4-({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-(2hidroxietoxi)pirimidin4-il}amino)piridin-3carboxilato de etilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,35 (t, 3H), 3,83 (c, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,40 (c, 2H), 4,90 (t, 1H), 5,79 (s, 2H), 7,12 -7,39 (m, 5H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,02 -9,09 (m, 1H), 9,29 (d, 1H), 11,23 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,12 min EM ES+: 529,0 [M+H]+ Procedimiento B

(continuación)

13-4 MP = 13-3: 4-({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-(2hidroxietoxi)pirimidin-4-il}amino)-Nmetilpiridin-3carboxamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,81 (d, 3H), 3,83 (c, 2H), 4,29 (t, 2H), 4,83 (t, 1H), 5,79 (s, 2H), 7,12 -7,38 (m, 5H), 7,41 -7,49 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,42 -8,47 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 11,91 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,93 min EM ES+: 514,4 [M+H]+ Procedimiento B

(derivado de 13-3 por amidación y desililación posterior)

13-5: 4-({2-[1-(2fluorobencil)-1H- CL-EM: tiempo de retención: 0,96 min

MP =: indazol-3-il]-5-(2- EM ES+: 500,1 [M+H]+

30-1: hidroxietoxi)pirimidin4-il}amino)piridin-3carboxamida Procedimiento B

13-6 MP = 30-2: 4-({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5-(2hidroxietoxi)pirimidin4-il}amino)piridin-3carboxilato de 2hidroxietilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,69 -3,77 (m, 2H), 3,79 3,88 (m, 2H), 4,28 -4,40 (m, 4H), 4,86 -4,94 (m, 1H), 4,96 -5,04 (m, 1H), 5,76 -5,83 (m, 2H), 7,13 -7,40 (m, 5H), 7,46 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 11,22 -11,27 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,15 min EM ES+: 545,0 [M+H]+ Procedimiento B

Ejemplo 14-1

Preparación de 5-(ciclopropiloxi)-2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina

imagen93

Procedimiento B (continuación)

15-2 MP = 12-2: clorhidrato de (2S)-3-({2[1-(2-fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-5il}oxi)propan-1,2-diol (1:1) RMN 1H (600 MHz, DMSO d6): δ [ppm]= 3,50 -3,58 (m, 2H), 3,95 4,01 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 5,85 (s, 2H), 7,18 (td, 1H), 7,24 -7,28 (m, 1H), 7,28 7,33 (m, 2H), 7,35 -7,40 (m, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,68 (d, 2H), 8,76 (d, 2H), 10,69 (s, 1H), 14,79 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,87 min EM ES+: 487,45 [M+H]+

15-3 MP = 13-1: clorhidrato de 2-({2-[1-(4etoxi-2,6-difluorobencil)1H-indazol-3-il]-4-(piridin4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)etanol (1:1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 3,81 (d, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,09 (s ancho, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,73 6,81 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,33 -8,44 (m, 3H), 8,45 -8,54 (m, 3H), 9,74 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,04 min EM ES+: 519,1 [M+H]+ Procedimiento B

15-4 MP = 2-9-1: clorhidrato de 2-[1-(2,6diclorobencil)-1H-indazol3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina (1:1) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,39 -7,53 (m, 2H), 7,56 -7,62 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,37 -8,43 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 9,69 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,05 min EM ES+: 476,9 [M+H]+

15-5: clorhidrato de [2,4-dicloro- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4: [ppm]= 3,96 -4,02 (m, 3H), 4,52

MP =: ilamino)pirimidin-2-il]-1H (s, 2H), 5,47 -5,55 (m, 1H), 5,89

8-1: indazol-1il}metil)fenil]metanol (1:1) (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,55 -7,66 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,09 -8,15 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,34 -8,39 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,32 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,99 min EM ES+: 507,0 [M+H]+ Procedimiento B

15-6 MP = 12-3: clorhidrato de (2R)-3-({2[1-(2-fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-5il}oxi)propan-1,2-diol (1:1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,43 -3,54 (m, 2H), 3,90 3,98 (m, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 5,82 (s, 2H), 7,11 -7,18 (m, 1H), 7,19 -7,38 (m, 4H), 7,46 (ddd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 8,74 (d, 2H), 10,72 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,86 min EM ES+: 487,34 [M+H]+

Ejemplo 16-1

Preparación de N-{2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-4-il}-N-(piridin-4-il)acetamida

imagen94

5

Se disolvieron 100 mg de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina (5-1-1, 0,218 mmol, 1. equiv.) en 2 ml de diclorometano seco. Se añadieron primero 94 µl de N,N-dietiletanamina seca (0,676 mmol, 3,1 equiv.) y después 23 µl de cloruro de acetilo (0,327 mmol, 1,5 equiv.,) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después la mezcla se repartió 10 entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las

capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre un filtro de silicona y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida y TLC preparativa para producir 29,8 mg (0,06 mmol, 26,8 %) del compuesto diana analíticamente puro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 4,00 (c, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,63 -6,75 (m, 2H), 6,85

5 -6,93 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,36 (ddd, 1H), 7,52 -7,57 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,73 -8,83 (m, 3H). CL-EM:

tiempo de retención: 1,21 min EM ES+: 501,1 [M+H]+

Procedimiento B

10 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento usando los materiales de partida indicados (MP = material de partida):

