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ES2658290T3 - Inhibidores de cinasa - Google Patents

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ES2658290T3
ES2658290T3 ES10827573.6T ES10827573T ES2658290T3 ES 2658290 T3 ES2658290 T3 ES 2658290T3 ES 10827573 T ES10827573 T ES 10827573T ES 2658290 T3 ES2658290 T3 ES 2658290T3
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ES
Spain
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pyrido
pyrimidin
phenylamino
trifluoromethyl
aryl
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ES10827573.6T
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Hong Woo Kim
Jong Sung Koh
Jaekyoo Lee
Ho-Juhn Song
Youngsam Kim
Hee Kyu Lee
Jang-Sik Choi
Sun-Hee Lim
Sunhwa Chang
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Genosco
Original Assignee
Oscotec Inc
Genosco
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es H, X es NR2R3 o NR4R5 Y es NHR6 y Z se selecciona entre H, halógeno o alquilo C1-C3; en la que: R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que no tiene ningún heteroátomo distinto del átomo de nitrógeno al que están enlazados R2 y R3, en el que dicho grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1-2 R7 y opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 0-4 R8, en el que R7 es hidroxi, heterocicloalquilo o NR9R9 y R8 es hidroxialquilo (C1-C6), arilo, COOR9, (CH2)nNR9R9, o (CH2)nNR9R10, en el que cada n es independientemente 1, 2 o 3 y el arilo está opcionalmente sustituido con halo; o ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; cada R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6, alquinilo C3-C6, alquil C2-C6-ciano, alquil C2-C6-sulfona, cicloalquil C3-C6-sulfona, sulfonamida C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C8, arilo, arilalquilo (C1-C6) o heteroarilo, en los que el alquilo, alquinilo, alquilciano, alquilsulfona, sulfonamida, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con R25; R10 es C(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9, o S(O)nR9, en el que n es 1 o 2; R4 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 o hidroxialquilo (C1-C6); R5 es arilalquilo (C1-C3), en el que el grupo arilo está independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1-3 R11, en el que R11 se selecciona independientemente entre OR9, NR9R9, NR9COR9, o NR9S(O)nR9, en el que n es 1 o 2; R6 es arilo, y en el que el arilo está sustituido en uno o más átomos de carbono con CF3, en el que el arilo de R6 se selecciona independientemente entre: i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; o iii) un grupo arilo bicíclico insaturado o parcialmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos que son independientemente nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; R15 y R16, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en el que el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con R25; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en el que el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente sustituido con R25; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en el que el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente sustituido con R13 o R14; o iv) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, sulfóxido, en el que el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente sustituido con R13 o R14; cada R25 se selecciona independientemente entre hidroxi, hidroxialquilo (C1-C6), alquilo C1-C6, cicloalquilo C3- C6, arilalquilo (C1-C6), arilo, halo, OCF3, OR13, o NR15R16; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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selecciona independientemente entre hidroxialquilo (C2-C6), aminoalquilo (C2-C6), alquil C2-C6-ciano, alquil C2-C6sulfona, sulfonamida C2-C6, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo C4-C8. R20 se selecciona entre C(O)R19, COOR19, C(O)NR19R19, o S(O)nR19, en el que n es 1 o 2.
Se describe, pero no entra dentro del ámbito de la presente invención, que R1 es H; Y es NHR17 o R17; y X es NR15R16. Z se selecciona entre H, halógeno, alquilo C1-C3, alquinilo C2-C4, arilo, heteroarilo o cicloalquilo C3-C8, en los que el alquilo, cicloalquilo, arilo, alquinilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con halo, alquilo o ciano. R17 se ha descrito anteriormente. R13 y R16 de NR15R16, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, forman: i) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros, en el que el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros está opcionalmente sustituido con R25; ii) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros, en el que el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros está opcionalmente sustituido con R25; iii) un grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en el que el grupo monocíclico saturado o parcialmente saturado de 3-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos está opcionalmente sustituido con R13 o R14; o iv) un grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona, sulfóxido, en el que el grupo bicíclico saturado o parcialmente saturado de 8-12 miembros que tiene 1-3 heteroátomos está opcionalmente sustituido con R13 o R14.
Se describe, pero no entra dentro del ámbito de la presente invención, que NR15R16 es el grupo monocíclico saturado de 4-6 miembros opcionalmente e independientemente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1-4 R25. Se describe, pero no entra dentro del ámbito de la presente invención, que el grupo monocíclico saturado de 4-6 miembros se selecciona entre piperidina o pirrolidina opcionalmente sustituida con 1-4 grupos seleccionados entre hidroxi, amino, alquilo C1-C6, hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o fenilo. Se describe, pero no entra dentro del ámbito de la presente invención, que NR15R16 es un grupo heterocíclico saturado de 5-8 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfona o sulfóxido, en el que dicho grupo heterocíclico de 5-8 miembros está opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, alquilo C1-C6 o fenilo en uno o más átomos de carbono o átomos de nitrógeno. El grupo heterocíclico saturado de 58 miembros se selecciona entre morfolina, tiomorfolina, piperazina u homopiperazina opcionalmente sustituida con 14 grupos seleccionados entre hidroxi, amino, alquilo C1-C6 y fenilo, en el que cada alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o más amino o hidroxi. Los 1-2 heteroátomos son nitrógeno y los átomos de nitrógeno están independientemente sustituidos con alquilo C1-C6, C(O)alquilo C1-C3 o S(O)2alquilo C1-C3, en el que el alquilo está opcionalmente e independientemente sustituido con amino o hidroxi.
