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ES2537480T3 - Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl - Google Patents

Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl Download PDF

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ES2537480T3
ES2537480T3 ES09790061.7T ES09790061T ES2537480T3 ES 2537480 T3 ES2537480 T3 ES 2537480T3 ES 09790061 T ES09790061 T ES 09790061T ES 2537480 T3 ES2537480 T3 ES 2537480T3
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ES
Spain
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benzo
dihydro
cyclohepta
diamine
pyridazin
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ES09790061.7T
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English (en)
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Rajinder Singh
Thilo J. Heckrodt
Sacha Holland
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Rigel Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Rigel Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: A es >=C(H)- o >=N-; R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C(O)R3 o -N(R2)-R4-C(O)OR3; o R1 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C(O)OR2; cada R2 y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[ 7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((biciclo[2,2,1]heptan-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((biciclo[2,2,1]heptan-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7-piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[ 7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7-azetidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen- 2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7-(R)-pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[ 7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; and 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-dietilamino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2- il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina.

Description

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E09790061
11-03-2015
“Excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del aroma, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente o emulsionante que ha sido aprobado por la United States Food and Drug Administration como aceptable para uso en seres humanos o animales domésticos.
“Sal farmacéuticamente aceptable” incluye sales de adición tanto de ácidos como de bases.
“Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido canfórico, ácido canfo10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido piroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, y ácido undecilénico.
“Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, y aluminio. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se producen de manera natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, Netilpiperidina, y resinas de poliamina. Bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Una “composición farmacéutica” se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a mamíferos, por ejemplo seres humanos. Un medio de este tipo incluye todos los vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para ello.
“Cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a esa cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más abajo, de una enfermedad o afección de interés en el mamífero, preferiblemente un ser humano. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo del compuesto, la enfermedad o afección y su gravedad, y la edad del mamífero que se va a tratar, pero puede determinarse de manera rutinaria por un experto habitual en la técnica teniendo en cuenta su propio conocimiento y esta descripción.
“Tratar” o “tratamiento”, como se usa aquí, cubre el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que tiene la enfermedad o afección de interés, e incluye:
(i)
impedir que se produzca la enfermedad o afección en un mamífero, en particular cuando tal mamífero está predispuesto a la afección pero aún no se ha diagnosticado que la padece;
(ii)
inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
“Transaminasas”, como se usa aquí, se refiere a enzimas de origen natural o no natural que catalizan la transferencia de un grupo amino de una molécula dadora de amino a una molécula que contiene una cetona, preferiblemente a una cetona cíclica fusionada a un anillo aromático, para producir una molécula ópticamente activa. Las transaminasas, o aminotransferasas, tienen una estereoselectividad elevada por un enantiómero dado. De este modo, el proceso de transaminación que utiliza una transaminasa es una síntesis quiral, no una resolución.