16-2 MP = 5-1-1: N-{2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin-4-il}-2-metoxi-N(piridin-4-il)acetamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (s, 3H), 3,94 -4,05 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,90 7,00 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,52 -7,58 (m, 2H), 7,70 7,77 (m, 2H), 8,72 -8,84 (m, 3H). CL-EM: tiempo de retención: 1,22 min EM ES+: 531,1 [M+H]+ Procedimiento B

16-3 MP = 5-1-1: N-{2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin4-il}-N-(piridin-4il)tetrahidro-2H-piran4-carboxamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,25 (t, 3H), 1,59 -1,83 (m, 4H), 2,71 -2,84 (m, 1H), 3,00 -3,13 (m, 2H), 3,76 (d, 2H), 3,95 4,04 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,67 6,75 (m, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,36 7,44 (m, 2H), 7,49 -7,53 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,71 8,76 (m, 2H), 8,80 (d, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,25 min EM ES+: 571,2 [M+H]+ Procedimiento B

imagen95

imagen96

imagen97

imagen98

(continuación)

20-3 MP = 19-1: 2,4-dicloro-3-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1-il}metil)N,N-dimetilbenzamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,64 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,77 -6,01 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,44 -7,53 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,84 -7,96 (m, 1H), 8,06 -8,18 (m, 2H), 8,26 -8,41 (m, 3H), 8,49 (d, 1H), 9,31 (s, 1H) CL-EM: tiempo de retención: 0,98 min EM ES+: 548,2 [M+H]+

20-4 MP = 19-1: 2,4-dicloro-N-(2hidroxietil)-3-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)benzamida RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d): δ [ppm]= 3,62 -3,73 (m, 2H), 3,81 3,91 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,69 -6,81 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,37 -7,45 (m, 2H), 7,45 -7,56 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,64 (d, 1H) CL-EM: tiempo de retención: 0,89 min EM ES+: 564,2 [M+H]+

20-5 MP = 19-1: [2,4-dicloro-3-({3-[5metoxi-4-(piridin-4ilamino)pirimidin-2-il]1H-indazol-1il}metil)fenil](morfolin-4il)metanona RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,99 -3,11 (m, 2H), 3,37 3,45 (m, 2H), 3,56 -3,64 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,47 -7,55 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,36 8,44 (m, 2H), 8,46 -8,50 (m, 4H), 10,08 (s ancho, 1H) CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 590,1 [M+H]+

imagen99

imagen100

imagen101

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento usando los materiales de partida indicados (MP = material de partida), y las halopiridinas respectivas:

24-2 MP = 1-4-2: 4-({2-[1-(2fluorobencil)-1Hindazol-3-il]-5metoxipirimidin-4il}amino)piridin-3carboxilato de metilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,05 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 5,80 -5,85 (m, 2H), 7,10 -7,40 (m, 6H), 7,49 -7,59 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,95 -9,06 (m, 2H). CL-EM: tiempo de retención: 0,91 min EM ES+: 485,11 [M+H]+

24-3: 2-[1-(2-fluorobencil)- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):

1H-indazol-3-il]-5: δ [ppm]= 4,01 (s, 3H), 5,77 (s,

MP =: metoxi-N-(piridin-4 2H), 7,10 -7,49 (m, 6H), 7,75

1-4-2: il)pirimidin-4-amina 7,84 (m, 1H), 8,07 -8,17 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,35 -8,40 (m, 2H), 8,40 -8,48 (m, 1H), 9,35 9,45 (m, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,01 min EM ES+: 427,19 [M+H]+ Procedimiento B

El siguiente compuesto también se formó durante la reacción que provee 24-3:

24-4: 2-[1-(2-fluorobencil)-1H- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

MP =: indazol-3-il]-5-metoxi-N,Ndi(piridin-4-il)pirimidin-4 [ppm]= 3,74 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,99 -7,12 (m, 6H),

1-4-2: amina 7,13 -7,23 (m, 1H), 7,26 -7,38 (m, 2H), 7,65 (dd, 2H), 8,41 -8,50

(m, 4H), 8,71 (s, 1H).

CL-EM:

tiempo de retención: 0,90 min

EM ES+: 504,57 [M+H]+

Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento usando los materiales de partida indicados (MP = material de partida), y las halopiridinas /halopiridonas respectivas:

24-5 MP = 1-4-3: 4-({2-[1-(4-etoxi-2,6difluorobencil)-1H-indazol3-il]-5-metoxipirimidin-4il}amino)piridin-3carbonitrilo RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,30 (t, 3H), 4,05 (c, 2H), 4,07 (s, 3H), 5. 67 (s, 2H), 6. 80 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,45 (s ancho, 1H), 8,68 (s ancho, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 9,15 (s ancho, 1H). Falta un H CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 1,43 min EM ES+: 514,2 [5