Se describe, pero no entra dentro del ámbito de la presente invención, que el grupo arilo de R25 se selecciona entre: i) un grupo arilo monocíclico de 5-6 miembros; ii) un grupo arilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; iii) un grupo arilo bicíclico insaturado o parcialmente insaturado de 8-10 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfóxido o sulfona; o iv) un grupo arilo bicíclico insaturado o parcialmente insaturado de 8-10 miembros que tiene un carbonilo, carboxamida o sulfoxamida.
Se describe, pero no entra dentro del ámbito de la presente invención, que R1 es metilo, X se selecciona entre NH2 o NHR6, e Y se selecciona entre R6 o NHR6.
En una realización, Z es H, halo, alquilo C1-C3, alquinilo o fenilo.
Los ejemplos de la presente invención incluyen:
2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona;
clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona;
clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3-(trifluoro metil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
(R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3-(trifluoro-metil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
N-(2-((5-oxo-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2ilamino)metil)fenil)metanosulfonamida;
(S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
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clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(4-(trifluoro metil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona;
N-(1-(5-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)piperidin-4il)ciclopropanosulfonamida; clorhidrato de (S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-(4-oxopiperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-(bencil(metil)amino)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; N-(2-((5-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2
ilamino)metil)fenil)metanosulfonamida; 2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-4-(4-(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; (R)-2-(2-hidroxi-1-feniletilamino)-4-(3-(trifluorometil)fenilaminopirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; (S)-2-(2-hidroxi-1-feniletilamino)-4-(3-(trifluorometil)fenilaminopirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; (R)-2-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-ilamino)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; (S)-2-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il amino)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-(2-aminobencilamino)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; (R)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 1-(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-5-oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)-4-hidroxi piperidin-4-carboxilato
de metilo; 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 8-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 8-bromo-2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8-bromo-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona; 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-8-yodo-4-(4-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona;
El término "alquilo", usado solo o como parte de un resto más grande, tal como "arilalquilo" o "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo ramificada o lineal que tiene de 1 a 15 átomos de carbono (a menos que se indique lo contrario) e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, n-hexilo y similares. Un alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados según se define en las reivindicaciones. El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo monocíclico o policíclico e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo, ciclopentilo, y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados según se define en las reivindicaciones. El término "hetero" se refiere al reemplazo de al menos un miembro de átomo de carbono en un sistema de anillo por al menos un heteroátomo, tal como N, S y O.
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administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones estériles o suspensiones para administración parenteral o intramuscular, lociones, geles, pomadas o cremas para administración tópica y similares.
La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de, entre otras cosas, la enfermedad indicada, la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto administrado, el modo de administración y el tratamiento deseado. La dosificación requerida también variará dependiendo del modo de administración, la afección particular a tratar y el efecto deseado.
Las formas de sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables. Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, hidrogenosulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, dietanolamina, N-metil-D-glucamina, L-lisina, L-arginina, amonio, etanolamina, piperazina y trietanolamina.
Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable se forma por reacción de la forma de base libre de un compuesto de Fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado incluyendo, pero sin limitación, ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como 2-naftalenosulfónico, o hexanoico. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formarato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de la forma de sal de adición de bases o de adición de ácidos correspondientes, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácidos puede convertirse en la base libre correspondiente mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, una solución de hidróxido de amonio, hidróxido sódico y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de bases puede convertirse en el ácido libre correspondiente mediante tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).
Los compuestos de la invención en una forma no oxidada pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la invención mediante tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro sódico, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) de 0 a 80 ºC.
Pueden prepararse derivados de profármaco de los compuestos de la invención por métodos conocidos para aquellos con una habilidad habitual en la técnica (por ejemplo, para detalles adicionales véase Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985; las enseñanzas completas del mismo se incorporan en el presente documento por referencia).
Pueden prepararse derivados protegidos de los compuestos de la invención por medios conocidos para aquellos con una habilidad habitual en la técnica. Una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su retirada puede encontrarse en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry," 3ª edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999, las enseñanzas completas del mismo se incorporan en el presente documento por referencia.
Los compuestos de la invención pueden prepararse en forma de sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoméricos, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de enantiómeros puede realizarse usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o usando complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas). Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidad, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente tomando ventaja de estas diferencias. Los diastereómeros pueden separarse mediante cromatografía o mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias de solubilidad. Después, se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio analítico que no dé como resultado racemización. Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos a partir de sus mezclas racémicas puede encontrarse en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates y Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981, las enseñanzas completas del mismo se incorporan en el presente documento por referencia
Se preparan Compuestos de Fórmula (I) mediante procesos descritos en el presente documento y en los Ejemplos.
En determinadas realizaciones, se preparan compuestos de Fórmula (I):
5 (a) convirtiendo opcionalmente un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable; (c) convirtiendo opcionalmente una forma de sal de un compuesto de la invención en una forma de no sal; (d) convirtiendo opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invención en un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (e) convirtiendo opcionalmente una forma de N-óxido de un compuesto de la invención en su forma no oxidada; (f) resolviendo opcionalmente un isómero individual de un compuesto de la
10 invención a partir de una mezcla de isómeros.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de
15 compuestos de Fórmula (I) de acuerdo con la invención. Los ejemplos son únicamente para propósitos ilustrativos y no están destinados, ni deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Esquema 1
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Esquema 2
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Los siguientes compuestos de 4-(3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(amino sustituido)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona se prepararon a partir de 4-(3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona y la amina correspondiente, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 6d.
