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ES2332405T3 - Una composicion de nicotina liquida tamponada para administracion pulmonar. - Google Patents

Una composicion de nicotina liquida tamponada para administracion pulmonar. Download PDF

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ES2332405T3
ES2332405T3 ES03756140T ES03756140T ES2332405T3 ES 2332405 T3 ES2332405 T3 ES 2332405T3 ES 03756140 T ES03756140 T ES 03756140T ES 03756140 T ES03756140 T ES 03756140T ES 2332405 T3 ES2332405 T3 ES 2332405T3
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ES
Spain
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nicotine
pharmaceutical formulation
liquid pharmaceutical
disease
administration
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ES03756140T
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English (en)
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Mark P. Warchol
Folke Moren
Kristina Thyresson
Elisabeth Sthengel
Sven-Borje Andersson
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McNeil AB
Original Assignee
McNeil AB
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Publication date
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Abstract

Una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma, caracterizada por que es para administración a los pulmones, por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y por que comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más preferiblemente el 99% de etanol.

Description

Una composición de nicotina líquida, tamponada para administración pulmonar.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica líquida para suministrar nicotina a un sujeto por inhalación, de tal forma que la administración de la nicotina sea a los pulmones. Esta invención también se refiere al uso de dicha formulación farmacéutica líquida.
Antecedentes de la invención Dependencia de tabaco y reducción de la misma
En años recientes, con el reconocimiento de los efectos dañinos de fumar tabaco, ha habido numerosas campañas y programas de agencias gubernamentales y diversos grupos sanitarios y otras organizaciones interesadas para difundir información con respecto a los efectos adversos para la salud que se producen por fumar tabaco. Además, y como resultado de este reconocimiento de los efectos dañinos, ha habido muchos programas dirigidos a intentos de reducir la incidencia del tabaquismo.
La nicotina es un compuesto orgánico y es el alcaloide principal del tabaco. La nicotina es el ingrediente activo principal en el tabaco usado en cigarrillos, puros, rapé y similares. Sin embargo, la nicotina también es un fármaco adictivo, y los fumadores presentan característicamente una fuerte tendencia a recidivar después de haber dejado exitosamente de fumar durante un tiempo. La nicotina es la segunda droga más usada en el mundo, después de la cafeína de café y té.
El problema principal de fumar tabaco son sus enormes implicaciones en la salud. Actualmente se estima que las enfermedades relacionadas con el tabaquismo provocan aproximadamente 3-4 millones de muertes por año. En el informe de 1998 de US Surgeon General con respecto a Las Consecuencias Sanitarias del Tabaquismo, se estimó que solamente en los Estados Unidos aproximadamente 300.000 muertes cada año están provocadas por enfermedades relacionadas con fumar cigarrillos. De hecho, ahora se ha reconocido el tabaquismo excesivo como uno de los principales problemas sanitarios en todo el mundo. Esta consecuencia desalentadora de fumar tabaco ha alentado a muchas asociaciones médicas y autoridades sanitarias a adoptar acciones muy intensas contra el uso de tabaco.
Incluso aunque el fumar tabaco está disminuyendo en muchos países desarrollados, actualmente es difícil llegar a ver cómo las sociedades se podrían deshacer de la segunda droga más usada en el mundo.
Lo más ventajoso que puede hacer un fumador empedernido es fumar menos o preferiblemente incluso dejar de fumar completamente. Sin embargo, la experiencia muestra que la mayoría de los fumadores consideran que esto es extremadamente difícil, ya que, en su mayor parte, fumar tabaco produce un trastorno de dependencia o ansias. La OMS tiene en su Clasificación Internacional de Trastornos un diagnóstico denominado Dependencia del Tabaco. Otras, como la Asociación Psiquiátrica Americana, denominan la adicción Dependencia de Nicotina. Generalmente, se acepta que estas dificultades para dejar de fumar se producen por el hecho de que esos fumadores empedernidos son dependientes de la nicotina. Sin embargo, los factores de riesgo más importantes son sustancias que se forman durante la combustión del tabaco, tales como alquitrán carcinógeno producido, monóxido de carbono, aldehídos y ácido cianhídrico.
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Efectos de nicotina
La administración de nicotina puede proporcionar satisfacción y el método habitual es fumando, fumando, por ejemplo, un cigarrillo, un puro o una pipa, o inhalando o masticando tabaco. Sin embargo, el tabaquismo tiene riesgos sanitarios y, por lo tanto, es deseable formular un modo alternativo de administrar la nicotina de un modo placentero que se pueda usar para facilitar la abstinencia de fumar y/o usar como una sustitución de fumar.
Después de fumar un cigarrillo, la nicotina se absorbe rápidamente en la sangre del fumador y alcanza el cerebro en el intervalo de aproximadamente diez segundos después de la inhalación. La captación rápida de nicotina proporciona al usuario una satisfacción o estimulación rápida. Después, la satisfacción permanece durante el tiempo de fumar el cigarrillo y durante un periodo de tiempo después de esto. La naturaleza venenosa, tóxica, carcinógena y adictiva del tabaquismo ha proporcionado esfuerzos para encontrar métodos, composiciones y dispositivos que ayudan a romper el hábito de fumar.
La nicotina es un alcaloide venenoso adictivo C_{5}H_{4}NC_{4}H_{7}NCH_{3} derivado de la planta del tabaco. La nicotina también se usa como un insecticida. Aproximadamente cuarenta miligramos de nicotina pueden matar a un adulto (Índice de Merck).
Productos de sustitución de nicotina y técnica anterior
Un modo de reducir el tabaquismo es proporcionar nicotina de una forma o manera diferente que por fumar y se han desarrollado algunos productos para cumplir esta necesidad. Las formulaciones que contienen nicotina actualmente son los tratamientos dominantes para la dependencia del tabaco.
El éxito para conseguir la reducción en la incidencia del tabaquismo ha sido relativamente bajo usando productos conocidos actualmente. El estado de la técnica implica tanto estrategias conductuales como estrategias farmacológicas. Más del 80% de los fumadores de tabaco que inicialmente dejaron de fumar después de usar alguna estrategia conductual o farmacológica para reducir de forma única la incidencia del tabaquismo generalmente recidivan y vuelven al hábito de fumar a su tasa anterior de tabaquismo en el intervalo de un periodo de tiempo de aproximadamente un
año.
