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WO2024051667A1 - 具有axl抑制活性的取代三唑化合物 - Google Patents

具有axl抑制活性的取代三唑化合物 Download PDF

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Publication number
WO2024051667A1
WO2024051667A1 PCT/CN2023/116897 CN2023116897W WO2024051667A1 WO 2024051667 A1 WO2024051667 A1 WO 2024051667A1 CN 2023116897 W CN2023116897 W CN 2023116897W WO 2024051667 A1 WO2024051667 A1 WO 2024051667A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
membered heterocyclyl
alkoxy
membered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2023/116897
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
马昌友
吴有智
冯海威
张位国
张林林
苗雷
赵廷丽
季晓君
吴舰
徐丹
朱春霞
田舟山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2024051667A1 publication Critical patent/WO2024051667A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a substituted triazole compound with AXL inhibitory activity and a pharmaceutical composition thereof.
  • the present invention also relates to the use of such compounds and compositions to treat diseases and disease states associated with AXL activity.
  • AXL (also known as UFO, ARK and Tyro7 or JTK11) is a member of the TAM family of receptor tyrosine kinases (RTKs).
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • AXL was originally identified as a transforming gene expressed in cells from patients with chronic myelogenous leukemia or chronic myeloproliferative disorders.
  • AXL overexpression has been reported to be associated with a variety of cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC), breast cancer, prostate cancer, gastric cancer, renal cell carcinoma, and glioblastoma.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • AXL has increasingly been recognized as a key mediator of resistance to many approved tyrosine kinase inhibitor therapies. Therefore, AXL can serve as a potential target for cancer treatment.
  • Patent documents WO2008083357A1, WO2008083353A1, WO2008083354A1, WO2010005879A1, CN101622252A, CN104860930A, CN101622246A and WO2015082887A2 all disclose compounds used as AXL inhibitors.
  • the invention provides a compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Y is selected from NR 3 or O;
  • R 2 is selected from -C(O)NH-R 2a , 6-15 membered aryl group, 3-18 membered heterocyclyl group or benzo(C3-C8) cycloalkyl group, wherein the 6-15 membered aryl group , 3-18 membered heterocyclyl or benzo (C3-C8) cycloalkyl optionally substituted by amide group, cyano group, nitro, halogen, halogenated C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl, C1- C6 alkoxy, deuterated C1-C6 alkoxy, halogenated C1-C6 alkoxy, 3-10 membered heterocyclyl or 6-10 membered aryl group, the amide group is optionally substituted by C1-C3 Alkyl, C3-C6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl substituted, wherein the 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by C1-
  • R 2a is selected from 6-15-membered aryl, 3-18-membered heterocyclyl or benzo(C3-C8) cycloalkyl, wherein the 6-15-membered aryl, 3-18-membered heterocyclyl or benzene And (C3-C8) cycloalkyl is optionally substituted by cyano, nitro, halogen, halogenated C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogenated C1-C6 alkoxy , 3-10 membered heterocyclyl or 6-10 membered aryl substituted, wherein the C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy are optionally substituted by 3-8 membered heterocyclyl or C1-C3 alkoxy Substituted with a base, the 3-10 membered heterocyclic group is optionally substituted by a C1-C3 alkyl group or halogen;
  • R 3 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl or 3-10 membered heterocyclyl
  • R 4 is selected from -C(O)-R 10 or 3-18 membered heterocyclyl, wherein the 3-18 membered heterocyclyl is optionally replaced by amide group, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl base, halogen, nitro, cyano, amino, hydroxyl, C1-C6 alkoxy, halogenated C1-C6 alkoxy, 6-10 membered aryl, 5-7 membered heterocyclyl or C3-C6 cycloalkyl substituted, the 6-10-membered aryl group or 5-7-membered heterocyclyl group is optionally substituted by halogen, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy group, the C1-C6 alkyl group is optionally substituted by Phenyl, C3-C6 cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl substituted, the amide group is optionally substituted by C1-C3 al
  • R 10 is selected from a 6-10-membered aryl group, a 3-10-membered heterocyclyl group or a C3-C8 cycloalkyl group, wherein the 6-10-membered aryl group, a 3-10-membered heterocyclyl group or a C3-C8 cycloalkyl group
  • the base is optionally substituted by a 6-8-membered aryl group, a 5-7-membered heterocyclyl group, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, an amide group, a halogen, a nitro group or a cyano group, wherein the C1 -C6 alkyl is optionally substituted by halogen or 3-8-membered heterocyclyl, and the 6-8-membered aryl or 5-7-membered heterocyclyl is optionally substituted by halogen, C1-C3 alkyl, C1- C3 al
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halo(C1-C6)alkyl, halo(C2-C6)alkenyl, halo Generation (C2-C6) alkynyl, hydroxy (C1-C6) alkyl, 6-10-membered aryl, 6-10-membered aryl (C1-C6) alkyl, 6-10-membered aryl (C2-C6) alkenyl , 6-10 yuan aryl (C2-C6) alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl (C1-C6) alkyl, C3-C8 cycloalkyl (C2-C6) alkenyl, C3 -C8 cycloalkyl (C2-C6) alkynyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered hetero
  • R 9 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, halo(C1-C6)alkyl, halo(C2-C6)alkenyl, halo(C2-C6) )alkynyl, hydroxy (C1-C6) alkyl, 6-10-membered aryl, 6-10-membered aryl (C1-C6) alkyl, 6-10-membered aryl (C2-C6) alkenyl, 6-10-membered Aryl (C2-C6) alkynyl, C3-C8 cycloalkyl, C3-C8 cycloalkyl (C1-C6) alkyl, C3-C8 cycloalkyl (C2-C6) alkenyl, C3-C8 cycloalkyl (C2-C6)alkynyl, 3-10-membered heterocyclyl, 3-10-membered heterocyclyl (
  • Y is NR 3 and R 3 is as defined above.
  • R3 is hydrogen or C1-C6 alkyl; in some typical embodiments, R3 is hydrogen.
  • Y is NH
  • X is selected from hydrogen or halogen.
  • X is selected from hydrogen or fluorine.
  • R 1 , R 5 and R 6 are each hydrogen.
  • R 2 is selected from -C(O)NH-R 2a , 6-15 membered aryl, 3-18 membered heterocyclyl, or benzo(C3-C8)cycloalkyl, wherein 6-15-membered aryl, 3-18-membered heterocyclyl or benzo (C3-C8) cycloalkyl is optionally substituted by amide group, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogenated C1 -C6 alkoxy or 3-10 membered heterocyclyl substituted, wherein the amide group is optionally substituted by C1-C3 alkyl, wherein the 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by C1-C3 Alkyl or 3-8 membered heterocyclyl substituted, wherein the C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy groups are optionally substituted by 3-8 membered heterocyclyl or C1-C3 al
  • R 2a is a 6-10 membered aryl group, the 6-10 membered aryl group is optionally substituted by a 3-10 membered heterocyclyl group, wherein the 3-10 membered heterocyclyl group is optionally substituted by a C1-C3 alkyl group replace.
  • R is selected from And R 2 is optionally substituted by amide group, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, deuterated C1-C6 alkoxy, halogenated C1-C6 alkoxy or 3-10 membered heterocyclyl Substituted, wherein the 3-10 membered heterocyclyl group is optionally substituted by a C1-C3 alkyl group or a 3-8 membered heterocyclyl group, wherein the amide group is optionally substituted by a C1-C3 alkyl group, wherein the The above-mentioned C1-C6 alkyl and C1-C6 alkoxy groups are optionally substituted by 3-8 membered heterocyclic groups or C1-C3 alkoxy groups.
  • R is selected from and R 2 is optionally -F, -Cl, methyl, methoxy, replace.
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R is selected from
  • R 4 is selected from -C(O)-R 10 or 3-18 membered heterocyclyl, wherein the 3-18 membered heterocyclyl is optionally replaced by amide, C1-C6 alkyl , C1-C6 alkoxy, halogen, 6-10 membered aryl, 5-7 membered heterocyclyl or C3-C6 cycloalkyl substitution, the 6-10 membered aryl or 5-7 membered heterocyclyl is optional optionally substituted by halogen, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy, the C1-C6 alkyl is optionally substituted by phenyl, C3-C6 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl, so
  • the amide group is optionally substituted by C1-C3 alkyl, phenyl or halogen-substituted phenyl;
  • R 10 is selected from 3-10 membered heterocyclyl or C3-C8 cycloalkyl, wherein the 3-10 membered heterocyclyl or C3-C8 cycloalkyl is optionally replaced by 6-8 membered aryl, 5-7 6-membered heterocyclyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy or amide substituted, wherein the 6-8-membered aryl or 5-7-membered heterocyclyl is optionally substituted by halogen or C1-C3 alkyl
  • the C1-C6 alkyl group is optionally substituted by a 3-8 membered heterocyclyl group
  • the amide group is optionally substituted by a phenyl group or a halogen-substituted phenyl group.
  • R4 is selected from -C(O) -R10 or 3-18 membered heterocyclyl, wherein the 3-18 membered heterocyclyl is optionally replaced by Ethoxy, methyl, isopropyl, Br, F, Cl, phenyl, pyridyl, cyclopropyl or cyclopentyl, the methyl optionally being substituted by phenyl, cyclopropyl or Substituted, the phenyl or pyridyl is optionally substituted by F, methyl or methoxy;
  • R 10 is selected from 3-10 membered heterocyclyl or C3-C8 cycloalkyl, wherein the 3-10 membered heterocyclyl or C3-C8 cycloalkyl is optionally replaced by phenyl, pyridyl, methyl, isopropyl, ethoxy or substituted, wherein said methyl group is optionally replaced by Substituted, the phenyl or pyridyl group is optionally substituted by halogen or methyl.
  • R 4 is selected from stated therein optionally F, Cl, Br, methyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, replace;
  • R4 is selected from Preferably, R 4 is selected from More preferably, R 4 is selected from
  • the aforementioned compound of Formula I has a structure shown in Formula II,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are defined as described in Formula I.
  • the aforementioned compound of Formula I has a structure shown in Formula III,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each defined as described in Formula I; W is selected from CH or N;
  • R Y1 is selected from amide group, 3-10 membered heterocyclyl group, 3-10 membered heterocyclyl (C1-C6) alkyl group or C1-C6 alkoxy group, wherein the amide group is optionally replaced by C1-C3 Alkyl substitution, wherein the 3-10 membered heterocyclyl or 3-10 membered heterocyclyl (C1-C6) alkyl is optionally substituted by a C1-C6 alkyl or 3-8 membered heterocyclyl, the The C1-C6 alkoxy group is optionally substituted by a 3-8 membered heterocyclyl group;
  • R Y2 is selected from hydrogen, halogen, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclyl (C1-C6) alkyl, C1-C6 alkoxy, deuterated C1-C6 alkoxy or halogenated C1 -C6 alkoxy, wherein the 3-10 membered heterocyclyl or 3-10 membered heterocyclyl (C1-C6)alkyl is optionally substituted by C1-C6 alkyl or 3-8 membered heterocyclyl, The C1-C6 alkoxy group is optionally substituted by a 3-8 membered heterocyclyl group;
  • R Y3 are selected from hydrogen, halogen, C1-C6 alkoxy or halogenated C1-C6 alkoxy; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are defined as described in Formula I.
  • W is CH.
  • R Y1 is selected from amide, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylmethylene, or C1-C6 alkoxy, wherein the amide group is optionally replaced by C1 -C3 alkyl substituted, wherein the 3-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by methyl or Substituted, the C1-C6 alkoxy group is optionally replaced by replace.
  • R Y1 is methoxy
  • R Y1 is methoxy
  • R Y1 is methoxy
  • R Y2 is selected from hydrogen, halogen, 3-10 membered heterocyclyl, C1-C6 alkoxy, deuterated C1-C6 alkoxy, or halogenated C1-C6 alkoxy.
  • R Y2 is selected from hydrogen, F, Cl, methoxy
  • R Y2 is selected from hydrogen or methoxy.
  • R Y3 is selected from hydrogen, halogen, or C1-C6 alkoxy.
  • R Y3 is selected from hydrogen, F, Cl, or methoxy.
  • the compound represented by the aforementioned formula I has a structure represented by formula IV,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each defined as described in Formula I;
  • R q is selected from C1-C6 alkyl or 3-6 membered heterocyclyl;
  • Rm is selected from hydrogen, halogen or C1-C6 alkoxy
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are defined as described in Formula I.
  • R q is selected from methyl or
  • Rm is selected from hydrogen, F, Cl, or methoxy.
  • the compound represented by the aforementioned formula I has a structure represented by formula V,
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are defined as described in Formula I.
  • the compound represented by the aforementioned formula I has a structure represented by formula VI,
  • -C6 alkoxy group, R v3 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl group, 6-10-membered aryl group or 5-7-membered heterocyclyl group, the 6-10-membered aryl group or 5-7-membered heterocyclyl group can be any Optionally substituted by halogen, C1-C3 alkyl or C1-C3 alkoxy.
  • R v1 is selected from hydrogen or halogen.
  • R v1 is selected from hydrogen, -Cl or -Br.
  • R v2 is selected from hydrogen or C1-C6 alkyl.
  • R v2 is selected from hydrogen or methyl.
  • R v3 is selected from 6-10 membered aryl or 5-7 membered heterocyclyl optionally substituted by halogen or C1-C3 Alkoxy substitution.
  • R v3 is selected from phenyl or pyridyl, which is optionally substituted by halogen or C1-C3 alkoxy.
  • R v3 is selected from
  • R v3 is
  • the present invention provides the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, II, III, IV, V or Formula VI, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention provides compounds of Formula I, II, III, IV, V or Formula VI, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in the treatment and/or prevention of AXL receptor tyrosine kinase.
  • Use of drugs to induce disease are known in the art.
  • the present invention provides a method for treating AXL receptor tyrosine kinase-induced disorders, which comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula I, II, III, IV, V or Formula VI or a pharmaceutical agent thereof. Acceptable salts or steps of the pharmaceutical compositions described above.
  • the AXL receptor tyrosine kinase-induced disorder is a disorder caused by, associated with, and/or accompanied by hyperfunction of AXL kinase.
  • the condition induced by the AXL receptor tyrosine kinase is cancer, and the cancer is a solid tumor or a hematological cancer.
  • the AXL receptor tyrosine kinase induced disorder is a solid tumor cancer.
  • C1-C3 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, or 3 carbon atoms
  • C1-C6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms , 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.
  • substituted by means that any one or more hydrogen atoms on a specific group are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specific group is normal and the substituted compound is stable.
  • substituted by halogen means that any one or more hydrogen atoms on a specific group are replaced by halogen, as long as the specific group The valence state of the group is normal and the substituted compound is stable.
  • middle It refers to the connection point of chemical bond.
  • cyano refers to the -CN group; the term “nitro” refers to the -NO group; the term “amino” refers to the -NH group; the term “ hydroxy " refers to the -OH group; the term “halogen” ” refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine, and the term “halo” refers to fluoro, chlorine, bromo and iodine.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight or branched chain saturated hydrocarbon groups, having the number of carbon atoms shown.
  • C1-C3 alkyl includes C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl; such as the term “C1-C6 alkyl” "Basic” includes C1-C3 alkyl, C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl, C6 alkyl, examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-he
  • alkoxy refers to a group having the structure alkyl-O-, alkyl being an alkyl group as defined above.
  • C1-C3 alkoxy includes C1 alkoxy, C2 alkoxy, C3 alkoxy, examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyl Oxygen;
  • C1-C6 alkoxy includes C1-C3 alkoxy, C1 alkoxy, C2 alkoxy, C3 alkoxy, C4 alkoxy, C5 alkoxy, C6 alkoxy , examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy base, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy
  • R is a saturated aliphatic hydrocarbon group, including linear or branched saturated hydrocarbon groups, for example, examples of the term “C1-C3 alkanoyl” include However, it is not limited to, for example, formyl, acetyl, 2-methylacetyl, propionyl, etc.
  • C2-C6 alkenyl refers to a group formed by losing one or two hydrogen atoms from an alkene having 2 to 6 carbon atoms.
  • C2-C6 alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain group consisting only of 2 to 6 carbon atoms and hydrogen atoms, which contains at least one triple bond, optionally at least one double bond, and which Attached to the rest of the molecule by a single bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, etc.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched divalent hydrocarbon group, such as methylene, ethylene, propylene, n-butylene, and the like.
  • alkenylene refers to a linear or branched divalent hydrocarbon group containing at least one double bond, such as vinylene, propenylene, n-butenylene, and the like.
  • alkynylene refers to a linear or branched divalent hydrocarbon group containing at least one triple bond, such as propynylene, n-butynylene, and the like.
  • haloalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted by one or more halogen atoms.
  • halo C1-C3 alkyl includes trifluoromethyl, difluoromethyl, trichloro Methyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl, 1-bromomethyl-2-bromoethyl, etc.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group as defined above substituted by one or more halogen atoms.
  • halo C1-C6 alkoxy includes trifluoromethoxy, difluoromethyl Oxygen, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, etc.
  • halo(C2-C6)alkenyl refers to a C2-C6 alkenyl group as defined above substituted by one or more halogen atoms.
  • halogenated (C2-C6)alkynyl refers to a C2-C6 alkynyl group as defined above substituted by one or more halogen atoms.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group as defined above substituted by one or more hydroxyl groups (-OH).
  • hydroxy(C1-C3)alkyl include, but are not limited to, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-ethyl-4-hydroxyheptyl, and the like.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic group with a conjugated ⁇ electron system or a bicyclic group in which an all-carbon monocyclic ring with a conjugated ⁇ electron system is fused with an aromatic carbocyclic ring, which is obtained by converting the parent aromatic It is obtained by removing one hydrogen atom from a single carbon atom of the ring system.
  • the "6-10-membered aryl group” defined in the present invention refers to a group formed by losing one hydrogen atom from a 6-10-membered aryl group. Examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl.
  • 6-10 membered aryl(C1-C6)alkyl refers to a group having the general formula -Rb - Rc , wherein Rb is (C1-C6)alkylene as defined above and Rc Is one or more 6-10 membered aryl groups as defined above, such as benzyl, diphenylmethyl, etc.
