ES2654469T3 - Procedimiento de predicción del beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama - Google Patents
Procedimiento de predicción del beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de predicción de un beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia, que incluye quimioterapia adyuvante y/o neoadyuvante, en un paciente que padece o está en riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica recurrente, en particular cáncer de mama, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: a) determinar en una muestra tumoral de dicho paciente los niveles de expresión de los genes marcadores PS100 y PCSK6 y b) combinar matemáticamente los valores de nivel de expresión de los genes PCSK6 y PS100 para producir una puntuación combinada y comparar dicha puntuación combinada con un valor de referencia, incluido un punto de corte, en el que una alta puntuación combinada es indicativa de un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente y una puntuación combinada baja es indicativa de no tener un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente, o c) combinar matemáticamente los valores de nivel de expresión de PCSK6 y PS100 con los valores de expresión de uno o más de los genes AKR1C3, MAP4, SPP1, CXCL9, PTGER3 o VEGFC para producir una puntuación combinada y comparar dicha puntuación combinada con un valor de referencia, incluido un punto de corte, en el que una alta puntuación combinada es indicativa de un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente y una puntuación combinada baja es indicativa de no tener un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente.
Description
Procedimiento de predicción del beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama
5 La presente invención se refiere a procedimientos y uso de kits para predecir el beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia basado en las mediciones de los niveles de expresión génica en muestras tumorales de pacientes con cáncer de mama.
El cáncer de mama es el tipo de tumor más común y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en las
10 mujeres (Jemal y col., CA Cancer J Clin., 2011). Se han realizado progresos considerables en términos de diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama en los últimos años.
Después de la extirpación quirúrgica del tumor primario, los pacientes con cáncer de mama a menudo se tratan con radioterapia, terapia hormonal y quimioterapia citotóxica para reducir el riesgo de reaparición. En la actualidad, las estrategias de tratamiento basadas en antraciclina y taxano son de uso común en el hábito clínico, ya que estos
15 regímenes han demostrado ser superiores en comparación con otras quimioterapias convencionales.
Varios grandes ensayos clínicos demostraron que la adición de taxanos a las estrategias de tratamiento basadas en antraciclina da como resultado un resultado clínico mejorado (Martin y col., NEJM, 2005, Gianni, JCO, 2009). Aunque, los taxanos se encuentran entre los agentes más activos, el beneficio absoluto del tratamiento basado en taxano es modesto (3-5 %) y debe equilibrarse de acuerdo con los efectos secundarios graves.
20 Para reducir el número de pacientes que padecen efectos secundarios sin un claro beneficio del régimen de terapia, existe una gran necesidad de novedosos ensayos predictivos para identificar a un grupo de pacientes que pueden tratarse de manera segura con quimioterapia convencional y a un subgrupo que tiene un beneficio significativo de tratamiento basado en taxano.
Se han realizado esfuerzos considerables para identificar biomarcadores que permitan predecir un tratamiento
25 específico mientras se minimiza el riesgo de efectos secundarios innecesarios. Ki67 -un marcador de proliferación celular bien conocido-se ha descrito para predecir el beneficio del tratamiento adyuvante basado en taxano en el ensayo PACS01 (Penault-Llorca, JCO, 2008). Sin embargo, ni la asociación entre el índice Ki67 y el efecto del tratamiento ni ningún otro parámetro clinicopatológico o biomarcador predictivo de la eficacia de los taxanos se ha validado hasta el momento.
30 La decisión de tratamiento más desafiante en este contexto se refiere a los pacientes con cáncer de mama ER+/HER2, para los cuales los factores clínicos clásicos como clasificación, tamaño del tumor o afectación de los gánglios linfáticos no proporcionan una respuesta clara a la pregunta de si se debe usar quimioterapia o no y qué tipo de terapia de tratamiento es adecuada para el paciente individual.
35 A menos que se indique otra cosa, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención.
El término «tumor» tal como se usa en el presente documento, se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásicas, ya sean malignas o benignas, y todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos.
El término «cáncer» no se limita a ninguna fase, grado, característica histomorfológica, agresividad o malignidad de 40 un tejido afectado o agregación celular.
El término «predicción», tal como se usa en el presente documento, se refiere a una evaluación individual de la malignidad de un tumor, o a la tasa de supervivencia esperada (SG, supervivencia global o SLE, supervivencia libre de enfermedad) de un paciente, si el tumor se trata con una terapia determinada.
Un «beneficio» de una terapia determinada es una mejora en la salud o el bienestar que se puede observar en
45 pacientes bajo dicha terapia, pero no se observa en pacientes que no reciben esta terapia. Ejemplos no limitantes de uso común en oncología para evaluar un beneficio de la terapia son supervivencia, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de metástasis, desaparición de metástasis, regresión tumoral y remisión tumoral.
Se entiende por «riesgo» la probabilidad de que un sujeto o un paciente desarrolle o llegue a un determinado desenlace de enfermedad. El término «riesgo» en el contexto de la presente invención no pretende tener ninguna
50 connotación positiva o negativa con respecto al bienestar del paciente, sino que simplemente se refiere a una probabilidad o a una verosimilitud de una aparición o desarrollo de una condición determinada.
El término «ganglio positivo», «diagnosticado como ganglio positivo», «afectación de los ganglios» o «afectación de los ganglios linfáticos» significa un paciente que ha sido diagnosticado previamente con metástasis de los ganglios linfáticos. Abarcará el ganglio linfático de drenaje, el ganglio linfático cercano y la metástasis de los ganglios linfáticos distantes. Este diagnóstico previo en sí mismo no formará parte del procedimiento inventivo. Más bien, es
5 una condición previa para seleccionar pacientes cuyas muestras pueden usarse para una realización de la presente invención. Este diagnóstico previo puede haberse alcanzado mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, que incluye, pero sin limitación, extirpación de ganglios linfáticos y análisis patológico, análisis de biopsia, análisis in-vitro de biomarcadores indicativos de metástasis, procedimientos de formación de imágenes (p. ej., tomografía computarizada, rayos X, formación de imágenes por resonancia magnética, ultrasonido) y hallazgos intraoperatorios.