Como una ayuda para los que desean dejar de fumar existen varios modos y formas de productos de sustitución de nicotina disponibles en el mercado, tales como chicles de nicotina de acuerdo con el documento US 3.845.217. Se han descrito varios métodos y medios para disminuir el deseo de un sujeto de usar tabaco, que comprende la etapa de administrar al sujeto nicotina o un derivado de la misma como se describe, por ejemplo, en el documento US 5.939.100 (microesferas que contienen nicotina) y el documento US 4.967.773 (grajea que contienen nicotina).
Se ha descrito el uso de parches dérmicos para la administración transdérmica de nicotina (Rose, en Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence, (1996) pág. 158-166, Harvard Univ. Press). Los parches cutáneos que contienen nicotina que actualmente se usan de forma amplia pueden provocar irritación local y la absorción de nicotina es baja y se ve afectada por el flujo sanguíneo cutáneo.
Se han descrito gotas nasales que contienen nicotina (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, pág. 663 (1983), Jarvis et al., British Journal of Addiction, Vol. 82, pág. 983 (1987)). Sin embargo, las gotas nasales son difíciles de administrar y no son prácticas para usar en el trabajo o en otras situaciones públicas. La administración de la nicotina mediante suministro directamente a la cavidad nasal por pulverización se conoce a partir de los documentos US 4.579.858, DE 32 41 437 y US 5.656.255. Aun así, puede haber irritación nasal local con el uso de formulaciones de nicotina nasales. La dificultad en la administración también da como resultado impredecibilidad de la dosis de nicotina administrada.
Se conocen pulverizadores bucales que comprenden nicotina en la técnica, por ejemplo, de acuerdo con el documento US 6.024.097 en el que se describe un método para ayudar a un fumador a dejar el hábito de fumar, por el que se usa una pluralidad de dosificadores de aerosol que comprenden concentraciones progresivamente menores de nicotina. El aerosol tiene por objeto administrarse en la boca. El líquido en los dosificadores consiste esencialmente en nicotina y alcohol. El documento GB 2 030 862 describe un aerosol que contiene nicotina para administración oral.
En el documento US 5.810.018 se describe un pulverizador bucal similar, por el que, además, el aerosol comprende concentraciones progresivamente mayores de al menos un estimulante seleccionado.
El documento US 6.413.496 describe un dispositivo de aerosol con un activo y un propulsor. El dispositivo se puede usar, por ejemplo, para administración sublingual. La nicotina se menciona como un activo en una larga "lista detallada" de fármacos. Aun así, no existen ejemplos de formulaciones de nicotina.
El documento US 5.955.098 describe un pulverizador de aerosol bucal no polar que usa un disolvente no polar. La nicotina se menciona como un activo útil en este pulverizador.
Se conocen dispositivos de inhalación que se parecen a un cigarrillo para la captación de vapores de nicotina principalmente por vía bucal, que se sugieren en el documento US 6.167.242. Una propuesta de un aerosol de nicotina se describe en el documento DE 32 41 437. Newman et al. J Pharma Sci, Vol 85, Nº 9, septiembre de 1996 describe sistemas altamente etanólicos para administrar la medicación para asma flunisolida como aerosol a los pulmones. Aun así, no se analiza la posible utilidad de estos sistemas para el suministro de nicotina. No se analiza el tamponamiento de la medicación para facilitar el suministro pulmonar.
Los documentos US 4.953.572 y US 4.920.989 describen el mismo aerosol que contiene nicotina que tiene por objeto la inhalación.
El documento US 5.656.255 describe un método para terapia de suspensión del tabaquismo que comprende administración transdérmica y bucal concurrente de nicotina, por el que no se describe ninguna formulación líquida.
El documento WO 03/026655 describe formulaciones que comprenden nicotina y polvo de cacao. El documento WO 03/026656 describe formulaciones que comprenden nicotina y chocolate. El documento WO 03/055486 describe formulaciones líquidas que comprenden nicotina para la administración de nicotina a la cavidad oral.
Burch et al describen en Am Rev Respir Dis 189; 140: 955-957 la inhalación pulmonar de nicotina junto con deposición bucal de una formulación de nicotina que tiene pH 10.
Andrus et al describen en Can Respir J Vol 6 Nº 6: 509-512 un inhalador de microaerosol de nicotina en el que la nicotina está presente en una formulación sin pH regulado que comprende etanol y un propulsor.
Aun así, hasta la fecha no se conoce ninguna formulación farmacéutica o sistema que comprenda al menos el 50% de etanol que pueda administrar de forma eficaz nicotina para la captación principalmente en los pulmones con el fin de imitar la captación de nicotina proporcionada al fumar sin los efectos adversos provocados por el tabaquismo.
Problemas a resolver
Los medios y métodos indicados no satisfacen las ansias que experimentan ciertos usuarios de tabaco. Específicamente, estos medios y métodos generalmente no proporcionan una captación lo suficientemente rápida de nicotina sin efectos adversos. En la terapia de sustitución de nicotina, NRT, muchos fumadores desean obtener una estimulación súbita o aparición muy rápida de nicotina similar a la obtenida inhalando el humo de un cigarrillo. Ninguno de los medios de NRT conocidos hasta la fecha puede proporcionar esto.
A la luz del problema que se ha mencionado anteriormente existe una intensa necesidad e interés para desarrollar formulaciones, para la administración de nicotina para proporcionar una satisfacción muy rápida a una persona que ansía nicotina o para proporcionar una sensación de satisfacción por fumar sin fumar, por lo que también se pueden evitar problemas asociados con los medios y métodos de la técnica anterior. La presente invención aborda dicha necesidad e interés.
Sumario de la invención
A la vista de las anteriores desventajas conocidas en la técnica cuando se intenta suministrar nicotina a un sujeto a fin de obtener una captación rápida de nicotina, la presente invención proporciona un producto nuevo y mejorado para obtener una captación rápida de nicotina esencialmente en los pulmones del sujeto.