  • 6-10 membered aryl(C2-C6)alkenyl refers to a group having the general formula -Rd - Rc , wherein Rd is a C2-C6alkenylene group as defined above and Rc is a or a plurality of 6-10 membered aryl groups as defined above.
  • 6-10 membered aryl(C2-C6)alkynyl refers to a group having the general formula -Re - Rc , wherein Re is a C2-C6 alkynylene as defined above and Rc is a or a plurality of 6-10 membered aryl groups as defined above.
  • cycloalkyl refers to a stable saturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group consisting only of carbon and hydrogen atoms, which may include spiro or bridged ring systems, having from three to fifteen carbon atoms.
  • C3-C8 cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group with 3-8 carbon atoms, which may further be a C3-C6 cycloalkyl group, examples of which include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • C3-C8 cycloalkyl(C1-C6)alkyl refers to a group of the general formula -Rb - Rg , where Rb is a C1-C6 alkylene chain as defined above and Rg is C3-C8 cycloalkyl group as defined above.
  • C3-C8 cycloalkyl(C2-C6)alkenyl refers to a group of the general formula -Rd - Rg , where Rd is a C2-C6 alkenylene chain as defined above and Rg is C3-C8 cycloalkyl group as defined above.
  • C3-C8 cycloalkyl(C2-C6)alkynyl refers to a group of the general formula -R e -R g , wherein R e is a C2-C6 alkynylene group as defined above and R g is a C3-C8 cycloalkyl group as defined above.
  • heterocyclyl refers to a stable saturated, partially unsaturated or fully unsaturated non-aromatic or aromatic ring group containing at least one ring heteroatom or heteroatom group independently selected from Nitrogen, sulfur, oxygen, sulfoxide, sulfone,
  • the heterocyclyl group can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring system, in which two or more rings exist in the form of spiro, joined or bridged rings.
  • the heterocycle is two or more rings, at least one of the rings contains at least one heteroatom or heteroatom group, which can be two or more rings formed by a ring containing heteroatoms or heteroatom groups and a ring that does not contain heteroatoms or heteroatom groups.
  • heteroatom when the heteroatom is nitrogen, the nitrogen can serve as a point of attachment to other groups.
  • heterocyclic group of the atom can further be a 5-7 membered monocyclic heterocyclic group, an 8-10 membered bicyclic heterocyclic group or a 10-18 membered tricyclic or tetracyclic heterocyclic group.
  • the "3-18 membered heterocyclic group""Basic optionally contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms or heteroatom groups as ring atoms, including but not limited to ethylene oxide, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyrrolyl , tetrahydrothiophenyl, piperidinyl, morpholinyl, pyridyl, benzimidazolyl,
  • heterocyclyl(C1-C6)alkyl refers to a group of the general formula -Rb - Rh , wherein Rb is a C1-C6 alkylene chain as defined above and Rh is as defined above Heterocyclyl group as defined, and if the heterocyclyl group is a nitrogen-containing heterocyclyl group, the heterocyclyl group may be connected to an alkyl group at the nitrogen atom.
  • heterocyclyl(C2-C6)alkenyl refers to a group of the general formula -Rd - Rh , wherein Rd is a C2-C6 alkenylene chain as defined above and Rh is a C2-C6 alkenylene chain as defined above.
  • Rd is a C2-C6 alkenylene chain as defined above
  • Rh is a C2-C6 alkenylene chain as defined above.
  • a defined heterocyclyl group and if the heterocyclyl group is a nitrogen-containing heterocyclyl group, the heterocyclyl group may be connected to an alkenylene chain at the nitrogen atom.
  • heterocyclyl(C2-C6)alkynyl refers to a group of the general formula -Re - Rh , wherein Re is a C2-C6 alkynylene chain as defined above and Rh is as defined above Heterocyclyl as defined, and if the heterocyclyl is a nitrogen-containing heterocyclyl, the heterocyclyl may be linked to an alkynyl group at the nitrogen atom.
  • benzo(C3-C8)cycloalkyl refers to a group formed by fusion of a benzene ring and a C3-C8 cycloalkyl group as defined above.
  • the benzene ring and the cycloalkyl group share two adjacent ring carbon atoms, And the connection site with the parent core structure is located in the benzene ring part. Examples include, but are not limited to:
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that retains the biological potency of the free acid and base of a particular compound without adverse biological effects.
  • acid including organic acids and inorganic acids
  • base addition salts including organic bases and inorganic bases.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized by conventional chemical methods from parent compounds containing acid groups or bases.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • ⁇ ективное amount refers to a nontoxic amount of a drug or agent that is sufficient to achieve the desired effect.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those carriers that have no obvious irritating effect on the body and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Including but not limited to any diluent, disintegrant, binder, glidant, and wetting agent approved by the State Food and Drug Administration for use on humans or animals.
  • v/v refers to the volume ratio
  • SEB Supplemented Enzymatic Buffer (SEB), a component in the kit;
  • DMF-DMA N,N-dimethylformamide dimethyl acetal
  • Pd 2 (dba) 3 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium
  • N or M represents concentration, mol/L.
  • concentration mol/L.
  • concentration of hydrochloric acid 6mol/L.
  • 1,2-Difluoro-4-nitrobenzene (795 mg), 80% hydrazine hydrate (400 mg) and ethanol (15 mL) were placed in a 25 mL single-mouth bottle and reacted at 80 degrees Celsius. After the reaction of the raw materials is complete, the reaction solution is desolvated to dryness, then slurried with methyl tert-butyl ether, and filtered. The filter cake was dried to obtain 500 mg of the title product.
  • Trimethyl orthoformate (324.7 mg) and intermediate compound M6-1 (580 mg) were placed in a 100 mL single-neck bottle, and stirred at 100 degrees Celsius for 1.5 hours. Then 4-dimethylaminopyridine (26.7 mg) was added, and the reaction was continued overnight. When the reaction is complete, the reaction solution is lowered to room temperature, and a large amount of solid precipitates. Filter with suction, and wash the filter cake with isopropyl alcohol. The filter cake was dried to obtain 206 mg of the title product.
  • Preparation Example 7 replace 2-cyano-N-(4-fluorophenyl)acetamide in step a) with 2-cyano-N-(5-methylpyridin-2-yl)acetamide. That is Yes, the same subsequent reaction as step b) to step d) in Preparation Example 7 was carried out to obtain 169 mg of the title product.
  • step a) of Example 3 to replace 1-((4-fluorophenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxylic acid with 3-(4-fluorophenyl)-1-isopropyl-2,4 -Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylic acid is sufficient to obtain 110 mg of the title product.
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate (20 mL).
  • the aqueous phase was then extracted once with ethyl acetate (50 mL).
  • the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • step b) in Example 18 Referring to the method of step b) in Example 18, replacing 18-1 with 19-1, 11 mg of the title product was prepared.
  • step d) 22-3 just replace step d) 22-3 with 24-5.
  • the reaction solution was then desolvated to dryness.
  • the crude product obtained was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: XBridge Prep OBD C18 column, 30 ⁇ 150mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: 10mmol/L HCl aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min; Gradient: 10% B ⁇ 62% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 7.75 min), and 5.3 mg of the title product was obtained.
  • Example 26 just replace 26-5 in step f) with 27-3.
  • the crude product obtained was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: XBridge Prep OBD C18, 30 ⁇ 150mm, packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate :100mL/min; Gradient: 25%B ⁇ 65%B, 40min; Detection wavelength: 220nm; Target compound retention time: 35min) to obtain 3 mg of the title product.
  • reversed-phase high performance liquid chromatography columnumn: XBridge Prep OBD C18, 30 ⁇ 150mm, packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate :100mL/min; Gradient: 25%B ⁇ 65%B, 40min; Detection wavelength: 220nm; Target
  • step c was replaced with 2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline to obtain 160 mg of the title product.
  • Example 26 replace 26-5 in step f) with 28-3.
  • the crude product obtained is purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: XBridge Prep OBD C18, 30 ⁇ 150mm, packing particles Diameter 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L HCl), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min; gradient: 10%B ⁇ 62%B, 8min; detection wavelength: 220nm; target compound retention time: 7.75 min), 4.1 mg of the title product was obtained.
  • reversed-phase high performance liquid chromatography columnumn: XBridge Prep OBD C18, 30 ⁇ 150mm, packing particles Diameter 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L HCl), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min; gradient: 10%B ⁇ 62%B, 8min; detection wavelength: 220nm; target compound retention time: 7.75 min
  • Example 26 replace 26-5 in step f) with 29-3.
  • the crude product obtained is purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: XSelect CSH Fluoro Phenyl, 30 ⁇ 150mm, packing particles Diameter 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (0.1% FA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min; gradient: 5%B ⁇ 50%B, 8min; detection wavelength: 220nm; target compound retention time: 6.25min ), 6.9 mg of the title product was obtained.
  • reversed-phase high performance liquid chromatography columnumn: XSelect CSH Fluoro Phenyl, 30 ⁇ 150mm, packing particles Diameter 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (0.1% FA), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min; gradient: 5%B ⁇ 50%B, 8min; detection wavelength: 220nm; target compound retention time: 6.25min ), 6.9 mg
  • Acetonitrile (15mL), potassium carbonate (3.92g), 4-fluoronitrobenzene (2g), and 1-(oxetan-3-yl)piperazine (2.02g) were placed in a sealed tube. Reaction was carried out overnight at 100°C. When the raw materials disappear, add water (10 mL) to the reaction solution. Extract three times with dichloromethane (20 mL). The combined organic phases were extracted with n-hexane (3 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. Filter, and the filtrate is desolvated to dryness to obtain 3.6 g of the title product.
  • Example 26 just replace 26-5 in step f) with 31-3.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated, and the crude product was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: XBridge Shield RP18 OBD, 30 ⁇ 150mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 20% B to 60% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 9.53 min) to obtain 15.7 mg of the title product.
  • reversed-phase high performance liquid chromatography columnumn: XBridge Shield RP18 OBD, 30 ⁇ 150mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 20% B to 60% B, 10
  • Example 26 just replace 26-5 in step f) with 32-2.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, concentrated, and the crude product was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Xselect CSH C18 OBD, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (0.1% trifluoroacetic acid), Mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 5% B to 40% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 8.62 min) to obtain 19.1 mg of the title product.
  • reversed-phase high performance liquid chromatography columnumn: Xselect CSH C18 OBD, 30 ⁇ 150 mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (0.1% trifluoroacetic acid), Mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 5% B to 40% B
  • step f just replace 30-5 in step f) with 33-5.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated, and the crude product was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Kinetex EVO prep C18, 30 ⁇ 150mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 25% B to 60% B, 7.88 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 7.75 min) to obtain 9.6 mg of the title product.
  • reversed-phase high performance liquid chromatography columnumn: Kinetex EVO prep C18, 30 ⁇ 150mm, filler particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L NH 4 HCO 3 ), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 25% B to 60% B, 7.88 min; detection
  • N-(4-aminophenyl)acetamide 150mg
  • hydrochloric acid solution 2M, 5mL
  • sodium nitrite 73mg
  • Tin dichloride 380 mg was added dropwise, and the reaction was carried out at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the product was filtered with suction, the filter cake was washed with water, and 142 mg of the title product was obtained after drying the filter cake.
  • Example 26 replace 26-5 in step f) with 47-6.
  • the crude product obtained was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: XBridge Prep OBD C18, 30 ⁇ 150mm, packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L HCOOH), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/ min; gradient: 10% B to 62% B, 8 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 7.75 min) to obtain 17.5 mg of the title product.
  • reversed-phase high performance liquid chromatography columnumn: XBridge Prep OBD C18, 30 ⁇ 150mm, packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L HCOOH), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/ min; gradient: 10% B to 62% B, 8 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 7.75 min
  • the crude product obtained was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Xselect CSH C18 OBD column, 30 ⁇ 150mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: aqueous solution (10mmol/L HCOOH), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/ min; gradient: 10% B to 62% B, 8 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 7.75 min), and 34.1 mg of the title product was obtained.
  • the obtained crude product (250 mg crude product) was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Xselect CSH C18 OBD column, 30 ⁇ 150mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile; flow rate : 60 mL/min; gradient: 10% B to 40% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 9.18 min), and 100 mg of the mixture was obtained (Example 50 and Example 53).
  • Embodiment 50 is purified by reversed-phase chiral high performance liquid chromatography (column: CHIRALPAK IA C18 column, 2 ⁇ 25mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B : ethanol; flow rate: 20 mL/min; gradient: 50% B ⁇ 50% B, 22 min; detection wavelength: 256/220 nm; target compound retention time: 9.08 min), and 29.3 mg of the title compound was obtained.
  • the crude product obtained was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Kinetex EVO C18 column, 21.2 ⁇ 150mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: 10mmol/L ammonium bicarbonate solution, mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60mL/min ; Gradient: 20% B ⁇ 50% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 10.15 min), and 7.1 mg of the title product was obtained.
  • the obtained crude product (250 mg crude product) was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Xselect CSH C18 OBD column, 30 ⁇ 150mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile; flow rate : 60 mL/min; gradient: 10% B to 40% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 9.18 min), and 100 mg of the mixture was obtained (Example 50 and Example 53).
  • Embodiment 53 is purified by reversed-phase chiral high performance liquid chromatography (column: CHIRALPAK IA C18 column, 2 ⁇ 25mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B : ethanol; flow rate: 20 mL/min; gradient: 50% B ⁇ 50% B, 22 min; detection wavelength: 256/220 nm; target compound retention time: 19.32 min), and 36 mg of the title compound was obtained.
  • Example 50 replace 5-nitro-1H-benzo[d]imidazole in step a) with 6-nitro-2H-indazole to obtain 800 mg of the title product.
  • the crude product obtained was purified by reversed-phase high performance liquid chromatography (column: Kinetex EVO prep C18 column, 30 ⁇ 150mm packing particle size 5 ⁇ m; mobile phase A: water (10mmol/L ammonium bicarbonate), mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 60 mL/min; gradient: 20% B to 60% B, 10 min; detection wavelength: 220 nm; target compound retention time: 9.68 min), and 16.4 mg of the title product was obtained.
  • the positive drug BGB-324 used in the activity test was purchased from Hubei Kele Fine Chemical Co., Ltd.
  • ATP, substrate preparation and sample addition Use 1 ⁇ enzyme buffer to prepare ATP (Sigma, A7699) working solution for AXL, Mer and Tyro3 kinase reactions in sequence: dilute sequentially from 10mM to 75 ⁇ M (5 ⁇ , final concentration 15 ⁇ M) , 50 ⁇ M (5 ⁇ , final concentration 10 ⁇ M), 2 ⁇ M (5 ⁇ , final concentration 0.4 ⁇ M), use 1 ⁇ enzyme buffer to dilute the substrate TK Substrate-biotin (Cisbio, 61TK0BLC) from 500 ⁇ M to 5 ⁇ M (5 ⁇ , final concentration The concentration is 1 ⁇ M); mix ATP and substrate in equal volumes, and add 4 ⁇ L to each well using a BioTek automatic dispenser; centrifuge at 2500 rpm for 30 seconds, and react at 25°C for 45 min (AXL kinase reaction time) and 45 min (Mer kinase reaction time), respectively. 30min (Tyro3 kinase reaction time);
  • Detection reagent preparation and sample addition Use detection buffer (Cisbio, 62SDBRDF) to dilute Streptavidin-XL665 (Cisbio, 610SAXLG) from 16.67 ⁇ M to 250nM (4 ⁇ , final concentration is 62.5nM); use detection buffer to dilute TK Antibody-Cryptate (Cisbio) was diluted from 100 ⁇ to 1 ⁇ ; mix Streptavidin-XL665 and TK Antibody-Cryptate in equal volumes, add 10 ⁇ L to each well using a BioTek automatic liquid dispenser, centrifuge at 2500 rpm for 30 s, and react at 25°C for 1 hour. After the reaction, the HTRF module of a multifunctional plate reader (PerkinElmer, Envision) was used for detection;
  • Inhibition rate (%) (Ratio negative control group - Ratio compound group)/(Ratio negative control group - Ratio blank control group) ⁇ 100%
  • the experimental results are shown in Table 1.
  • Ba/F3 (mouse-derived B lymphocytes, culture medium: RPMI1640+10% FBS+IL-3 (10ng/ml)), purchased from Peking Union Cell Resource Center.
  • Ba/F3-TEL-AXL (mouse-derived B lymphocytes stably expressing TEL-AXL, culture medium: RPMI1640+10% FBS), self-built from Nanjing Zhengda Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd., cells were placed at 37°C, 5% Culture in a CO 2 incubator. The above cells in the logarithmic growth phase were plated in a 96-well plate at a cell density of 3000 cells/well/150 ⁇ L, and a blank control group was set at the same time.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Test substance signal value mean fluorescence signal value of cells + culture medium + compound group
  • Signal value of blank group mean fluorescence signal value of culture medium group (containing 0.3% DMSO);
  • Signal value of negative control group mean fluorescence signal value of cells + culture medium group (containing 0.3% DMSO).