24-6 MP = 1-4-3: imagen102 2-[(3-{4-[(2,6-dimetilpiridin4-il)amino]-5metoxipirimidin-2-il}-1Hindazol-1-il)metil]-5-etoxi-3fluorofenol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,24 (t, 3H), 2,36 (s, 6H), 3,90 (c, 2H), 3,99 (s, 3H), 5. 54 (s, 2H), 6. 20 (s ancho, 1H), 6. 24 (d ancho, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), , 9,09 (s, 1H), 10,26 (s ancho, 1H). CL-EM (Procedimiento 5): tiempo de retención: 0,68 min EM ES+: 515,2

24-7: 4-({5-metoxi-2-[1-(4- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

metoxibencil)-1H-indazol: [ppm]= 3,65 (s, 3H), 4,00 (s, 3H),

MP =: 3-il]pirimidin-4 5,62 (s, 2H), 6,79 -6,87 (m, 3H),

1-4-1: il}amino)piridin-2(1H)-ona 7,13 -7,27 (m, 2H), 7,27 -7,45 (m, 4H), 7,76 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,03 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,97 min EM ES+: 455,2 [M+H]+

24-8: 4-({2-[1-(4-etoxi-2,6- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

difluorobencil)-1H-indazol: [ppm]= 1,25 (t, 3H), 3,98 (s, 3H),

MP =: 3-il]-5-metoxipirimidin-4 4,00 (c, 2H), 5. 63 (s, 2H), 6. 72

1-4-3: imagen103 il}amino)piridin-2(1H)-ona (m, 2H), 6. 97 (s ancho, 1H), 7. 05 (d ancho, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,02 (s ancho, 1H). CL-EM (Procedimiento 2): tiempo de retención: 0,94 min EM ES+: 505,0

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Se disolvieron 25 mg de 4-amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]pirimidin-5-ol (1-11-1, 0,075 mmol, 1. equiv.) en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida. 51,52 mg de carbonato de potasio (0,373 mmol, 5 equiv.) y se añadieron 23,35 mg de 4-cloropiridin-3-carboxamida (0,149 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC de temperatura de

5 baño en un recipiente para presión durante 48 horas. La mezcla de reacción se retiró por filtración. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 2,07 mg (0,004 mmol, 5,6 %) del compuesto diana analíticamente puro. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,77 (s, 2H), 7,11 -7,37 (m, 5H), 7,40 -7,48 (m, 1H), 7,74 -7,83 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (s ancho, 1H), 8,41 -8,50 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 10,90 (s ancho, 1H), 11,94 (s, 1H).

10 CL-EM:

tiempo de retención: 0,94 min

EM ES+: 456,2 [M+H]+

El siguiente compuesto se formó durante el mismo procedimiento usando el material de partida indicado (MP = material de partida):

30-2 MP = 1-11-1: ácido 4-({2-[1-(2fluorobencil)-1H-indazol-3il]-5-hidroxipirimidin-4il}amino)piridin-3carboxílico RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5,78 (s, 2H), 7,12 -7,39 (m, 6H), 7,44 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,33 (d, 1H), 11,02 (s ancho, 1H), 13,66 -14,11 (s ancho, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 0,95 min EM ES+: 456,9 [M+H]+ Procedimiento B

30-3 MP = 1-11-1: 4-({2-[1-(2-fluorobencil)1H-indazol-3-il]-5hidroxipirimidin-4il}amino)piridin-3carboxilato de etilo RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,36 (t, 3H), 4,35 (c, 2H), 5,68 (s, 2H), 7,07 -7,38 (m, 7H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,32 -8,42 (m, 1H), 8,43 -8,53 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,43 (d, 1H), 11,26 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,09 min EM ES+: 485,21 [M+H]+

imagen110

imagen111

34-2 MP = 1-4-1: N-(2,6-difluoropiridin-4il)-5-metoxi-2-[1-(4metoxibencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin-4amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,66 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,84 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,98 (s, 2H), 8,38 -8,49 (m, 2H), 10,04 (s, 1H). CL-EM: tiempo de retención: 1,40 min EM ES+: 475,3 [M+H]+ Procedimiento B

34-3 MP = 1-4-1: N-(3-fluoropiridin-4-il)-5metoxi-2-[1-(4metoxibencil)-1Hindazol-3-il]pirimidin-4amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,65 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,62 (s ancho, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,07 -7,18 (m, 1H), 7,24 (s ancho, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,29 8,79 (m, 5H). CL-EM: tiempo de retención: 1,17 min EM ES+: 457,43 [M+H]+ Procedimiento B

34-4: 5-metoxi-2-[1-(4- RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ

metoxibencil)-1H: [ppm]= 2,41 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,01

MP =: indazol-3-il]-N-(2 (s, 3H), 5,65 (s ancho, 2H), 6,85 (d,

1-4-1: metilpiridin-4-il)pirimidin4-amina 2H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,72 (d ancho, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,23-8,27 (m, 2H), 8,32 (s, 1H) 8,44 (d, 1H), 9,30 (m, 1H). CL-EM (Procedimiento 2): tiempo de retención: 0,96 min EM ES+: 453,1 [M+H]+

Ejemplo 35-1

Preparación de N-(difluorometil)-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina

imagen112

Se disolvieron 119,176 mg de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina (5-1, 0,260 mmol, 1. equiv.) en 2 ml de N,N-dimetilformamida seca. Se añadieron 254,09 mg de carbonato de cesio y 39,63 mg de cloro(difluoro)acetato de sodio y se agitó durante dos horas a 100 ºC de temperatura de baño en una

imagen113

36-2: 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6): δ

5-[2-(metilsulfinil)etoxi]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4: [ppm]= 1,29 (t, 3H), 2,72 (s, 3H),

