MX2007011850A

MX2007011850A - Inhibidores heterobiciclicos de virus de hepatitis c.

Info

Publication number: MX2007011850A
Application number: MX2007011850A
Authority: MX
Inventors: Sarvajit Chakravarty; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Kenneth Alan Simmen; Tse-I Lin; Oliver Lenz; Barry Hart
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-27
Publication date: 2007-10-03
Also published as: JP2008534479A; ATE517897T1; WO2006100310A1; US20080182863A1; RU2405783C2; AU2006226322A1; AU2006226322B2; EP1869037A1; CA2602294A1; KR20070122194A; RU2007139453A; EP1869037B1; US8030318B2; BRPI0609650A2; CA2602294C; DK1869037T3

Abstract

Compuestos de pirimidina biciclicos fusionados que tienen un grupo piridilamidina amida-sustituido en C-4 del anillo de pirimidina de la formula (I) (ver formula (I)) son utiles en el tratamiento de condiciones asociadas con HCV.

Description

INHIBIDORES HETEROBICICLICOS DE VIRUS DE HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos de tratamiento de trastornos asociados con infección de hepatitis C. De manera más específica, se refiere a ciertos compuestos de pirimidina bicíclicos fusionados que tienen un grupo 4-piridilamina sustituido con amida en el anillo de pirimidina que son útiles en estos métodos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor-beta de crecimiento transformante (TGFß) denota una superfamilia de proteínas que incluye, por ejemplo, TGFßl, TGFß2, y TGFß3, que son moduladores pleiotrópicos de crecimiento y diferenciación celular, desarrollo embrionario y de hueso, formación de matriz extracelular, hematopoyesis, y respuestas inmune e inflamatoria (Roberts y Sporn Handbook of Experimental Pharmacology (1990) 95:419-58; Massague, et al, Ann. Rev. Cell. Biol. (1990) 6:597-646). Otros miembros de esta superfamilia incluyen activina, inhibina, proteína morfogénica de hueso y sustancia inhibidora Mulleriana. Los miembros de la familia de TGFß inician las vías de señalización ¡ntracelular que conducen finalmente a la expresión de genes que regulan el ciclo celular, controlan las respuestas proliferativas, o se relacionan con proteínas de matriz extracelular que median la señalización de células del exterior al interior, adhesión celular, migración y comunicación intercelular. Por lo tanto, los inhibidores de la vía de señalización intracelular de TGFß son tratamientos útiles para enfermedades fibroproliferativas. De manera específica, las enfermedades fibroproliferativas incluyen trastornos renales asociados con actividad de TGFß no regulada y fibrosis excesiva incluyendo glomerulonefritis (GN), tal como GN proliferativa mesangial, GN inmune o GN creciente. Otras condiciones renales incluyen nefropatía diabética, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal en pacientes de trasplante que reciben ciclosporina, y neuropatía asociada con HFV. Los trastornos vasculares de colágeno incluyen esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, escleroderma, dermatomiositis, fascitis eosinofílica, morfea, o aquellos asociados con la aparición de síndrome de Raynaud. Las fibrosis pulmonares que resultan de actividad excesiva de TGFß incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis pulmonar intersticial a menudo asociada con trastornos autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico y escleroderma, contacto con sustancias químicas o alergias. Otro trastorno autoinmune asociado con características fibroproliferativas es artritis reumatoide. Las condiciones fibroproliferativas pueden estar asociadas con procedimientos oculares quirúrgicos. Dichos procedimientos incluyen cirugía de re-fijación de retina que acompaña a vítreo-retinopatía proliferativa, extracción de cataratas con implantación de lente intraocular, y cirugía de drenaje post-glaucoma. Además, los miembros de la familia de TGFß están asociados con el progreso de varios cánceres. M.P. de Caestecker, E. Piek y A.B. Roberts, J. National Cáncer Inst, 92(17), 1388-1402 (2000). Por ejemplo, se ha encontrado que TGFßl inhibe la formación de tumores, probablemente mediante inhibición de la proliferación de células no transformadas. Sin embargo, una vez que se forma un tumor, TGFßl promueve el crecimiento del tumor. N. Dumont y C.L. Arteaga, Breast Cáncer Res., Vol. 2, 125-132 (2000). Por lo tanto, los inhibidores de la vía de TGFß también son útiles para el tratamiento de muchas formas de cáncer, tales como cáncer de pulmón, cáncer de piel, y cáncer colorrectal. El particular, son útiles para tratar cánceres de mama, páncreas, y cerebro, incluyendo glioma. Los compuestos de la invención aquí son derivados de pirimidina que tienen un anillo adicional fusionado en la pirimidina. La publicación del PCT WO01/47921 describe compuestos de pirimidina y triazina que son inhibidores de actividades de cinasa asociadas con varias condiciones inflamatorias, a diferencia del tratamiento de trastornos fibroproliferativos descritos aquí. La publicación del PCT antes mencionada describe el uso de los compuestos descritos sólo para el tratamiento de los aspectos inflamatorios de ciertas enfermedades autoinmunes. Además, los compuestos descritos difieren de aquellos descritos aquí en virtud de las sustituciones requeridas en el núcleo de pirimidina; entre otras distinciones, los compuestos descritos en la publicación del PCT no incluyen fenilo unido directamente al anillo de pirimidina. Compuestos relacionados, algunos de los cuales tienen el grupo 4-piridilamina en C-4 en la pirimidina, se describen en dos solicitudes de patente de E.U.A. Nos. US 2004-0132159-A1 y US 2005/0004143 -Al. Esas solicitudes, sin embargo, describen una preferencia para ciertos sustituyentes donadores de electrones en el anillo de piridina del grupo 4-piridilamina, incluyendo grupos alquilo, amina y alcoxi, y no describen una posición preferida para sustituyentes. La presente invención provee compuestos que específicamente incluyen una 4-piridilamina que contiene un grupo carboxamida esencial unido en la posición 3 en el anillo de piridina. La patente de E.U.A. No. 6,476,031 también describe compuestos que contienen un anillo de quinazolina, que puede ser un derivado bicíclico fusionado de una pirimidina; incluye compuestos en donde el anillo de quinazolina está ligado a un grupo arilo en C-4 de la quinazolina. Se reporta que los compuestos actúan en el sitio TGFß, y los compuestos pueden incluir un grupo 4-piridilamina como el grupo arilo ligado a la quinazolina en C-4. Sin embargo, esa patente sólo describe un compuesto de quinazolina ligado a un piridilo que es no sustituido: no describe compuestos con un 4-piridilo que incluyen un sustituyente amida tales como aquellos en la posición 3 del grupo 4-piridilo en los compuestos de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida métodos, composiciones y compuestos novedosos útiles en el tratamiento de condiciones que se caracterizan por actividad excesiva de TGFß. Estas condiciones son, muy prominentemente, enfermedades fibroproliferativas, tales como condiciones asociadas con infección por virus de hepatitis C, y ciertos cánceres. Sin embargo, las condiciones para las cuales los compuestos y métodos son útiles incluyen cualquier condición médica caracterizada por un nivel indeseablemente alto de actividad de TGFß. Se ha encontrado que los compuestos de la invención inhiben TGFß y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de esta familia de factores. Los compuestos de la invención son de la fórmula (I): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 representa H u OH, o un grupo alquilo, alcoxi, heteroalquilo, amino, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 representa H o alquilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; B representa H o un grupo acilo de C1-C8 que puede ser sustituido o no sustituido; cada uno de W, X, Y y Z es independientemente C-H, C-J o N, siempre que no más de dos de W, X, Y y Z representen N; Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido; cada uno de J independientemente representa halógeno, OH, SH, o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, acilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o NR1R2, NO2, CN, CF3, COOR, CONR2, o SO2R, en donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 y R2 de cualquier NR1R2 se puede ciclizar para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y es opcionalmente sustituido; y n es 0-3; siempre que el compuesto no sea 4-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)- pteridin-4-ilamino]-n¡cotinamida: La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) o sus sales o formas de profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, como ingredientes activos y a métodos de tratamiento de condiciones caracterizadas por un nivel excesivo de actividad de TGFß, particularmente condiciones fibroproliferativas, usando compuestos de la fórmula (I) o composiciones que contienen dichos compuestos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el tratamiento de condiciones que se caracterizan por un nivel excesivo de actividad de TGFß. Como se usa aquí, "TGFß" se refiere a la superfamilia que incluye TGFßl, TGFß2, y TGFß3 así como otros miembros de la familia conocida o que se llega a conocer en la técnica tales como inhibina, proteína morfogénica de hueso y similares. Uno o más de estos miembros de la familia pueden ser más activos de lo que se desea en las condiciones que los compuestos de la invención están diseñados para mitigar o prevenir. Las condiciones "caracterizadas por un nivel excesivo de actividad de TGFß" incluyen aquellas en donde la síntesis de TGFß es estimulada de modo que TGFß está presente en cantidad incrementada, o aquellas en donde la proteína latente de TGFß es indeseablemente activada o convertida a proteína de TGFß activa, y aquellas en donde los receptores de TGFß son ascendentemente regulados, y aquellas en donde la proteína de TGFß muestra unión incrementada a las células o matriz extracelular en el sitio de la enfermedad. Por lo tanto, en cada caso, "nivel excesivo de actividad de TGFß" se refiere a cualquier condición en donde la actividad de TGFß es indeseablemente alta, independientemente de la causa e independientemente de si la cantidad real o actividad de TGFß presente está dentro de un intervalo 'normal'. Los compuestos de la presente invención además muestran actividad antiviral contra el virus de hepatitis C.

