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ES2646003T3 - Procedimiento de producción de carboxamidas - Google Patents

Procedimiento de producción de carboxamidas Download PDF

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ES2646003T3
ES2646003T3 ES13788770.9T ES13788770T ES2646003T3 ES 2646003 T3 ES2646003 T3 ES 2646003T3 ES 13788770 T ES13788770 T ES 13788770T ES 2646003 T3 ES2646003 T3 ES 2646003T3
Authority
ES
Spain
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fluoro
methyl
cyclopropyl
carboxamide
difluoromethyl
Prior art date
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Active
Application number
ES13788770.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Lindner
Sergii Pazenok
Frank Volz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
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Publication date
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Publication of ES2646003T3 publication Critical patent/ES2646003T3/es
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

Procedimiento de preparación de derivados de carboxamida de fórmula (I)**Fórmula** en la que R se selecciona entre el listado de 2-isopropilo, 2-ciclopropilo, 2-terc-butilo, 5-cloro-2-etilo, 5-cloro-2- isopropilo, 2-etil-5-fluoro, 5-fluoro-2-isopropilo, 2-ciclopropil-5-fluoro, 2-ciclopentil-5-fluoro, 2-fluoro-6-isopropilo, 2-etil- 5-metilo, 2-isopropil-5-metilo, 2-ciclopropil-5-metilo, 2-terc-butil-5-metilo, 5-cloro-2-(trifluorometilo), 5-metil-2- (trifluorometilo), 2-cloro-6-(trifluorometilo), 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometilo) y 2-etil-4,5-dimetilo, caracterizado porque haluros de 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo de fórmula (II)**Fórmula** en la que Hal es F, CI o Br, se hacen reaccionar con derivados de amina de fórmula (III) o (IY)**Fórmula** en la que R es como se ha definido anteriormente, X es F, CI, Br, J, HSO4, CH3COO, BF4, CH3SO3, CF3COO o CF3SO3, en ausencia de un aceptor de ácido adicional, y en la que se usan entre 0,8 y 1,5 moles de derivados de amina de fórmula (III) o (IY) por mol del compuesto de fórmula (II).

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de produccion de carboxamidas
La presente invencion se refiere a un procedimiento innovador de preparacion de ciclopropamidas conocidas fungicidamente activas a partir de los correspondientes haluros de acido pirazolico y derivados de ciclopropilaminas en ausencia de un aceptor de acido.
Se conoce a partir de la solicitud internacional WO2010/130767 que los derivados de N-cicloalquil-bencil-amida pueden obtenerse haciendo reaccionar el cloruro de acido correspondiente con los derivados de ciclopropilaminas deseados en presencia de un aglutinante acido.
Asimismo se conoce a partir de la solicitud de patente internacional WO2007/087906 que los derivados de N- cicloalquil-bencil-amida pueden obtenerse haciendo reaccionar el cloruro de acido correspondiente con los derivados de ciclopropilaminas deseados. No obstante, dicho documento no desvela espedficamente un procedimiento en ausencia de un aglutinante acido.
Tambien se conoce de la solicitud de patente internacional WO2006/136287 que fluoruro de 5-fluoro-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-carbonilo puede reaccionar en ausencia de aceptores de acido con diferentes derivados de anilina para formar las correspondientes carboxamidas. La reaccion fue posible sin aceptores de acido puesto que el acido debil (HF) formado durante la reaccion no produjo sales con un bajo contenido de anilinas basicas y la reaccion puede realizarse hasta su complecion.
No obstante, la utilizacion de las bases axilares (aceptores de acido) como NEt3, Py o bases inorganicas como NaOH suele ser obligatoria para la formacion de amidas obtenidas a partir de haluros de acidos y aminas (procedimiento de Schotten-Baum). En muchos casos, el exceso de las aminas, usadas para la formacion de la amida, puede usarse tambien para atrapar el acido formado. La utilizacion de la base adicional hace que el procedimiento sea mas caro.
Actualmente se ha descubierto que las carboxamidas de la formula (I)
imagen1
en la que R se selecciona entre el listado de 2-isopropilo, 2-ciclopropilo, 2-terc-butilo, 5-cloro-2-etilo, 5-cloro-2-
isopropilo, 2-etil-5-fluoro, 5-fluoro-2-isopropilo, 2-ciclopropil-5-fluoro, 2-ciclopentil-5-fluoro, 2-fluoro-6-isopropilo, 2-etil-
5-metilo, 2-isopropil-5-metilo, 2-ciclopropil-5-metilo, 2-terc-butil-5-metilo, 5-cloro-2-(trifluorometilo), 5-metil-2-
(trifluorometilo), 2-cloro-6-(trifluorometilo), 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometilo) y 2-etil-4,5-dimetilo,
pueden prepararse haciendo reaccionar haluros de 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo de formula
(II)
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en la que Hal es F, CI o Br,
con derivados de aminas de formula (III)
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en la que R es como se ha definido anteriormente,
en ausencia de un aceptor de acido (tambien llamado aglutinante acido).