En el contexto de la presente invención, una «muestra biológica» es una muestra que se obtiene o ha estado en contacto con un organismo biológico. Ejemplos de muestras biológicas son: células, tejidos, fluidos corporales, fluidos de lavado, muestras de frotis, muestras de biopsia, sangre, orina, saliva, esputo, plasma, suero, sobrenadante de cultivo celular y otros. Una «muestra de tumor» es una muestra biológica que contiene células
15 tumorales, sin importar si está intacta o degradada.
Un «gen» es un conjunto de segmentos de ácido nucleico que contiene la información necesaria para producir un producto de ARN funcional. Un «producto génico» es una molécula biológica producida a través de la transcripción o expresión de un gen, p. ej., un ARNm o la proteína traducida.
Un «ARNm» es el producto transcrito de un gen o una parte de un gen y debe tener el significado habitual entendido por una persona experta en la técnica. Una «molécula procedente de un ARNm» es una molécula que se obtiene química o enzimáticamente a partir de un molde de ARNm, tal como ADNc.
El término «nivel de expresión» se refiere a un nivel determinado de expresión génica. Este puede ser un nivel determinado de expresión génica como un valor absoluto o en comparación con un gen de referencia (p. ej., un gen de limpieza) o con un valor de expresión medio computarizado (p. ej., en el análisis de chips de ADN) u otro gen
25 informativo sin el uso de una muestra de referencia. El nivel de expresión de un gen puede medirse directamente, p.ej., obteniendo una señal en la que la intensidad de señal se correlaciona con la cantidad de transcriptos de ARNm de ese gen o puede obtenerse indirectamente a un nivel de ADN o proteína, p. ej. por procedimientos de inmunohistoquímica, CISH, ELISA o RIE. El nivel de expresión también se puede obtener por medio de una reacción competitiva con una muestra de referencia. Un valor de expresión que se determina midiendo algún parámetro físico en un ensayo, p. ej., emisión de fluorescencia, puede ser asignado un valor numérico que puede usarse para el procesamiento adicional de información.
Un «patrón de referencia de niveles de expresión», dentro del significado de la invención, debe entenderse como cualquier patrón de niveles de expresión que puede usarse para la comparación con otro patrón de niveles de expresión. En una realización preferente de la invención, un patrón de referencia de niveles de expresión es, p. ej.,
35 un patrón medio de niveles de expresión observados en un grupo de individuos sanos, individuos enfermos o individuos enfermos que han recibido un tipo particular de terapia, que sirve como grupo de referencia.
Como todos los resultados de medición, también los valores de expresiones génicas o puntuaciones combinadas, que consisten en una combinación matemática de uno o más valores de expresión génica, requieren ser comparados con un «valor de referencia» para obtener un significado en un contexto clínico. Como tal valor de expresión o puntuación combinada que excede dicho «valor de referencia», a modo de ejemplo, puede significar una verosimilitud mejorada o empeorada de supervivencia de un paciente. Dicho «valor de referencia» puede ser un valor de corte numérico, puede obtenerse de una medición de referencia de uno o más genes diferentes en la misma muestra, o uno o más genes diferentes y/o el mismo gen en otra muestra o en una pluralidad de otras muestras. Así es como debe entenderse el «valor de referencia» dentro del significado de la presente invención.
45 El término «combinar matemáticamente los niveles de expresión», dentro del significado de la invención, debe entenderse como obtener un valor numérico a partir de un nivel de expresión determinado de un gen y aplicar un algoritmo para obtener un valor numérico combinado o una puntuación combinada.
Un «algoritmo» es un procedimiento que realiza una secuencia de operaciones para procesar una información.
El término «tratamiento citotóxico» o «quimioterapia citotóxica» se refiere a diversas modalidades de tratamiento que afectan a la proliferación y/o supervivencia de la célula. El tratamiento puede incluir la administración de agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides de plantas, inhibidores de topoisomerasa y otros agentes antitumorales, incluidos anticuerpos monoclonales e inhibidores de quinasas. En particular, el tratamiento citotóxico puede referirse a un tratamiento que comprende fármacos estabilizadores de microtúbulos tales como taxanos o epotilonas.
55 El término «quimioterapia neoadyuvante» se refiere a un régimen de terapia preoperatoria que consiste en un estudio de panel de agentes hormonales, quimioterapéuticos y/o de anticuerpos, que tienen por objeto reducir el tumor primario, presentando así una terapia local (cirugía o radioterapia) menos destructiva o más efectiva, lo que permite la cirugía conservadora de la mama y la evaluación de la capacidad de respuesta de la sensibilidad del tumor hacia agentes específicos in-vivo.
Un tratamiento o terapia «basada en un agente estabilizador de microtúbulos» es un tratamiento o terapia que comprende taxol o derivados terapéuticamente eficaces del mismo, epotilonas o derivados terapéuticamente eficaces de las mismas u otros fármacos citotóxicos estabilizadores de microtúbulos.
5 Un tratamiento o terapia «basada en taxano» es un tratamiento o terapia que comprende taxol o derivados terapéuticamente eficaces del mismo. El mecanismo principal de la clase de fármacos taxano es la alteración de la función de los microtúbulos.