Los compuestos de la invención Los compuestos útiles en la invención son derivados bicíclicos fusionados de pirimidina que contienen sustituyentes obligatorios en posiciones correspondientes a las posiciones 2 y 4 del anillo de pirimidina. Las pirimidinas bicíclicas además tienen otro anillo aromático fusionado en la pirimidina en las posiciones 5 y 6 del anillo de pirimidina. Además incluyen un grupo 4-piridilamina en la posición 4 del anillo de pirimidina y un grupo fenilo en la posición 2 del anillo de pirimidina. Opcionalmente, el grupo 4-piridilo puede ser un N-óxido de piridina. Los compuestos además incluyen un grupo amida que está unido en la posición 3 del anillo de piridilo a través de su carbono del carbonilo. Otros sustituyentes también se pueden incluir en los anillos de pirimidina, piridina y fenilo y en el anillo aromático fusionado en la pirimidina. Como se usa aquí, los términos "alquilo," "alquenilo" y "alquinilo" incluyen radicales hidrocarburo monovalentes de cadena recta, cadena ramificada y cíclicos , y combinaciones de éstos, que contienen sólo C y H cuando son no sustituidos. Ejemplos incluyen metilo, etilo, isobutilo, ciciohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo, y similares. El número total de átomos de carbono en cada grupo algunas veces se describe aquí, v.gr., ya sea como 1-10 C o como C1-C10 cuando el grupo puede contener hasta diez átomos de carbono. Cuando se deja que los heteroátomos (N, O y S típicamente) reemplacen a átomos de carbono como en los grupos heteroalquilo, por ejemplo, los números que describen el grupo representan la suma del número de átomos de carbono en el grupo más el número de dichos heteroátomos que se incluyen como reemplazos de átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de la invención contienen 1-10 C (alquilo) o 2-10 C (alquenilo o alquinilo). Preferiblemente contienen 1-8 C (alquilo) o 2-8 C (alquenilo o alquinilo). Algunas veces contienen 1-4 C (alquilo) o 2-4 C (alquenilo or alquinilo). Un solo grupo puede incluir más de un tipo de enlaces múltiples, o más de un enlace múltiple; dichos grupos se incluyen dentro de la definición del término "alquenilo" cuando contienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono, y se incluyen dentro del término "alquinilo" cuando contienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo a menudo son sustituidos al grado que dicha sustitución tiene sentido químicamente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, halógeno, =0, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, y N02) en donde cada R es independientemente H, alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, acilo de C1-C8, heteroacilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, heteroalquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquinilo de C2-C8, arilo de C6-C10, o heteroarilo de C5-C10, y cada R es opcionalmente sustituido con halógeno, =0, =N-CN, =N-OR', =NR\ OR', NR'2, SR\ SO2R', S02NR'2, NR5S02R', NR'CONR'2l NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR', y NO2, en donde cada R' es independientemente H, alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, acilo de C1-C8, heterocilo de C2-C8, arilo de C6-C10 o heteroarilo de C5-C10. "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" se definen de manera similar a los grupos hidrocarbilo correspondientes (alquilo, alquenilo y alquinilo), pero el término 'hetero' se refiere a grupos que contienen 1-3 heteroátomos O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del residuo de estructura de base; por lo menos un átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo correspondiente es reemplazado por uno de los heteroátomos especificados para formar un grupo heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo. Los tamaños típicos y preferidos para heteroformas de grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son los mismos que para los grupos hidrocarbilo correspondientes, y los sustituyentes que pueden estar presentes en las heteroformas son los mismos que aquellos descritos anteriormente para los grupos hidrocarbilo. Por razones de estabilidad química, también se entiende que, a menos que se especifique otra cosa, dichos grupos no incluyen más de dos heteroátomos contiguos excepto en donde un grupo oxo está presente en N o S como en un grupo nitro o sulfonilo. Aunque "alquilo" como se usa aquí incluye grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo, el término "cicloalquilo" se puede usar aquí para describir un grupo no aromático carbocíclico que está típicamente conectado mediante un átomo de carbono de anillo, y "cicloalquilalquilo" se puede usar para describir un grupo no aromático carbocíclico que está conectado a la molécula a través de un enlazador de alquilo. De manera similar, "heterociclilo" se puede usar para describir un grupo cíclico no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo como un miembro de anillo y que está típicamente conectado a la molécula a través de un átomo de anillo, que puede ser C o N; y "heterocicliloalquilo" se puede usar para describir un grupo que está conectado a otra molécula a través de un enlazador. Los tamaños y sustituyentes que son adecuados para los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterocicliloalquilo son los mismos que aquellos descritos anteriormente para grupos alquilo. Como se usa aquí, estos términos también incluyen anillos que contienen un doble enlace o dos, siempre que el anillo no sea aromático. Como se usa aquí, "acilo" abarca grupos que comprenden un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo unido a una de las dos posiciones de valencia disponibles de un átomo de carbono del carbonilo, y heteroacilo se refiere a los grupos correspondientes en donde por lo menos un carbono distinto al carbono del carbonilo ha sido reemplazado por un heteroátomo escogido de N, O y S. Por lo tanto, heteroacilo incluye, por ejemplo, -C(=O)OR y -C(=O)NR2 así como -C(=O)-heteroarilo. Grupos acilo y heteroacilo son unidos a cualquier grupo o molécula a la cual se unen a través de la valencia abierta del átomo de carbono del carbonilo. Típicamente, son grupos acilo de C1-C8, que incluyen formilo, acetilo, pivaloilo y benzoilo, y grupos heteroacilo de C2-C8, que incluyen metoxiacetilo, etoxicarbonilo y 4-piridinoilo. Los grupos hidrocarbilo, grupos arilo y heteroformas de dichos grupos que comprenden un grupo acilo o heteroacilo pueden ser sustituidos con los sustituyentes descritos aquí como sustituyentes generalmente adecuados para cada uno de los componentes correspondientes del grupo acilo o heteroacilo. La porción "aromática" o la porción "arilo" se refiere a una porción monocíclica o bicíclica fusionada que tiene características bien conocidas de aromaticidad; ejemplos incluyen fenilo y naftilo. De manera similar, "heteroaromático" y "heteroarilo" se refieren a dichos sistemas de anillo monocíclico o bicíclico fusionado que contienen como miembros de anillo uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros así como anillos de 6 miembros. Sistemas heteroaromáticos típicos incluyen grupos aromáticos de C5-C6 monocíclicos tales como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo y las porciones bicíclico fusionado formadas al fusionar uno de estos grupos monocíclicos con un anillo de fenilo o sin cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar un grupo bicíclico de C8-C10 tal como indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, pirazolopiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo y similares. Cualquier sistema monocíclico o de anillo bicíclico fusionado que tenga las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones en todo el sistema de anillo se incluye en esta definición. También se incluyen grupos bicíclicos en donde por lo menos el anillo que está directamente unido al resto de la molécula tiene las características de aromaticidad. Típicamente, los sistemas de anillo contienen átomos de 5-12 miembros de anillo. Preferiblemente, los heteroarilos monocíclicos contienen 5-6 miembros de anillo, y los heteroarilos bicíclicos contienen 8-10 miembros de anillo. Las porciones arilo y heteroarilo pueden ser sustituidas con una variedad de sustituyentes incluyendo halógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, OR, NR2, SR, SO2R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR, y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, alquenilo de C2-C8, heteroalquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, heteroalquinilo de C2-C8, arilo de C6-C10, heteroarilo de C5-C10, arilalquilo de C7-C12, o heteroarilalquilo de C6-C12, y cada R es opcionalmente sustituido como se describió antes para grupos alquilo. De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas de anillo aromático y heteroaromático que se unen en su punto de unión a través de un grupo enlazador tal como un alquileno, incluyendo enlazadores cíclicos y acíclicos saturados o insaturados, sustituidos o nosustituidos. Típicamente, el enlazador es alquilo de C1-C8 o una forma hetero del mismo. Estos enlazadores también pueden incluir un grupo carbonilo, haciéndolos así capaces de proveer sustituyentes como una porción acilo o heteroacilo. Un anillo de arilo o heteroarilo en un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo puede ser sustituido con los mismos sustituyentes descritos antes para grupos arilo. Preferiblemente, un grupo arilalquilo incluye un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con los grupos definidos antes para grupos arilo y un alquileno de C1-C4 que es no sustituido o es sustituido con uno o dos grupos alquilo de C1-C4 o grupos heteroalquilo, en donde los grupos alquilo o heteroalquilo se pueden ciclizar opcionalmente para formar un anillo tal como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano. De manera similar, un grupo heteroarilalquilo preferiblemente incluye un grupo heteroarilo monocíclico de C5-C6 que es opcionalmente sustituido con los grupos anteriormente descritos como sustituyentes típicos en grupos arilo y un alquileno de C1-C4 que es no sustituido o es sustituido con uno o dos grupos alquilo o heteroalquilo de C1-C4 o grupos, o incluye un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de C5-C6 y un heteroalquileno de C1-C4 que es no sustituido o es sustituido con uno o dos grupo alquilo o heteroalquilo de C1-C4, en donde los grupos alquilo o heteroalquilo se pueden ciclizar opcionalmente para formar un anillo tal como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano. En donde un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar ya sea en la porción alquilo o heteroalquilo o en la porción arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción alquilo o heteroalquilo son las mismas que aquellas anteriormente descritas para grupos alquilo generalmente; los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción arilo o heteroarilo son las mismas que aquellas anteriormente descritas para grupos arilo generalmente. Los grupos "arilalquilo" como se usa aquí son grupos hidrocarbilo si son no sustituidos, y se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y alquileno o enlazador similar. Por lo tanto, un grupo bencilo es un grupo arilalquilo de C-7, y feniletilo es un arilalquilo de C-8. "Heteroariloalquilo", como se describió anteriormente, se refiere a una porción que comprende un grupo arilo que está unida a través de un grupo enlazador, y difiere del "ariloalquilo" en que por lo menos un átomo de anillo de la porción arilo o un átomo en el grupo enlazador es un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los grupos heteroarilalquilo se describen aquí de acuerdo con el número total de átomos en el anillo y enlazador combinados, e incluyen grupos arilo enlazados a través de un enlazador de heteroalquilo; grupos heteroarilo enlazados a través de un enlazador de hidrocarbilo tal como un alquileno; y grupos heteroarilo enlazados a través de un enlazador de heteroalquilo. Por lo tanto, por ejemplo, heteroarilalquilo de C-7 incluiría piridilmetilo, fenoxi, y N-pirrolilmetoxi. "Alquileno", como se usa aquí, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente; porque es divalente, puede enlazar otros dos grupos juntos. Típicamente se refiere a -(CHi)n- en donde n es 1-8 y preferiblemente n es 1-4, aunque en donde se especifica, un alquileno también puede ser sustituido por otros grupos, y puede ser de otras longitudes, y las valencias abiertas no necesitan estar en extremos opuestos de una cadena. Por lo tanto -CH(Me)- y -C(Me)2- también pueden referirse como alquílenos, como un grupo cíclico tal como ciclopropano-1 ,1 -diilo. En donde un grupo alquileno es sustituido, los sustituyentes incluyen aquellos típicamente presentes en grupos alquilo como se describe aquí. En general, cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo o arilalquilo o cualquier heteroforma de uno de estos grupos que está contenido en un sustituyente puede ser opcionalmente sustituido por sustituyentes adicionales. La naturaleza de estos sustituyentes es similar a aquellos mencionados con respecto a los sustituyentes primarios si los sustituyentes no se describen de otra manera. Por lo tanto, en donde una modalidad de, por ejemplo, R7 es alquilo, este alquilo puede ser opcionalmente sustituido por los sustituyentes restantes listados como modalidades para R7 en donde esto tiene sentido químico, y en donde esto no destruye el límite de tamaño provisto para el alquilo per se; v.gr., alquilo sustituido por alquilo o por alquenilo simplemente extendería el límite superior de los átomos de carbono para estas modalidades, y no se incluyen. Sin embargo, el alquilo sustituido por arilo, amino, alcoxi, =O, y similares se incluiría dentro del alcance de la invención, y los átomos de estos grupos sustituyentes no se cuentan en el número usado para describir el grupo alquilo, alquenilo, etc., que está siendo descrito. En donde no se especifica un número de sustituyentes, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo puede ser sustituido con un número de sustituyentes de acuerdo con sus valencias disponibles; en particular, cualquiera de estos grupos puede ser sustituido con átomos de flúor en cualquiera o todas sus valencias disponibles, por ejemplo. "Heteroforma", como se usa aquí, se refiere a un derivado de un grupo tal como un alquilo, arilo o acilo, en donde por lo menos un átomo de carbono del grupo carbocíclico designado ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Por lo tanto, las heteroformas de alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo y arilalquilo son heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo, heteroarilo, y heteroariloalquilo, respectivamente. Se entiende que no más de dos átomos de N, O o S son ordinariamente conectados secuencialmente, excepto en donde un grupo oxo está unido a N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo. "Opcionalmente sustituido", como se usa aquí, indica que el grupo o grupos particulares que se describen pueden no tener sustituyentes que no sean hidrógeno, o el grupo o grupos pueden tener uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno. Si no se especifica de otra manera, el número total de dichos sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número de átomos de H presentes en la forma no sustituida del grupo que se describe. En donde un sustituyente opcional está unido mediante un doble enlace, tal como un oxígeno del carbonilo (=O), el grupo acepta dos valencias disponibles, por lo que el número total de sustituyentes que se pueden incluir por consiguiente se reduce. "Halógeno", como se usa aquí, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Fluoro y cloro a menudo son preferidos. "Amino", como se usa aquí, se refiere a NH2, pero en donde un amino se describe como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", el término incluye NR'R" en donde cada R' y R" es independientemente H, o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo o una heteroforma de uno de estos grupos, y cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo o heteroformas de uno de estos grupos es opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos aquí como adecuados para el grupo correspondiente. El término también incluye formas en donde R' y R" se enlazan juntas para formar un anillo de 3-8 miembros que pueden ser saturadas, insaturadas o aromático y que contiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y que es opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como adecuados para grupos alquilo o, si NR'R" es un grupo aromático, es opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como típicos para grupos heteroarilo.