MP = 36-1: amina (Enantiómero 1) 3,18 -3,28 (m, 1H), 3,34 -3,47 (m, 1H), 4,04 (c, 2H), 4,58 -4,78 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,73 -6,87 (m, 2H), 7,21 -7,34 (m, 1H), 7,43 -7,56 (m, 1H), 7,80 -7,92 (m, 1H), 8,08 -8,17 (m, 2H), 8,39 8,52 (m, 4H), 9,40 (s, 1H). tiempo de retención: 10,08 min rotación específica: 18,5° +/-0,08°

36-3: 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d 6): δ

MP = 36-1: amina (Enantiómero 2) 3,18 -3,28 (m, 1H), 3,34 -3,47 (m, 1H), 4,04 (c, 2H), 4,58 -4,78 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,73 -6,87 (m, 2H), 7,21 -7,34 (m, 1H), 7,43 -7,56 (m, 1H), 7,80 -7,92 (m, 1H), 8,08 -8,17 (m, 2H), 8,39 8,52 (m, 4H), 9,40 (s, 1H) tiempo de retención: 12,87 min rotación específica: -14,7° +/0,15°

Ejemplo 37-1 Preparación de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(metilsulfonil)etoxi]-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina

imagen114

5 Se disolvieron 100 mg de 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(metilsulfinil)etoxi]-N-(piridin-4il)pirimidin-4-amina (36-1, 0,177 mmol, 1,0 equiv.) en 0,9 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añadieron 0,09 ml de peróxido de hidrógeno acuoso (30 %, 0,886 mmol, 5,0 equiv.) y 37,0 mg de dietilazodicarboxilato. La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 2 h. Un precipitado de color blanco se retiró por filtración y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para producir 18,1 mg (0,03 mmol, 17,6 %) del compuesto diana analíticamente puro.

10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d 6): δ [ppm]= 1,28 (t, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 4,03 (c, 2H), 4,66 (t, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,72 -6,95 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,05 -8,13 (m, 2H), 8,36 -8,55 (m, 4H), 9,06 (s, 1H). CL-EM (Procedimiento 1):

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imagen119

Tab. 1. Los compuestos fueron evaluados en las siguientes líneas celulares, que ejemplifican las subindicaciones enumeradas

Indicación tumoral: Línea celular

Cáncer cervicouterino: HeLa

HeLa-MaTu-ADR

Cáncer de mama: MDA-MB 453

HCC-70

MCF7

MDA MB231

MDA-MB-468

Cáncer de ovario: SKBR-3

A2780

COLO-704

Caov-3

ES-2

SK-OV-3

IGROV-1

OVCAR8

Cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC): A549

NCI-H460

NCI-H1299

Cáncer de próstata: DU145

Cáncer de colon: Caco2

HCT15

HT29

Cáncer de páncreas: MIAPaCa2

Osteosarcoma: U2OS

Leucemia mielogénica aguda: KG1

MOLM-13

MV-4-11

Linfoma de Burkitt: RAMOS

Mieloma múltiple: OPM-2

Melanomas: B16F10

En la siguiente tabla se muestran los datos relativos a la inhibición de la Bub1 cinasa y la inhibición de la proliferación de células HeLa, para los ejemplos de la presente invención de los ensayos biológicos 1 y 2:

n.º ejemplo: Ensayo biológico 1: Mediana de CI50 de ensayo paraBub1 cinasa [mol/l] Ensayo biológico 2: Mediana de CI50 para el ensayo deproliferación (línea de células HeLa)[mol/l]

2-1-1: 2,6e-009 3,8e-006

2-1-3: 1.2e-007 no evaluado

2-10-1: 6,7e-009 ≥1,0e-005

2-10-2: 1.2e-006 no evaluado

2-11-1: 7,1e-009 2,9e-007

2-11-2: 5,4e-007 3,4e-006

2-12-1: 7,3e-009 1,6e-006

2-13-1: 8,0e-009 3,8e-006

2-14-1: 8,3e-009 4,7e-006

2-14-2: 7,3e-007 no evaluado

2-15-1: 3,8e-008 4,7e-006

2-15-2: 3.2e-006 no evaluado

2-16-1: 8,4e-009 1,6e-006

2-17-1: 8,8e-009 ≥1,0e-005

2-17-2: 8,9e-007 no evaluado

2-18-1: 1,3e-008 9,3e-006

2-19-1: 1,0e-008 3,4e-006

2-2-1: 2,6e-009 3,4e-006

2-2-3: 2,5e-008 no evaluado

2-20-1: 1,1e-008 7,3e-006

2-21-1: 1.2e-008 ≥1,0e-005

2-21-2: 2,0e-005 no evaluado

2-22-1: 3.2e-006 no evaluado

2-23-1: 1,3e-008 9,3e-006

2-24-1: 1,4e-008 3,1e-006

2-25-1: 1,5e-008 9,8e-006

2-26-1: 1,6e-008 5,6e-007

2-26-2: 8,4e-007 2,9e-006

2-27-1: 2,0e-008 ≥1,0e-005

2-28-1: 2.2e-008 8,1e-006

2-29-1: 2,3e-008 9,0e-006

2-3-1: 4,4e-009 3,0e-006

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

n.º ejemplo: Ensayo biológico 1: Mediana de CI50 de ensayo para Bub1 cinasa [mol/l] Ensayo biológico 2: Mediana de CI50 para el ensayo de proliferación (línea de células HeLa) [mol/l]

