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ES2643840T3 - Agente terapéutico para trastornos de ansiedad - Google Patents

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ES2643840T3
ES2643840T3 ES10813754.8T ES10813754T ES2643840T3 ES 2643840 T3 ES2643840 T3 ES 2643840T3 ES 10813754 T ES10813754 T ES 10813754T ES 2643840 T3 ES2643840 T3 ES 2643840T3
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ES
Spain
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compound
mmol
test
disorder
anxiety
Prior art date
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Active
Application number
ES10813754.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Junya Kase
Tomoyuki Kanda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Description

DESCRIPCION
Agente terapeutico para trastornos de ansiedad Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente para el tratamiento y/o la profilaxs de un trastorno de ansiedad tal 5 como trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de estres post- traumatico, fobia particular, trastorno de ansiedad generalizada o similares.
Antecedentes
Trastornos de ansiedad
Los trastornos de ansiedad son una clase de problemas psicologicos, cuyas caracterfsticas importantes incluyen 10 exceso de ansiedad, temores, preocupacion, evasion, rituales forzados y similares, y pueden causar tasas de incidencia excesivas, uso excesivo de servicios de atencion medica y deterioro funcional o tener tales consecuencias. Estas son una de las condiciones psicomedicas mas comunes en los Estados Unidos y casi todos los demas pafses. La tasa de incidencia de este trastorno es bastante uniforme en diferentes culturas. En su mayorfa, las mujeres son mas propensas a experimentar trastornos de ansiedad que los hombres. Los trastornos de 15 ansiedad cronica pueden elevar la tasa de mortalidad cardiovascular, por lo que se requiere el diagnostico adecuado y la iniciacion del tratamiento rapido.
Los trastornos de ansiedad enumerados en la publicacion "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders"(4a edicion - revisada en 1994, publicada por la American Psychiatric Association, Washington D.C., EE.UU., p.393-444) incluyen trastorno de panico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de panico, fobia social, 20 trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de estres postraumatico (TEPT), trastorno de estres agudo, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), un trastorno de ansiedad a consecuencia de condiciones medicas generales, trastorno de ansiedad inducido por farmacos, fobias especfficas, trastornos de ansiedad no especificados y similares.
Trastorno de panico con o sin agorafobia
25 Los trastornos de panico son un tipo de trastornos de ansiedad, una de cuyas caracterfsticas esenciales son los ataques recurrentes de panico (es decir, un perfodo discreto de miedo intenso o incomodidad con al menos cuatro sfntomas caracterfsticos relacionados). Los ataques normalmente duran unos minutos (o, en raras ocasiones, unas horas) y son imprevisibles. Y no tienen la tendencia a ocurrir antes de la exposicion a una situacion que casi siempre causa ansiedad, o inmediatamente despues de la exposicion, como en el caso de la fobia simple. Este aspecto 30 "imprevisible" de los ataques es una caracterfstica esencial de este tipo de trastornos. Un ataque de panico comienza con la aparicion repentina de ansiedad o miedo intenso, y suele ir acompanado de sfntomas ffsicos, por ejemplo, respiraciones cortas, vertigo, sfncope, asfixia, palpitaciones, temblores, sudoracion, fiebre intermitente, nauseas, entumecimiento, sensacion de calor o escalofrfos, dolor en el pecho, y similares. Los trastornos de panico a veces se asocian con agorafobia; en casos graves, la persona afectada se niega sustancialmente a salir de su 35 casa.
En las muestras clfnicas, la agorafobia se encuentra a una tasa mas alta, mientras que en las muestras sociales locales, alrededor de un tercio a la mitad de las personas diagnosticadas con trastornos de panico tambien padecen agorafobia.
Agorafobia sin antecedentes de trastorno de panico
40 La agorafobia es una condicion caracterizada por la ansiedad al estar en un lugar o situacion de la que puede ser diffcil (o embarazoso) escapar, o donde puede ser imposible buscar ayuda, en el caso de un ataque de panico o un sfntoma de panico (por ejemplo, el temor a la aparicion de repentinos ataques de vertigo o ataques repentinos de diarrea). La agorafobia se produce en una situacion en la que no hay trastornos de panico con agorafobia ni antecedentes de trastornos de panico. Salvo que el objeto del miedo reside en la aparicion de ataques de sfntomas 45 limitados, mas que en sfntomas de panico inmovilizantes o sfntomas de panico extremadamente embarazosos o ataques de panico completos, la caracterfstica esencial de la agorafobia sin antecedentes de trastornos de panico es la misma que la caracterfstica de trastornos de panico con agorafobia.
Trastorno obsesivo
Los sfntomas primarios de los trastornos obsesivo-compulsivos son completamente graves porque pueden causar 50 angustia, ocupar mucho tiempo, u obstaculizar considerablemente la actividad diaria o el estilo de vida normal de las personas, y son obsesiones recurrentes (es decir, pensamientos, imagenes o impulsos recurrentes, y son duraderos y causan ansiedad notable) y/o compulsiones (es decir, comportamientos repetitivos o acciones mentales ejecutadas para modificar la ansiedad causada por las obsesiones de la persona afectada). Las obsesiones suelen estar relacionadas con la contaminacion, la duda (incluida la perdida de confianza en sf mismo) y la blasfemia del
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pensamiento sexual o religioso. Las compulsiones tfpicas incluyen el acto de lavarse, el acto de confirmacion, el acto de poner objetos en orden, el acto de contar objetos y similares.
Fobia social
La fobia social se caracteriza por un temor social o publico obstinado que puede ser embarazoso. Las situaciones tfpicas que una persona con fobia social teme o evita incluyen fiestas, reuniones, comer en presencia de otra persona, escribir en presencia de otra persona, discursos, conversaciones, la primera reunion con un no conocido, otras situaciones relacionadas y similares. Estar expuesto a una situacion social o publica no solo provoca reacciones inmediatas de ansiedad, sino que tambien provoca casi siempre sudores, temblores, latidos cardfacos palpitantes o llamativos, confusion mental y el deseo de huir.
El trastorno de estres postraumatico (TEPT)
Los principales sfntomas caracterfsticos incluyen revivir un suceso debido al estres postraumatico (es decir, angustia psicologica), escapar de estfmulos que recuerdan el suceso, paralisis reactiva general, aumento de la excitacion y similares. Los "sucesos" relacionados incluyen, por ejemplo, mero duelo, enfermedad cronica, friccion matrimonial y similares.
El trastorno de ansiedad generalizada (TAG)
Los TAG se caracterizan esencialmente por un estado en el que una ansiedad no realista o excesiva y dos o mas preocupaciones ambientales vivas duran 6 meses o mas. Son mas los dfas en que el enfermo se da cuenta de que es diffcil controlar esta situacion y esta molesto por las preocupaciones que los que no. Se manifiestan claramente signos como tension motora, hiperactividad autonoma, vigilancia y miradas.
Fobia particular
Las fobias especfficas son trastornos de ansiedad, cuya caracterfstica esencial es el notable miedo provocado por un estfmulo limitado (un estfmulo circunscrito); se puede decir que este estfmulo limitado es un objeto o situacion distinta del miedo a experimentar un ataque de panico, avergonzarse o sentirse avergonzado en una situacion social (esto se clasifica en fobias sociales). Se pueden citar como ejemplos, la fobia a viajar en avion, la acrofobia, la zoofobia, la tripanofobia, la hemofobia y similares.
En cuanto a los trastornos de ansiedad, se sospechan una amplia variedad de causas; en particular, temperamentos geneticos, el crecimiento y el desarrollo a lo largo de la infancia, asf como combinaciones de los mismos con experiencias posteriores de la vida. Los trastornos de ansiedad se tratan utilizando asesoramiento, psicoterapia, terapia farmacologica (farmacoterapia) y similares de manera individual o en combinacion. Los farmacos que se usan tfpicamente para tratar pacientes con trastornos de ansiedad incluyen benzodiazepina; inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS), inhibidores de la captacion de serotonina/noradrenalina (SNRI), buspirona y similares.
La benzodiazepina pertenece a una clase importante de farmacos relativamente seguros y ampliamente prescritos que tienen efectos ansiolfticos rapidos y adecuados y efectos sedantes hipnoticos. Los farmacos pertenecientes a la clase de ISRS y SNRIs se utilizan para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos de ansiedad tales como trastorno de panico, agorafobia, TOC, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobias especfficas y una gama mas amplia de trastornos de ansiedad [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7a edicion, 1, p. 1441 (1999)]. La buspirona, un agonista parcial de 5HT1A relativamente selectivo, esta aprobado por la FDA como el farmaco ansiolftico mas util para el tratamiento de TAG, y actualmente se utiliza con frecuencia como un auxiliar para ISRS [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edicion, 1, p.1441 (1999)].
Por ejemplo, es conocido que los antagonistas de los receptores A1 de adenosina facilitan la defecacion (Jpn. J. Pharmacol., Vol. 68, p.119 (1995)). Ademas, es conocido que los receptores A2A de adenosina estan particularmente implicados en el sistema nervioso central, y es conocido que los antagonistas de los receptores A2A de adenosina son utiles, por ejemplo, como farmacos para la enfermedad de Parkinson (vease el documento de no patente 2), farmacos terapeuticos para alteraciones del sueno (vease Nature Neuroscience, p 858 (2005)), farmacos para la depresion (Neurology, 61(11 Suppl 6), S82-7 (2003)) y similares. Hay muchos informes que se refieren a la relacion entre los receptores de adenosina y la enfermedad de Parkinson (Nature Reviews Drug Discovery, 5, p.845 (2006); Current Pharmaceutical Design, 14, p.1475 (2008)).
Con respecto a la asociacion entre los receptores A2A de adenosina y los sfntomas depresivos, una investigacion que utilizo ratones deficientes en receptores A2A de adenosina llevo a informar que la accion antagonizante del receptor A2A de adenosina induce cambios farmacologicos de comportamiento similares a los que aparecen con la administracion de los antidepresivos (vease Br. J. Pharmacol., 134, p.68 (2001)). Es conocido que los compuestos de xantina que poseen actividad antagonizante del receptor A2A de adenosina tienen actividad antidepresiva (por ejemplo, documento WO94/01114), y es conocido que tienen ademas actividad antiparkinsoniana (por ejemplo, Ann. Neurol., 43, p. 507 (1998)), efectos terapeuticos sobre los trastornos de ansiedad (por ejemplo, documento W02004/108137), supresion de la actividad frente a la neurodegeneracion (por ejemplo, documento WO99/12546) y
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similares. Se han descrito combinaciones de antagonistas del receptor A2A de adenosina y antidepresivos o farmacos ansiolrticos (vease el documento de patente 1).
Por otra parte, por ejemplo, es conocido que los compuestos representados por las formulas (IA), (IB), (IC), (ID) y similares tienen afinidad por los receptores A2A de adenosina y tienen un efecto terapeutico para la enfermedad de Parkinson (vease el documento de patente 2). Es conocido tambien que estos compuestos son utiles como un agente para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos del sueno (vease el documento de patente 3).
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Documentos de patentes
EP 1 894 930 describe derivados de tiazol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que tienen una actividad antagonizante del receptor A2A de adenosina para uso en el tratamiento o prevention de enfermedades asociadas con el receptor A2A de adenosina.
documento de patente 1: W02003/022283
documento de patente 2: W02005/063743 (EP 1 700 856)
documento de patente 3: W02007/015528
Documentos no de patentes
documento no de patente 1: Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, p. 247 documento no de patente 2: Progress in Neurobiology, 2007, vol. 83, p. 332 Sumario de la invencion Problemas para resolver por la invencion
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un agente para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno de ansiedad tal como trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular, trastorno de ansiedad generalizada o similares.
Medios para resolver los problemas
La presente solicitud describe los siguientes agentes (1) - (14).
(1) Un agente para uso en el tratamiento y/o la profilaxs de un trastorno de ansiedad, que comprende un derivado de tiazol representado por la formula (I)
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en donde R1 representa arilo, aralquilo, un grupo heterociclico aromatico, heterociclil-alquilo aromatico, heterociclil- alquilo alifatico o tetrahidropiraniloxi, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o morfolino; alcox inferior; alcanoilo inferior; y vinilo, y R2 representa piridilo o tetrahidropiranilo,
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo.
(2) El agente para uso en el tratamiento y/o la profilaXs de un trastorno de ansiedad, que comprende el derivado de tiazol, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun (1), en donde R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, 5,6- dihidro-2H-piridilmetilo o tetrahidropiraniloX, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, metilo, etilo, metoX y etoxi, y R2 es piridilo o tetrahidropiranilo.
(3) El agente para uso en el tratamiento y/o la profilaXs de un trastorno de ansiedad, que comprende el derivado de tiazol, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun (1), en donde R1 es piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno; alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoX inferior o morfolino; alcox inferior; alcanoilo inferior; y vinilo.
(4) El agente para uso en el tratamiento y/o la profilaXs de un trastorno de ansiedad, que comprende el derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun uno cualquiera de (1) - (3), en donde R2 es piridilo.
(5) El agente para uso en el tratamiento y/o la profilaXs de un trastorno de ansiedad, que comprende el derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun uno cualquiera de (1) - (3), en donde R2 es tetrahidropiranilo.
(6) El agente para uso en el tratamiento y/o la profilaXs de un trastorno de ansiedad, que comprende el derivado de tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun (1), en donde el derivado de tiazol representado por la formula (I) es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (IA) - (IAA).
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5 (7) El agente para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno de ansiedad, que comprende el derivado de
tiazol o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segun (1), en donde el derivado de tiazol representado por la formula (I) es un compuesto representado por una cualquiera de las siguientes formulas (IA) - (ID).
imagen11
(8) El agente segun cualquiera de (1) - (7), en donde el trastorno de ansiedad es trastorno de panico, agorafobia, 10 trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular o trastorno de ansiedad generalizada.
La presente invention proporciona
1. Un derivado de tiazol representado por la formula (IC)
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15 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de ansiedad. 2
2. El derivado de tiazol o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con 1, para uso en el tratamiento y/o profilaxis del trastorno de ansiedad seleccionado entre trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo- compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular y ansiedad generalizada trastorno.
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3. Uso del derivado de tiazol descrito en 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, para la produccion de un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de ansiedad.
4. El uso segun 3, en el que el trastorno de ansiedad es trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo- compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular o trastorno de ansiedad generalizada.
Efecto de la invencion
La presente invencion proporciona un agente para uso en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de ansiedad (por ejemplo, trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular, trastorno de ansiedad generalizada o similares) que comprende un derivado de tiazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Modo para llevar a cabo la invencion
En lo que sigue, el compuesto representado por la formula (I) se denomina a veces compuesto (I). Los compuestos que tienen otros numeros de formula se denominan tambien de la misma manera.
La definicion de cada grupo en la formula (I) es como sigue.
Los ejemplos del resto alquilo inferior del alquilo inferior, el alcoxi inferior y el alcanoflo inferior incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 atomos de carbono, y los ejemplos mas especfficos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
Los ejemplos del aralquilo incluyen aralquilo que tiene 7 a 16 atomos de carbono, y los ejemplos mas especfficos del mismo incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, fenilheptilo, feniloctilo, fenilnonilo, fenildecilo, naftilmetilo, naftiletilo, naftilpropilo, naftilbutilo, naftilpentilo, naftilhexilo, antrilmetilo, antriletilo y similares.
Los ejemplos del arilo incluyen arilo que tiene 6 a 14 atomos de carbono, y los ejemplos mas especfficos del mismo incluyen fenilo, naftilo, azulenilo, antrilo y similares.
Los ejemplos del grupo heterocfclico aromatico incluyen un grupo heterocfclico aromatico monocfclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos un atomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, un grupo heterocfclico aromatico bicfclico o tricfclico condensado en el que estan condensados anillos de 3 a 8 miembros, que tienen al menos un atomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, y similares. Los ejemplos mas especfficos del mismo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirro lopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopirid inilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazi n ilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftirid inilo, furo[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidro-5H -ciclopenta[b]pi rid i lo, 7,8-dihidro-5H- pirano[4,3-b]piridilo, 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridilo y similares.
Los ejemplos del heterociclil-alquilo aromatico incluyen un grupo en el que un grupo heterocfclico aromatico esta unido a alquileno. El grupo heterocfclico aromatico incluye los ejemplos incluidos en el grupo heterocfclico aromatico mencionado anteriormente, y los ejemplos del alquileno incluyen alquileno que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, y los ejemplos especfficos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno y similares. Los ejemplos especfficos del heterociclil-alquilo aromatico incluyen pirrolilmetilo, pirroliletilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo, piridiletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, indolilmetilo, bencimidazolilmetilo y similares.
Los ejemplos del heterociclil-alquilo alifatico incluyen un grupo en el que el grupo heterocfclico alifatico esta unido a alquileno. Los ejemplos del grupo heterocfclico alifatico incluyen un grupo heterocfclico alifatico monocfclico de 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos un atomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, un grupo heterocfclico alifatico bicfclico o tricfclico condensado en el que estan condensados anillos de 3 a 8 miembros, que tienen al menos un atomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, y similares. Los ejemplos mas especfficos del mismo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, pi perid ini lo, azepanilo, 1,2,5,6-tetrah idropi rid i lo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6 dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piridilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolidinilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-1H- cromanilo, dihidro-2H-tiocromanilo, dihidro-1H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo y similares. Los ejemplos de alquileno incluyen alquileno que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, y los ejemplos especfficos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno y similares. Los ejemplos especfficos del heterociclil-alquilo alifatico incluyen 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, 5,6-dihidro-2H-piridiletilo, tetrahidro-
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2H-piranilm etilo, 5,6-dihidro-2H-pi ranilmetilo, 5,6-dihidro-2H-piraniletilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, piperazinilmetilo, oxazolidinilmetilo y similares.
El halogeno significa cada atomo de fluor, cloro, bromo y yodo.
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo usado en la presente invencion es preferiblemente un compuesto que tiene una potente actividad antagonista frente a los receptores A2A de adenosina de entre diferentes subtipos de receptores de adenosina (por ejemplo, los receptores Ai de adenosina, A2A, A2B y A3).
Por consiguiente, el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la presente invencion es preferiblemente un compuesto que tiene una fuerte afinidad por los receptores Asa de adenosina. Por ejemplo, el compuesto es preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 50 % o mas a una concentracion de compuesto de ensayo de 3 x 10-8 mol/L, mas preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 50 % o mas a una concentracion de compuesto de ensayo de 1 x 18-8 mol/L, aun mas preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 50 % o mas a una concentracion de compuesto de ensayo de 3 x 10-9 mol/L, todavfa mas preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 50 % o mas a una concentracion de compuesto de ensayo de 1 x 10-9 mol/L, en el ensayo de union del receptor A2A de adenosina que se muestra en el Ejemplo de ensayo 1 que se menciona mas adelante. Ademas, el compuesto es preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 30 nmol/L o menos en una constante de inhibicion (valor Ki) obtenida por el ensayo, mas preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 10 nmol/L o menos, aun mas preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 3 nmol/L o menos, todavfa mas preferiblemente uno que tiene una actividad inhibidora de 1 nmol/L o menos.
Ademas, el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo usado en la presente invencion es un compuesto que tiene afinidad selective por los receptores A2A de adenosina de entre varios subtipos de los receptores de adenosina. Por ejemplo, es preferible un compuesto que tiene una afinidad mayor por los receptores A2A de adenosina que por los receptores Al de adenosina. Especfficamente, por ejemplo, el compuesto es preferiblemente un compuesto que tiene 5 veces o mas afinidad, mas preferiblemente 10 veces o mas afinidad, aun mas preferiblemente 50 veces o mas afinidad, incluso mas preferiblemente 100 veces o mas afinidad, lo mas preferiblemente 500 veces o mas afinidad por los receptores A2A de adenosina en comparacion con la de los receptores A1 de adenosina (por ejemplo, comparados en valor Ki).
La afinidad se puede determinar segun un metodo convencional, por ejemplo, segun el metodo del Ejemplo de ensayo 1 que se mencionara mas adelante, o los metodos descritos en un documento [por ejemplo, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355 (1), p. 59 (1987); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355 (2), p. 204 (1987); Br. J. Pharmacol. 117 (8), p. 1645 (1996) y similares].
Mas especfficamente, el compuesto (I) descrito en la presente memoria es preferiblemente un compuesto en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 o morfolino, alcanoilo C1-6, vinilo y alcoxi C1-6; piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 o morfolino, alcanoilo C1-6, vinilo y alcoxi C1-6; pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6 o morfolino, alcanoilo C1-6, vinilo y alcoxi C1-6; 5,6-dihidro-2H- piridilmetilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;
2.3.4.5- tetra hidropiraniloxi; pirrolilo; indolilo; oxazolopiridilo; quinolilo; 1 H-3,4-dihidropiranopiridinilo; 1H-3,4- dihidrotiopiranopiridinilo; ciclopentapiridilo; o piridilmetilo,
mas preferiblemente un compuesto en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi; piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi; pirimidinilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi; 5,6- dihidro-2H-piridilmetilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi; o 2,3,4,5-tetrahidropiraniloxi, aun mas preferiblemente un compuesto en el que R1 es piridilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de cloro, metilo y metoxi; pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de cloro, metilo y metoxi; 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo; o
2.3.4.5- tetrahidropiraniloxi. Mas especfficamente, el compuesto (I) es preferiblemente, por ejemplo, los compuestos de las siguientes formulas (IA) - (IaA).
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*compuesto de la presente invencion
Las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales de adiaon de acido farmaceuticamente aceptables, sales metalicas, sales de amonio, sales de adicion de aminas organicas, sales de adicion de aminoaados, y similares. Las sales de adiaon de acido farmaceuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos tales como hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato y fosfato; sales de acidos organicos tales como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato, y metano sulfonato, y similares. Los ejemplos de las sales metalicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio, y una sal de potasio; sales de metales alcalinoterreos tales como una sal de magnesio, y una sal de calcio; una sal de aluminio; una sal de cinc, y similares. Los ejemplos de las sales de amonio farmaceuticamente aceptables incluyen sales de amonio, tetrametilamonio, y similares. Los ejemplos de las sales de adicion de aminas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de morfolina, piperidina, o similares. Los ejemplos de las sales de adicion de aminoaados farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de lisina, glicina, fenilalanina, acido aspartico, acido glutamico, o similares.
El compuesto (I) se puede producir segun un metodo conoado, por ejemplo, el metodo descrito en el documento WO 2005/063743 y similares.
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en donde R1 y R2 son como se han definido antes, y X representa un atomo de cloro, un atomo de bromo o similares.
Especificamente, como se muestra en la formula mencionada antes, el compuesto (I) se puede producir, por ejemplo, hadendo reaccionarel compuesto (la) descrito en el documento WO 2005/063743 preferiblemente con 0,5 a 5 equivalentes de compuesto (lb) en un disolvente tal como metanol, didorometano, cloroformo, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), piridina, agua, o un disolvente mezcla de los mismos y similares, preferiblemente en presencia de 1 a 5 equivalentes de un agente de condensacion tal como 1,3-diciclohexanocarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y similares, si es necesario, en presencia de preferiblemente 1 a 5 equivalentes de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) monohidrato, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares, a una temperatura entre -20 °C yel punto de ebullicion del disolvente utilizado, durante un tiempo de 5 min a 72 h.
Alternativamente, el compuesto (I) se puede producir tambien, por ejemplo, hadendo reaccionarel compuesto (la) descrito en el documento WO 2005/063743 preferiblemente con 1 a 10 equivalentes del compuesto (Ic) sin disolvente o en un disolvente tal como didorometano, cloroformo, 1,2-didoroetano, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, THF, DMF, DMA piridina y similares, si es necesario, en presencia de preferiblemente 1 a 10 equivalentes de una base tal como carbonato de potasio, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares, a una temperatura entre -20 °C y 150 °C, durante un tiempo de 5 min a 72 h.
El compuesto (I) puede existir como estereoisomeros tales como isomeros geometricos o isomeros opticos, o tautomeros. Todos los posibles isomeros yuna mezcla de los mismos, induyendo los mencionados anteriormente, se pueden utilizar como el agente de la presente invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastomo de ansiedad.
Para obtener una sal del compuesto (I), cuando el compuesto (I) se obtiene en la forma de una sal, se puede purificar tal como esta. Ademas, cuando se obtiene el compuesto en una forma libre, el compuesto (I) se puede disolver o suspender en un disolvente adecuado, seguido por la adicion de un acido o una base para formar una sal. Entonces, se puede aislary purificar la sal resultante.
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden existir en la forma de un aducto con agua o con diferentes disolventes. Tal aducto se puede utilizar tambien como el agente de la presente invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastomo de ansiedad.
Una accion farmacologica del compuesto representative (I) se explica ahora especificamente por medio de ejemplos experimentales.
Ejemplo de ensayo 1: Accion de union del receptor de adenosina
(1) Ensayo de union del receptor A2A de adenosina
El ensayo se puede realizar, por ejemplo, segun el metodo de Varani et al. (British Journal of Pharmacology, 117, p. 1693 (1996)).
Especificamente, por ejemplo, los receptores recombinantes humanos Asa de adenosina se expresan en celulas HEK-293. Se recogen las membranas celulares de las celulas que expresan el receptor, y se prepara una suspension de membrana celular. Despues de dilucion con tampon de hidrocloruro de tris(hidroximetil)-aminometano (Tris HCI), se anaden a la suspension de membrana celular 2-[p-(2-carboxietil)fenetilamino]-5,-(A/- etilcarboxamido)adenosina marcada con tritio (3H-CGS21680: 50 mmol/L) y una solucion del compuesto de ensayo (solucion en dimetilsulfoxido del compuesto de ensayo), para union a los receptores. Despues de la reaccion, se somete la mezcla a filtracion por suedon rapida utilizando papel de filtro de fibra de vidrio, y se mide la radiactividad del papel de filtro de fibra de vidrio. De esta manera, se puede determinar la tasa de inhibicion del compuesto de ensayo para la union del receptor A2A de adenosina humana (union de 3H-CGS21680).
El ensayo se puede realizar tambien segun el metodo de Bruns et al. (Molecular Pharmacology, Vol. 29, p. 331, 1986).
Especificamente, por ejemplo, se suspende el cuerpo estriado de rata en 50 mL de tampon Tris HCI enfriado en
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hielo (50 mmol/L, pH 7,7) utilizando un homogeneizador Polytron y se centrifuga la suspension. El precipitado resultante se resuspende anadiendo tampon Tris HCl (50 mmol/L), seguido por centrifugacion de la misma manera. El precipitado final resultante se suspende en tampon Tris HCl (50 mmol/L) [que contiene cloruro de magnesio (10 mmol/L), y adenosina desaminasa (0,02 unidades/mg de tejido)] para preparar la suspension a la concentracion tisular de 5 mg (peso humedo)/mL. Se anaden CGS-21680 marcada con tritio (concentracion final de 6,0 mmol/L), y la solucion del compuesto de ensayo (solucion en dimetilsulfoxido del compuesto de ensayo diluida con tampon Tris HCl). La mezcla se deja en reposo a 25 °C durante 120 minutos, seguido de filtracion por succion rapida utilizando papel de filtro de fibra de vidrio, y despues se lava inmediatamente con tampon Tris HCl enfriado con hielo (50 mmol/L). El papel de filtro de fibra de vidrio se coloca entonces en un vial, y se anade Microscinti (PKI). Despues, se mide la radiactividad con un TopCount (PerkinElmer), de modo que se puede determinar la tasa de inhibicion para la union del receptor A2A de adenosina de rata (union de 3H-CGS21680) del compuesto de ensayo.
La tasa de inhibicion se puede calcular por la siguiente ecuacion.
[Ecuacion 1]
, [rant id. End. de miid n en present1 is de tar mam — cantidad de undo n ns especifical
tasa de inhibit™ C%J = -------------------—-------—--------------------73-3-3-----------------------73----------------- XlOQ
L cantidad total deiminn— cantidad de union lid especitica J
En la ecuacion, la cantidad total de union se refiere a la radiactividad unida de 3H-CGS21680 en ausencia del compuesto de ensayo. La cantidad de union no especffica se refiere a la radiactividad unida de 3H-CGS21680 en presencia de 50 pmol/L de 5'-N-etilcarboxamidaadenosina (NECA) o 100 pmol/L de ciclopentiladenosina (CPA). La cantidad de union en presencia de farmaco se refiere a la radiactividad unida de 3H-CGS21680 en presencia del compuesto de ensayo.
En el ensayo anterior, la tasa de inhibicion para el receptor Asa de adenosina a diferentes concentraciones del compuesto de ensayo o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y la concentracion de compuesto de ensayo a la que el compuesto de ensayo inhibe la union en un 50 % (IC50) se puede calcular ajustando apropiadamente la concentracion del compuesto de ensayo.
La constante de inhibicion (valor Ki) del compuesto de ensayo para la union del receptor Asa de adenosina se puede calcular segun la siguiente ecuacion.
[Ecuacion 2]
Ki = IC50/(1 + L/Kd)
En la ecuacion, L indica la concentracion de la 3H-CGS21680 utilizada en el ensayo, y Kd es la constante de disociacion de la 3H-CGS21680 utilizada en el ensayo.
En lugar de 3H-CGS21680, se puede utilizar 3H-5-amino-7-(2-feniletil)-2-(2-furil)pirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pirimidina (3H-SCH58261) y similares.
(2) Ensayo de union del receptor A1 de adenosina
La constante de inhibicion (valor Ki) del compuesto de ensayo para los receptores A1 de adenosina se puede calcular de la misma manera que en (1), utilizando los siguientes materiales.
Especfficamente, por ejemplo, se utilizan membranas de celulas CHO humanas que expresan el receptor A1, y, como compuesto marcado, se utiliza, por ejemplo, 1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina marcada con tritio (3H-DPCPX). La cantidad de union no especffica se puede determinar midiendo la radiactividad unida de 3H-DPCPX en presencia, por ejemplo, de 100 pmol/L de (-)-N6-2-fenilisopropil-adenosina (R(-)-PIA). La afinidad del compuesto de ensayo por los receptores A1 humanos de adenosina se puede confirmar de esta manera.
Aternativamente, por ejemplo, se utiliza membrana celular de rata que expresa el receptor A1 (PerkinElmer), y como compuesto marcado, se utiliza, por ejemplo, N6-ciclohexiladenosina marcada con tritio (3H-CHA). Para la medida de la cantidad de union no especffica, se mide la radiactividad unida de 3H-CHA en presencia de, por ejemplo, 10 pmol/L de DPCPX, y se puede confirmar la afinidad del compuesto de ensayo por los receptores A1 de adenosina de rata.
Por los ensayos anteriores (1) y (2), se pueden confirmar las afinidades selectivas del derivado de tiazol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, utilizado en la presente invencion, por los receptores A2A de adenosina.
(3) Afinidad del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo por los receptores de adenosina
Agunos de los ejemplos de las afinidades del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo por el receptor A1 de adenosina y el receptor A2A de adenosina se presentan a continuacion. Se debe tener en cuenta que los resultados de ensayo que siguen son los medidos por MDS Pharma Services Inc. segun los metodos anteriores.
Compuesto N°
Tasa de inhibicion* para la union del receptor A2A de adenosina humano (union de 3H-CGS21680) Tasa de inhibicion* para la union del receptor A1 de adenosina humano (union de 3H-DPCPX)
(IA)
92 % 14 %
(IB)
98 % 4 %
(IC)**
88 % 29 %
TD
100% 28%
*tasa de inhibicion para el compuesto a 100 nmol/L
** compuesto para uso en la presente invencion
El ensayo mencionado antes ha confirmado que el compuesto (I) muestra afinidad selective por los receptores A2A 5 de adenosina.
Ejemplo de ensayo 2. Actividad de union del receptor de adenosina (2)
De la misma manera que en el Ejemplo de ensayo 1 mencionado antes, se confirmo la afinidad del compuesto (IE) - (IAA) por los receptores de adenosina (los resultados del ensayo fueron los medidos por Ricerca Biosciences, LLC segun los metodos anteriores).
10 [Tabla 2] La afinidad por el receptor de adenosina
Compuesto N°
Tasa de inhibicion * para la union del receptor A2A de adenosina humano (union de 3H- CGS21680) Tasa de inhibicion * para la union del receptor A1 de adenosina humano (union de 3H- DPCPX) Compuesto N° Tasa de inhibicion * para la union del receptor A2A de adenosina humano (union de 3H- CGS21680) Tasa de inhibicion * para la union del receptor A1 de adenosina humano (union de 3H-DPCPX)
(IE)
93 % 33 % (IF) 107 % 50 %
(IG)
102 % 91 % (IH) 98 % 67 %
(II)
85 % 19 % (IJ) 93 % 21 %
(IK)
92 % 24 % (IL) 85 % 20 %
(IM)
98 % 47 % (IN) 93 % 21 %
(IO)
97 % 56 % (IP) 98 % 18 %
(IQ)
100 % 18 % (IR) 107 % 30 %
(IS)
90 % 10 % (IT) 91 % 37 %
(IU)
110 % 36 % (IV) 98 % 23 %
(IW)
98 % 23 % (IX) 101 % 18 %
(TV)
97% 8% (IZ) 102% 21%
(IAA)
98 % 9 %
* Tasa de inhibicion para el compuesto a 100 nmol/L
De los ensayos anteriores, se ha confirmado que el compuesto (I) muestra afinidad selectiva por los receptores A2A de adenosina.
Ejemplo de ensayo 3 Efecto del compuesto (I) o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el ensayo de conducta de enterramiento de marmoles en ratones
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Este ensayo se conoce como uno de los sistemas de ensayo para los ansiolfticos (Folia Pharmacologica Japonica, 126, p.94 (2005)). La conducta de enterramiento de canicas del raton es una conducta del raton caracterizada por enterrar canicas en una capa de serrfn sobre la que se han colocado las canicas, y es suprimida, sin ir acompanada de inhibicion motora, por inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS). Dado que el comportamiento del raton para tratar de cubrir y enterrar las inofensivas canicas en la capa de serrfn es aparentemente similar a las compulsiones en los pacientes con trastornos obsesivo-compulsivos, que son repetidas a pesar de que reconocen que son poco razonables, y tambien dado que los ISRS son eficaces como farmacos terapeuticos para trastornos obsesivo-compulsivos, y por otras razones, la conducta de enterramiento de canicas se esta posicionando como un modelo animal de trastorno obsesivo-compulsivo.
En este estudio se usaron ratones ICR machos (que pesaban 27,6 a 42,9 g, Japon SLC, Inc.). Una hora despues de la a dm in is tra cion oral de un vehfculo [agua para inyeccion (Otsuka Pharmaceutical Factory) que contenfa metilcelulosa (MC) a una concentracion de 0,5% p/v; 0,5% p/v de solucion de MC; grupo control] o el compuesto de ensayo (preparado suspendiendolo en una solucion al 0,5% p/v de MC para obtener una concentracion de dosificacion de 0,1 ml por 10 g de peso corporal de raton, grupo de farmaco), se coloco cada raton en una jaula, se colocaron igualmente 25 canicas (18 mm de diametro) sobre la superficie de la capa de serrfn (hasta 5 cm desde el fondo de la jaula). 30 minutos mas tarde, se conto el numero de canicas mas que semienterradas en la capa de serrfn. El recuento se realizo a ciegas.
Los efectos del farmaco se expresan como el numero realmente medido de canicas enterradas y la tasa de inhibicion se calcula por la siguiente ecuacion.
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X100
Cuando se administro el compuesto (IC) a una dosis de 3 mg/kg, se inhibio significativamente la conducta de enterramiento de canizas en ratones (% de inhibicion: 73,7%).
Dado que el compuesto (IC) exhibio un efecto de inhibicion en el ensayo descrito anteriormente, el compuesto (I) que tiene una afinidad selectiva hacia los receptores A2A de adenosina se considero util en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de ansiedad, incluyendo trastornos obsesivo-compulsivos.
Ejemplo de ensayo 4 Action del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la prueba de interaction social en ratas
Dos ratas criadas por separado que pesan casi lo mismo se colocan en la misma jaula de medicion y se examinan las interacciones sociales, tales como olfateo, seguimiento y acicalamiento presentadas por las dos ratas. Se sabe que estas interacciones sociales aumentan con la administration de los ansiolfticos existentes. Esta prueba esta pensada como un modelo animal de fobia social o trastornos de ansiedad generalizada porque se considera que los entornos sociales contradictorios entre dos ratas causan estres (Eur. J. Pharmacol., 408, pag. 41 (2000)).
En este estudio se usaron ratas macho SD (que pesaban entre 201,8 y 285,6 g, Charles River Japan Inc.). El dfa de la evaluation conductual, los animales se aclimataron al entorno de ensayo a partir de 4 horas antes del comienzo del experimento. Sesenta minutos despues de la administracion oral de un vehfculo (0,5% p/v de solucion de MC) o un compuesto de ensayo (preparado en suspension en solucion de 0,5% p/v de MC para obtener una concentracion de dosificacion de 0,5 ml por 100 g de peso corporal de rata) se permitio que dos ratas se encontraran en una caja de acrflico (50 x 50 x 50 cm). El tiempo total de los comportamientos de interaccion social (olfateo, seguimiento, acicalamiento y similares) durante la monitorizacion por espacio de 10 minutos inmediatamente despues del encuentro (tiempo de interaccion entre las ratas) se midio con un cronometro.
Cuando se administro el compuesto (IC) a una dosis de 0,3 mg/kg, el tiempo de interaccion entre ratas aumento significativamente (119,3 ± 9,0 segundos frente a 85,2 ± 7,6 segundos para el tratamiento con vehfculo, P = 0,01545, ensayo de Dunnett). La actividad espontanea tambien aumento significativamente (12922,7 ± 646,8 recuentos versus 8635,3 ± 506,4 recuentos para el tratamiento del vehfculo, P <0,001, prueba de Dunnett).
Dado que el compuesto (IC) exhibio un efecto en el ensayo descrito anteriormente, el compuesto (I) que tiene una afinidad selectiva por los receptores A2A de adenosina se considero util en el tratamiento y/o prevention de trastornos de ansiedad, incluyendo fobia social y/o trastornos de ansiedad generalizados.
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Ejemplo de ensayo 5 Efecto del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo sobre la conducta de tipo ansiedad inducida pon farmacos en el ensayo de interaccion social en natas
Usando el metodo del Ejemplo de Ensayo 4, se examino el efecto de un compuesto sobre la ansiedad inducida con la administracion de una sustancia ansiogenica. La yohimbina (antagonista del receptor a2 de adrenalina) se conoce como una de las sustancias ansiogenicas. Se cree que la hiperactividad del locus coeruleus que acompana a la accion antagonizante del receptor a2 contribuye a la acci on inductora de ansiedad de la yohimbina. Los sfntomas de ansiedad que se desarrollan con la administracion de yohimbina a personas sanas se reportaron como similares a trastornos de panico, en cuya fisiopatologfa se considera que esta en gran parte implicada la actividad anormal del locus coeruleus. Por esta razon, se cree que la ansiedad inducida por yohimbina es un modelo que refleja bien los sfntomas de ansiedad (por ejemplo, trastornos de panico) que acompanan a la actividad anormal del locus coeruleus.
Mientras tanto, el clorhidrato de meta-clorofenilpiperadina (mCPP) es una sustancia ansiogenica que tiene accion estimulante del receptor 5-HT2. Se informo de que mCpP inducfa sfntomas de ansiedad en sujetos sanos y agravaba los sfntomas del trastorno de ansiedad generalizada en seres humanos. La respuesta de ansiedad inducida por mCPP es un modelo experimental que refleja bien la ansiedad (por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizada) causada por senalizacion anormal especialmente a traves de los receptores 5-HT2 .
Primero, se examino el efecto sobre la ansiedad inducida por Yohimbina.
En un grupo que recibio un vehfculo (solucion de MC al 0,5% p/v) administrado 30 minutos antes de la medicion, el tiempo de interaccion medio entre ratas observado fue de 90,6 ± 7,1 segundos. Por el contrario, en un grupo que recibio yohimbina administrada 30 minutos antes de la medicion (preparada disolviendose en solucion de MC al 0,5% p/v para obtener una concentracion de dosificacion de 0,25 ml por 100 g de peso corporal de rata y administrada oralmente a una dosis de 5 mg/kg), el tiempo de interaccion entre ratas disminuyo significativamente (57,6 ± 3,4 segundos, P = 0,0010, ensayo de Aspin-Welch). Cuando se administro el compuesto (IC) (preparado en suspension en una solucion de 0,5% p/v de MC para obtener una concentracion de dosificacion de 0,25 ml por 100 g de peso corporal de rata) a una dosis de 0,03 mg/kg 30 minutos antes de la administracion de yohimbina, la reduccion de tiempo de interaccion descrita anteriormente con yohimbina (5 mg / kg) mejoro significativamente (0,03 mg/kg: 90,3 ± 5,0 segundos, P = 0,00019, prueba de Acero).
A continuacion, se examino el efecto sobre la ansiedad inducida por mCPP.
En un grupo que recibio un vehfculo (0,5% p/v de MC, administrado oralmente a 0,25 ml por 100 g de peso corporal de rata) administrado 30 minutos antes de la medicion, el tiempo de interaccion medio entre ratas observado fue de 83,4 ± 5,1 segundos. Por el contrario, en un grupo que recibfa mCPP administrado 30 minutos antes de la medicion (preparado disolviendose en una solucion de 0,5% p/v de MC para obtener una concentracion de dosificacion de 0,25 ml por 100 g de peso corporal de rata y administrado oralmente a una dosis de 0,5 mg/kg), el tiempo de interaccion entre ratas disminuyo significativamente (32,5 ± 3,6 segundos, P <0,001, prueba t de Student). Cuando se administro el compuesto (IC) (una suspension en una solucion de 0,5% p/v de MC preparada para obtener una concentracion de dosificacion de 0,25 ml por 100 g de peso corporal de rata) a una dosis de 0,3 mg/kg 30 minutos antes de la administracion de mCPP, la reduccion del tiempo de interaccion descrita anteriormente por mCPP (0,5 mg/kg) mejoro significativamente (0,3 mg/kg: 62,4 ± 6,9 segundos, P <0,001, prueba de Dunnett).
Dado que el compuesto (IC) exhibio un efecto en el ensayo descrito anteriormente, el compuesto (I) que tiene una afinidad selectiva para los receptores A2A de adenosina se considero util en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de ansiedad inducidos por farmacos. Tambien se considero que el compuesto (I) era util en el tratamiento y/o la prevencion de trastornos de ansiedad, incluyendo trastornos de panico y trastornos de ansiedad generalizados.
Ejemplo de ensayo 6 Efecto del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el ensayo de conflicto de Vogel en ratas
Esta prueba consiste en medir el recuento de lamidos (numero de descargas durante el consumo) cuando se aplica una descarga electrica a una rata privada de agua cada vez que la rata bebe agua. Bajo esta condicion, se cree que una rata se encuentra en un estado de conflicto entre la motivacion para beber (factor de refuerzo positivo) y la aversion a recibir una descarga electrica (factor de refuerzo negativo, castigo). Cuando se administran ansiolfticos a una rata, se suprime la ansiedad por estfmulos de castigo y se observa comportamiento en un intento de tomar un refuerzo positivo. Se piensa que esta prueba es un modelo animal de trastornos de ansiedad generalizados (Folia Pharmacologica Japonica, 115, p.5 (2005), Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 9, p.2389 (2006)).
En este estudio se usaron ratas Wistar macho (que pesaban 148,4 a 211,7 g, Japon SLC, Inc.) y un aparato experimental operante. La camara consistio en una caja insonorizada, una jaula de prueba (25 x 30 x 25 cm), un generador de descarga, un controlador, un sensor de lamedura y un sistema de analisis de PC colocado en la caja insonorizada. La jaula de prueba tiene 20 rejillas en el piso y una boquilla de metal en la pared interior. A traves de la boquilla, se permitio a las ratas tener libre acceso al agua potable. Se aplico una corriente electrica suave entre las rejillas de suelo y la boquilla de metal en la jaula de prueba. La conduccion de corriente al lamer (beber) se detecto
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con el sensor de lamer y se midio con el sistema de analisis de PC a traves del controlador. Se genero una corriente electrica utilizando el generador de descarga entre las rejillas del piso y la boquilla de metal en la jaula de prueba para aplicar descargas electricas a las ratas. Las ratas se aclimataron en la jaula de ensayo durante 10 minutos, despues se transfirieron a la jaula de alojamiento y se privaron de agua. Despues de transcurridas 24 horas, los animales fueron colocados en la jaula de ensayo, permitiendo el libre acceso al agua potable durante 5 minutos (sin descargas electricas), fueron de nuevo transferidos a la jaula de alojamiento y privados de agua. Despues de transcurridas 24 horas, se dejo que los animales tuvieran acceso libre al agua potable durante 5 minutos en la jaula de prueba (sesion previa a la administracion de farmacos sin descargas electricas). Se contaron veinte lamidos de boquilla como respuesta de bebida y se determino la frecuencia de consumo (recuento de bebidas) (valor previo). A los 60 minutos despues de la sesion previa a la administracion del farmaco, se administro por via oral un vehfculo (0,5% p/v de solucion de MC) o un compuesto de ensayo (una suspension en una solucion de 0,5% p/v de MC preparada para obtener una concentracion de dosificacion de 0,5 ml por 100 g de rata peso corporal), 60 minutos despues de la administracion, se realizo la prueba durante 5 minutos (sesion sometida a prueba, con descargas electricas). En la sesion de prueba-castigada, se suministro a los animales una descarga electrica de 0,16 mA 0,2 segundos/choque entre la rejilla de suelo y la boquilla de bebida despues de cada 20° lamido por bebida de rata (bebida castigada). Los animales que no bebfan agua fueron excluidos de la evaluacion y solo se promediaron y compararon los recuentos de bebida en los animales que estaban en un estado de conflicto.
En la sesion de prueba punitiva, el recuento de bebidas se redujo por descargas electriaos en comparacion con el de la sesion previa al farmaco (sesion previa al tratamiento: 26,7 ± 1,2 veces, grupo de tratamiento del vehfculo: 6,1 ± 0,8 veces). Cuando se administro el compuesto (IC) a una dosis de 0,03 mg/kg, el numero de descargas electricas recibidas aumento significativamente (12,7 ± 1,7 veces, P = 0,003846, prueba de acero).
Dado que el compuesto (IC) presento un efecto en el ensayo descrito anteriormente, el compuesto (I) que tiene una afinidad selectiva para los receptores A2A de adenosina se considero util en el tratamiento y/o profilaxs de trastornos de ansiedad, incluyendo trastornos de ansiedad generalizados.
Ejemplo de ensayo 7 Efecto del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un ensayo de laberinto positivo elevado en rata
En esta prueba, surge un conflicto entre el impulso exploratorio de los roedores y una aversion innata a entrar en nuevos espacios abiertos (brazos abiertos), por lo que se ha informado que los farmacos que tienen actividad anti- ansiedad aumentan el tiempo que pasan en brazos abiertos y el numero de entradas a brazos abiertos, mientras que la sustancia ansiogenica disminuye estos parametros (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 9, p.2389 (2006)). Se piensa que esta prueba es un modelo animal de trastornos de ansiedad generalizados (Folia Pharmacologica Japonica, 115, p.5 (2005), Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology Clfnica, 9, p.2389 (2006)).
En este estudio se usaron ratas SD macho (que pesaban 133,8 a 260,2 g, Charles River Japan Inc.). Se utilizo un aparato en el que se cruzan perpendicularmente dos brazos abiertos (50x10 cm) que se extienden sobre la misma lfnea desde un area central de 10 cm cuadrados y dos brazos cerrados (50x10 cm) rodeados por una pared de 40 cm de altura. Sesenta minutos despues de la administracion oral de un vehfculo (0,5% p/v de solucion de MC) o un compuesto de ensayo (una suspension en una solucion de 0,5% p/v de MC preparada para obtener una concentracion de dosificacion de 0,5 ml por 100 g de peso corporal de rata) cada rata se coloco en el centro del laberinto elevado con su cabeza mirando hacia el brazo cerrado y se observo inmediatamente su comportamiento durante 5 minutos. El comportamiento de la rata en el laberinto se registro con una camara de vfdeo digital situada en el techo del laboratorio. Los tiempos y el numero de entradas en los brazos abiertos, los brazos cerrados y la plataforma central, y la distancia recorrida se determinaron utilizando el software de analisis. Se determino el tiempo pasadp en los brazos abiertos, el porcentaje de entradas en brazos abiertos (relacion entre el numero de entradas en los brazos abiertos y el numero total de entradas en los brazos abiertos y cerrados) y la distancia total recorrida en el laberinto durante el perfodo de monitoreo para evaluar las influencias del compuesto de ensayo.
El tiempo empleado en los brazos abiertos, el porcentaje de entradas en los brazos abiertos y la distancia total recorrida en el laberinto en ratas con la administracion del vehfculo fueron de 21,6 ± 7,4 segundos, 15,5 ± 3,0% y 2521,97 ± 95,34 cm, respectivamente. Cuando se administro el compuesto (IC) a una dosis de 0,1 mg/kg, aumento significativamente el tiempo pasado en los brazos abiertos y el porcentaje de entradas en brazos abiertos (el tiempo pasado: 61,6 ± 10,9 segundos, P = 0,01687, el porcentaje: 33,4 ± 6,3%, P = 0,04759, ensayo de Steel). El compuesto (IC) no afecto la distancia total recorrida en el laberinto (2414,83 ± 102,13 cm).
Dado que el compuesto (IC) mostro un efecto en el ensayo descrito anteriormente, el compuesto (I) que tiene una afinidad selectiva para los receptores A2A de adenosina se considero util en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos de ansiedad, incluyendo trastornos de ansiedad generalizados.
Ejemplo de ensayo 8 Efecto del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en el ensayo de tension de miedo condicionado (CFS) en ratas
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En esta prueba (Folia Pharmacologica Japonica, 113, p.113 (1999), las influencias del estres psicologico resultante de la experiencia de aversion pasada sobre organismos vivos se pueden medir como supresion conductual (reaccion de congelacion) o como hiperactividad del sistema nervioso autonomo (aumentos en la frecuencia respiratoria y la presion sangufnea).
En este estudio se usaron las ratas macho SD (que pesaban 140,2 a 320,0 g, Charles River Japan Inc.) y un sistema de ensayo de aprendizaje contextual. El aparato experimental consta de una caja insonorizada, una jaula de prueba (20 x 20 x 25 cm), un generador de descargas, un controlador, un monitor externo y un sistema de analisis de PC, que se colocaron en la caja insonorizada. La jaula de prueba tiene barras de acero inoxidable en el suelo a intervalos de 1 cm. Se genero una corriente electrica revuelta a partir del generador de choque utilizando un comando del programa especial. El interior de la caja de insonorizacion estaba equipado con un altavoz. Se genero un zumbido de 65 dB a traves del controlador utilizando un comando del programa especial. El comportamiento del animal dentro de la jaula de prueba fue registrado con una camara CCD, que se coloco en el techo de la caja a prueba de sonido. La inmovilizacion continuada durante al menos 2 segundos se definio como congelacion. El porcentaje de comportamiento de congelacion se determino mediante (Tiempo de congelacion/Tiempo de ensayo) x 100. Los ensayos de acondicionamiento se realizaron bajo las condiciones que se muestran a continuacion. Cada rata se coloco en la jaula durante 5 minutos y recibio descargas electricas (0,3 mA x 5 segundos) de las rejillas de suelo seis veces en total (60, 90, 120, 150, 180 y 210 segundos). Se genero un zumbido (10 kHz, 65 dB) durante 10 segundos desde 5 segundos antes de cada descarga electrica. Los ensayos de retencion se realizaron bajo las condiciones que se muestran a continuacion. A dfa siguiente del acondicionamiento, sesenta minutos despues de la administracion de un vehfculo (0,5% p/v de solucion MC) o un compuesto de ensayo (una suspension en una solucion de 0,5% p/v de MC preparada para obtener una concentracion de dosificacion de 0,5 ml por 100 g de peso corporal de rata), la rata se coloco en la jaula de ensayo durante 5 minutos. De acuerdo con el mismo horario que el dfa anterior, solo se genero un zumbido seis veces y se midio la duracion del comportamiento de congelacion. El perfodo de prueba de 5 minutos se dividio en un perfodo de pre-tono (0 a 1 minuto) desde inmediatamente despues de la exposicion al ambiente de prueba hasta la generacion de un zumbido, un perfodo de tono (1 a 4 minutos) durante la generacion de un zumbido y un perfodo de post-tono (4 a 5 minutos) despues de la generacion de un zumbido. Se comparo el porcentaje de congelacion durante estos perfodos.
La administracion del compuesto (IC) a una dosis de 0,3 mg/kg, disminuyo significativamente el porcentaje de comportamiento de congelacion en el perfodo de tono (grupo de tratamiento con el vehfculo: 90,2 ± 2,6 segundos, grupo de tratamiento con compuesto: 57,1 ± 9,9 segundos, P = 0,02867, ensayo de acero). Tambien el compuesto (IC) disminuyo significativamente el porcentaje de comportamiento de congelacion tambien en el perfodo post-tono (grupo de tratamiento con el vehfculo: 59,8 ± 9,6 segundos, grupo de tratamiento con compuesto: 23,4 ± 8,1 segundos, P = 0,01559, prueba de Dunnett).
Por lo tanto, el compuesto (I), que tiene una afinidad selective por los receptores A2A de adenosina, se considero util en el tratamiento y/o prevencion de trastornos de ansiedad, incluyendo trastornos de ansiedad psicologicos inducidos por el estres (trastornos de estres postraumatico).
Aunque el compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede administrar solo tal como es, normalmente se proporciona preferiblemente en la forma de diferentes preparaciones farmaceuticas. Tales preparaciones farmaceuticas se pueden utilizar para animales y para seres humanos.
La preparacion farmaceutica segun la presente invencion puede contener, como ingrediente activo, el compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, ya sea solo o como una mezcla con cualquier otro ingrediente activo terapeutico. Ademas, estas preparaciones farmaceuticas se preparan mezclando el ingrediente activo con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, disolventes, excipientes, o similares), y sometiendo despues la mezcla a cualquier metodo bien conocido en el campo de la tecnica farmaceutica.
En cuanto a la vfa de administracion, es preferible seleccionar la via de administracion mas eficaz para el tratamiento. Ejemplos de la vfa de administracion incluyen administracion oral, y administracion parenteral, por ejemplo, tal como administracion intravenosa o transdermica y similares.
Los ejemplos de las formas farmaceuticas incluyen comprimidos, inyectables, preparaciones externas, y similares.
Las formas farmaceuticas adecuadas para la administracion oral, por ejemplo, comprimidos, se pueden preparar utilizando excipientes tales como lactosa, disgregantes tales como almidon, lubricantes tales como estearato de magnesio, o aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, o similares.
Las formas farmaceuticas adecuadas para la administracion parenteral, por ejemplo, inyectables, se pueden preparar utilizando diluyentes o disolventes tales como una solucion salina, una solucion de glucosa, o una mezcla de solucion de salmuera y glucosa, o similares.
Una forma farmaceutica adecuada para preparacion externa no esta particularmente limitada y, por ejemplo, se pueden incluir pomadas, cremas, linimentos, lociones, cataplasmas, escayolas, apositos y similares. Por ejemplo, las pomadas, cremas y similares, se pueden producir, por ejemplo, disolviendo o mezclando-dispersando el ingrediente
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activo en una base tal como vaselina blanca y similares.
La dosis y la frecuencia de administracion del compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo varfa dependiendo de la forma de administracion, de la edad y el peso corporal de los pacientes, de las propiedades o gravedad de los sfntomas a tratar y similares. Para la administracion oral en general, se administran a un adulto 0,001 - 1000 mg, preferiblemente 0,05 - 100 mg, en una a varias porciones al dfa. Para la administracion parenteral tal como administracion intravenosa y similares, se administra generalmente a un adulto 0,001 - 1000 mg, preferiblemente 0,01 - 100 mg, en una a varias porciones al dfa. Para la administracion transdermica, se aplica generalmente una preparacion externa que contiene 0,001 - 10 % de compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de una vez a varias veces al dfa. Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administracion varfan dependiendo de las diferentes condiciones mencionadas antes.
Una combinacion de compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas de otros componentes farmaceuticos, se puede utilizar tambien como el agente de la presente invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno de ansiedad.
Ejemplos de otro componente farmaceutico a usar en la combinacion incluyen otros farmacos que tienen una accion ansiolftica, por ejemplo, inhibidores de la recaptacion de triptamina tales como buspirona, sertralina, paroxetina, nefazodona, fluoxetina y similares; agonistas del receptor GABA tales como benzodiazepina y similares (por ejemplo, diazepam, tofisopam, alprazolam, flutoprazepam y similares); antagonistas del factor de liberacion de corticotropina tales como pivagabina y similares; Inhibidores de MAO tales como amisulprida y similares; y similares.
Cuando el compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se usa en combinacion con el otro componente farmaceutico anteriormente mencionado, el compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el otro componente farmaceutico se pueden administrar como una preparacion unica o como una combinacion de preparaciones plurales a los pacientes que lo necesiten, siempre que estos componentes se puedan formular como preparaciones, y se prefiere una combinacion de dos o mas preparaciones. Ademas, cuando el compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y otro componente farmaceutico se utilizan o se administran como una combinacion de preparaciones plurales, estas preparaciones se pueden usar o administrar simultaneamente o por separado en un intervalo.
Cuando el compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y otro componente farmaceutico se administran como una combinacion de preparaciones plurales, por ejemplo, un primer componente (a) que contiene el compuesto (IC) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un segundo componente (b) que contiene otro componente o componentes farmaceuticos, se formulan por separado, y se preparan en un kit. Utilizando el kit, cada componente se puede administrar al mismo sujeto por la misma via o por diferentes vfas simultaneamente o por separado en un intervalo.
Como el kit, por ejemplo, un kit que comprende el contenido y dos o mas recipientes (por ejemplo, viales, bolsas, etc.) cuyo material, forma, etc., no estan particularmente limitados, siempre que los recipientes no causen la degeneracion de los componentes que forman el contenido debido a la temperatura externa o a la luz ni causen la elucion de componentes qufmicos procedentes de los recipientes durante el almacenamiento, y que tengan una forma que permita la administracion de los componentes primero y segundo anteriores que forman el contenido, a traves de vfas separadas (por ejemplo, tubos, etc.) o se utiliza la misma via. Los ejemplos especfficos de los mismos incluyen kits de comprimidos, kits de inyeccion, y similares.
El texto que sigue describe mas especfficamente la presente invencion por medio de ejemplos.
Ejemplo 1
Los comprimidos que tienen las siguientes formulaciones se preparan de acuerdo con la manera convencional. Se mezclan el compuesto (IA) (40 g), lactosa (286,8 g), y almidon de patata (60 g), y despues se anade a la mezcla una solucion acuosa al 10 % de hidroxipropilcelulosa (120 g). La mezcla resultante se amasa segun la manera convencional, se granula y se seca para formar granulos para comprmir. Despues de anadir a esto 1,2 g de estearato de magnesio seguido por mezclado, se comprime la mezcla en una maquina de comprimir que tiene un punzon de 8 mm de diametro (Modelo RT-15; Kikusui) para obtener comprimidos (que contienen 20 mg de ingrediente activo por comprimido).
[Tabla 3]
Formulacion
compuesto (IA) * 20 mg
lactosa 143,4 mg
Formulacion
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
*no inCuido en la presente invencion Ejemplo 2
Se preparan comprimidos que tienen la siguiente formulacion de la misma manera que en el Ejemplo 1.
[Tabla 4]
Formulacion

compuesto (IB) * 20 mg

lactosa 143,4 mg

almidon de patata 30 mg

hidroxipropilcelulosa 6 mg

estearato de magnesio 0,6 mg
200 mg
5 *no incuido en la presente invencion Ejemplo 3
Se preparan comprimidos que tienen la siguiente formulacion de la misma manera que en el Ejemplo 1.
[Tabla 5]
Formulacion

compuesto (IC) 20 mg

lactosa 143,4 mg

almidon de patata 30 mg

hidroxipropilcelulosa 6 mg

estearato de magnesio 0,6 mg
200 mg
Ejemplo 4
10 Los inyectables que tienen la siguiente formulacion se preparan segun la manera convencional. Se anade el compuesto (IA)* (1 g) a agua destilada para inyeccion, seguido de mezclado. Despues de ajustar el pH de la mezcla a 7 anadiendo a la misma acido clorhidrico y una solucion acuosa de hidroxdo de sodio, se ajusta el volumen total a 1000 mL con agua destilada para inyeccion. La mezcla resultante se carga asepticamente en viales de vidrio en porciones de 2 mL para obtener inyectables (que contienen 2 mg de ingrediente activo por vial).
[Tabla 6] Formulacion
compuesto (IA)*
2 mg
acido clorhfdrico
Cantidad apropiada
solucion acuosa de hidroxido de sodio
Cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
Cantidad apropiada
2,00 mL
*no induido en la presente invencion
Ejemplo 5
De la misma manera que en el Ejemplo 4,
se prepara un inyectable que tiene la
[Tabla 7]
Formulacion
compuesto (IB)*
2 mg
acido clorhfdrico
Cantidad apropiada
solucion de hidroxido de sodio acuoso
Cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
Cantidad apropiada
2,00 mL
*(no incluido en la presente invencion)
Ejemplo 6
De la misma manera que en el ejemplo 4,
se prepara un inyectable que tiene la
[Tabla 8]
Formulacion
compuesto (IC)
2 mg
acido clorhfdrico
Cantidad apropiada
solucion de hidroxido de sodio acuoso
Cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
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Los compuestos (IA) - (ID) se obtuvieron segun el metodo descrito en el documento WO2005/063743. Solo el compuesto (IC) es un compuesto para uso de acuerdo con la presente invencion.
Ejemplo de referencia 2
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il)-6-vinil-piridina-3-carboxamida (compuesto (IE))
Etapa 1: Se disolvio 6-cloronicotinato de metilo (1,51 g, 8,79 mmol) en DMF (35 mL), se anadieron viniltributilestano (3,32 mL, 11,4 mmol), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (206 mg, 0,262 mmol) y cloruro de litio (554 mg, 13,1 mmol) y se agito la mezcla a 100 °C durante 2 h. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se anadio a la misma una solucion acuosa de fluoruro de potasio. Se filtro la mezcla a traves de Celita y el residuo se lavo con acetato de etilo. Se anadio al filtrado obtenido una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 70:30) para dar 6-vinilnicotinato de metilo (1,22 g, 85 %) como un aceite transparente incoloro.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 3,95 (s, 3H), 5,63 (dd, J = 1,1, 10,8 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 1,1, 17,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 10,8, 17,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,1,8,2 Hz, 1H), 9,15 - 9,18 (m, 1H).
Etapa 2: Se disolvio el 6-vinilnicotinato de metilo (491 mg, 2,97 mmol) obtenido anteriormente en una solucion acuosa de metanol al 50 % (8 mL). Se anadio a la misma hidroxido de litio monohidrato (276 mg, 6,57 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se enfrio la mezcla a 0 °C, despues se anadio acido clorhfdrico a 3 mol/L (3 mL), y el solido precipitado se recogio por filtracion para dar acido 6-vinilnicotfnico (309 mg, 70 %) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 5,61 (dd, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 10,8, 17,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 13,35 (brs, 1H).
Etapa 3: Se disolvio 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (301 mg, 1,08 mmol) descrita en el documento W02005/063743, en DMF (1,5 mL), se anadieron a la misma hidrocloruro de EDC (412 mg, 2,15 mmol), DMAP (66 mg, 0,54 mmol) y acido 6-vinilnicotfnico (306 mg, 1,65 mmol), y se agito la mezcla a 50 °C durante 5 h. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se anadieron a la misma agua y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol- agua para dar el compuesto (IE) (1,22 g, 85 %) como cristales blancos.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,11-3,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,1, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 0,8, 10,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 0,8, 17,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,7, 3,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 10,7, 17,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,5, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,84 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M + H]+ 410.
Ejemplo de referencia 3
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(piridin-3-il)acetamida (compuesto (IF))
La 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (105 mg, 0,377 mmol) descrita en el documento WO2005/06374 se disolvio en DMF (2,0 mL), se anadieron a la misma hidrocloruro de EDC (421 mg, 2,20 mmol), monohidrato de HOBt (340 mg, 2,21 mmol) e hidrocloruro de acido 3-piridilacetico (350 mg, 2,14 mmol), y se agito la mezcla a 80 °C durante la noche. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se anadieron a la misma agua y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El solido precipitado se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida. El solido obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol-agua para dar el compuesto (IF) (112 mg, 75 %) como cristales blancos. 1H RMN (CDCb, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,45 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,97-4,06 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,55-8,64 (m, 2H), 9,21 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 398.
Ejemplo de referencia 4
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (compuesto (IG))
De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 3, se obtuvo el compuesto (IG) (86,0 mg, 65 %) como cristales de color marron palido a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (100 mg, 0,360 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 y acido pirrol-2-carboxflico (240 mg, 2,18 mmol). 1
1H RMN (CDCb, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,08-3,24 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 2,7, 11,5, 11,5 Hz, 2H), 4,00-4,09 (m,
2H), 6,34-6,36 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,86-6,88 (m, 1H), 7,06- 7,10 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 9,49 (brs, 1H), 9,65 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 372.
Ejemplo de referenda 5
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-indol-4-carboxamida (compuesto (IH))
5 De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 3, se obtuvo el compuesto (IH) (97,6 mg, 63 %) en forma de cristales de color blanco lechoso a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (102 mg, 0,367 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 y acido indol-4-carboxflico (331 mg, 2,05 mmol).
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,50 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 4,2, 7,7 Hz, 10 2H), 7,76 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 8,46 (brs, 1H), 9,70 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 422.
Ejemplo de referencia 6
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(morfolin-4-ilmetil)piridina-4-carboxamida (compuesto (II))
Etapa 1: La 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (2,00 g, 7,19 mmol) descrita en el documento W02005/063743 se disolvio en DMF (35 mL), se anadieron a la misma hidrocloruro de EDC (5,50 g, 28,6 mmol), 15 monohidrato de HOBt (4,40 g, 28,8 mmol) y acido 2-(clorometil)isonicotfnico (4,93 g, 28,7 mmol) obtenido por el metodo descrito en el documento WO03/043636, y se agito la mezcla a 80 °C durante la noche. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se anadieron a la misma agua y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El solido precipitado se recogio por filtracion, y se seco a presion reducida. El solido obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50) para dar 220 (clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (700 mg, 23 %) como un solido de color marron palido.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,84-1,97 (m, 4H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,79 (dd, J = 5,1,0,7 Hz, 1H).
25 Etapa 2: La 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (70,0 mg, 0,162 mmol) obtenida en la etapa 1 se disolvio en acetonitrilo (2,0 mL), despues se anadio a la misma morfolina (70,0 pL, 2,15 mmol), y se agito la mezcla con calentamiento a reflujo durante 1 h. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se anadieron agua y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y 30 se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 95:5), y se resuspendio con hexano-acetato de etilo para dar el compuesto (II) (54,6 mg, 71 %) como un solido de color marron palido.
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 2,51-2,59 (m, 4H), 3,10-3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,75-3,82 (m, 6H), 4,01-4,13 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 35 1,8, 5,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 8,82 (dd, J = 0,7, 5,1 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M +
H]+ 483.
Ejemplo de referencia 7
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-metoximetilpiridina-4-carboxamida (compuesto (IJ))
Con enfriamiento en hielo, se disolvio hidruro de sodio al 60 % (10,0 mg, 0,250 mmol) en DMF (1,0 mL), se anadio 40 lentamente metanol (110 pL, 2,72 mmol) gota a gota, y se agito la mezcla a 0 °C durante 10 min. Despues, la 2- (clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (81,0 mg, 0,189 mmol) obtenida en la etapa 1 del Ejemplo de referencia 6, que se disolvio en DMF (1,0 mL), se anadio lentamente gota a gota y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se anadieron a la mezcla agua y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa organica se lavo con 45 salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol-agua para dar el compuesto (IJ) (45,0 mg, 56 %) como cristales blancos. 1
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,02-4,18 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 50 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,41 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H] + 428.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2-Etoximetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (compuesto (IK))
De la misma manera que en el Ejemplo de referenda 7, se obtuvo el compuesto (IK) (47,0 mg, 57 %) como cristales blancos a partir de 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (80,0 mg, 0,185 mmol) y etanol (200 pL, 3,54 mmol).
1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,80-2,01 (m, 4H), 3,11-3,28 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,2, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,72 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00-4,12 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,58 ( dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,7, 5,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,95 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 442.
Ejemplo de referencia 9
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-isopropoximetilpiridina-4-carboxamida (compuesto (IL))
De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 7, se obtuvo el compuesto (IL) (30,2 mg, 36 %) como cristales blancos a partir de 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (80,1 mg, 0,185 mmol) y 2-propanol (350 pL, 4,60 mmol).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,80-2,01 (m, 4H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4,
11.4 Hz, 2H), 3,78-3,86 (qq, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 4,01-4,11 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,4, 3,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 0,4, 5,1 Hz, 1H), 9,91 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 456.
Ejemplo de referencia 10
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]furo[2,3-b]piridina-5-carboxamida (compuesto (IM))
Se disolvio la 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (125 mg, 0,450 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 en dMf (2,2 mL), se anadieron a la misma hidrocloruro de EDC (173 mg, 0,900 mmol), monohidrato de HOBt (138 mg, 0,900 mmol) y acido furo[2,3-b]piridin-5-carboxflico (147 mg, 0,900 mmol) obtenido con el metodo descrito en Tetrahedron Letters, vol. 35, p.9355 (1994), y se agito la mezcla a 50 °C durante 2 h y despues a 70 °C durante 1 h. Se anadieron a la mezcla hidrocloruro de EDC (173 mg, 0,900 mmol), HOBt monohidrato (138 mg, 0,900 mmol) y acido furo[2,3-b]piridin-5-carboxflico (147 mg, 0,900 mmol), y se agito la mezcla a 70 °C durante 1,5 h. Se anadio la mezcla a agua-solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (1:1) y el solido precipitado se recogio por filtracion y se seco. El solido obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol-agua para dar el compuesto (IM) (81,2 mg, 43 %).
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,56-1,77 (m, 4H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 2H), 3,87-3,92 (m, 2H), 6,71 ( dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,9, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,9, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 424.
Ejemplo de referencia 11
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil) tiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida (compuesto (IN))
De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IN) (125 mg, 58 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (154 mg, 0,553 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 e hidrocloruro de acido 2-piridilacetico (196 mg, 1,13 mmol).
1H RMN (CDCla, 8 ppm): 1,78-1,95 (m, 4H), 3,01-3,21 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 2,6, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,98-4,09 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,7,
3.5 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 1,8, 7,7, 7,7 Hz, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H), 12,09 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H] + 398.
Ejemplo de referencia 12
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-metoxipiridina-3-carboxamida (compuesto (IO))
De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IO) (121 mg, 54 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (150 mg, 0,539 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 y acido 6-metoxinicotfnico (101 mg, 0,659 mmol). 1
1H RMN (CDCb, 8 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 0,6, 3,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 0,6, 2,6 Hz, 1H), 9,93 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H] + 414.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]quinolina-3-carboxamida (compuesto (IP))
De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IP) (178 mg, 76 %) como cristales de color amarillo palido a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (151 mg, 0,543 mmol) descrita en el documento W02005/063743 y acido quinolin-3-carboxflico (142 mg, 0,820 mmol).
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,06-4,10 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H) 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H). APCIMS m/z: [M + H] + 434.
Ejemplo de referencia 14
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-5,6-dimetilpiridina-3-carboxamida (compuesto (IQ))
Etapa 1: Se suspendio 5,6 dimetilpiridina-3-carbonitrilo (502 mg, 3,79 mmol) obtenido por el metodo descrito en J. Heterocyclic Chem., vol. 24, p. 351 (1987) en etanol acuoso al 70 % (4,5 mL), se anadio a esto hidroxdo de sodio (444 mg, 11,1 mmol), y se agito la mezcla con calentamiento a reflujo durante 3 h. Se enfrio la mezcla con hielo a 0 °C, y se anadio a la misma acido dorhfdrico a 6 mol/L (1,9 mL). La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se suspendio en cloroformo-metanol. Se separo la sal inorganica por filtracion, y el filtrado obtenido se concentro a presion reducida para dar el acido 5,6-dimetilpiridin-3-carboxflico (569 mg, 99 %) como un solido de color rosa palido.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,23 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Etapa 2: De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IQ) (112 mg, 49 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (151 mg, 0,550 mmol) descrita en el documento WO2005/06 3743 y acido 5,6-dimetilpiridin-3-carboxflico (166 mg, 1,10 mmol) obtenido antes.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,04-4,09 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J
= 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M + H]+ 412.
Ejemplo de referencia 15
5-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3-carboxamida (compuesto (IR))
De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IR) (145 mg, 65 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (151 mg, 0,543 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 y acido 5-etilnicotfnico (128 mg, 0,814 mmol).
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,83-2,01 (m, 4H), 2,77 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11-3,26 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M + H]+ 412.
Ejemplo de referencia 16
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carboxamida (compuesto (IS))
Etapa 1: Se suspendio hidruro de sodio (2,06 g, 51,5 mmol) en eter dietflico (40 mL) y se anadio lentamente metanol (2,1 mL, 51,8 mmol) a -5 °C. Se anadio a la mezcla etanol (6 mL), y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 5 min, y se enfrio a 0 °C. Se anadio lentamente a la misma una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (4,61 mL, 49,9 mmol) y formiato de etilo (4,11 mL, 51,1 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, y el producto resultante se extrajo con agua (30 mL) (solucion acuosa A).
Se anadieron entonces a la solucion acuosa A mencionada anteriormente, una solucion acuosa de piperidina - acido acetico preparada disolviendo acido acetico (1,5 mL) en agua (3,5 mL) y anadiendo piperidina (2,6 mL), y 2- cianoacetamida (4,62 g, 54,9 mmol), y se agito la mezcla con calentamiento a reflujo durante 4 h. Se anadio a la mezcla acido acetico (3,6 mL) y, despues de enfriar a 0 °C, se recogio el solido precipitado por filtracion para dar 2- oxo-1,5,7,8-tetrahidro-2H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,72 g, 20 %) como un solido blanco. 1
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). APCIMS m/z: [M- H] 175.
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Etapa 2: El 2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-2H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (2,50 g, 14,4 mmol) obtenido en la etapa 1, se disolvio en cloruro de fosforilo (20 mL), y se agito la mezcla con calentamiento a reflujo durante 4 h. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y se anadio lentamente a una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a 0 °C y despues se extrajo la mezcla con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50) para dar 2-cloro- 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,85 g, 66 %) como un solido blanco.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 3,07 (t, J = 5, 8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,75-4,76 (m, 2H), 7,63 (s, 1H).
Etapa 3: El 2-cloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,77 g, 9,09 mmol) obtenido en la etapa 2 se disolvio en etanol (30 mL), se anadieron al mismo acido acetico (9 mL) y zinc (2,60 g), y se agito la mezcla con calentamiento a reflujo durante 4 h. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente, despues se filtro a traves de Celita, y el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadio al residuo obtenido una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50) para dar 7,8-dihidro-5H- pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,06 g, 73 %) como un solido blanco.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 3,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 161.
Etapa 4: De la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo de referenda 14, se obtuvo acido 7,8-dihidro-5H- pirano[4,3-b]piridin-3-carboxflico (318 mg, 47 %) como un solido blanco a partir del 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3- b]piridina-3-carbonitrilo (609 mg, 3,80 mmol) obtenido anteriormente.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H] 178.
Etapa 5: De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IS) (178 mg, 74 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (152 mg, 0,546 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 y acido 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-carboxflico (432 mg, 2,00 mmol) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCb, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,03-4,14 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,6, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,6, 3,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H). ESIMS m/z: [M + H]+ 440.
Ejemplo de referencia 17
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida (compuesto (IT))
Etapa 1: El 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carbonitrilo (901 mg, 6,25 mmol) obtenido por el metodo descrito en J. Heterocyclic Chem., vol. 24, p. 351 (1987) se suspendio en acido clorhfdrico a 6 mol/L (9 mL), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 5 h. Se enfrio la mezcla con hielo a 0 °C, y el solido precipitado se recogio por filtracion para dar hidrocloruro del acido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-carboxflico (543 mg, 44 %) como un solido de color marron palido.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,16 (tt, J = 7,4, 7,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Etapa 2: De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IT) (134 mg, 58 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (152 mg, 0,546 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 e hidrocloruro del acido 6,7-dihidro-5H-dclopenta[b]piridin-3- carboxflico (165 mg, 0,827 mmol) obtenido anteriormente. 1
1H RMN (CDCb, 6 ppm): 1,78-2,01 (m, 4H), 2,16-2,28 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,113,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 8,87-8,91 (m, 1H), 10,20 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M + H]+ 424.
Ejemplo de referencia 18
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-indol-2-carboxamida (compuesto (IU))
De la misma manera que en el Ejemplo de referencia 3, se obtuvo el compuesto (IU) (97,5 mg, 63 %) como cristales de color marron palido a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (102 mg, 0,366 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 y acido indol-2-carboxflico (350 mg, 2,17 mmol).
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1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,10-3,24 (m, 1H), 3,50 (ddd, J = 2,7, 11,5, 11,5 Hz, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,9, 2,2 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,46 -7,52 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,21 (brs, 1H), 9,66 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M + H]+ 422.
Ejemplo de referenda 19
6-EtiI-N-[4-(2-furiI)-5-(tetrahidropiran-4-carboniI)tiazoI-2-iI]piridina-3-carboxamida (compuesto (IV))
El compuesto (IE) (90,0 mg, 0,220 mmoI) obtenido en eI EjempIo de referencia 2 se disoIvio en etanoI (10 mL) en atmosfera de argon, se anadio aI mismo paIadio aI 10 % sobre carbono (Pd aI10 %/C; conteniendo agua) (88,9 mg) y Ia mezcIa se agito a temperature ambiente durante Ia noche en una atmosfera de hidrogeno. Se fiItro Ia mezcIa a traves de CeIita, y se concentro eI fiItrado a presion reducida. EI residuo obtenido se purifico por cromatograffa preparativa en capa fina (hexano:acetato de etiIo = 30:70), y se recristaIizo en etanoI-agua para dar eI compuesto (IV) (70,0 mg, 77 %) como cristaIes bIancos.
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,80-2,01 (m, 4H), 2,94 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11-3,27 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,99-4,13 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,13 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M + H]+ 412.
EjempIo de referencia 20
N-[4-(2-FuriI)-5-(tetrahidropiran-4-carboniI)tiazoI-2-iI]-6-propiIpiridina-3-carboxamida (compuesto (IW))
Etapa 1: De Ia misma manera que en Ia etapa 1 deI EjempIo de referenda 2, se obtuvo 6-(1-propeniI)nicotinato de metiIo (327 mg, 37 %) como un aceite transparente incoIoro a partir de 6-cIoronicotinato de metiIo (862 mg, 6,48 mmoI) y aIiItributiIestano (2,20 mL, 7,09 mmoI).
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,97 (dd, J = 1,7, 6, 8 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,55 (dq, J = 1,7, 15,7 Hz, 1H), 6,92 (dq, J = 6,8, 15,7 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,11 (dd, J = 0,5, 2,2 Hz, 1H).
Etapa 2: De Ia misma manera que en Ia etapa 2 deI EjempIo de referencia 2, se obtuvo acido 6-(1-propeniI)nicotfnico (251 mg, 84 %) como cristaIes de coIor bIanco Iechoso a partir de 6-(1-propeniI)nicotinato de metiIo (326 mg, 1,84 mmoI) obtenido anteriormente.
1H RMN (DMSO-d6, 8 ppm): 1,91 (dd, J = 1,8, 6,8 Hz, 3H), 6,58 (dq, J = 1,8, 15,5 Hz, 1H), 6,91 (dq, J = 6,8, 15,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,5, 8,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 0,5, 2,2 Hz, 1H), 13,24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 164.
Etapa 3: De Ia misma manera que en Ia etapa 3 deI EjempIo de referenca 2, se obtuvo N-[4-(2-furiI)-5- (tetrahidropiran-4-carboniI)tiazoI-2-iI]-6-(1-propeniI)piridina-3-carboxamida (125 mg, 33 %) como cristaIes bIancos a partir de 2-amino-4-(2-furiI)tiazoI-5-iI=tetrahidropiran-4-iI=cetona (257 mg, 0,908 mmoI) descrita en eI documento WO2005/063743 y acido 6-(1-propeniI)nicotfnico (251 mg, 1,26 mmoI) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,82-1,96 (m, 4H), 2,01 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 3H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 6,54-6,62 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2, 4 Hz, 1H), 10,00 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 424.
Etapa 4: De Ia misma manera que en eI EjempIo de referencia 19, se obtuvo eI compuesto deI tftuIo (IW) (96,0 mg, 76 %) como cristaIes bIancos a partir de N -[4-(2-fu riI )-5-(tetrahid rop i ran-4-carboni I )tiazoI-2-iI]-6-(1 -propeniI)pi ridi na-3- carboxamida (125 mg, 0,296 mmoI) obtenida anteriormente.
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,75-1,97 (m, 6H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,1, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 426.
EjempIo de referencia 21
N-[4-(2-FuriI)-5-(tetrahidropiran-4-carboniI)tiazoI-2-iI]-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carboxamida (compuesto (IX))
Etapa 1: De Ia misma manera que en Ia etapa 1 deI EjempIo de referencia 16, se obtuvo 2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-5H- tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitriIo (3,06 g, 37 %) como un soIido amariIIo paIido a partir de tetrahidro-4H-tiopiran- 4-ona (5,00 g, 43,0 mmoI). 1
1H RMN (CDCI3, 8 ppm): 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 13,4 (brs, 1H).
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Etapa 2: De la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo de referenda 16, se obtuvo 2-cloro-7,8-dihidro-5H- tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,75 g, 58 %) a partir de 2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3- carbonitrilo (2,78 g, 14,4 mmol) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 3,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
Etapa 3: De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referenda 16, se obtuvo 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3- b]piridina-3-carbonitrilo (804 mg, 55 %) a partir de 2-cloro-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,75 g, 8,31 mmol) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa 4: De la misma manera que en la etapa 1 del Ejemplo de referenda 17, se obtuvo el hidrodoruro del acido 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carboxflico (901 mg, 78 %) a partir de 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina- 3-carbonitrilo (874 mg, 4,96 mmol) obtenido anteriormente.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 3,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 8,27-8,36 (m, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H] - 194.
Etapa 5: De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto (IX) (79,0 mg, 68 %) como cristales de color marron palido a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (70,7 mg, 0,254 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 y el hidrocloruro del aado 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3- b]piridina-3-carboxflico (90,9 mg, 0,392 mmol) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,81-2,01 (m, 4H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,03-4,10 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 456.
Ejemplo de referencia 22
5-Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-metilpiridina-3-carboxamida (compuesto (IY))
Etapa 1: De la misma manera que en la etapa 2 del Ejemplo de referenda 2, se obtuvo el acido 5-acetil-6- metilpiridin-3-carboxflico (462 mg, cuantitativo) como un solido de color amarillo a partir de 5-acetil-6-metilpiridin-3- carboxilato de etilo (561 mg, 2,71 mmol) obtenido por el metodo descrito en Synthesis, vol. 5, p.400 (1986).
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,63 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa 2: La 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (71,2 mg, 0,256 mmol) descrita en el documento WO2005/063743 se disolvio en DMF (0,5 mL), se anadieron a la misma hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) (262 mg, 0,510 mmol), diisopropiletilamina (DIPEA) (150 pL, 0,860 mmol) y acido 5-acetil-6-metilpiridin-3-carboxflico (93,2 mg, 0,520 mmol) obtenido anteriormente, y se agito la mezcla a 80 °C durante la noche. Se dejo enfriar la mezcla a temperature ambiente, se anadieron a la misma agua y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se volvio a suspender en etanol-agua para dar el compuesto (IY) (87,4 mg, 77 %) como un solido de color amarillo palido.
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,81-2,01 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4,
11,4 Hz, 2H), 4,03-4,10 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,6, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,6, 3,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 440.
Ejemplo de referencia 23
5-Etil-N-[4-(3-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3-carboxamida (compuesto (IZ))
De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referenda 2, se obtuvo el compuesto (IZ) (177 mg, 79 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(3-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (151 mg, 0,541 mmol) obtenida por el metodo descrito en el documento WO2005/063743 y acido 5-etilnicotfnico (249 mg, 1,64 mmol). 1
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,80-2,01 (m, 4H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H), 8,71-8,76 (m, 1H), 9,02-9,05 (m, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 412.
Ejemplo de referencia 24
N-[4-(3-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida (compuesto
De la misma manera que en la etapa 3 del Ejemplo de referenda 2, se obtuvo el compuesto (IAA) (71,1 mg, 39 %) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(3-furil)tiazol-5-il=tetrahidropiran-4-il=cetona (120 mg, 0,432 mmol) y el hidrocloruro del acido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-carboxflico (172 mg, 0,870 mmol).
5 1H RMN (CDCl3, 8 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 2,18-2,30 (m, 2H), 3,03-3,20 (m, 5H), 3,52 (ddd, J = 2,9, 11,3, 11,3 Hz,
2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 0,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,68 -8,70 (m, 1H), 8,95-8,97 (m, 1H). ESIMS m/z: [M + H] + 424.
Aplicabilidad industrial
La presente invencion se puede utilizar para el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno de ansiedad tal como 10 trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular, trastorno de ansiedad generalizada o similares.

Claims (3)

  1. REIVINDICACI ONES
    1. Un derivado de tiazol representado por la formula (IC)
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de 5 ansiedad.
  2. 2. El derivado de tiazol o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicacion 1, para uso en el tratamiento y/o profilaxs del trastorno de ansiedad seleccionado entre trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular y trastorno de ansiedad generalizada.
    10 3. Uso del derivado de tiazol descrito en la reivindicacion 1 o de la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para
    la produccion de un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de ansiedad.
  3. 4. El uso de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que el trastorno de ansiedad es trastorno de panico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de estres postraumatico, fobia particular o trastorno de ansiedad generalizada.
    15
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