ES2537334T3 - Formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina en la cavidad oral del sujeto - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicción al tabaco o la nicotina que comprende nicotina y está caracterizada por que: (i) la nicotina está presente en forma de una base de nicotina libre; (ii) la formulación farmacéutica es una formulación líquida alcalina tamponada para administración en la cavidad oral de un sujeto por pulverizador, cuentagotas o pipeta; y por que (iii) la nicotina se co-administra con un agente tamponante.
Description
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Cantidad de nicotina en la formulación farmacéutica líquida
La nicotina en las formulaciones líquidas farmacéuticas alcalinas según la invención está formulada para proporcionar al sujeto una dosis para conseguir un efecto. El efecto puede ser el de proporcionar una sensación de satisfacción de 5 fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina administrada puede ser una reducción de la urgencia de fumar o uso de tabaco.
El efecto puede ser también una combinación de reducción de dicha urgencia y proporcionar una sensación de satisfacción de fumar sin fumar. La cantidad de nicotina será la suficiente para proporcionar tal efecto en un sujeto. La cantidad, por supuesto, puede variar de persona a persona.
Según la invención, modos de realización de la formulación farmacéutica líquida comprenden nicotina en concentraciones tales que la cantidad de nicotina suministrada a cada incidencia de administración es de aproximadamente 0,05-10 mg calculada como forma de base libre nicotina, preferiblemente aproximadamente
15 0,25-6 mg y lo más preferiblemente aproximadamente 0,5-4 mg.
Liberación y absorción de nicotina
Las formas farmacéuticas de administración que existen actualmente para la administración oral de nicotina proporcionan normalmente una lenta liberación y lenta absorción de nicotina comparadas con la acción de fumar. La lenta absorción de nicotina proporciona un tmax., es decir el punto de tiempo en el que la nicotina tiene el nivel máximo medido en el plasma de sangre venosa después de una dosis única, a aproximadamente 30-45 minutos después de la administración.
25 El punto de tiempo para alcanzar la sensación de satisfacción o reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco después de la administración es individual pero en las formas farmacéuticas existentes para la administración de nicotina, se alcanza al cabo de aproximadamente 30 minutos cuando se contempla como coincidente con tmax. Según la presente invención, tal sensación de satisfacción se puede alcanzar después de un período de tiempo más corto debido a una rápida absorción transmucosal en la cavidad oral debido al tamponado y debido a la ausencia de etapas que limitan la velocidad, tales como la fusión de las tabletas o pastillas, disgregación y disolución de tabletas o pastillas y masticación de chicle, seguido de disolución del fármaco.
La fase líquida
35 La fase líquida de la presente formulación farmacéutica líquida puede comprender agua. La fase líquida puede comprender también un alcohol tal como etanol, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol, o mezclas de ellos. Puede comprender también uno o más lípidos. Además puede comprender mezclas de los ingredientes anteriores.
Otros aditivos para la formulación farmacéutica líquida
Se pueden añadir otros aditivos opcionales a la formulación farmacéutica líquida.
Los aditivos opcionales comprenden uno o más aditivos estabilizantes, tales como los seleccionados del grupo consistente en antioxidantes que incluyen vitamina E, es decir, tocoferoles, vitamina C, es decir, ácido ascórbico y sus
45 sales, pirosulfito de sodio, butilhidroxitolueno, hidroxianisol butilado, y conservantes que incluyen parabenos, cloruro de benzalconio, clorbutanol, alcohol bencílico, alcohol beta-feniletílico, cloruro de cetilpiridinio y agentes quelantes tales como EDTA, y galatos tales como galato de propilo.
