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ES2659216T3 - Métodos para el tratamiento del VHC - Google Patents

Métodos para el tratamiento del VHC Download PDF

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ES2659216T3
ES2659216T3 ES12768967.7T ES12768967T ES2659216T3 ES 2659216 T3 ES2659216 T3 ES 2659216T3 ES 12768967 T ES12768967 T ES 12768967T ES 2659216 T3 ES2659216 T3 ES 2659216T3
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ribavirin
treatment
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Adrian S. Ray
William J. Watkins
John O. Link
David W. Oldach
IV William E. DELANEY
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Gilead Pharmasset LLC
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Abstract

Una composición que comprende: 1) compuesto 10**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 2) compuesto 6**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Métodos para el tratamiento del VHC Campo de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones de moléculas terapéuticas útiles para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C.
Antecedentes de la invención
La hepatitis es una enfermedad que aparece en todo el mundo. La hepatitis es generalmente de naturaleza vírica, aunque, si se considera un estado de inflamación crónica del hígado, existen otras causas no infecciosas conocidas. La hepatitis vírica es de lejos la forma más común de hepatitis. Los Centros para el Control de Enfermedades de los EE.UU. han estimado que al menos el 1,8 % de la población de los EE.UU. tiene indicios serológicos de infección por el VHC, en la mayoría de los casos asociados a una infección activa crónica. El VHC es un virus de ARN de cadena positiva que pertenece a la familia Flaviviridae y tiene una relación más estrecha con los pestivirus que incluyen el virus del cólera del cerdo y el virus de la diarrea vírica bovina.
El genoma del VHC es un ARN de sentido positivo monocatenario de aproximadamente 9.600 pb que codifica una poliproteína de 3009-3030 aminoácidos, que se escinde simultáneamente y después de la traducción por una proteinasa celular y dos víricas en proteínas víricas maduras (núcleo, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Se cree que las proteínas estructurales, E1 y E2, están embebidas en una envoltura lipídica vírica y forman heterodímeros estables. Se cree que la proteína núcleo estructural interactúa con el genoma de ARN vírico para formar la nucleocápside. Las proteínas no estructurales designadas NS2 a NS5 incluyen proteínas con funciones enzimáticas implicadas en la replicación vírica y el procesamiento de proteínas, incluyendo una polimerasa, proteasa y helicasa. El VHC se replica a través de la producción de un molde de ARN de cadena negativa complementario.
El VHC es un virus genéticamente diverso. Dentro de un mismo paciente infectado, pueden identificarse muchos virus variantes, conduciendo a la descripción 'enjambre vírico' o cuasiespecies víricas. Dentro de la población humana global, el VHC también es genéticamente diverso, con al menos 6 'genotipos' principales identificados (Genotipos 1-6) y numerosos subtipos (es decir, VHC Genotipo 1a y 1b). Los genotipos de VHC se definen por análisis filogénico genómico y se diagnostican (en un paciente determinado) mediante ensayos de diagnóstico basados en la secuencia de ARN del VHC.
La principal vía de infección por el VHC es la exposición a sangre. La magnitud de la infección por el VHC como un problema sanitario se ilustra por la prevalencia entre grupos de alto riesgo. Por ejemplo, en algunas encuestas, del 60 % al 90 % de los hemofílicos y más del 80 % de los consumidores de drogas por vía intravenosa en los países occidentales tenían infección crónica por VHC. Para los consumidores de drogas intravenosas, la prevalencia varía desde aproximadamente el 28 % al 80 % dependiendo de la población estudiada. La proporción de nuevas infecciones por VHC asociadas a la transfusión de sangre o de productos de sangre se ha reducido notablemente debido a los avances farmacéuticas y al uso generalizado de ensayos serológicos y de detección de ARN sensibles utilizados para cribar donantes de sangre, sin embargo, ya se ha establecido una gran cohorte de personas envejecidas con infección crónica.