El término «procedimiento basado en la hibridación», tal como se usa en el presente documento, se refiere a procedimientos que transmiten un procedimiento de combinación de ácidos nucleicos monocatenarios 10 complementarios o análogos de nucleótidos en una única molécula bicatenaria. Los nucleótidos o análogos de nucleótidos se unirán a su complemento en condiciones normales, de manera que dos cadenas perfectamente complementarias se unirán entre sí fácilmente. En bioanalíticos, muy a menudo marcados, las sondas monocatenarias son para encontrar secuencias diana complementarias. Si tales secuencias existen en la muestra, las sondas se hibridarán con dichas secuencias que luego pueden detectarse debido a la etiqueta. Otros 15 procedimientos basados en la hibridación comprenden procedimientos de microagrupación y/o biochip. En este caso, las sondas se inmovilizan en una fase sólida, que luego se expone a una muestra. Si existen ácidos nucleicos complementarios en la muestra, éstos se hibridarán con las sondas y, por tanto, pueden detectarse. Estos enfoques también se conocen como «procedimientos basados en agrupaciones». Otro procedimiento más basado en la hibridación es RCP, que se describe anteriormente. Cuando se trata de la determinación de niveles de expresión, los
20 procedimientos basados en la hibridación pueden usarse, por ejemplo, para determinar la cantidad de ARNm de un gen determinado.
Un oligonucleótido que puede unirse específicamente a secuencias de un gen o fragmentos del mismo se refiere a un oligonucleótido que hibrida específicamente con un gen o producto génico, tal como el ARNm o ADNc del gen o con un fragmento del mismo. Para detectar específicamente el gen o producto génico, no es necesario detectar toda
25 la secuencia del gen. Un fragmento de aproximadamente 20-150 bases contendrá suficiente información específica de secuencia para permitir la hibridación específica.
El término «un procedimiento basado en RCP» tal como se usa en el presente documento se refiere a procedimientos que comprenden una reacción en cadena de la polimerasa (RCP). Este es un procedimiento de amplificación exponencial de ácidos nucleicos, p. ej., ADN por reproducción enzimática in-vitro. Como la RCP es una 30 técnica in-vitro, se puede realizar sin restricciones en la forma de ADN, y puede modificarse exhaustivamente para realizar una amplia agrupación de manipulaciones genéticas. Cuando se trata de la determinación de niveles de expresión, un procedimiento basado en RCP puede usarse, por ejemplo, para detectar la presencia de un ARNm determinado por (1) transcripción inversa del conjunto completo de ARNm (el denominado transcriptoma) en ADNc con ayuda de un enzima transcriptasa inversa, y (2) detección de la presencia de un ADNc determinado con la
35 ayuda de los cebadores respectivos. Este enfoque se conoce comúnmente como RCP de transcriptasa inversa (RCPti). Además, los procedimientos basados en RCP comprenden, p. ej., RCP en tiempo real y, son particularmente adecuados para el análisis de niveles de expresión, RCP cinética o cuantitativa (RCPc).
El término «RCP cuantitativa (RCPc)» se refiere a cualquier tipo de procedimiento de RCP que permite la cuantificación del molde en una muestra. La RCP cuantitativa en tiempo real comprende diferentes técnicas de 40 rendimiento o detección de productos como, por ejemplo, la técnica TaqMan o la técnica LightCycler. La técnica TaqMan, por ejemplo, usa una sonda fluorogénica doblemente marcada. La RCP en tiempo real de TaqMan mide la acumulación de un producto a través del fluoróforo durante las etapas exponenciales de la RCP, más que en el punto final como en la RCP convencional. El aumento exponencial del producto se usa para determinar el ciclo umbral, TC, es decir, el número de ciclos de RCP en los que se detecta un aumento exponencial significativo de la 45 fluorescencia, y que se correlaciona directamente con el número de copias del molde de ADN presente en la reacción. La preparación de la reacción es muy similar a una RCP convencional, pero se lleva a cabo en un termociclador en tiempo real que permite la medición de moléculas fluorescentes en los tubos de RCP. A diferencia de la RCP regular, en la RCP en tiempo real de TaqMan se añade una sonda a la reacción, es decir, un oligonucleótido monocatenario complementario a un segmento de 20-60 nucleótidos dentro del molde de ADN y 50 situado entre los dos cebadores. Un indicador fluorescente o fluoróforo (p. ej., 6-carboxifluoresceína, acrónimo: FAM
o tetraclorofluoresceína, acrónimo: TET) y un interruptor (p. ej., tetrametilrodamina, acrónimo: TAMRA, del tripéptido dihidrociclopirroloindol «aglutinante menor del surco», acrónimo: MGB) se unen covalentemente a los extremos 5 ‘y 3’ de la sonda, respectivamente [2]. La estrecha proximidad entre el fluoróforo y el interruptor unido a la sonda inhibe la fluorescencia del fluoróforo. Durante la RCP, cuando comienza la síntesis de ADN, la actividad exonucleasa 5 ‘a 3’
55 de la polimerasa Taq degrada la proporción de la sonda que se ha hibridado con el molde (de ahí su nombre: Taq polimerasa + TacMan). La degradación de la sonda libera el fluoróforo y rompe la estrecha proximidad al interruptor, aliviando así el efecto de enfriamiento y permitiendo la fluorescencia del fluoróforo. Por lo tanto, la fluorescencia detectada en el termociclador de RCP en tiempo real es directamente proporcional al fluoróforo liberado y a la cantidad de molde de ADN presente en la RCP.