Los compuestos de la invención incluyen un anillo de pirimidina, y otro anillo aromático de seis miembros es fusionado sobre las posiciones C5 y C6 de la pirimidina. La posición C2 de la pirimidina es ocupado por un grupo fenilo opcionalmente sustituido referido en la fórmula (I) como Ar. La posición C4 de la pirimidina está enlazada por un enlazador de nitrógeno al carbono de C-4 de un anillo de piridina. La piridina es sustituida por un grupo amida en la posición 3 del anillo de piridilo, y también puede ser oxidada a su N-óxido. Es opcionalmente sustituido hasta por tres sustituyentes J. En modalidades preferidas, la piridina no es oxidada (m=0). Los sustituyentes J pueden estar presentes en el anillo de piridina en la fórmula (I) en cualquiera o todas las posiciones no ocupadas expresamente de otra manera. Por lo tanto, n en la fórmula (I) puede ser 0-3. En muchas modalidades preferidas, n es 0; en algunas modalidades n es 1 ó 2. Modalidades típicas de J en la fórmula (I) incluyen los sustituyentes descritos aquí como sustituyentes para un grupo arilo generalmente. Modalidades preferidas para J incluyen CF3 y CN, así como halógeno, alquilo de C1-C4, OR, SR y NR2, en donde cada R es independientemente H o alquilo de C1-C4 o heteroalquilo de C1-C4, en donde cada alquilo o heteroalquilo es opcionalmente sustituido con los sustituyentes anteriormente descritos para grupos alquilo, y en donde dos grupos R en N se pueden ciclizar opcionalmente para formar un anillo de 3-8 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo. Halógeno, metilo, metoxi y CF3 a menudo son preferidos para cada J presente. Ar representa fenilo que puede ser no sustituido, pero es típicamente sustituido con por lo menos uno y preferiblemente dos o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, CN, CF3, OR, NO2, COOR, CONR2, SO2R, NR2, y acilo de C1-C8, en donde cada R es independientemente H, alquilo de C1-C4, acilo de C1 -C8, o heteroacilo de C2-C8. En ciertas modalidades, Ar es sustituido con uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes en Ar pueden estar en cualquier posición disponible en el anillo de fenilo, pero frecuentemente un sustituyente ocupa una posición del anillo adyacente al átomo a través del cual Ar es enlazado al anillo de pirimidina. Por conveniencia, la posición del anillo de fenilo que está unida al anillo de pirimidina en la fórmula (I) se refiere como posición 1 , y otras posiciones en el anillo de fenilo son enumeradas en relación con esa posición. Modalidades preferidas a menudo tienen Ar como un anillo de fenllo que es sustituido por lo menos por un sustituyente halógeno, que puede estar en la posición 2 de ese fenilo. Una modalidad preferida incluye un anillo de fenilo sustituido con dos grupos, que pueden ser el halógeno. 2,5-dihalogenofenilo es algunas veces especialmente preferido, particularmente en donde cada halógeno es F o Cl; y 2-fluoro-5-clorofenilo es especialmente preferido. La carboxamida en el anillo de piridina en la fórmula (1 ) une a los sustituyentes R1 y R2 al anillo de piridilo específicamente en la posición 3. La selección de R1 y R2 es importante por su efecto sobre la actividad intrínseca de los compuestos inhibidores de TGFß, y también pueden influir fuertemente en sus propiedades relacionadas con bioadisponibilidad. En algunas modalidades, R1 es H, OH, o NH2; en otras modalidades, R1 es un grupo alquilo, heteroalquilo, alcoxi, amino, acilo, heteroacilo, arilo, ariloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. Típicamente, R1 es alcoxi de C1-C8, amino, alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, arilo de C6-C10, heteroarilo de C5-C10, arilalquilo de C7-C12, o heteroarilalquilo de C6-C12, en donde cada uno de los grupos anteriores excepto H es opcionalmente sustituido por los sustituyentes descritos aquí como sustituyentes adecuados para dichos grupos. Los sustituyentes preferidos para el grupo que comprende R1 incluyen halógeno, OH, NH2, alquilo de C1-C8, heteroalqullo de C2-C8, CN, mono- y di-alquilaminas (C1-C8), COOR, CONR2, -NC(O)R, -C(O)NR2, -NRC(O)OR, SO2R, SO2NR2, y, en donde las valencias disponibles lo permiten, =O, =N-OR, =N-CN, y =N-R. Cada R en estos sustituyentes es independientemente H, alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, arilo de C6-C10, heteroarilo de C5-C10, acilo de C1-C8 o heteroacilo de C2-C8. Modalidades preferidas de R1 incluyen H, alcoxi de C1-C8, NH2, alquilo de C1-C8 y heteroalquilo de C2-C8, en donde cada alquilo o heteroalquilo es opcionalmente sustituido como se acaba de describir. Típicamente, no más de uno de R1 y R2 es H, por lo que en muchas modalidades la amida es una amida secundaria o terciaria.

En los compuestos de la fórmula (I), R2 es H, o un grupo alquilo, acilo, heteroacilo, arilo, heteroarilo, ariloalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R2 es H o un grupo alquilo de C1-C8, y en otras es un grupo acilo de C1-C8 o heteroacilo de C2-C8 o un grupo arilalquilo de C7-C12 o heteroarilalquilo de C6-C12; en cada una de estas modalidades en donde R2 es distinto de H, el grupo representado por R2 es opcionalmente sustituido con los sustituyentes anteriormente descritos para R1. Modalidades muy preferidas son aquellas en las cuales R2 representa H o alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, y R2 = H es a menudo preferido. Los sustituyentes preferidos para R2 cuando R2 es distinto de H incluyen halógeno, OR, NR2, COOR y CONR2, en donde cada R es independientemente H, alquilo de C1-C4, o heteroalquilo de C1-C4. En algunas modalidades, R1 y R2 de -C(O)NR1R2, R1 se puede ciclizar para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y puede ser sustituido. En algunas modalidades preferidas, R1 y R2 se ciclizan para formar un anillo de 3 a 6 miembros que es saturado o ¡nsaturado y contiene ya sea 0 ó 1 heteroátomo además del N al cual R1 y R2 están unidos. En otras modalidades preferidas, R y R2 se ciclizan para formar un anillo de 6 miembros saturado que contiene un heteroátomo que es ya sea O o N además del N al cual R1 y R2 están unidos. En cada caso, cualquier anillo que se forma mediante enlace de R1 y R2 de NR1R2 es opcionalmente sustituido por los sustituyentes que se describen aquí como sustituyentes adecuados para grupos alquilo si el anillo así formado es no aromático, o por los sustituyentes anteriormente descritos para grupos arilo si el anillo formado por el enlace de R1 y R2 es aromático. Sustituyentes preferidos para el anillo formado por R1 y R2 cuando se ciclizan incluyen alquilo de C1-C4, OR, NR2, COOR, CONR2, =O, fenilo, y fenilo-(CH2)1- -, en donde cada R es independientemente H o alquilo de C1-C4 que es opcionalmente sustituido con los grupos anteriormente descritos como sustituyentes adecuados para grupos alquilo, y cada fenilo es opcionalmente sustituido con los sustituyentes anteriormente descritos como adecuados para grupos arilo. En ciertas modalidades, R1 o R2 incluye por lo menos una estructura que comprende C=O, S=O, P=O o C=N, y en algunas modalidades por lo menos uno de R1 y R2 comprende -OH o -NH o una amina terciaría que no es adiada por lo que puede actuar como un aceptor de unión a hidrógeno. En ciertas modalidades seleccionadas para reducir el potencial para el metabolismo de la porción amida, R2 es H y el grupo amida mostrado en la fórmula (1 ) como -C(=O)-NR1R2 no es de la fórmula -C(O)-NH-CH2-CH(OH)-R en donde R es H o un grupo hidrocarbilo que puede ser sustituido. Ejemplos de subestructuras que pueden estar presentes en R1 y/o R2 incluyen grupos éteres, aminas, alcoholes, esteres, amidas, carbamatos, cetonas, sulfonas, sulfonamidas, esteres de fosfato, polihidroxilated alquilo o cicloalquilo incluyendo derivados de monosacárido, amidinas, oximas, guanidinas, cianoguanidinas y similares. En ciertas modalidades, por lo menos uno y preferiblemente dos de dichos grupos polares se incluyen en los compuestos de la fórmula (1 ). B en la fórmula (1 ) puede ser H o un grupo acilo de C1-C8 opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades, B es H. En donde B es un grupo acilo, el compuesto puede servir como un profármaco para liberar un compuesto en donde B es H bajo hidrólisis metabólica o química para digerir el grupo acilo. Cada uno de W, X, Y y Z en la fórmula (I) es independientemente CH, CJ o N, siempre que no más de dos de W, X, Y y Z representen N. Por lo tanto, la combinación de W, X, Y y Z, junto con los átomos de carbono de anillo de pirimidina al cual W y Z están unidos, forma un anillo de seis miembros que es aromático. En algunas modalidades preferidas por lo menos uno de W, X, Y y Z es N, y en algunas de éstas, por lo menos uno de W, Z es N. En ciertas modalidades Z es N, mientras que W, X y Y cada uno independientemente representa CH o CJ, y en otras modalidades, W y Z son cada uno N y X y Y cada uno representa CH o CJ. Algunas modalidades tienen W, X, Y y Z cada uno independientemente representa CH o C-J, formando así un anillo carbocíclico que, tomado con el anillo de pirimidina, forman un núcleo de quinazolina. Cada modalidad del anillo que contiene W, X, Y y Z es opcionalmente sustituido como se describe aquí. Las modalidades preferidas incluyen aquellas en las cuales el anillo fusionado que contiene W, X y Z es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se definió antes. El piridilo es algunas veces más preferido para este anillo, especialmente cuando ya sea Z o W representa el nitrógeno del anillo de piridilo. Otra modalidad preferida del anillo fusionado que contiene W, X, Y y Z es una pirazina en donde W y Z son ambos N, y X y Y cada uno representa CH o CJ. En algunas modalidades preferidas, los anillos fusionados aromáticos preferidos mencionados son sustituidos por lo menos por un grupo tal como halógeno, alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido, COOR, CONR2, OR, o NR2, en donde cada R es independientemente H, alquilo de C1-C8 o heteroalquilo de C2-C8, y cada alquilo o heteroalquilo que comprende R es opcionalmente sustituido con los sustituyentes definidos antes para grupos alquilo. Por lo tanto, en estas modalidades, por lo menos uno de W, X, Y y Z representa C-J, mientras que los otros representas N o CH. En dichas modalidades, algunas veces se prefiere que J comprenda NH; y en ciertas modalidades, el NH que J comprende está directamente enlazado al átomo de carbón del grupo C-J. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (1 ), Y representa C-J, en donde J comprende un grupo amina, amida o carbamato. Especialmente cuando Z representa N, Y es a menudo C-J, es decir, un carbono sustituido. Aunque J en dichas modalidades puede ser cualquiera de los grupos provistos aquí como sustituyentes adecuados para un anillo aromático, en muchas modalidades, y especialmente cuando Z representa N, Y representa C-J en donde J es una amina o un grupo amina sustituida.