En el contexto de la invencion, "en ausencia de un aceptor de acido" significa "en ausencia de un aceptor de acido distinto del reactivo de amina (IN)" o "en ausencia de un aceptor de acido adicional" en el que "adicional" significa ademas del derivado de amina de formula (III), que forma parte de la reaccion.
Las aminas pueden usarse igualmente en forma de sus sales de formula (IY)
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en la que X es F, CI, Br, J, HSO4, CH3COO, BF4, CH3SO3, CF3COO o CF3SO3.
Sorprendentemente, las carboxamidas de formula (I) pueden prepararse bajo las condiciones de la invencion con buenos rendimientos de pureza y selectividad altas. Una ventaja adicional del procedimiento segun la invencion es que el tratamiento final es mas sencillo, ya que no se necesita un aceptor de acido. Esto produce que no haya aguas residuales, un procedimiento de purificacion mas facil sin aislamiento previo mediante la adicion de un alcohol alifatico en el mismo recipiente de reaccion, y el procedimiento puede efectuarse en una concentration mas alta de hasta 50-70 % en p/p.
El producto resultante se ha obtenido con una pureza sorprendente superior al 95 % o incluso cerca del 100 %, y con menos reactivo y esfuerzo, mientras que las condiciones anteriores en presencia de un aceptor de acido en general conducen a una pureza cerca (o inferior al) 85-90%. Dicha pureza sorprendente puede ser debido a la ausencia de productos secundarios como acido pirazolico fabricado por hidrolisis del cloruro de acido en presencia de un aceptor de acido o derivado de la sustitucion de fluor muy reactivo en position 5 por un aceptor de acido como NEt3, NaOH, K2CO3. La ausencia de dichos productos secundarios aumenta la pureza del producto final y hace que la purificacion sea menos compleja y diflcil.
Adicionalmente, el procedimiento sin aceptor de acido es sorprendentemente menos sensible a las impurezas presentes en las aminas (p. ej., humedad o alcoholes procedentes de las etapas previas). Dicho efecto sorprendente puede deberse al hecho de que estas impurezas no reaccionan con cloruro de acido bajo las condiciones de la invencion y no afectan a la pureza del producto final. La consecuencia ventajosa es que las aminas con una pureza baja podrlan aun usarse con exito para la production de carboxamidas de formula (I) haciendo que el procedimiento segun la invencion sea economicamente mas valioso y simple.
Cuando, por ejemplo, cloruro de 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo y N-(2-isopropil-5-cloro- bencil)ciclopropilamina se usan como materiales de partida, el procedimiento segun la invencion puede ilustrarse por el siguiente esquema de formulas:
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Se conocen el cloruro de 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo y el fluoruro de formula (II) usados como material de partida en el rendimiento del procedimiento segun la invencion (documentos WO 2011131615; WO 2011061205).
Se da preferencia en el uso de aminas de formula (III-1) o su sal (IY-1)
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El procedimiento segun la invencion se usa preferentemente para preparar un compuesto de formula (I) seleccionado entre el grupo que consiste en:
N-cidopropil-3-(difluorometN)-5-fluoro-N-(2-isopropNbencN)-1-metiMH-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-N-(2-ciclopropilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(2-terc-butilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(5-cloro-2-etilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5-fluorobencil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(5-fluoro-2-isopropilbencil)-1-metiMH-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-N-(2-ciclopropil-5-fluorobencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(2-ciclopentil-5-fluorobencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-fluoro-6-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5-metilbencil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropil-5-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-cidopropil-N-(2-ciclopropil-5-metilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(2-terc-butil-5-metilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-[5-cloro-2-(trifluoromtill)bencil]-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
(compuesto A15),
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)bencil]-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A16),
N-[2-cloro-6-(trifluorometil)bencil]-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
N-[3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-
carboxamida,
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-4,5-dimetilbencil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, y N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carbotio-amida.
Los derivados de aminas de formula (III) y sus sales son conocidos o pueden prepararse de una manera conocida. El procedimiento segun la invencion puede realizarse en presencia de un diluyente. Los diluyentes utiles para este fin incluyen todos los disolventes inertes organicos, preferentemente hidrocarburos alifaticos, alidclicos o aromaticos, por ejemplo eter de petroleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina; hidrocarburos halogenados, por ejemplo clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; eteres tales como dietileter, diisopropil eter, metil t-butil eter, metil tamil eter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano o anisol; cetonas tales como acetona, butanona, metilisobutilcetona o ciclohexanona; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o i-butironitrilo o benzonitrilo; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida, se usan mas preferentemente clorobenceno y tolueno.