60 Por «agrupación» o «matriz» se entiende una disposición de emplazamientos o «direcciones» direccionables en un dispositivo. Los emplazamientos se pueden organizar en agrupaciones bidimensionales, agrupaciones tridimensionales u otros formatos de agrupaciones. El número de emplazamientos puede oscilar entre varios y millones. Lo más importante, es que cada emplazamiento representa un sitio de reacción totalmente independiente. Las agrupaciones incluyen, pero sin limitación, agrupaciones de ácidos nucleicos, agrupaciones de proteínas y
5 agrupaciones de anticuerpos. Una «agrupación de ácidos nucleicos» se refiere a una agrupación que contiene sondas de ácidos nucleicos, tales como oligonucleótidos, análogos de nucleótidos, polinucleótidos, polímeros de análogos de nucleótidos, morfolinos o porciones más grandes de genes. El ácido nucleico y/o análogo en la agrupación es preferentemente monocatenario. Las agrupaciones en las que las sondas son oligonucleótidos se denominan «agrupaciones de oligonucleótidos» o «chips de oligonucleótidos». Una «microagrupación», en el presente documento también se refiere a un «biochip» o «chip biológico», una agrupación de regiones que tienen una densidad de regiones discretas de al menos aproximadamente 100/cm2, y preferentemente al menos aproximadamente 1000/cm2.
El término «modalidad de terapia», «modo de terapia», «régimen» o «régimen de quimioterapia», así como «régimen de terapia» se refiere a una administración secuencial o simultánea oportuna de agentes antitumorales, y/o
15 antivasculares, y/o inmuno estimulantes, y/o proliferativos de células sanguíneas, y/o radioterapia, y/o hipertermia, y/o hipotermia para la terapia del cáncer. La administración de estos se puede realizar en un modo adyuvante y/o neoadyuvante. La composición de dicho «protocolo» puede variar en la dosis del agente único, el marco temporal de la aplicación y la frecuencia de administración dentro de una ventana de terapia definida. Actualmente, se están investigando diversas combinaciones de diversos fármacos y/o procedimientos físicos, y diversos programas.
El término «medición a un nivel de proteína», tal como se usa en el presente documento, se refiere a procedimientos que permiten la determinación cuantitativa y/o cualitativa de una o más proteínas en una muestra. Estos procedimientos incluyen, entre otros, purificación de proteínas, incluyendo ultracentrifugación, precipitación y cromatografía, así como análisis y determinación de proteínas, que incluyen inmunohistoquímica, inmunofluorescencia, ELISA (inmunoensayo ligado a enzimas), RIE (radioinmunoensayo) o el uso de
25 microagrupaciones de proteínas, reconocimiento del doble híbrido, procedimientos de transferencia que incluyen western blot, electroforesis en gel unidimensional y bidimensional, enfoque isoeléctrico así como procedimientos que se basan en espectrometría de masas como MALDI-TOF y similares.
El término «gen marcador» tal como se usa en el presente documento, se refiere a un gen diferencialmente expresado cuyo patrón de expresión puede utilizarse como parte de un procedimiento predictivo, de pronóstico o de diagnóstico en neoplasia maligna o evaluación de cáncer, o que, como alternativa, puede usarse en procedimientos de identificación de compuestos útiles para el tratamiento o la prevención de la neoplasia maligna y el cáncer de cabeza y cuello, colon o mama en particular. Un gen marcador también puede tener las características de un gen diana.
El término «inmunohistoquímica» o IHQ se refiere al procedimiento de localización de proteínas en células de una
35 sección de tejido que aprovecha el principio de los anticuerpos que se unen específicamente a antígenos en tejidos biológicos. La tinción inmunohistoquímica se usa ampliamente en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. Los marcadores moleculares específicos son característicos de tipos de cáncer particulares. IHQ también se usa ampliamente en la investigación básica para comprender la distribución y localización de biomarcadores en diferentes partes de un tejido.
Una «puntuación» dentro del significado de la invención debe entenderse como un valor numérico, que se refiere al resultado de la enfermedad de un paciente y/o a la respuesta de un tumor a un tratamiento de quimioterapia específico. El valor numérico se obtiene combinando los niveles de expresión de genes marcadores usando coeficientes preespecificados en un algoritmo matemático. Los niveles de expresión pueden emplearse como valores de TC o delta-TC obtenidos por RCP-TR cinética, como valores de intensidad de fluorescencia absoluta o 45 relativa obtenidos a través de microagrupaciones o mediante cualquier otro procedimiento útil para cuantificar los niveles de ARN absoluto o relativo. La combinación de estos niveles de expresión se puede lograr, por ejemplo, multiplicando cada nivel de expresión con un coeficiente definido y especificado y sumando dichos productos para obtener una puntuación. La puntuación también puede obtenerse de los niveles de expresión junto con otra información, p. ej., datos clínicos como el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos o la clasificación del tumor, ya que tales variables también se pueden codificar como números en una ecuación. La puntuación se puede usar en una escala continua para predecir la respuesta de un tumor a una quimioterapia específica y/o el resultado de la enfermedad de un paciente. Los valores de corte se pueden aplicar para distinguir los subgrupos clínicos relevantes. Los valores de corte para tales puntuaciones se pueden determinar de la misma manera que los valores de corte para los marcadores de diagnóstico convencionales y son bien conocidos por los expertos en la materia.
55 Una forma útil de determinar dicho valor de corte es construir una curva receptor-operador (curva CRO) basándose en todos los valores de corte posibles, determinar el punto único en la curva CRO con la proximidad más cercana a la esquina superior izquierda (0/1) en el diagrama de CRO. Obviamente, la mayoría de los valores de corte del tiempo se determinarán por procedimientos menos formalizados eligiendo la combinación de sensibilidad y especificidad determinada por dicho valor de corte que proporcione la información médica más beneficiosa para el problema investigado.