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
9
(para referencia) 2-((1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 419
10
(para referencia) 2-(2-morfolinoetoxi)-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 12,11 (s, 1H), 11,45 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,437,40 (m, 2H), 6,17 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,55-3,47 (m, 4H), 2,45-2,39 (m, 4H) 436
11
imagen22 clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 405
12
(para referencia) 2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 405
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
13
2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 438
14
imagen23 (R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 392
15
(para referencia) 2-(piperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 390
16
clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 405
17
2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(4-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 405
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
18
(para referencia) 2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 12,11 (s, 1H), 11,45 (s a, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,68 (d, J = 6,30 Hz, 1H), 7,61~7,57 (m, 1H), 7,43~7,40 (m, 2H), 6,17 (d, J = 5,40 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,55~3,47 (m, 4H), 2,45~2,39 (m, 4H) 435
19
N-(2-((5-oxo-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)-5,6dihidropirido[4,3-d] pirimidin-2-ilamino)metil) fenil) metanosulfonamida 12,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65-7,20 (m, 8H), 6,54 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 3,06 (s, 2H), 2,89 (s, 3H) 505
20
(S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 392
21
imagen24 clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(4(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 405
22
imagen25 N-(1-(5-oxo-4-(4-(trifluorometil) fenilamino)-5,6dihidropirido[4,3-d] pirimidin-2-il)piperidin-4-il) ciclopropanosulfonamida 509
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
23
(para referencia) clorhidrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-4-(4(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 405
24
imagen26 clorhidrato de (S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin5(6H)-ona; 391
25
(para referencia) 2-morfolino-4-(4-(trifluorometil) fenilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 392
26
(para referencia) 2-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 420
27
2-(4-oxopiperidin-1-il)-4-(3-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 404
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
28
2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(fH)-il)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 438
29
(para referencia) 2-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-6,7-dihidro-[1,2,3] triazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-il)-4-(4(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin5(6H)-ona 573
30
(para referencia) 2-(ciclopropilamino)-4-(4-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 362
31
(para referencia) 2-(ciclopentilamino)-4-(4-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 390
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
32
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(pirrolidin-3-ilamino)-4-(4(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin5(6H)-ona 391
33
(para referencia) 2-(3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)-4-(4(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin5(6H)-ona 497
34
(para referencia) 2-(bencilamino)-4-(4-(trifluorometil) fenilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 412
35
(para referencia) 2-(bencil(metil)amino)-4-(4-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 426
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
36
(para referencia) (S)-2-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 444
37
(para referencia) 2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil amino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 420
38
(para referencia) 2-(4-fluorobencilamino)-4-(4-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 430
39
(para referencia) clorhidrato de 2-(piperidin-4-ilmetilamino)-4-(4(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin5(6H)-ona 419
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
40
(para referencia) 2-(tetrahidro-2H-piran4-ilamino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 406
41
(para referencia) clorhidrato de 2-(1,4-diazepan-1-il)-4-(4(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 405
42
(para referencia) 2-(tiazolidin-3-il)-4-(4-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 394
43
N-(2-((5-oxo-4-(4-(trifluorometil) fenilamino)-5,6dihidropirido[4,3-d] pirimidin-2-ilamino)metil) fenil) metanosulfonamida 505
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
44
(para referencia) (S)-2-(1-ciclohexiletilamino)-4-(4-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 432
45
(para referencia) 2-(ciclohexilamino)-4-(4-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 404
46
(para referencia) (R)-2-(1-metilpirrolidin-3-ilamino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 405
47
(para referencia) (R)-2-(1-isopropilpirrolidin-3-ilamino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 433
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
48
(para referencia) 2-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 433
49
(para referencia) 2-((1-isopropilpiperidin-4-il)metil amino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 461
50
(para referencia) 2-(4-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)-4-(4(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 447
51
(para referencia) 2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-4-(4-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 419
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
52
(para referencia) (S)-2-(1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-ilamino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 469
53
(para referencia) 2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 435
54
(para referencia) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 420
55
(para referencia) 1-(5-oxo-4-(4-(trifluorometil) fenilamino)-5,6dihidropirido[4,3-d] pirimidin-2-il)piperidin-4carboxilato de etilo 462
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
56
(para referencia) 2-(4-(4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonil) piperidin-1-il)-4-(4-(trifluoro metil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 546
57
(para referencia) 2-(4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil) piperidin-1-il)-4-(4-(trifluoro metil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 531
58
(para referencia) 2-((1S,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 419
59
(para referencia) 2-((1S,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 419
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
60
(para referencia) 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(2(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 12,0 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 1,1 (m, 1H), 1,77 1,55 1H), (m, 1H), (s a, 2H), (s a, 5H), 1,32 (s a, 2H) 419
61
(para referencia) 2-((1R,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(2(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 12,02 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,04 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,0 (d a, 2H), 1,69 (d a, 2H), 1,27-1,17 (a, 5H) 419
62
(para referencia) 2-((1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-4-(2(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 12,0 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 1,951,85 (m, 5H), 1,32-1,19 (m, 5H) 419
63