Las temperaturas de reaccion en el rendimiento del procedimiento segun la invencion pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio. En general, se emplean temperaturas de 70 °C a 150 °C, preferentemente temperaturas de 80 °C a 140 °C.
En la rendimiento del procedimiento segun la invencion, se usan en general entre 0,8 y 1,5 moles, preferentemente cantidades equimolares, de derivados de aminas de formula (III) y (IY) por mol de haluros de 1-metil-3-difluorometil- 5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo de formula (II).
Dependiendo de la reactividad de los reactivos, el tiempo de reaccion puede ser de hasta 15 horas, pero la reaccion tambien puede finalizarse incluso antes en caso de conversion completa. Se da preferencia a tiempos de reaccion de 5-10 horas.
Todos los procedimientos segun la invencion se realizan generalmente bajo presion convencional. Sin embargo, es posible trabajar a presion elevada o reducida - en general entre 0,1 bar y 10 bar.
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Para el tratamiento final es suficiente eliminar el disolvente y precipitar el producto formado. Tambien es posible extraer el producto y lavar la solucion con agua. En todos los casos, el producto se formo con una pureza de mas del 95 % de modo que no era necesaria ninguna purificacion adicional.
La preparacion de la invencion de carboxamidas de formula (I) se describe en los siguientes ejemplos, que ilustran adicionalmente la descripcion anterior. Sin embargo, los ejemplos no deben interpretarse de manera restrictiva.
Ejemplos de preparacion
Ejemplo de preparacion: N-(2-isopropil-5-cloro-bencil)-N-ciclopropil-5-fluoro-1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4- carboxamida
En un gas protector (argon), se carga inicialmente una solucion de 22,4 g (100 mmol) de N-(2-isopropil-5-cloro- bencil) ciclopropilamina en 100 ml de clorobenceno. Se anaden 21,2 g (100 mmol) de cloruro de 1-metil-3- difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo y la mezcla se agita a 100 °C durante 8 h. Para el tratamiento final, el disolvente se elimino al vado y el residuo se lavo con 50 ml de isopropanol fno para dar 37 g (93 % en teona) de carboxamida en forma de cristales blancos con un punto de fusion de 108-110 °C.
Ejemplo de preparacion: N-(4-trifluorometil-bencil)-N-ciclopropil-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida
Una solucion de 25 g de clorhidrato de N-(4-trifluorometil-bencil) ciclopropilamina, 17 g de cloruro de 5-fluoro-1,3- dimetil-1H-pirazol-4-carbonilo se calento en 200 ml de tolueno a 100 °C durante 8 h. El disolvente se elimino bajo presion reducida. El residuo se lavo con 50 ml de isopropanol fno para dar 31 g de N-(4-trifluorometil-bencil)-N- ciclopropil-5-fluoro-1,3-dimetill-1H-pirazol-4-carboxarnida deseada como un solido blanco (LogP = 2,8).
Preparados similares
N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, rendimiento del 93 %.
N-ciclopropil-N-(2-ciclopropilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, rendimiento del 95 %.
N-(2-terc-butilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, rendimiento del 93 %.
N-(5-cloro-2-etilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, rendimiento del 89 %. N-(5-cloro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida,
rendimiento del 97 %.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparacion de derivados de carboxamida de formula (I)
    imagen1
    en la que R se selecciona entre el listado de 2-isopropilo, 2-ciclopropilo, 2-terc-butilo, 5-cloro-2-etilo, 5-cloro-2- 5 isopropilo, 2-etil-5-fluoro, 5-fluoro-2-isopropilo, 2-ciclopropil-5-fluoro, 2-ciclopentil-5-fluoro, 2-fluoro-6-isopropilo, 2-etil- 5-metilo, 2-isopropil-5-metilo, 2-ciclopropil-5-metilo, 2-terc-butil-5-metilo, 5-cloro-2-(trifluorometilo), 5-metil-2- (trifluorometilo), 2-cloro-6-(trifluorometilo), 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometilo) y 2-etil-4,5-dimetilo, caracterizado porque haluros de 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo de formula (II)
    imagen2
    10 en la que Hal es F, CI o Br,
    se hacen reaccionar con derivados de amina de formula (III) o (IY)
    imagen3
    imagen4
    en la que
    15 R es como se ha definido anteriormente,
    X es F, CI, Br, J, HSO4, CH3COO, BF4, CH3SO3, CF3COO o CF3SO3, en ausencia de un aceptor de acido adicional, y
    en la que se usan entre 0,8 y 1,5 moles de derivados de amina de formula (III) o (IY) por mol del compuesto de formula (II).