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Abstract

公开了式（I）所示的具有AXL抑制活性的取代三唑化合物，其用于治疗和/或预防AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症。

Description

具有AXL抑制活性的取代三唑化合物 技术领域
本发明属于药物领域，具体地，涉及一种具有AXL抑制活性的取代三唑化合物及其药物组合物。本发明还涉及使用该化合物和组合物治疗与AXL活性相关的疾病和疾病状态。
背景技术
AXL(也称为UFO、ARK和Tyro7或JTK11)，是受体酪氨酸激酶(RTKs)中的TAM家族成员之一。AXL最初被鉴定为一种在慢性髓细胞性白血病或慢性骨髓增生性疾病患者细胞中表达的转化基因。据报道，AXL过度表达与多种癌症有关，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤。AXL的激活为细胞增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成提供了强有力的信号。此外，AXL已越来越多地被认为是对许多已批准的酪氨酸激酶抑制剂疗法产生耐药性的关键介质。因此，AXL可以作为癌症治疗的潜在靶点。
专利文献WO2008083357A1，WO2008083353A1，WO2008083354A1，WO2010005879A1，CN101622252A，CN104860930A，CN101622246A以及WO2015082887A2均披露了作为AXL抑制剂用的化合物。
发明内容
一方面，本发明提供如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
其中，
Y选自NR3或O；
X选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基(C1-C3)烷基或C1-C3烷酰基；
R1、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R9、-C(O)N(R7)R8或-C(＝NH)N(R7)R8；
R2选自-C(O)NH-R2a、6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基，其中所述的6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基任选地被酰胺基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、3-10元杂环基或6-10元芳基取代，所述酰胺基任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基取代，其中所述的3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基、卤素或3-8元杂环基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代；
R2a选自6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基，其中所述的6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基任选地被氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、3-10元杂环基或6-10元芳基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代，所述3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基或卤素取代；
R3选自氢、C1-C6烷基或3-10元杂环基；
R4选自-C(O)-R10或3-18元杂环基，其中所述3-18元杂环基任选地被酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-7元杂环基或C3-C6环烷基取代，所述6-10元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代，所述C1-C6烷基任选地被苯基、C3-C6环烷基或3-10元杂环基取代，所述酰胺基任选地被C1-C3烷基、6-8元芳基、C3-C6环烷基或3-8元杂环基取代，所述6-8元芳基、C3-C6环烷基或3-8元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；
R10选自6-10元芳基、3-10元杂环基或C3-C8环烷基，其中所述的6-10元芳基、3-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被6-8元芳基、5-7元杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、酰胺基、卤素、硝基或氰基取代，其中所述的C1-C6烷基任选地被卤素或3-8元杂环基取代，所述的6-8元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基或卤代C1-C3烷氧基取代，所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基、3-6元杂环基或苯基取代，所述的3-6元杂环基或苯基任选地被卤素、C1-C6烷基、硝基或氰基取代；
R7和R8独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、6-10元芳基、6-10元芳(C1-C6)烷基、6-10元芳(C2-C6)烯基、6-10元芳(C2-C6)炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C2-C6)烯基、C3-C8环烷基(C2-C6)炔基、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基、3-10元杂环基(C2-C6)烯基或3-10元杂环基(C2-C6)炔基，或者R7和R8同与它们均连接的共同的氮一起形成N-杂环基；
R9选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、6-10元芳基、6-10元芳(C1-C6)烷基、6-10元芳(C2-C6)烯基、6-10元芳(C2-C6)炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C2-C6)烯基、C3-C8环烷基(C2-C6)炔基、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基、3-10元杂环基(C2-C6)烯基或3-10元杂环基(C2-C6)炔基。
在一些实施方案中，Y为NR3，R3定义如上。
在一些实施方案中，R3为氢或C1-C6烷基；在一些典型的实施方案中，R3为氢。
在一些典型的实施方案中，Y为NH。
在一些实施方案中，X选自氢或卤素。
在一些典型的实施方案中，X选自氢或氟。
在一些实施方案中，R1、R5和R6均为氢。
在一些实施方案中，R2选自-C(O)NH-R2a、6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基，其中所述的6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基任选地被酰胺基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或3-10元杂环基取代，其中所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基取代，其中所述的3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基或3-8元杂环基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代；
R2a为6-10元芳基，所述6-10元芳基任选地被3-10元杂环基取代，其中所述3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基取代。
在一些实施方案中，R2选自 且R2任选地被酰胺基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或3-10元杂环基取代，其中所述3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基或3-8元杂环基取代，其中所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代。
在一些典型的实施方案中，R2选自 且R2任选地被-F、-Cl、甲基、甲氧基、 取代。
在一些更为典型的实施方案中，R2选自
在一些更为典型的实施方案中，R2选自
在一些最为典型的实施方案中，R2选自
在一些实施方案中，R4选自-C(O)-R10或3-18元杂环基，其中所述的3-18元杂环基任选地被酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、6-10元芳基、5-7元杂环基或C3-C6环烷基取代，所述6-10元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代，所述C1-C6烷基任选地被苯基、C3-C6环烷基或3-8元杂环基取代，所述酰胺基任选地被C1-C3烷基、苯基或卤素取代的苯基取代；
R10选自3-10元杂环基或C3-C8环烷基，其中所述3-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被6-8元芳基、5-7元杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或酰胺基取代，其中所述的6-8元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素或C1-C3烷基取代，所述的C1-C6烷基任选地被3-8元杂环基取代，所述酰胺基任选地被苯基或卤素取代的苯基取代。
在一些实施方案中，R4选自-C(O)-R10或3-18元杂环基，其中所述3-18元杂环基任选地被 乙氧基、甲基、异丙基、Br、F、Cl、苯基、吡啶基、环丙基或环戊基取代，所述甲基任选地被苯基、环丙基或取代，所述苯基或吡啶基任选地被F、甲基或甲氧基取代；
其中R10选自3-10元杂环基或C3-C8环烷基，其中所述3-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被苯基、吡啶基、甲基、异丙基、乙氧基或取代，其中所述的甲基任选地被取代，所述的苯基或吡啶基任选地被卤素、甲基取代。
在一些典型的实施方案中，R4选自 其中所述 任选地被F、Cl、Br、甲基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、 取代；
其中所述任选地被甲基、异丙基、苯基、乙氧基、4-氟苯基、取代。
在一些更为典型的实施方案中，R4选自 优选地，R4选自 更为优选地，R4选自
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式II所示的结构，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X定义如式I所述。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式III所示的结构，
其中，R3、R4、R5、R6各自定义如式I所述；W选自CH或N；
RY1选自酰胺基、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基或C1-C6烷氧基，其中所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基取代，其中所述3-10元杂环基或3-10元杂环基(C1-C6)烷基任选地被C1-C6烷基或3-8元杂环基取代，所述的C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基取代；
RY2选自氢、卤素、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，其中所述3-10元杂环基或3-10元杂环基(C1-C6)烷基任选地被C1-C6烷基或3-8元杂环基取代，所述的C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基取代；
和RY3选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；R3、R4、R5、R6和X定义如式I所述。
在一些实施方案中，W为CH。
在一些实施方案中，RY1选自酰胺基、3-10元杂环基、3-10元杂环基亚甲基或C1-C6烷氧基，其中所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基取代，其中所述3-10元杂环基任选地被甲基或取代，所述的C1-C6烷氧基任选地被取代。
在一些更为典型的实施方案中，RY1为甲氧基、
在一些更为典型的实施方案中，RY1为甲氧基、
在一些更为典型的实施方案中，RY1为甲氧基、
在一些典型的实施方案中，RY2选自氢、卤素、3-10元杂环基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基或或卤代C1-C6烷氧基。
在一些更为典型的实施方案中，RY2选自氢、F、Cl、甲氧基、
在一些更为典型的实施方案中，RY2选自氢或甲氧基。
在一些典型的实施方案中，RY3选自氢、卤素或C1-C6烷氧基。
在一些更为典型的实施方案中，RY3选自氢、F、Cl或甲氧基。
在一些实施方案中，前述式I所示的化合物具有如式IV所示的结构，
其中，R3、R4、R5、R6各自定义如式I所述；Rq选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；
Rm选自氢、卤素或C1-C6烷氧基；
R3、R4、R5、R6和X定义如式I所述。
在一些典型的实施方案中，Rq选自甲基或
在一些典型的实施方案中，Rm选自氢、F、Cl或甲氧基。
在一些实施方案中，前述式I所示的化合物具有如式V所示的结构，
其中，R3、R4、R5、R6和X定义如式I所述。
在一些实施方案中，前述式I所示的化合物具有如式VI所示的结构，
其中，X和R2的定义如式I所述，Rv1选自氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rv2选自氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rv3选自氢、C1-C6烷基、6-10元芳基或5-7元杂环基，所述6-10元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代。
在一些实施方案中，Rv1选自氢或卤素。
在一些典型的实施方案中，Rv1选自氢、-Cl或-Br。
在一些实施方案中，Rv2选自氢或C1-C6烷基。
在一些典型的实施方案中，Rv2选自氢或甲基。
在一些实施方案中，Rv3选自6-10元芳基或5-7元杂环基，所述6-10元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素或C1-C3烷氧基取代。
在一些典型的实施方案中，Rv3选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选地被卤素或C1-C3烷氧基取代。
在一些更为典型的实施方案中，Rv3选自
在一些更为典型的实施方案中，Rv3为
另一方面，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：



在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供了式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐，其在制备用于治疗和/或预防AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症的药物中的应用。
本发明提供了一种治疗AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物的步骤。
在一些实施方案中，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症是由AXL激酶功能亢进引起、与AXL激酶功能亢进相关和/或伴随AXL激酶功能亢进的病症。
在一些实施方案中，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为癌症，所述癌症为实体瘤或血液癌症。在一些典型的实施方案中，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为实体瘤癌症。
相关定义
除非相反地指明，本说明书和所附权利要求中所用的下列术语具有所指明的含义：
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C1-C3”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子或3个碳原子；“C1-C6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“被……取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。例如，“被卤素取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被卤素取代，只要特定基 团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语中的是指化学键连接处。
表示在环内任意位置可能存在双键。
术语“氰基”是指-CN基团；术语“硝基”是指-NO2基；术语“氨基”是指-NH2基团；术语“羟基”是指-OH基团；术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，术语“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C1-C3烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基；如术语“C1-C6烷基”包括C1-C3烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基和3-己基等。
术语“烷氧基”指具有烷基-O-结构的基团，烷基是如上文所定义的烷基基团。如术语“C1-C3烷氧基”包括C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基，实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基；如术语“C1-C6烷氧基”包括C1-C3烷氧基、C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基，实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、正戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、正己基氧基、2-己基氧基和3-己基氧基等。
术语“烷酰基”是指具有RC(＝O)-结构的基团，R为饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，例如术语“C1-C3烷酰基”实例包括但不限于例如甲酰基、乙酰基、2-甲基乙酰基、丙酰基等。
术语“C2-C6烯基”指具有2-6个碳原子的烯烃失去一个或两个氢原子所形成的基团，所述的烯烃可以是单烯烃、二烯烃或三烯烃，例如-CH＝CH2、-C2H4＝CH2、-CH＝C2H4，或类似基团。
术语“C2-C6炔基”仅由2-6个碳原子和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其含有至少一个三键，任选地含有至少一个双键，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“亚烷基”是指饱和的直链或支链的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等等。
术语“亚烯基”是指含有至少一个双键的直链或支链的二价烃基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等等。
术语“亚炔基”是指含有至少一个三键的直链或支链的二价烃基，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等等。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷基基团，例如术语“卤代C1-C3烷基”包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等等。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷氧基基团，例如术语“卤代C1-C6烷氧基”包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等等。
术语“卤代(C2-C6)烯基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的C2-C6烯基基团。
术语“卤代(C2-C6)炔基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的C2-C6炔基基团。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)取代的如上文所定义的烷基基团。例如术语“羟基(C1-C3)烷基”实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环基团或者具有共轭的π电子体系的全碳单环与芳香碳环稠合的双环基团，其通过从母体芳香环体系的单一碳原子上除去一个氢原子而得到。例如本发明所定义的“6-10元芳基”指6-10元芳基失去一个氢原子形成的基团。实例包括但不限于苯基、萘基。
术语“6-10元芳(C1-C6)烷基”是指具有通式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上文所定义的(C1-C6)亚烷基并且Rc是一个或多个如上文所定义的6-10元芳基基团，例如苄基、二苯基甲基等等。
术语“6-10元芳(C2-C6)烯基”是指具有通式-Rd-Rc的基团，其中Rd是如上文所定义的C2-C6亚烯基并且Rc是一个或多个如上文所定义的6-10元芳基基团。
术语“6-10元芳(C2-C6)炔基”是指具有通式–Re-Rc的基团，其中Re是如上文所定义的C2-C6亚炔基并且Rc是一个或多个如上文所定义的6-10元芳基基团。
术语“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的饱和单环或多环烃基团，其可以包括螺环或桥环体系，具有三至十五个碳原子。例如术语“C3-C8环烷基”是指具有3-8个碳原子的环状烷基，其进一步可以为C3-C6环烷基，其实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“C3-C8环烷基(C1-C6)烷基”是指通式–Rb-Rg的基团，其中Rb是如上文所定义的C1-C6亚烷基链并且Rg是如上文所定义的C3-C8环烷基基团。
术语“C3-C8环烷基(C2-C6)烯基”是指通式–Rd-Rg的基团，其中Rd是如上文所定义的C2-C6亚烯基链并且Rg是如上文所定义的C3-C8环烷基基团。
术语“C3-C8环烷基(C2-C6)炔基”是指通式–Re-Rg的基团，其中Re是如上文所定义的C2-C6亚炔基基团并且Rg是如上文所定义的C3-C8环烷基基团。
术语“杂环基”是指包含至少一个环杂原子或杂原子团的稳定的饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香的或芳香性的环基团，杂原子或杂原子团独立地选自氮、硫、氧、亚砜、砜、杂环基基团可以是单环、二环、三环或四环体系，其中两个或两个以上的环以螺环、并环或桥环形式存在。杂环为两个或以上环时，至少其中一个环中包含至少一个杂原子或杂原子团，可以是含杂原子或杂原子团的环与不含杂原子或杂原子团的环形成的二环或多环。当杂原子为氮时，氮可以作为连接点与其他基团相连。例如术语“3-18元杂环基”指包含有3-18个(例如5、6、5-7、3-8、3-10、8-10、10-14或12-18个)环原子的杂环基，进一步可以为5-7元单环杂环基、8至10元双环杂环基或10-18元三环或四环杂环基，所述“3-18元杂环基”任选地含有1、2、3、或4个作为环原子的杂原子或杂原子团，包括但不限于环氧乙烷、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、苯并咪唑基、
术语“杂环基(C1-C6)烷基”是指通式–Rb-Rh的基团，其中Rb是如上文所定义的C1-C6亚烷基链并且Rh是如上文所定义的杂环基，并且若所述杂环基是含氮杂环基，则所述杂环基可以在氮原子处与烷基基团连接。
术语“杂环基(C2-C6)烯基”是指通式–Rd-Rh的基团，其中Rd是如上文所定义的C2-C6亚烯基链并且Rh是如上文所定义的杂环基，并且若所述杂环基是含氮杂环基，则所述杂环基可以在氮原子处与亚烯基链连接。
术语“杂环基(C2-C6)炔基”是指通式–Re-Rh的基团，其中Re是如上文所定义的C2-C6亚炔基链并且Rh是如上文所定义的杂环基，并且若所述杂环基是含氮杂环基，则所述杂环基可以在氮原子处与炔基基团连接。
术语“苯并(C3-C8)环烷基”指苯环与上文中所定义的C3-C8环烷基稠合形成的基团，苯环与环烷基共用两个邻接的环碳原子，且与母核结构的连接位点位于苯环部分。实例包括，但不限于：
等。
术语“酰胺基”是指
术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
权利要求书和说明书中所使用的简称其含义如下：
“v/v”是指体积比；
M:mol/L；mM：mmol/L；μM：μmol/L；nM：nmol/L；
DMB:2，4-二甲氧基苄基；
DMBNH2：2，4-二甲氧基苄胺；
PMBNH2:对甲氧基苄胺；
SEB:Supplemented Enzymatic Buffer(SEB)，试剂盒中一种成分；
DMF-DMA：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
rpm:转/分；min:分钟；
N或M：代表浓度，mol/L，例如“6M HCl”代表盐酸浓度是6mol/L。
具体实施方式
制备例1
a)中间体化合物M1-1的制备
氮气保护下，将2-溴-5-甲基吡啶(6.2g)、叔丁醇钾(8.4g)、乙酸钯(336mg)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.66g)及二氧六环(100mL)置于250mL三口瓶中，搅拌，接着加入2-氰基乙酸叔丁酯(4.24g)，再次氮气交换。将反应液于70摄氏度下反应6小时。待原料反应完全，当反应液温度降至室温时，向其中加入乙酸(10mL)及甲醇(50mL)并搅拌5分钟，接着反应液脱溶至干。向粗品中加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)搅拌，有机相脱溶至干，得标题产物5.3g。
b)中间体化合物M1-2的制备
将M1-1(11.5g)及6M HCl(100mL)置于250mL单口瓶中，于110摄氏度搅拌5小时。待反应完全，抽滤，滤液用3N NaOH调pH至12。用二氯甲烷(50mL)洗水相，共洗三次。水相用2M HCl调pH至4。接着将水相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物3.3g。
c)中间体化合物M1-3的制备
将M1-3(3.25g)及乙腈(50mL)置于250mL单口瓶中(A瓶)，搅拌。待反应液溶清后，加入羰基二咪唑(5.35g)并搅拌备用。将3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(11.23g)、无水氯化镁(6.27g)及MeCN(50mL)置于100mL单口瓶中(B瓶)搅拌。在0摄氏度下，逐滴加入三乙胺(11.62g)，滴毕后，逐渐升至室温搅拌1小时。在0摄氏度下，将A瓶反应液缓慢滴加到B瓶反应液中。滴毕后，逐渐升至室温搅拌过夜。待原料反应完全，将反应液抽滤，滤液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物600mg。
d)中间体化合物M1-4的制备
将M1-3(600mg)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.8g)、甲苯(100mL)置于250mL单口瓶中，并置上干燥管，搅拌。反应液于95摄氏度下搅拌8h。待反应液冷却，将反应液脱溶至干。向粗品中加入(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(420mg)及乙醇(150mL)，并于84摄氏度下反应6小时。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物350mg。
e)中间体化合物M1的制备
将M1-4(350mg)、2N NaOH溶液(10.00mmol)及甲醇(5mL)置于50mL单口瓶中。反应液于室温下搅拌过夜。待原料反应完全，将反应液脱溶，向粗品中加入水(10mL)。用2M HCl调pH至5，有大量固体析出。抽滤，并将滤饼烘干，得标题化合物150mg。
制备例2
a)中间体化合物M2-1的制备
将1,2-二氟-4-硝基苯(795mg)、80％水合肼(400mg)及乙醇(15mL)置于25mL单口瓶中并于80摄氏度下反应。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，接着用甲基叔丁基醚打浆，过滤。滤饼烘干，得标题产物500mg。
b)中间体化合物M2-2的制备
将3，4-二甲氧基苯胺(153mg)、氰基碳亚胺二苯酯(238mg)及异丙醇(5mL)置于25mL单口瓶中并搅拌过夜。待原料反应完全，过滤。滤饼用异丙醇洗涤，并烘干，得标题产物297mg。
c)中间体化合物M2-3的制备
将M2-1(85mg)、M2-2(149mg)及异丙醇(5mL)置于10mL微波管中并于180摄氏度反应0.5小时。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物170mg。
d)中间体化合物M2的制备
将M2-3(160mg)、10％Pd/C(16mg)、80％水合肼(172mg)及甲醇(20mL)置于50mL单口瓶中并于室温搅拌过夜。待原料反应完全，将反应液过滤，滤液用甲醇洗涤。合并滤液，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物147mg。
制备例3
a)中间体化合物M3-1的制备
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(1g)、氰基碳亚胺二苯酯(1.24g)及异丙醇(10mL)置于25mL单口瓶中并搅拌过夜。待原料反应完全，过滤。滤饼用异丙醇洗涤，并烘干，得标题产物1.55g。
b)中间体化合物M3的制备
将(4-溴-2-氟苯基)盐酸肼(1.11g)、M3-1(1.55g)，三乙胺(929mg)及DMF(15mL)置于30mL微波管中并于180摄氏度反应0.5小时。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物1.02g。
MS(ESI+):446.1(M+H).
制备例4
参照制备例3，将步骤a)中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替换成(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺进行反应得到中间体化合物M4-1，接着进行与制备例3的步骤b)相同的后续反应，获得中间体化合物M4 1.4g。
MS(ESI+):485.1(M+H).
制备例5
参照制备例3,将步骤b)中的(4-溴-2-氟苯基)盐酸肼替换成(4-碘-苯基)盐酸肼即可，得中间体化合物M5 762mg固体。MS(ESI+):476.1(M+H).
制备例6
a)中间体化合物M6-1的制备
氮气保护下，将0.25M 4-氟苄基氯化镁(104mL)滴加到4-氨基-2-氯吡啶-3-甲腈(1g)的乙醚(15mL)溶液中，并于30摄氏度下搅拌过夜。将反应液降温至零摄氏度。向反应液中滴加HCl/H2O/EtOH(1:1:2)(30mL)的混合溶液，并搅拌。接着将反应液升温至80摄氏度并反应两小时。待反应完全，将反应液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至7。用乙酸乙酯(50mL)萃取水相，共三次。合并有机相，接着用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。接着过滤，滤液脱溶至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1(V/V))，得标题产物580mg。
b)中间体化合物M6的制备
将原甲酸三甲酯(324.7mg)与中间体化合物M6-1(580mg)置于100mL单口瓶中，于100摄氏度下搅拌1.5小时。接着加入4-二甲氨基吡啶(26.7mg)，继续反应过夜。待反应完全，将反应液降至室温，有大量固体析出。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤。滤饼烘干得标题产物206mg。
制备例7：
a)中间体化合物M7-1的制备
将2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺(1.88g)溶于无水乙醇(50mL)，依次加入哌啶(0.5mL)和乙酰丙酮(1g)，90℃搅拌3h。冷至室温，抽滤得标题产物1.98g。
b)中间体化合物M7-2的制备
将M7-1(1.98g)溶于DMF(30mL)，加入DMF-DMA(1.07g)，氮气保护，90℃搅拌2h。冷至室温，直接脱溶得到得标题产物2.9g。
c)中间体化合物M7-3的制备
将M7-2(2.9g)溶于浓硫酸(10mL)中，氮气保护，90℃搅拌2h。将反应液冷至室温，缓慢加入冰水中，用饱和碳酸钾调pH至8，用正丁醇萃取水相，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶得到得标题产物2.20g。
d)中间体化合物M7的制备
将M7-3(2.20g)溶于三氯氧磷(20mL)中，氮气保护，110℃搅拌2h。将反应液冷至室温，浓缩，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶，制砂，柱层析(DCM/MeOH＝50/1)得到标题产物1.3g。MS(ESI+):289.1(M+H).
制备例8：
a)中间体化合物M8-1的制备
将氰基乙酸(1.00g)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，依次加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(4.91g),N,N-二异丙基乙胺(1.81g)和2-氨基-5-甲基吡啶(1.26g)，20℃搅拌16h。加水(30mL)稀释，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶，制砂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V))得标题产物861mg。
b)中间体化合物M8的制备
参考制备例7，将步骤a)中的2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺替换成2-氰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺即可，接着进行与制备例7的步骤b)至步骤d)相同的后续反应，得到标题产物169mg。
MS(ESI+):286.1(M+H).
制备例9：
参考制备例8，将步骤a)中的2-氨基-5-甲基吡啶替换成对甲氧基苯胺，接着进行与制备例8的步骤b)至步骤e)相同的后续反应，获得标题化合物1.1g。MS(ESI+):301.1(M+H).
制备例10：