(para referencia) 2-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(3-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 419
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
64
(para referencia) 2-(2-morfolinoetilamino)-4-(3 (trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 435
65
(para referencia) 2-(3-aminociclohexilamino)-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 419
66
(para referencia) 2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 469
67
(para referencia) 2-(morfolinoamino)-4-(3-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 12,12 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,687,56 (m, 2H), 7,44-7,7,41 (m, 2H), 6,20-6,17 (d, 1H), 4,12 (s, 4H), 2,73 (m, 4H) 407
68
(para referencia) 2-(4-acetilpiperazin-1-il)4-(3-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 12,14 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,50, 1H), 6,20 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 2,13 Hz, 4H), 3,54 (s, 4H), 2,06 (s, 3H) 433
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
(R)-2-(2-hidroxi-1-feniletilamino)-4-(3(trifluorometil)fenilaminopirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona
69
(para referencia) 12,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,66- 7,48 (m, 2H), 7,43- 7,17 (m, 6H), 6,11 (d, J = 7,20Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,73-3,46 (m, 1H) 442
(S)-2-(2-hidroxi-1-feniletilamino)-4-(3(trifluorometil)fenilaminopirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona
70
(para referencia) 12,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,80, 1H), 7,91-7,82 (m, 4H), 7,66- 7,19 (m, 4H), 6,11 (d, J = 7,50, 1H), 5,25-5,23 (m, 1H), 5,07-4,90 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,65 - 3,51 (m, 1H) 442
(R)-2-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-ilamino)-4-(3(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona
71
(para referencia) 12,14 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,83 (d, J = 10,00 Hz, 2H), 7,57 (t, J =10,40 Hz, 1H), 7,46-7,12 (m, 6H), 6,05 (d, J = 7,50, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,49-3,29 (m, 2H), 2,972,85 (m, 1H), 2,78 (d, J = 6,90 Hz, 1H) 456
(S)-2-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il amino)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona
72
(para referencia) 12,14 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,83- 7,73 (m, 2H), 7,57 (t, J = 15,90 Hz, 1H), 7,47-7,09 (m, 4H), 6,05 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,22-4,20 (m, 1H), 2,97-2,85 (m, 3H), 2,76-2,73 (m, 2H) 456
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
73
(para referencia) 1-(5-oxo-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)-5,6dihidropirido[4,3-d] pirimidin-2-il)piperidin-4carboxamida 12,12 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 6,17 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,02 (t, J = 12,90 Hz, 1H), 2,45-2,40 (m, 4H), 1,80-1,56 (m, 4H) 432
74
(para referencia) (R)-2,2,2-trifluoro-N-(1-(5-oxo-4-(3(trifluorometil) fenilamino)-5,6-dihidropirido[4,3d]pirimidin-2-il) pirrolidin-3-il)acetamida 12,24 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 9,75 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 2H), 6,216,17 (m, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,74-3,55 (m, 4H), 2,07-2,04 (m, 2H) 487
75
2-(4-(4-clorofenil)-4-hidroxi piperidin-1-il)-4-(3(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 12,13 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 4H), 7,62-7,38 (m, 5H), 6,19-6,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,40-5,34 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 6H), 2,15-2,05 (m, 2H) 516
76
(para referencia) 2-((1S,2S)-2-(fenilsulfonil)ciclohexil amino)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 544
77
(para referencia) 2-((1S,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 419
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
78
(para referencia) 2-tiomorfolino-4-(3-(trifluorometil) fenilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 12,12 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,687,56 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 6,20-6,17 (m, 1H), 4,12 (s, 4H), 2,73 (m, 4H) 408
79
(para referencia) 2-(4-sulfonilpirido)-4-(3-(trifluoro metil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 440
80
2-(4-morfolinopiperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 475
81
(para referencia) N-((1R,2S)-2-(5-oxo-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)-5,6-dihidropirido [4,3-d]pirimidin-2ilamino)ciclohexil)acetamida 12,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,89-7,80 (m, 3H), 7,70-7,60 (m, 2H), 6,38-6,35 (d, J = 6,9, 1H), 4,13 (s, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,54-1,37 (m, 8H), 1,96 (s, 2H) 461
82
(para referencia) N-((1R,4R)-4-(5-oxo-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)-5,6-dihidropirido [4,3-d]pirimidin-2ilamino)ciclohexil) acetamida 12,43 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,90-7,55 (m, 6H), 6,35 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 2,48 (s, 1H), 1,85-1,79 (m, 4H), 1,78-1,74 (m, 4H) 461
imagen27
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
86
(para referencia) clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(3bromo fenilamino)pirido [4,3-d] pirimidin-5(6H)ona 416
87
(para referencia) 4-(3-bromofenilamino)-2-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il)pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 444
88
(para referencia) (S)-4-(3-bromofenilamino)-2-(4-(1hidroxipropan-2-ilamino)piperidin-1-il)pirido [4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 474
89
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(4-(3-aminopirrolidin-1-il) piperidin-1-il)-4-(3-bromofenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 485
90
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-4-(3bromofenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)ona 422
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
91
(para referencia) 4-(3-bromofenilamino)-2-(3-hidroxi piperidin-1il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 417
92
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-4-(4bromofenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)ona 402
93
(para referencia) clorhidrato de (S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-4-(4bromofenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)ona 402
94
(para referencia) 4-(4-bromofenilamino)-2-(4-hidroxi piperidin-1il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 417
95
(para referencia) clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(4bromo fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)ona 416
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
96
(para referencia) (S)-4-(3-bromofenilamino)-2-(4-(1hidroxipropan-2-ilamino)piperidin-1-il)pirido [4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 473
97
(para referencia) 4-(3-bromofenilamino)-2-(4-(dimetilamino) piperidin-1-il)pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 443
98
(para referencia) clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(m-tolil amino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 351
99
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(m-tolil amino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 352
Ejemplo 100 (para referencia) Síntesis de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(3,5-bis(trifluorometil) fenilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
imagen28
Compuesto N.º 100
imagen29
imagen30
Los siguientes compuestos de 4-(3,5-bis-(trifluorometil)fenilamino)-2-(amino sustituido)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)ona se prepararon a partir de 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2-(metiltio) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona y la amina correspondiente, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 100d.
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
103
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2morfolinopirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)ona 460
104
(para referencia) 4-(3,5 bis(trifluorometil)fenilamino)-2((1R,4R)-4hidroxiciclohexilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 488
105
2-(2-aminobencilamino)-4-(3,5-bis (trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 495
106
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(4-metilpiperazin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 473
107
clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)4-(3,5-bis (trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 473
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
108
(para referencia) clorhidrato de (S)-4-(3,5bis(trifluorometil)fenilamino)-2(pirrolidin-3-ilamino)pirido [4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 459
109
(para referencia) clorhidrato de 4-(3,5bis(trifluorometil)fenilamino)-2(piperidin-4-ilamino)pirido[4,3d]pirimidin-5 (6H)-ona 473
110
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(1-metilpiperidin-4-ilamino)pirido [4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 487
111
(para referencia) (S)-4-(3,5-bis(trifluorometil) fenilamino)2-(1-metilpirrolidin-3-ilamino) pirido[4,3d] pirimidin-5(6H)-ona 473
112
4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(4-(dimetilamino)piperidin-1-il) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 501
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
113
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(4-(hidroximetil)piperidin-1-il) pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 488
114
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 503
115
(R)4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)2-(3-hidroxipirrolidin-1-il) pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 460
116
4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(3-hidroxiazetidin-1-il)pirido[4,3d]pirimidin-5 (6H)-ona 446
117
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il) pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 502
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
118
(para referencia) N-((1R,4R)-4-(4-(3,5-bis(trifluorometil) fenilamino)-5-oxo-5,6-dihidropirido [4,3d] pirimidin-2-ilamino)ciclohexil) acetamida 529
119
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(3-oxopiperazin-1-il)pirido[4,3d]pirimidin-5 (6H)-ona 473
120
(para referencia) clorhidrato de 4-(3,5bis(trifluorometil)fenilamino)-2(piperazin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5 (6H)-ona 495
121
1-(4-(3,5-bis(trifluorometil) fenilamino)5-oxo-5,6-dihidropirido [4,3-d] pirimidin2-il)-4-hidroxi piperidin-4-carboxilato de metilo 532
122
imagen31 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin-1il)pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 504
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
123
(para referencia) 2-((1R,4R)-4-aminociclohexilamino)-4(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 487
124
(para referencia) 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenilamino)-2(4-(hidroxiimino)piperidin-1-il)pirido [4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 487
Ejemplo 125 (para referencia) Síntesis de clorhidrato de (S)-4-(fenoxifenilamino)-2-(pirrolidin-3-ilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona
imagen32
Compuesto N.º 125
El Compuesto N.º 125 se preparó como se describe en el Ejemplo 1g, partiendo de 2-(metiltio)-4-(4-fenoxi
10 fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona (87 mg, 0,23 mmol) y (S)-(-)-1-boc-3-amino pirrolidina (129 mg, 0,69 mmol) y tratando con HCl 4 N en dioxano, continuando hasta que la reacción produjo el compuesto del título (54 mg, 52 %). EM m/z: 415 (M+1)+.
Ejemplo 126 (para referencia)
15 Síntesis de 2-(4-hydoxipiperidin-1-il)-4(4-(metilsulfonil)fenilamino)pirido[4,3d] pirimidin-5(6H)-ona
imagen33
Compuesto N.º 126
El Compuesto N.º 126 se preparó como se describe en el Ejemplo 1g, partiendo de 4-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-25 (metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona (60 mg, 0,17 mmol) y 4-hidroxipiperidina (34,1 mg, 0,33 mmol) y continuando hasta que la reacción produjo sólidos de color amarillo (39 mg, 57 %). EM m/z: 416,4 (M+1)+.
Los siguientes compuestos de 4-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-2-(amino sustituido)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona se prepararon a partir de 4-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-2-(metiltio)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona y la amina 10 correspondiente, siguiendo un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 126.
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
127
(para referencia) N-(2-((4-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-5-oxo-5,6dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino)metil) fenil)metanosulfonamida 515
128
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(4-(metil sulfonil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 416
129
(para referencia) 4-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-2-(4morfolinopiperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 485
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
130
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-(metil sulfonil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 415
131
(para referencia) N-(2-((4-(4-(metilsulfonil)fenilamino)-5-oxo-5,6dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il amino)metil) fenil)ciclopropano sulfonamida 541
132
(para referencia) N-metil-N-(2-((4-(4-(metilsulfonil) fenilamino)-5oxo-5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino) metil) fenil) ciclopropanosulfonamida 555
133
(para referencia) (S)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-4-(4-(metil sulfonil) fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 401
Ejemplo 134 (para referencia) Síntesis de 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(4-morfolinofenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
imagen34
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
136
(para referencia) clorhidrato de (S)-4-(4-morfolinofenilamino)-2(pirrolidin-3-ilamino) pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)ona 408
137
(para referencia) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(4sulfonilfenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 485
138
(para referencia) 4-(4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenilamino)-2-(4(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 478
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
139
(para referencia) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(4morfolinofenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)ona 437
140
(para referencia) clorhidrato de 4-óxido de 4-(4-(5-oxo-2-(piperidin4-ilmetil amino)-5,6-dihidropirido[4,3-d] pirimidin-4ilamino)fenil)morfolina 452
141
(para referencia) clorhidrato de 4-(4-morfolinofenilamino)-2(piperidin-4-ilmetilamino) pirido[4,3-d]pirimidin5(6H)-ona 436
142
(para referencia) N-metil-N-(2-((4-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo5,6-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2ilamino)metil)fenil) ciclopropanosulfonamida 562
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
143
(para referencia) N-(2-((4-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo-5,6dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino) metil)fenil) ciclopropanosulfonamida 548
144
(para referencia) N-(2-((4-(4-morfolinofenilamino)-5-oxo-5,6dihidropirido[4,3-d]pirimidin-2-ilamino) metil)fenil) metanosulfonamida 522
145
(para referencia) 2-(2-aminobencilamino)-4-(4-morfolinofenilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 444
146
(para referencia) 2-((1R,2R)-2-aminociclohexilamino)-4-(4morfolinofenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)ona 436
N.º
Estructura Nombre, RMN (300 MHz, DMSO-d6) Masa (M+1)
147
(para referencia) 2-((1R,2S)-2-aminociclohexilamino)-4-(4morfolinofenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)ona 436
148
(para referencia) 2-((1R,2R)-2-aminociclohexilamino)-4(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 11,83 (d, J = 10,50 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,16 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,71 (d, J = 10,80 Hz, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,70 (s, 2H), 1,22 (s, 4H) 395
Ejemplo 149 (para referencia) Síntesis de 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3,4,5-triemtoxifenilamino)pirido[4,3d] pirimidin-5(6H)-ona
imagen35
Compuesto N.º 149
Se preparó como se describe en el Ejemplo 1g, partiendo de 4-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-2-(metiltio)pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona (112 mg, 0,30 mmol) y 4-hidroxipiperidina (91 mg, 0,90 mmol) para dar los sólidos de color
10 pardo pálido (112 mg, 87 %). EM m/z: 428 (M+1)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16- 1,81 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,36 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 11,35 (s, 1H), 11,87 (s, 1H).
Ejemplo 150 (para referencia)
15 Síntesis de 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(4-metoxi-3-(triflurometil)fenilamino) pirido [4,3d] pirimidin-5(6H)-ona
imagen36
mezcla se le añadió DIBAL 1,0 M en tolueno (1,95 ml, 1,95 mmol) a 0 ºC. Se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 20 ml de MeOH. Los disolventes se retiraron mediante un evaporador rotatorio, produciendo un residuo de color amarillo claro. El residuo se disolvió en la mezcla de MeOH y DCM, produciendo los precipitados de color blanco. Estos se filtraron y el filtrado se condensó a presión reducida, proporcionando un polvo de color blanco, el compuesto del título, (25 mg, 41 %). EM m/z: 466 (M+1)+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 151 y 152.
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
153
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-metoxi-5(triflurometil)fenilamino) pirido[4,3d] pirimidin5(6H)-ona 435
154
(para referencia) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(3-metoxi-5(triflurometil)fenilamino) pirido[4,3d] pirimidin5(6H)-ona 450
155
(para referencia) 2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(3metoxi-5-(triflurometil)fenilamino) pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 466
156
(para referencia) 2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4(3,4,5-trimetoxifenilamino) pirido [4,3d] pirimidin5(6H)-ona 458
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
157
(para referencia) 4-(3,5-dimetilfenilamino)-2-(4-hidroxi-4(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 396
158
(para referencia) 4-(4-cloro-3-metoxifenilamino)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5 (6H)ona 402
159
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-metoxi-5(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 436
160
(para referencia) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(3-metoxi-5(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 450
161
(para referencia) 2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(3metoxi-5-(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 466
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
162
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)ona 440
163
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido [4,3-d] pirimidin5(6H)-ona 454
164
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido [4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 470
165
(para referencia) 4-(3-cloro-5-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido [4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 470
166
(para referencia) 4-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido [4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 514
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
167
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilamino)-2-(4hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il) pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 486

Ejemplo 168 (para referencia) Síntesis de 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-6-metil-4-(3-(trifluorometil) fenilamino)pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
imagen37
Compuesto N.º 168
El Compuesto N.º 168 se preparó como se describe en el Ejemplo 2d, partiendo de 6-metil-2-(metiltio)-4-(3-trifluoro metil)fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona (90 mg, 0,24 mmol) y 4-hidroxipiperidina (35 mg, 0,35 mmol) y 10 continuando hasta que la reacción produjo el compuesto del título (35 mg, 33 %). EM m/z: 420 (M+1)+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de un procedimiento similar al descrito en Ejemplo 159.