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Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (la3), como se expone anteriormente, seleccionado del
grupo que consiste en: 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((metoxicarbonilmetil)(metil)amino)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((carboximetil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H
benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; y 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(t-butoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina,
como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (I), como se expone anteriormente en el Sumario de la invención, es un compuesto de fórmula (Ia), como se expone anteriormente, en la que: A es =C(H)-; R1 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en halo y -R4-C(O)OR2; y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido,
cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (I), como se expone anteriormente en el
Sumario de la invención, es un compuesto de fórmula (Ia), como se expone anteriormente, en la que: A es =C(H)-; R1 es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de manera independiente opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C(O)OR2; y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (Ia), como se expone anteriormente, seleccionado del
grupo que consiste en:
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((2R)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H
benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((2R)-2-(carboxi)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro
5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(carboxi)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9
tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(carboximetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; y 1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H
benzo[7]anulen-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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en la que:
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (Ia5), como se expone anteriormente, seleccionado del
grupo que consiste en:
1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dimetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H
benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dipropilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H
benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(di(ciclopropilmetil)amino)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(di(3-metilbutil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro
5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(ciclobutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(ciclohexilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H
benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((metiletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; 1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(ciclopentilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H
benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina; y
1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(2-butilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (I), como se expone anteriormente en el
Sumario de la invención, es un compuesto de fórmula (Ib):
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en la que: A es =C(H)-o =N-; R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C(O)R3 o -N(R2)-R4-C(O)OR3;
o R1 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en halo y -R4-C(O)OR2; cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida; y como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (I), como se expone anteriormente en el Sumario de la invención, es un compuesto de fórmula (Ib), como se expone anteriormente, en la que:
A es =C(H)-; R1 es -N(R2)R3, -N(R2)C(O)R3 o -N(R2)-R4-C(O)OR3;
o R1 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en halo y -R4-C(O)OR2; cada R2 y R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida,
como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (I), como se expone anteriormente en el Sumario de la invención, es un compuesto de fórmula (Ib), como se expone anteriormente, en la que:
A es =C(H)-; R1 es -N(R2)-R4-C(O)OR3; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo,
aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida,
como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (Ib), como se expone anteriormente, es un compuesto de fórmula (Ib1):
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en la que: R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un enlace directo y una cadena de metileno, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (Ib1), como se expone anteriormente, el cual es 1-(6,7
dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N5-((7S)-7-(t-butoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (I), como se expone anteriormente en el Sumario de la invención, es un compuesto de fórmula (Ib), como se expone anteriormente, en la que:
A es =C(H)-; R1 es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y -R4-C(O)OR2; y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido,
como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la invención es cuando un compuesto de fórmula (I), como se expone anteriormente en el Sumario de la invención, es un compuesto de fórmula (Ib), como se expone anteriormente, en la que: A es =C(H)-; R1 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halo y -R4-C(O)OR2; y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (Ib), como se expone anteriormente, el cual es 1-(6,7
dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N5-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-1-il)1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (II), como se expone anteriormente en el Sumario de la invención, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula (II), como se expone anteriormente en el Sumario de la invención, en la que: R5 es piperidinilo sustituido con pirrolidinilo; y R6 es halo, como un estereoisómero aislado o mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Por lo tanto, además de lo mencionado previamente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del carcinoma de células renales, carcinoma de células claras de riñón, y adenocarcinoma de células renales; carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma canalicular, carcinoma lobular in situ y cáncer de mama metastásico; carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, y sarcoma de Kaposi; carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, adema bronquial, blastoma pleuropulmonar, y mesotelioma maligno; glioma hiptotalámico y del tronco encefálico, astrocitoma cerebral y cerebelar, meduloblastoma, tumores ependimarios, oligodendrogliales, meningiomas, y tumores neuroectodérmicos y pineales; cáncer de próstata, cáncer testicular, y cáncer de pene; cáncer uterino (endometrial), cervical, de ovario, vaginal, cánceres de vulva, sarcoma uterino, tumor de células germinales de los ovarios; cáncer anal, de colon, colorrectal, de esófago, de la vesícula biliar, de estómago (gástrico), pancreático, cáncer pancreático – cánceres de células de los islotes, rectal, de intestino delgado y de las glándulas salivales; carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, colangiocarcinoma hepatocelular mixto, y cáncer hepático primario; melanoma intraocular, retinoblastoma, y rabdomiosarcoma; cáncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, y orofaringe, y cáncer oral y labial; cáncer de cuello escamoso; cáncer del seno paranasal metastásico; linfoma de células B y de células C, linfoma no hodgkiano, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central; leucemia mielogenosa (mieloide) aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, y leucemia de células pilosas; cáncer de tiroides, timoma, y timoma maligno; cáncer de vejiga; y sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Del grupo de enfermedades y afecciones de tipo linfoma de células B, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de linfoma/leucemia linfoblástica de células B precursoras (leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras), linfoma linfocítico pequeño/leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma esplénico de células B de zona marginal, linfoma de células pilosas, plasmacitoma/mieloma de células plasmáticas, linfoma extranodal de células B de zona marginal de tipo MALT, linfoma nodal de células B de zona marginal, linfoma folicular, linfoma de células del manto, linfoma de células B grandes difuso, linfoma de células B grandes mediastínico, linfoma de efusión primaria, linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt.