2-3-3: 3,6e-007 8,5e-006

2-30-1: 2,3e-008 2.2e-006

2-31-1: 2,8e-008 ≥1,0e-005

2-32-1: 2,9e-008 4.2e-006

2-33-1: 3,8e-008 ≥1,0e-005

2-33-2: 1,1e-006 no evaluado

2-34-1: 3,8e-008 1,6e-006

2-35-1: 5.2e-008 ≥1,0e-005

2-36-1: 5,8e-008 ≥1,0e-005

2-37-1: 7,1e-008 ≥1,0e-005

2-38-1: 7,6e-008 ≥1,0e-005

2-39-1: 5,6e-009 3,6e-006

2-39-2: 6,9e-006 no evaluado

2-4-1: 4,5e-009 3,5e-006

2-4-2: 3,5e-006 no evaluado

2-4-3: 1,4e-008 3,9e-006

2-40-1: 1.2e-007 5,6e-006

2-41-1: 1,5e-007 7,9e-006

2-42-1: 1,9e-007 ≥1,0e-005

2-43-1: 1.2e-006 ≥1,0e-005

2-44-1: 4,1E-8 no evaluado

2-45-1: 1,1E-7 no evaluado

2-46-1: 1,6e-008 1,4e-006

2-47-1: 2,4E-6 no evaluado

2-48-1: 5,5E-9 ≥1,0e-005

2-49-1: 1,5E-6 no evaluado

2-5-1: 4,6e-009 2,1e-006

2-5-2: 9,3e-006 no evaluado

2-5-3: 2,1e-008 ≥1,0e-005

2-50-1: 1,1e-008 ≥1,0e-005

2-51-1: 1,0E-8 2,7E-6

2-52-1: 1,1E-8 2,1E-6

2-53-1: 8,3e-008 3,4e-006

2-6-1: 4,7e-009 3,8e-006

2-6-3: 5,9e-008 ≥1,0e-005

2-7-1: 4,8e-009 ≥1,0e-005

2-7-2: 2,1e-007 no evaluado

2-7-3: 4,3e-007 ≥1,0e-005

2-8-1: 6,7e-009 ≥1,0e-005

2-8-2: 2,9e-007 no evaluado

2-8-3: 5,7e-008 1,0e-005

2-9-1: 6,7e-009 ≥1,0e-005

2-9-2: 2,4e-007 no evaluado

2-9-3: 2,0e-005 no evaluado

3-1: 4,7e-009 ≥1,0e-005

3-2: 9,8e-009 ≥1,0e-005

3-3: 1,5e-008 ≥1,0e-005

3-4: 4,8e-008 ≥1,0e-005

4-1: 2,4e-009 3,5e-006

4-10: 9,0e-009 4,4e-006

4-11: 2,4e-008 no evaluado

4-12: 7,8e-009 9,0e-006

4-13: 7,6e-009 8,0e-006

4-14: 1.2e-008 ≥1,0e-005

4-15: 8,0e-009 3,9e-006

4-16: 1,4e-008 4,4e-006

4-17: 7,4E-9 4,8E-6

4-18: 1.2E-8 no evaluado

4-19: 1,0E-8 1.2E-6

4-2-1: 3,3e-009 8,7e-006

4-2-2: 4,3e-007 no evaluado

4-2-3: 9,3E-9 4,9E-6

4-20: 2,1E-7 no evaluado

4-21: 7,8E-9 3,8E-6

4-22: 5,8E-9 1,9E-6

4-23: no evaluado no evaluado

4-3: 7,5e-009 1,4e-005

4-4: 1,4e-008 3,4e-006

4-5: 1,8e-008 ≥1,0e-005

4-5-2: 3,3e-007 no evaluado

4-6: 2,9e-008 3,6e-006

4-7: 3,5e-008 ≥1,0e-005

4-8: 8,0e-009 1,3E-6

4-9: 5,4E-9 1,7E-6

4-10: 9,0E-9 4,4E-6

4-11: 2,4E-8 no evaluado

4-12: 7,8E-9 9,0E-6

4-13: 7,6E-8 8,0E-6

4-14: 1.2E-8 ≥1,0e-005

4-15: 8,0E-9 3,9E-6

4-16: 1,4E-8 4,4E-6

4-17: 7,4E-9 4,8E-6

4-18: 1.2E-8 no evaluado

4-19: 1,0E-8 1.2E-6

4-20: 2,1E-7 no evaluado

4-21: 7,8E-9 3,8E-6

4-22: 5,8E-9 1,9E-6

4-23: 9,3E-9 4,9E-6

5-1: 5.2e-009 1,4e-006

5-2: 2,7e-008 7,1e-007

5-3: 2,8e-008 7,4e-006

6-1: 3,9e-009 3,1e-006

6-2: 7,4e-009 1,4e-006

7-1: 3,0e-009 4,4e-006

8-1: 7,4e-009 3.2e-006

8-2: 2,1e-008 5,5e-006

8-3: 2,4e-007 ≥1,0e-005

