CN110684016A - 一种含氟的azd9291衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含氟的AZD9291衍生物及其制备方法和应用，具有通式(I)结构：
其中，R1为‑CF2H或‑CH3，R2为‑CF2H或‑CH3，所述R1和R2至少有一个为‑CF2H。与现有技术相比，本发明增强了体外抗肿瘤活性，并对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用，可以抑制EGFR的激活或抗性突变，可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，是一种理想的由EGFR突变导致的疾病的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种含氟的AZD9291衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
AZD9291(Osimertinib；AstraZeneca)是一种第三代新型不可逆的小分子抑制剂，开发用于靶向EGFR的致敏和抗性突变形式，同时保留野生型受体。该单-苯胺基-嘧啶化合物在结构和药理学上不同于所有其他TKI。AZD9291通过共价键形成靶向ATP结合位点中的半胱氨酸-797残基而不可逆地结合EGFR激酶，从而治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
但是，目前AZD9291的使用剂量较高，导致不良代谢，如较高的腹泻、皮疹及恶心的发生率，因此，有必要对该化合物的结构进行优化，在实现所要求的抑制效果的前提下，提高化合物本身的物理性质，增强抗肿瘤活性，以减少药物的给药剂量，降低药物毒性。
近年来，含氟药物在临床治疗药物中占有很大的比重，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团，是改善药物活性的重要策略之一。氟原子具有最大的元素电负性和与氢原子相近的原子半径，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团后，对其分子体积几乎没有影响，但是对其理化性质包括电子效应和立体效应、生物活性、药代动力学性质、代谢稳定性和配体与靶标蛋白的相互作用力以及选择性等可能产生显著影响，而且还可以增强小分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜，进而提高生物活性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种含氟的AZD9291衍生物及其制备方法和应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种含氟的AZD9291衍生物，其特征在于，该AZD9291衍生物为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
其中，R1为-CF2H或-CH3，R2为-CF2H或-CH3，且所述R1和R2至少有一个为-CF2H。
具体地，所述的R1为-CF2H时，R2为-CH3，通式(I)结构为(a)：
所述的R1为-CF2H时，R2为-CF2H，通式(I)结构为(b)：
所述的R1为-CH3时，R2为-CF2H，通式(I)结构为(c)：
一种含氟的AZD9291衍生物的制备方法，所述AZD9291衍生物为式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物在碱性条件下反应得到，
其中，R3为H或-CH3，R4为H或-CH3。
具体地，将式(Ⅱ)所示化合物溶解于有机溶剂及水溶液中，加入碱以及式(Ⅲ)所示化合物进行反应，将反应产物经过后续的纯化除杂、还原酰胺化步骤，得到含氟的AZD9291衍生物。
优选地，式(Ⅱ)所示化合物为N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺；
2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺；
或2-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺。
优选地，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为氢氧化钠，所述式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物及氢氧化钠的摩尔比为1：1-3：9-13，所述乙腈与水的体积比为18-22:1。
优选地，所述纯化除杂具体步骤为：将反应产物旋干后，加水和乙酸乙酯预萃取，经过预萃取合并的有机相依次采用无水硫酸钠进行干燥浓缩，柱层析分离，最后得到化合物；
所述还原酰胺化具体步骤为：还原采用钯比例为10％的Pb/C结构作为催化剂，在氢气环境下，乙酸乙酯为溶剂，常温下进行，点板监测，直到反应完全，不进行后处理，在冰浴条件下进行酰胺化，酰胺化采用丙烯酰氯进行，反应完全后，再依次加入饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭，加入乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥柱对该有机相层析分离。
常见的如萃取操作、淬灭操作、层析操作等都是本领域众所周知的操作，采用的试剂一般从商业来源获得或易于使用本领域技术人员众所周知的方法制备。
优选地，所述药学上可接受的盐的盐组分包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、II}泊酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐或柠檬酸盐中的一种或多种。
