[go: up one dir, main page]

ES2946987T3 - Compuesto de nitrato de amantadina con efecto neuroprotector y su preparación y uso médico - Google Patents

Compuesto de nitrato de amantadina con efecto neuroprotector y su preparación y uso médico Download PDF

Info

Publication number
ES2946987T3
ES2946987T3 ES15798914T ES15798914T ES2946987T3 ES 2946987 T3 ES2946987 T3 ES 2946987T3 ES 15798914 T ES15798914 T ES 15798914T ES 15798914 T ES15798914 T ES 15798914T ES 2946987 T3 ES2946987 T3 ES 2946987T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
disease
reaction
water
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15798914T
Other languages
English (en)
Inventor
Yuqiang Wang
Zheng Liu
Pei Yu
Yewei Sun
Zaijun Zhang
Gaoxiao Zhang
Luchen Shan
Peng Yi
James Larrick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Magpie Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Guangzhou Magpie Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Magpie Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Guangzhou Magpie Pharmaceuticals Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2946987T3 publication Critical patent/ES2946987T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/76—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by nitration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de nitrato de amantadina que tiene un efecto neuroprotector ya una preparación y un uso médico del mismo. El compuesto tiene la estructura de fórmula general (I). El compuesto tiene múltiples mecanismos de acción, que incluyen la inhibición de los receptores de ADN, la liberación de NO, la inhibición de la entrada de calcio y un mejor efecto protector sobre las células, en particular los neurocitos. El compuesto se puede usar para preparar un medicamento que tiene un efecto protector celular, que se usa para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con los receptores NMDA, la elevación del anión calcio en las células y similares, por ejemplo, enfermedades relacionadas con la neurodegeneración, que comprende la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, parálisis cerebral, glaucoma y similares, y enfermedades relacionadas con el sistema cardio-cerebral-vascular, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de nitrato de amantadina con efecto neuroprotector y su preparación y uso médico
El campo de la invención
La invención se refiere al campo médico y, más concretamente, a los derivados de la amantadina con efectos neuroprotectores, sus métodos de preparación y su uso para la fabricación de medicamentos y la prevención y el tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invención
La amantadina y sus derivados tienen una variedad de actividades biológicas y se han utilizado ampliamente en el campo médico. El Adamantano (1 - aminoetil adamantano) se utiliza actualmente como medicamento para prevenir y tratar la gripe. La amantadina se usa ampliamente para tratar la gripe y la enfermedad de Parkinson (pd) (schwab y otros, j.am.med.asoc.1968208: 1168). El memantina (1,3 -dimetilamantadina) se utiliza actualmente como el único antagonista del receptor nmda demostrado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a grave (ad). Los receptores nmda son un subtipo importante de los receptores de Glutamato tipo ion de aminoácidos excitantes del sistema nervioso central y también son receptores importantes relacionados con los procesos de aprendizaje y memoria. Cuando se abren los canales de los receptores nmda, algunos iones positivos, como ca2 , k y na , pueden ser selectivamente permitidos en las células, y la entrada de estos iones, especialmente los de calcio, puede provocar una serie de reacciones bioquímicas que pueden causar neurotoxicidad y, en última instancia, la apoptosis de las neuronas. La memantina es un antagonista no competitivo del canal abierto del receptor nmda, que puede unirse a sitios de unión en el canal de iones para bloquear el flujo de iones, por lo que tiene un efecto neuroprotector. La Unión de la memantina al receptor nmda es reversible y tiene una tasa de disociación moderada, lo que garantiza efectos farmacológicos y, por otro lado, evita que se bloqueen los canales de la función fisiológica normal (lipton y otros, Journal of neurochemitry 2006, 97: 1611 - 1626). Al mismo tiempo, la memantina tiene una fuerte dependencia de voltaje del antagonismo del receptor nmda y solo puede unirse al receptor cuando las neuronas están despolarizadas, por lo que cuando las neuronas continúan polarizadas en condiciones patológicas, la memantina puede bloquear la activación del receptor nmda. Pero sin bloquear la activación del receptor nmda en condiciones fisiológicas normales (wenk y otros, CNS Drug Reviews 2003, 9 (3): 275 - 308; Mckage, Drugs and senescence, 2010, 27 (2): 177 - 179. Este mecanismo de protección también es de gran importancia para el tratamiento de otras enfermedades del sistema nervioso central, como accidentes cerebrovasculares, enfermedad de Parkinson y ALS. WO0162706 revela el nitrato de amantadina como inhibidor del nmda, que puede usarse para tratar enfermedades neurológicas. WO2005110468 revela el uso del nitrato de amantadina como inhibidor del nmda para reducir el riesgo de demencia.
El óxido nítrico (NO) también tiene una variedad de actividades biológicas en el cuerpo y tiene la función de moléculas de señalización. Las moléculas de óxido nítrico pueden penetrar la pared celular en las células musculares lisas, relajar las células, expandir los vasos sanguíneos y reducir la presión arterial. Las moléculas de no también pueden entrar en las células plaquetas y reducir su actividad, lo que inhibe la aglomeración celular y la adhesión al epitelio vascular, evitando aún más la trombosis y la aterosclerosis. El óxido nítrico, como gas de radicales libres con electrones no emparejados, es muy inestable en el cuerpo y reacciona fácilmente con los radicales libres, por lo que puede reducir la cantidad de radicales libres. La acumulación de radicales libres puede provocar la ruptura de ácidos nucleicos, la inactivación de enzimas, la despolimerización de polisacáridos y la peroxidación lipídica, que pueden terminar en la muerte de neuronas (yan y otros, biología de radicales libres 2013, 62: 90 - 101). El no tiene una alta actividad contra varios radicales libres y puede reducir efectivamente la cantidad de radicales libres, sin embargo, su síntesis en el cuerpo requiere óxido nítrico sintasa (nos). En circunstancias normales, la actividad de nos es relativamente baja y necesita ser activada con nitromoléculas o saponinas. La introducción de grupos de Liberación de no en medicamentos de moléculas pequeñas (como la nitroglicerina) puede aumentar el contenido de no en el cuerpo, mejorando así significativamente el efecto terapéutico.
Debido a que la patogénesis de la ad es bastante compleja, los métodos actuales disponibles para el tratamiento clínico de la ad son muy limitados; Solo hay cuatro inhibidores de la acetilcolinesterasa y un inhibidor del receptor nmda. Esta molécula farmacológica con función de una sola Diana solo puede aliviar algunos síntomas clínicos, pero no puede curar realmente la enfermedad ad, por lo que no puede bloquear el proceso neurodegenerativo.
Resumen de la invención
La presente invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto de nitrato de amantadina con un objetivo multifuncional y un efecto neuroprotector. En estos compuestos, basados en la teoría del diseño de fármacos de los grupos de fármacos, se unen a la misma molécula varios grupos de fármacos con dianas específicas, lo que hace que estos compuestos puedan tener la función de inhibir el nmda, liberar no, inhibir la entrada de calcio, eliminar radicales libres y neuroprotección. Estos compuestos tienen múltiples mecanismos que pueden usarse para mejorar la eficacia y reducir la toxicidad y los efectos secundarios relacionados con el tratamiento combinado.
La presente invención también tiene como objetivo proporcionar un método de preparación de un compuesto de nitrato de amantadina con un efecto neuroprotector.
La presente invención también tiene como objetivo proporcionar el uso de compuestos de nitrato de amantadina con efectos neuroprotectores en la fabricación de medicamentos.
Los compuestos de la presente invención tienen la estructura de la fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
Entre ellos:
R2 es hidrógeno. R1 es alquilo de cadena recta o rama; Y Z1 es una cadena de carbono de cadena recta o rama conectada a un grupo de nitrato y que Z1 y R3 contengan no menos de 3 átomos de carbono juntos, preferiblemente no menos de 4, como 4 - 6.
Los compuestos de la presente invención tienen alternativamente la fórmula (III):
Figure imgf000003_0002
Entre ellos:
R2 es hidrógeno, alquilo de cadena recta o rama, arilo opcional reemplazado o no reemplazado o arilo heterogéneo; o contiene grupos de nitrato;
Z1 y z2 son cada uno de forma independiente cadenas de carbono rectas o afluentes conectadas a grupos de nitratos, en los que Z1 y Z1 pueden ser reemplazados de forma independiente por heteroátomos, alquilos, aril y heteroaril, y Z1 y Z4 pueden tener de uno a seis átomos de carbono de forma independiente, como 1 - 6, 1 - 5, 2 - 6, 2 - 5, 2 - 4 o 3 - 6.
Los compuestos de la fórmula (III) se seleccionan preferentemente:
Figure imgf000003_0004
En los compuestos de fórmula (III), los compuestos preferidos con estructura de la fórmula (IV):
Figure imgf000003_0003
Entre ellos:
Z1, z2 y z3 son cada uno de forma independiente cadenas de carbono rectas o afluentes conectadas a los grupos de nitratos, en los que z1, Z1 y z33 pueden ser reemplazados de forma independiente por heteroátomos, alquilos, arilos y heteroarilos, y z1, z3 y z2 tienen de forma independiente entre uno y seis átomos de carbono, como 1 - 6, 1 - 5, 2 - 6, 2 - 5, 2 - 4 o 3 - 6.
En algunas implementaciones preferidas, los compuestos de fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, las siguientes estructuras específicas:
Figure imgf000004_0001
La invención proporciona además un método de preparación de derivados de amantadina. El método incluye la introducción de grupos aminérgicos a través de la reacción Ritter utilizando un material de partida de Adamantano sustituido o no sustituido por bromo, alquilo o alquilo, y luego la formación de grupos nitratos en la Cadena lateral reemplazada de la Adamantina mediante la transesterificación de grupos hidroxi Unidos al anillo de Adamantano mediante el uso de nitratos que emiten humo.
Los compuestos de la presente invención son efectivos para proteger las células, especialmente las células nerviosas, y pueden usarse para fabricar suplementos o medicamentos. Los medicamentos pueden incluir cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos mencionados en este artículo con estructura de fórmula (II) , (III) o (IV) o sus sales desde una perspectiva farmacéutica aceptable.