a)中间体化合物M10-1的制备
将5-氟吡啶-2-胺(2.24g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，冰浴条件下依次加入氰基乙酸(1.72g)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.18g)，N,N-二异丙基乙胺(2.42g)，逐渐升温至60℃反应2h。反应完毕，加水(80mL)，乙酸乙酯萃取两次(80mL)，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1(V/V))得标题产物2.91g。
b)中间体化合物M10的制备
参考制备例7，将步骤a)中的2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺替换成M10-1，接着进行与制备例7的步骤b)至步骤d)相同的后续反应，获得标题化合物168mg。MS(ESI+):290.1(M+H).
制备例11:
a)中间体化合物M11-1的制备
将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.12g)、对乙酰胺基苯硼酸(1.34g)、三氟甲磺酸铜(3.61g)、硼酸(927mg)及分子筛3g置于100mL单口瓶中，接着加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，氧气置换，并于室温下搅拌过夜。待原料反应完全，过滤，接着向滤液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取，重复三次。合并有机相，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V/V))，得标题产物1.38g。
b)中间体化合物M11-2的制备
将M11-1(891mg)、2,4-二甲氧基苄氨(499mg)、N,N-二异丙基乙基胺(642mg)及二氧六环(10mL)置于30mL微波管中，并于160摄氏度搅拌3小时。待原料反应完全，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V/V))，得标题产物804mg。
c)中间体化合物M11-3的制备
将M11-2(801mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(311mg)、Pd2(dba)3(164mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(289mg)、碳酸铯(1.17g)及二氧六环(20mL)置于100mL单口瓶中，氮气保护并于100摄氏度搅拌12小时。待原料反应完全，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物250mg。
d)中间体化合物M11的制备
将M11-3(355mg)、氢氧化钠(3.2mmol,5eq)及乙醇(10mL)置于30mL微波管中，氮气保护并于150摄氏度微波反应3小时。待原料反应完全，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物220mg。MS(ESI+):515.3(M+H).
制备例12：
a)中间体化合物M12-1的制备
将3,4-二氟硝基苯(1g)、3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(1.68g)、碳酸钠(1.3g)及N,N-二甲基甲酰胺(30mL)置于100mL单口瓶中，氮气保护，并于75摄氏度下搅拌3小时。待原料反应完全，向反应液中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取，重复三次。合并有机相，脱溶至干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(V/V))，得标题产物1.37g。
b)中间体化合物M12-2的制备
将M12-1(1.37g)、2,4-二甲氧基苄胺(0.618g)、N,N-二异丙基乙基胺(0.95g)及二氧六环(10mL)置于30mL微波管中，并于140摄氏度搅拌1小时。待原料反应完全，脱溶至干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/3(V/V))，得标题产物1.32g。
c)中间体化合物M12-3的制备
氮气保护下，将M12-2(515.7mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(262mg)、Pd2(dba)3(229mg)、2-二叔丁基膦基-2，4，6-三异丙基联苯(318mg)、叔丁醇钾(560mg)及甲苯(30mL)置于100mL单口瓶中，并于105下反应10小时。待原料反应完全，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物829mg。
d)中间体化合物M12的制备
将M12-3(767mg)、铁粉(611mg)、氯化铵(578mg)、乙醇(20mL)及水(10mL)置于100mL单口瓶中，氮气保护并于90摄氏度搅拌4小时。待原料反应完全，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物645mg。MS(ESI+):533.3(M+H).
实施例
实施例1：
将M2(55mg)、M1(63mg)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(183mg)及无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)置于25mL单口瓶中，搅拌，接着加入N,N-二异丙基乙基胺(62mg)。反应液于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)，接着加入乙酸乙酯(50mL)萃取，共三次。合并有机相并脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得化合物例1 30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.27(s,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.03–7.98(m,1H),7.74-7.69(m,1H),7.53–7.46(m,2H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(s,2H),4.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.89–3.83(m,2H),3.67(d,J＝11.4Hz,6H),3.30-3.22(m,2H),2.36(s,3H),2.14-2.02(m,1H),1.50-1.44(m,2H),1.35-1.30(m,2H).
MS(ESI+):655.3(M+H).
实施例2：
a)化合物2-3的制备
将化合物M4(363mg)、氨基甲酸叔丁酯(263mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(73mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(123mg)、碳酸铯(342mg)及二氧六环(20mL)置于100mL单口瓶中并于100摄氏度下反应。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物110mg。
b)化合物2-4的制备
将化合物2-3(104mg)、4M二氧六环的盐酸溶液(1mL)及甲醇(5mL)置于25mL单口瓶中并于室温搅拌过夜。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物25mg固体。
c)化合物例2的制备
将化合物2-4(22mg)、(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(45mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)置于25mL单口瓶中，搅拌。然后向反应液中加入N,N-二异丙基乙基胺(13mg)，反应0.5h，接着加入M1(21 mg)，反应液于室温下搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)，接着加入乙酸乙酯(50mL)萃取，共三次。合并有机相并脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物7.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.27(s,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.53–8.44(m,2H),8.01(d,J＝12.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.25(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.19(ds,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.26(s,2H),4.34-4.18(m,2H),3.89-3.82(m,2H),2.88–2.58(m,9H),2.36(s,3H),2.21–2.14(m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.94–1.87(m,2H),1.71(br,4H),1.42-1.43(m,2H),1.45(s,2H),1.35-1.32(m,2H).
MS(ESI+):732.4(M+H).
实施例3：
a)化合物3-1的制备
将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸(223mg)、氯化铵(106mg)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(1.04g)及N,N-二甲基甲酰胺(20mL)置于50mL单口瓶中，搅拌，接着加入N,N-二异丙基乙基胺(390mg)。反应液于室温下搅拌过夜。待原料反应完全，向其中加入水(50mL)。用1N NaOH调pH至9-10，有大量固体析出。抽滤，并将滤饼烘干，得标题产物120mg。
b)N-(4-(5-氨基-3-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
将3-1(111mg)、M3(267mg)、Pd2(dba)3(46mg)、2-二叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1-联苯(72mg)、碳酸铯(326mg)及叔丁醇(10mL)置于封管中，氮气保护并于96摄氏度反应24小时。将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),10.02(s,1H),8.47(s,1H),7.81(dd,J＝12.9,2.2Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.51–7.41(m,2H),7.41–7.31(m,2H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),6.80(d,J＝8.9Hz,2H),6.18(s,2H),3.01-2.93(m,4H),2.48-2.39(m,4H),2.21(s,3H),1.56–1.40(m,4H).
MS(ESI+):588.3(M+H).
实施例4：
a)化合物4-1的制备
参照实施例3步骤a)将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸替换成M1即可，得标题产物170mg。
b)化合物例4的制备
参照实施例3步骤d)将3-1替换成4-1即可。将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物12mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.27(s,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.56–8.43(m,3H),8.04–7.97(m,1H),7.71(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(s,1H),6.79(s,1H),6.24(s,2H),4.21(d,J＝7.3Hz,2H),3.90–3.82(m,2H),3.30-3.23(m,2H),2.98(s,4H),2.43(t,J＝4.9Hz,4H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),2.10–2.04(m,1H),1.51–1.40(m,2H),1.38-1.25(m,2H).
MS(ESI+):693.3(M+H).
实施例5：
a)化合物5-1的制备
参照实施例3步骤a)将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷-1-羧酸替换成3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸即可，得标题产物110mg。
b)化合物例5的制备
将5-1(87.33mg)、M3(200mg)、甲磺酸基2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(27mg)、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三异丙基-1,1'-联苯(48mg)、碳酸钾(82.8mg)及叔丁醇(5mL)置于封管中，氮气保护并于96摄氏度反应24小时。将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物15mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09(s,1H),8.69(s,1H),8.48(s,1H),7.94(dd,J＝12.6,2.1Hz,1H),7.49–7.41 (m,4H),7.36(t,J＝8.5Hz,4H),6.80(s,1H),6.78(s,1H),6.23(s,2H),4.81–4.75(m,1H),2.97(t,J＝4.9Hz,4H),2.43(t,J＝5.0Hz,4H),2.20(s,3H),1.44(s,3H),1.42(s,3H).
MS(ESI+):657.2(M+H).
实施例6：
a)化合物6-1的制备
将M7(61mg)、M11(108mg)、正丁醇(5mL)及三氟乙酸(0.5mL)加入到10mL微波管中。氮气保护下，将反应液置于120摄氏度下微波反应2小时。反应液脱溶至干。粗品直接下一步。
b)化合物例6的制备
将6-1及三氟乙酸(0.5mL)加入到25mL单口瓶中。氮气保护下，将反应液置于室温下反应过夜。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物66mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H),8.51(s,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.53–7.35(m,8H),6.86(d,J＝5.5Hz,1H),6.83(s,1H),6.81(s,1H),6.63(s,1H),6.25(s,2H),2.99(t,J＝5.0Hz,4H),2.44(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H),1.98(s,3H).
MS(ESI+):617.3(M+H).
实施例7：
a)化合物例7的制备
将化合物5-1(110mg),M5(216mg),[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(36mg),二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(64mg),碳酸钾(105mg)及叔丁醇(5mL)加入到封管中。氮气保护下，将封管置于95摄氏度下反应24h。反应液脱溶至干。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物1.1mg。
MS(ESI+):639.29(M+H).
实施例8：