8-4: 1,3E-8 5,0E-6

9-1: 9,8e-009 no evaluado

9-2: 2,1e-008 ≥1,0e-005

9-3: 2,3e-008 7,0e-006

10-1: 1.2e-008 2,0e-006

10-2: 4.2e-007 1,7e-006

10-3: 3,6e-007 9,6e-006

11-1: 1,8e-008 8,1e-006

11-2: 1,0e-008 ≥1,0e-005

12-1: 1,1e-008 ≥1,0e-005

12-2: 4,6e-009 ≥1,0e-005

12-3: 4,8e-009 ≥1,0e-005

13-1: 3,3e-009 1,5e-006

13-2: 7.2e-009 9,6e-006

13-3: 1,7e-008 ≥1,0e-005

13-4: 4,7e-009 8,0e-006

13-5: 6,5e-009 ≥1,0e-005

13-6: 8,6e-009 ≥1,0e-005

14-1: 3,3e-006 ≥1,0e-005

15-1: 5.2e-009 1,4e-006

15-2: 5,5e-009 ≥1,0e-005

15-3: 5,7e-009 1,7e-006

15-4: 7,3e-009 ≥1,0e-005

15-5: 1.2e-008 9,9e-006

15-6: 4,6e-009 ≥1,0e-005

16-1: 1,7e-007 2,8e-006

16-2: 2,3e-008 3,5e-006

16-3: 2,1e-007 4,1e-006

16-4: 2,0e-008 2,7e-006

17-1: 1,7e-007 ≥1,0e-005

17-2: 2,4e-006 ≥1,0e-005

18-1: 1,6e-008 1,4e-006

18-2: 2,8e-006 3,5e-006

19-1: 2,0e-005 no evaluado

19-2: 6,3E-9 ≥1,0E-5

20-1: 2,0e-007 1,9e-007

20-2: 4,0e-008 3,3e-006

20-3: 1.2e-006 4,1e-006

20-4: 7,5e-007 ≥1,0e-005

20-5: 8,8e-006 5,9e-006

20-6: 6,7e-006 no evaluado

21-1: 2,8e-008 3,8e-006

22-1: 7,7e-007 no evaluado

23-1: 1,4e-006 ≥1,0e-005

24-1: 6.2e-008 ≥1,0e-005

24-2: 2,0e-005 no evaluado

24-3: 1,3e-008 9,3e-006

24-4: 4.28e-006 no evaluado

24-5: 1,1E-8 no evaluado

24-6: 9,4E-7 no evaluado

24-7: 1.2E-6 1,0e-005

24-8: 2,6E-8 1,0e-005

24-9: no evaluado no evaluado

25-1: 1,3e-008 ≥1,0e-005

25-2: 5,4e-009 ≥1,0e-005

25-3: 8,8E-9 4,4E-6

25-4: 5,03E-9 1,0e-005

26-1: 1,7e-008 9.2e-006

26-2: 2,4e-006 no evaluado

27-1: 5,5e-008 3,9e-006

28-1: 3,7e-006 no evaluado

29-1: 1,1e-008 ≥1,0e-005

29-2: 8,9e-009 ≥1,0e-005

30-1: 1,7e-008 ≥1,0e-005

30-2: 2,0e-008 ≥1,0e-005

30-3: 8,4e-009 ≥1,0e-005

31-1: 4,7e-006 no evaluado

32-1: 1.2e-007 ≥1,0e-005

33-1: 1,1e-008 ≥1,0e-005

34-1: 2,3e-007 ≥1,0e-005

34-2: 6.2E-6 ≥1,0e-005

34-3: 2,8e-008 8,7e-006

34-4: 1.2E-7 no evaluado

35-1: 1,3e-006 no evaluado

36-1: 4,91E-9 3,3E-6

36-2: 6.2E-9 4,4E-7

36-3: 6,3E-9 4,3E-7

37-1: 5,7E-9 4.2E-6

38-1: 3,4E-9 1,4E-6

38-2: 3,8E-9 1.2E-6

39-1: bajo evaluación bajo evaluación

39-2: 6,7E-7 ≥1,0e-005

40-1: 3,9E-8 no evaluado

41-1: 1,9E-8 6,0E-6

42-1: 6,7E-9 3,6E-6

Inhibición de la proliferación de células HeLa-MaTu-ADR, NCI-H460, DU145, Caco-2 y B16F10 por los compuestos de acuerdo con la presente invención, determinada como se describe en los Ensayos biológicos 2.0. Todos los valores de CI50 (concentración inhibidora a un 50 % de efecto máximo) están indicados en [mol/l].