Del grupo de enfermedades y afecciones de tipo linfoma de células T, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de linfoma/leucemia linfoblástica de células T precursoras (leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras), leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular de células T, leucemia agresiva de células NK, linfoma/leucemia de células T en adultos (HTLV-1), linfoma extranodal de células NK/T, de tipo nasal, linfoma de células T de tipo enteropático, linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta, linfoma subcutáneo paniculítico de células T, síndrome de Sezary/micosis fungoide, linfoma anaplásico de células grandes, de células T/nulas, de tipo cutáneo primario, linfoma periférico de células T no caracterizado de otro modo, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma anaplásico de células grandes, de células T/nulas, de tipo sistémico primario.
Del grupo de enfermedades de Hodgkin, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos, linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular (grados 1 y 2), linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos, linfoma de Hodgkin de celularidad mixta, y linfoma de Hodgkin con agotamiento de linfocitos.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de leucemia mielogenosa (por ejemplo, positiva para el cromosoma Filadelfia (t(9;22)(qq34;q11)), leucemia neutrófila crónica, leucemia eosinofílica crónica/síndrome hipereosinofílico, mielofibrosis idiopática crónica, policitemia vera, y trombocitemia esencial, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica atípica, y leucemia mielomonocítica juvenil, anemia refractaria (con sideroblastos en anillo o sin sideroblastos en anillo), citopenia refractaria (síndrome mielodisplásico) con displasia multilinaje, anemia refractaria (síndrome mielodisplásico) con exceso de blastos, síndrome 5q, y síndrome mielodisplásico con t(9;12)(q22;p12).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de leucemia mielogenosa aguda con t(8;21)(q22;q22), AML1 (CBF-alfa)/ETO, leucemia promielocítica aguda (AML con t(15;17)(q22;q11-12) y variantes, PML/RAR-alfa), leucemia mielogenosa aguda con eosinófilos de médula ósea anormales (inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X) y leucemia mielogenosa aguda con anomalías en 11q23 (MLL), leucemia mielogenosa aguda mínimamente diferenciada, leucemia mielogenosa aguda sin maduración, leucemia mielogenosa aguda con maduración, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia eritroide aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia basofílica aguda, y panmielosis aguda con mielofibrosis.
Los siguientes modelos con animales proporcionan una guía al experto en la técnica referente a la evaluación de los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de la enfermedad o afección indicada.
Los compuestos de la invención se pueden evaluar para determinar su uso en el tratamiento de leucemias y linfomas evaluando los compuestos en el xenoinjerto en un modelo con ratones SCID empleando líneas de células cancerosas humanas que expresan Axl, incluyendo, pero sin limitarse a, HeLa, MDA-MB-231, SK-OV-3, OVCAR-8, DU145, H1299, ACHN, A498 y Caki-1.
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Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, ya sean disoluciones, suspensiones u otra forma similar, pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes: diluyentes estériles tales como agua para inyección, disolución salina, preferiblemente disolución salina fisiológica, disolución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono-o diglicéridos sintéticos que pueden actuar como disolvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para ajustar la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede encerrar en ampollas, jeringas desechables o viales de múltiples dosis hechos de vidrio o plástico. La disolución salina fisiológica es un adyuvante preferido. Una composición farmacéutica inyectable es preferiblemente estéril.
Una composición farmacéutica líquida de la invención destinada para administración parenteral u oral debería contener una cantidad de un compuesto de la invención de manera que se obtendrá una dosis adecuada. Típicamente, esta cantidad es al menos 0,01% de un compuesto de la invención en la composición. Cuando se destina a administración oral, esta cantidad puede variar y puede estar entre 0,1 y alrededor de 70% del peso de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen entre alrededor de 4% y alrededor de 75% del compuesto de la invención. Las preparaciones y composiciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan para que una unidad de dosificación parenteral contenga entre 0,01 y 10% en peso del compuesto de la invención antes de la dilución.