Un tratamiento disponible para la infección por el VHC es interferón-a pegilado (PEG-IFN a1a o PEG-IFN a1b), que, bajo las directrices actuales de tratamiento, se administra semanalmente mediante inyección subcutánea durante 24 a 48 semanas, dependiendo del genotipo vírico de VHC que se está tratando. Aunque puede esperarse que más del 50 % de los pacientes con infección por el VHC Genotipo 1 tenga una supresión de la viremia de VHC al finalizar la terapia de 48 semanas, una proporción significativa de estos pacientes tendrá una recaída vírica. En consecuencia, una Respuesta Virológica Sostenida (RVS, definida como la negatividad de ARN de VHC 24 semanas después del cese del tratamiento y se considera equivalente a la 'curación') solo se alcanza en el 30-40 % de las infecciones por VHC Genotipo 1 tratadas con PEG-IFN solo. Además, el tratamiento con PEG-IFN + RBV no es bien tolerado, con un perfil de acontecimientos adversos que incluye síntomas similares a la gripe, trombocitopenia, anemia y efectos secundarios psiquiátricos graves. Aunque el tratamiento con el tratamiento de referencia actual no es óptimo, muchos pacientes quedan excluidos de cualquier terapia que se inicie debido a comorbilidades comunes en poblaciones infectadas por VHC, incluyendo trastornos psiquiátricos, enfermedad hepática avanzada y abuso de sustancias.
La ribavirina es un fármaco antivírico análogo de nucleósido. La ribavirina normalmente se toma por vía oral (por la boca) dos veces al día. El mecanismo exacto de la ribavirina se desconoce. Sin embargo, se cree que cuando la ribavirina entra en una célula se fosforila; después actúa como un inhibidor de la inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Los inhibidores de la IMPDH tales como la ribavirina reducen la síntesis y el almacenamiento intracelulares de guanina, un "componente básico" nucleotídico necesario para la producción de ADN y ARN, inhibiendo de este modo la replicación vírica. Los inhibidores de la IMPDH también interfieren con la reproducción de células de proliferación rápida y células con una alta tasa de recambio de proteínas. El tratamiento
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con monoterapia de ribavirina tiene poco efecto sobre los niveles de ARN de VHC, pero se asocia a una disminución de la alanina transferasa (ALT) en suero. Esta observación indica que la ribavirina puede no estar actuando como un agente antivírico, sino más bien como un modulador de la función del sistema inmunitario. Ribavirina solo está aprobada para su uso, para la infección por el VHC, en combinación con IFN.
El tratamiento con la combinación de PEG-IFN más ribavirina mejora las tasas de RVS por encima de las observadas con PEG-IFN solo, en gran parte debido a la reducción en la frecuencia de recaída vírica en el cese de la terapia. Las tasas de RVS de un gran ensayo clínico para pacientes tratados con PEG-IFN/ribavirina con infección por el VHC Genotipo 1 han oscilado en un 40-55 %. En la actualidad, la terapia con PEG-IFN/ribavirina se considera el 'tratamiento de referencia' para la infección crónica por VHC. Sin embargo, se espera que el tratamiento de referencia cambie rápidamente en un futuro próximo con la aprobación de agentes antivíricos de acción directa que, en principio, se utilizan en combinación con PEG-IFN/ribavirina.
Por desgracia, los diferentes genotipos de VHC responden de forma diferente a la terapia con PEG-IFN/ribavirina; por ejemplo, el VHC genotipo 1 es más resistente a la terapia que los tipos 2 y 3. Adicionalmente, muchos tratamientos actuales para el VHC producen efectos secundarios no deseados. Por tanto, en la actualidad existe una necesidad de nuevas terapias antivíricas. En particular, existe una necesidad de nuevas terapias antivíricas que produzcan menos efectos secundarios no deseados, que sean más eficaces contra una gama de genotipos de vHc o que tengan programas de dosificación menos complicados, es decir, que requieran la administración de agentes menos veces durante un día.
Lawitz E.J., et al., Journal of Hepatology, 2012, vol. 57, págs. 24-31 notifica que un compuesto GS-5885 (correspondiente al Compuesto 6 en el presente documento, un inhibidor de la polimerasa NS5A del VHC) tiene actividad antivírica en pacientes infectados por el VHC genotipo 1a y 2b.