n.º ejemplo: Ensayo biológico2: Ensayo de proliferació n (líneacelular HeLaMaTu-ADR) Mediana de CI50 [mol/l] Ensayo biológico2: Ensayo de proliferació n (líneacelular MCF7) Mediana de CI50 [mol/l] Ensayo biológico2: Ensayo de proliferació n (líneacelular H460) Mediana de CI50 [mol/l] Ensayo biológico 2: Ensayo de proliferació n (líneacelular DU145) Mediana de CI50 [mol/l] Ensayo biológico2: Ensayo de proliferació n (líneacelular Caco2) Mediana de CI50 [mol/l] Ensayo biológico 2: Ensayo de proliferació n (líneacelular B16F10) Mediana de CI50 [mol/l]

2-4-1: 1,3E-06 no evaluado 4,2E-06 3,3E-06 1,4E-06 1,2E-06

2-5-1: 1,2E-06 3,1E-06 1,4E-06 1,7E-06 1,2E-06 1,1E-06

2-9-1: 8,1E-06 no evaluado 1,0E-05 1,0E-05 1,0E-05 9,5E-06

2-11-1: 3,0E-06 no evaluado 3,0E-06 3,0E-06 3,0E-06 2,9E-06

2-12-1: 1,3E-06 no evaluado 1,5E-06 1,6E-06 1,4E-06 1,4E-06

2-16-1: 1,2E-06 2,0E-06 2,9E-06 2,0E-06 2,6E-06 9,9E-07

2-24-1: 1,3E-06 no evaluado 2,0E-06 1,3E-06 1,5E-06 1,4E-06

2-25-1: 1,0E-05 no evaluado 1,0E-05 1,0E-05 1,0E-05 1,0E-05

2-26-1: 3,9E-07 no evaluado 1,0E-06 5,3E-07 3,8E-07 4,2E-07

2-32-1: 2,3E-06 no evaluado 8,5E-06 5,3E-06 2,4E-06 1,3E-06

2-34-1: 1,2E-06 no evaluado 6,6E-06 2,6E-06 3,4E-06 1,2E-06

2-46-1: 3,8E-07 no evaluado 8,8E-07 8,5E-07 9,0E-07 7,1E-07

2-11-2: 1,0E-05 no evaluado 2,3E-06 3,6E-06 8,0E-06 2,1E-06

2-4-3: 1,0E-07 no evaluado 9,0E-06 2,5E-06 1,9E-06 1,5E-06

4-2-1: 5,8E-06 no evaluado 6,5E-06 1,0E-05 9,9E-06 3,7E-06

4-4: 1,2E-06 no evaluado 3,5E-06 4,5E-06 9,0E-07 5,0E-07

4-8: 3,6E-07 no evaluado 1,1E-06 1,2E-06 7,6E-07 5,7E-07

4-9: 8,6E-07 no evaluado 1,3E-06 1,3E-06 7,8E-07 5,3E-07

4-19: 1,0E-05 no evaluado 2,2E-06 2,3E-06 1,0E-05 5,3E-07

4-22: 1,0E-05 no evaluado 2,1E-06 3,6E-06 9,5E-06 1,2E-06

5-2: 3,0E-06 no evaluado 3,0E-06 3,0E-06 3,0E-06 3,0E-06

6-2: 1,6E-06 no evaluado 1,7E-06 1,4E-06 1,2E-06 1,1E-06

10-2: 5,9E-07 no evaluado 1,5E-06 1,4E-06 1,1E-06 9,0E-07

12-1: 1,0E-05 no evaluado 1,0E-05 1,0E-05 1,0E-05 1,0E-05

13-1: 1,3E-06 no evaluado 1,3E-06 1,6E-06 1,2E-06 7,9E-07

imagen120

Claims

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

(d11) heteroarilo, que está opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, C(O)OR9, C(O)NR10R11, (alquileno C1-4)-O-(alquilo C1-4),

(e)

SO2NR10R11,

(f)

cicloalcoxi C3-7,

(g)

haloalcoxi C1-6,

(h)

COOR9,

(i)

-C(O)NR10R11,

(j)

-O-heteroarilo opcionalmente sustituido con CN,

(k)

imagen6

10

en la cual el * es el punto de unión,

(I) -O-(alquileno C2-4)-O-(alquilo C1-4) que está opcionalmente sustituido con hidroxi, NH(CO)OR9,

R7 es

(a) hidrógeno, 15 (b) (alquilo C1-4)-heteroarilo,

(c)

haloalquilo C1-4,

(d)

hidroxialquilo C1-4,

(e)

imagen7

20 en la cual * es el punto de unión,

(f)

-C(O)-(alquilo C1-4),

(g)

-C(O)-(alquileno C1-4)-O-(alquilo C1-4),

(h)

-C(O)-(alquileno C1-4)-O-(alquileno C2-4)-O-(alquilo C1-4),

(i)

-C(O)-heterociclilo,

25 (j) bencilo en el cual el anillo fenilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano, C(O)OR9,

(k) heteroarilo

u

30 opcionalmente, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que R7 se une, forman un anillo de 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, N, y que está opcionalmente sustituido con (alquilo C1-4)-OH, (alquilo C1-4)-NR10R11, R8 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C(O)NR10R11, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4,

35 m es 0-2, R9 es hidrógeno, alquilo C1-4 que opcionalmente está sustituido con hidroxi, R10, R11 son independientemente cada uno del otro hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, -C(O)(alquilo C1-4), o COOR9 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 46 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en