A diferencia del fumar, que implica la absorción rápida de nicotina, el uso de Terapia de sustitución de nicotina (NRT) actual, conseguida mediante el uso de nicotina formulada en chicle, parche transdérmico, comprimido, pulverizador nasal e inhalador, generalmente proporciona concentraciones de nicotina plasmáticas más lentas, menores y menos variables. Las diferencias arteriovenosas al fumar cigarrillos son sustanciales, superando los niveles arteriales los niveles venosos de seis a diez veces. Se cree que el alivio instantáneo de las ansias al fumar cigarrillos se consigue por el "efecto estimulante de la nicotina", el marcado aumento de la concentración de nicotina en sangre arterial, transportándose la sangre arterial desde los alveolos pulmonares por el corazón al cerebro en el intervalo de segundos. El nivel de nicotina en el cerebro disminuye entre cigarrillos cuando la nicotina se distribuye a otros tejidos corporales. Esta disminución en el nivel de nicotina proporciona una oportunidad para la resensibilización de los receptores de nicotina en el cerebro, permitiendo cierto refuerzo positivo a pesar del desarrollo de tolerancia aguda. Las opciones actuales de NRT no proporcionan este aumento marcado inicial en el nivel en sangre arterial. Incluso si las tasas de éxito para la suspensión del tabaquismo con NRT actual son el doble de las obtenidas usando placebo, tal terapia todavía no es muy exitosa. Solamente hasta el 30 por ciento de todas las personas tienen éxito en sus intentos de dejar de fumar. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de una terapia más eficaz para la suspensión del tabaquismo. Esta invención proporciona un suministro de nicotina similar a cigarrillos.
Los objetos de la presente invención son proporcionar un producto eficiente y eficaz, para una captación esencialmente pulmonar de nicotina en un sujeto para evitar las desventajas de productos y métodos conocidos previamente.
De acuerdo con presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma caracterizada por que es para la administración a los pulmones, por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y porque comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más preferiblemente el 99% de etanol.
Por tanto, la presente invención proporciona un producto para suministrar nicotina en cualquier forma a un sujeto mediante administración esencialmente a los pulmones del sujeto. La nicotina en cualquier forma se absorbe en la circulación sistémica del sujeto esencialmente por captación pulmonar de nicotina.
La presente invención proporciona un uso flexible, práctico y discreto en comparación con otros medios para suministro a través de la mucosa de nicotina, por ejemplo, chicles, grajeas, comprimidos, pulverizadores bucales u otros dispositivos que intentan proporcionar inhalación de nicotina. No se necesita mascado o chupado. Además, la presente formulación farmacéutica líquida proporciona nicotina en una forma que se puede absorber directamente por un sujeto. La nicotina en chicles, grajeas y comprimidos necesita pasar por una fase de transformación, que implica, por ejemplo, masticación, disgregación, fundición y/o disolución, antes de estar presente en una forma que se pueda absorber directamente. Un parche de nicotina proporciona una administración discreta, pero no proporciona una captación rápida de nicotina. Además, las formulaciones de la presente invención imitan directamente el modo en el que un fumador recibe nicotina y proporcionan una excitación súbita y una aparición muy rápida de nicotina que es esencialmente la misma que la que se experimenta al fumar. Por lo tanto, un fumador puede adaptarse de forma muy sencilla a usar la presente invención.
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Las realizaciones preferidas de un producto de acuerdo con la presente invención están tamponadas y/o reguladas en cuanto a pH, de tal modo que el pH de la formulación farmacéutica líquida es de pH 3 a pH 7, preferiblemente de pH 4 a pH 6.
El uso de dicho producto de acuerdo con la invención suministrará rápidamente nicotina en cualquier forma a un sujeto y también proporcionará la obtención de una reducción rápida y/o sostenida y/o completa del deseo de fumar o usar tabaco y/o la proporción de una sensación de satisfacción por fumar sin fumar que se parece a la sensación de la satisfacción por fumar obtenida después de fumar o usar de forma regular tabaco.
La presente formulación líquida es una formulación basada en etanol.
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El agente de tamponamiento y los medios de regulación de pH
En una realización preferida de la presente invención, la composición del líquido tiene su pH ajustado a entre 3 y 7. Por lo tanto, el pH es próximo al pH fisiológico sin provocar irritación significativa. Cuando el pK_{a} para la constante de disociación de ácido de la forma mono-protonada de nicotina en un sistema acuoso es aproximadamente 8,0 a 20ºC, a pH en el intervalo de 5 a 7 prácticamente toda la nicotina (del 90% al 99,9%) existe en su forma monoprotonada y, por lo tanto, se evita que exista en la fase vapor. Para el sistema basado en etanol, el pK_{4} aparente es aproximadamente 6,5 a 20ºC y, por consiguiente, a pH aparentes en el intervalo de 3 a 5,5, prácticamente toda la nicotina (del 90% al 99%) existe en su forma monoprotonada y, por lo tanto, se evita que exista en la fase vapor.
Por tanto y de acuerdo con la invención, la formulación farmacéutica líquida se acidifica y/o alcaliniza por taponamiento y/o regulación del pH. Esto se puede conseguir incluyendo sustancias o agentes de tamponamiento fisiológicamente aceptables o por otros medios. Con otros medios se pretende incluir tamponamiento por cualquier componente en el producto, que normalmente puede no actuar como un agente de tamponamiento, tal como un aditivo de auto-tamponamiento y/o formas de regulación de pH de nicotina.
Por tamponamiento y/o regulación del pH, disminuyendo de este modo el pH de la formulación, la captación de nicotina tiene lugar principalmente en los pulmones en lugar de en la cavidad oral o en las vías respiratorias. Por tanto, solamente se deglutirán pequeñas cantidades de nicotina y alcanzarán el tracto gastrointestinal (GI). La nicotina que alcanza el tracto GI se someterá a metabolismo de primer paso, que reduce la cantidad total de nicotina intacta absorbida. Esto significa que la biodisponibilidad de nicotina que no se co-administra con un tampón de acuerdo con la invención generalmente será menor que cuando se administra junto con un tampón.