La composición farmacéutica de la invención puede estar destinada para administración tópica, en cuyo caso el vehículo puede comprender de forma adecuada una disolución, emulsión, ungüento o gel como base. La base puede comprender, por ejemplo, uno o más de los siguientes: vaselina, lanolina, polietilenglicoles, cera de abejas, aceite mineral, diluyentes tales como agua y alcohol, y emulsionantes y estabilizantes. En una composición farmacéutica para administración tópica pueden estar presentes agentes espesantes. Si se pretende una administración transdérmica, la composición puede incluir un parche transdérmico o un dispositivo de iontoforesis. Las formulaciones tópicas pueden contener una concentración del compuesto de la invención de alrededor de 0,1 a alrededor de 10% p/v (peso por unidad de volumen).
La composición farmacéutica de la invención puede ser destinada para administración rectal, en forma, por ejemplo, de un supositorio, que se fundirá en el recto y liberará el fármaco. La composición para administración rectal puede contener una base oleaginosa como excipiente no irritante adecuado. Estas bases incluyen, sin limitación, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
La composición farmacéutica de la invención puede incluir diversos materiales que modifican la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que forman una cubierta de recubrimiento alrededor de los ingredientes activos. Los materiales que forman la cubierta de recubrimiento suelen ser inertes, y se pueden seleccionar de, por ejemplo, azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entérico. Como alternativa, los ingredientes activos se pueden encapsular en una cápsula de gelatina.
La composición farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir un agente que se une al compuesto de la invención y de este modo facilita el suministro del compuesto. Los agentes adecuados que pueden actuar de este modo incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La composición farmacéutica de la invención puede estar constituida por unidades de dosificación que se pueden administrar como un aerosol. El término “aerosol” se usa para indicar una variedad de sistemas que comprenden desde aquellos de naturaleza coloidal hasta sistemas que están constituidos por paquetes presurizados. El suministro puede tener lugar mediante un gas licuado o comprimido, o mediante un sistema de bombeo adecuado que dispensa los ingredientes activos. Los aerosoles de los compuestos de la invención se pueden suministrar en una única fase, en sistemas bifásicos, o trifásicos, para suministrar el ingrediente o ingredientes activos. El suministro del aerosol incluye el recipiente, los activadores, las válvulas y los subrecipientes necesarios, que pueden formar conjuntamente un kit. Un experto normal en la técnica podrá determinar los aerosoles preferidos sin demasiada experimentación.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar mediante metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, una composición farmacéutica destinada a la administración por inyección se puede preparar combinando un compuesto de la invención con agua destilada estéril para formar una disolución. Se puede añadir un tensioactivo para facilitar la formación de una suspensión o disolución homogénea. Los tensioactivos son compuestos que interaccionan de forma no covalente con el compuesto de la invención, de manera que facilitan la disolución o suspensión homogénea del compuesto en el sistema de suministro acuoso.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz, que variará dependiendo de diferentes factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; la vía y el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación farmacológica; la gravedad del trastorno o afección particular; y el sujeto sometido a terapia. En general, una dosis diaria terapéuticamente eficaz es (para un mamífero de 70 kg) de alrededor de 0,001 mg/kg (es
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Un experto en la técnica se dará cuenta de que el grupo amino del enantiómero (S) y el enantiómero (R) se puede funcionalizar adicionalmente mediante procedimientos estándar conocidos por un experto en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento del enantiómero (S) anterior con 1,4-dibromobutano en condiciones de alquilación adecuadas dará
5 como resultado la conversión del grupo amino a un grupo 1-pirrolidinilo. Como alternativa, el tratamiento del enantiómero (S) anterior con un agente acilante apropiado dará como resultado la acilación del grupo amino correspondiente, etc.
Utilizando la transaminasa adecuada para convertir la cetona cíclica de fórmula (i) en el enantiómero apropiado, se puede aislar el enantiómero apropiado con más de un 80% de ee, y preferiblemente más de un 90% de ee.