Los compuestos de la presente invención muestran múltiples mecanismos funcionales, incluyendo la inhibición del nmda, la liberación de no, la inhibición de la entrada de calcio, la eliminación de radicales libres y la función de proteger las células, especialmente las células nerviosas. Por lo tanto, los compuestos pueden usarse para preparar fármacos citoprotectores para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con el aumento de iones de calcio, la producción excesiva de radicales libres o la activación excesiva de receptores nmda, como la enfermedad de alzheimer, la enfermedad de parkinson, los accidentes cerebrovasculares, la enfermedad de huntington, la Esclerosis lateral amiotrófica, la Miastenia gravis, el glaucoma, etc. Los métodos para prevenir o tratar tales enfermedades incluyen la administración a un paciente de un medicamento preparado a partir de un compuesto que contenga una cantidad efectiva de las fórmulas (I) a (V) mencionadas en este artículo o su sal desde una perspectiva farmacéutica aceptable o su complejo farmacológico.
Las siguientes definiciones se utilizan para describir y definir el significado y el alcance de los términos utilizados en este artículo.
Como se utiliza en este artículo, el término "alquilo" se refiere a cadenas alquílicas rectas, secundarias o circulares no reemplazadas con hasta 10 átomos de carbono. Los alquilos de cadena recta incluyen alquilos saturados como metilos, etilos, n - propil, n - butil, n - amilo, n - hexil, n - Heptano y n - octilo, así como alquilos insaturados como alquilos que contienen grupos vinílicos, alquílicos, carbonil y ciano. Los alquilos de cadena ramificada incluyen, por ejemplo, grupos de propilo, butil, isobutil, terc - butil y neopentilo. Los grupos de cicloalquilo ("cicloalquilo") incluyen, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexilo. El alquilo puede tener uno o más sustitutos hidrofóbicos. Entre los ejemplos no restrictivos de los sustitutos se encuentran N(CH3)2, F, Cl, Br, I, OCH3 , CO2CH3 , CN, arilo y heteroarilo. El término "alquilo" se refiere también a alquilos de cadena recta, rama o anillo no reemplazados o reemplazados, en los que hay hasta 10 átomos de carbono y al menos un Heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre). Los alquilos de cadena recta incluyen, por ejemplo, CH2CH2OCH3 , CH2CH2N(CH3)2 y CH2CH2SCH3. los alquilos de cadena secundaria incluyen, por ejemplo, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH(N(CH3)2)CH3 y CH2CH(OCH3)CH3. los alquilos cíclicos incluyen, por ejemplo, anillos de seis yuanes, como CH(CH2CH2)2O, CH(CH2CH2)2NCH3 y CH(CH2CH2)2S, y los anillos de cinco yuanes correspondientes.
El término "arilo" se refiere a los grupos aromáticos, de anillo de carbono y heteroarilo no reemplazados o reemplazados. Los grupos aromáticos pueden ser monocíclicos o policíclicos condensados. Los arilo pueden ser reemplazados por uno o más sustitutos, incluidos, pero no limitados a, N(CH3)2, F, Cl, Br, I, OCH3 , CO2CH3 , Cn , arilo y heteroarilo.
Los grupos heteroarílicos pueden ser grupos monocíclicos o policíclicos reemplazados o no reemplazados con al menos un heteroátomo, como nitrógeno, oxígeno y azufre. Por ejemplo, los grupos heteroarílicos típicos que contienen uno o más átomos de nitrógeno pueden incluir, por ejemplo, tetrazolil, pirrolil, piridinil (por ejemplo, piridina - 4 - grupo, piridina - 3 - grupo, piridina - 2 - grupo), piridazinil, indeno, quinilo (por ejemplo, quinolina - 2 - grupo, quinolina - 3 - grupo), imilo, isoquinilo, pirazol, pirazinil, pirimidinil, piridinil o piridazinil; Los grupos heteroarílicos típicos con un átomo de oxígeno incluyen furano - 2 - grupo, furano - 3 - Grupo o benzofurano; Los grupos heteroarílicos típicos que contienen un átomo superficial pueden incluir, por ejemplo, grupos de Tiofeno y grupos de benzotiofeno; Los grupos heteroarílicos de los átomos típicos que contienen oxígeno pueden incluir, por ejemplo, 2 - furano, 3 - furano o benzofurano; Los grupos heteroarílicos típicos que contienen más de un Heteroátomo incluyen alquilo de butano heterocíclico furano, Grupo oxazol, Grupo isoxazol, Grupo tiazol y bencilo. Los grupos heterocíclicos pueden ser reemplazados por uno o más sustitutos. Estos sustitutos incluyen O-alquilo, NH-alquilo, N (alquilo)2 , NHC(O)alquilo, F, Cl, Br, I, OH, OCF3 , CO2- alquilo, CN y aril o poliaril.
El término "aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a la ausencia de toxicidad inaceptable de un compuesto en una sal o un excipiente. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen aniones inorgánicos, como iones de cloro, iones de bromo, iones de yodo, grupos de ácido sulfúrico, grupos de ácido sulfuroso, grupos de ácido nítrico, grupos de ácido nitroso, grupos de ácido fosfórico, grupos de ácido fosfórico, etc. Los aniones orgánicos incluyen grupos de ácido acético, grupos de ácido acético, grupos de ácido propiónico, grupos de ácido cinámico, grupos de ácido sulfónico de tolueno, grupos de ácido cítrico, grupos de ácido láctico, grupos de ácido glucónico, etc. Los excipientes desde el punto de vista farmacéutico aceptables se describen de la siguiente manera (véase también E.W. martin, Remington 's Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company (1995), Philadelphia, PA, edición 19).
Los nuevos compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de las fórmulas (II) a (IV) anteriores. Estos compuestos también tienen en la estructura de la amantadina al menos un grupo de sustitución seleccionado entre amido, Aster y nitrato, por lo que tienen mecanismos multifuncionales para inhibir la monoaminidasa y la colinesterasa, liberar no, liberar H2S y eliminar radicales libres, y tienen un buen efecto protector sobre las células, especialmente las células nerviosas. Los compuestos se pueden utilizar para la preparación de fármacos con efectos citoprotectores y para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la monoaminoxidasa, la colinesterasa o los radicales libres, que generalmente se refieren a enfermedades relacionadas con la neurodegeneración y los radicales libres, entre otros. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedades relacionadas con la monoaminoxidasa, como la enfermedad de parkinson, la enfermedad de alzheimer, la demencia, la hipertensión, la diarrea, la depresión, el asma y las alergias; Enfermedades relacionadas con la colinesterasa, como la enfermedad de alzheimer, la enfermedad de parkinson, la enfermedad de huntington, la Esclerosis lateral amiotrófica, la Miastenia gravis, el glaucoma, el hipertiroidismo, la hipertensión, el asma bronquial, la hiperlipidemia Tipo IV y la insuficiencia renal; Enfermedades relacionadas con no o lesiones por estrés oxidativo o radicales libres, como accidentes cerebrovasculares, traumas cerebrales, epilepsia, enfermedad de parkinson, enfermedad de huntington, Esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de alzheimer, daño cerebral hipóxico - isquémico, hemorragia cerebral, demencia, cardiopatía isquémica, coágulos sanguíneos, aterosclerosis arterial, hipercolesterolemia, enfisema, cataratas, diabetes, pancreatitis aguda, Enfermedades hepáticas, daño renal y cáncer causadas por el alcohol; Enfermedades relacionadas con el H2S, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, inflamación, aterosclerosis, diabetes, enfermedad de alzheimer, enfermedad de parkinson, obesidad, cáncer, accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas; Y enfermedades relacionadas con la neurodegeneración, como isquemia cerebral, enfermedad de parkinson, enfermedad de alzheimer, Esclerosis lateral amiotrófica, Telangiectasia ataxia, encefalopatía espongiforme bovina, enfermedad Creutzfeldt-jakob, ataxia medular-cerebelosa, esclerosis múltiple, Esclerosis lateral primaria y atrofia muscular espinal.
La presente invención proporciona compuestos con grupos de ésteres (incluidos grupos de carbamato opcionalmente reemplazados o no reemplazados), grupos de aminoácidos y/o nitratos y sus derivados, y los compuestos pueden administrarse a pacientes en forma de sales o complejos farmacéuticos desde una perspectiva farmacéutica aceptable. Algunos complejos pueden requerir la formación de composiciones farmacéuticas con transportistas o excipientes adecuados. El término "cantidad efectiva de tratamiento" se refiere a la cantidad de compuesto necesaria para lograr el efecto deseado.
Múltiples preparaciones se pueden utilizar para preparar composiciones farmacéuticas que contengan compuestos con múltiples funciones de mecanismo, incluyendo formas sólidas, semisólidas, líquidas y gaseosas (remington 's Pharmaceuticals sciences, Mack Publishing Company (1995), Philadelphia, PA, edición 19). Tabletas, píldoras, gránulos, tabletas, geles, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles son ejemplos de este tipo de preparaciones. El preparado puede administrarse de forma local o sistémica o mediante almacenamiento o liberación continua. La aplicación de la composición puede llevarse a cabo de varias maneras. Además, se pueden utilizar métodos orales, orales, rectales, extraintestinales, intraabdominales, intradermales, cutáneos e intratraqueales.
Cuando los compuestos y derivados mencionados en este artículo se administran por inyección, pueden prepararse disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsionándolos en un disolvente acuático o no acuático. Los aceites vegetales o similares, los glicéridos de ácidos grasos sintéticos, los ácidos grasos superiores y el Propilenglicol son ejemplos de disolventes no acuáticos. El compuesto se prepara preferentemente en una solución acuosa, como una solución de Hank 's, una solución de ringer' s o un amortiguador salino. Cuando los compuestos y derivados mencionados en este artículo se administran por vía oral, pueden prepararse mediante una combinación con un vector desde una perspectiva farmacéutica aceptable conocido en este campo. el vector permite que los compuestos se preparen en tabletas, píldoras, suspensiones, líquidos o geles para la administración oral del paciente. Las preparaciones orales se pueden obtener de diversas maneras, incluyendo la mezcla de compuestos con excipientes sólidos, la molienda opcional de la mezcla resultante, la adición de aditivos adecuados y el tratamiento de la mezcla de partículas. La siguiente lista incluye ejemplos de excipientes disponibles para preparaciones orales: azúcares como lactosa, sacarosa, Manitol o sorbitol; Preparaciones celulósicas como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de papa, gelatina, Goma de huanggang, metilcelulosa, hidroxipropilmicrocelulosa, CMC sódica y polipirrolidona de polietileno (PVP).