Lam A.M., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2010, vol. 54, págs. 3187-3196 notifica que un compuesto PSI- 7851 (correspondiente al Compuesto 10 en el presente documento, un inhibidor nucleosídico de la polimerasa NS5B del VHC) es un inhibidor pan-genotípico de la replicación del VHC.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones y su uso en métodos terapéuticos que son útiles para el tratamiento de infecciones víricas (por ejemplo, el vHc). Ciertas composiciones de la invención producen menos efectos secundarios no deseados, son más eficaces contra una gama de genotipos de VHC, reducen el potencial de rebote vírico debido a la selección de resistencia y tienen programas de dosificación acortados menos complicados que las terapias disponibles actualmente.
En consecuencia, en una realización la invención proporciona una composición que comprende: 1) Compuesto 10
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 2) Compuesto 6
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la invención proporciona la composición anterior que comprende adicionalmente Compuesto 5
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones, una composición como se ha definido anteriormente comprende adicionalmente uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición anterior puede formularse como una forma de dosificación unitaria para la administración una vez al día y/o puede formularse para la administración oral, opcionalmente en forma de un comprimido.
En otra realización, la invención proporciona una composición como se ha descrito anteriormente para su uso en terapia médica.
En otra realización, la invención proporciona una composición como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el VHC. En una realización, la composición para el uso anterior no es para la administración con un interferón. En otra realización, la composición para el uso anterior es para la administración con ribavirina.
Las composiciones y su uso de acuerdo con la invención pueden proporcionar "sinergia" y "efectos sinérgicos", es decir, el efecto conseguido cuando los principios activos (incluyendo los dos o más Compuestos de Combinación) se usan juntos es mayor que la suma de los efectos resultado del uso de los compuestos por separado.
Las composiciones y su uso de acuerdo con la invención son beneficiosos porque proporcionan tratamientos para una amplia gama de genotipos de VHC y porque provocan menos efectos secundarios o menos graves que las terapias actuales contra el VHC (por ejemplo, tratamientos que incluyen la administración de interferón). Adicionalmente, ciertas combinaciones de compuestos (por ejemplo, los Compuestos 10 y 6 y los Compuestos 10, 5 y 6) pueden proporcionar una Respuesta Virológica Sostenida (RVS) que es una significativamente mayor que la conseguida mediante las terapias actuales (por ejemplo, terapias contra el VHC). Por ejemplo, algunas combinaciones de compuestos pueden proporcionar una RVS que es de al menos aproximadamente el 70 % o de al menos aproximadamente el 80 %.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases como se usan en el presente documento tienen por objeto tener los siguientes significados. El hecho de que un término o frase particular no se defina específicamente no debe correlacionarse con indefinición o claridad deficiente, sino que más bien los términos en el presente documento se usan en su sentido corriente. Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes tienen por objeto incluir independientemente el producto de nombre comercial y el
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principio o principios farmacéuticos activos del producto de nombre comercial.
Como se usa en el presente documento, la expresión "Compuestos de Combinación" se refiere al Compuesto 10 y al Compuesto 6, y, si están presentes o se usan, al Compuesto 1, al Compuesto 2, al Compuesto 3, al Compuesto 4, al Compuesto 5, al Compuesto 7, al Compuesto 9, al Compuesto 11, al Compuesto 12, al Compuesto 13, al Compuesto 14, al Compuesto 15 y al Compuesto 16.
Como se usa en el presente documento, el Compuesto 1 es:
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El Compuesto 1 también puede denominarse 5-((6-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)piridazin-3-il)metil)-2-(2-fluorofenil)-5H- imidazo[4,5-c]piridina o 5H-imidazo[4,5-c]piridina, 5-[[6-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]piridazin-3-il]metil]-2-(2- fluorofenilo).
Como se usa en el presente documento, el Compuesto 2 es:
imagen5
El Compuesto 2 también puede denominarse ácido (2R,6S,13aR,14aS,16aS)-2-(8-cloro-2-(2-(isopropilamino)tiazol-
4-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxooctadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-il(2,6-diflurobencil)fosfínico.
imagen6
Como se usa en el presente documento, el Compuesto 4 es:
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Como se usa en el presente documento, el Compuesto 5 es:
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Como se usa en el presente documento, el Compuesto 6 es:
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Como se usa en el presente documento, el Compuesto 8 es:
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10 Con respecto al Compuesto 9, se hace referencia al documento US 7.964.580 y al documento US 2010/0298257, con respecto a la fabricación y purificación del Compuesto 9.