优选地，所述药学上可接受的盐的盐组分制成口服制剂。进一步地优选地，所述药学上可接受的盐与其他药物结合制成复方制剂。其他以任何形式代谢形成的代谢产物为所述通式结构的化合物也在本发明的保护范围内。
一种含氟的AZD9291衍生物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括肺癌、胃肠癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、食管癌、头颈部鳞癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。制备得到的药物均能有效预防或治疗这几类肿瘤，也能对其他肿瘤有这些功能。
特别地，所述含氟的AZD9291衍生物在制备预防和/或治疗与EGFR激酶功能有关的适应症的药物中的应用。
本发明在AZD9291的胺基上用二氟甲基进行化学结构修饰，得到AZD9291衍生物，具有较强的体外抗肿瘤活性，氟原子的引入不仅改变了化合物本身的物理性质，同时增强了体外抗肿瘤活性，并对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用。与现有技术相比，本发明可以抑制EGFR的激活或抗性突变，可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，是一种理想的由EGFR突变导致的疾病的治疗药物。
附图说明
图1为实施例1的制备路线图；
图2为实施例2的制备路线图；
图3为实施例3的制备路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
N-(2-((二氟甲基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基-基)苯基)丙烯酰胺的制备，即结构为a的AZD9291衍生物，采用以下方法制备得到，制备路线图如图1所示：
称取化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N 4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(461mg，1mmol)置于100ml茄形瓶中，加入乙腈和水20:1，再加入氢氧化钠(440mg，11mmol)，最后加入564mg(2mmol)2,2-二氟-2-碘-1-苯基乙烷-1-酮，常温反应15分钟。反应完毕旋干，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经过还原和酰胺化，还原采用钯比例为10％的Pb/C结构作为催化剂，在氢气环境下，溶剂为乙酸乙酯，常温下进行，点板监测，直到反应完全，不进行后处理，在冰浴条件下进行酰胺化，酰胺化采用丙烯酰氯进行，反应完全后，再加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，柱层析分离(DCM(二氯甲烷)：MeOH(甲醇)＝50:1)，最后得到化合物，为灰绿色固体化合物324mg(收率60％)。
实施例2
N-(2-((二氟甲基)(2-((二氟甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备，即结构为b的AZD9291衍生物，采用以下方法制备得到，制备路线图如图2所示：
称取化合物2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺(461mg，1mmol)置于100ml茄形瓶中，加入乙腈和水20:1，再加入氢氧化钠(440mg，11mmol)，最后加入564mg(2mmol)2,2-二氟-2-碘-1-苯基乙烷-1-酮，常温反应15分钟。反应完毕旋干，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经过还原和酰胺化，再加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥柱层析分离(DCM:MeOH＝50:1)，最后得到化合物10，为灰绿色固体化合物320mg(收率60％)。
实施例3
N-(2-((二氟甲基)(2-((二氟甲基)(甲基)氨基)乙基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶吡啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备，即结构为c的AZD9291衍生物，采用以下方法制备得到，制备路线图如图3所示：
称取化合物2-甲氧基-N 1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺(447mg，1mmol)置于100ml茄形瓶中，加入乙腈和水20:1，再加入氢氧化钠(440mg，11mmol)，最后加入564mg(2mmol)2,2-二氟-2-碘-1-苯基乙烷-1-酮，常温反应15分钟。反应完毕旋干，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经过还原和酰胺化，再加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥柱层析分离(DCM:MeOH＝50:1)，最后得到化合物13，为灰绿色固体化合物340mg(收率60％)。
对实施例1-3中三种含氟的AZD9291衍生物a、b和c进行药效试验。
一、化合物酶活性测试
1、试验方法