a)化合物8-1的制备
将4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(460mg)、对氟碘苯(839mg)、碘化亚铜(720mg)、磷酸钾(873mg)、N,N'-二甲基乙二胺(333mg)及二氧六环(6mL)置于封管中，氮气保护并于105摄氏度搅拌24小时。待原料反应完全，脱溶，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物230mg。
b)化合物8-2的制备
将8-1(210mg)及N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)置于50mL单口瓶中于105摄氏度下反应4h。待原料反应完全，待原料反应完全，脱溶，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物279mg。
c)化合物8-3的制备
将8-2(269mg)及H2SO4(5mL)置于25mL单口瓶中，于110摄氏度下反应。待原料反应完全，将反应液加入碳酸氢钠饱和的冰水溶液中并搅拌。用2M氢氧化钠调pH至7，有大量固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤。所得滤饼烘干，得240mg。
d)化合物8-4的制备
氮气保护下，将8-3(250mg)及POCl3(6mL)置于25mL单口瓶中并搅拌。反应液加热至105摄氏度下反应1h。待原料反应完全，反应液降至室温，接着脱溶至干。向粗品中加入乙酸乙酯(50mL)，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。有机层脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物58mg。
e)化合物例8的制备
将8-4(22mg),M11(40mg),三氟乙酸(0.5mL)及正丁醇(5mL)加入到微波管中。氮气保护下，将微波管置于120摄氏度下反应。1小时后，停止反应。反应液脱溶至干。向反应液中加入三氟乙酸(5mL)，搅拌过夜。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物26mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.89(s,1H),8.53(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.53–7.47(m,2H),7.45-7.37(m,4H),6.98(d,J＝5.5Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.69(d,J＝7.3Hz,1H),6.27(s,2H),3.00(t,J＝4.9Hz,4H),2.48(t,J＝4.9Hz,4H),2.23(s,3H).
MS(ESI+):603.2(M+H).
实施例9：
a)化合物9-1的制备
氮气保护下，将8-3(250mg)及POCl3(6mL)置于25mL单口瓶中并搅拌。反应液加热至105摄氏度下反应1h。待原料反应完全，反应液降至室温，接着脱溶至干。向粗品中加入乙酸乙酯(50mL)，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。有机层脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物58mg。
b)化合物例9的制备
将9-1(24mg),M11(40mg),三氟乙酸(0.5mL)及正丁醇(5mL)加入到微波管中。氮气保护下，将微波管置于120摄氏度下反应。1小时后，停止反应。反应液脱溶至干。向反应液中加入三氟乙酸(5mL)，搅拌过夜。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物15.58mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H),8.54(s,1H),8.49(d,J＝5.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.94–7.88(m,2H),7.66–7.60(m,2H),7.54–7.49(m,2H),7.42(dt,J＝8.8,4.3Hz,4H),7.08(d,J＝5.5Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),6.29(s,2H),2.99(t,J＝4.9Hz,4H),2.44(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H).
MS(ESI+):637.2(M+H).
实施例10：
a)化合物10-1的制备
将2-氰基-N-(4-氟苯基)乙酰胺(1.88g)、1-环丙基丁烷-1,3-二酮(1.26g)、六氢哌啶(0.5mL)及EtOH(50mL)置于100mL单口瓶中搅拌。将反应也升温至85摄氏度，反应10小时。待原料反应完全，脱溶至干。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物1.4g。
b)化合物10-2的制备
将10-1(41.3g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.88g)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)置于25mL单口瓶中，氮气保护并搅拌。将反应液加热至100摄氏度反应1h。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，得1.8g粗品，直接进行下一步。
c)化合物10-3的制备
将10-2(1.8g)及硫酸(5mL)置于25mL单口瓶中，于110摄氏度下反应。待原料反应完全，将反应液加入碳酸 氢钠饱和的冰水溶液中并搅拌。用2M氢氧化钠调pH至7，有大量固体析出。抽滤，滤饼用水洗涤。所得滤饼烘干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物74mg。
d)化合物10-4的制备
氮气保护下，将10-3(74mg)及三氯氧磷(6mL)置于25mL单口瓶中并搅拌。反应液加热至105摄氏度下反应1h。待原料反应完全，反应液降至室温，接着脱溶至干。向粗品中加入乙酸乙酯(50mL)，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。有机层脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物100mg。
e)化合物10-5的制备
将10-4(31.5mg),M11(51.4mg),三氟乙酸(0.1mL)及叔丁醇(6mL)加入到微波管中。氮气保护下，将微波管置于120摄氏度下微波反应1h。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物50mg。
f)化合物例10的制备
将10-5(50mg)及三氟乙酸(10mL)置入25mL单口瓶中。将反应液置于室温下搅拌过夜。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物18mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),8.53(s,1H),8.30–8.27(m,2H),7.98-7.92(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.45-7.41(m,2H),7.28–7.20(m,2H),6.87(d,J＝5.4Hz,1H),6.85–6.81(m,2H),6.64(s,1H),6.28(s,2H),3.10-3.05(m,2H),3.02-2.99(m,4H),2.76–2.70(m,1H),2.48-2.42(m,4H),2.22(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H).
MS(ESI+):643.3(M+H).
实施例11:
a)化合物11-1的制备
将4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(186.6mg)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(167.2mg)、N,N-二异丙基乙基胺(258mg)及二氧六环(5mL)置于10mL微波管中。反应液于80摄氏度下微波反应1h。将反应脱溶至干，有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物287mg。
b)化合物11-2的制备
将11-1(287mg)、四氢呋喃(10mL)及2N氢氧化锂(4.5mL)置于25mL单口瓶中并搅拌过夜。待原料反应完全，当溶液pH调至5时，将反应液脱溶至干。接着加入2mL水，将溶液pH调至2，有大量固体析出，抽滤。所 得滤饼烘干得250mg固体。
c)化合物11-3的制备
将11-2(250mg)、对氟苯胺(111)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(661mg)、N,N-二异丙基乙基胺(225mg)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)置于25mL单口瓶中并搅拌1h。待原料反应完全，将反应液加入水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并有机层。依次用水，饱和食盐水洗涤有机相。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物330mg。
d)化合物11-4的制备
将11-3(41mg)及TFA(10mL)置于25mL单口瓶中并于70摄氏度下搅拌1h。待原料反应完全，将反应液脱溶至干,柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物22mg。
e)化合物例11的制备
将11-4(15mg),M3(25mg),Pd2(dba)3(6mg),二环己基(2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(10mg),碳酸铯(36mg)及二氧六环(5mL)加入到微波管中。氮气保护下，将微波管置于120摄氏度下反应。2小时后，停止反应。反应液脱溶至干。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物10mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.71(s,1H),10.66(s,1H),9.02(s,1H),8.84(s,1H),8.48(s,1H),8.06(d,J＝12.4Hz,1H),7.79–7.74(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,2H),7.25(t,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,2H),6.23(s,2H),2.97(t,J＝5.0Hz,4H),2.43(t,J＝5.0Hz,4H),2.20(s,3H).
MS(ESI+):598.3(M+H).
实施例12：
a)化合物12-1的制备
氮气保护下，将2-氯-4-氟烟酸(176mg)、对氟苯肼盐酸盐(163mg)及四氢呋喃(20mL)置于100mL三口瓶中搅拌。当反应液降温至-5摄氏度时，滴加1M二(三甲基硅基)氨基锂(4mL)至反应液中。滴毕后，在室温下搅拌过夜。待原料反应完全，向反应液中加入氯化铵饱和溶液淬灭。接着向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和H2O(50mL)萃取。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。合并有机相，脱溶，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物73mg。
b)化合物12-2的制备
氮气保护下，将12-1(60mg)及N,N-二甲基甲酰胺(6mL)置于10mL单口瓶中并搅拌。-10摄氏度下，向反应液中加入60％NaH(19mg)，保温搅拌10min。接着向反应液中滴加碘甲烷(39mg)，然后将反应液置于室温下搅拌过夜。待原料反应完全，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和H2O(50mL)萃取。有机层脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物48mg。
c)化合物12-3的制备
将12-2(31mg),M11(51.4mg),Pd2(dba)3(10mg),2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘(19mg),叔丁醇钾(23mg)及甲苯(6mL)加入到封管中。氮气保护下，将封管置于100摄氏度下反应。24小时后，停止反应。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物70mg。
d)化合物例12的制备
将12-3(67mg)及三氟乙酸(10mL)置入25mL单口瓶中。将反应液置于室温下搅拌过夜。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物34mg。
MS(ESI+):606(M+H).
实施例13：
a)化合物13-1的制备
将2-氯-3-碘吡啶-4-胺(3g)、1-(乙烯基氧基)丁烷(1.4g)、醋酸钯(262mg)、三(邻甲苯)膦(1.07g)、三乙胺(2.53g)及乙腈(40mL)置于100mL单口瓶中，氮气保护并于85摄氏度下反应5小时。待原料反应完全，硅藻土过滤，滤液脱溶至干。向粗品中加入四氢呋喃(50mL)及3M HCl(9mL)，搅拌过夜。待原料反应完全，用2N NaOH调pH至9，接着水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物2.04g。
b)化合物13-2的制备
将13-1(2.04g)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.72g)及甲苯(50mL)置于100mL单口瓶中，氮气保护并于95摄氏度搅拌5小时。原料消失，则将反应液脱溶至干，向粗品中加入甲醇(30mL)及5.4M甲醇钠(2.3mL)，并于65摄氏度下反应2小时。待原料反应完全，反应液降至室温，滴加醋酸至中性。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物1.47g。
c)化合物13-3的制备
将13-2(1.27g)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)置于50mL单口瓶中搅拌，接着分次加入N-碘代丁二酰亚胺(1.58 g)，并室温搅拌过夜。待原料反应完全，直接过滤，滤饼用甲叔醚洗涤，抽干得标题产物1.29g。
d)化合物13-4的制备
将13-3(306mg)、环丙基硼酸(172mg)、醋酸铜(272mg)、2,2'-联吡啶(234mg)、碳酸钠(212mg)及1,2-二氯乙烷(30mL)置于100mL单口瓶中，接着加入分子筛。反应经氧气置换后，于70摄氏度下过夜反应。待反应液冷却至室温，反应液经硅藻土抽滤，接着滤液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物44mg。
e)化合物13-5的制备
将13-4(20mg)、M12(31mg)、正丁醇(5mL)及三氟乙酸(0.5mL)加入到25mL单口瓶中。氮气保护下，将反应液置于50摄氏度下反应5h。反应液脱溶至干。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物57mg。
f)化合物13-6的制备
将13-5(57mg)、对氟苯硼酸(28mg)、四三苯基膦钯(8mg)、碳酸钠(15mg)二氧六环(5mL)及水(0.5mL)加入到28mL封管中。氮气保护下，将反应液置于80摄氏度下反应过夜。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物48mg。
g)化合物例13的制备
将13-6(48mg)及三氟乙酸(5mL)加入到25mL单口瓶中。氮气保护下，将反应液置于50摄氏度下反应5h。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物7.8mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.45(s,1H),8.48(s,1H),8.40–8.34(m,3H),7.77–7.70(m,2H),7.51–7.35(m,5H),7.31–7.25(m,2H),6.83–6.78(m,2H),6.20(s,2H),3.63–3.57(m,1H),2.98(t,J＝5.0Hz,4H),2.44(d,J＝4.9Hz,4H),2.21(s,3H),1.27–1.16(m,4H).
MS(ESI+):661.2(M+H).
实施例14：
a)化合物14-1的制备
将2-氯-4-氟烟酸(1.0g)、4-氟苯胺(0.62g)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸(3.19g)及N,N- 二甲基甲酰胺(15mL)置于50mL单口瓶中，并于室温搅拌。接着向反应液中加入二异丙基乙基胺(1.44g)并于室温下反应5小时。向反应液中加入45mL水及50mL乙酸乙酯萃取。水相接着用乙酸乙酯(50mL)萃取一次。合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物1.5g。
b)化合物14-2的制备
将14-1(600mg)、对甲氧基苄胺(368mg)及四氢呋喃(20mL)置于100mL三口瓶中，氮气保护并于-10摄氏度下搅拌。接着像反应液中滴加1M双(三甲基硅基)氨基锂(4.48mL)。滴毕后，反应液置于室温下反应。待原料消失，向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物700mg。
c)化合物14-3的制备
将14-2(690mg)及三氟乙酸(10mL)置于50mL单口瓶中，并于55摄氏度下搅拌。待原料反应完全，反应液脱溶至干。接着用2N氢氧化钠溶液调pH至9，乙酸乙酯萃取(30mL)。有机相脱溶至干，接着加入3mL二氯甲烷打浆。过滤，滤饼烘干得标题产物467mg。
d)化合物14-4的制备
将14-3(100mg)、二甲氨基吡啶(15mg)、二异丙基乙基胺(103mg)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)置于封管中搅拌。滴加乙酰氯(4mmol,10eq)，并于室温下搅拌2分钟。将反应液置于60摄氏度下反应0.5小时。待反应液冷却至室温，将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物86mg
e)化合物14-5的制备
将14-4(85mg)及三氯氧磷(5mL)加入到封管中。氮气保护下，将反应液置于100摄氏度下反应2h。反应液脱溶至干。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物48mg。
f)化合物14-6的制备
将14-5(49mg)、M11(75mg)、三二亚苄基丙酮二钯(13mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(26mg)、叔丁醇钾(32mg)及甲苯(10mL)加入到30mL微波管中。氮气保护下，将反应液置于130摄氏度下微波反应3小时。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物38mg。
g)化合物例14的制备
将14-6(0.06mmol,1eq)及三氟乙酸(5mL)加入到25mL单口瓶中。氮气保护下，将反应液置于50摄氏度下反应5h。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物12.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.32(s,1H),8.51–8.46(m,2H),8.28(dd,J＝13.2,2.3Hz,1H),7.65–7.60(m,2H),7.52(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.49–7.42(m,3H),7.39–7.33(m,2H),7.01(d,J＝5.6Hz,1H),6.82–6.77(m,2H),6.20(s,2H),3.00–2.94(m,4H),2.45–2.42(m,4H),2.20(s,3H),2.18(s,3H).
MS(ESI+):636.3(M+H).
实施例15：

a)化合物15-1的制备
参照制备例12的制备方法制备，将步骤c)中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替换成1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺即可，得标题产物100mg。
b)化合物15-2的制备
参照制备例12的制备方法制备，将步骤d)中的M12-3替换成15-1即可，得标题产物34mg。
c)化合物15-3的制备
将15-2(28mg)、M7(39mg)、三二亚苄基丙酮二钯(6mg)、叔丁醇钠(11mg)、1,3-二(二苯基膦)丙烷(8mg)及二氧六环(4mL)加入到30mL微波管中。氮气保护下，将反应液置于140摄氏度下微波反应3h。反应液脱溶至干。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物41mg。
d)化合物例15的制备
将15-3(41mg)及三氟乙酸(5mL)加入到25mL单口瓶中。氮气保护下，将反应液置于50摄氏度下反应5h。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物11.27mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.53–7.36(m,7H),7.28(s,1H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.13(s,2H),4.01–3.93(m,1H),2.81(d,J＝11.0Hz,2H),2.17(s,3H),2.00(s,3H),1.99–1.95(m,2H),1.91–1.82(m,4H).
MS(ESI+):624.3(M+H).
实施例16：
a)化合物16-1的制备
向反应瓶中加入8-氯-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(2.88g)，N-溴代丁二酰亚胺(1.99g)，偶氮二异丁腈(0.5g)，四氯化碳(30mL)，于50℃下反应。3小时后停止反应，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得标题产物0.8g固体。
b)化合物16-2的制备
将16-1(44mg)、M12(53mg)、三二亚苄基丙酮二钯(10mg)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(20mg)、叔丁醇钠(20mg)及甲苯(10mL)置于10mL单口瓶中，并于105摄氏度下反应10小时。待原料反应完全，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物100mg固体。
c)化合物例16的制备
参考实施例15的制备方法制备，将步骤d)中的15-3替换成16-2即可。反应液脱溶至干，脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物7.9mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.15(s,1H),8.51(d,J＝5.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.31–8.24(m,2H),7.57–7.39(m,7H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(d,J＝5.7Hz,1H),6.83–6.78(m,2H),6.20(s,2H),2.97(t,J＝4.9Hz,4H),2.43(t,J＝5.0Hz,4H),2.24(s,3H),2.21(s,3H).
MS(ESI+):713.1(M+H).
实施例17：
a)化合物17-1的制备
将M12(58mg),M7(40mg),三氟乙酸(0.5mL)及正丁醇(5mL)加入到微波管中。氮气保护下，将微波管置于120摄氏度下反应。1小时后，停止反应。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物55mg。
b)化合物例17的制备
将17-1(55mg)及三氟乙酸(5mL)加入到25mL单口瓶中。氮气保护下，将反应液置于50摄氏度下反应。1小时后，停止反应。反应液脱溶至干。接着向粗品中加入乙酸乙酯(30mL)，并用2N氢氧化钠(10mL)洗涤有机相，重复2次。有机相脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物38mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),8.48(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(dd,J＝13.4,2.3Hz,1H),7.52–7.34(m,8H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.83–6.77(m,2H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.18(s,2H),2.99(t,J＝5.0Hz,4H),2.48(s,4H),2.24(s,3H),2.03–1.95(m,3H).
MS(ESI+):635.3(M+H).
实施例18：
a)化合物18-1的制备
将M8(25mg)，M12(45mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(20mg)，叔丁醇钾(12mg)溶于甲苯(3mL)，并用氮气保护，80℃搅拌3h。将反应液直接脱溶,柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))得到标题产 物66mg。
MS(ESI+):782.4(M+H).
b)化合物例18的制备
将16-1(50mg)溶于三氟乙酸(0.5mL)中，50℃搅拌16h。将反应液冷至室温，浓缩，用二氯甲烷(10mL)稀释，用1N氢氧化钠水溶液洗涤3次，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))得到标题产物30mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.95(brs,1H),8.53-8.47(m,2H),8.36-8.27(m,2H),7.94-7.91(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.35(m,4H),6.96(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(d,J＝4.0Hz,2H),6.67(brs,1H),6.18(brs,2H),2.99-2.96(m,4H),2.44-2.42(m,7H),2.20(s,3H),1.98(s,3H).
MS(ESI+):632.3(M+H).
实施例19：
a)化合物19-1的制备
参照实施例18中步骤a)的方法，将其中的M8替换成M9，制备得到标题产物215mg。
MS(ESI+):797.36(M+H).
b)化合物例19的制备
参照实施例18中步骤b)的方法，将其中的18-1替换成19-1，制备得到标题产物11mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),8.47(s,1H),8.33–8.28(m,3H),7.48–7.31(m,5H),7.14–7.09(m,2H),6.94(d,J＝4Hz,1H),6.80(d,J＝8Hz,2H),6.66(s,1H),6.18(s,2H),3.85(s,3H),2.99-2.96(m,4H),2.42-2.44(m,4H),2.21(s,3H),2.01(s,3H).
MS(ESI+):647.29(M+H).
实施例20：
a)化合物20-1的制备
将M6(30mg)、M11(52mg)及正丁醇(3mL)置于封管中，接着加入三氟乙酸(0.12mL),并于室温搅拌5分钟。接着将反应液置于80摄氏度油浴下反应2小时。反应液脱溶至干得标题产物粗品30mg。
b)化合物例20的制备。
将20-1(30mg)与三氟乙酸(3mL)置于10mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于120摄氏度反应2小时。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～25％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:6.98min)，得到了标题产物17.8mg。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ13.03(s,1H),12.38(s,1H),8.55(s,1H),8.40–8.04(m,2H),8.01–7.83(m,2H),7.82–7.63(m,2H),7.59–7.47(m,2H),7.47–7.37(m,2H),7.32–7.19(m,2H),6.95–6.71(m,3H),6.26(s,2H),3.09(s,3H),2.78(s,4H)，2.48(s,4H).
MS(ESI+):603(M+H).
实施例21：
a)化合物21-1的制备
将M6(50mg)、碳酸铯(177.93mg)及四氢呋喃(5mL)置于封管中，并于室温下搅拌。向反应液中加入2-碘丙烷(309.44mg)，然后氮气保护。将反应液加热至80摄氏度下反应2小时。待原料反应完全，将反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物24mg。
b)化合物21-2的制备
参照实施例20的制备方法制备，将步骤a)中的M6替换成21-1即可。得标题产物19mg。
c)化合物例21的制备
参照实施例20的制备方法制备，将步骤b)中的20-1替换成21-2即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～40％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:5.78min)，得到了标题产物1.8mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.45(s,1H),9.48(s,1H),8.65(s,1H),8.28–8.19(m,1H),8.02–7.92(m,2H),7.72(ddd,J＝8.9,5.6,2.7Hz,2H),7.56–7.41(m,4H),7.33–7.23(m,2H),7.15(d,J＝6.7Hz,1H),6.95–6.86(m,2H),6.31(s,2H),5.04–4.98(m,1H),3.64(d,J＝13.0Hz,2H),3.49(s,2H),3.18(s,2H),2.86(d,J＝4.7Hz,5H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H).
MS(ESI+):645(M+H).
实施例22：

a)化合物22-1的制备
在氮气保护下将M12-2(500mg)、(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺(382.02mg)、碳酸铯(720.46mg)、甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(100.22mg)和二氧六环(5mL)置于封管中，于80℃搅拌3小时。反应液脱溶，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/10(V/V))，得标题产物500mg。
b)化合物22-2的制备
将22-1(470mg)、铁粉(46.41mg)和醋酸(5mL)置于25mL单口瓶中。将反应液进行氮气置换，然后于35摄氏度下反应过夜。待反应完全，将反应液浓缩至干，接着用饱和碳酸氢钠调pH至8。用乙酸乙酯萃取(3x30mL)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤液脱溶至干，得目标产物300mg。
c)化合物22-3的制备
氮气保护下，将22-2(40mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(8.71mg)、叔丁醇钾(23.55mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.64mg)、M7(24mg)及甲苯(5mL)置于封管中。反应液于80摄氏度下反应2小时。待反应完全，反应液脱溶至干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/5(V/V))，得标题产物44mg。
d)化合物例22的制备
参照实施例20的制备方法制备，将步骤b)中的20-1替换成22-3即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：15％B～55％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.2min)，得到了标题产物14.7mg。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.68(s,1H),8.37–8.26(m,2H),7.55–7.47(m,3H),7.41(dt,J＝11.8,8.6Hz,3H),7.31–7.20(m,2H),6.95(dd,J＝7.1,5.6Hz,2H),6.68(s,1H),6.23(s,2H),3.13(s,4H),2.80–2.59(m,5H),2.20(s,2H),1.99(s,3H),1.85(s,4H),1.38(s,2H).
MS(ESI+):674.4(M+H).
实施例23：
a)化合物23-1的制备
参考实施例22中的制备方法制备，将步骤c)中的M7替换成21-1即可，得标题产物20mg。
b)化合物例23的制备
参考实施例20的制备方法制备，将步骤b)中的20-1替换成23-1即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢 铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～66％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:9.32min)，得到了标题产物得标题产物5.1mg。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ13.69(s,1H),8.61(s,1H),8.39–8.22(m,3H),7.77–7.69(m,2H),7.52–7.39(m,2H),7.33–7.22(m,4H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.22(s,2H),5.03(q,J＝6.8Hz,1H),3.69(d,J＝3.9Hz,1H),3.31(s,5H),2.80(d,J＝10.8Hz,1H),2.59(s,3H),1.90(s,2H),1.69(s,4H),1.54(d,J＝6.5Hz,6H),1.23(s,1H).
MS(ESI+):702.0(M+H).
实施例24：
a)化合物24-1的制备
将(S)-(1,4-二恶烷-2-基)甲醇(1g)、2-甲氧基-4-硝基苯酚(1.72g)、三苯基膦(3.77g)及四氢呋喃(20mL)置于50mL三口瓶中，0摄氏度下搅拌。氮气保护下，滴加偶氮二甲酸二乙酯(2.91g)。滴毕后，反应液于室温下反应过夜。待原料反应完全，反应液脱溶至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V))，得标题产物2.20g。
b)化合物24-2的制备
将24-1(2.20g)、甲醇(40mL)及5％钯碳(0.245g)置于100mL单口瓶中，接着在氢气条件下搅拌2小时。待原料消失，过滤。滤液脱溶至干的标题产物1.53g。
c)化合物24-3的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤a)中的(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺替换成(R)-4-((1,4-二恶烷-2-基)甲氧基)-3-甲氧基苯胺即可，得标题产物500mg。
d)化合物24-4的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤b)中的22-1替换成24-3即可，得标题产物470mg。
e)化合物24-5的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤c)中的22-2替换成24-4即可，得标题产物25mg。
f)–化合物例24的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤d)22-3替换成24-5即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L HCl水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：10％B～62％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.75min)，得到了标题产物5.3mg。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.58(s,1H),8.37–8.21(m,2H),7.55–7.32(m,6H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.22(s,2H),3.87–3.71(m,5H),3.69(s,3H),3.67–3.61(m,2H),3.58(dd,J＝11.4,2.5Hz,1H),3.47(td,J＝10.7,10.2,2.8Hz,1H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):683.4(M+H).
实施例25：
a)化合物25-1的制备
氮气保护下，将2-氯4-氟-1-硝基苯(1g)、碳酸钾(1.57g)、1-甲基哌嗪(0.68g)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)置于25mL单口瓶中。反应液于100摄氏度下反应1小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加入40mL水，搅拌，有 大量固体析出。过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥。得标题产物1.2g。
b)化合物25-2的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤b)中的22-1替换成1-(3-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪即可。得标题产物0.91g。
c)化合物25-3的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤a)中的(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺替换成2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺即可。得标题产物120mg。
d)化合物25-4的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤b)中的22-1替换成25-3即可。得标题产物130mg。
e)化合物25-5的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤c)中的22-2替换成25-4即可。得标题产物20mg。
f)化合物例25的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤d)中的20-1替换成25-5即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:0.1％三氟乙酸水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～45％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.32min)，得到了标题产物得标题产物10.1mg。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.30(dd,J＝13.4,2.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.53–7.45(m,3H),7.41(dt,J＝15.5,8.7Hz,3H),7.20(s,1H),6.96(dd,J＝6.0,4.1Hz,2H),6.89(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.29(s,2H),3.08(s,4H),2.51(s,4H),2.39–2.26(m,3H),2.05–1.95(m,3H).
MS(ESI+):669.1(M+H).
实施例26：
a)化合物26-1的制备
将1-(溴甲基)-4-硝基苯(200mg)和4-甲基-1,4-氮杂膦4-氧化物(123mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(359mg)，氮气保护，20℃搅拌12h。将反应液直接脱溶，制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0-100/10(V/V))得标题产物120mg。
MS(ESI+):269.1(M+H).
b)化合物26-2的制备
将26-1(120mg)溶于无水甲醇(2mL)，加入Pd/C(24mg)并通氢气，20℃搅拌12h。将反应液过滤并用甲醇洗涤3次，脱溶得到标题产物100mg。
MS(ESI+):239.1(M+H).
c)化合物26-3的制备
将26-2(100mg)和3-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(105mg)溶于无水1,4-二氧六环(5mL)，加入碳酸铯(144mg)和[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(二)甲磺酸盐(18mg)。氮气保护下，80℃搅拌3h。冷至室温，直接脱溶，制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0-100/10(V/V))得到标题产物130mg。
MS(ESI+):610.1(M+H).
d)化合物26-4的制备
将26-3(130mg)溶于冰醋酸(2mL)中，加入铁粉(119mg)，氮气保护，50℃搅拌2h。将反应液过滤，滤液脱溶，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(反相柱，Irregular C18,40-63μm,60A；流动相：水(10mmol/L NH4HCO3)/MeCN＝100/0-0/100,15min)得标题产物60mg。
MS(ESI+):580.1(M+H).
e)化合物26-5的制备
将26-4(60mg)，M7(45mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(13mg)，叔丁醇钾(23mg)溶于甲苯(2mL)，并用氮气保护，80℃搅拌2h。将反应液冷至室温，直接脱溶，制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0-100/10(V/V))得到标题产物60mg。
MS(ESI+):832.1(M+H).
f)化合物例26的制备
将26-5(60mg)溶于正丁醇(1mL)和三氟乙酸(2mL)中，氮气保护，110℃搅拌2h。将反应液冷至室温，浓缩，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex EVO prep C18，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～53％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.00min)得到标题产物16.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.77(s,1H),8.37-8.25(m,2H),7.54-7.33(m,8H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.22(s,2H),3.44(s,4H),2.74-2.78(m,2H),2.00(s,3H),1.77(s,4H),1.39(d,J＝12Hz,3H).
MS(ESI+):682.4(M+H).
实施例27：

a)化合物27-1的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤c)中的26-2替换成2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，得到标题产物230mg。
b)化合物27-2的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤d)中的26-3替换成27-1即可，得到标题产物100mg。
MS(ESI+):551.2(M+H).
c)化合物27-3的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤e)中的26-4替换成27-2即可，方法制备得到标题产物24mg。
MS(ESI+):803.2(M+H).
d)化合物27-4的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤f)中的26-5替换成27-3即可。所得粗品通过反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：100mL/min；梯度：25％B～65％B，40min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:35min)得到标题产物3mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.35-8.26(m,2H),7.82-7.73(m,2H),7.52-7.42(m,4H),7.42-7.38(m,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),6.70-6.62(m,2H),6.22(s,2H),3.30(s,4H),3.05(s,4H),2.25(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):652.7(M+H).
实施例28：
a)化合物28-1的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤c中的26-2替换成2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，得到标题产物160mg。
MS(ESI+):593.2,(M+H).
b)化合物28-2的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤d)中的26-3替换成28-1即可，得到标题产物137mg。
MS(ESI+):563.2,(M+H).
c)化合物28-3的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤e)中的26-4替换成28-2即可，得到标题产物25mg。
MS(ESI+):815.2,(M+H).
d)化合物例28的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤f)中的26-5替换成28-3即可，所得粗品通过反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L HCl)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：10％B～62％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.75min)，得到标题产物4.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.36(m,6H),6.95(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.70-6.65(m,1H),6.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.25(s,2H),3.84(s,3H),3.05(s,4H),2.53(s,4H),2.28(s,3H),2.02-1.96(m,3H).
MS(ESI+):665.0,(M+H).
实施例29：
a)化合物29-1的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤c)中的26-2替换成3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺即可，得到标题产物180mg。
MS(ESI+):593.2(M+H).
b)化合物29-2的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤d)中的26-3替换成29-1即可，得到标题产物160mg。
MS(ESI+):563.2(M+H).
c)化合物29-3的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤e)中的26-4替换成29-2即可，得到标题产物20mg。
MS(ESI+):815.2(M+H).
d)化合物例29的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤f)中的26-5替换成29-3即可，所得粗品通过反相高效液相色谱法纯化(柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(0.1％FA)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～50％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:6.25min)，得到标题产物6.9mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.68(s,1H),8.33(d,J＝4.0Hz,1H),8.29(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.52-7.47(m,3H),7.42(q,J＝8.0Hz,3H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝4.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.28(s,2H),3.72(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.34(d,J＝12.0Hz,2H),3.18-3.15(m,2H),2.88-2.80(m,5H),2.06-1.96(m,3H).
MS(ESI+):665.0(M+H).
实施例30：
a)化合物30-1的制备
将乙腈(15mL)、碳酸钾(3.92g)、4-氟硝基苯(2g)、和1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(2.02g)置于封管中，于100摄氏度下反应过夜。待原料消失，向反应液中加入水(10mL)。用二氯甲烷(20mL)萃取，共三次。合并的有机相依次用正己烷(3mL)萃取，及无水硫酸钠干燥。过滤，滤液脱溶至干，得标题产物3.6g。
b)化合物30-2的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤b)中的26-1替换成30-1即可，得标题产物1.6g。
c)化合物30-3的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤c)中的26-2替换成30-2即可，得标题产物160mg。
d)化合物30-4的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤d)中的26-3替换成30-3即可，得标题产物110mg。
e)化合物30-5的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤e)中的26-4替换成30-4即可，得标题产物104mg。
f)化合物例30的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤f)中的26-5替换成30-5即可。将反应液冷至室温，浓缩，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：10％B～62％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.75min)得到标题产物11.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.05(s,1H),9.37(s,1H),8.40–8.23(m,2H),7.73–7.61(m,4H),7.54–7.47(m,3H),7.42(td,J＝8.7,5.8Hz,3H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),6.69(s,1H),6.38(s,2H),5.04(s,1H),3.84(t,J＝10.6Hz,1H),3.79–3.51(m,6H),3.45(t,J＝9.6Hz,2H),3.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.03(s,1H),2.00(s,3H).
MS(ESI+):677(M+H).
实施例31：
a)化合物31-1的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤c)中的26-2替换成6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺即可，得到标题产物240mg。
b)–化合物31-2的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤d)中的26-3替换成31-1即可，得到标题产物200mg。
c)化合物31-3的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤e)中的26-4替换成31-2即可，得到标题产物50mg。
d)化合物例31的制备
参考实施例26的制备方法，将步骤f)中的26-5替换成31-3即可。将反应液冷至室温，浓缩，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～60％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:9.53min)得到标题产物15.7mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.52(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.32–8.26(m,2H),7.76(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.52–7.38(m,6H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.74(d,J＝9.1Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.23(s,2H),3.29(d,J＝10.2Hz,4H),2.38(t,J＝5.0Hz,4H),2.19(s,3H),2.02–1.96(m,3H).
MS(ESI+):636(M+H).
实施例32：
a)化合物32-1的制备
氮气保护下，将M6(280mg)及N,N-二甲基甲酰胺(6mL)置于25mL三口瓶中。0摄氏度下，向反应液中加入钠氢(49mg)，并搅拌十分钟。向反应液中滴加4-(溴甲基)恶烷(1.83g),滴毕后将反应液置于80摄氏度下反应7小时。将反应液冷却至室温，接着直接脱溶至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0-100/10(V/V))得到标题产物200mg。
b)化合物32-2的制备
参考实施例31的制备方法，将步骤c)中的M7替换成M12即可。得标题产物60mg。
c)化合物例32制备
参考实施例26的制备方法，将步骤f)中的26-5替换成32-2即可。将反应液冷至室温，浓缩，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(0.1％三氟乙酸)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～40％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:8.62min)得到标题产物19.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.57(s,1H),9.47(s,1H),8.61(s,1H),8.40–8.27(m,3H),7.76–7.67(m,2H),7.48(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),6.26(s,2H),4.22(d,J＝7.4Hz,2H),3.85(d,J＝11.2Hz,2H),3.62(d,J＝13.0Hz,2H),3.50(s,2H),3.23(t,J＝11.7Hz,2H),3.16(d,J＝10.8Hz,2H),2.88–2.82(m,5H),2.13(s,1H),1.50(d,J＝12.5Hz,2H),1.39(d,J＝12.3Hz,2H).
MS(ESI+):719.1(M+H).
实施例33：

a)化合物33-1的制备
参考实施例30的制备方法，将步骤a)中的1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪替换成3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可，得标题产物570mg。
b)化合物33-2的制备
参考实施例30的制备方法，将步骤b)中的30-1替换成33-1即可，得标题产物400mg。
c)化合物33-3的制备
参考实施例30的制备方法，将步骤c)中的30-2替换成33-2即可，得标题产物200mg。
d)化合物33-4的制备
参考实施例30的制备方法，将步骤d)中的30-3替换成33-3即可，得标题产物170mg。
e)化合物33-5的制备
参考实施例30的制备方法，将步骤e)中的30-4替换成33-4即可，得标题产物50mg。
f)化合物例33的制备
参考实施例30的制备方法，将步骤f)中的30-5替换成33-5即可。将反应液冷至室温，浓缩，所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex EVO prep C18，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～60％B，7.88min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.75min)得到标题产物9.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),δ10.31(s,1H),8.40(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(dd,J＝13.5,2.4Hz,1H),7.50(dt,J＝7.9,4.0Hz,2H),7.45(q,J＝2.3Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.71(s,1H),6.68(s,1H),6.17(s,2H),4.14(s,2H),3.91–3.69(m,2H),3.33(s,2H),2.26(s,2H),1.99(s,3H),1.86(s,3H),1.16(q,J＝7.0Hz,2H).
MS(ESI+):660.7(M+H).
实施例34：
a)化合物34-1的制备
依次向反应瓶中加入1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(150mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，羰基二咪唑(210mg)，65℃下反应2h。冷却至室温，加入饱和氨水溶液(1mL)，室温反应1h。反应完毕加水20mL，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机层，干燥后浓缩至干，得标题产物85mg。
b)化合物例34的制备
依次向反应瓶中加入M4.cn(58mg)，34-1(55mg)，二氧六环(5mL)，碳酸铯(78mg)，碘化亚铜(2.3mg)，N,N’-二甲基乙胺(1.5mg)，氮气置换5次，400W微波160℃下反应2h。反应完毕反应液浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物7.0mg。
MS(ESI+):636.3(M+H).
实施例35：
a)化合物35-1的制备
依次向反应瓶中加入1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(200mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，羰基二咪唑(262mg)，65℃下反应2h。冷却至室温，加入饱和氨水溶液(1mL)，室温反应1h。反应完毕加水20mL，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机层，干燥后浓缩至干，得标题产物195mg。
b)–化合物例35的制备
依次向反应瓶中加入M4(118mg)，35-1(60mg)，二氧六环(10mL)，碳酸铯(156mg)，碘化亚铜(3.5mg)，N,N’-二甲基乙胺(1.5mg)，氮气置换5次，400W微波160℃下反应2h。反应完毕反应液浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物5.2mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.14(s,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.01–7.94(m,1H),7.53–7.49(m,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,4H),7.24(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.24(s,2H),2.80(s,5H),2.09(s,3H),1.96–1.80(m,4H),1.69(br,4H),1.47(br,3H).
MS(ESI+):651.2(M+H).
实施例36：
a)化合物36-1的制备
依次向反应瓶中加入环丁烷-1,1-二羧酸(144mg)，二氯甲烷(5mL)，羰基二咪唑(262mg)，4-氟苯胺(111mg)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(570mg)，N,N-二异丙基乙胺(258mg)，室温下反应2h。反应完毕，反应液浓缩至干，得标题产物180mg。
b)化合物36-2的制备
依次向反应瓶中加入36-1(50mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，羰基二咪唑(68mg)，65℃下反应2h。冷却至室温，加入饱和氨水溶液(1mL)，室温反应1h。反应完毕加水20mL，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机层，干燥后浓缩至干，得标题产物45mg。
c)化合物例36的制备
依次向反应瓶中加入M4(33mg)，36-2(45mg)，二氧六环(5mL)，碳酸铯(91mg)，碘化亚铜(2.0mg)，N,N’-二甲基乙胺(0.88mg)，氮气置换5次，400W微波160℃下反应2h。反应完毕反应液浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物4.2mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),9.76(s,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),7.86(d,J＝12.7Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,5.0Hz,2H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,2H),7.19–7.12(m,3H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.20(s,2H),2.82(s,5H),2.04-1.96(m,4H),194–1.81(m,6H),1.68(br,4H),1.52–1.42(m,3H).
MS(ESI+):641.3(M+H).
实施例37：
a)化合物37-1的制备
依次向反应瓶中加入1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(153mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，羰基二咪唑(324mg)，65℃下反应2h。冷却至室温，加入饱和氨水溶液(1mL)，室温反应1h。反应完毕加水20mL，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机层，干燥后浓缩至干，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1(V/V))，得标题产物135mg。
b)化合物例37的制备
依次向反应瓶中加入M3(395mg)，37-1(135mg)，二氧六环(5mL)，碳酸铯(652mg)，碘化亚铜(15mg)，N,N’-二甲基乙胺(6.0mg)，氮气置换5次，400W微波160℃下反应2h。反应完毕反应液浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1(V/V))，得标题产物20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),8.50(s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.20(dd,J＝6.6,2.2Hz,1H),8.02–7.97(m,1H),7.48(s,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,2H),6.81(d,J＝9.0Hz,2H),6.67–6.62(m,1H),6.24(s,2H),3.66(s,3H),2.98(t,J＝5.1Hz,4H),2.44(t,J＝4.9Hz,4H),2.21(s,3H).
MS(ESI+):518.2(M+H).
实施例38：
a)化合物38-1的制备
依次向反应瓶中加入4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(28mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，羰基二咪唑(32mg)，65℃下反应2h。冷却至室温，加入饱和氨水溶液(1mL)，室温反应1h。反应完毕加水20mL，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机层，干燥后浓缩至干，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1(V/V))，得标题产物15mg。
b)–化合物例38的制备
依次向反应瓶中加入M4(26mg)，38-1(15mg)，二氧六环(5mL)，碳酸铯(52mg)，碘化亚铜(1mg)，N,N’-二甲基 乙胺(0.7mg)，氮气置换5次，400W微波160℃下反应2h。反应完毕反应液浓缩至干，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1(V/V))，得标题产物0.72mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.64(s,1H),8.60(s,1H),7.91–7.82(m,2H),7.50–7.42(m,4H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.23(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),6.23(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.90–2.73(m,4H),2.59(s,4H),2.18(t,J＝8.1Hz,1H),1.91(dt,J＝15.3,7.6Hz,4H),1.69(d,J＝5.6Hz,4H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
MS(ESI+):681.3(M+H).
实施例39：
a)化合物39-1的制备
依次向反应瓶中加入(1R，2R)-环丙烷-1,2-二甲酸二乙酯(376mg)，甲醇(8mL)，氢氧化钠(2M，4mL)，室温反应过夜。反应完毕，1M盐酸溶液调节pH至4-5，检验旋蒸除去溶剂，粗品用丙酮溶解，抽滤除去固体，母液浓缩至干，得标题产物反应液浓缩至干，得标题产物218mg。
b)化合物39-2的制备
向反应瓶中依次加入39-1(200mg)，4-氟苯胺(85mg)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(760mg)，N,N-二异丙基乙胺(258mg)，室温下反应2h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V/V))得标题产物125mg。
c)化合物39-3的制备
依次向反应瓶中加入39-2(100mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，羰基二咪唑(145mg)，65℃下反应2h。冷却至室温，加入饱和氨水溶液(1mL)，室温反应1h。反应完毕加水20mL，乙酸乙酯萃取(5mL*3)，合并有机层，干燥后浓缩至干，得标题产物72mg。
d)化合物例39的制备
依次向反应瓶中加入39-3(45mg)，M3(90mg)，二氧六环(5mL)，碳酸铯(130mg)，碘化亚铜(3.0mg)，N,N’-二甲基乙胺(1.0mg)，氮气置换5次，400W微波160℃下反应2h。反应完毕反应液浓缩至干，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1(V/V))，得标题产物7.2mg。
MS(ESI+):588.3(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),10.02(s,1H),8.47(s,1H),7.81(dd,J＝12.9,2.2Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.51–7.41(m,2H),7.41–7.31(m,2H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),6.80(d,J＝8.9Hz,2H),6.18(s,2H),3.01-2.93(m,4H),2.48-2.39(m,4H),2.21(s,3H),1.56–1.40(m,4H).
实施例40：
a)化合物40-1的制备
依次向反应瓶中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(191mg)，N,N'-羰基二咪唑(178mg)，二氧六环(5mL)，室温下反应2h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，得标题产物208mg。
b)化合物40-2的制备
0℃下，依次向反应瓶中加入N-(4-氨基苯基)乙酰胺(150mg)，盐酸溶液(2M，5mL)，亚硝酸钠(73mg)，在0-5℃下反应40min。滴加二氯化锡(380mg)，室温下反应2h。反应完毕，抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼干燥后得标题产物142mg。
c)化合物40-3的制备
依次向反应瓶中加入40-2(142mg)，氰基胍(75mg)，水(10mL)，400W微波100℃下反应3h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V/V))，得标题产物114mg。
d)化合物40-4的制备
依次向反应瓶中加入40-3(114mg)，甲苯(5mL)，40-1(58mg)，室温下反应3h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物137mg。
e)化合物40-5的制备
依次向反应瓶中加入40-4(114mg)，盐酸乙醇溶液(4M，5mL)，室温反应过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层干燥后浓缩，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物85mg。
f)化合物例40的制备
依次向反应瓶中加入40-5(25mg)，M7(13mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(8mg)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(11mg)，碳酸铯(62mg)，二氧六环(5mL),氮气置换5次，100℃下反应5h。反应完毕，抽滤除去固体，母液减压浓缩除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物4.47mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),8.40(s,1H),8.28(d,J＝5.4Hz,1H),8.00–7.92(m,3H),7.52–7.40(m,8H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),6.90–6.87(m,2H),6.65(s,2H),3.06(t,J＝4.9Hz,4H),2.45(s,4H),2.22(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):660.3(M+H).
实施例41：
a)化合物41-1的制备
依次向反应瓶中加入M12(64mg)，M8(35mg)，正丁醇(5mL)，三氟乙酸(0.1mL)，400W微波120℃下反应3h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物84mg。
b)化合物例41的制备
依次向反应瓶中加入41-1(84mg)，三氟乙酸(5mL)，室温下反应过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，2M氢氧化钠溶液洗涤，分液，有机层干燥浓缩，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1(V/V))，得标题产物26.8mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),8.73(d,J＝3.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(dd,J＝13.3,2.3Hz,1H),8.09(td,J＝8.4,3.1Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.45–7.35(m,3H),6.98(d,J＝5.5Hz,1H),6.87–6.79(m,2H),6.69(s,1H),6.20(s,2H),3.08–2.99(m,4H),2.64(s,4H),2.36(s,3H),1.99(s,3H).
MS(ESI+):636.3(M+H).
实施例42：
a)化合物42-1的制备
依次向反应瓶中加入22-1(30mg)，M10(16mg)，正丁醇(3mL)，三氟乙酸(0.1mL)85℃下反应4h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物35mg。
b)化合物例42的制备
依次向反应瓶中加入42-1(35mg)，三氟乙酸(5mL)，室温下反应过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，2M氢氧化钠溶液洗涤，分液，有机层干燥浓缩，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物10.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),8.73(d,J＝3.0Hz,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,4.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,2H),6.98(d,J＝5.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.23(s,2H),3.13(s,4H),2.80–2.59(m,5H),2.20(s,2H),1.99(s,3H),1.85(s,4H),1.38(s,2H).
MS(ESI+):675.3(M+H).
实施例43：
a)化合物43-1的制备
依次向反应瓶中加入44-1(21mg)，(溴甲基)环丙烷(4.5mg)，碳酸钾(7.5mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，55℃下反应4h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物26mg。
b)化合物例43的制备
依次向反应瓶中加入43-1(26mg)，三氟乙酸(5mL)，室温下反应过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，2M氢氧化钠溶液洗涤，分液，有机层干燥浓缩，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物3.25mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.59(s,1H),8.48(s,1H),8.39(s,1H),8.35–8.32(m,1H),7.76–7.72(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.21(d,J＝6.3Hz,2H),6.85–6.78(m,2H),6.20(s,2H),4.21(d,J＝7.1Hz,2H),2.98(t,J＝4.9Hz,4H),2.44(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H),0.85(d,J＝7.0Hz,1H),0.58–0.51(m,4H).
MS(ESI+):675.3(M+H).
实施例44：
a)化合物44-1的制备
依次向反应瓶中加入M12(45mg)，M6(48mg)，正丁醇(5mL)，三氟乙酸(0.1mL)，85℃下反应3h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，2M氢氧化钠溶液洗涤，分液，有机层干燥浓缩，粗品层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物47mg。
b)化合物44-2的制备
依次向反应瓶中加入44-1(47mg)，溴代环戊烷(0.2mL)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，碳酸钾(22mg)，85℃下反应3h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物28mg。
c)化合物例44的制备
依次向反应瓶中加入44-2(28mg)，三氟乙酸(5mL)，室温下反应过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，2M氢氧化钠溶液洗涤，分液，有机层干燥浓缩，粗品层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物2.46mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.66(s,1H),8.48(s,1H),8.36–8.31(m,2H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.76–7.71(m,2H),7.49–7.42(m,2H),7.39–7.35(m,2H),7.31–7.26(m,3H),6.83–6.78(m,2H),6.20(s,2H),2.98(t,J＝4.9Hz,4H),2.45(d,J＝5.1Hz,4H),2.22(s,3H),2.00(dt,J＝13.3,7.3Hz,4H),1.86(d,J＝7.8Hz,4H).
MS(ESI+):689.3(M+H).
实施例45：
a)化合物45-1的制备
依次向反应瓶中加入M6(274mg)，碘甲烷(170mg)，碳酸钾(276mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下反应4h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V/V))，得标题产物245mg。
b)化合物45-2的制备
依次向反应瓶中加入M12(72mg)，45-1(50mg)，正丁醇(5mL)，三氟乙酸(0.1mL)，400W微波120℃反应2h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物47mg。
c)化合物例45的制备
依次向反应瓶中加入45-2(47mg)，三氟乙酸(5mL)，室温反应过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，1M氢氧化钠溶液洗涤，分层，有机层干燥后浓缩，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物16mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.55(s,1H),8.48(s,1H),8.41–8.32(m,3H),7.78–7.70(m,2H),7.52–7.39(m,2H),7.41–7.33(m,2H),7.34–7.24(m,2H),7.01(d,J＝6.2Hz,1H),6.86–6.76(m,2H),6.20(s,2H),3.88(s,3H),2.98(t,J＝5.0Hz,4H),2.44(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H).
MS(ESI+):635.2(M+H).
实施例46：
a)化合物46-1的制备
依次向反应瓶中加入M6(100mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，碳酸钾(103mg)，溴化苄(74mg)，室温下反应4h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1(V/V))，得标题产物84mg。
b)化合物46-2的制备
依次向反应瓶中加入M12(100mg)，正丁醇(5mL)，46-1(84mg)，三氟乙酸(0.1mL)，400W微波120℃反应2h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1(V/V))，得标题产物76mg。
c)化合物例46的制备
向反应瓶中依次加入46-2(76mg)，三氟乙酸(5mL)，室温反应过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品用二氯甲烷溶解，1M氢氧化钠溶液洗涤两次。分液，有机层干燥后浓缩，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物24mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.50(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.32(dd,J＝13.4,2.2Hz,1H),8.28–8.18(m,2H),7.86–7.72(m,2H),7.51–7.26(m,10H),6.92(d,J＝6.4Hz,1H),6.85–6.76(m,2H),6.19(s,2H),5.60(s,2H),3.03–2.93(m,4H),2.44(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H).
MS(ESI+):711.3(M+H).
实施例47:
a)化合物47-1的制备
将1-苄基-4-甲基-1,4-氮杂膦4-氧化物(1.35g)、甲酸铵(0.76g)和10％Pd/C(0.14g)放入8mL密封管中。在氮气保护下分别将甲醇(15mL)加入封管中，接着于50℃搅拌过夜。过滤所得混合物，滤饼用甲醇(3x2mL)洗涤。滤液减压浓缩，得标题产物650mg。
b)化合物47-2的制备
将47-1(250mg)，4-氟硝基苯(317.96mg)，碳酸钾(285.48mg)及二甲基亚砜(5mL)置于25mL单口瓶中，并于室温下搅拌过夜。将反应液直接脱溶，制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0-100/10(V/V))得标题产物400mg。
c)化合物47-3的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤b)中的26-1替换成47-2，得到标题产物289mg。
d)化合物47-4的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤c)中的26-2替换成47-3，得到标题产物408mg。
e)化合物47-5的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤d)中的26-3替换成47-4，得到标题产物178mg。
f)化合物47-6的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤e)中的26-4替换成47-5，得到标题产物90mg。
g)化合物例47的制备
参照实施例26的制备方法，将步骤f)中的26-5替换成47-6。所得粗品通过反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Prep OBD C18，30×150mm，填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L HCOOH)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：10％B～62％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.75min)得到标题产物17.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.48(s,1H),8.38–8.25(m,2H),7.59–7.28(m,8H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.89–6.78(m,2H),6.68(s,1H),6.19(s,2H),3.70(ddt,J＝20.3,14.1,5.0Hz,2H),3.28–3.18(m,2H),1.99(s,3H),1.91–1.63(m,4H),1.47(d,J＝12.9Hz,3H).
MS(ESI+):668.3(M+H).
实施例48：
a)化合物48-1的制备
将M12(100mg)，21-1(59.47mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(17.19mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(23.38mg mg)，叔丁醇钾(42.14mg mg)溶于甲苯(2mL)，并用氮气保护，80℃搅拌2h。将反应液冷至室温，直接脱溶，制砂，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0-100/10(V/V))得到标题产物104mg。
b)化合物例48的制备
将48-1(30mg)、三氟乙酸(2mL)与正丁醇(2mL)置于10mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于120摄氏度反应2小时。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L HCOOH)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：10％B～62％B，8min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:7.75min)，得到了标题产物34.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.69(s,1H),8.51(s,1H),8.40–8.30(m,2H),8.26(s,1H),7.77–7.68(m,2H),7.50–7.41(m,2H),7.38(dd,J＝9.4,7.3Hz,2H),7.33–7.21(m,3H),6.85–6.77(m,2H),6.21(s,2H),5.04(p,J＝6.7Hz,1H),3.00(t,J＝4.8Hz,4H),2.50(d,J＝1.9Hz,4H),2.27(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,6H).
MS(ESI+):663.3(M+H).
实施例49：

a)化合物49-1的制备
氮气保护下，将4-氟硝基苯(800mg)，2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(954mg)，N,N-二异丙基乙胺(3.663g)及乙腈(10mL)置于25mL单口瓶中，并于100℃下反应过夜。反应液脱溶至干，柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10(V/V))，得标题产物600mg。
b)化合物49-2的制备
参考实施例24的制备方法，将步骤b)中的24-1替换成59-1，得到标题产物400mg。
c)化合物49-3的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤a)中的(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺替换成4-(5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)苯胺，得到标题产物130mg。
d)化合物49-4的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤b)中的22-1替换成49-3，得到标题产物80mg。
e)化合物49-5的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤c)中的22-2替换成49-4，得到标题产物70mg。
f)化合物例49的制备
将49-5(45mg)与三氟乙酸(4mL)置于10mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于室温下反应2天。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水溶液(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～57％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:9.37min)，得到了标题产物3.6mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.02(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.31–8.24(m,2H),7.54–7.48(m,2H),7.47–7.35(m,4H),7.36–7.29(m,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.68(s,1H),6.51–6.41(m,2H),6.14(s,2H),4.26–4.15(m,1H),3.53(s,1H),3.31(s,1H),3.08(d,J＝9.3Hz,1H),2.79(d,J＝9.7Hz,1H),2.67(p,J＝1.9Hz,1H),2.39–2.26(m,3H),1.99(s,3H),1.90(d,J＝9.2Hz,1H),1.79(d,J＝9.5Hz,1H).
MS(ESI+):647.3(M+H).
实施例50：

a)化合物50-1的制备
将5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(0.99g)，三苯基膦(2.26g)，(S)-(1,4-二恶烷-2-基)甲醇(600mg)及四氢呋喃(20mL)置于100mL三口瓶中。氮气保护，将反应液内温降至0摄氏度并搅拌。接着向反应液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.75g)。滴毕后，将反应液置于室温，反应过夜。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇20/1(V/V))，得标题产物840mg。
b)化合物50-2的制备
参考实施例24的制备方法，将步骤b)的24-1替换成50-1即可，得标题产物670mg。
c)化合物50-3的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤a)中的(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺替换成(S)-1-((1,4-二恶烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺即可，得标题产物450mg。
d)化合物50-4的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤b)中的22-1替换成50-3即可，得标题产物360mg。
e)化合物50-5的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤c)中的22-2替换成50-4即可，得标题产物300mg。
f)化合物例50的制备
将50-5(300mg)、正丁醇(3mL)与三氟乙酸(3mL)置于10mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于120摄氏度反应1小时。接着将反应液脱溶至干。所得粗品(250mg粗品)采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：10％B～40％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:9.18min)，得到混合物100mg(实施例50和实施例53)。实施例50通过反相手性高效液相色谱法纯化(柱：CHIRALPAK IA C18柱，2×25mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20mL/min；梯度：50％B～50％B，22min；检测波长：256/220nm；目标化合物保留时间:9.08min)，得标题化合物29.3mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.04(s,1H),8.67(s,1H),8.37–8.27(m,2H),7.96(s,2H),7.50(ddd,J＝11.2,5.6,2.2Hz,3H),7.43(ddd,J＝12.0,8.7,3.0Hz,4H),7.28(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.69–6.65(m,1H),6.22(s,2H),4.26–4.10(m,2H),3.89–3.75(m,2H),3.75–3.68(m,1H),3.64–3.57(m,1H),3.50(td,J＝11.1,2.3Hz,1H),3.42(td,J＝11.0,2.4Hz,1H),3.21(dd,J＝11.3,9.7Hz,1H),2.03–1.94(m,3H).
MS(ESI+):677.2(M+H).
实施例51:
a)化合物51-1的制备
氮气保护下，将(2S)-1,4-二恶烷-2-基甲醇(1g)、对甲苯磺酰氯(1.94g)和1，2-二氯乙烷(20mL)置于100mL三口瓶中，并于室温下搅拌。接着向反应液中加入三乙胺(1.71g)，接着于50摄氏度下反应4小时。反应液脱溶至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1(V/V))，得标题产物1.6g。
b)化合物51-2的制备
氮气保护下，将钠氢(0.21g)加入到-10摄氏度的5-硝基吲哚(0.95g)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液中。向反应液中加入51-1(1.59g)，接着将反应加热至60摄氏度下反应2小时。待原料消失，将水(100mL)缓慢加入到0摄氏度的反应液。用乙酸乙酯(100mL)萃取，共三次。有机相脱溶至干，所得粗品通过柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/2(V/V))，得标题产物1.1g。
c)化合物51-3的制备
将10％钯碳(0.15g)加入到51-2(1.1g)的甲醇(30mL)中。反应液加氢至4Mpa，然后于50摄氏度下反应2小时。待原料反应完全，反应液于室温下过滤，滤饼用甲醇(30mL)洗涤。有机相脱溶至干，得标题产物800mg。
d)化合物51-4的制备
将M12-2(2g)、正丁醇(10mL)与三氟乙酸(20mL)置于100mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于120摄氏度反应1小时。接着将反应液脱溶，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物1.1g。
e)化合物51-5的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤a)中的(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺替换成3-溴-1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺即可，得标题产物110mg。
f)化合物51-6的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤b)中的22-1替换成51-5即可，得标题产物60mg。
g)化合物例51的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤c)中的22-2替换成51-6即可。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反 相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～75％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:8.92min)，得到了标题产物10mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),8.44(s,1H),8.38–8.25(m,2H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝9.5,5.8,3.6Hz,3H),7.42(td,J＝8.7,2.5Hz,3H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(dd,J＝10.2,2.6Hz,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.70–6.64(m,1H),6.24(d,J＝3.1Hz,1H),6.17(s,2H),4.16–4.02(m,2H),3.80(qd,J＝6.7,3.6Hz,1H),3.75–3.64(m,2H),3.60(d,J＝10.7Hz,1H),3.50(td,J＝11.2,2.3Hz,1H),3.42(dd,J＝11.0,2.4Hz,1H),3.20(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.08–1.89(m,3H).
MS(ESI+):676.3(M+H).
实施例52：
a)化合物52-1的制备
将3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2,4-二氧嘧啶-5-羧酸(60.40mg)、N,N-二异丙基乙基胺(44.52mg)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)置于10mL单口瓶。室温反应10分钟后，向反应液中加入24-4(100mg)。接着将反应液置于50摄氏度下反应2小时。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物100mg。
b)化合物例52的制备
将52-1(100mg)、正丁醇(3mL)与三氟乙酸(3mL)置于10mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于120摄氏度反应5小时。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex EVO C18柱，21.2×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～50％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:10.15min)，得到标题产物7.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),8.05–7.84(m,1H),7.51–7.39(m,4H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝2.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),6.26(s,2H),4.78(p,J＝6.8Hz,1H),3.87–3.74(m,4H),3.69(s,4H),3.65–3.54(m,2H),3.52–3.43(m,1H),3.42–3.35(m,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,6H).
MS(ESI+):705.2(M+H).
实施例53：

a)化合物53-1的制备
将5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(0.99g)，三苯基膦(2.26g)，(S)-(1,4-二恶烷-2-基)甲醇(600mg)及四氢呋喃(20mL)置于100mL三口瓶中。氮气保护，将反应液内温降至0摄氏度并搅拌。接着向反应液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.75g)。滴毕后，将反应液置于室温，反应过夜。反应液脱溶至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇20/1(V/V))，得标题产物840mg。
b)化合物53-2的制备
参考实施例24的制备方法，将步骤b)的24-1替换成53-1即可，得标题产物670mg。
c)化合物53-3的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤a)中的(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺替换成(S)-1-((1,4-二恶烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺即可，得标题产物450mg。
d)化合物53-4的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤b)中的22-1替换成53-3即可，得标题产物360mg。
e)化合物53-5的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤c)中的22-2替换成53-4即可，得标题产物300mg。
f)化合物例53的制备
将53-5(300mg)、正丁醇(3mL)与三氟乙酸(3mL)置于10mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于120摄氏度反应1小时。接着将反应液脱溶至干。所得粗品(250mg粗品)采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH C18 OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:0.05％三氟乙酸水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：10％B～40％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:9.18min)，得到混合物100mg(实施例50和实施例53)。实施例53通过反相手性高效液相色谱法纯化(柱：CHIRALPAK IA C18柱，2×25mm填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20mL/min；梯度：50％B～50％B，22min；检测波长：256/220nm；目标化合物保留时间:19.32min)，得标题化合物36mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),8.81(s,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.33–8.28(m,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–7.38(m,7H),7.28(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),6.25(s,2H),4.17–4.06(m,2H),3.88(dddd,J＝9.6,7.1,4.6,2.6Hz,1H),3.71(ddd,J＝12.2,6.4,2.5Hz,2H),3.63–3.57(m,1H),3.49(td,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.39(td,J＝11.0,2.5Hz,1H),3.25(dd,J＝11.6,9.7Hz,1H),2.02–1.94(m,3H).
MS(ESI+):677.2(M+H).
实施例54：
a)化合物54-1的制备
参考实施例50的操作，将步骤a)中的5-硝基-1H-苯并[d]咪唑替换成6-硝基-2H-吲唑即可，得标题产物800mg。
b)化合物54-2的制备
参考实施例24的制备方法，将步骤b)的24-1替换成50-1即可，得标题产物720mg。
c)化合物54-3的制备
参考实施例22的制备方法，将步骤a)中的(7S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺替换成(S)-2-((1,4-二恶烷-2-基)甲基)-2H-吲唑-6-胺即可，得标题产物280mg。
d)化合物54-4的制备
将54-3(280mg)和甲醇(10mL)置于50mL高压釜中。将反应釜加氢至4Mpa，反应液于50摄氏度下反应5小时。待反应液冷却至室温，反应液过滤，滤液脱溶至干，得标题产物190mg。
e)化合物54-5的制备
将54-4(170mg)、8-氯-2-(4-氟苯基)-3-甲基-2,7-萘啶-1-酮(102.5mg)、三氟乙酸(0.5mL)和正丁醇(5mL)置于25mL单口瓶中。反应液于80摄氏度下反应2小时。待原料完全转化，反应液脱溶，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1(V/V))，得标题产物100mg。
f)化合物54的制备
将54-5(100mg)、正丁醇(3mL)与三氟乙酸(3mL)置于10mL单口瓶中。反应液在氮气保护下于120摄氏度反应1小时。接着将反应液脱溶至干。所得粗品采用反相高效液相色谱法纯化(柱：Kinetex EVO prep C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～60％B，10min；检测波长：220nm；目标化合物保留时间:9.68min)，得标题产物16.4mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.06(s,1H),8.38–8.26(m,2H),7.84(d,J＝1.9Hz,2H),7.50(ddd,J＝8.2,5.5,2.9Hz,4H),7.47–7.36(m,3H),7.17(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),6.68(d,J＝1.0Hz,1H),6.30(s,2H),4.30–4.13(m,2H),3.92(qd,J＝7.3,6.1,2.4Hz,1H),3.72–3.62(m,2H),3.58(d,J＝11.0Hz,1H),3.49(td,J＝11.3,10.9,2.3Hz,1H),3.38(dd,J＝10.7,2.5Hz,1H),3.34(s,1H),2.00(d,J＝0.9Hz,3H).
MS(ESI+):677.3(M+H).
生物活性测试
活性测试中所使用的阳性药BGB-324购买自湖北科乐精细化工有限公司。
1.TAM家族激酶(AXL、Mer、Tyro3)抑制剂筛选实验
1)AXL、Mer、Tyro3激酶(Carna，08-107，08-108，08-109)配制及加样：使用1×酶缓冲液(5×酶缓冲液(Cisbio，62EZBFDD)，5mM MgCl2，1mM DTT，15.62nM SEB，H2O)将AXL稀释到工作液浓度0.027ng/μL (1.67×，终浓度0.016ng/uL)；Mer稀释到1.25ng/μL(1.67×，终浓度0.75ng/uL)；Tyro3稀释到0.017ng/μL(1.67×，终浓度0.01ng/uL)，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪，加入白色384孔板(Greiner)中，每孔加入6μL，空白对照组加入等体积的1×酶缓冲液；
2)化合物配制及加样：使用DMSO将实施例中制备的化合物从10mM稀释到100μM，使用化合物滴定仪(Tecan，D300e)进行滴定，滴定仪自动喷入每孔所需浓度，起始浓度为1μM，1/2log梯度稀释，共8个浓度，2500rpm离心30s，室温孵育15min；
3)ATP、底物配制及加样：使用1×酶缓冲液依次配制AXL、Mer和Tyro3激酶反应的ATP(Sigma，A7699)工作液：从10mM依次稀释到75μM(5×，终浓度15μM)、50μM(5×，终浓度10μM)、2μM(5×，终浓度0.4μM)，使用1×酶缓冲液将底物TK Substrate-biotin(Cisbio，61TK0BLC)从500μM稀释到5μM(5×，终浓度为1μM)；分别将ATP同底物等体积混合，使用BioTek自动分液仪4μL加入每孔；2500rpm离心30s，25℃分别反应45min(AXL激酶反应时间)，45min(Mer激酶反应时间)，30min(Tyro3激酶反应时间)；
4)检测试剂配制及加样：使用检测缓冲液(Cisbio，62SDBRDF)将Streptavidin-XL665(Cisbio，610SAXLG)从16.67μM稀释到250nM(4×，终浓度为62.5nM)；使用检测缓冲液将TK Antibody-Cryptate(Cisbio)从100×稀释到1×；将Streptavidin-XL665同TK Antibody-Cryptate等体积混合，使用BioTek自动分液仪10μL加入每孔，2500rpm离心30s，25℃反应1小时。反应结束后，使用多功能读板仪(PerkinElmer,Envision)的HTRF模块进行检测；
5)数据计算
Ratio＝(Signal 665nm/Signal 615nm)*10,000
抑制率(％)＝(Ratio阴性对照组—Ratio化合物组)/(Ratio阴性对照组—Ratio空白对照组)×100％
使用GraphPad Prism 5软件拟合量效曲线：log(化合物浓度)vs.抑制率-Variable slope，得到化合物对酶抑制的IC50值。
6)实验结果
实验结果如表1所示，阳性药BGB-324AXL抑制活性IC50：2.2nM，Mer抑制活性IC50：6.6nM，Tyro3抑制活性IC50：93.4nM。从表1的实验结果可以看出，本申请制备得到的实施例化合物均对AXL激酶活性具有良好的抑制效果，其抑制活性IC50值均低于700nM，或低于100nM或10nM，甚至低于1nM。
表1.化合物对AXL、Mer和Tyro3活性抑制IC50数据

注：“-”表示未测试。
2.化合物对Ba/F3、Ba/F3-TEL-AXL细胞增殖抑制实验
Ba/F3(鼠源B淋巴细胞，培养基：RPMI1640+10％FBS+IL-3(10ng/ml))，购自北京协和细胞资源中心。Ba/F3-TEL-AXL(稳定表达TEL-AXL的鼠源B淋巴细胞，培养基：RPMI1640+10％FBS)，来源于南京正大天晴制药有限公司自建，细胞置于37℃,5％CO2的培养箱中培养。取对数生长期的上述细胞以3000个/孔/150μL的细胞密度铺在96孔板中，并同时设置空白对照组。
将待测化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以制备10mM的储液，并置于-80℃冰箱中长期保存。细胞铺板24h后，用DMSO稀释10mM的化合物储液得到5mM的溶液，使用化合物滴定仪(Tecan，D300e)进行滴定， 滴定仪自动喷入每孔所需浓度，起始浓度为10μM，3倍梯度，共10个浓度(DMSO终浓度为0.3％,v/v)，每个浓度设置两个复孔。加药处理72h后，每孔加入50μL的(购自Promega)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号，使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，得到化合物对细胞增殖抑制的IC50值。抑制率计算公式：
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组(含0.3％DMSO)荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组(含0.3％DMSO)荧光信号均值。
2.实验结果
实验结果如表2所示，从表2的实验结果可以看出，本申请示例性化合物均对稳定表达TEL-AXL的B淋巴细胞增值具有良好的抑制效果，其抑制活性IC50值均低于60nM，或低于30nM，甚至低于10nM。
表2.化合物对Ba/F3、Ba/F3-TEL-AXL细胞增殖抑制IC50数据
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (11)

  1. 如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    Y选自NR3或O；
    X选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷氧基、羟基(C1-C3)烷基或C1-C3烷酰基；
    R1、R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、6-10元芳基、6-10元芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R9、-C(O)N(R7)R8或-C(＝NH)N(R7)R8；
    R2选自-C(O)NH-R2a、6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基，其中所述的6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基任选地被酰胺基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、3-10元杂环基或6-10元芳基取代，所述酰胺基任选地被C1-C3烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基取代，其中所述的3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基、卤素或3-8元杂环基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代；
    R2a选自6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基，其中所述的6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基任选地被氰基、硝基、卤素、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、3-10元杂环基或6-10元芳基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代，所述3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基或卤素取代；
    R3选自氢、C1-C6烷基或3-10元杂环基；R4选自-C(O)-R10或3-18元杂环基，其中所述3-18元杂环基任选地被酰胺基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、6-10元芳基、5-7元杂环基或C3-C6环烷基取代，所述6-10元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代，所述C1-C6烷基任选地被苯基、C3-C6环烷基或3-10元杂环基取代，所述酰胺基任选地被C1-C3烷基、6-8元芳基、C3-C6环烷基或3-8元杂环基取代，所述6-8元芳基、C3-C6环烷基或3-8元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代；
    R10选自6-10元芳基、3-10元杂环基或C3-C8环烷基，其中所述的6-10元芳基、3-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被6-8元芳基、5-7元杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、酰胺基、卤素、硝基或氰基取代，其中所述的C1-C6烷基任选地被卤素或3-8元杂环基取代，所述的6-8元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代C1-C3烷基或卤代C1-C3烷氧基取代，所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基、3-6元杂环基或苯基取代，所述的3-6元杂环基或苯基任选地被卤素、C1-C6烷基、硝基或氰基取代；
    R7和R8独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、6-10元芳基、6-10元芳(C1-C6)烷基、6-10元芳(C2-C6)烯基、6-10元芳(C2-C6)炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C2-C6)烯基、C3-C8环烷基(C2-C6)炔基、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基、3-10元杂环基(C2-C6)烯基或3-10元杂环基(C2-C6)炔基，或者R7和R8同与它们均连接的共同的氮一起形成N-杂环基；
    R9选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、6-10元芳基、6-10元芳(C1-C6)烷基、6-10元芳(C2-C6)烯基、6-10元芳(C2-C6)炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C6)烷基、C3-C8环烷基(C2-C6)烯基、C3-C8环烷基(C2-C6)炔基、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基、3-10元杂环基(C2-C6)烯基或3-10元杂环基(C2-C6)炔基。
  2. 如权利要求1所述的式I化合物，其具有如式II所示的结构，
    其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和X定义如式I所述；优选地，前述式I化合物具有如式III所示的结构，
    其中，W选自CH或N；
    RY1选自酰胺基、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基或C1-C6烷氧基，其中所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基取代，其中所述3-10元杂环基或3-10元杂环基(C1-C6)烷基任选地被C1-C6烷基或3-8元杂环基取代，所述的C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基取代；
    RY2选自氢、卤素、3-10元杂环基、3-10元杂环基(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基，其中所述3-10元杂环基或3-10元杂环基(C1-C6)烷基任选地被C1-C6烷基或3-8元杂环基取代，所述的C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基取代；
    和RY3选自氢、卤素、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基；
    优选地，前述式I所示的化合物具有如式IV所示的结构，
    其中，Rq选自C1-C6烷基或3-6元杂环基；Rm选自氢、卤素或C1-C6烷氧基；
    优选地，前述式I所示的化合物具有如式V所示的结构，
    优选地，前述式I所示的化合物具有如式VI所示的结构，
    其中，Rv1选自氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rv2选自氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rv3选自氢、C1-C6烷基、6-10元芳基或5-7元杂环基，所述6-10元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代。
  3. 如权利要求1或2所述的式I化合物，Y为NR3，R3选自氢、C1-C6烷基或3-10元杂环基；优选地，R3为氢或C1-C6烷基；优选地，Y为NH。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的式I化合物，X选自氢或卤素；优选地，X选自氢或氟。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的式I化合物，R1、R5和R6均为氢。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的式I化合物，R2选自-C(O)NH-R2a、6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基，其中所述的6-15元芳基、3-18元杂环基或苯并(C3-C8)环烷基任选地被酰胺基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或3-10元杂环基取代，其中所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基取代，其中所述的3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基或3-8元杂环基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代；
    R2a为6-10元芳基，所述6-10元芳基任选地被3-10元杂环基取代，其中所述3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基取代；
    优选地，R2选自 且R2任选地被酰胺基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基或3-10元杂环基取代，其中所述3-10元杂环基任选地被C1-C3烷基或3-8元杂环基取代，其中所述的酰胺基任选地被C1-C3烷基取代，其中所述的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选地被3-8元杂环基或C1-C3烷氧基取代；
    更为优选地，R2选自 且R2任选地被-F、-Cl、甲基、甲氧基、 取代；
    更为优选地，R2选自
    更为优选地，R2选自
    最为优选地，R2选自
  7. 如权利要求1所述的式I化合物，R4选自-C(O)-R10或3-18元杂环基，其中所述的3-18元杂环基任选地被酰胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、6-10元芳基、5-7元杂环基或C3-C6环烷基取代，所述6-10元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代，所述C1-C6烷基任选地被苯基、C3-C6环烷基或3-8元杂环基取代，所述酰胺基任选地被C1-C3烷基、苯基或卤素取代的苯基取代；
    R10选自3-10元杂环基或C3-C8环烷基，其中所述3-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被6-8元芳基、5-7元杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或酰胺基取代，其中所述的6-8元芳基或5-7元杂环基任选地被卤素或C1-C3烷基取代，所述的C1-C6烷基任选地被3-8元杂环基取代，所述酰胺基任选地被苯基或卤素取代的苯基取代；
    优选地，R4选自-C(O)-R10或3-18元杂环基，其中所述3-18元杂环基任选地被乙氧基、甲基、异丙基、Br、F、Cl、苯基、吡啶基、环丙基或环戊基取代，所述甲基任选地被苯基、环丙基或取代，所述苯基或吡啶基任选地被F、甲基或甲氧基取代；
    其中R10选自3-10元杂环基或C3-C8环烷基，其中所述3-10元杂环基或C3-C8环烷基任选地被苯基、吡啶基、甲基、异丙基、乙氧基或取代，其中所述的甲基任选地被取代，所述的苯基或吡啶基任选地被卤素、甲基取代；
    更为优选地，R4选自 其中所述 任选地被F、Cl、Br、甲基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、取代；
    其中所述任选地被甲基、异丙基、苯基、乙氧基、4-氟苯基、取代；
    更为优选地，R4选自
  8. 以下化合物或其药学上可接受的盐：


  9. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
  10. 式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症的药物中的应用；优选地，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症是由AXL激酶功能亢进引起、与AXL激酶功能亢进相关和/或伴随AXL激酶功能亢进的病症；更为优选地，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为癌症，所述癌症为实体瘤或血液癌症；最为优选地，所述AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症为实体瘤癌症。
  11. 一种治疗AXL受体酪氨酸激酶诱发的病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V或式VI化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物的步骤。
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