10 La siguiente Reacción 3, en la que el compuesto de fórmula (Cb-1) es un compuesto de fórmula (i) como se describe anteriormente y PG representa un grupo protector de nitrógeno, ilustra un método para preparar un compuesto quiral de la invención usando una transaminasa como se ha descrito anteriormente:
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reducida para producir 1-(2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-7-il)pirrolidina como un aceite (rendimiento cuantitativo); MS (m/e): 231 (M+H+). PREPARACIÓN SINTÉTICA 5 Síntesis de N’-ciano-N-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-il)carbamimidato de fenilo Un compuesto de fórmula (C-1)
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Una mezcla de 1-(2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-7-il)pirrolidina (1,7 g; 7,39 mmoles) y cianocarboimidato de difenilo (1,76 g, 7,39 mmoles) en 20 ml de isopropanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El sólido se filtró, se lavó con isopropanol y éter y se secó para dar N’-ciano-N-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-il)carbamimidato de fenilo, como un sólido blanco (2,2 g, 80%). MS (m/e): 375 (M+H+).
PREPARACIÓN SINTÉTICA 6
Aislamiento de (S)-N’-ciano-N-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-il)carbamimidato de fenilo y (R)-N’-ciano-N-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-il)carbamimidato de fenilo Enantiómeros del Compuesto de fórmula (C-1)
N’-ciano-N-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-il)carbamimidato de fenilo (0,43 g, racémico) se eluyó en una fase móvil de cromatografía en columna quiral; etanol/MeOH/trietilamina = 1/1/0,2% para producir (S)N’-ciano-N-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-il)carbamimidato de fenilo y (R)-N’-ciano-N-(7(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-il)carbamimidato de fenilo: columna quiral: Chiralcel OJ, 21,2 x 250 mm. 10 M; material de empaquetamiento: tris-(4-metilbenzoato de) celulosa revestido sobre sustrato de gel de sílice de 10 m. Caudal 9,9 ml/min., solubilidad de la muestra 30 mg/ml en metanol. Se aislaron enantiómeros individuales en cantidades de 170 mg y 190 mg, respectivamente. En este momento no se determinó la configuración absoluta de cada enantiómero.
PREPARACIÓN SINTÉTICA 7
Síntesis de 2-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-6-il)acetato de etilo
Compuesto de fórmula (Db)
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A una mezcla de 1-benzosuberona (5,0 g, 31,2 mmoles, Aldrich) en tetrahidrofurano seco (THF) (20 ml) se añadió hexametilfosforamida (6,5 ml, 37,5 mmoles) (99%, Aldrich). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. y después se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo-agua, y se añadió una disolución 1,0 M de bis(trimetilsilil)-amiduro de litio en THF (32,7 ml, 32,7 mmoles) gota a gota durante 30 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Después se añadió bromoacetato de etilo (8,7 ml, 78,1 mmoles). Después de agitar durante otros 10 min., la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó con acetato de etilo (EtOAc) (300 ml), y se lavó con agua y con salmuera. Después de secarlo (MgSO4), filtrarlo, y concentrarlo, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con hexanos-acetato de etilo 6:1  4:1) para dar 6,6 g del compuesto de fórmula (Db), 2-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-6-il)acetato de etilo, como un aceite naranja (84%), RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : 7,69-7,21 (m, 4H), 4,22-4,05 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,12-2,92 (m, 3H), 2,52-2,43 (m, 1 H), 2,20-1,58 (m, 4H), 1,28-1,21 (m, 3H); LC-MS: pureza: 91,8%; MS (m/e): 247 (MH+).
PREPARACIÓN SINTÉTICA 8
Síntesis de ácido 2-(5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-6-il)acético
Compuesto de fórmula (Dc)
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1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((propil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 18, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,06-9,18 (m, 1H), 8,19-8,40 (m, 2H), 7,76-7,99 (m, 3H), 7,23-7,54 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 3,20-3,44 (m, 1H), 2,83-3,00 (m, 2H), 2,66-2,82 (m, 4H), 2,51-2,66 (m, 4H), 2,11-2,34 (m, 4H), 1,46-1,73 (m, 2H), 1,19-1,44 (m, 2H), 0,91 (s, 3H) ppm; MS (ES) 495,24 (M+H), 493,38 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-clpiridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dipropilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 19, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,12 (s, 1H), 8,67-8,85 (m, 1H), 7,77-8,02 (m, 3H), 7,65-7,76 (m, 1H), 7,25-7,56 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,47-3,70 (m, 1H), 2,99-3,18 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 2,66-2,83 (m, 4H), 2,50-2,66 (m, 5H), 2,10-2,34 (m, 4H), 1,34-1,78 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 5H) ppm; MS (ES) 537,30 (M+H), 535,49 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 20, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,10 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (s br, 2H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,29-7,41 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,52-3,68 (m, 2H), 2,93-3,27 (m, 4H), 2,66-2,85 (m, 4H), 2,50-2,65 (m, 4H), 2,11-2,31 (m, 5H), 1,33-1,60 (m, 2H), 1,09-1,29 (m, 7H) ppm; MS (ES) 509,23 (M+H), 507,35 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(ciclohexilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 21, MS (ES) 535,30 (M+H), 533,46 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(ciclopentilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 22, MS (ES) 521,28 (M+H), 519,28 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((1-ciclopentiletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 23, MS (ES) 563,30 (M+H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(2-propilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 24, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,09 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,63-7,77 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,36 (s br, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,16-3,35 (m, 2H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,07-2,33 (m, 5H), 1,19-1,40 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 495,26 (M+H), 493,37 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((3,3-dimetilbut-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 25, MS (ES) 536,18 (M);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((ciclohexilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 26, MS (ES) 549,28 (M+H), 547,29 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(di(ciclohexilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 27, MS (ES) 645,43 (M+H), 643,51 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((5-clorotien-2-il)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 28, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,12 (s, 1H), 8,86 (s br, 2H), 7,66-7,99 (m, 3H), 7,26-7,53 (m, 4H), 7,17 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 4,43 (s br, 2H), 3,21-3,36 (m, 2H), 2,65-2,86 (m, 7H), 2,13-2,39 (m, 4H), 1,17-1,50 (m, 2H) ppm; MS (ES) 583,15 (M+H), 581,28 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((2-carboxifenil)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 29, MS (ES) 587,26 (M+H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((3-bromofenil)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 30, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,67-7,96 (m, 6H), 7,27-7,50 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,12 (s br, 1H), 3,05-3,20 (m, 3H), 2,652,79 (m, 4H), 2,55-2,64 (m, 2H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,17-1,46 (m, 3H) ppm; MS (ES) 623,00 (M+H), 619,06 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dimetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 31, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,06 (s, 1H), 8,25 (s br, 2H), 7,81-8,01 (m, 3H), 7,65-7,78 (m, 2H), 7,25-7,51 (m, 2H), 6,97-7,08 (m, 1H), 4,86-5,00 (m, 1H), 3,99-4,08 (m, 1H), 2,66-2,85 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 4H), 2,15-2,36 (m, 5H), 1,87-2,12 (m, 5H), 1,12-1,48 (m, 3H) ppm; MS (ES) 481,10 (M+H), 479,13 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(ciclobutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 32, MS (ES) 507,15 (M+H), 505,24 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(3-pentilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 33, MS (ES) 523,16 (M+H), 521,27 (M-H);
1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((2,2-dimetilpropil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina, compuesto nº 34, RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 9,05 (s, 1H),
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5
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Medio de privación de nutrientes: Para la estimulación de Axl: FCS (suero fetal bovino) al 0,5% en DMEM, más 500 ng/ml de Axl/Fc (dominio extracelular de AXL fusionado a la región Fc de inmunoglobulina) (R&D, 154-AL).
Para la estimulación de EGF (factor de crecimiento epidérmico): FCS al 0,5% en DMEM (medio de Eagle modificado de Dulbecco).
Disolución al 0,01% de poli-L-lisina (la disolución de trabajo): 10 g/ml, dilúyase en PBS (disolución salina tamponada con fosfato).
Reticulación con anticuerpos de Axl:
1º: anti-Axl de ratón (R&D, MAB154).
2º: IgG anti-ratón de cabra AffiniPure conjugada con biotina-SP (H+L) (Jackson ImmunoResearch #115-065003).
Tampón de fijación: formaldehído al 4% en PBS.
Tampón de lavado: TritonX-100 al 0,1% en PBS.
Tampón de paralización: 3% de H2O2, 0,1% de azida en tampón de lavado; la azida y el peróxido de hidrógeno (H2O2) se añaden en un estado recientemente preparado.
Tampón de bloqueo: BSA al 5% en TBST (disolución salina tamponada con Tris más Tween 20 al 0,1 %).
Anticuerpo primario: anticuerpo anti-fosfo-Akt humana de conejo (Cell Signaling 9271): diluido 1 x 250 en tampón de bloqueo.
Anticuerpo secundario: anticuerpo secundario anti-conejo de cabra conjugado con HRP (peroxidasa de rábano picante), disolución madre: Jackson ImmunoResearch (anti-conejo de cabra HRP, #111-035-144) diluido 1:1 en glicerol, conservar a -20ºC. Disolución de trabajo: dilución 1 x 2000 de la disolución madre en tampón de bloqueo.
Disolución de trabajo quimioluminiscente (Pierce, 37030): sustrato SuperSignal ELISA (ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas) Pico Chemiluminiscent.
Disolución de violeta de genciana: Disolución madre: violeta de genciana al 2,5% en metanol, filtrada y conservada a temperatura ambiente. Disolución de trabajo: dilúyase la disolución madre 1:20 con PBS inmediatamente antes del uso.
SDS al 10%: disolución de trabajo: 5% de SDS (dodecilsulfato de sodio), diluido en PBS.
MÉTODOS:
Día 1:
Una placa TC (tratada con cultivo tisular) de 96 pocillos se revistió con 10 g/ml de poli-L-lisina a 37ºC durante 30 min, se lavó dos veces con PBS, y se secó al aire durante 5 minutos antes de añadir las células. Se sembraron células Hela a una densidad de 10.000 células/pocillo, y se privaron de nutrientes con 100 l de medio de privación de nutrientes que contenía Axl/Fc durante 24 h.
Día 2:
Las células se pretrataron con los compuestos de ensayo añadiendo 100 l de compuesto de ensayo X2 al medio de privación de nutrientes sobre las células. Las células se incubaron a 37ºC durante 1 h antes de la estimulación.
Las células se estimularon mediante la reticulación de anticuerpo de Axl como se indica a continuación: se obtuvo una mezcla de anticuerpo de Axl 1ª/2ª X5 (37,5 g/ml de 1ª/ 100 g/ml de 2ª) en medio de privación de nutrientes y se hizo oscilar a 4ºC con mezclamiento a conciencia durante 1-2 horas para formar agregados. La mezcla resultante se calentó hasta 37ºC. Se añadieron a las células 50 l de X5 Axl 1ª/2ª de agregado de anticuerpo, y las células se incubaron a 37ºC durante 5 min.
Después de 5 min de estimulación, la placa se golpeó para eliminar el medio y la placa se sacudió sobre toallitas absorbentes. Se añadió formaldehído (4,0% en PBS, 100 l) para fijar las células, y estas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 min sin agitación.
Las células se lavaron con un tampón de lavado de la placa para eliminar la disolución de formaldehído. La placa se golpeó para eliminar el exceso de tampón de lavado y se sacudió sobre toallitas absorbentes. Se añadió tampón de paralización (100 l) a cada pocillo y las células se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos sin agitación.
imagen38
Tabla 1 Actividad IC50: A = <1 mB = 1 a 10 mC = >10 a 20 m D = >20 m
Compuesto nº
Nombre del compuesto A R1 IC50
1
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(acetamido)6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- A
2
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((2R)-2(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- A
3
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4,4difluoropiperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- imagen39 B
4
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7((metoxicarbonilmetil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- A
5
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3 -(7-((2R)-2(carboxi)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- A
6
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- imagen40 A
Compuesto nº
Nombe del compuesto A R1 IC50
7
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4(carboxi)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- imagen41 A
8
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7((carboximetil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- B
9
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- A
10
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4(carboximetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- B
11
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(pirrolidin-1il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- D
13
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(tbutoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- D
15
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-amino6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- imagen42 B
16
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7s)-7(di(ciclopropilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- A
17
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((2metilpropil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- A
18
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7((propil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- imagen43 A
Compuesto nº
Nombe del compuesto A R1 IC50
19
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(dipropilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- A
20
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =C(H)- A
21
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(ciclohexilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- A
22
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(ciclopentilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- A
23
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((1ciclopentiletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- B
24
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((2propil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =C(H)- A
25
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((3,3dimetilbut-2-il)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- B
26
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7((ciclohexilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- A
27
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(di(ciclohexilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- C
Compuesto nº
Nombre del compuesto A R1 IC50
28
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]cydohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((5clorotien-2-il)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- B
29
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((2carboxifenil)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- imagen44 B
30
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((3bromofenil)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- B
31
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(dimetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =C(H)- A
32
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(ciclobutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- A
33
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(3pentilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =C(H)- imagen45 A
34
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((2,2dimetilpropil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- imagen46 A
35
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(di(ciclopentilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- B
Compuesto nº
Nombre del compuesto A R1 IC50
36
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7((ciclopentilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- A
37
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(di(biciclo[2,2,1]hept-2-en-5-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- B
38
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7((biciclo[2,2,1]hept-2-en-5-ilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =C(H)- imagen47 A
39
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(3-metilbutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- A
40
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(di(3metilbutil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =C(H)- B
41
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(2etilbutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =C(H)- A
42
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(but-2enilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =C(H)- A
43
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(butil(but-2-enil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =C(H)- A
Compuesto nº
Nombre del compuesto A R1 IC50
44
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(tbutoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =N- D
46
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =N- A
47
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(dimetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =N- B
48
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =N- A
49
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(dipropilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =N- A
50
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(di(ciclopropilmetil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamina =N- A
51
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(di(3-metilbutil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4triazol-3,5-diamina =N- B
52
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(ciclobutilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =N- A
Compuesto nº
Nombre del compuesto A R1 IC50
53
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(ciclohexilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =N- A
54
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7((metiletil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =N- A
55
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7(ciclopentilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol3,5-diamina =N- NA
56
1-(6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(2butilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =N- imagen48 NA
Tabla 2 Actividad IC50: A = <1 mB = 1 a 10 mC = >10 a 20 m D = >20 m
Compuesto nº
Nombre de compuesto A R1 IC50
12
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N5-(7-(pirrolidin-1-il)6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina =CH- A
14
1-(6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N5-((7S)-7-(t-butoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5diamina =CH- D
imagen49

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(di(biciclo[2,2,1]hept-2-en-5-ilmetil)amino)6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((biciclo[2,2,1]hept-2-en-5-ilmetil)amino)6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((5-clorotien-2-il)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((2-carboxifenil)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-((3-bromofenil)metil)amino-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-yil-N3-(7-(acetamido)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen2-il)-1H-1,2,4-triazol-3, 5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((metoxicarbonilmetil)(metil)amino)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((carboximetil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(t-butoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((2R)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-((2R)-2-(carboxi)pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(etoxicarbonil)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(carboxi)piperidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(4-(carboximetil)piperazin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-(7-(pirrolidin-1-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-1-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N5-((7S)-7-(t-butoxicarbonilamino)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dimetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dietilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(dipropilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    1-((6,7-dihidro-5H-pirido[2’,3’:6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazin-3-il)-N3-((7S)-7-(di(ciclopropilmetil)amino)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamina;
    59
    imagen7
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