Otros aditivos opcionales comprenden uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en:
-potenciadores tales como ozono; -vitaminas, tales como vitamina C y E; -minerales, tales como fluoruro, especialmente fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio, y fluoruro
estannoso, 55 -desodorantes tales como zinc y ciclodextrinas; -propulsores, tales como 1,1,2,2-tetrafluoroetano (HFC-134a), que está opcionalmente licuad, y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluororpropano (HFC-227), que está opcionalmente licuado;
-edulcorantes que incluyen uno o más agentes edulcorantes sintéticos y/o azúcares naturales tales como los seleccionados de los grupos consistentes en edulcorantes artificiales, por ejemplo sacarina y sus sales sódica y cálcica, aspartamo, acesulfamo y su sal de potasio, taumatina y glicirrizina,
-alcoholes polihidroxílicos tales como sorbita, xilita, manita y glicerina; -monosacáridos que incluyen glucosa, (llamada también dextrosa), fructosa (llamada también levulosa) y galactosa;
-disacáridos que incluyen sacarosa (llamada también sucrosa), lactosa (llamada también azúcar de leche) y 65 maltosa (llamada también azúcar de malta), mezclas de azúcares que incluyen jarabe de glucosa líquido, por ejemplo hidrolizados de almidón que contienen una mezcla de principalmente dextrosa, maltosa, dextrinas y
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cavidad oral del sujeto; y c) dejar que la nicotina de la formulación farmacéutica líquida sea absorbida por el sujeto esencialmente por absorción bucal.
5 La administración a la cavidad oral tiene lugar por pulverización, empleo de cuentagotas o pipeta, preferiblemente por pulverización, bajo la lengua. La administración va dirigida a la cavidad oral y no, por ejemplo a los pulmones o al tracto respiratorio.
En un modo de realización de la invención la nicotina tiene un W de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de 3-30 minutos.
En otro modo de realización, la citada nicotina da un W de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de aproximadamente 3-20 minutos.
15 Aún en otro modo de realización la citada nicotina da un W de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de aproximadamente 3-15 minutos.
En aún otro más de los modos de realización del método para suministro de nicotina a un sujeto puede comprender las etapas de combinar al menos otro método para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del tabaco.
La formulación farmacéutica líquida puede utilizarse para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa de la urgencia de fumar o usar tabaco y/o proporcionar la sensación de satisfacción de fumar sin fumar como se discute más después.
25 El alivio rápido proporciona al sujeto una sensación de rápida satisfacción de fumar sin fumar.
Un modo de realización reduce la urgencia de fumar o el uso de tabaco por alcance de un W de nicotina en sangre venosa del sujeto al cabo de 3-30 minutos utilizando una formulación farmacéutica líquida según la invención.
Un modo de realización adicional reduce la urgencia de fumar o usar tabaco, alcanzando un tmax de nicotina en sangre venosa del sujeto después de aproximadamente 3 -20 minutos, mediante el uso de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la invención.
Otro modo de realización adicional más reduce la urgencia de fumar o usar tabaco, alcanzando un tmax de nicotina en
35 sangre venosa del sujeto después de aproximadamente 3 -15 minutos, mediante el uso de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la invención.
Cese de la urgencia de fumar o usar tabaco
Para algunos de los usuarios puede ser una meta terminar por completo con el uso de nicotina, debido a diversas razones, por ejemplo, la salud, razones económicas, sociales o de comportamiento. Esa meta se puede alcanzar por ir reduciendo de forma gradual la cantidad suministrada de nicotina en cualquier forma a lo largo del tiempo. En modos de realización de la invención específicos, el método descrito anteriormente para obtener alivio del deseo irreprimible puede comprender además las etapas de reducir gradualmente la cantidad de nicotina en la formulación farmacéutica
45 líquida a lo largo del tiempo, y/o las etapas de reducción de las etapas de incidencia de la administración de la formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo, y/o las etapas de reducción del tamaño de la dosis de la formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo, de manera que se alcance un alivio del deseo de tabaco y/o conseguir la sensación de la satisfacción de fumar. Este método da por resultado un proceso de desistimiento gradual en el tiempo.
Diferentes tipos de fumadores alcanzan la sensación de un deseo reducido a diferentes niveles de nicotina en plasma. Esto puede afectar, naturalmente, a tipos de individuos de programas para administrar una formulación farmacéutica líquida según la invención. Diferentes tipos de fumadores incluyen, por ejemplo, los que buscan un máximo, o fumadores que desean un nivel en plasma de nicotina constantemente por encima del nivel por debajo del cual tienen
55 lugar síntomas de abandono.
Una estrategia puede ser rebajar la frecuencia de administración de la formulación farmacéutica líquida. Otro modo de realización incluye la variación de la dosis de nicotina en la citada formulación farmacéutica líquida así como la combinación de estos dos modos de realización.