Ejemplos típicos incluyen NH2, monoalquilaminas de C1-C4 en donde el grupo alquilo puede ser sustituido, por ejemplo, con uno o dos grupos alcoxi de C1-C4, amino, alquilamino de C1-C4 o di-alquilamino(C1-C4). En cada caso, en donde una dialquilamina puede estar presente, puede representar un grupo cíclico tal como una pirrolidina, piperidina, morfolina, y similares, que puede ser sustituida. En otras modalidades, cuando Y representa C-J, J puede ser un grupo arilalquiloamina grupo tal como un sustituyente benzilamino; y el grupo bencilo puede ser sustituido con los grupos que se describen aquí como típicos para un anillo de arilo si está sobre la porción fenilo, o con cualquiera de los grupos adecuados para un grupo alquilo si la sustitución es en la porción alquileno del grupo arilalquilo. Los sustituyentes preferidos para el anillo de fenilo de un bencilo en dichas modalidades incluyen halógeno, CF3, alquilo de C1-C4, y alcoxi de C1-C4. Como se indicó antes, a menos que se describa de otra manera, cualquier grupo arilo, alquilo, heteroarilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, ariloalquilo o heteroarilalquilo incluido dentro de un sustituyente puede ser sustituido con los sustituyentes anteriormente descritos como es típico para dichos grupos arilo, alquilo, acilo o arilalquilo. Estos sustituyentes pueden ocupar todas las posiciones disponibles del grupo, preferiblemente 1-2 posiciones, o muy preferiblemente sólo una posición. En donde dos sustituyentes están presentes en un solo átomo, tal como pero sin limitarse a NR2 de una amina o amida, los dos sustituyentes pueden ser enlazados juntos para formar un anillo en donde éste sea químicamente razonable. Dichos anillos pueden ser saturados o insaturados y pueden ser además sustituidos si la sustitución es permitida para los sustituyentes enlazados para formar el anillo. Se contempla específicamente que R1 y R2 o cualesquiera dos grupos R en un N se pueden ciclizar para formar un anillo de 3-8 miembros que pueda ser saturado o insaturado, y pueden incluir 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y que pueden ser opcionalmente sustituidos como se describe para los sustituyentes o grupos R que son enlazados para formar el anillo. En donde cualesquiera de las porciones arilo o cíclica, incluyendo aquellas ilustradas en la fórmula (I) y especialmente las porciones fenilo, opcionalmente pueden contener por lo menos dos sustituyentes, si esos sustituyentes ocupan posiciones adyacentes en un anillo o están en un solo átomo, también pueden ser enlazados juntos para formar un anillo carbocíclico de 5-7 miembros o un anillo heterocíclico que contenga 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de dichos anillos incluyen un dioxolano fusionado a un anillo de fenilo; oxazol fusionado a un anillo de piridina; una acetonida de un 1 ,2-diol o un 1 ,3-diol; y un cetal cíclico. Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos pirido[2,3-d]pirimidina de la fórmula (II), (11) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 representa H u OH, o un grupo alquilo, alcoxi, heteroalquilo, amino, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 representa H o alquilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; B representa H o un grupo acilo de C1-C8 que puede ser sustituido o no sustituido; Y es C-H, o C-J; Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido; cada J independientemente representa halógeno, OH, SH, o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, acilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o NR1R2, NO2, CN, CF3, COOR, CONR2 o SO2R, en donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 y R2 de cualquier NR1R2 se puede ciclizar para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y es opcionalmente sustituido; y n es 0-3. Una modalidad adicional de la presente invención se refiere a los compuestos pirido[2,3-d]pirimidina de la fórmula (lll), (III) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 representa H u OH, o un grupo alquilo, alcoxi, heteroalquilo, amino, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 representa H o alquilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; B representa H o un grupo acilo de C1-C8 que puede ser sustituido o no sustituido; Y es C-H, o C-J; R3 representa H, o halógeno; R4 representa halógeno; cada J independientemente representa halógeno, OH, SH, o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, acilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o NR1R2, NO2, CN, CF3, COOR, CONR2, o SO2R, en donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma de sus sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico o fosfórico o sales de ácidos orgánicos tales como ácidos acético, tartárico, succínico, benzoico, salicílico, cítrico, alquilsulfónico, arilsulfónico y glucurónico. Si una porción carboxilo está presente en los compuestos de la presente invención, el compuesto también se pude suministrar como una sal con un catión farmacéuticamente aceptable tal como sodio, potasio o amonio. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar en forma de un "profármaco" que está diseñado para liberar los compuestos de la presente invención cuando se administran a un sujeto. Los diseños de profármaco son bien conocidos en la técnica, y dependen de los sustituyentes contenidos en los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, un sustituyente que contiene sulfhidrilo podría ser acoplado a un vehículo que hace al compuesto biológicamente inactivo hasta que es removido por enzimas que son endógenas o, por ejemplo por enzimas dirigidas a un receptor o lugar particular en el sujeto. De manera similar, los enlaces de éster y amida se pueden utilizar para cubrir grupos hidroxilo, amino o carboxilo en la molécula activa dentro del alcance de la invención, y dichos grupos pueden ser enzimáticamente dirigidos in vivo para liberar la molécula activa. En el contexto específico de la fórmula (1 ), B puede representar un grupo acilo que se seleccione por su capacidad para hidrolizar a una velocidad adecuada in vivo; por lo tanto B podría ser acetilo o formilo, o B-N en la fórmula (1 ) puede ser una amida formada a partir del carboxilato de un aminoácido o un dipéptido, cada uno de los cuales se hidrolizaría fácilmente del nitrógeno blanqueado por dos anillos de heteroarilo en la fórmula (1 ). Por consiguiente, dichas amidas en donde B es un grupo acilo son adecuadas como profármacos para suministrar un compuesto de la fórmula (1 ) en donde B es H. En el caso de que cualquiera de los sustituyentes de la presente invención contenga centros quirales o isómeros de rotación (atropisómeros), como algunos de hecho lo hacen, la invención incluye cada forma estereoisomérica de los mismos, tanto como un estereoisómero aislado como un componente de una mezcla de estas formas estereoisoméricas. Dichas mezclas de estereoisómeros pueden ser racémicas o pueden ser enriquecidas en un enantiómero en un par de enantiómeros en donde está presente un solo centro quiral. En donde más de un centro estereoisomérico está presente, la invención incluye mezclas en donde cualquiera, ninguna o cada centro es enriquecido en una forma estereoisomérica.

Síntesis de los compuestos de la invención Un número de vías de síntesis se pueden utilizar para producir los compuestos de la invención. En general, se pueden sintetizar a partir de materiales de partida convencionales usando reacciones conocidas en la técnica. Vías y reacciones específicas adecuadas para síntesis de muchos de los compuestos de la invención se describen en la patente de E.U.A. No. 6,476,031 , y en la solicitud del PCT publicada WO 2004/024159, y en la solicitud de E.U.A. publicada 2005/0004843 A1 , y en la solicitud del PCT publicada 2004/032430, cada una de las cuales se incorpora por referencia específicamente para su descripción de dichos métodos. Típicamente, el sistema de anillo fusionado está construido de un anillo de arilo que corresponde al anillo en la fórmula (1 ) que contiene W, X, Y y Z; ese anillo de arilo tendría un grupo acilante adyacente a una amina o un grupo residual que se puede usar para introducir una amina. El grupo acilante del anillo aromático se usa para acilar una fenilamidina, cuyo grupo fenilo corresponde a Ar en la fórmula (1 ). La ciclización es después efectuada bajo condiciones conocidas para producir un sistema de anillo fusionado con una 4-hidroxipirimidina. Un ejemplo de esta condenzación se ilustra en el esquema 5 siguiente. El grupo hidroxilo es después convertido a un halógeno (v.gr., Cl o I), que es desplazado con un derivado de 4-aminopiridina, como se muestra en el esquema 1.

ESQUEMA 1 Método general para unir una 4-aminopiridina a una piriímidina bác?clica El esquema 1 muestra cómo una 4-hidroxi pirimidina puede ser convertida a una 4-halpgenopirimidina, que después es acoplada a una 4-aminopiridina. El acoplamiento se hace usando un catalizador de paladio, y se puede hacer con el derivado de 4-cloropirimidina en algunos casos, pero se hizo con el derivado de 4-yodo en algunos casos. El grupo 3-carboxamida requerido puede estar presente en la 4-aminopiridina cuando la piridina se añade a la pirimidina, o el grupo piridilo puede contener un éster en la posición 3 como se ilustra en el esquema 1. En tal caso, el éster puede ser hidrolizado con base para formar un ácido carboxílico después de que se instala el grupo piridina. Este ácido carboxílico es fácilmente acoplado a una amplia variedad de grupos amina por métodos bien conocidos en la técnica para formar enlaces de amida como se ilustra en el esquema 2. Debido a la amplia variedad de aminas que están disponibles y a la generalidad de esta reacción de formación de amida, este método provee acceso a una gran variedad de compuestos de la presente invención.