化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所需的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。所用的测定方法是卡尺迁移变动分析(Caliper Mobility Shift Assay)，所测定的激酶为EGFR790M/L858R，所应用的标准参照化合物为星形抱菌素(staurosporine)。
2.试验结果
表1总结了化合物酶活性抑制实验结果。结果显示目标化合物(a、b、c)对两种EGFR激酶具有非常强的抑制作用，同时，结果显示目标化合物(a、b、c)的选择性抑制活性较好。这一选择性的抑制作用对携带T790M突变的获得性耐药肿瘤具有重要的治疗意义。
表1化合物酶活性抑制实验结果
二、肿瘤细胞抑制试验
现对实施例1中含氟的AZD9291衍生物a进行肿瘤细胞抑制试验，检验其抑制效果，具体为：
1、试验方法
(1)、化合物：体外研究中先将测试化合物溶于100％DMSO中，再稀释至所需浓度，DMSO的终浓度为0.1％。将0.1％(v/v)的DMSO加入培养基作为溶剂对照，共9个浓度梯度，重复测试二次。
(2)、肿瘤细胞系：所测肿瘤细胞系在含10％胎牛血清的RPM工10培养基中，于5％CO2,37℃孵箱中培养。所测肿瘤细胞系为：HT29(人结肠癌细胞)，MCF7(人乳腺癌细胞)，H1975(人肺腺癌细胞)，A549(人肺癌细胞)和HCC827(人非小细胞癌细胞)。
(3)、MTS方法：细胞接种于96孔板中，每孔3000个细胞，并在5％CO2,37℃增湿培养箱中孵育过夜。第二天将测试化合物加入孔内后，再孵育72小时。使用MTS检测细胞的活性。
计算IC50(与DMSO对照组相比使细胞生长受到50％抑制所需的药物浓度，使用GraphPad Prism软件的非线性回归分析进行计算)。
2、试验结果
目标化合物a对HT29，MCF7，H1975，A549以及HCC827肿瘤细胞抑制活性总结在表2中。
表2肿瘤细胞抑制试验结果
从表2中可见，本发明化合物a对各种测试肿瘤细胞均表现了抑制活性，尤其是H1975和HCC827。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种含氟的AZD9291衍生物，其特征在于，该AZD9291衍生物为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：
其中，R1为-CF2H或-CH3，R2为-CF2H或-CH3，且所述R1和R2至少有一个为-CF2H。
2.如权利要求1所述的一种含氟的AZD9291衍生物的制备方法，其特征在于，所述AZD9291衍生物为式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物在碱性条件下反应得到，
其中，R3为H或-CH3，R4为H或-CH3。
3.根据权利要求2所述的一种含氟的AZD9291衍生物的制备方法，其特征在于，将式(Ⅱ)所示化合物溶解于有机溶剂及水溶液中，加入碱以及式(Ⅲ)所示化合物进行反应，将反应产物经过后续的纯化除杂、还原酰胺化步骤，得到含氟的AZD9291衍生物。
4.根据权利要求3所述的一种含氟的AZD9291衍生物的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示化合物为N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺；
2-甲氧基-N4-甲基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺；
或2-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(甲基氨基)乙基)-5-硝基苯-1,4-二胺。
5.根据权利要求3所述的一种含氟的AZD9291衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈，所述碱为氢氧化钠，所述式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物及氢氧化钠的摩尔比为1：1-3：9-13，所述乙腈与水的体积比为1-10:1。
6.根据权利要求3所述的一种含氟的AZD9291衍生物的制备方法，其特征在于，所述纯化除杂具体步骤为：将反应产物旋干后，加水和乙酸乙酯预萃取，经过预萃取合并的有机相依次采用无水硫酸钠进行干燥浓缩，柱层析分离，最后得到化合物；
所述还原酰胺化具体步骤为：还原采用钯比例为10％的Pb/C结构作为催化剂，在氢气环境下，乙酸乙酯为溶剂，常温下进行，点板监测，直到反应完全，不进行后处理，在冰浴条件下进行酰胺化，酰胺化采用丙烯酰氯进行，再依次加入饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭，加入乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥柱对该有机相层析分离。
7.如权利要求1所述的一种含氟的AZD9291衍生物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的一种含氟的AZD9291衍生物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述含氟的AZD9291衍生物在制备预防和/或治疗与EGFR激酶功能有关的适应症的药物中的应用。
9.根据权利要求7所述的一种含氟的AZD9291衍生物在制备抗恶性肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述含氟的AZD9291衍生物制成口服制剂。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |