ES2656239T3 - Método de preparación de la forma cristalina I del racemato de 4-hidroxido-2-oxo-1-pirrolidina-acetamida - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de la forma cristalina I del racemato de 4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida (oxiracetam) que comprende las siguientes etapas: (1) disolver oxiracetam en bruto en alcohol isopropílico para alcanzar la sobresaturación; (2) calentar y agitar durante 7 h a 38-42 °C para obtener un sedimento suspendido; (3) filtrar y secar para obtener un cristal; en el que dicha forma cristalina I tiene picos de difracción que aparecen en los siguientes ángulos de difracción 2θ: 12,011, 15,318, 17,407, 19,633, 21,228, 22,052, 24,577, 25,223, 27,647, 28,161, 29,109, 30,805, 31,276, 31,766, 32,77, 33,477, 35,252, 35,645, 36,236, 37,379, 39,56, 40,489, 41,256, 41,948, 43,443 y 44,628; en el que dicho oxiracetam en bruto se sintetiza mediante las siguientes etapas: (a) se añadieron 139,6 g de clorhidrato de éster etílico de glicina a 1100 ml de éter anhidro, se enfrió a -6 °C, y a continuación se introdujeron 27,2 g de gas amoniaco para formar éster etílico de glicina libre a partir de clorhidrato de éster etílico de glicina, en el que el clorhidrato de éster etílico de glicina:éter anhidro:gas amoniaco >= 1 mol:1100 ml:1,6 mol; (b) a la mezcla anterior se le añadieron 336 ml de alcohol anhidro y 67,2 g de bicarbonato de sodio, seguido de la adición de 166,6 g de 4-cloro-3-hidroxibutirato de etilo en gotas; el período para la adición en gotas duró un tiempo de 1,8 h, y a continuación la reacción prosiguió durante 22 h a una temperatura de 72 °C y pH >= 8; (c) la solución de reacción anterior se filtró, y el residuo se lavó completamente con etanol y el filtrado se concentró; el concentrado se disolvió en agua y se extrajo añadiendo acetato de etilo 7 veces al peso del filtrado; la fase acuosa se concentró y se separó por cromatografía en columna; finalmente, se añadió amoníaco acuoso al 23 % en peso y a continuación la reacción continuó durante 4 h a 22 °C para obtener oxiracetam en bruto, en el que la cantidad de amoníaco acuoso al 23 % en peso es 13 veces el peso del producto separado por cromatografía en columna; en el que el éster etílico de glicina:bicarbonato sódico:4-cloro-3-hidroxibutorato de etilo >= 1:0,8:1 en moles, la cantidad de alcohol anhidro es 5 veces el peso de bicarbonato sódico; (d) el producto en bruto obtenido anteriormente se disolvió en agua, se trató con resina de intercambio catiónico de ácido fuerte 732 , y a continuación se neutralizó con resina de intercambio aniónico de base fuerte 711 ; la solución se recogió y se concentró; en el que el producto en bruto:agua >= 1 g:0,5 ml, el producto en bruto:la resina de intercambio catiónico de ácido fuerte >= 1 g:10 ml.
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