ESQUEMA 2 Conversión de un éster a una carboxamida de la fórmula (1) Alternativamente, la amida se puede formar en el anillo de piridina antes de ser acoplado a la pirimidina. La preparación de dichas 3-carboxamida-4-amino piridinas se muestra en los esquemas 3a y 3b.

ESQUEMA 3a Preparación de 3-carboxamida-4-amino piridinas El esquema 3a provee una vía para preparar el núcleo de piridilo y sustitución posterior del mismo. Aunque el sustituyente R es ejemplificado como hidrógeno o metilo en el esquema anterior, también puede incluir los otros sustituyentes listados bajo las definiciones de R1 y R2.

ESQUEMA 3b Preparación alternativa de 3-carboxamida-4-aminopiridinas Una forma alternativa para preparar las 3-carboxamida-4-amino piridinas se ilustra en el esquema 3b usando un anhídrido azaisatoico. Se pueden usar numerosos métodos para hacer los materiales de partida requeridos para este enfoque. Por ejemplo, en el esquema 5 se ilustra la preparación de pirimidinas fusionadas a un anillo aromático, que puede ser transformado a productos finales como se describió antes. Las amidinas de partida se pueden preparar como se ilustra en el esquema 4.

ESQUEMA 4 Preparación de arilamidinas El esquema 5 ilustra una secuencia global en donde un compuesto de anillo fusionado de la fórmula (1 ) en donde Z representa N se puede preparar a partir de un derivado de piridina adecuado y una fenil amidina. Además se ilustra como un compuesto adecuadamente sustituido de este tipo puede ser adicionalmente modificado después de que ha sido sintetizado para proveer otros compuestos de la fórmula (1 ).

ESQUEMA 5 Preparación de pirimidinas fusionadas a un anillo aromático A partir de os intermediarios del procedimiento ilustrado en los esquemas 1-5, también se pueden preparar otros compuestos mediante selección de materiales de partida adecuados. Por ejemplo, para proveer una mejor variedad en los sustituyentes añadidos en el esquema 5, otros nucleófilos además de las aminas se pueden usar para desplazar el fluoruro, como es bien conocido en la técnica. Además, una amina protegida tal como bis(p-metoxibencil)amina se puede usar para desplazar al sustituyente fluoruro, y la amina protegida posteriormente puede ser desprotegida y adicionalmente puede ser modificada por reacciones bien conocidas tales como acilación o alquilación para variar los grupos R del sustituyente de amina añadido en el anillo fusionado. Por lo tanto, en donde R2NH es bis-(p-metoxi-bencil)amina, R2N en el esquema 5 representa una bis(p-metoxibencil)amina; los grupos p-metoxibencilo pueden ser digeridos por métodos bien conocidos tales como reducción o tratamiento con un ácido fuerte, dejando NH2, que puede ser derivado por métodos bien conocidos por la técnica.

ESQUEMA 6 Preparación de piridoF213-dlpirimidinas Los compuestos de la fórmula (I) que son pir¡do[2,3-d)pirimidinas, tales como los compuestos de las fórmulas (II) o (lll) anteriormente especificadas, se pueden preparar como se delinea en el siguiente esquema, en donde las pirido[2,3{d]pirimidinas resultantes están representadas por la fórmula (6g). 2-Amino-3-piridincarboxilato de metilo (6a) se hace reaccionar con un cloruro de aroilo en presencia de un solvente adecuado tal como cloroformo o piridina para dar 2-aroilamin?piridin-3-carboxilatos (6b). Los últimos carboxilatos (6b) son convertidos a 2-acilaminopiridin-3-amidas (6d), por ejemplo haciendo reaccionar los carboxilatos con amoníaco.

Alternativamente, las 2-acilaminopiridin-3-amidas (6d) se pueden obtener directamente por aroilación de 2-amino-3-piridinamida (6c). Las 2-acilaminopiridin-3-amidas (6d) son después ciclizadas mediante la adición de una base para formar derivados de pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol de la fórmula (6e). El grupo alcohol en el último puede ser reemplazado por un halógeno con la ayuda de un agente halogenante tal como cloruro de tionilo en un solvente adecuado como cloroformo, dicloroetano o tetrahidrofurano (THF), preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida (DMF). Subsecuentemente, los intermediarios así obtenidos (6f) son convertidos a los productos finales deseados (6g) por una reacción de sustitución nucleofílica con una aminopiridinamida de la fórmula en presencia de una base adecuada, v.gr., una amina terciaria tal como TEA o DIPEA, en un solvente orgánico tal como DCM, THF o DMF. Alternativamente, las 2-aroilaminopiridin-3-amidas (6e) pueden ser convertidas en un procedimiento de un crisol a las pirido[2,3-d]pirimidinas de la fórmula (II) haciendo reaccionar (6e) con una aminopiridinamida como se especifica en el párrafo anterior, con una base adecuada, en particular una amina terciaria tal como TEA o DIPEA, en presencia de hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP).

ESQUEMA 7 Preparación de pirido[2,3rd1pirimidinas Los compuestos de la fórmula (I) que son pirido[2,3-d]pirimidinas, de aquí en adelante representados por la fórmula (7e) también se pueden preparar a partir de una piridopirimidinona (7a) correspondiente mediante una reacción de halogenación, v.gr., con cloruro de tionilo, en un solvente tal como DMF. En un paso subsecuente, el grupo halógeno (en particular cloro) en (7b) es sustituido por la aminopiridinamida como se describió antes. La pirimidinamina en la reacción puede ser un éster alquílico de ácido 4-aminoniocotínico tal como el éster metílico, que es convertido después de la reacción de sustitución al ácido correspondiente (7d) y después condensado con una amina HNR1R2 usando una formación de amida tal como una carbodiimida o PyBOP. 7a 7b rc 7d 7ß En donde los N-óxidos de piridina se desean, los compuestos de piridina de la presente invención pueden ser oxidados a N-óxidos usando reactivos de oxidación comúnmente conocidos tales como, por ejemplo, ácido meta-cloroperoxi benzoico o ácido peracético.