40 O, S o N, que está opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de flúor o COOR9,

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que,

45 R1 es hidrógeno, R2/R3 es independientemente hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, CF3, -O-CH3 u -O-CH2-CF3, R4 es independientemente cada uno del otro, hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo, ciano, NO2, hidroxi, -CH3,

171

imagen8

imagen9

imagen10

imagen11

N-[4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobencil]-2-{1-[4-(difluorometoxi)-2,6-difluorobencil]-1H-indazol-3-il}-5-metoxi-N(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 5-metoxi-N-(piridin-4-il)-2-{1-[3-(1H-pirrol-1-il)bencil]-1H-indazol-3-il}pirimidin-4-amina, 3,5-difluoro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzonitrilo, 5-metoxi-2-{1-[2-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]-1H-indazol-3-il}-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2,6-difluoro-3-metilbencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluoro-6-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 3,5-difluoro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)benzamida, 2-[3,5-difluoro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenoxi]acetato de etilo, 2-[1-(2,6-difluoro-4-propoxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2-fluoro-6-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol 2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol, 2-[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-ol, {3-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]oxetan-3il}metanol, {3-[({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]oxetan-3-il}metanol, (3-{[(2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-{[3-(hidroximetil)oxetan-3-il]metoxi}pirimidin-4-il)(piridin-4il)amino]metil}oxetan-3-il)metanol, 1-({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metanosulfonamida, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)-5-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi]pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)-5-[2-(1H-tetrazol-5-il)etoxi]-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pirimidin4-amina, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(4-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)-5-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)pirimidin-4-amina, 5-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 1-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)-3-(piperidin-1-il)propan-2ol, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-(2-metoxietoxi)-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]morfolin-4carboxilato de terc-butilo, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-{[3-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metoxi}-N-(piridin-4-il)pirimidin-4amina, ({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)acetato de etilo, 1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)etanona, 2 [1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-[2-(metilsulfanil)etoxi]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)etoxi]etanol, ácido fórmico -(5S)-5-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5il}oxi)metil]pirrolidin-2-ona (1:1), (5R)-5-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-2ona, {2-[2-({2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butilo, 2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)-1-(3-fluoroazetidin-1il)etanona, (5S)-5-[({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)metil]pirrolidin-2ona, [2-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-5-il}oxi)etil]carbamato de tercbutilo, N-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-8-(piridin-4-il)-7,8-dihidro-6H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7il}metil)formamida, 2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-metoxibencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(2-fluorobencil)-1H-indazol-3-il]-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-[1-(4-ciclopropil-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 2-(1-{2,6-difluoro-4-[(1E)-prop-1-en-1-il]bencil}-1H-indazol-3-il)-5-metoxi-N-(piridin-4-il)pirimidin-4-amina, 1-[3,5-difluoro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]etanona, [2,4-dicloro-3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]metanol, 2-[3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]etanol, 2-[3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]-2-metilpropan-1-ol, [4-({2-[1-(4-etoxi-2,6-difluorobencil)-1H-indazol-3-il]-5-metoxipirimidin-4-il}amino)piridin-3-il]metanol, 2-[3-cloro-4-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]propan-2-ol, 1-[3-({3-[5-metoxi-4-(piridin-4-ilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-1-il}metil)fenil]-2-metilpropan-2-ol,

176

imagen12

imagen13

imagen14

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en la que R2, R3, R4 y n tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y X representa Cl, Br, I, un arilsulfonato, tal como sulfonato de p-tolueno, o un alquilsulfonato, tal como sulfonato de metano o un grupo sulfonato de trifluorometano, en un sistema disolvente adecuado, en presencia de una base

5 adecuada, en un intervalo de temperatura de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente respectivo, para formar compuestos de fórmula general (I).
24. Un compuesto intermedio de fórmula general (1-5) de acuerdo con la reivindicación 23,

imagen16

en la cual R1, R6, R7 R8 y m tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

10 25. Uso de un compuesto de fórmula 1-5 de acuerdo con la reivindicación 24 para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.
26. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades.
27. El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 26, en el cual las enfermedades son 15 enfermedades y/o trastornos hiperproliferativos que responden a la inducción de la apoptosis.
28.

El compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con de acuerdo con la reivindicación 27, en el cual las enfermedades y/o trastornos hiperproliferativos que responden a la inducción de la apoptosis son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos.
29.

Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 28, en el cual los tumores son tumores

20 cervicouterinos, de mama, de pulmón de células no pequeñas, de próstata, de colon o melanomas y o metástasis de los mismos.
30. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, junto con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
31. Una composición de acuerdo con la reivindicación 30 para el tratamiento de tumores hematológicos, tumores 25 sólidos y/o metástasis de los mismos.
32. Una combinación que comprende uno o más primeros principios activos seleccionados de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, y uno o más segundos principios activos seleccionados entre agentes antineoplásicos quimioterapéuticos y agentes anticancerígenos específicos del objetivo.

30 33. Un compuesto intermedio de fórmula general (1-4),

180

imagen17

en la cual R1, R2, R3, R4, R6 y n tienen el significado de acuerdo con la reivindicación 9.
34. Uso de un compuesto de fórmula 1-4

imagen18

en la cual R1, R2, R3, R4, R6 y n tienen el significado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

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