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
169
(para referencia) 6-metil-4-(fenilamino)-2-(3-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 412
170
(para referencia) 4-(6-metil-2-morfolino-5-oxo-5,6-dihidropirido [4,3-d]pirimidin-4-ilamino) benzoato de metilo 396
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
171
(para referencia) clorhidrato de 6-metil-2-(metilamino)-4-(4(piperazina-1-carbonil) fenilamino)pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 394
172
(para referencia) 4-(6-metil-2-(metilamino)-5-oxo-5,6dihidropirido[4,3-d]pirimidin-4-ilamino) benzoato de metilo 340
173
(para referencia) 2-amino-6-metil-4-(fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 268
174
(para referencia) 4-(4-fluorobencilamino)-6-metil-2-(metil amino)pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 314
175
(para referencia) 6-metil-2-(metilamino)-4-(fenilamino) pirido[4,3d] pirimidin-5(6H)-ona 282
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
176
(para referencia) 2-(4-metoxibencilamino)-6-metil-4-(fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 388
177
(para referencia) 2-(4-hidroxiciclohexilamino)-6-metil-4(fenilamino) pirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 366

Ejemplo 178 (para referencia) Síntesis de 4-(4-metoxifenil)-6-metil-2-(metilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
imagen38
Compuesto N.º 178
Ejemplo 178a: 4-(4-Metoxifenil)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo
imagen39
Un recipiente de reacción de 20 ml se cargó con 4-cloro-6-metil-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,00 g,
4,06 mmol), ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)fenilborónico (1,00 g, 4,22 mmol) y tetraquis(trifenil)fosfina)paladio (0) 15 (0,17 g, 0,15 mmol) en 10 ml de dioxano. La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 25 minutos con agitación.
A la mezcla se le añadió carbonato potásico (1,17 g, 8,44 mmol) en 4 ml de H2O. La mezcla bifásica se purgó con N2
durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 90 ºC durante 14 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O.
La capa orgánica separada se secó sobre Na2SO4. Los disolventes se retiraron con un evaporador rotatorio,
produciendo un residuo oleoso de color pardo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un 20 gradiente de 0-5 % de MeOH en diclorometano, proporcionando un sólido de color blanco (1,12 g, 68 %). EM m/z:
319 (M+1)+.
imagen40
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
179
(para referencia) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(4metoxifenil)pirido[4,3-d]pirimidin-5 (6H)ona 367
180
(para referencia) 4-(4-metoxifenil)-6-metil-2-(metil amino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 297
181
(para referencia) clorhidrato de 4-(4-aminofenil)-6-metil-2(metilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)ona 282
182
(para referencia) 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(6-metil-2(metilamino)-5-oxo-5,6-dihidropirido [4,3d]pirimidin-4-il)fenil)urea 419

Ejemplo 183 Síntesis de 8-bromo-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-(trifluorometil) fenilamino}pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
imagen41
Compuesto N.º 183
imagen42
imagen43
El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 183a, partiendo de 2-(4-hidroxi-4-(hidroxilmetil) piperidin-1-il)-4-(4-metoxi-3-(trifluorometil) fenilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona y N-bromosuccinimida y continuando hasta que la reacción produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido. EM m/z: 544 y 546 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 183 y 184.
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
185
imagen44 8-cloro-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona; 440
186
8-bromo-2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 514
187
clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8bromo-4-(3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 469
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
188
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8bromo-4-(4-bromo-3metilfenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)ona 529
189
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(3-metoxi-5(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 436
190
(para referencia) 2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(3-metoxi-5(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 450
191
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 440
192
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 454
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
193
(para referencia) 4-(4-cloro-3-metoxifenilamino)-2-(4-hidroxi-4(hidroximetil)piperidin-1-il) pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 432
194
(para referencia) 2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-4-(3metoxi-5-(trifluorometil)fenilamino) pirido[4,3d]pirimidin-5(6H)-ona 466
195
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il) pirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 470
196
8-bromo-2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin1-il)-4-(3-(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 514
197
(para referencia) 4-(3,4-dimetoxifenilamino)-2-(4-hidroxi piperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 398
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
198
(para referencia) 4-(3-bromo-4-metoxifenilamino)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5 (6H)-ona 447
199
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8bromo-4-(4-fenoxifenilamino)pirido[4,3d]pirimidin-5 (6H)-ona 493
200
(para referencia) 8-bromo-2-(4-hidroxi-4-(hidroximetil) piperidin1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 538
201
(para referencia) 4-(3,4-dimetoxifenilamino)-2-(4-hidroxi-4(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 428
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
202