Como se usa en el presente documento, el Compuesto 10 (isómero S del Compuesto 9) es:
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Con respecto al Compuesto 10, se hace referencia al documento US 7.964.580 y al documento US 2010/0298257, con respecto a la fabricación y purificación del Compuesto 10.
20 Como se usa en el presente documento, el Compuesto 11 es:
imagen14
Con respecto al Compuesto 11, se hace referencia al documento US 2010/0081628 con respecto a la fabricación y purificación del Compuesto 11.
5 Como se usa en el presente documento, el Compuesto 12 (diastereómero en P) es:
imagen15
Con respecto al Compuesto 12, se hace referencia al documento US 20110015146 con respecto a la fabricación y 10 purificación del compuesto 12.
Como se usa en el presente documento, el Compuesto 13 (diastereómero S del Compuesto 12 en P) es:
imagen16
15
Con respecto al Compuesto 13, se hace referencia al documento US 20110015146 con respecto a la fabricación y purificación del Compuesto 13.
5
10
15
20
25
imagen17
Con respecto al Compuesto 14, se hace referencia al documento US 7.964.580 con respecto a la fabricación y purificación del Compuesto 14.
Como se usa en el presente documento, el Compuesto 15 es:
imagen18
Con respecto al Compuesto 15, se hace referencia al documento US 7.964.580 con respecto a la fabricación y purificación del Compuesto 15.
Como se usa en el presente documento, el Compuesto 16 es:
imagen19
Con respecto al Compuesto 16, se hace referencia al documento US 7.429.572 con respecto a la fabricación y purificación del Compuesto 16.
Con respecto a la ribavirina, se hace referencia al documento EP 0 093 401 B1, con respecto a un proceso para la fabricación, así como a la nomenclatura concerniente a la ribavirina. Como se usa en el presente documento, la ribavirina se refiere a:
imagen20
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10
15
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25
30
35
40
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55
60
65
La ribavirina también se denomina 1-p-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, 1 -p-D-ribofuranosil-1,2,4- triazol-3-carboxiamida; 1-p-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida; COPEGUS (Roche); DRG-0028; HSDB 6513; ICN 1229; MegaRibavirina (por ejemplo, en formulaciones de 100 mg de ribavirina/ml); NSC 163039; RAVANEX (BioPartners); REBETOL (Schering-Plough; Aesca; Bayer Schering Pharma; Essex; Pfizer; Trading Pharma; Zuellig Pharma); Ribamida; RIBAMIDIL (Biopharma, Rusia); RIBASPHERE (Three Rivers Pharmaceuticals); Ribavirin; Ribavirina; Tribavirina; VILONA (Valeant Pharmaceuticals; ICN Pharmaceuticals); VIRAMID (ICN Pharmaceuticals; Alfa Wassermann); VIRAZOL (Valeant Pharmaceuticals); y VIRIZADOL (UCI-farma, Sao Bernardo do Campo, San Pablo, Brasil). Además, como se usa en el presente documento la ribavirina incluye análogos de ribavirina, incluyendo la taribavirina (VIRAMIDINA, ICN 3142).
El término "interferón" incluye 1) interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron, Merck & Co., Inc.), rIFN-alfa 2a pegilado (PEGASYS®, Hoffmann-La Roche Inc.), rIFN-alfa 2b (INTRON® A, Merck & Co., Inc.), rIFN alfa 2a (Roferon®-A, Hoffmann-La Roche Inc.), interferón alfa (MULTIFERON® Viranative AB Corporation, oPc-18, Alfaferone, Alfanative, subalin), interferón alfacon-1 (Valeant), interferón alfa-n1 (Wellferon™, Glaxo Wellcome), interferón alfa-n3 (ALFERON®-Hemispherx Biopharma, Inc.), interferón-beta-1a (aVoNEX® Biogen Idec, DL-8234 Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd), interferón-omega (omega DUROS®, Alza Corporation, Intarcia Therapeutics, Inc.; Biomed 510, Intarcia Therapeutics, Inc.), albinterferón alfa-2b (ALBUFERON®, Human Genome Sciences, INC.), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (LOCTERON®, Biolex Therapeutics, INC.), DA-3021, interferón alfa-2b glucosilado (AVI-005), PEG-INFERGEN®, Amgen, Inc., interferón lambda-1 pegilado (tipo III) (IL-29 PEGilado) y BELEROFON®, Nautilus Biotech.