Los compuestos descritos en este artículo también se pueden entregar desde envases presurizados y pulverizadores o desde inhaladores de polvo seco en preparaciones de aerosol. Los propulsores adecuados que se pueden utilizar en pulverizadores incluyen, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, Diclorotetrafluoroetano y dióxido de carbono. En el caso de los aerosoles presurizados, la dosis se puede determinar proporcionando una válvula para transportar la cantidad ajustada de compuestos.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene una cantidad terapéutica efectiva de compuestos de varios mecanismos. La cantidad del compuesto dependerá del paciente tratado. Al decidir la dosis adecuada, se debe tener en cuenta el peso del paciente, la gravedad de la enfermedad, la forma de Administración y el juicio del médico recetador. La determinación de la cantidad efectiva terapéutica de los compuestos mencionados en este artículo debe ser realizada por un médico experimentado.
Aunque la cantidad efectiva terapéutica de los compuestos mencionados en este artículo o sus derivados cambiará en función del paciente tratado, la dosis adecuada suele oscilar entre unos 10 mg y 10 g de compuestos.
La invención tiene las siguientes ventajas en comparación con la tecnología existente: la invención proporciona sustancias con estructuras novedosas y múltiples mecanismos o funciones que pueden usarse para inhibir el nmda, liberar no, inhibir la entrada de calcio, eliminar radicales libres y proteger células, especialmente células nerviosas. Por lo tanto, los compuestos pueden usarse para preparar medicamentos citoprotectores para la prevención o el tratamiento de enfermedades que generalmente incluyen: enfermedades relacionadas con la neurodegeneración como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de parkinson, así como enfermedades relacionadas con los radicales libres como accidentes cerebrovasculares y enfermedades cardíacas.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1 es un esquema de síntesis ejemplar del compuesto NM-002 (explicativo).
Figura 2 es un esquema de síntesis ejemplar del compuesto NM-004.
Figura 3 es un esquema de síntesis ejemplar del compuesto NM-005.
Figura 4 es un esquema de síntesis ejemplar del compuesto NM-008.
Figura 5 es un esquema de síntesis ejemplar del compuesto NM-009.
Figura 6 es un esquema de síntesis ejemplar del compuesto NM-011.
Figura 7 es un esquema de síntesis ejemplar del compuesto NM-012.
Figura 8 muestra el efecto protector del compuesto NM-008 sobre el infarto cerebral en ratas modelo de isquemia cerebral permanente, mientras que "*" indica una diferencia significativa en comparación con el Grupo control.
Descripción detallada de la implementación
Los siguientes ejemplos se utilizan solo para ilustrar y no están diseñados para limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención.
Encarnación 1. síntesis del compuesto NM-002A
El compuesto AD-003e (1,48 g, 5 mmol) se disuelve en 30 mL de Diclorometano seco y se enfría en un baño de agua helada. Añadir una solución mixta de ácido acético y ácido nítrico fumante (relación de volumen 3: 2) (3 mL). La reacción duró 10 - 15 minutos en un baño de agua helada. Verter la mezcla de reacción en una solución de bicarbonato de sodio de 30 mL 1n, luego separar el Diclorometano y extraer la capa de agua con Diclorometano (20mL*3). Fusionar la capa orgánica, lavarla con agua (30 mL), secarla con sulfato de sodio anhidro y filtrarla. La capa de Diclorometano se destila a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separa por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: Diclorometano = 10: 1) para obtener un NM-002a en forma de aceite incoloro (107g, 62,9%). ESI-MS: m/z 340.2 ([M]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.83 (s, 3 H), 1.15-1.24 (m, 2 H), 1.26-1.47 (m, 14 H), 1.56-1.80 (m, 5 H), 2.06-2.14 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 6.51 (s, 1 H).
Encarnación 2. síntesis del compuesto NM-002
Añadir una solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter (5 mL) al compuesto NM-002a (680 mg, 2 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente y se monitoreó con TLC. Cuando se completa la reacción, el sólido blanco se precipita. La mezcla resultante se filtró para obtener sólidos blancos y se lavó con éter seco para obtener un NM-002 puro (390 mg, 70,7%). ESI-MS: m/z 341.0 ([M+H]+).1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.88 (s, 3 H), 1.19-1.29 (m, 2 H), 1.30-1.38 (m, 2 H), 1.38-1.52 (m, 4 H), 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.66­ 1.73 (m, 2 H), 2.18-2.24(m, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 8.11 (s, 3 H).
Encarnación 3. síntesis del compuesto NM-004A
Añadir 20 mL de ácido sulfúrico concentrado, 2 mL de n-hexano y 970 mg de compuesto NM-003A (4 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 mL colocado en un baño de agua helada. Mantenga en un baño de agua helada, gotee lentamente el ácido fórmico (1,8 mL) y luego use un baño de agua helada para que la reacción se lleve a cabo durante 3 horas. Vierte la mezcla de reacción en 100 mL de agua helada y precipita el sólido. La mezcla resultante se deja reposar y luego se filtra al vacío para obtener sólidos amarillos claros. Secar el sólido, disolverlo en acetato de dietilo y alcalinizarlo con una solución acuosa de hidróxido de sodio a un pH aproximado de 9 - 10. Separar la capa de agua y extraer la capa orgánica con solución de agua de hidróxido de sodio (30 mL*3). Fusionar la capa de agua y luego acidificarla a un pH aproximado de 3 con una solución de ácido clorhídrico diluido. filtrar el material obtenido al vacío y secarlo para obtener el compuesto puro NM-004A (640 mg, 77%). ESI-MS: m/z 207 ([M-H]-). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.11 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.31-1.44 (m, 4 H), 1.47 (s, 2 H), 1.51-1.64 (m, 2 H), 1.66-1.81(m, 4 H), 2.01 (m, 2 H), 11.99 (s, 1 H).
Encarnación 4. síntesis del compuesto NM-004b
Añadir 624 mg de compuesto NM- 004a (3 mmol) al matraz de fondo redondo de 50 mL y enfriarlo en un baño de agua helada. Añadir ácido nítrico fuerte (0,55 mL) bajo agitación. Añadir ácido sulfúrico concentrado (l.3.5 mL) a la mezcla y mantener el reactivo en un baño de hielo durante 1 hora. Gotear con nitrilo (2,5 mL, 4,8 mmol) y mantener la reacción en un baño de hielo durante 1 hora. Vierta la mezcla de reacción en 20 mL de agua helada, revuelva violentamente durante 30 minutos y deje reposar durante la noche. Se precipitaron sólidos blancos. La mezcla resultante se filtra al vacío, se lava el sólido con una cantidad adecuada de agua y se seca para obtener el compuesto NM-004b (580g, 73%), que se utiliza directamente en el siguiente paso de reacción sin necesidad de una mayor purificación. ESI-MS: m/z 266 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.74 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.15 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 1.26-1.35 (m, 2 H), 1.36-1.47 (m, 2 H), 1.52-1.70 (m, 4 H), 1.72-1.86 (m, 5 H), 1.88-1.98(m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H).
Encarnación 5. síntesis del compuesto NM-004c
El compuesto NM-004b (878 mg, 3,3 mmol) se disuelve en 10 mL de tetrahidrofurano seco y se enfría en un baño de agua helada. Añadir 0,5 mL de Trietilamina y 0,5 mL de cloroformato de éster etílico a la mezcla a su vez. Después de 30 minutos, retire el baño de Hielo. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrar el material obtenido y lavar los residuos con una cantidad adecuada de tetrahidrofurano. Recoger el filtrado y agregar 1,5g de borohidrido de sodio a él. Luego agregue 1 mL de agua con gotas de embudo de gota en 1 hora. Luego, la reacción duró una hora a temperatura ambiente y fue monitoreada con TLC. Una vez finalizada la reacción, se añaden 30 mL de agua y se evapora el THF al secado en Un evaporador rotativo a presión reducida. La capa de agua se extrae con éter acético (20mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 0,5n de ácido clorhídrico (25 mL) y una solución de agua saturada de cloruro de sodio y agua, y secarla con sulfato de sodio anhidro. La solución resultante se evaporó a presión reducida para obtener productos gruesos en forma de aceite, que se separaron por columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 1: 1) para obtener un sólido blanco NM-004c (348 mg, 42%). ESI-MS: m/z 252.2 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.03-1.20 (m, 4H), 1.28 (m, 4 H), 1.58 (m, 4 H), 1.75 (m, 5 H), 2.09 (s, 1 H), 3.02 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.38 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.33 (s, 1 H).
Encarnación 6. síntesis del compuesto NM-004d
Añadir el compuesto NM-004c (1,26 g, 5 mmol), el sólido de hidróxido de sodio (3g) y el dietilenglicol (20 mL) al matraz de fondo redondo de 250 mL. La mezcla de reacción se devuelve a 170 °C durante 15 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. Vierte el material obtenido en 40g de hielo roto. Después de mezclar bien, extraiga la mezcla con acetato de dietilo (20mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 30 mL de agua y 30 mL de solución saturada de cloruro de sodio y secarla con sulfato de sodio anhidro. Evaporar el disolvente para obtener productos gruesos en forma de aceite amarillo claro. El producto grueso se disuelve en 50 mL de acetato de dietilo seco, se añade HCl seco bajo agitación y se precipita una gran cantidad de sólidos blancos. Después de filtrar al vacío, lavar el sólido con una cantidad adecuada de acetato de dietilo seco para obtener NM-004d, sólido blanco (850 mg, 69,4%. ESI-MS: m/z 210.3 ([M H]+).
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.74 (t, 3 H, J = 7.6 Hz), 1.15 (q, 2 H, J = 7.6 Hz), 1.26-1.35 (m, 2 H), 1.36-1.47 (m, 2 H), 1.53-1.68 (m, 4 H), 1.74-1.85 (m, 3 H), 1.88-1.96(m, 2 H), 2.13 (m, 1 H), 7.43 (s, 3 H).
Encarnación 7. síntesis del compuesto NM-004e
El compuesto NM-004d (2,45g, 10 mmol) se disolvió en 20 mL de agua, se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio a un pH aproximado de 10 y se extrajo con ácido acético etílico (30 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 30 mL de agua y secarla con sulfato de sodio anhidro. La descompresión eliminó el disolvente y obtuvo una Amina libre de aceite incoloro (1,57 g, 7,5 mmol). Sin más purificación, el aceite se disuelve en 50 mL de tetrahidrofurano seco y se añaden sucesivamente 1,56 g de Trietilamina (15,6 mmol), 2,55 g de anhidrato BOC (11,7 mmol) y 10 mg de dmap. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 5 horas y se monitoreó con TLC. Después de la reacción, se añadieron 30 mL de solución saturada de cloruro de amonio para enfriar la reacción. Descomprimir y evaporar el disolvente hasta que se seque, y extraer los residuos con acetato de dietilo (50 mL*4). Fusionar la capa orgánica y lavarla con 30 mL de ácido clorhídrico 0,1n y 30 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secarla con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó al seco a presión reducida para obtener un producto grueso en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 1: 1) para obtener un sólido blanco NM-004e (1,58g, 68%). ESI-MS: m/z 310.3 ([M H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.03-1.19 (m, 4 H), 1.24 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H), 1.44 -1.58 (m, 4 H), 1.52-1.73 (m, 2 H), 2.08 (s, 1 H), 3.02 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 4.38 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 6.36 (s, 1 H). Encarnación 8. síntesis del compuesto NM-004f
El compuesto NM-004e (620 mg, 2 mmol) se disuelve en 10 mL de Diclorometano seco y se enfría en un baño de agua helada. Añadir una solución mixta de ácido acético y ácido nítrico fumante (2 mL) (relación de volumen de 3: 2). La reacción se realizó en un baño de agua helada durante 10 - 15 minutos. Añadir la solución de reacción a 10 mL de solución de bicarbonato de sodio 1 n, separar el Diclorometano y extraer la capa de agua con Diclorometano (10 mL*3). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 10 mL de agua, secarla con sulfato de sodio anhidro y filtrarla. El disolvente se destila a presión reducida para obtener un producto bruto incoloro en forma de aceite, que se separa por columna de silicona (éter de petróleo: Diclorometano = 10: 1) para obtener NM-004f incoloro (505 mg, 73,4%). ESI-MS: m/z 377.2 ([M Na]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.08-1.23 (m, 4 H), 1.26-1.49 (m, 14 H), 1.56-1.82 (m, 5 H), 2.12 (m, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 6.50 (s, 1 H).
Encarnación 9. síntesis del compuesto NM-004
Añadir 5 mL de solución de éter saturado de cloruro de hidrógeno al compuesto NM-004f (710 mg, 2 mmol) y reaccionar a temperatura ambiente. Cuando se completa la reacción, el sólido blanco se precipita. Filtrar el material obtenido para obtener un sólido blanco, lavarlo con éter anhidro para obtener un NM-004 puro y luego secarlo para obtener un NM-004 (380 mg, 65,5%). ESI-MS: m/z 255.1([M H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.78 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.15-1.28 (m, 4 H), 1.30-1.39 (m, 2 H), 1.40-1.55 (m, 4 H), 1.57-1.67 (m, 2 H), 1.71 (s, 2 H), 2.23 (m, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 8.21 (s, 3 H).
Encarnación 10. síntesis del compuesto NM-005a
El compuesto NM-003a (3,66 g, 15,0 mmol) se disolvió en 45 mL de tolueno seco y se añadieron sucesivamente 0122g de A iBN (0,74 mol), 4,95 G de n-Bu3SnH (16,7 mmol) y 3,10 g de éster de propileno (31,0 mmol). El reactivo fue devuelto a 110 °C de nitrógeno durante 3 horas y monitoreado con TLC. Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla de reacción y se vierte en 105 mL de agua amoniacal de 0,2 m, se agita durante 1 hora y se utiliza acetato de dietilo (100 mLx4) Combinar la capa orgánica y secarla con sulfato de sodio anhidro. Filtrar el material obtenido, descomprimir y eliminar el disolvente para obtener un líquido transparente incoloro, separado por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: ácido acético etílico = 6: 1) para obtener NM-005a, que es un líquido transparente incoloro (2,50g, 62,8%). 1H-NMR (DMSO-cfe, ppm): 0.72 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.10 (m, 4 H), 1.17 (t, 3 H, J = 7.8 Hz), 1.32 (m, 10 H), 1.53 (s, 2 H), 1.97(s, 2 H), 2.21 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 4.02 (q, 1 H, J = 7.2 Hz).
Encarnación 11. síntesis del compuesto NM-005b
Añadir 60 mL de metanol y 5 mL de agua al compuesto NM-005a (2,50 g, 9,5 mmol). Revuelva la mezcla para que se disuelva y agregue 3,2 g de hidróxido de potasio (57 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 12 horas y se monitoreó con TLC. Una vez completada la reacción, el disolvente se elimina a presión reducida. Añadir 30 mL de agua a los residuos y extraerlos con 20 mL de acetato de dietilo para eliminar las impurezas orgánicas. Ajustar la capa de agua a un pH 1 - 2 con ácido clorhídrico concentrado y luego precipitar una gran cantidad de sólidos blancos. Filtrar el material obtenido al vacío, lavar el pastel con una pequeña cantidad de agua y secarlo para obtener el sólido blanco NM-005b (1,60 g, 71,6%). ESI-MS: m/z 237.1 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-cfe, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.10 (m, 4 H), 1.32 (m, 10 H), 1.54 (s, 2 H), 1.97(s, 2 H), 2.14 (t, 2 H, J = 8.1 Hz), 11.98 (s, 1 H).
Encarnación 12. síntesis del compuesto NM-005c
Coloque el compuesto NM-005b (1,6 g, 6,8 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 mL y enfríe en un baño de Hielo. Añadir ácido nítrico concentrado (1,1 mL) bajo agitación. Añadir 6,8 mL de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla y luego reaccionar en un baño de hielo durante 1 hora. Gotear lentamente 5 mL de nitrilo en la reacción y correr en un baño de hielo durante 1 hora. Vierta la solución de reacción en 30 mL de agua helada y revuelva violentamente durante 30 minutos. Con acetato de dietilo (50 mLx 5 combinar la capa orgánica, secar y filtrar con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener un líquido pegajoso incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (acetato de dietilo como eluyente) para obtener un semisólido pegajoso incoloro y transparente NM-005c (1,60 g, 80,6%). 1H-NMR (DMSO-cfe, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.11 (m, 4 H), 1.28 (m, 6 H), 1.54 (m, 4 H), 1.73 (m, 5 H), 2.08 (s, 1 H), 2.16 (m, 2 H), 3.16 (s, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H).
Encarnación 13. síntesis del compuesto NM-005d
El compuesto NM-005c (2,8 gramos, 9,5 mmol) se disuelve en 10 mL de tetrahidrofurano anhidro y se enfría en un baño de Hielo. A continuación, se añaden 1,5 mL de Trietilamina y 1,5 mL de cloroformato de éster etílico (15,8 mmol) a su vez, y se elimina el baño de hielo después de 30 minutos. La reacción se realiza a temperatura ambiente durante 4 horas y se filtra, y el pastel filtrante se lava con tetrahidrofurano. Recoger el filtrado, añadir 2,7 g de borohidrido de sodio (0,07 mol) y luego gotear 1,8 mL de agua. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se añadieron 50 mL de agua. Eliminar el disolvente a presión reducida. La capa de agua se extrae con ácido acético etílico (50 mL*5), se combina con la capa orgánica, se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca con sulfato de sodio anhidro. Filtrar la mezcla resultante, descomprimir y eliminar el disolvente para obtener un producto grueso en forma de aceite, y luego separarlo por columna de silicona (metanol: acetato de dietilo = 1: 6) para obtener NM-005d, que es un semisólido incoloro, transparente y pegajoso (1,7g, 63,75%). ESI-MS: m/z 280.1 ([M+H]+)o 1H-NMR (DMSO-cfe, ppm): 0.75 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.11 (m, 4H), 1.36 (m, 6 H), 1.54 (m, 4 H), 1.73(m, 5 H), 2.08 (s, 1 H), 2.18 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H).
Encarnación 14. síntesis del compuesto NM-005e
Añadir sucesivamente el compuesto NM-005d (1,7g, 6,1 mmol), el hidróxido de sodio (5,5g, 0,14 mmol) y el dietilenglicol (35 mL) al matraz de fondo redondo de 100 mL. La mezcla regresa a 175 °C durante 16 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. El material resultante se vierte en 50 g de hielo roto bajo agitación y se extrae con acetato de dietilo y éter de metilterc - butilo (relación de volumen 4: 1, 50 mL*6). Fusionar la fase orgánica, lavarla con una solución saturada de cloruro de sodio y secarla con sulfato de sodio anhidro. Filtrar el material obtenido, descomprimir y eliminar el disolvente para obtener 1,1 q de líquido marrón, sin más purificación, añadir directamente Diclorometano seco redestilado (50 mL), y luego añadir 2,5 mL de Trietilamina y 1,1 g de anhidrato BOC (5 mmol) a su vez. Mezclar el reactivo a temperatura ambiente durante 5 horas y monitorizarlo con TLC. Después de completar la reacción, lave la solución de reacción varias veces con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro. Filtrar el material obtenido, descomprimir y eliminar el disolvente, se obtiene el aceite marrón y separarlo por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 1: 5) para obtener el líquido incoloro NM-005e (0,48g, 23,38%). 1H-NMR (CDCb-d, ppm): 0.80 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.14 (m, 2 H), 1.20 (m, 4 H), 1.33 (m, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 1.51 (m, 2 H), 1.61(m, 2 H), 1.72 (m, 1 H), 1.78(m, 2 H), 2.17(m, 1 H), 3.61 (m, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.43 (s, 1 H).