Una curva de titulación para nicotina con ácido sulfúrico en una matriz de 90:10 etanol:agua muestra que el pKa aparente de nicotina en etanol al 90% es 6,5. Esto significa a que a pH aparente 6,5, el 50% de la nicotina está en su forma de base libre. Por separado, un experimento de Impactador de Cascada Andersen (ACI), realizado con una formulación a un pH aparente = 4,0, demostró que la nicotina (en su forma de sal a este pH aparente) permanece en las gotas líquidas. La mayoría de las gotas tiene tamaños menores de 3,3 micrómetros y se depositarían en los pulmones después de la inhalación. Por comparación, un experimento de ACI, realizado con una formulación a un pH aparente = 6,0, demostró que parte de la nicotina (aproximadamente el 15% de la misma está en su forma de base libre a este pH aparente) escapa de las gotas de líquido como un vapor. Se conoce bien que el vapor de nicotina inhalado se deposita en la cavidad oral. Por lo tanto, la nicotina en su forma de base, inhalada en esta formulación, no se depositaría en los pulmones.
En conclusión, el anterior conjunto de experimentos demuestra la utilidad de la presente invención para suministrar nicotina a los pulmones.
Se puede conseguir un efecto de acidificación mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y sales ácidas de los mismos.
Se puede conseguir un efecto alcalinizante mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados entre el grupo que consiste en un carbonato, tal como mono-carbonato, bicarbonato o sesquicarbonato; glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como de potasio o sodio o de amonio y mezclas de los mismos; y/o mediante el uso de agentes de regulación del pH, tales como agentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y óxido de calcio; y/o mediante el uso de formas de nicotina que regulan al menos parcialmente el pH.
La regulación del pH también se puede obtener mediante el uso de formas que regulan el pH de nicotina, por ejemplo, base libre de nicotina.
La nicotina se puede administrar en diferentes formas, por ejemplo, en diferentes complejos o sales o como base libre.
Descripción detallada de la invención Definiciones
Las expresiones "tabaco", "material que contiene tabaco" y similares tienen por objeto en este documento significar cualquier material para cualquier tipo de uso de tabaco, incluyendo fumar, inhalar o mascar, por lo que se usa, entre otros, un cigarrillo, un puro, tabaco de pipa, rapé y tabaco de mascar.
La expresión "reducción rápida del deseo de fumar o usar tabaco" tiene por objeto en este documento significar una preparación inicial del sujeto a fin de conseguir una reducción del deseo de fumar o usar tabaco.
Las expresiones "bucal" y "por vía bucal" tienen por objeto en este documento referirse a todo o parte del revestimiento de tejido blando de la cavidad oral.
La expresión "captación pulmonar" en este documento tiene por objeto significar que el agente activo pasa por el tejido pulmonar, después de lo cual entra en la circulación sistémica.
La expresión "suministro a los pulmones" y similares tiene por objeto en este documento significar deposición de un agente activo sobre el tejido pulmonar.
La expresión "incidencia de administración" tiene por objeto en este documento significar administración de una o más dosis únicas de la formulación farmacéutica líquida en el mismo marco temporal, dependiendo dicho marco temporal de las necesidades del sujeto que recibe la administración, extendiéndose dicho marco temporal de unos pocos segundos a aproximadamente diez minutos.
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El ingrediente activo
De acuerdo con la invención, el producto de formulación farmacéutica líquida comprende nicotina en cualquier forma para proporcionar una captación esencialmente pulmonar de la nicotina a fin de obtener un "subidón o efecto estimulante de nicotina" rápido o una "excitación súbita por nicotina" o reducción del deseo de fumar y/o usar tabaco. De este modo también se puede conseguir un nivel de mantenimiento sistémico de nicotina.
La nicotina debe estar en una forma que facilite la captación de la nicotina a los pulmones.
La nicotina puede actuar como un estimulante, por ejemplo, para obtener una reducción rápida del deseo de fumar o de usar tabaco.
Con nicotina se pretende incluir nicotina, 3-(1-metil-2-pirrolidinil)-piridina, incluyendo el racemato y los enantiómeros, con su forma de base, incluyendo nicotina sintética así como nicotina, extractos de plantas de tabaco o partes de las mismas, tales como el género Nicotiana en solitario en combinación; o sales farmacéuticamente acep-
tables.
En realizaciones preferidas, la nicotina en cualquier forma se selecciona entre el grupo que consiste en la forma de base libre de la nicotina, una sal de nicotina y/o un derivado de nicotina.
Las sales de nicotina preferidas son sales son los siguientes ácidos Fórmico, Acético, Propiónico, Butírico, 2-Metilbutírico, 3-Metilbutírico, Valérico, Láurico, Palmítico, Tartárico, Cítrico, Málico, Oxálico, Benzoico, Gentísico, Gálico, Fenilacético, Salicílico, Ftálico, Pícrico, Sulfosalicílico, Tánico, Péctico, Algínico, Clorhídrico, Clorplatínico, Silicotúngstico, Pirúvico, Glutámico y/o Aspártico.
Las sales de nicotina más preferidas son tartrato, tartrato de hidrógeno, citrato y malato.
La realización más preferida incorpora nicotina como la forma de base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua.
De acuerdo con la invención, la captación de la nicotina en los pulmones se mejora con respecto a la captación pulmonar obtenida por administración pulmonar de una formulación farmacéutica líquida teórica desprovista de agentes de tamponamiento o desprovista de medios de regulación del pH.
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Cantidad de la nicotina en la formulación farmacéutica líquida
La nicotina en cualquier forma se formula de acuerdo con la invención para proporcionar al sujeto una dosis para conseguir un efecto. El efecto puede ser proporcionar una sensación de satisfacción por fumar sin fumar. Otro efecto de la nicotina administrada en cualquier forma puede ser una reducción del deseo de fumar o usar tabaco.
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El efecto también puede ser una combinación de una reducción de dicho deseo y proporción de una sensación de satisfacción por fumar sin fumar. La cantidad de la nicotina debe ser suficiente para proporcionar tal efecto en un sujeto. Por supuesto, esta cantidad puede variar de persona a persona.