Sistemas de suministro de nicotina y obtención del alivio del deseo irreprimible
Según la invención, hay un sistema de suministrar nicotina a un sujeto. Tal sistema comprende una formulación farmacéutica líquida según la invención y al menos otros medios para obtener la reducción de la urgencia de fumar.
65 Otro sistema según la invención puede ser un sistema para obtener la reducción de la urgencia de fumar o uso del
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sodio anhidro mientras se agitaba hasta disolución completa. Se añadieron entonces 17,5 g de nicotina (base) mientras se agitaba durante aproximadamente 5 minutos. El volumen se ajustó a 1000 ml por adición de agua. Por último se comprobó el pH.
Obtención de 1000 ml de formulación con 15,65 mg de nicotina/ml y pH 11,79
A un vaso de precipitados que contiene 950 ml de agua a temperatura ambiente se añadieron 158 g de sal sódica de
10 glicina mientras se agitaba hasta disolución completa. Se añadieron entonces 15,55 g de nicotina (base) mientras se agitaba durante aproximadamente 5 minutos. El volumen se ajustó a 1000 ml por adición de agua. Por último se comprobó el pH.
Ejemplo 11
15 Determinaciones de capacidad tampón
Método. Se valoraron 10,0 ml de las respectivas soluciones dadas a continuación con HCl 0,1 M a pH 7,0. Se determinó la cantidad de HCl 0,1 M necesaria para reducir el pH de 9,0 a 8,0.
(1) Hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO3) Pm: 84,0
(2) Dodecahidrato de fosfato de sodio (Na2HPO4, 12H2O) Pm: 358.1 25
- Ingrediente/partida
- DKN0293 DKN0294 DKN0295 DKN0296 DKN0290 DKN0291
- Nicotina (mg/ml)
- 10,0 10,0 10,0
- NHCO3 (mg/ml)
- 16,8 16,8 8,4
- Na2HPO4.12H2O (mg/ml)
- 71,6 35,8 71,6
- Agua purificada añadida
- 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
- Capacidad tampón pH = 9,0-9,0 (miliequiv/l)
- 26,5 9,5 50 15,8 40 29
Todas las soluciones se ajustaron a un pH de 9,0 cuando fue necesario. Un pH más alto puede causar irritación y corrosión, que puede ser dañina para los tejidos de la cavidad oral
16,8 mg/ml de NaHCO3 corresponde a 0,2 M 71,6 mg/ml de Na2HPO3, 12H2O corresponde a 0,2 M 8,4 mg/ml de NaHCO3 corresponde a 0,1 M 35,8 mg/ml de Na2HPO3, 12H2O corresponde a 0,1 M
30 La base nicotina tiene un efecto alcalinizante pero tiene una capacidad tampón demasiado débil en sí misma. La capacidad tampón de la formulación se incrementa significativa y suficientemente cuando se añade un agente tampón.
Los datos anteriores muestran claramente que las presentes formulaciones tienen una buena capacidad tampón que 35 proporciona la deseada absorción rápida, transmucosal, de nicotina.
Una formulación farmacéutica líquida según la presente invención se puede administrar utilizando dispositivos adecuados que están disponibles en el mercado, por ejemplo dispositivos de pulverización.
40 Análisis de nicotina
El análisis de la absorción de nicotina y del efecto de la invención se puede hacer siguiendo los procedimientos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando un bioanálisis para la determinación de nicotina en el plasma de un sujeto.
45 Efectos de la invención
Se realizaron ensayos comparativos como se han descrito antes bajo el epígrafe Leyenda de las Figuras.
50 La Figura 1 muestra que con una formulación farmacéutica líquida según la presente invención, los diversos niveles de nicotina en plasma de sangre venosa ascienden significativamente más rápidamente que con Mivrotab® Nicorette. La Microtab® Nicorette tiene el mismo perfil farmacocinético, es decir es farmacológicamente equivalente, a, por ejemplo, el Chicle® Nicorette y a los demás chicles de nicotina que se encuentran hoy en el mercado. Los chicles de nicotina representan actualmente la mitad de las ventas mundiales de productos medicinales que contienen nicotina para dejar
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