Encamación 15. síntesis del compuesto NM-005f
El compuesto NM-005e (380 mg, 1,1 mmol) se disuelve en 8 mL de Diclorometano seco y se enfría en un baño de Hielo. A continuación, se añade una solución mixta de 1,2 mL de ácido acético y ácido nítrico fumador (relación de volumen de 3: 2). La reacción se realizó durante 10 - 15 minutos y se monitoreó con TLC. Una vez completada la reacción, se vierte la solución de reacción en una solución de bicarbonato de sodio de 40mL 1n y se continúa extrayendo con Diclorometano (20 mL*3). Fusionar la capa orgánica, lavarla con una solución saturada de cloruro de sodio y secarla con sulfato de sodio anhidro. Filtrar el material obtenido, descomprimir y eliminar el disolvente para obtener aceite incoloro, separado por columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 20: 1) para obtener NM-005f, que es aceite incoloro (230m, 53,41%). 1H-NMR (CDCla-d, ppm): 0.76 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.10 (m, 2 H), 1.23 (m, 6 H), 1.33 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.51 (m, 2 H), 1.68(m, 4 H), 1.68(m, 4 H), 1.77 (m, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H).
Encarnación 16. síntesis del compuesto NM-005
Coloque el compuesto NM-005f (110 mg, 0,29 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mL y agregue 10 mL de solución saturada de cloruro de hidrógeno. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 30 - 45 minutos y se monitoreó con TLC. Después de la reacción, se descomprimió y se eliminó el disolvente para obtener aceite incoloro. A continuación, se añaden 20 mL de éter anhidro, se elimina el disolvente a presión reducida y se repite varias veces hasta que se precipita el sólido. Filtrar el material obtenido, lavar el pastel filtrante con una pequeña cantidad de éter etílico anhidro y secarlo para obtener un sólido blanco NM-005 (32 mg, 39,4%). ESI-MS: m/z 283.1([M H]+). 1H-NMR (DMSO-cfe, ppm): 0.77 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).1.18 (m, 6 H), 1.30 (m, 4 H), 1.46 (m, 4 H), 1.60 (m, 2 H), 1.67 (m, 2 H), 2.18(m, 1H), 4.49 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 8.18 (s, 3 H).
Encarnación 17. síntesis del compuesto NM-008a
Añadir 1,3-adamantanoglicol (8,4g, 50 mmol) a un matraz de fondo redondo de dos cuellos con refrigerante y enfriarlo en un baño de Hielo. Luego agregue 56 mL de ácido sulfúrico concentrado bajo agitación y agregue 5 mL de ácido anhidro lentamente. Una vez añadida, la mezcla se mantiene en un baño de hielo durante 2 horas. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 10 horas. Vierta lentamente la solución de reacción viscosa y transparente de color amarillo claro en 200 g de agua helada y luego deposite una gran cantidad de sólidos blancos. Filtrar el material obtenido, lavar el pastel filtrante con agua y luego secarlo para obtener el compuesto NM-008a (8,9g, 79,5%). ESI-MS: m/z 223.2 ([M-H]-).1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.56-1.88 (m, 12 H), 2.06 (s, 2 H), 12.12 (s, 2 H).
Encarnación 18. síntesis del compuesto NM-008b
El compuesto NM-008a (2,24 g, 10 mmol) se disuelve en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro y se enfría en un baño de Hielo. Luego se agregaron 3,0 mL de Trietilamina y 3,0 mL de cloroformato de éster etílico a su vez. Retire el baño de hielo después de 30 minutos y ejecute la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrar el material obtenido y lavar el pastel de filtro con tetrahidrofurano. Recoger el filtrado, añadir 6 g de borohidrido de sodio a él y añadir lentamente 3 mL de agua con un embudo de gota en 1 hora. Después de agregar completamente el agua, reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora y monitorearlo con TLC. Cuando se completa la reacción, se añaden 50 mL de agua y se elimina la fase orgánica hasta que se seca a presión reducida. La capa de agua se extrae con ácido acético etílico (40 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 50 mL de ácido clorhídrico 0,5N y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y agua, respectivamente, y luego secarla con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto grueso de un sólido blanco y se lavó con ácido acético para obtener un sólido blanco NM-008b (1,08g, 55%). ESI-MS: m/z 274.2 ([M+2K]2+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.14 (s, 2 H), 1.26-1.47 (m, 8 H), 1.54 (s, 2 H), 1.99 (m, 2 H), 2.99 (d, 4 H, J = 5.5 Hz), 4.30 (t, 1 H, J = 5.5 Hz). Encarnación 19. síntesis del compuesto NM-008c
Añadir el sólido blanco del compuesto NM-008b (784 mg, 4 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mL, y luego añadir 5 mL de ácido acético bajo agitación. Añadir 2-3 gotas (cantidad catalítica) de ácido percloroso a la suspensión. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. Vierta la solución de reacción en 20 g de agua helada y extraiga con acetato de dietilo (20 mL*3). Fusionar la capa orgánica y lavarla con 30 mL de solución de bicarbonato de sodio 1n y 30 mL de agua, y secarla con sulfato de sodio anhidro. Descomprimir y evaporar el disolvente para obtener productos gruesos en forma de aceite incoloro. Los productos gruesos se separaron por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 10:1) para obtener el aceite incoloro NM-008c (1,0g, 90%). ESI-MS: m/z 298.3 ([M+H2O]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.284 (s, 2 H), 1.36-1.52 (m, 8 H), 1.59 (s, 2 H), 2.02 (s, 8 H), 3.66 (s, 4 H).
Encarnación 20. síntesis del compuesto NM-008d
Colocar el compuesto NM-008c (840 mg, 3 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mL y enfriarlo en un baño de Hielo. Luego agregue 0,55 mL de ácido nítrico concentrado bajo agitación. Añadir lentamente 3,5 mL de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla. A continuación, la reacción se realiza en un baño de hielo durante una hora. Gotee lentamente con nitrilo (2,5 mL, 4,8 mmol) y continúe reaccionando durante 1 hora con una reacción de baño de Hielo. Verter la mezcla de reacción en 20 mL de agua helada y extraer la capa de agua con acetato de dietilo. (20 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavar con 30 mL de solución de bicarbonato de sodio 1n y 30 mL de agua y secar con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evapora al seco bajo presión reducida para obtener un producto grueso en forma de aceite incoloro. El compuesto en forma de aceite NM-008d (425 mg, 42%). ESI-MS: m/z 360.3 ([M+Na]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22­ 1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H).
Encarnación 21. síntesis del compuesto NM-008e
Coloque el compuesto NM-008d (670 mg, 2 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mL y agregue 10 mL de HCl al 18%. La reacción se devuelve durante 48 horas. Evaporar el agua al seco a presión reducida para obtener un sólido blanco, con acetato de dietilo se espera obtener NM-008e (296 mg, 60%). ESI-MS: m/z 21.3 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm).
Encarnación 22. síntesis del compuesto NM-008f
Coloque el compuesto NM-008e (500 mg, 2 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mL y agregue 5 mL de dmf. A continuación, se añaden la Trietilamina (800 mg, 8 mmol), el anhidrato BOC (650 mg, 3 mmol) y el dmap (2 mg) a su vez. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se monitoreó con TLC. Una vez completada la reacción, se añaden 20 mL de solución saturada de cloruro de amonio para enfriar la reacción. Descomprimir y evaporar el disolvente hasta que se seque, y extraer la capa de agua con acetato de dietilo (10 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 10 mL de ácido clorhídrico 0,1N y 10 mL de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secarla con sulfato de sodio anhidro. Descomprimir y evaporar el disolvente para obtener productos gruesos en forma de aceite incoloro. Los productos gruesos se separaron por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 1:1) para obtener NM-008f, que es un sólido blanco (404 mg, 65%). Es I-MS: m/z 312.3 ([M H]+).
1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.07 (m, 2 H), 1.20-1.29 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.43 -1.59 (m, 4 H), 1.62-1.72 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 3.02 (d, 4 H, J = 5.5 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 6.39 (s, 1 H).
Encarnación 23. síntesis del compuesto NM-008g
El compuesto NM-008f (624 mg, 2 mmol) se disuelve en 10 mL de Diclorometano anhidro y se enfría en un baño de Hielo. A continuación, se añade una solución mixta de 2 mL de ácido acético y ácido nítrico fumador, con una relación de volumen de 3: 2. La reacción se realizó en un baño de hielo durante 10 - 15 minutos. Vierte la solución de reacción en 10 mL de solución de bicarbonato de sodio 1N Separar la fase de disolvente y extraer la fase de agua con Diclorometano (10 mL*3). Fusionar la capa orgánica y lavarla con 10 mL de agua y secarla con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se destila a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separa por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: Diclorometano = 10:1) para obtener NM-008g de aceite incoloro (600mg, 75%). Esi - ms: M / Z 419,3 ([m h] ). 1H - NMR (dmso - d6, ppm): 1,37 (s, 9h), 1,40 (m, 6h), 1,60 (m, 2h), 1,72 - 1,82 (m, 4h), 2,17 (m, 1h), 4,23 (s, 3h), 6,66 (s, 1h).
Encarnación 24. síntesis del compuesto NM-008
Añadir 5 mL de solución saturada de cloruro de hidrógeno y éter al compuesto NM-008g (401 mg, 1 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente y se monitoreó con TLC. Una vez finalizada la reacción, se precipitaron sólidos blancos. Después de filtrar, lavar el sólido blanco con éter anhidro para obtener un producto puro y secarlo para obtener NM-008 (380 mg, 65,5%). ESI-MS: m/z 255.1([M H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H).
Encarnación 25. síntesis del compuesto NM-009a
Añadir a 100 mL de tetrahidrofurano el ácido 1,3 - adamantanodicacético anhidro (2,52g, 10 mmol) enfriado en un baño de Hielo. Agregue la Trietilamina (3,0 mL) y el cloroformato de éster etílico (3,0 mL) a la suspensión a su vez, y el baño de hielo se mantenga durante 30 minutos. Luego retire el baño de hielo y reaccione a temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrar el material obtenido y lavar el pastel filtrante con una cantidad adecuada de tetrahidrofurano. Recoger el filtrado. Agregue 6 g de borohidrido de sodio al filtrado y luego agregue lentamente 3 mL de agua con un embudo de goteo en 1 hora. La reacción se llevó a cabo y se monitoreó con TLC. Después de completar la reacción, se añaden 50 mL de agua al sistema de reacción. Evaporar el disolvente a presión reducida. La capa de agua se extrae con ácido acético etílico (40 mL*4). Fusionar la capa orgánica y lavarla con 50 mL de ácido clorhídrico 0,5N, solución acuosa saturada de cloruro de sodio y agua, respectivamente. La mezcla se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto grueso sólido blanco y se lavó con ácido acético para obtener un sólido blanco NM-009a (1,43g, 63,8%). ESI-MS: m/z 247.2 ([M+Na]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.21-1.26 (m, 6 H), 1.33-1.45 (m, 4 H), 1.54 (m, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 3.40-3.47 (m, 4 H), 4.20 (t, 2 H, J = 5.5 Hz).