De acuerdo con la invención, las realizaciones de la formulación farmacéutica líquida comprenden nicotina en tal concentración, que la cantidad de nicotina suministrada en cada incidencia de administración es aproximadamente 0,05-10 mg calculada como la forma de base libre de la nicotina, preferiblemente aproximadamente 0,5-5 mg y más preferiblemente aproximadamente 0,5-1 mg.
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Liberación y captación de nicotina
El punto de tiempo para alcanzar la sensación de satisfacción o reducción del deseo de fumar o usar tabaco después de la administración es individual, pero, en formas farmacéuticas existentes para administración de nicotina, se puede alcanzar generalmente después de aproximadamente 30 minutos cuando se considera que coincide con t_{máx}. De acuerdo con la presente invención, tal sensación de satisfacción se puede alcanzar después de un periodo de tiempo más corto debido a una captación rápida a través de la mucosa en los pulmones debido al tamponamiento y/o la regulación del pH y debido a la ausencia de etapas limitantes de velocidad de reacción, tales como fundición de comprimido o grajea, disgregación de comprimido o grajea y disolución y masticación de chicle, seguido de disolución de
fármaco.
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La fase líquida
La fase líquida de la presente formulación farmacéutica líquida puede comprender agua. La fase líquida también puede comprende glicerol, propilenglicol y polietilenglicol o mezclas de los mismos. Además, puede comprender mezclas de los anteriores ingredientes.
Uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida se pueden solubilizar en uno o más agentes con actividad superficial y/o emulsionantes, tales como tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos, incluyendo copolímeros de bloque anfífilos o mezclas de los mismos.
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Otros aditivos para la formulación farmacéutica líquida
Se pueden añadir opcionalmente otros aditivos a la formulación farmacéutica líquida. Estos incluyen agentes de tonicidad, seleccionados preferiblemente de azúcares y sales inorgánicas.
Una formulación adecuada de este tipo puede comprender nicotina en cualquier forma, agua, etanol y cloruro sódico y/o hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico y opcionalmente uno o más agentes de tonicidad, que se seleccionan preferiblemente de azúcares y sales inorgánicas.
La administración a los pulmones tiene lugar preferiblemente por aerosolización.
La aerosolización se consigue preferiblemente mediante el uso de un nebulizador. Para nebulizadores convencionales, la nicotina se disuelve en una solución, véase anteriormente, y la solución de fármaco se pone en la cubeta del nebulizador. Se pasa una corriente de aire de alta velocidad sobre un tubo capilar que se extiende al interior de la solución de fármaco. La baja presión creada por esta corriente de chorro extrae el líquido al interior de la corriente de chorro. Un tabicado interno crea una nube de aerosol constante de la que el sujeto recibe la dosis después de la inhalación. El resto del aerosol se recicla dentro del nebulizador.
Recientemente han surgido nebulizadores portátiles, denominados con frecuencia inhaladores de bruma de aire o AMI. Estos dispositivos generan la nube de aerosol constante mediante diversas técnicas tales como métodos ultrasónicos, ruptura mecánica y electrohidrodinámica. Estos AMI superan la mayoría de las desventajas de los nebulizadores convencionales (tamaño voluminoso, necesidad de una fuente de energía externa, baja eficacia, tiempos de tratamientos largos, etc.). Un AMI de este tipo se describe en Am Rev Respir Dis 1989; 140: 933-937. De cualquier modo, se pueden considerar AMI más eficaces.
La formulación farmacéutica líquida se puede usar para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa del deseo de fumar o usar tabaco y/o para proporcionar una sensación de satisfacción por fumar sin fumar como se analiza adicionalmente más adelante.
El alivio rápido proporciona al sujeto una sensación de satisfacción rápida por fumar sin fumar.
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Suspensión del deseo de fumar o usar tabaco
Para algunos de los usuarios, puede ser un objetivo terminar completamente el uso de nicotina, debido a varias razones, por ejemplo, sanitarias, económicas, sociales o conductuales. Esto se puede conseguir disminuyendo adicionalmente la cantidad suministrada de nicotina en cualquier forma gradualmente a lo largo del tiempo. En realizaciones específicas de la invención, el método que se ha descrito anteriormente para obtener alivio de las ansias puede comprender además las etapas de disminuir la cantidad de nicotina en la formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo y/o las etapas de reducir la incidencia de administración de la formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo y/o las etapas de reducir el tamaño de dosificación de la formulación farmacéutica líquida gradualmente a lo largo del tiempo, a fin de conseguir un alivio de las ansias de tabaco y/o para conseguir una sensación de satisfacción por fumar. Este método da como resultado un proceso de deshabituación gradualmente a lo largo del tiempo.
Diferentes tipos de fumadores alcanzan la sensación de ansias reducidas a diferentes niveles plasmáticos de nicotina. Por supuesto, esto puede afectar a los tipos individuales de programas para administrar una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la invención. Los diferentes tipos de fumadores incluyen, por ejemplo, buscadores de pico o fumadores que ansían un nivel plasmático de nicotina que esté constantemente por encima del nivel por debajo del cual tienen lugar síntomas de abstinencia.
Una estrategia puede ser disminuir la frecuencia de la administración de la formulación farmacéutica líquida. Otras realizaciones incluyen variar la dosis de la nicotina en dicha formulación farmacéutica líquida así como la combinación de estas dos realizaciones.
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Uso de la formulación farmacéutica líquida
El uso de la formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la invención es para obtener una reducción rápida y/o sostenida y/o completa del deseo de fumar y usar tabaco o para proporcionar una sensación de fumar sin fumar como se ha descrito anteriormente.
La dosis de la nicotina se selecciona para proporcionar al sujeto una percepción sensorial individual y satisfacción con un efecto de la nicotina en cualquier forma.
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Ejemplos de realizaciones y fabricación de la formulación farmacéutica líquida
Los siguientes ejemplos son no limitantes y para ilustrar la presente invención. Las alternativas y variaciones de los siguientes ejemplos que pertenecen al alcance de la presente invención de acuerdo con las reivindicaciones siguientes se pueden realizar por un especialista en la técnica. Los ingredientes de acuerdo con los siguientes ejemplos se pueden intercambiar por ingredientes equivalentes, preferiblemente de acuerdo con lo expuesto anteriormente.