La «respuesta de un tumor a la quimioterapia», dentro del significado de la invención, se refiere a cualquier
respuesta del tumor a la quimioterapia citotóxica, preferentemente a un cambio en la masa y/o volumen del tumor después del inicio de la quimioterapia neoadyuvante y/o la prolongación del tiempo a la metástasis a distancia o el tiempo hasta la muerte después de la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. La respuesta tumoral se puede evaluar en una situación neoadyuvante en la que el tamaño de un tumor después de la intervención sistémica se 5 puede comparar con el tamaño y dimensiones iniciales medidos por TC, PET, mamografía, ultrasonido o palpación, generalmente registrados como «respuesta clínica» de un paciente. La respuesta también se puede evaluar por medición del calibre o examen patológico del tumor después de una biopsia o resección quirúrgica. La respuesta se puede registrar de forma cuantitativa como el cambio porcentual en el volumen tumoral o de forma cualitativa como «sin cambio» (SC), «remisión parcial» (RP), «remisión completa» (RC) u otros criterios cualitativos. La evaluación de 10 la respuesta tumoral puede realizarse poco después del comienzo de la terapia neoadyuvante, p. ej., después de unas pocas horas, días, semanas o preferentemente después de algunos meses. Un criterio de valoración típico para la evaluación de la respuesta es tras la finalización de la quimioterapia neoadyuvante o tras la extirpación quirúrgica de las células tumorales residuales y/o el lecho tumoral. Esto es típicamente tres meses después del inicio de la terapia neoadyuvante. La respuesta también puede evaluarse comparando el tiempo con la metástasis a
15 distancia o la muerte de un paciente después de la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante con el tiempo hasta la metástasis a distancia o la muerte de un paciente no tratado con quimioterapia.
El término «terapia» se refiere a una administración secuencial o simultánea oportuna de agentes antitumorales y/o anti vasculares, y/o anti estroma, y /o inmunoestimulantes o supresores, y/o proliferativos de células sanguíneas, y/o radioterapia, y/o hipertermia, y/o hipotermia para la terapia del cáncer. La administración de estos se puede realizar 20 en un modo adyuvante y/o neoadyuvante. La composición de dicho «protocolo» puede variar en la dosis de cada uno de los agentes individuales, el marco temporal de la aplicación y la frecuencia de administración dentro de una ventana de terapia definida. Actualmente, se están investigando diversas combinaciones de diversos fármacos y/o procedimientos físicos, y diversos programas. Una «quimioterapia que contiene taxano/una antraciclina» es una modalidad de terapia que comprende la administración de taxano y/o antraciclina y sus derivados terapéuticamente
25 eficaces.
El documento WO 2008/006517 A2 desvela procedimientos y kits para la predicción de un posible resultado de la quimioterapia en un paciente con cáncer. Más específicamente, la invención se refiere a la predicción de la respuesta tumoral a la quimioterapia basada en las mediciones de los niveles de expresión de un pequeño conjunto de genes marcadores. El conjunto de genes marcadores es útil para la identificación de subtipos de cáncer de mama
30 que responden a la quimioterapia basada en taxano, como p. ej., un taxano-antracicina-ciclofosfamida (p. ej., Taxotere (docetaxel) -Adriamicina (doxorrubicina)-ciclofosfamida, es decir quimioterapia (basada en TAC).
El documento WO 2011/121028 A1 se refiere a un procedimiento o a la predicción de un resultado de cáncer en un paciente que padece cáncer, comprendiendo dicho procedimiento: (a) determinar en una muestra biológica de dicho paciente el nivel de expresión de al menos un gen marcador seleccionado de AKR1C3, MAP4, SPP1, CXCL9,
35 PTGER3 y VEGFC; (b) comparar dicho nivel de expresión con un patrón de expresión de referencia, en el que una expresión incrementada de dicho al menos un gen marcador es indicativo de que dicho paciente tiene un beneficio de la quimioterapia citotóxica basada en un agente estabilizador de microtúbulos.
El documento US 2011/306513 A1 se refiere al esclarecimiento de un gen que puede actuar como un marcador novedoso para el diagnóstico de cáncer de hígado y a las mediciones de diagnóstico y pronóstico del cáncer de 40 hígado usando el mismo. Más específicamente, se refiere a un kit de diagnóstico que permite la medición diagnóstica y pronóstica de un cáncer de hígado usando una preparación que mide los niveles de expresión de al menos un gen seleccionado de un grupo de marcadores de diagnóstico de cáncer de hígado que consiste en PS100, NK4, CCL20, CSPG2, PLAU, MMP12, ESM-1, ABHD7, HCAPG, CXCL-3, Col5A2, MAGEA, GSN, CDC2, CST1, MELK, ATAD2, FAP y MSN y/o a un procedimiento para la medición diagnóstica y pronóstica del cáncer de hígado
45 usando el mismo. Estos se han descubierto usando tejidos hepáticos normales y tejidos de cáncer de hígado recogidos del mismo paciente con cáncer de hígado de la presente invención y representan los marcadores cuya precisión y fiabilidad se han mejorado enormemente como marcadores de cáncer de hígado. Los marcadores de la presente invención se pueden usar para el diagnóstico preciso y el pronóstico de cáncer de hígado.
El documento WO 03/001985 A2 desvela procedimientos no invasivos para detectar, controlar, determinar y
50 diagnosticar melanoma maligno en una muestra de piel de un sujeto. Los procedimientos incluyen analizar la expresión en una muestra de piel de uno o más marcadores de piel de melanoma. Los marcadores cutáneos de melanoma incluyen IL-I RI, endotelina-2, efrina-A5, proteína 7 de unión a IGF, cadena pesada HLA-AO202, activina A (subunidad beta A), TNF RII, SPC4 y CNTF R alfa. La muestra de piel puede incluir ácidos nucleicos, y puede ser una muestra de piel humana de una lesión sospechosa de ser melanoma.