Encarnación 26. síntesis del compuesto NM-009b
Añadir el sólido blanco del compuesto NM-009a (1,12 g, 5 mmol) y el anhidrato acético de 5 mL en un matraz de fondo redondo de 25 mL bajo agitación. A continuación, se añaden 2 - 3 gotas (cantidad catalítica) de ácido percloroso a la suspensión. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 3 horas. Vierta la solución de reacción en 20 g de agua helada y extraiga con acetato de dietilo (20 mL*3). Fusionar la capa orgánica, lavar con 30 mL de solución de bicarbonato de sodio 1N y 30 mL de agua y secar con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: ácido acético etílico = 10:1) para obtener un NM-009b en forma de aceite incoloro (1,43g, 92,9%). ESI-MS: m/z 309.3 ([M+H2O]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.25 (s, 2 H), 1.35-1.47 (m, 12 H), 1.55 (s, 2 H), 1.98 (s, 8 H), 4.04 (t, 4 H).
Encarnación 27. síntesis del compuesto NM-009c.
Colocar el compuesto NM-009b (616 mg, 2 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mL y enfriarlo en un baño de Hielo. Luego agregue 0,4 mL de ácido nítrico concentrado bajo agitación y agregue lentamente 2,5 mL de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla. La reacción se realizó en un baño de hielo durante 1 hora. Luego gotear lentamente 2 mL de nitrilo (4,8 mmol) y enfriarlo en un baño de hielo durante 1 hora. Verter la mezcla de reacción en 20 mL de agua helada y extraer la capa de agua con acetato de dietilo (20 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavar con 30 mL de solución de bicarbonato de sodio 1N y 30 mL de agua y secar con sulfato de sodio anhidro. El compuesto en forma de aceite NM-009c (423 mg, 57,9%) se obtuvo evaporando el disolvente a presión reducida para obtener productos crudos en forma de aceite incoloro, que se separaron por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 1: 3). ESI-MS: m/z 366.3 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H).
Encarnación 28. síntesis del compuesto NM-009d
Añadir sucesivamente el compuesto NM-009c (1g, 2,7 mmol), 1,5g de hidróxido de sodio sólido y 30 mL de dietilenglicol al matraz de fondo redondo de 100 mL. La reacción se realizó a 170 °C durante 15 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 20 mL de agua y acetato de dietilo (20 mL*3) para extraer y eliminar las impurezas. El agua se destila a presión reducida. Añadir 30 mL de tetrahidrofurano, 1,18 g de anhidrato BOC (5,4 mmol), 540 mg de Trietilamina (5,4 mmol) y 10 mg de dmap a la solución restante. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 5 horas y se monitoreó con tlc. Después de completar la reacción, se añaden 20 mL de solución saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y se extrae la mezcla con acetato de dietilo (30 mL*4). Fusionar la capa de acetato de sodio, lavarla con 30 mL de agua y una solución saturada de cloruro de sodio a su vez, y secarla con sulfato de sodio anhidro. El disolvente de evaporación por descompresión obtuvo un producto grueso en forma de aceite amarillo claro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 2: 1) para obtener el compuesto en forma de aceite NM-009d (700 mg, 75,4%). ESI-MS: m/z 340.4 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H).
Encarnación 29. síntesis del compuesto NM-009e vb
El compuesto NM-009d (680 mg, 2 mmol) se disuelve en 10 mL de Diclorometano anhidro con agua helada. Luego se añade una mezcla de 2 mL de ácido acético y ácido nítrico fumante con una relación de volumen de 3:2. Mantenga el baño de hielo y deje que la reacción se lleve a cabo durante 10-15 minutos. Vierte la solución reaccionada en 10 mL de solución de bicarbonato de sodio 1N. Separar el Diclorometano y extraer la capa de agua con Diclorometano (10 mL*3). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 10 mL de agua y secarla con sulfato de sodio anhidro. El material obtenido se filtra, el filtrado se destila a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro y se separa por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: Diclorometano = 10:1) para obtener un producto en forma de aceite incoloro NM-009e (620mg, 72,3%). ESI-MS: m/z 452.1 [M Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 81.17-1.29 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.36 (s, 13H), 1.49-1.53 (t, J = 6 Hz, 4H), 1.52-1.66 (dd, J = 33 Hz, 12 Hz, 4H), 1.68 (m, 2H), 2.09 (m, 1H, CH), 4.53-4.58 (t, J = 7.5 Hz, 4H, 2 * CH2O), 6.46 (s, 1H, NH).
Encarnación 30. síntesis del compuesto NM-009
Añadir 5 mL de solución de éter saturada de cloruro de hidrógeno al compuesto NM-008g (401 mg, 1 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente y se monitoreó con TCL. Cuando se completa la reacción, el sólido blanco se precipita. Después de filtrar, lavar el sólido blanco con éter anhidro para obtener un producto puro y secarlo para obtener NM-008 (380 mg, 65,5%). ESI-MS: m/z 255.1([M H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H).
Encarnación 31. síntesis del compuesto NM-011a
El compuesto 1, 3 - dibromo - Adamantano (3g, 10 mmol) se disuelve en 30 mL de tolueno, y luego se añaden 250 mg de AIBN (1,5 mmol), 7 g de tributilo de estaño (24 mmol) y 3 g de acetato de polivinilo (30 mmol) a su vez. El reactivo fue devuelto a 110 °C de nitrógeno durante 3 horas. Enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente y verter 30 mL de agua de amoníaco de 0,2 M. Después de mezclar completamente, se separa la capa orgánica. La capa de agua se extrae con éter acético (20 mL*4). Fusionar la capa orgánica y lavarla con 30 mL de agua y 30 mL de solución saturada de cloruro de sodio. El material resultante se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener un producto grueso en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: ácido acético etílico = 10:1) para obtener el compuesto incoloro NM-011a (2g, 46,6%). ESI-MS: m/z 337.4 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.11 (s, 2 H), 1.15-1.19 (m, 6 H), 1.28-1.39 (m, 12 H), 1.53 (s, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 2.19-2.24 (m, 2 H), 4.03 (q, 4 H, J=7.1 Hz).
Encarnación 32. síntesis del compuesto NM-011b
Coloque el compuesto NM-011a (2,2g, 6 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 mL y enfríe en un baño de Hielo. Luego agregue 1,2 mL de ácido nítrico concentrado bajo agitación. Añadir lentamente 8,5 mL de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla. Enfriar la reacción con un baño de hielo durante 1 hora. Añadir lentamente 5,6 mL de nitrilo (13,4 mmol) a la solución de reacción. Continúe reaccionando en un baño de hielo durante 1 hora. Verter la solución de reacción en 20 mL de agua helada y extraer la capa de agua con acetato de dietilo (20 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavar con 30 mL de solución de bicarbonato de sodio 1n y 30 mL de agua y secar con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 1:3) para obtener el compuesto en forma de aceite NM-011b (2g, 57,9%). ESI-MS: m/z 394.2 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22­ 1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H).
Encarnación 33. síntesis del compuesto NM-011c
El compuesto NM-011b (1g, 2,5 mmol) se disolvió en 20 mL de tetrahidrofurano deshidratado y se añadieron 450 mg de borohidrido de sodio. A continuación, se disuelve 1,33 g de cloruro de aluminio en 10 mL de tetrahidrofurano y la solución se gotea lentamente en la mezcla de reacción. Luego se agita el reactivo a temperatura ambiente durante la noche. Vierta la solución de reacción en 50 mL de agua helada, revuelva bien y extraiga con acetato de dietilo (30 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 30 mL de cloruro de sodio saturado y secarla con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó al seco a presión reducida para obtener un producto grueso en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (ácido acético: metanol = 10:1) para obtener un NM-011c en forma de aceite incoloro (470 mg, 60,8%). ESI-MS: m/z 310.1 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.05-1.09 (m, 6 H), 1.22-1.39 (m, 8 H), 1.51-1.60 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.76 (s, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 3.30-3.36 (m, 4 H), 4.39 (t, 2 H, J=5.2 Hz), 7.36 (s, 1 H).
Encarnación 34. síntesis del compuesto NM-011d
Se añadieron sucesivamente el compuesto NM-011c (440 mg, 1,4 mmol), 750 mg de hidróxido de sodio sólido y 10 mL de dietilenglicol en un matraz de fondo redondo de 50 mL. La reacción se realizó a 170 °C durante 15 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y añadir 20 mL de agua. Después de extraer y eliminar las impurezas con acetato de dietilo (20 mL*3), el agua se elimina mediante evaporación giratoria a presión reducida. Añadir 30 mL de anhidro BOC 560 mg de THF (2,8 mmol), 280 mg de Trietilamina (2,8 mmol) y 10 mg de DMAP a la solución restante. La reacción se realizó a temperatura ambiente durante 5 horas y se monitoreó con TLC. Después de completar la reacción, se añadieron 20 mL de solución saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y se extrajo con éter acético (30 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 30 mL de agua y una solución saturada de cloruro de sodio y secarla con sulfato de sodio anhidro. El compuesto en forma de aceite NM-011d (320mg, 55,9%) se obtuvo descomprimiendo el disolvente evaporante para obtener productos gruesos en forma de aceite amarillo claro y separando por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 2: 1). ESI-MS: m/z 340.4 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H).