La presente formulación farmacéutica líquida es una formulación basada en etanol que se fabrica en principio del siguiente modo:
\bullet Tomar la cantidad requerida de etanol.
\bullet Añadir la cantidad requerida de agua.
\bullet Añadir la cantidad requerida de propilenglicol y/o glicerol.
\bullet Añadir la cantidad requerida de ácido orgánico y/o ácido inorgánico.
\bullet Mezclar los ingredientes hasta homogeneidad.
\bullet Añadir la cantidad requerida de nicotina como base libre o nicotina en forma de sal.
\bullet Añadir opcionalmente ingredientes adicionales.
\bullet Mezclar los ingredientes hasta homogeneidad.
\bullet Ajustar el pH aparente, fijando como objetivo de 3,0 a 5,5.
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Todas las operaciones se pueden realizar a temperatura ambiente y no se requieren otros ingredientes, tales como conservantes.
La presente formulación farmacéutica líquida no se limita a las anteriores realizaciones o a los siguientes Ejemplos.
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Ejemplo 1 Fabricación de 100 ml de una formulación basada en etanol con 10 \mug de nicotina/\mul y pH aproximadamente 3,0
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al 99% y 9,9 g de (polietilen) propilenglicol con 1000 mg de nicotina a temperatura ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 3,0 usando ácido sulfúrico diluido. Después de esto, el volumen se ajustó a 100,0 ml con adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente y se puso en un recipiente estéril apropiado.
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Ejemplo 2 Fabricación de 100 ml de una formulación basada en etanol con 10 \mug de nicotina/\mul y pH aproximadamente 4,0
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al 99% y 9,9 g de (polietilen) propilenglicol con 1000 mg de nicotina a temperatura ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 4,0 usando HCl diluido. Después de esto, el volumen se ajustó a 100,0 ml con adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente y se puso en un recipiente estéril apropiado.
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Ejemplo 3 Fabricación de 100 ml de una formulación basada en etanol con 50 \mug de nicotina/\mul y pH aproximadamente 5,0
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al 99% y 9,9 g de (polietilen) propilenglicol con 5000 mg de nicotina a temperatura ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 5,0 usando ácido sulfúrico diluido. Después de esto, el volumen se ajustó a 100,0 ml con adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente y se puso en un recipiente estéril apropiado.
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Ejemplo 4 Fabricación de 100 ml de una formulación basada en etanol con 50 \mug de nicotina/\mul y pH aproximadamente 5,5
Se mezclaron minuciosamente 60 g de etanol al 99% y 9,9 g de glicerol con 5000 mg de nicotina a temperatura ambiente. Después de esto, el pH se ajustó a 5,5 usando ácido sulfúrico diluido. Después de esto, el volumen se ajustó a 100,0 ml con adición de etanol al 99%. La solución se filtró asépticamente y se puso en un recipiente estéril apropiado.
La formulación farmacéutica líquida puede comprender, dentro del concepto inventivo, ingredientes en otras cantidades que en los anteriores ejemplos.
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Uso para terapia, tratamiento y fabricación
El producto de formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la invención se puede usar en terapia. Dicha terapia puede ser un tratamiento de una enfermedad o indicación médica seleccionada entre el grupo que consiste en reducción del uso del tabaco, suspensión del uso del tabaco, otro uso del tabaco, abstinencia temporal para abstenerse del uso de tabaco, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette y colitis ulcerosa y; control del peso.
Se puede usar nicotina en cualquier forma para la fabricación de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad o indicación médica seleccionada entre el grupo que consiste en reducción del uso del tabaco, suspensión del uso de tabaco, otro uso del tabaco, abstinencia temporal para abstenerse del uso de tabaco, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette y colitis ulcerosa; y control del peso.

Claims (18)

1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende nicotina en cualquier forma, caracterizada por que es para administración a los pulmones, por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH y por que comprende al menos el 50%, preferiblemente al menos el 90% y más preferiblemente el 99% de etanol.
2. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que es para administración a los pulmones como un aerosol.
3. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por que está acidificada y/o alcalinizada por tamponamiento y/o regulación del pH de tal modo que se obtiene en la formulación un pH de 3 a 7, preferiblemente de 4 a 6.
4. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que su pH se ajusta y/o regula mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y sales ácidas de los mismos y/o del grupo que consiste en un carbonato, tal como mono-carbonato, bicarbonato o sesquicarbonato; glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato o citrato de un metal alcalino, tal como potasio o sodio o de amonio y mezclas de los mismos y/o mediante el uso de agentes de regulación del pH, tales como agentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico y óxido cálcico; y/o mediante el uso de formas de nicotina que regulan el pH al menos parcialmente.
5. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que se acidifica por tamponamiento y/o regulación del pH mediante el uso de uno o más agentes de tamponamiento seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido nítrico y sales ácidas de los mismos y/o mediante el uso de formas de nicotina que regulan al menos parcialmente el pH.
6. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la nicotina en cualquier forma se selecciona entre el grupo que consiste en la forma de base libre de nicotina, una sal de nicotina y/o un derivado de nicotina.
7. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la sal de nicotina es una sal formada como tartrato, tartrato de hidrógeno, citrato o malato.
8. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración es aproximadamente 0,05-10 mg calculada como la forma de base libre de nicotina.
9. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cualquier incidencia de administración es aproximadamente 0,5-5 mg calculada como la forma de base libre de nicotina.
10. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de nicotina en cualquier forma suministrada en cada incidencia de administración es aproximadamente 0,5-1 mg calculada como la forma de base libre de nicotina.
11. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además agua.
12. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además glicerol, propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de los mismos.
13. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada por que uno o más de los compuestos de la formulación farmacéutica líquida se solubiliza/n en uno o más agentes con actividad superficial y/o emulsionantes, tales como tensioactivos no iónicos, catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos, incluyendo copolímeros de bloque anfífilos o mezclas de los mismos.
14. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada por que comprende nicotina en cualquier forma, agua, etanol y cloruro sódico y/o hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico y opcionalmente uno o más agentes de tonicidad.
15. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada por que los opcionalmente uno o más agentes de tonicidad se seleccionan de azúcares y sales inorgánicas.
16. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el uso en terapia.
17. Una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 16, en la que la terapia es tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa; y control de peso.
18. Uso de nicotina en cualquier forma para la fabricación de una formulación farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en adicción a tabaco o nicotina, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Crohn, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, colitis ulcerosa; y control de peso.
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE521512C2 (sv) 2001-06-25 2003-11-11 Niconovum Ab Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla
ES2708552T3 (es) 2002-12-20 2019-04-10 Niconovum Ab Método para la preparación de un material particulado que contiene nicotina con una celulosa cristalina (en particular MCC)
CN100381083C (zh) 2003-04-29 2008-04-16 韩力 一种非可燃性电子喷雾香烟
CN2719043Y (zh) 2004-04-14 2005-08-24 韩力 雾化电子烟
NZ587549A (en) 2004-06-24 2012-10-26 Vertex Pharma 6-Amino-indole derivatives and processes for their preparation
US10244793B2 (en) 2005-07-19 2019-04-02 Juul Labs, Inc. Devices for vaporization of a substance
CA2635581C (en) 2005-12-28 2017-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2007104573A2 (en) 2006-03-16 2007-09-20 Niconovum Ab Improved snuff composition
CN201067079Y (zh) 2006-05-16 2008-06-04 韩力 仿真气溶胶吸入器
MX2010002974A (es) * 2007-09-14 2010-07-29 Vertex Pharma Formas solidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
AT507187B1 (de) 2008-10-23 2010-03-15 Helmut Dr Buchberger Inhalator
CN201379072Y (zh) 2009-02-11 2010-01-13 韩力 一种改进的雾化电子烟
PL2408750T3 (pl) 2009-03-20 2016-02-29 Vertex Pharma Sposób otrzymywania modulatorów błonowego regulatora przewodnictwa swoistego dla mukowiscydozy
CN102612361B (zh) * 2009-09-16 2014-11-05 菲利普莫里斯生产公司 传送药物的改良装置和方法
AT510837B1 (de) 2011-07-27 2012-07-15 Helmut Dr Buchberger Inhalatorkomponente
HUE026804T2 (en) 2011-02-11 2016-07-28 Batmark Ltd Inhaler component
WO2012120487A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Chong Corporation Medicant delivery system
US9399110B2 (en) 2011-03-09 2016-07-26 Chong Corporation Medicant delivery system
US8903228B2 (en) 2011-03-09 2014-12-02 Chong Corporation Vapor delivery devices and methods
CN103763953B (zh) 2011-09-06 2016-08-17 英美烟草(投资)有限公司 加热可抽吸材料
KR102433286B1 (ko) 2011-09-06 2022-08-16 니코벤처스 트레이딩 리미티드 가열식 끽연 가능 물질
AT511344B1 (de) 2011-10-21 2012-11-15 Helmut Dr Buchberger Inhalatorkomponente
US9907748B2 (en) * 2011-10-21 2018-03-06 Niconovum Usa, Inc. Excipients for nicotine-containing therapeutic compositions
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
GB201207039D0 (en) 2012-04-23 2012-06-06 British American Tobacco Co Heating smokeable material
GB2504076A (en) 2012-07-16 2014-01-22 Nicoventures Holdings Ltd Electronic smoking device
GB2504075A (en) 2012-07-16 2014-01-22 Nicoventures Holdings Ltd Electronic smoking device
GB201215273D0 (en) * 2012-08-28 2012-10-10 Kind Consumer Ltd Nicotine composition
GB201215282D0 (en) 2012-08-28 2012-10-10 Kind Consumer Ltd An inhaler
US10279934B2 (en) 2013-03-15 2019-05-07 Juul Labs, Inc. Fillable vaporizer cartridge and method of filling
GB2513637A (en) 2013-05-02 2014-11-05 Nicoventures Holdings Ltd Electronic cigarette
GB2513639A (en) 2013-05-02 2014-11-05 Nicoventures Holdings Ltd Electronic cigarette
KR102490695B1 (ko) * 2013-05-06 2023-01-19 쥴 랩스, 인크. 에어로졸 장치를 위한 니코틴 염 제제 및 그 방법
US11202470B2 (en) 2013-05-22 2021-12-21 Njoy, Inc. Compositions, devices, and methods for nicotine aerosol delivery
GB2514893B (en) 2013-06-04 2017-12-06 Nicoventures Holdings Ltd Container
US10251422B2 (en) 2013-07-22 2019-04-09 Altria Client Services Llc Electronic smoking article
US20160366947A1 (en) 2013-12-23 2016-12-22 James Monsees Vaporizer apparatus
KR102267997B1 (ko) 2013-12-23 2021-06-23 쥴 랩스, 인크. 기화 디바이스 시스템 및 방법
USD825102S1 (en) 2016-07-28 2018-08-07 Juul Labs, Inc. Vaporizer device with cartridge
US10076139B2 (en) 2013-12-23 2018-09-18 Juul Labs, Inc. Vaporizer apparatus
USD842536S1 (en) 2016-07-28 2019-03-05 Juul Labs, Inc. Vaporizer cartridge
US10058129B2 (en) 2013-12-23 2018-08-28 Juul Labs, Inc. Vaporization device systems and methods
US10159282B2 (en) 2013-12-23 2018-12-25 Juul Labs, Inc. Cartridge for use with a vaporizer device
GB201407426D0 (en) 2014-04-28 2014-06-11 Batmark Ltd Aerosol forming component
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3148982A1 (en) * 2014-05-27 2017-04-05 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
GB2528673B (en) 2014-07-25 2020-07-01 Nicoventures Holdings Ltd Aerosol provision system
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
GB2532062A (en) * 2014-11-07 2016-05-11 Nicoventures Holdings Ltd Container
CN112155255B (zh) 2014-12-05 2025-10-28 尤尔实验室有限公司 校正剂量控制
GB2533135B (en) 2014-12-11 2020-11-11 Nicoventures Holdings Ltd Aerosol provision systems
GB201505597D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 British American Tobacco Co Article for use with apparatus for heating smokable material
GB201505595D0 (en) 2015-03-31 2015-05-13 British American Tobacco Co Cartridge for use with apparatus for heating smokeable material
GB201511349D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Nicoventures Holdings Ltd Electronic aerosol provision systems
GB201511361D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Nicoventures Holdings Ltd Electronic vapour provision system