Administración y uso Los compuestos de la invención son útiles en condiciones de tratamiento asociadas con condiciones caracterizadas por actividad de TGFß excesiva tal como fibroproliferación. Por lo tanto, los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables o formas de profármaco también son útiles para la fabricación de un medicamento para tratamiento profiláctico o terapéutico de mamíferos, incluyendo humanos, con respecto de condiciones caracterizadas por actividad excesiva de TGFß. La actividad de inhibición de TGFß es útil en el tratamiento de enfermedades fibroproliferativas, tratamiento de trastornos vasculares de colágeno, tratamiento de enfermedades oculares asociadas con una condición fibroproliferativa, ventilación de cicatrización excesiva, tratamiento de condición neurológica y otras condiciones que son objetivos para inhibidores de TGFß y en la prevención de cicatrización excesiva que induce y acompaña a la restenosis después de la angioplastia coronaria, fibrosis cardiaca que ocurre después de infarto e insuficiencia cardiaca progresiva, y en vasculopatía hipertensiva, y formación queloide de cicatrices hipertróficas que ocurren durante la cicatrización de heridas incluyendo heridas quirúrgicas y laceraciones traumáticas. Las condiciones neurológicas caracterizadas por producción de TGFß incluyen lesión del SNC después de ataques traumáticos e hipóxico, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Otras condiciones que son objetivos clínicos potenciales para inhibidores de TGFß incluyen mielofibrosis, engrosamiento de tejido que resulta de tratamiento por radiación, poliposis nasal, cirugía de pólipos, cirrosis hepática y osteoporosis. Enfermedades beneficiadas por inhibidores de TGFß incluyen enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, miocarditis o estenosis vascular asociada con aterosclerosis, tratamiento de angioplastia o incisiones quirúrgicas o trauma mecánico, enfermedades renales asociadas con fibrosis y/o esclerosis, incluyendo glomerulonefritis de todas etiologías, neuropatía diabética y todas las causas de fibrosis intersticial renal, incluyendo hipertensión, complicaciones de exposición a fármacos, tales como ciclosporina, neuropatía asociada con VIH, neuropatía de trasplante, obstrucción ureteral crónica; enfermedades hepáticas asociadas con cicatrización excesiva y esclerosis progresiva, incluyendo cirrosis debida a todas etiologías, trastornos del árbol biliar y disfunción hepática atribuible a infecciones tales como virus de hepatitis o parásitos; síndromes asociados con fibrosis pulmonar con pérdida consecuencial de intercambio de gases o capacidad para mover eficientemente el aire hacia dentro y hacia fuera de los pulmones, incluyendo síndrome de sufrimiento respiratorio en adultos, fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis pulmonar debida a agentes infecciosos o tóxicos tales como humo, agentes químicos, alérgenos o enfermedad autoinmune; todos los trastornos vasculares de colágeno de una naturaleza crónica o persistente incluyendo esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, escleroderma, dermatomiositis, fascitis, o síndrome de Raynaud, o condiciones artríticas tales como artritis reumatoide; enfermedades oculares asociadas con estados fibroproliferativos, incluyendo vitreo-retinopatía proliferativa de cualquier etiología o fibrosis asociada con cirugía ocular tal como refijación retinal, extracción de cataratas o procedimientos de drenaje de cualquier tipo; formación de cicatriz excesiva o hipertrófica en la dermis que ocurre durante la cicatrización de heridas que resulta de trauma o heridas quirúrgicas; trastornos del tracto gastrointestinal asociados con inflamación crónica, tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa o formación de adherencias como resultado de trauma o heridas quirúrgicas, poliposis o estados de post cirugía de pólipos; cicatrización crónica del peritoneo asociada con endometriosis, enfermedad ovárica, diálisis peritoneal o heridas quirúrgicas; condiciones neurológicas caracterizadas por la producción de TGFß o sensibilidad incrementada a TGFß, incluyendo estados post traumáticos o de lesión hipóxica, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson; enfermedades de las articulaciones incluyendo cicatrización suficiente para impedir movilidad o producir dolor, incluyendo estados post-mecánicos o trauma quirúrgico, osteoartritis y artritis reumatoide; y cáncer. Los compuestos de la invención sorprendentemente muestran actividad contra virus de hepatitis C (HCV), muy específicamente bloquean la replicación de HCV. Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con el virus de hepatitis C. Por lo tanto, los compuestos de la invención o sus sales o formas de profármaco farmacéuticamente aceptables también son útiles en métodos para el tratamiento profiláctico o terapéutico en pacientes que corren el riesgo de desarrollar o que padecen estas condiciones. En un aspecto adicional, la invención provee los compuestos de la invención para usarse como un medicamento, en particular para usarse como un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con infección por HCV. La invención además se refiere al uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de mamíferos, incluyendo humanos, que corren el riesgo de desarrollar o que padecen condiciones asociadas con virus de hepatitis C. La modulación de los sistemas inmune e inflamatorio por TGFß (Wahl, et al., Immunol. Today (1989) 10:258-61 ) incluye estimulación de reclutamiento de leucocitos, producción de citosina, y función de efector de linfocitos, y la inhibición de la proliferación de un subconjunto de células T, proliferación de células B, formación de anticuerpos, y explosión respiratoria monolítica. TGFß es un estimulador para la producción excesiva de proteínas de matriz extracelular. Incluyendo fibronectina y colágeno. También inhibe la producción de enzimas que degradan estas proteínas de matriz. El efecto neto es la acumulación de tejido fibroso que es el sello distintivo de las enfermedades fibroproliferativas. TGFß es activo como un homodímero, pero es sintetizado y secretado por las células como un complejo latente inactivo del homodímero maduro y pro-regiones, llamada proteína asociada a la latencia (LAP). Estas proteínas se unen unas a otras a través de interacciones no covalentes (Lyons y Moses, Eur. J. Biochem. (1990) 187:467). LAP es a menudo unida a disulfuro para separar productos genéticos, llamados proteínas de unión a TGFß latente o LTBP's. Estas formas latentes proveen estabilidad para la citosina madura y un medio para dirigirla a la matriz extracelular y superficies celulares (Lawrence, Eur. Cytokine Network (1996) 7:363-74). La activación del complejo latente ocurre después de la secreción de las células y se cree que resulta de la acción de proteasas, tales como plasmita (Munger, et al, Kidney Intl. (1997) 51 :1376-82), sobre LAP, unión de thrombospondin-1 (Crawford, et al., Cell (1998) 93:2259-70), y unión a la integrina v6 (Munger, et al., Cell (1999) 319-28). Además de avß existe una variedad de proteínas/receptores de superficie celular que transducen las señales iniciadas por unión del ligando TGFß a sus receptores. Estos incluyen los tipos I, II, lll, IV, y V. El tipo IV está presente solo en la glándula pituitaria mientras que los otros son ubicuos. Las afinidades de unión entre las tres isoformas para los receptores de tipo I y II difieren de tal manera que estos dos receptores se unen a TGFßl y TGFß3 más apretadamente que TGFß2 (Massague, Cell (1992) 69:1067-70). El receptor de tipo IV o endoglina tiene un perfil de unión de isoforma similar en contraste al receptor de tipo lll, betaglican, que se une igualmente bien a todas las tres isoformas (Wang, et al., Cell (1991 ) 67:797-805; Lopez-Casillas, Cell (1991 ) 67:785-95). El receptor de tipo V se une a IGFBP-3 y se piensa que tiene un dominio de cinasa similar a los receptores de tipo I y II. La clonación de los receptores de tipo I y tipo II demostró la existencia de dominios de serina/treonina cinasa citoplásmicos (Wrana, et al., Cell (1992) 71 :1003-14; Lin, et al., Cell (1992) 68:775-85; Ibid. 71 :1069; Massague, Cell (1992) 69:1067-70). La iniciación de la vía de señalización de TGFß resulta de la unión de ligando TGFß al dominio extracelular del receptor de tipo II (Massague, Ann. Rev. Biochem. (1998) 67:753-91 ). El receptor de unión entonces recluta el receptor de tipo I en un complejo de membrana multimérico, después de lo cual la cinasa del receptor de tipo II constitutivamente activa fosforila y activa la cinasa de receptor de tipo I. La función de la cinasa de receptor de tipo I es fosforilar un factor de co-transcripción asociado al receptor, smad-2/3, liberándolo así al citoplasma en donde se une a smad-4. Este complejo de smad se transloca al núcleo, I se asocia con el cofactor de unión al ADN, tal como Fast-1 , se une a las regiones incrementadotas de genes específicos, y activa la transcripción. La expresión de estos genes conduce a la síntesis de reguladores del ciclo celular que controlan respuestas proliferativas o proteínas de matriz extracelular que median la señalización celular de afuera hacia dentro, adhesión celular, migración y comunicación intracelular. La manera de administración y formulación de los compuestos útiles en la invención y sus compuestos relacionados dependerá de la naturaleza de la condición, la severidad de la condición, el sujeto particular que ha de ser tratado y el criterio del médico; la formulación dependerá del modo de administración. Puesto que los compuestos de la invención son moléculas, convenientemente se administran mediante administración oral combinándolos con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para proveer tabletas, cápsulas, jarabes y similares. Las formulaciones adecuadas para administración oral también pueden incluir componentes menores tales como reguladores de pH, agentes saborizantes y similares. Típicamente, la cantidad de ingrediente activo en las formulaciones estará en el intervalo de 5%-95% de la formulación total, pero se permite una amplia variación dependiendo del vehículo. Vehículos adecuados incluyen sacarosa, pectina, estearato de magnesio, lactosa, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. Los compuestos útiles en la invención también se pueden administrar a través de supositorios u otros vehículos de transmucosa. Típicamente, dichas formulaciones incluirán excipientes que faciliten el paso del compuesto a través de la mucosa tales como detergentes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos también se pueden administrar tópicamente, para condiciones tópicas tales como psoriasis, o en formulación destinada para penetrar la piel. Estas incluyen lociones, cremas, pomadas y similares que pueden ser formuladas por métodos conocidos. Los compuestos también se pueden administrar por inyección, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Las formulaciones típicas para ese usó son formulaciones líquidas en vehículos isotónicos tales como solución de Hank o solución de Ringer.

Formulaciones alternativas incluyen aspersiones nasales, formulaciones liposomales, formulaciones de liberación lenta y similares, como se conoce en la técnica. Se puede usar cualquier formulación adecuada. Un compendio de formulaciones conocidas en la técnica se encuentra en Reminqton's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA. La referencia a este manual es rutina en la técnica. La dosis de los compuestos de la invención dependerá de un número de factores que variarán de un paciente a otro. Sin embargo, se cree que generalmente, la dosis oral de rutina utilizará 0.001-100 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de 0.01-50 mg/kg y muy preferiblemente de 0.01 mg/kg-10 mg/kg. Las dosis típicamente se administrarán por lo menos una vez al día, pero el régimen de dosis variará, dependiendo de las condiciones que se estén tratando y el criterio del médico. Para algunos usos, los compuestos o composiciones se pueden administrar varias veces al día y para otros usos se pueden administrar menos frecuentemente que una vez al día. Cabe notar que los compuestos de la presente invención se pueden administrar como ingredientes activos individuales o como mezclas de varias modalidades de esta fórmula. Los compuestos de la invención se pueden usar como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los fármacos que se podrían combinar de manera útil con estos compuestos incluyen corticosteroides naturales o sintéticos, particularmente prednisona y sus derivados, anticuerpos monoclonales dirigidos a células del sistema inmune, anticuerpos o receptores solubles o proteínas de fusión de receptor dirigidos a citocinas inmunes o no inmunes, e inhibidores de molécula pequeña de división celular, síntesis de proteína, o transcripción o translación de ARNm, o inhibidores de diferenciación o activación celular inmune. Como se indicó anteriormente, aunque los compuestos de la invención se pueden usar en humanos, también están disponibles para uso veterinario en el tratamiento de sujetos animales. Los compuestos de la invención, en particular los compuestos de la fórmula (II) o (lll), muestran propiedades antivirales y en particular son activos contra HCV. Los compuestos de la invención por lo tanto son útiles en el tratamiento de individuos infectados por HCV y para el tratamiento profiláctico de individuos con riesgo de ser infectados. Los compuestos de la presente invención también pueden encontrar uso en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados por flavivirus. Las condiciones que pueden ser prevenidas o tratadas con los compuestos de la presente invención, son condiciones asociadas con HCV y otros flavivirus patógenos, tales como fiebre amarilla, fiebre de dengue (tipos 1-4), fiebre hemorrágica, encefalitis (encefalitis de St. Louis, encefalitis japonesa, encefalitis del valle de Murria), virus del Nilo occidental y virus de Kunjin. Condiciones asociadas con HCV incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis que conduce a cirrosis, enfermedad hepática de etapa Terminal y HCC.

Por lo tanto en otro aspecto, la presente invención provee un método de tratamiento de infección por HCV en un animal de sangre caliente, en particular un humano, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), y en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll), como se especifica aquí. O bien, esta invención provee un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en particular un humano, de condiciones asociadas con infección de HCV, dicho método comprende la administración de una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) y en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll), como se especifica aquí. Los compuestos de la invención y en particular compuestos de la fórmula (II) o (lll) o cualquier subgrupo de los mismos, por lo tanto se puede usar como medicinas contra las condiciones antes mencionadas. Dicho uso como una medicina o como un método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados por HCV de una cantidad efectiva para combatir las condiciones asociadas con HCV y otros flavivirus patógenos. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de condiciones asociadas con HCV y otros flavivirus patógenos. En una modalidad, la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención y en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll) o cualquier subgrupo de los mismos como se define aquí para la fabricación de un medicamento para tratar o combatir infección o enfermedad asociada con infección asociada por HCV en un mamífero. La invención también se refiere a un método de tratamiento de una infección flaviviral, o una enfermedad asociada con infección por flavivirus que comprende administrar a un mamífero que necesita el mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll) o un subgrupo del mismo como se define aquí. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de la invención y en particular un compuesto de fórmula (II) o (lll) o cualquier subgrupo del mismo como se define aquí, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad viral en un mamífero infectado con flavivirus en particular con HCV. En otra modalidad, la presente invención se refiere al uso de la fórmula (II) o (lll) o cualquier subgrupo del mismo como se define aquí para la fabricación de u medicamento útil para inhibir la actividad viral en un mamífero infectado con flavivirus o en particular infectado con HCV, en donde dicho flavivirus o HCV es inhibido o su replicacíón. La invención además se refiere a combinaciones de un compuesto de esta invención, en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll) como se especifica aquí, y otro compuesto anti-HCV. La invención también provee métodos de tratamiento de animales de sangre caliente, en particular humanos, que padecen infección de VIH o condiciones asociadas con infección de VIH, como se mencionó antes, dichos métodos comprenden la administración de una combinación de un compuesto de esta invención, en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll) como se especifica aquí, y otro compuesto anti-HCV. Los compuestos anti-HCV comprenden, por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado y/o ribavirin. Las combinaciones de un compuesto de la invención y en particular de un compuesto de la fórmula (II) o (lll), con otro compuesto anti-HCV se puede usar como una medicina en una terapia de combinación. El término "terapia de combinación" se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la invención, en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll), y (b) otro compuesto anti-HCV, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones de HCV, en particular, en el tratamiento de infecciones con HCV de tipo 1. Por lo tanto, para combatir o tratar infecciones de HCV, los compuestos de la invención, y en particular compuestos de la fórmula (II) o (lll) se pueden co-administrar en combinación, por ejemplo, con interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado y/o ribavirin, así como otros compuestos terapéuticos basados en antibióticos dirigidos contra epítopes de HCV, ARN de interferencia pequeño (ARN Si), ribozimas, ADNzimas, ARN antisentido, antagonistas de molécula pequeña de, por ejemplo, NS3 protease, NS3 helicase y NS5B polimerasa. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención, en particular un compuesto de la fórmula (II) o (lll) o cualquier subgrupo del mismo como se definió antes, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de HCV en un mamífero infectado con virus HCV, en donde dicho medicamento se usa en una terapia de combinación, dicha terapia de combinación preferiblemente comprende un compuesto de la fórmula (II) o (lll) e IFN-a (pegilado) y/o ribavirin, y posiblemente un compuesto anti-HIV. El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención se pueden probar en un sistema de replicón de HCV celular basado en Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001 ) Journal of Virology 75: 4614-4624 (incorporado aquí por referencia), que además SE ilustra en la sección de ejemplos. Este modelo, aunque no es un modelo de infección completo para HCV, es ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficiente de replicación de ARN de HCV autónomo actualmente disponible. Los compuestos que presentan actividad anti-HCV en este modelo celular se consideran como candidatos para el desarrollo posterior en el tratamiento de infecciones de HCV en mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que específicamente interfieren con funciones de HCV de aquellos que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en el modelo de replicón de HCV, y como consecuencia causan una disminución en ARN de HCV o concentración de enzima de reportero enlazada. En el campo se conocen pruebas para la evaluación de citotoxicidad celular basadas por ejemplo en la actividad de enzimas mitocondriales usando colorantes de óxido-reducción fluorogénicos tales como resazurin. Además, existen contra-tamices celulares para la evaluación de inhibición no selectiva de actividad de gen reportero enlazado, tal como luciferasa de luciérnagas. Los tipos de células apropiados pueden ser equipados por transfección estable con un gen reportero de luciferasa cuya expresión depende de un promotor de gen constitutivamente activo, y dichas células se pueden usar como un contra-tamiz para eliminar inhibidores no selectivos. Los siguientes ejemplos ilustran, pero no limitan, la invención.