55 Yuexin Liu, y col., concluye que un distintivo genético descubierto en un gran conjunto de datos proporciona robustez para predecir con precisión la respuesta a la quimioterapia en el carcinoma de ovario seroso. La combinación de los distintivos moleculares y morfológicos produce una nueva comprensión de los mecanismos potenciales implicados en la resistencia a los fármacos (análisis integrado de expresión génica y perfiles de imágenes nucleares tumorales asociados con respuesta a la quimioterapia en el carcinoma de ovario seroso, DOI: 10. 1371/journal. pone.
60 0036383).
Es un objetivo de la invención proporcionar un procedimiento para la identificación de pacientes, particularmente pacientes con cáncer de mama, que se benefician al recibir taxanos como parte de su quimioterapia.
Es otro objeto de la presente invención evitar los efectos secundarios innecesarios de la quimioterapia basada en 5 taxano adyuvante y/o neoadyuvante.
Es otro objeto de la presente invención ofrecer un sistema de ensayo de diagnóstico más robusto y específico para muestras de tejido fijas de hábito clínico para seleccionar modalidades de tratamiento individualizadas.
Esta divulgación se centra en un ensayo predictivo que ayudará al oncólogo a identificar a los pacientes que se 10 beneficiarán de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia y, por tanto, ayudará a tomar decisiones sobre los regímenes terapéuticos. El biomarcador y los algoritmos se identificaron en un estudio de sensibilidad in-vitro.
La presente invención se refiere a un procedimiento para predecir un beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia de acuerdo con la reivindicación 1.
De acuerdo con un aspecto de la invención, un alto nivel de expresión de PS100 y PCSK6 generalmente indica una 15 mayor verosimilitud de beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el que dicho nivel de expresión se determina como un nivel de ARNm.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el que dicho nivel de expresión génica se determina preferentemente por al menos uno de los siguientes 20 procedimientos:
un procedimiento basado en RCP, un procedimiento basado en microagrupaciones, un procedimiento basado en la hibridación, una secuenciación y/o
25 un enfoque de secuenciación de próxima generación.
Una forma preferente es RCP-TR cinética o cuantitativa usando, p. ej., sistemas disponibles en el mercado tales como Taqman, Lightcycler u otros.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el que dicha determinación de los niveles de expresión está en una muestra de tumor embebido en parafina fijado con 30 formalina o en una muestra de tumor recién congelado.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el que el nivel de expresión de dicho al menos un gen marcador se determina como un patrón de expresión relativo a al menos un gen de referencia o a un valor de expresión medio computarizado.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el 35 que dicha etapa de combinar matemáticamente comprende una etapa de aplicar un algoritmo a valores representativos de un nivel de expresión de PS100 y PCSK6.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el que dicho algoritmo es una combinación matemática de dichos valores representativos de un nivel de expresión de PS100 y PCSK6.
40 De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el que un valor para un representante de un nivel de expresión de un gen determinado se multiplica por un coeficiente.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se determinan uno, dos o más umbrales para dicho nivel de expresión génica o puntuación combinada y se discriminan en (1) «beneficio previsto» y «beneficio no previsto», (2) «beneficio previsto» y «»efecto adverso previsto», (3) «beneficio previsto», «efecto indiferente previsto» y «efecto adverso
45 previsto», o más grupos de riesgo con diferentes probabilidades de beneficio aplicando el umbral en la puntuación combinada.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento como el descrito anteriormente, en el que la información con respecto a los parámetros clínicos del paciente se procesa en la etapa de combinar matemáticamente los valores de nivel de expresión para que los genes produzcan una puntuación combinada.
50 La invención se refiere además al uso de un kit para realizar un procedimiento como el descrito anteriormente,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
comprendiendo dicho kit un conjunto de oligonucleótidos que pueden unirse específicamente a secuencias o a secuencias de fragmentos de los genes: PS100 y PCSK6.
La invención desvela además un producto de programa informático que puede procesar valores representativos de un nivel de expresión de una combinación de genes, combinando matemáticamente dichos valores para producir una puntuación combinada, en el que dicha puntuación combinada predice dicho beneficio de la inclusión de taxano en la quimioterapia citotóxica. La puntuación combinada se puede transformar a una escala determinada en una etapa adicional. Dicha transformación puede ser lineal o no lineal, continua o discontinua, limitada o ilimitada, monótona o no monótona.
Dicho producto de programa informático puede almacenarse en un soporte de datos o implementarse en un sistema de diagnóstico que puede producir valores representativos de un nivel de expresión de un gen determinado, tal como un sistema de RCP en tiempo real.
Si el producto de programa informático se almacena en un soporte de datos o se ejecuta en un ordenador, el personal de operación puede introducir los valores de expresión obtenidos para el nivel de expresión de los respectivos genes. El producto de programa informático puede entonces aplicar un algoritmo para producir una puntuación combinada indicativa de un beneficio de la quimioterapia citotóxica basada en taxanos para un paciente determinado.
Los procedimientos de la presente invención tienen la ventaja de proporcionar una predicción fiable del beneficio de la inclusión de taxanos en un régimen de quimioterapia citotóxica basado en el uso de solo un pequeño número de genes.
De acuerdo con un aspecto de la invención, dicho cáncer es cáncer de mama. Los genes marcadores descritos en la presente invención no son genes específicos de cáncer de mama, sino generalmente genes relevantes para el cáncer o genes relevantes para el mecanismo terapéutico de fármacos estabilizadores de microtúbulos. Por lo tanto, puede esperarse que los procedimientos de la invención también sean predictivos en otros cánceres, en los que se administra comúnmente terapia basada en taxano, tales como cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y cáncer de próstata.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1: Correlación entre los niveles de expresión del gen PS100 y las puntuaciones de respuesta de taxano (procedentes de los datos de quimiosensibilidad in-vitro) en las 29 muestras de cáncer de mama. Una puntuación de respuesta de taxano aumentada se asocia con una verosimilitud mayor de un mayor beneficio de un taxano en comparación con 5-fluorouracilo y/o epirrubicina en pacientes con cáncer de mama.