US20170055584A1 (en) 2015-08-31 2017-03-02 British American Tobacco (Investments) Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
US11924930B2 (en) 2015-08-31 2024-03-05 Nicoventures Trading Limited Article for use with apparatus for heating smokable material
GB201516729D0 (en) * 2015-09-22 2015-11-04 The Technology Partnership Plc Liquid nicotine formulation
GB2542838B (en) 2015-10-01 2022-01-12 Nicoventures Trading Ltd Aerosol provision system
US20170119046A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 British American Tobacco (Investments) Limited Apparatus for Heating Smokable Material
CN108495563B (zh) * 2015-11-25 2022-04-26 R.J.雷诺兹烟草公司 烟碱盐、共晶体和盐共晶体配合物
US9867397B2 (en) 2016-01-11 2018-01-16 Patrick Beymer Nicotine delivery system
EA039727B1 (ru) 2016-02-11 2022-03-04 Джуул Лэбз, Инк. Надежно прикрепляющиеся картриджи для испарительных устройств
WO2017139595A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Pax Labs, Inc. Fillable vaporizer cartridge and method of filling
WO2017149534A1 (en) * 2016-02-29 2017-09-08 Nicogen Ltd. Nicotine formulation and aerosols
US10405582B2 (en) 2016-03-10 2019-09-10 Pax Labs, Inc. Vaporization device with lip sensing
US11744964B2 (en) 2016-04-27 2023-09-05 Nicoventures Trading Limited Electronic aerosol provision system and vaporizer therefor
USD849996S1 (en) 2016-06-16 2019-05-28 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
USD836541S1 (en) 2016-06-23 2018-12-25 Pax Labs, Inc. Charging device
USD848057S1 (en) 2016-06-23 2019-05-07 Pax Labs, Inc. Lid for a vaporizer
USD851830S1 (en) 2016-06-23 2019-06-18 Pax Labs, Inc. Combined vaporizer tamp and pick tool
CN111212576A (zh) * 2017-06-26 2020-05-29 纳德尼古丁公司 烟碱盐及其制备和使用方法
USD887632S1 (en) 2017-09-14 2020-06-16 Pax Labs, Inc. Vaporizer cartridge
GB2569940B (en) * 2017-11-01 2022-10-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolisable formulation
EP3574902A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-04 Yatzz Limited Nicotine formulation and mode of delivery
GB201817860D0 (en) 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolised formulation
GB201817867D0 (en) * 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolisable formulation
GB201817859D0 (en) * 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolisable formulation
GB201817863D0 (en) * 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolisable formulation
GB201817864D0 (en) 2018-11-01 2018-12-19 Nicoventures Trading Ltd Aerosolisable formulation
KR20220019274A (ko) 2019-06-07 2022-02-16 엔씨피 넥스트젠 에이/에스 니코틴 파우치 제품
WO2020254862A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Shaheen Innovations Holding Limited Personal ultrasonic atomizer device
US11944120B2 (en) 2019-12-15 2024-04-02 Shaheen Innovations Holding Limited Ultrasonic mist inhaler with capillary retainer
ES3041582T3 (en) 2019-12-15 2025-11-13 Shaheen Innovations Holding Ltd Ultrasonic mist inhaler
US11730193B2 (en) 2019-12-15 2023-08-22 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
US12121056B2 (en) 2019-12-15 2024-10-22 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
ES3028096T3 (en) 2019-12-15 2025-06-18 Shaheen Innovations Holding Ltd Ultrasonic mist inhaler
US11666713B2 (en) 2019-12-15 2023-06-06 Shaheen Innovations Holding Limited Mist inhaler devices
WO2021123753A1 (en) 2019-12-15 2021-06-24 Shaheen Innovations Holding Limited Mist inhaler devices
US11730191B2 (en) 2019-12-15 2023-08-22 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
US12201144B2 (en) 2019-12-15 2025-01-21 Shaheen Innovations Holding Limited Hookah device
US11589610B2 (en) 2019-12-15 2023-02-28 Shaheen Innovations Holding Limited Nicotine delivery device having a mist generator device and a driver device
JP7578712B2 (ja) 2019-12-15 2024-11-06 シャヒーン イノベーションズ ホールディング リミテッド 超音波ミスト吸入器
US12233207B2 (en) 2019-12-15 2025-02-25 Shaheen Innovations Holding Limited Mist inhaler devices
US12262738B2 (en) 2019-12-15 2025-04-01 Shaheen Innovations Holding Limited Ultrasonic mist inhaler
US20230188901A1 (en) 2021-12-15 2023-06-15 Shaheen Innovations Holding Limited Apparatus for transmitting ultrasonic waves

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2030862A (en) * 1978-04-10 1980-04-16 Smith A A composition for treating drug addiction such as smoking nicotine-containing products
DE3241437A1 (de) * 1982-11-10 1984-05-10 Ferdinand Prof. Dr.med. 6901 Wilhelmsfeld Schmidt Mittel zum zwecke der raucherentwoehnung und/oder fuer nebenwirkungsfreien nikotingenuss bei suchtrauchern
GB8301659D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Leo Ab Smoking substitutes
US4953572A (en) * 1985-04-25 1990-09-04 Rose Jed E Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
US4920989A (en) * 1985-04-25 1990-05-01 Regents Of The University Of California Method and apparatus for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5135753A (en) * 1991-03-12 1992-08-04 Pharmetrix Corporation Method and therapeutic system for smoking cessation
GB9200047D0 (en) * 1992-01-03 1992-02-26 Univ Alberta Nicotine-containing nasal spray
RU2108089C1 (ru) * 1995-05-19 1998-04-10 Акционерное общество "Афродита" Шампунь для мытья волос
HU224035B1 (hu) * 1996-05-13 2005-05-30 Novartis Consumer Health S.A. Bukkális adagolórendszer

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Publication number Publication date
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RU2283111C2 (ru) 2006-09-10
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EP1509227B1 (en) 2009-10-07

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