    20 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que los derivados de amina son de formula (III-1)
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  2. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2 de preparacion de derivados de carboxamida seleccionados entre el grupo que consiste en:
    N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbencil)-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A1), N-ciclopropil-N-(2-cidopropilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A2), N-(2-terc-butilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A3), N-(5-cloro-2-etilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A4), N-(5-doro-2-isopropilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A5),
    N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5-fluorobencil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A6), N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(5-fluoro-2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A7),
    N-ciclopropil-N-(2-cidopropil-5-fluorobencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A8),
    N-(2-cidopentil-5-fluorobencil)-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A9),
    N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-fluoro-6-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A10),
    N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-5-metilbencil)-5-fluoro-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A11), N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropil-5-metilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A12),
    N-ciclopropil-N-(2-cidopropil-5-metilbencil)-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A13),
    N-(2-terc-butil-5-metilbencil)-N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A14),
    N-[5-cloro-2-(trifluorometil)bencil]-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A15),
    N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-N-[5-metil-2-(trifluorometil)bencil]-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A16),
    N-[2-cloro-6-(trifluorometil)bencil]-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A17),
    N-[3-doro-2-fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-N-cidopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A18),
    N-ciclopropil-3-(difluorometil)-N-(2-etil-4,5-dimetilbencil)-5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (compuesto A19),
    y N-ciclopropil-3-(difluorometil)-5-fluoro-N-(2-isopropilbencil)-1-metil-1H-pirazol-4-carbotio-amida (compuesto A20).
  3. 4. Uso de haluros de 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo de formula (II)
    imagen6
    en la que Hal es F, CI o Br
    para la preparacion de derivados de carboxamida de formula (I)
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    imagen7
    en la que R se selecciona entre el listado de 2-isopropilo, 2-ciclopropilo, 2-terc-butilo, 5-cloro-2-etilo, 5-cloro-2- isopropilo, 2-etil-5-fluoro, 5-fluoro-2-isopropilo, 2-ciclopropil-5-fluoro, 2-ciclopentil-5-fluoro, 2-fluoro-6-isopropilo, 2-etil- 5-metilo, 2-isopropil-5-metilo, 2-ciclopropil-5-metilo, 2-terc-butil-5-metilo, 5-cloro-2-(trifluorometilo), 5-metil-2- (trifluorometilo), 2-cloro-6-(trifluorometilo), 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometilo) y 2-etil-4,5-dimetilo, en ausencia de un aceptor de acido adicional.
  4. 5. Uso de derivados de amina de formula (III)
    imagen8
    en la que R se selecciona entre el listado de 2-isopropilo, 2-ciclopropilo, 2-terc-butilo, 5-cloro-2-etilo, 5-cloro-2- isopropilo, 2-etil-5-fluoro, 5-fluoro-2-isopropilo, 2-ciclopropil-5-fluoro, 2-ciclopentil-5-fluoro, 2-fluoro-6-isopropilo, 2-etil- 5-metilo, 2-isopropil-5-metilo, 2-ciclopropil-5-metilo, 2-terc-butil-5-metilo, 5-cloro-2-(trifluorometilo), 5-metil-2- (trifluorometilo), 2-cloro-6-(trifluorometilo), 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometilo) y 2-etil-4,5-dimetilo, para la preparacion de derivados de carboxamida de formula (I)
    imagen9
    en la que R es como se ha definido anteriormente, en ausencia de un aceptor de acido adicional.
  5. 6. Uso de haluros de 1-metil-3-difluorometil-5-fluoro-1H-pirazol-4-carbonilo de formula (II)
    imagen10
    en la que Hal es F, CI o Br, y de derivados de amina de formula (III)
    imagen11
    en la que R se selecciona entre el listado de 2-isopropilo, 2-ciclopropilo, 2-terc-butilo, 5-cloro-2-etilo, 5-cloro-2- isopropilo, 2-etil-5-fluoro, 5-fluoro-2-isopropilo, 2-ciclopropil-5-fluoro, 2-ciclopentil-5-fluoro, 2-fluoro-6-isopropilo, 2-etil- 5-metilo, 2-isopropil-5-metilo, 2-ciclopropil-5-metilo, 2-terc-butil-5-metilo, 5-cloro-2-(trifluorometilo), 5-metil-2- (trifluorometilo), 2-cloro-6-(trifluorometilo), 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometilo) y 2-etil-4,5-dimetilo, para la preparacion de derivados de carboxamida de formula (I)
    imagen12
    en la que R es como se ha definido anteriormente,
    en ausencia de un aceptor de acido adicional, y en la que se usan entre 0,8 y 1,5 moles de derivados de amina de formula (III) por mol del compuesto de formula (II).
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