Fig. 2: Correlación entre los niveles de expresión del gen PCSK6 y las puntuaciones de respuesta de taxano (procedentes de los datos de quimiosensibilidad in-vitro) en las 29 muestras de cáncer de mama. Una puntuación de respuesta de taxano aumentada se asocia con una verosimilitud mayor de un mayor beneficio de un taxano en comparación con 5-fluorouracilo y/o epirrubicina en pacientes con cáncer de mama.
Fig. 3: Correlación entre los niveles de ARN del metagen (expresión media de PS100 y PCSK6) y las puntuaciones de respuesta de taxano (procedentes de los datos de quimiosensibilidad in-vitro) en las 29 muestras de cáncer de mama. Una puntuación de respuesta de taxano aumentada se asocia con una verosimilitud mayor de un mayor beneficio de un taxano en comparación con 5-fluorouracilo y/o epirrubicina en pacientes con cáncer de mama.
Fig. 4: Correlación entre la puntuación de PS100/PCSK6 (combinación no lineal de los niveles de expresión de PS100 y PCSK6) y las puntuaciones de respuesta de taxano (procedentes de los datos de quimiosensibilidad invitro) en las 29 muestras de cáncer de mama. Una puntuación de respuesta de taxano aumentada se asocia con una verosimilitud mayor de un mayor beneficio de un taxano en comparación con 5-fluorouracilo y/o epirrubicina en pacientes con cáncer de mama.
Fig. 5: Plataforma de transferencia -PS100: Los resultados de los datos de Affymetrix (log 2 de los datos de expresión) en muestras de tumor recién congelado fueron transferidos a una plataforma de diagnóstico (RCP-TRc, nivel de dCt) y tejido embebido en parafina fijado con formalina usando 56 muestras técnicas emparejadas.
Fig. 6: Plataforma de transferencia -PCSK6: Los resultados de los datos de Affymetrix (log 2 de los datos de expresión) en muestras de tumor recién congelado fueron transferidos a una plataforma de diagnóstico (RCP-TRc, nivel de dCt) y tejido embebido en parafina fijado con formalina usando 56 muestras técnicas emparejadas.
Descripción detallada de la invención
Los detalles adicionales, elementos, características y ventajas del objeto de la invención se desvelan en las subreivindicaciones y la siguiente descripción de las figuras y ejemplos respectivos. Sin embargo, estos dibujos no deben de ninguna manera entenderse como que limitan el ámbito de la invención.
Los procedimientos de la invención son particularmente adecuados para la predicción de un beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia, preferentemente en pacientes con cáncer de mama. Se identificaron dos genes marcadores predictivos (PS100 y PCSK6), mientras que un alto nivel de expresión indica un beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia (Figuras 1/2).
5 PS100 ha sido descrito por estar asociado con la resistencia/sensibilidad a paclitaxel en líneas celulares de cáncer de ovario. PS100 fue sobreexpresado en líneas celulares estables procedentes de las células de cáncer de ovario y fue silenciado usando ARNsi dirigido contra PS100. Ambos experimentos mostraron que el nivel de expresión de PS100 contribuye a la sensibilidad a paclitaxel (Wang y col., Cancer Lett.; 2008, pág. 277-289; Gao y col., Chin Med J., 2008, pág. 1563-1568; He y col., Oncol Rep., 2008, pág. 325-332).
10 Villeneuve y colaboradores llevaron a cabo una detección de microagrupaciones para comparar los perfiles de expresión génica entre las líneas celulares de cáncer de mama de tipo natural y resistentes a paclitaxel. Se identificaron varios genes desregulados y PS100 estaba entre los genes que mostraron un nivel de expresión disminuido en las líneas celulares resistentes a paclitaxel. (Villeneuve y col., Breast Cancer Res Treat., 2006, pág. 17-39).
15 La técnica anterior indicada no sugiere necesariamente que PS100 sea un marcador predictivo para los pacientes con cáncer de mama, dado que los perfiles de expresión génica y los mecanismos de resistencia pueden ser considerablemente diferentes entre las líneas celulares (»in-vitro») y los tumores primarios de pacientes con cáncer (»in-vivo»).
En este caso, se muestra por primera vez que PS100, así como PCSK6 predicen la eficacia de taxanos en pacientes
20 con cáncer de mama («in-vivo»). La combinación de los niveles de expresión de los genes PCSK6 y PS100 mejora el rendimiento predictivo en comparación con los marcadores individuales (PCSK6 o PS100) solo (Figura 1-4).
Por lo tanto, la invención comprende el análisis de expresión de ambos genes de interés, mientras que los niveles de expresión se combinan matemáticamente para producir una puntuación, que es predictiva para dicho beneficio de una quimioterapia citotóxica basada en taxanos (Figuras 3/4).
25 Los genes y los algoritmos fueron identificados en pacientes con cáncer de mama. Se extrajo el ARN y se usó para la caracterización de expresión de genes (microagrupaciones HG-U133A de Affymetrix). Los archivos cel de las microagrupaciones fueron MAS5 normalizados con un procedimiento de escalamiento global y una intensidad de diana de 500. Los ensayos de quimiosensibilidad in-vitro se llevaron a cabo usando diferentes agentes citotóxicos (p. ej., paclitaxel, 5-fluorouracilo, epirrubicina) para determinar la respuesta de un tumor hacia un agente específico. Los
30 tumores primarios se trataron con una mayor concentración del agente citotóxico respectivo. La vitalidad de las células tumorales se determinó usando un ensayo de ATP y un área bajo la curva de dosis-respuesta (ABC) se determinó para cada muestra de tumor y todos los agentes, respectivamente. Un aumento del ABC indicaba una mayor sensibilidad hacia un agente quimioterapéutico específico.