Encarnación 35. síntesis del compuesto NM-011e
El compuesto NM-011d (680 mg, 2 mmol) se disuelve en 10 mL de Diclorometano anhidro y se enfría en un baño de Hielo. Luego, se añaden 2 mL de solución con una relación de volumen de 3:2 entre el ácido acético y el ácido nítrico fumante. En un baño de hielo, la reacción se desarrolla durante 10-15 minutos. Vierte la solución de reacción en 10 mL de solución de bicarbonato de sodio 1N. Después de separar la capa orgánica, se extrae la capa de agua con Diclorometano (10 mL*3). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 10 mL de agua y secarla con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se destila a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separa por columna de silicona (éter de petróleo: Diclorometano = 10:1) para obtener un NM-011e en forma de aceite incoloro (620mg, 72,3%). ESI-MS: m/z 452.1 ([M Na]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.37 (s, 9 H), 1.40 (m, 6 H), 1.60 (m, 2 H), 1.72-1.82 (m, 4 H), 2.17 (m, 1 H), 4.23 (s, 4 H), 6.66 (s, 1 H).
Encarnación 36. síntesis del compuesto NM-011
Añadir 5 mL de solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter al compuesto NM-011e (401 mg, 1 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente y se monitoreó con TLC. Una vez finalizada la reacción, se precipitaron sólidos blancos. Después de filtrar, lavar el sólido blanco con éter anhidro para obtener un NM-011 puro y secarlo para obtener un NM-011 (380 mg, 65,5%). ESI-MS: m/z 255.1([M H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H).
Encarnación 37. síntesis del compuesto NM-012a
El compuesto de 1, 3 - dibromo - Adamantano (3 g, 10 mmol) se disuelve en 30 mL de tolueno y luego se añaden 250 mg AIBN (1,5 mmol), 7 g de tributilo de estaño (24 mmol) y 3 g de metacrilato de 2 - etilo a su vez. El reactivo fue devuelto a 110 °C y nitrógeno durante 3 horas. Enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente y verter 30 mL de agua de amoníaco de 0,2 M. Después de mezclar completamente, se separa la capa orgánica y se extrae la capa de agua con acetato de dietilo (20 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavarla con 30 mL de agua y 30 mL de solución saturada de cloruro de sodio y secarla con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: ácido acético etílico = 10:1) para obtener un NM-012a en forma de aceite incoloro (1,6 g, 43,1%). ESI-MS: m/z 337.4 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 0.97 (s, 2 H), 1.02-1.08 (m, 8 H), 1.15-1.20 (m, 7 H), 1.22-1.40 (m, 7 H), 1.50 (s, 2 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.93 (s, 2 H), 2.39-2.47 (m, 2 H), 3.98-4.11 (m, 4 H).
Encarnación 38. síntesis del compuesto NM-012b
Disolver el compuesto NM-012a (2g, 5,5 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 mL y enfriarlo en un baño de Hielo. Luego, agregue 1,1 mL de ácido nítrico concentrado bajo agitación. Añadir lentamente 7,7 mL de ácido sulfúrico concentrado a la mezcla de reacción. La reacción se realizó en un baño de hielo durante 1 hora. Luego gotear lentamente 4,9 mL de nitrilo (11,7 mmol) y continuar reaccionando en un baño de hielo durante 1 hora. Vierte la solución de reacción en 20 mL de agua helada. La capa de agua se extrae con éter acético (20 mL*4). Fusionar la capa orgánica, lavar con 30 mL de solución de bicarbonato de sodio 1N y 30 mL de agua y secar con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó al seco a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 1:3) para obtener el compuesto en forma de aceite NM-011b (1,6g, 69,2%). ESI-MS: m/z 422.2 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H).
Encarnación 39. síntesis del compuesto NM-012c
El compuesto NM-012b (2g, 4,7 mmol) se disolvió en 30 mL de tetrahidrofurano anhidro y se añadieron 900 mg de borohidrido de sodio. A continuación, se disuelve 2,6 G de cloruro de aluminio en 20 mL de tetrahidrofurano y se gotea lentamente en el material de reacción. Luego mezcle la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Vierta la solución de reacción en 50 mL de agua helada, revuelva bien y extraiga con acetato de dietilo (30 mL*4). Combinar el extracto, lavarlo con 30 mL de cloruro de sodio saturado y secarlo con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó al seco a presión reducida para obtener un producto grueso en forma de aceite incoloro, que se separó por cromatografía de columna de silicona (ácido acético: metanol = 10:1) para obtener un NM-012c en forma de aceite incoloro (880mg, 55,6%). ESI-MS: m/z 338.1 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.05-1.09 (m, 6 H), 1.22-1.39 (m, 8 H), 1.51-1.60 (m, 4 H), 1.73 (s, 3 H), 1.76 (s, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 3.30-3.36 (m, 4 H), 4.39 (t, 2 H, J=5.2 Hz), 7.36 (s, 1 H).
Encarnación 40. síntesis del compuesto NM-012d
Se añadieron sucesivamente compuestos NM-012c (670 mg, 2 mmol), 1 g de hidróxido de sodio sólido y 10 mL de dietilenglicol en un matraz de fondo redondo de 50 mL. La reacción se realizó a 170 °C durante 15 horas. Enfriar el reactivo a temperatura ambiente y añadir 20 mL de agua. El material obtenido fue extraído con acetato de dietilo (20mL*3) y evaporado a presión reducida para eliminar el agua. A continuación, se añaden 30 mL de tetrahidrofurano, 900 mg de anhidrato b Oc (4 mmol), 400 mg de Trietilamina (4 mmol) y 10 mg DMAP a la solución restante, se reacciona durante 5 horas y se monitorea con tlc. Después de completar la reacción, se añadieron 20 mL de solución saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y se extrajo con acetato de dietilo (30 mL*4). Fusionar la capa de acetato de sodio, lavarla con 30 mL de agua y una solución saturada de cloruro de sodio a su vez, y secarla con sulfato de sodio anhidro. El compuesto en forma de aceite NM-012d (500 mg, 63,3%) se obtuvo descomprimiendo el disolvente evaporante para obtener productos gruesos en forma de aceite amarillo claro y separando por cromatografía de columna de silicona (éter de petróleo: acetato de dietilo = 2:1). ESI-MS: m/z 340.4 ([M+H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.22-1.43 (m, 6 H), 1.67 (s, 4 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 2 H), 2.02 (s, 6 H), 2.15 (m, 1 H), 3.70 (s, 4 H).
Encarnación 41. síntesis del compuesto NM-012e
El compuesto NM-012d (680 mg, 2 mmol) se disolvió en 10 ml de Diclorometano anhidro, se enfrió en un baño de hielo y se agregó 2 mL de solución de ácido acético y ácido nítrico ahumado, con una relación de volumen de 3: 2. Mantenga el baño de hielo y la reacción durante 10-15 minutos. Vierte la solución de reacción en 10 mL de solución de bicarbonato de sodio 1N. Separar la fase orgánica y extraer la capa de agua con Diclorometano (10 mL*3). Fusionar la capa orgánica y lavarla con 10 mL de agua y secarla con sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se destila a presión reducida para obtener un producto bruto en forma de aceite incoloro, que se separa por columna de silicona (éter de petróleo: Diclorometano = 10:1) para obtener un NM-012e en forma de aceite incoloro (620mg, 72,3%). ESI-MS: m/z 508.1 [M+Na]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 60.93-0.96 (d, J = 9 Hz, 2*CHa), 0.95-1.01 (dd, J = 15 Hz, 6 Hz, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.18-1.20 (d, J = 6 Hz,1H), 1.22-1.24 (d, J = 6 Hz, 1H), 1.30 (s, 4H), 1.36 (s, 9H, C(CHa)a), 1.48-1.56 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 4H, 2*CH2O), 6.41(s, 1H, NH).
Encarnación 42. síntesis del compuesto NM-012
Añadir 5 ml de solución saturada de cloruro de hidrógeno y éter al compuesto NM-011e (401 mg, 1 mmol). La reacción se realizó a temperatura ambiente y se monitoreó con TLC. Después de la reacción, se precipitaron sólidos blancos. Después de filtrar, lavar el sólido blanco con éter anhidro para obtener un NM-011 puro y secarlo para obtener un NM-011 (380 mg, 65,5%). ESI-MS: m/z 255.1([M H]+). 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 1.38-1.54 (m, 6 H), 1.60-1.77 (m, 6 H), 2.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 4 H), 8.27 (s, 3 H).
Encarnación 43. efecto protector de los compuestos sobre las células granulares cerebelosas primarias de las ratas
Mediante el uso de un medio de cultivo BME de doble anticuerpo del 10% FBS 25mM kcl 2mM Glutamina 1%, las células granulares cerebelosas primarias aisladas de las ratas infantiles fueron inoculadas en 96 placas de agujeros en una cantidad de 1,2*105/agujero. Después de 24 horas, se agregó citarabina con una concentración final de 10 iM para inhibir la proliferación de células gliales. Después del día 4, se añade glucosa con una concentración final de 5 mM cada cuatro días para complementar el metabolismo energético y la evaporación del agua de la célula. El material se cultivó en una incubadora celular (37 oC, 5% CO2) durante 10 días. El daño excitatorio y tóxico de las células granulares cerebelosas primarias fue inducido por ácido glutámico de 200 iM. el grupo experimental fue el Grupo de control normal, el Grupo de ácido glutámico, el Grupo de tratamiento previo de diferentes nitratos de memantina y el Grupo de control de tratamiento previo de memantina. En el Grupo de prueba se añadieron compuestos de NM-001, NM-002, NM-003, NM-004, NM-005, NM-008, NM-009, NM-011, NM-012 y memantina, respectivamente. Después de 2 horas de preprotección, se añadieron 200 iM de Glutamato para inducir daño celular durante 24 horas, y luego se añadieron MTT para el cultivo durante 4 horas. se absorbió la parte del sobrenadante y se añadieron 150 iL de DMSO a cada agujero para su disolución. Después de mezclarse con la vibración, se midió el valor de absorción de luz a una longitud de onda de 570 nm con un lector de placa micro y se calculó la supervivencia celular. Vitalidad celular (%) = absorción en diferentes grupos / absorción en el grupo control normal * 100%.