Representan ejemplos de los métodos e intermediarios adecuados para preparar compuestos de la presente invención. Otras combinaciones y modificaciones de estas reacciones y otras bien conocidas en la técnica se pueden utilizar para proveer muchos otros compuestos de la presente invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de amidinas Los intermediarios de amidina adecuados para preparar ciertos compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar usado bis(trimetilsilil)amida de litio: A una solución agitada a 0°C de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano (63 ml, 0.3 moles) en éter dietílico seco se añadió gota a gota n-butil-litio (2M en hexanos, 150 ml, 0.3 moles). Se formó una suspensión blanca, a la cual se añadió 2-fluoro-5-clorobenzonitrilo (21.0 g, 0.14 moles) durante 5 min. La mezcla anaranjada resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. La mezcla se enfrió a 0°C y la reacción se extinguió mediante la adición de HCl 3M (ac.) (240 ml). La mezcla se agitó durante 0.5 hr antes de añadirse agua (600 ml). La capa orgánica morada se desechó y la capa acuosa se basificó a pH 14 con NaOH saturado (ac). La capa acuosa se extrajo con CHCI3 (5x100 ml) y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4. La evaporación dio el producto deseado como un sólido amarillo (16.2 g, 73% de rendimiento).

EJEMPLO 2 Síntesis de ácido 4-f2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dinp?etilamino- etilamino)-pirido-f2,3-d1pirimidin-4-ilamino1-nicotínico Acido 2,6-difluoro-nicotínico. A una solución de THF anhidro (50 ml) y diisopropilamina (14.02 ml) enfriada a -78°C se añadió n-BuLi (2M, 50 ml). La mezcla se dejó calentar a 0°C durante 30 min y se enfrió a -78°C. 2,6-Di-fluoropiridina (11.5 g) disuelta en THF (200 ml) se añadió a la mezcla de LDA a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 2 hr, el baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla se enfrió a -78°C y una corriente de CO2(g) se pasó a través de la mezcla durante 15 minutos hasta que la mezcla se hizo clara. La mezcla se agitó durante 1 hr a -78°C y se añadió H20 (100 ml). El baño de hielo se removió y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. El THF se removió bajo presión reducida y se añadió H2O (200 ml) seguido por acidificación a pH 3.5 con HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y se evaporaron para dar el ácido 2,6-difluoronicotínico (9.4 g). El material se usó sin purificación adicional.

Cloruro de 2,6-difluoro-nicotinoilo. Una mUezcla de ácido 2,6-difluoronicotínico (6.2 g), cloruro de tionilo (15 ml) y CH2CI2 (100 ml) se calentó a reflujo durante 3 hr. La mezcla se evaporó a sequedad, se añadió CH2CI2, y se evaporó a sequedad para dar 1.1 g del cloruro de ácido 2,6-difluoronicotínico. Este material se usó sin purificación adicional. 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-7-fluoro-pir¡dof2,3-d]pirimidin-4-ol. A una mezcla de cloruro de ácido 2,6-difluoronicotínico (6.4 g), disuelto en acetonitrilo (200 ml) se añadió 2-fluoro-5-clorobenzamidina (6.73 g) y diisopropiletilamina (24 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El precipitado se filtró y se lavó con éter y se secó bajo presión reducida para dar el 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-fluoro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol que se usó sin purificación adicional. 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido|"2,3-dlpirimidin-4-ol. A una solución de 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-fluoro-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (0.16 g) en iso-propanol (20 ml) se añadió 2-dimetilamino-etilamina (0.051 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr y la mezcla se redujo en volumen para dar un precipitado que se filtró y se secó. El sólido aislado, 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]-pirimidin-4-ol, se usó sin purificación adicional.

N'-f4-Cloro-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pir¡do[2.3-dlpirimidin-7-ill-N,N-dimetil-etano-1 ,2-diamina. El 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-di-metilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (0.18 g) se disolvió en P(O)CI3 (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2 hr. La mezcla se redujo en volumen y se añadió NaHCOs (ac. sat.). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (x3). Los extractos se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar N'-[4-cloro-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetiletano-1 ,2-diamina.

Ester metílico de ácido 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimet¡lamino-etilamino)-piridoí2,3-dl-pirimidin-4-ilaminol-nicotínico. Halogenuro de imino crudo, N'-[4-cloro-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N,N-dimetil-etano-1 ,2-diamina (0.58 g) disuelto en dioxano (80 ml) se añadió Pd(OAc)2 (0.077 g) seguido por BINAP (0.115 g), 4-amino-piridil-3-carboxilato (0.232 g) y Cs2CO3 (0.748 g). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 15 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y el material crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (3:2/acetato de etilo:hexano) para dar éster metílico de ácido 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-dj-pirimidin-4-ilamino]-nicotínico (0.300 g).

Acido 4-f2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimetilam¡no-etilamino)-piridof2,3-d1p¡rimid¡n-4-ilaminol-nicotínico. A una suspensión del éster, éster metílico de ácido 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico (0.300 g) en MeOH (20 ml) se añadió una NaOH 1 N (ac) (1.0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. Se añadió agua (50 ml) al material crudo y la capa acuosa se acidificó con HCl (1 N) y la mezcla se colocó en el congelador. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar ácido 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7- (2-dimetilamino-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico como un sólido color crema. Este material se usó sin purificación adicional, 4-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimetilamino-et¡lamino)-pirido[2,3-dlp¡r¡midin-4-ilamino1-N-metil-n¡cot¡nam¡da. A una suspensión de ácido nicotínico sustituido, ácido 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-7-(2-dimetilamino-etilamino)-p¡rido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico (0.030 g) en DMF seco (1 ml) se añadió a carbonildiimidazol (0.020 g) seguido por metilamina (156 ul, solución 2 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa (acetonitrilo/agua, gradiente de 5% a 95%) para dar 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida (280 mg, 68%) como un sólido blanco.

EJEMPLO 3 Síntesis de 4-f7-amino-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-piridof2,3°d1pirimidñ?p?-4-il° aminol-N-metil-nicotinamida 4-[7-Amino-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pir¡do[2,3-d1pirimidin-4-ilaminol-N-metil-nicotinamida. Usando los métodos descritos en el ejemplo 2, se preparó el compuesto de amina protegida, 4-[7-[Bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida. Los dos grupos protectores metoxibencilo después se removieron como sigue. Una suspensión de 4-[7-[Bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pir¡do[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida (1.96 g; 3.14 mmoles) en ácido trifluoroacético en forma neta (30 ml) se calentó a 40°C durante 30 hr. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía de gel de sílice (diclorometano/EtOAc gradiente 95/5 a 5/95) para dar 4-[7-amino-2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida (0.78 g).

EJEMPLO 4 Preparación de 4-[2-(5-cloro-2-metilamino-fenil)-piridof2,3-d1pirirrnidiiji-4- ilaminol-N-metil-nicotinamida 4-[2-(5-Cloro-2-metilainino-fenil)-pir¡do[2,3-dlp¡rimidin-4-ilam¡nol-N-metil-nicotinamida. Carbonildiimidazol (180 mg, 1.11 mmoles,) se añadió a una suspensión agitada del ácido, ácido 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-nicotínico (240 mg, 0.56 mmoles) en DMF seco (15 ml). La reacción se calentó a 60°C durante 2 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió MeNH2 (2M en THF, 5 equivalentes) y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entre CHCI3 (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó además con agua (3x50 ml). El producto se precipitó de la solución de CHCI3 y se filtró para dar el compuesto 4-[2-(5-cloro-2-metilamino-fenil)-pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino]-N-metil-nicotinamida (47 mg, 19 % de rendimiento).

EJEMPLO 5 Síntesis de 4-f2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-pirido f2,3-dlpirimidin-4-ila?pp? N-metil-nicotinamida 4-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-pirido[2,3-d1pirimidin-4-ilamino1-N-metil-nicotinamida. Este compuesto se preparó por el método sintético descrito en el ejemplo 2 anterior.

EJEMPLO 6 Síntesis de 4-aminopiridinii-3-carboxamidas Acido 4-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico. A una solución de éster metílico de ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico (6.02 g, 23.86 mmoles) en dioxano (100 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso (solución 0.970 N, 28.05 ml, 27.20 mmoles). La solución se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió. Acido clorhídrico acuoso (soso 1.031 M, 26.99 ml, 27.20 mmoles) se añadió y la mezcla se extrajo con cloroformo (5x100 ml). Los extractos se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron para dar ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico, un sólido color crema (4.70 g, 83% de rendimiento).