La expresión "terapia de combinación" significa composiciones o métodos o usos o similares que incorporan los dos o más Compuestos de Combinación. La terapia de combinación también puede incorporar otros principios activos además de los dos o más Compuestos de Combinación incluyendo, pero nos limitado a: ribavirina, un interferón, un inhibidor de la alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un agonista del receptor de tipo Toll (TLR)-7, un inhibidor de la ciclofilina, un inhibidor de la entrada vírica del VHC, un inhibidor de la maduración del VHC y un inhibidor del IRES del VHC.
La expresión "principio activo" significa un componente de una terapia de combinación que ejerce o es capaz de ejercer un efecto farmacéutico incluyendo cualquiera de los Compuestos de Combinación, ribavirina, un interferón, un inhibidor de la alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un agonista del TLR-7, un inhibidor de la ciclofilina, un inhibidor de la entrada vírica del VHC, un inhibidor de la maduración del VHC y un inhibidor del IRES del VHC.
El término "tratar" y equivalentes gramaticales del mismo, cuando se usan en el contexto del tratamiento de una enfermedad, significa ralentizar o detener la progresión de una enfermedad o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad, más preferentemente mejorar más de un síntoma de una enfermedad. Por ejemplo, un paciente con VHC puede experimentar una mejora en uno o todos los siguientes síntomas que pueden estar asociados a la infección por el VHC: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), fiebre, dolor de cabeza, dolores musculares, ictericia, fatiga, pérdida de apetito, náuseas, vómitos y diarrea. El tratamiento de una infección por el virus de la hepatitis C puede incluir la reducción de la carga vírica del VHC en un ser humano infectado con el VHC.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales o, de otra manera, pueden ser capaces de existir como estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente/diastereoméricamente enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas que se muestran en el presente documento, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas que se muestran en el presente documento como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos. Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en el presente documento generalmente siguen S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York.; Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York.
Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz planopolarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos d y I o (+) y (-) se emplean para indicar el signo de rotación de la luz planopolarizada por el compuesto, significando (-) o I que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro.
Un estereoisómero específico también puede denominarse un enantiómero y una mezcla de dichos isómeros con frecuencia se denomina una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina una mezcla racémica o un racemato, que puede producirse cuando no ha habido ninguna estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o un proceso químicos. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, carentes de actividad óptica.
Combinaciones
La presente invención abarca combinaciones de los dos o más Compuestos de Combinación. Se proporciona a continuación la Tabla I que muestra combinaciones posibles de dos vías (Combinación 17), de tres vías (Combinaciones 32-55), de cuatro vías (Combinaciones 62-91) y de cinco vías (Combinaciones 94-113) del 5 Compuesto 1, el Compuesto 2, el Compuesto 3, el Compuesto 5, el Compuesto 6, el Compuesto 7 y el Compuesto 10. El Compuesto 4, el Compuesto 9, el Compuesto 10, el Compuesto 11, el Compuesto 12, el Compuesto 13, el Compuesto 14, el Compuesto 15 y el Compuesto 16 son inhibidores nucleosídicos de la polimerasa NS5b del VHC y las combinaciones de Compuestos de Combinación con más frecuencia incluirán solo uno de entre el Compuesto 4, el Compuesto 9, el Compuesto 10, el Compuesto 11, el Compuesto 12, el Compuesto 13, el Compuesto 14, el 10 Compuesto 15 y el Compuesto 16 (Compuesto 10 - véase la Columna 6 de la Tabla I).

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una composición que comprende: 1) compuesto 10
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y 2) compuesto 6
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. La composición de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente el compuesto 5
    imagen3
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. La composición de las reivindicaciones 1 o 2 que comprende adicionalmente uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. La composición de la reivindicación 3 que está formulada como una forma de dosificación unitaria para la administración una vez al día.
  5. 5. La composición de las reivindicaciones 3 o 4 que está formulada para la administración oral; opcionalmente, que está formulada en forma de un comprimido.
  6. 6. Una composición como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en terapia médica.
  7. 7. Una composición como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VHC.
  8. 8. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 que no es para la administración con un interferón.
  9. 9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 que es para la administración con ribavirina.
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