(para referencia) 4-(3-bromo-4-metoxifenilamino)-2-(4-hidroxi4-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 477
203
(para referencia) clorhidrato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-8bromo-4-(4-fenoxifenilamino)pirido[4,3d]pirimidin-5 (6H)-ona 507
204
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8yodo-4-(4-fenoxifenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 541
205
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)-8yodopirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 596
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
206
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)-8-yodopirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 566
207
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8bromo-4-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenilamino)pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 509
208
2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-8-yodo-4-(4(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 503
209
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(4-morfolino-3(trifluorometil)fenilamino)pirido[4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 491
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
210
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8bromo-4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenilamino) pirido [4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 499
211
(para referencia) clorhidrato de (R)-2-(3-aminopirrolidin-1-il)-8bromo-4-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilamino) pirido [4,3-d] pirimidin-5(6H)-ona 519
212
(para referencia) 4-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)fenilamino)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5 (6H)-ona 456
213
(para referencia) 4-(3-bromo-5-(trifluorometil)fenilamino)-2-(4hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5 (6H)-ona 485
214
(para referencia) clorhidrato de (R)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-4yodo-8-(4(trifluorometil)fenilamino)isoquinolin-1 (2H)ona 517
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
215
(para referencia) clorhidrato de (R)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-4bromo-8-(4(trifluorometil)fenilamino)isoquinolin-1 (2H)ona 471
216
(para referencia) clorhidrato de (S)-6-(3-aminopirrolidin-1-il)-4bromo-8-(4(trifluorometil)fenilamino)isoquinolin-1 (2H)ona 471
217
(para referencia) 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilamino)-2(4-hidroxipiperidin-1-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5 (6H)-ona 396
218
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(naftalen-2ilamino)pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 388
N.º
Estructura Nombre Masa (M+1)
219
(para referencia) 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(quinolin-5-ilamino) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 389
220
(para referencia) 4-(3H-indol-2-ilamino)-2-(4-hidroxipiperidin-1il) pirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona 377

Ejemplo 221 (para referencia) Síntesis de 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-8-fenilpirido[4,3-d]pirimidin-5(6H)-ona
imagen45
Compuesto N.º 221
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
Tipo de cáncer
Línea celular GI50 CI50 CL50 TGI
Cáncer de colon
HCT-15 5,37E-07 7,59E-07 0,0001 3,16E-05
Cáncer de colon
HT29 3,89E-06 7,08E-06 0,0001 9,55E-05
Cáncer de colon
KM12 1,45E-06 2,69E-06 2,4E-05 5,37E-06
Cáncer de colon
SW-620 1,91E-06 2,82E-06 7,41E-05 1,29E-05
Cáncer del SNC
SF-268 3,09E-06 1,29E-05 0,0001 3,55E-05
Cáncer del SNC
SF-295 2,95E-06 6,76E-06 5,62E-05 7,76E-06
Cáncer del SNC
SF-539 5,25E-06 1,35E-05 0,0001 3,89E-05
Cáncer del SNC
SNB-19 1,82E-05 6,46E-05 0,0001 0,0001
Cáncer del SNC
SNB-75 5,75E-06 7,76E-05 0,0001 8,13E-05
Cáncer del SNC
U251 6,17E-06 1,17E-05 0,0001 0,0001
Melanoma
LOX IMVI 1,41E-06 2,63E-06 9,12E-05 1,66E-05
Melanoma
MALME-3M 2,63E-06 9,77E-06 3,24E-05 7,94E-06
Melanoma
M14 1,55E-06 3,31E-06 3,24E-05 8,32E-06
Melanoma
MDA-MB-435 1,29E-06 2,57E-06 9,77E-06 3,55E-06
Melanoma
SK-MEL-28 4,68E-06 1,1E-05 5,01E-05 1,74E-05
Melanoma
SK-MEL-5 1,23E-06 2,14E-06 5,13E-06 2,51E-06
Melanoma
UACC-257 4,27E-06 8,71E-06 4,57E-05 1,29E-05
Melanoma
UACC-62 1,82E-06 3,98E-06 2,75E-05 6,92E-06
Cáncer de ovario
OVCAR-3 1,35E-06 3,63E-06 4,68E-05 3,98E-06
Cáncer de ovario
OVCAR-4 1,74E-06 9,12E-06 0,0001 3,63E-05
Cáncer de ovario
OVCAR-5 2,82E-05 7,41E-05 0,0001 9,33E-05
Cáncer de ovario
OVCAR-8 3,31E-06 5,01E-06 0,0001 4,07E-05
Cáncer de ovario
NCI/ADR-RES 2,34E-06 4,37E-06 0,0001 7,41E-06
Cáncer de ovario
SK-OV-3 4,90E-07 2E-05 0,0001 0,0001
Cáncer renal
786-0 2,04E-06 8,13E-06 0,0001 0,0001
Cáncer renal
A498 2,51E-06 0,0001 0,0001 0,0001
Cáncer renal
ACHN 7,08E-07 2,24E-06 0,0001 8,51E-05
Cáncer renal
CAKI-1 2,82E-07 1,29E-06 0,0001 6,31E-06
Cáncer renal
RXF 393 1,45E-06 2,14E-05 0,0001 2,34E-05
Cáncer renal
SN12C 4,07E-06 1,29E-05 0,0001 0,0001
Cáncer renal
TK-10 6,03E-06 3,63E-05 0,0001 4,47E-05
Cáncer renal
UO-31 7,76E-07 1,62E-05 0,0001 2,29E-05
Cáncer de próstata
PC-3 2,29E-06 4,68E-06 9,33E-05 1,29E-05
Cáncer de próstata
DU-145 1,55E-06 6,03E-06 0,0001 1,95E-05
Cáncer de mama
MCF7 2,82E-06 4,07E-06 0,0001 1,26E-05
Cáncer de mama
MDA-MB-231/ATCC 1,23E-05 0,0001 0,0001 0,0001
Cáncer de mama
HS 578T 1,95E-06 4,37E-05 0,0001 1,41E-05
Cáncer de mama
BT-549 1,58E-06 4,57E-06 1,41E-05 4,37E-06
Cáncer de mama
T-47D 3,09E-06 8,51E-06 0,0001 2,63E-05
Cáncer de mama
MDA-MB-468 1,78E-06 4,68E-06 0,0001 7,08E-06
*NSCLC: Cáncer broncopulmonar no microcítico, GI, inhibición del crecimiento; CL, concentración letal; TGI, inhibición total del crecimiento.
Aunque la presente invención se ha mostrado y se ha descrito particularmente respecto a las realizaciones de ejemplos de la misma, los expertos en la materia entenderán que pueden realizarse diversos cambios en la forma y los detalles sin desviarse del alcance de la invención englobada en las reivindicaciones adjuntas.

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