Ester ter-butílico de ácido (3-(N-metilaminocarbonil)-piridin-4-il)-carbámico. El ácido, ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico (1.0 g, 4.20 mmoles) se suspendió en DMF seco (50 ml) seguido por carbonil-diimidazol (CDI, 1.36 g, 8.40 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió. Se añadió metilamina en THF a la solución seguido por evaporación de la mezcla. El residuo se disolvió en agua (20 ml) / cloroformo (50 ml) y se agitó, después las capas se separaron.. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo (3x50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar un sólido oleoso amarillo. Cromatografía de gel de sílice (CH2CI2, gradiente de 0-15% de MeOH) dio el producto deseado, éster ter-butílico de ácido (3-(N-metilaminocarbonil)-piridin-4-il)-carbámico, como un sólido amarillo. 4-Am¡no-3-(N-metilaminocarbonil)-pir¡dina. La amida, éster ter-butílico de ácido (3-metilcarboximetilamido-piridin-4-il)-carbámico se trató con ácido trifluoroacético (TFA, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, después se evaporó para dar la amina deseada, 4-amino-N-metil-nicotinamida, como su sal de TFA (892 mg, 85% de rendimiento a partir de éster metílico de ácido 4-ter-butoxicarbonilamino-nicotínico).

EJEMPLO 7 Síntesis de 2-(4-Fluorofenil)-4-cloropteridina Los compuestos de la fórmula (I) en donde n W y Z cada uno representa N se pueden hacer por los métodos en los ejemplos anteriores, usando un intermediario de 2-fenil-4-cloro pteridina. Dichos intermediarios se pueden preparar usando los siguientes métodos. Piridina (2.1 ml, 0.025 moles) se añadió a 3-amino-2-pirazincarboxilato de metilo la (3 g, 0.020 moles) en CHCI3 seco (50 ml) y se agitó durante 5 minutos bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Cloruro de 4-fluorobenzoilo (3.5 ml, 0.029 moles) se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con 5% de solución de Na2CO3 (2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml), salmuera (2 x 200 ml), se secó (MgSO ) y el solvente se removió bajo vacío. El producto deseado, aminopirazina acilada, se obtuvo por recristalización a partir de acetato de etilo (1.6 g, 30% de rendimiento). EIMS: M+ 275. NH4OH (28% de NH3 en H2O, 10 ml) se añadió a una suspensión agitada de la amida Ib (0.69 g) en EtOH (30 ml) y se agitó durante 1 hr. NaOH 10M (2 ml) se añadió y se puso a reflujo durante 1 hr. El solvente se removió bajo vacío. El sólido se resuspendió en agua y se acidificó con HCl 4M hasta que la solución tuvo un pH 1. El producto, 4-hidroxi-2-(4-fluorofenil)pteridina, se filtró y se lavó con agua y acetona y se secó bajo vacío a 45°C durante 18-24 horas (0.25 g, 42 % de rendimiento). EIMS: M+=242. Cloruro de tionilo (0.4 ml, 0.005 moles) se añadió a la suspensión agitada de la hidroxipteridina del paso anterior (0.25 g, 0.001 moles) en CHCI3 seco (15 ml) y DMF seco (0.5 ml). La mezcla de reacción se puso a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. El solvente se removió bajo vacío para dar la 2-(4-fluorofenil)-4-cloro pteridina como un sólido, que se secó en una bomba de alto vacío durante 1 hora y se usó directamente en la siguiente reacción, acoplando con 4-aminopiridina sustituda adecuada.

EJEMPLO 8 Actividad de los compuestos de 8a invención Los compuestos de la invención se probaron para su capacidad para inhibir TGFß por un protocolo de autoosforilación de TGFß R1. Este se condujo como sigue: diluciones de compuestos y reactivos se prepararon frescos diariamente. Los compuestos se diluyeron de soluciones de abastecimiento de DMSO a 2 veces la concentración de prueba deseada, manteniendo la concentración de DMSO final en la prueba menor que o igual a 1 %. TGFß R1 se diluyó a 4 veces la concentración de prueba deseada en regulador de pH de prueba + DTT. El ATP se diluyó en regulador de pH de reacción de 4x, y se añadió gamma-33P-ATP a 60uCi/ml. La prueba se realizó añadiendo 10 ul de la enzima a 20 ul de la solución de compuesto. La reacción se inició mediante la adición de 10 ul de mezcla de ATP. Las condiciones de prueba finales incluyen 10 uM de ATP, 170 nM de TGFß R1 , y 1 M DTT en 20 mM de MOPS, pH7. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las reacciones se detuvieron mediante transferencia de 23 ul de mezcla de reacción sobre una placa de filtro de 96 pozos de fosfocelulosa, que había sido prehumedecida con 15ul de H3PO4 0.25 M por pozo. Después de 5 minutos, los pozos se lavaron 4x con 75 mM de H3PO4 y una vez con 95% de etanol. La placa se secó, un coctel de escintilación se añadió a cada pozo, y los pozos se contaron en un contador de escintilación de microplaca Packard TopCount. Los compuestos en el cuadro 1 se prepararon por los métodos expuestos aquí. Los compuestos se caracterizaron por lo menos por CL-espectrometría de masa. Para cada compuesto en el cuadro, el producto observado por CL (cromatografía de líquidos) proveyó el ion molecular esperado para el producto deseado; el ion característico se lista en el cuadro 1 para cada compuesto, junto con el tiempo de retención de la CL. Estos compuestos proveen, en esta prueba, valores de CI5o en el intervalo de 0.01-12 micromolar.

CUADRO 1 Condiciones de CLAR usadas para los compuestos en el cuadro: Solventes de CLAR: A: agua con 0.1 % de ácido trifluoroacético. B: acetonitrilo con 0.1 % de ácido trifluoroacético. Columna de CLAR: Columna Merck AGA Chromolith Flash (25x4.6 mm). Gradiente estándar: 5% de B a 95% de B durante 2.5 minutes con una velocidad de flujo de 3.0 ml/min aGradiente alternativo: 5% de B a 95% de B durante 4 minutos a una velocidad de flujo de 3.0 ml/min.

EJEMPLO 9 Actividad de los compuestos de la invención en pruebas de replicón de HCV Los compuestos de pirido[2,3-d]pirimidina de la presente invención se examinaron para actividad en la inhibición de replicación de ARN de HCV en una prueba celular. La prueba demostró que los compuestos probados presentaron actividad contra replicones de HCV funcionales en un cultivo de células. La prueba celular se basó en una construcción de expresión bicistrónica, como lo describe Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con modificaciones descritas por Krieger et al. (2001 ) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de tamizado de objetivos múltiples. En esencia, el método fue el siguiente. La prueba utilizó la línea celular establemente transfectada Huh-7 luc/neo (de aquí en adelante referida como Huh-Luc). Esta línea celular portaba un ARN que codificaba una construcción de expresión bicistrónica que comprendía las regiones NS3-NS5B de tipo silvestre de HCV de tipo 1 b traducida de un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES) de virus de encefalomiocarditis (EMCV), precedido por una porción reportera (FfL-luciferasa), y una porción de marcador seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). La construcción fue delimitada por 5' y 3' NTRs (regiones no traducidas) del tipo 1 b de HCV. El cultivo continuado de las células de replicón en presencia de G418 (neoR) dependía de la replicación del ARN de HCV. Las células de replicón establemente transfectadas que expresaron ARN de HCV, que se replicaron autónomamente y a niveles elevados, que codificaban entre otros la luciferasa, se usaron para tamizar los compuestos antivirales. Las células de replicón se colocaron en placas de 384 pozos en presencia de los compuestos de prueba y control que se añadieron en varias concentraciones. Después de una incubación de tres días, la replicación de HCV se midió mediante la evaluación de la actividad de luciferasa (usando sustratos y reactivos de prueba de luciferasa estándares y un formador de imágenes de microplaca de Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS). Las células de replicón en los cultivos de control tuvieron expresión de luciferase alta en ausencia de cualquier inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa fue monitoreado sobre las células Huh-Luc, permitiendo una curva de dosis-respuesta para cada compuesto de prueba. Los valores de CE50 se calcularon después, dicho valor representa la cantidad del compuesto requerida para disminuir en 50% el nivel de actividad de luciferasa detectada, o de manera más específica, la capacidad del ARN de replicón de HCV genéticamente enlazadopara replicarse. En el cuadro 2, la actividad de replicón de HCV se provee para los compuestos probados.

CUADRO 2

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de condiciones asociadas con el virus de hepatitis C, en donde el compuesto tiene la fórmula (I): o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 representa H u OH, o un grupo alquilo, alcoxi, heteroalquilo, amino, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R2 representa H o alquilo, heteroalquilo, acilo, heteroacilo, arilo, arilalquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; B representa H o un grupo acilo de C1-C8 que puede ser sustituido o no sustituido; cada uno de W, X, Y y Z es independientemente C-H, C-J o N, siempre que no más de dos de W, X, Y y Z representen N; Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido; cada uno de J independientemente representa halógeno, OH, SH, o alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, acilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o NR R2, NO2, CN, CF3, COOR, CONR2, o SO2R, en donde cada R es independientemente H o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R1 y R2 de cualquier NR1R2 se puede ciclizar para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático, y que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y es opcionalmente sustituido; y n es 0-3; siempre que el compuesto no sea 4-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)-pteridin-4-ilamino]-nicotinamida.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde B es H.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde R2 es H.

4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 comprende un grupo polar seleccionado de C=O, S=O, P=O, y C=N.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde R1 es alquilo de C1-C8 opcionalmente sustituido.

6.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde R1 comprende un cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido o anillo de heterociclilo.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde R1 y R2 se ciclizan para formar un anillo de 3-8 miembros que contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde n es 1 ó 2, y cada J en el anillo de piridilo en la fórmula (1 ) se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C8, heteroalquilo de C2-C8, COOR, CONR2, y NR2, en donde cada R es independientemente H o acilo de C1-C8, heteroacilo de C2-C8, alquilo de C1-C8 o heteroalquilo de C2-C8 opcionalmente sustituido.

9.- El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde cada J se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, metilo, CF3 y OMe.

10.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en donde el anillo contiene W, X, Y y Z es no sustituido.

11.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en donde el anillo que contiene W, X y Z es sustituido.

12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el anillo que contiene W, X, Y y Z es carbocíclico.

13.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde por lo menos uno de W, X, Y y Z representa N.

14.- El uso como se reclama en la reivindicación 12 ó 13, en donde el anillo que contiene W, X, Y y Z es sustituido por lo menos por un grupo J, en donde J comprende un grupo amino sustituido or no sustituido.

15.- El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde por lo menos uno de W y Z representa N.

16.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde Y representa C-J.

17.- El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde Y representa C-J y en donde J de dicho C-J comprende un grupo amino opcionalmente sustituido.

18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde Ar es fenilo sustituido.

19.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en donde Ar es fenilo sustituido con por lo menos un halógeno.

20.- El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde Ar es fenilo sustituido con dos o más sustituyentes halógeno.

21.- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde Ar es un grupo fenilo que tiene un sustituyente en la posición 2.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde Ar es un 2,5-dihalgenofenilo.

23.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto tiene la fórmula (II), (TT) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, B, Ar, J, y n son como se define en la reivindicación 1 ; y Y es C-H, o C-J.