Los resultados de la sensibilidad de los ensayos de quimiosensibilidad in-vitro se usaron como el criterio de
35 valoración principal para la evaluación de respuesta al tratamiento. Las tasas de respuesta ABC se normalizaron y se calcularon las diferencias entre el ABC normalizada de taxano y el ABC media de 5-fluorouracilo y epirrubicina, dando como resultado una puntuación taxano-respuesta. Una puntuación de respuesta de taxano aumentada se asocia con una verosimilitud mayor de un mayor beneficio de un taxano en comparación con 5-fluorouracilo y/o epirrubicina en pacientes con cáncer de mama.
40 Los niveles de expresión génica a partir de los datos de Affymetrix se correlacionaron con la puntuación de respuesta de taxano. Se descubrió que los niveles de expresión de dos genes (PS100/PCSK6) se correlacionaron significativamente con la puntuación taxano-respuesta (Figura 1-4).
La Tabla 1, a continuación, muestra Affymetrix ID probeset y el mapeo TaqMan ID design de los genes marcadores de la presente invención.
- Gen
- Design ID Probeset ID
- PS100
- SVD0018 204351_at
- PCSK6
- SVD0016 207414_s_at
Claims (13)
-
imagen1 REIVINDICACIONES- 1.
- Un procedimiento de predicción de un beneficio de la inclusión de taxano en un régimen de quimioterapia, que incluye quimioterapia adyuvante y/o neoadyuvante, en un paciente que padece o está en riesgo de desarrollar una enfermedad neoplásica recurrente, en particular cáncer de mama, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) determinar en una muestra tumoral de dicho paciente los niveles de expresión de los genes marcadores PS100 y PCSK6 y b) combinar matemáticamente los valores de nivel de expresión de los genes PCSK6 y PS100 para producir una puntuación combinada y comparar dicha puntuación combinada con un valor de referencia, incluido un punto de corte, en el que una alta puntuación combinada es indicativa de un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente y una puntuación combinada baja es indicativa de no tener un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente, o c) combinar matemáticamente los valores de nivel de expresión de PCSK6 y PS100 con los valores de expresión de uno o más de los genes AKR1C3, MAP4, SPP1, CXCL9, PTGER3 o VEGFC para producir una puntuación combinada y comparar dicha puntuación combinada con un valor de referencia, incluido un punto de corte, en el que una alta puntuación combinada es indicativa de un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente y una puntuación combinada baja es indicativa de no tener un beneficio de incluir un taxano en un régimen de quimioterapia de dicho paciente. -
- 2.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho nivel de expresión se determina como una no-proteína tal como un nivel de expresión génica.
-
- 3.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho nivel de expresión se determina por al menos uno de los procedimientos siguientes:
un procedimiento basado en RCP, un procedimiento basado en microagrupaciones, un procedimiento basado en la hibridación, una secuenciación y/o un enfoque de secuenciación de próxima generación. -
- 4.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha determinación de los niveles de expresión está en una muestra de tumor embebido en parafina fijado con formalina o en una muestra de tumor recién congelado.
-
- 5.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los niveles de expresión se determinan como un patrón de expresión relativo a al menos un gen de referencia o a un valor de expresión medio computarizado.
-
- 6.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha etapa de combinar matemáticamente los valores de nivel de expresión comprende una etapa de aplicar un algoritmo a valores representativos de un nivel de expresión de PS100 y PCSK6.
-
- 7.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho algoritmo es una combinación lineal de dichos valores representativos de un nivel de expresión de PS100 y PCSK6.
-
- 8.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que un valor para un representante de un nivel de expresión de un gen determinado se multiplica por un coeficiente.
-
- 9.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se determinan uno, dos o más umbrales para dicha puntuación combinada y se discriminan grupos aplicando el umbral en la puntuación combinada.
-
- 10.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se determinan uno, dos o más umbrales para dicha puntuación combinada y se discriminan en (1) «beneficio previsto» y «beneficio no previsto»,
(2) «beneficio previsto» y «efecto adverso previsto», (3) «beneficio previsto», «efecto indiferente previsto» y «efecto adverso previsto», o más grupos de riesgo con diferentes probabilidades de beneficio aplicando el umbral en la puntuación combinada. -
- 11.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una alta puntuación combinada es indicativo de un beneficio del tratamiento basado en taxano.
-
- 12.
- El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la información con respecto a los parámetros clínicos del paciente se procesa en la etapa de combinar matemáticamente los valores de nivel de expresión para que los genes produzcan una puntuación combinada.
-
- 13.
- Uso de un kit para realizar un procedimiento de al menos una de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo
113imagen2 dicho kit un conjunto de oligonucleótidos que pueden unirse específicamente a secuencias o a secuencias de fragmentos de los genes.114
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| US7622251B2 (en) | 2004-11-05 | 2009-11-24 | Genomic Health, Inc. | Molecular indicators of breast cancer prognosis and prediction of treatment response |
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| US20070099209A1 (en) | 2005-06-13 | 2007-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
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| WO2007030611A2 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | A calculated index of genomic expression of estrogen receptor (er) and er related genes |
| EP2041307A2 (en) | 2006-07-13 | 2009-04-01 | Siemens Healthcare Diagnostics GmbH | Prediction of breast cancer response to taxane-based chemotherapy |
| EP2061885A4 (en) | 2006-09-15 | 2011-03-09 | Univ Mcgill | BREAST CANCER INDICATOR DERIVED FROM STROMA |
| US20100003336A1 (en) | 2006-12-01 | 2010-01-07 | The Regents Of The University Of California | Vesicles of self-assembling block copolymers and methods for making and using the same |
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