Tabla 1. efectos protectores de los compuestos sobre las células nerviosas de las ratas
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Encarnación 44. efecto protector del compuesto NM-008 en el modelo MCAo de isquemia cerebral en ratas Las ratas hembras de SD con un peso de 280-295 g fueron anestesiadas con oflurano, se ligaron las arterias craneales cercanas y carótidas externas, respectivamente, y se insertó una embolia de línea de la arteria craneal en la arteria carótida interna. Después de la embolia de la línea de inserción, se midieron los cambios en el flujo sanguíneo cerebral local con un medidor de flujo sanguíneo. Antes de la preparación del modelo y 5 minutos después de la embolia, se utilizaron Caudalímetros Doppler láser para medir los cambios en el flujo sanguíneo en la zona isquémica derecha, y el criterio de éxito fue que el flujo sanguíneo se redujo a un 60% por debajo de lo normal después de la embolia.
A las 3 y 6 horas de la preparación exitosa del modelo, se administró un medicamento intravenoso (60 mg/kg) a las ratas una vez. Luego, 24 horas después de preparar el modelo, los animales fueron anestesiados con Pentobarbital sódico y se cortaron la cabeza para obtener una sección del cerebro, teñida con TTC para calcular el área del infarto. Los resultados mostraron que el NM-008 redujo significativamente el área de infarto en el modelo de accidente cerebrovascular (p < 0,05) en comparación con el Grupo modelo, con una tasa de protección del 15,3% (Figura 8).

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de nitrato de amantadina con efectos de protección neural, que tiene una estructura de fórmula II:
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R2 es hidrógeno, R1 es un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada; y
Z1 es una cadena de carbono lineal o ramificada que se conecta al grupo éster del nitrato, en donde Z1 está opcionalmente sustituido con heteroátomo, alquilo, arilo y heteroarilo, y el número de átomos de carbono contenidos en Z1 y R1 juntos no es menos de 3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000015_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de nitrato de amantadina con efectos de protección neural que tiene una estructura de fórmula (III):
Figure imgf000015_0003
en donde:
R2 es hidrógeno, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, o contiene un grupo éster de nitrato;
Z1 y Z2 son cada uno independientemente una cadena de carbono lineal o ramificada que se conecta a un grupo éster de nitrato, en donde cada uno de Z1 y Z2 independientemente puede estar sustituido con heteroátomo, alquilo, arilo y heteroarilo, y cada uno de Z1 y Z2 independientemente tiene 1-6 átomos de carbono.
4. El compuesto de la reivindicación 3, seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000016_0001
5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R2 contiene un grupo éster de nitrato y, por lo tanto, los compuestos tienen una estructura de fórmula (IV):
Figure imgf000016_0002
en donde:
Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente una cadena de carbono lineal o ramificada que se conecta a un grupo éster de nitrato, en donde cada uno de Z1, Z2 y Z3 independientemente puede estar sustituido con heteroátomo, alquilo, arilo y heteroarilo, y Z1, Z2 y Z3 independientemente tienen 1-6 átomos de carbono.
6. Un método para la preparación del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende: usar materiales de partida de adamantino opcionalmente sustituido con bromo, grupo alquilo o alquilcarboxílico, introducir un grupo amino mediante reacción de Ritter y formar después un grupo éster de nitrato en una cadena lateral sustituida de la amantadina mediante la esterificación de un hidroxi unido al anillo de adamantilo mediante el uso de ácido nítrico fumante.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como suplemento o medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor NMDA, seleccionadas entre: isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, atrofia del cerebelo, esclerosis lateral amiotrófica primaria, atrofia muscular espinal o degeneración macular senil.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como suplemento o medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la producción de NO seleccionadas entre: accidente cerebrovascular, trauma cerebral, epilepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral hipóxico-isquémica, hemorragia cerebral, demencia, cardiopatía isquémica, coágulos sanguíneos, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, pancreatitis aguda o enfermedad hepática inducida por el alcohol.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso como suplemento o medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con la neurodegeneración seleccionadas entre: isquemia cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelosa, esclerosis lateral primaria o atrofia muscular espinal.
ES15798914T 2014-05-29 2015-05-08 Compuesto de nitrato de amantadina con efecto neuroprotector y su preparación y uso médico Active ES2946987T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410235747.5A CN105294450B (zh) 2014-05-29 2014-05-29 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用
PCT/CN2015/000314 WO2015180485A1 (zh) 2014-05-29 2015-05-08 具有神经保护作用的金刚烷胺硝酸酯化合物及其制备和医药应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2946987T3 true ES2946987T3 (es) 2023-07-31

Family

ID=54698036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15798914T Active ES2946987T3 (es) 2014-05-29 2015-05-08 Compuesto de nitrato de amantadina con efecto neuroprotector y su preparación y uso médico

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP3150574B1 (es)
JP (1) JP6639483B2 (es)
CN (3) CN118290279A (es)
AU (1) AU2015267968B2 (es)
CA (1) CA2950452C (es)
ES (1) ES2946987T3 (es)
IL (1) IL249242B (es)
WO (1) WO2015180485A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397119A (zh) * 2016-04-11 2017-02-15 上海博康精细化工有限公司 一种1，3-金刚烷二乙醇的制备方法
KR101659055B1 (ko) * 2016-05-10 2016-09-23 박소정 에피갈로카테킨 갈레이트 및 3,1-아다만탄디아세트산을 함유하는 알쯔하이머성 치매 치료 및 예방용 약학조성물
CN106344551B (zh) * 2016-08-22 2020-07-28 广州喜鹊医药有限公司 氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制备预防和治疗疾病药物中的应用
CN107412211A (zh) * 2017-08-04 2017-12-01 佛山喜鹊医药有限公司 氨基金刚烷胺单硝酸酯类化合物眼用组合物及其制剂和应用
US11447442B2 (en) 2017-11-22 2022-09-20 Panorama Research, Inc. Aminoadamantyl nitrate compounds and their use to treat CNS disorders
JP7296611B2 (ja) * 2018-08-03 2023-06-23 ビーエイチエヌ株式会社 一酸化窒素産生促進剤
CN109206317B (zh) 2018-09-12 2021-07-09 青岛海蓝医药有限公司 一种金刚烷胺类硝酸酯衍生物的制备工艺
CN109172560B (zh) * 2018-10-15 2022-08-16 佛山喜鹊医药有限公司 氨基金刚烷硝酸酯类化合物或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肺部疾病中的应用
WO2021188864A1 (en) * 2020-03-19 2021-09-23 Eumentis Therapeutics, Inc. Nitro-aminoadamantane compounds for the treatment of betacoronavirus infections
CN116725997A (zh) * 2022-03-01 2023-09-12 广州喜鹊医药有限公司 氨基金刚烷单硝酸酯类化合物在制药领域中的应用
CN117224520A (zh) * 2023-11-01 2023-12-15 广州喜鹊医药有限公司 (3-氨基-5-乙基金刚烷-1-基)硝酸甲酯及其药学上可接受的盐的医药用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444702B1 (en) * 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
BR0116001A (pt) * 2000-12-07 2004-07-06 Neuromolecular Inc Métodos para tratar distúrbios neuropsiquiátricos com antagonistas receptores nmda
CN1125033C (zh) * 2001-08-29 2003-10-22 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的合成方法
CA2426492C (en) * 2002-05-31 2006-10-03 H. Lundbeck A/S A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
CN1400205A (zh) * 2002-08-30 2003-03-05 中国科学院广州化学研究所 美金刚胺盐酸盐的制备方法
US20090088367A1 (en) * 2004-05-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Treatment of Insulin Resistance/Metabolic Syndrome to Alleviate the Risks of Dementia
WO2007065036A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic conjugates and methods of using same
US9242009B2 (en) * 2012-07-17 2016-01-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods to treat neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2950452C (en) 2020-03-31
JP6639483B2 (ja) 2020-02-05
CA2950452A1 (en) 2015-12-03
WO2015180485A1 (zh) 2015-12-03
IL249242A0 (en) 2017-02-28
JP2017521482A (ja) 2017-08-03
CN105294450A (zh) 2016-02-03
AU2015267968A1 (en) 2016-12-15
EP3150574B1 (en) 2023-03-15
EP3150574A4 (en) 2017-11-22
IL249242B (en) 2020-03-31
CN105294450B (zh) 2024-05-17
CN118290279A (zh) 2024-07-05
AU2015267968B2 (en) 2018-05-17
EP3150574A1 (en) 2017-04-05
CN118239847A (zh) 2024-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2946987T3 (es) Compuesto de nitrato de amantadina con efecto neuroprotector y su preparación y uso médico
CA3022482C (en) Arginase inhibitors and their therapeutic applications
AU668107B2 (en) Oxygen substituted derivatives of nucleophile-nitric oxide adducts as nitric oxide donor prodrugs
IE60332B1 (en) N-(2&#39;aminophenyl)-benzamide-derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases
ES3007998T3 (en) Opioid receptor modulators
CA3105506A1 (en) Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
BR112013026466A2 (pt) derivados de ácido 3-fenilpropiônico ramificados e o seu uso
ES2249015T3 (es) Derivados de 2-aminopiridinas, su utilizacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2879583C (en) Method for preparing creatine fatty esters, creatine fatty esters thus prepared and uses thereof
SA519401049B1 (ar) مشتقات ثيوفين مكثفة مفيدة كمثبطات ناقل مشترك فوسفات يعتمد على أيون الصوديوم iiب
WO2018026866A1 (en) Lipid-substituted amino 1,2-and 1,3-diol compounds as modulators of tlr2 dimerization
US10214478B2 (en) Amantadine nitrate compounds with neural protective effect, and preparation and medical use thereof
CA2949663C (en) Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses
CN104557588B (zh) 咖啡酸和阿魏酸的同二聚体,其制备方法及其药物组合物
WO2007117544A2 (en) Carnitine conjugates of adamantanamines and neramexane derivatives as duel prodrugs for various uses
CN111574533B (zh) 柠檬苦素a环开环胺化衍生物或其药学上可接受的盐、制备方法及用途
CA3094939A1 (en) Dipeptide piperidine derivatives
AU2011247593A1 (en) New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
WO2007101606A1 (en) Thiosulfonate anti-inflammatory agents
ES2719115T3 (es) Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck
US20250026781A1 (en) Prodrugs of Neurosteroid Analogs and Uses Thereof
AU2020343737A1 (en) MAGL inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2024197317A2 (en) Neurosteroids and prodrugs thereof
CA3181686A1 (en) Poly heterocyclic conjugates and their pharmaceutical uses
JPH0348200B2 (es)