ES2535401T3 - Composiciones para el tratamiento de enfermedades neoplásicas - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de enfermedades neoplásicasInfo
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Abstract
Composición farmacéutica sólida para la administración oral que comprende un taxano sustancialmente amorfo, un soporte hidrófilo y un tensioactivo, en donde el taxano, el soporte y el tensioactivo tienen la forma de una dispersión sólida, y en donde la relación de taxano con respecto al soporte está entre 2,5:97,5 peso/peso y 1:9 peso/peso.
Description
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275183, derivados funcionales de los mismos y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. El BMS-275183 es un C-3’-t-butil-3’-N-t-butiloxicarbonilo análogo de paclitaxel [83]. El taxano de mayor preferencia es docetaxel, un derivado funcional del mismo o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y, en particular, aquellos derivados que son sustratos para CYP3A4.
Los derivados de taxanos que contienen grupos para modificar propiedades físico-químicas también se incluyen dentro de la presente invención. Por tanto, se incluyen los conjugados de polialquilenglicol (tal como polietilenglicol)
o de sacáridos de taxanos, con características de solubilidad mejoradas o modificadas.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender cualquier cantidad adecuada de cada uno de taxano y ritonavir. Preferiblemente, la composición comprende entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1000mg del taxano. Preferiblemente, la composición comprende además aproximadamente 0,1mg y aproximadamente 1200mg de ritonavir. Las cantidades de cada uno del taxano y ritonavir dependerá de la frecuencia de administración deseada de la composición. Por ejemplo, la composición puede ser para una administración de tres veces al día, dos veces al día o diariamente, cada dos días, semanalmente, cada dos semanas, cada tres semanas o cualquier otro intervalo de dosificación adecuado. Pueden también utilizarse combinaciones de estas pautas posológicas, por ejemplo, la composición puede ser para una administración dos veces al día una vez por semana, o cada dos o tres semanas. Por ejemplo, el paclitaxel o docetaxel puede administrarse dos veces al día una vez a la semana. La dosis habitual semanal se divide de manera que un individuo tome, por ejemplo, la mitad de la dosis por la mañana y la otra mitad por la noche una vez a la semana. Esto tiene el efecto de disminuir los niveles pico del fármaco en plasma, lo que puede ayudar a reducir los efectos secundarios. Además aumenta el tiempo total de la exposición sistémica del fármaco.
Si la composición es para su administración diaria, la composición preferiblemente comprende entre aproximadamente 0,1mg y aproximadamente 100mg del taxano, más preferiblemente entre aproximadamente 5mg y aproximadamente 40mg del taxano, más preferiblemente, entre aproximadamente 5mg y aproximadamente 30mg del taxano, más preferiblemente, entre aproximadamente 10mg y aproximadamente 20mg del taxano, y de mayor preferencia, aproximadamente 15mg del taxano. Preferiblemente, la composición también comprende entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 1200mg de ritonavir, más preferiblemente, entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 500mg de ritonavir, más preferiblemente, entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 200mg de ritonavir, y de mayor preferencia, aproximadamente 100mg de ritonavir.
Si la composición es para una administración semanal, la composición preferiblemente comprende entre aproximadamente 30mg y aproximadamente 500mg del taxano, más preferiblemente, entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 200mg del taxano y, de mayor preferencia, aproximadamente 100mg del taxano. Preferiblemente, la composición también comprende entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 1200mg de ritonavir, más preferiblemente, entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 500mg de ritonavir, más preferiblemente, entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 200mg de ritonavir, y de mayor preferencia, aproximadamente 100mg de ritonavir.
Sorprendentemente, se ha observado que utilizar ritonavir en una dosis baja, por ejemplo, de 100mg, aún tiene las propiedades deseadas de aumentar la biodisponibilidad de los taxanos para proporcionar un efecto terapéutico mejorado. Esto significa que una pequeña dosis de ritonavir puede ser utilizada para tener el efecto deseado, a la vez que minimiza el riesgo de efectos secundarios.
La presente invención también proporciona una composición que comprende un taxano y un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, para su uso en terapia.
Además, la presente invención también proporciona una composición que comprende un taxano y un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.
La enfermedad neoplásica tratada por la presente invención es preferiblemente un tumor sólido. El tumor sólido se selecciona preferiblemente de cáncer de mama, pulmón, gástrico, colorrectal, de cabeza y cuello, esofágico, de hígado, renal, pancreático, de vejiga, de próstata, testicular, de cuello uterino, de endometrio, de ovarios y linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés). El tumor sólido se selecciona preferiblemente de cáncer de mama, gástrico, de ovarios, de próstata, de cuello y cabeza y cáncer de pulmón no microcítico.
También se revela el tratamiento de una enfermedad neoplásica que comprende la administración de la composición y posteriormente, después de un periodo de tiempo predeterminado, la administración de una dosis de refuerzo de ritonavir. La dosis de refuerzo se administra preferiblemente entre aproximadamente 0 horas y aproximadamente 12 horas después de la composición, más preferiblemente, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas después de la composición, más preferiblemente, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 8 horas después de la composición, más preferiblemente, entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 5 horas después de la composición y, de mayor preferencia, aproximadamente 4 horas después de la composición. La dosis
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uterino, de endometrio, de ovarios y NHL. Más preferiblemente, el tumor sólido se selecciona de cáncer de mama, de ovarios, de próstata, gástrico, de cuello y cabeza y cáncer de pulmón no microcítico.
Preferiblemente, el método se utiliza para tratar un sujeto humano.
Se revela también que el método además comprende la administración de una dosis de refuerzo de un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, un periodo de tiempo predeterminado después de la administración de la primera dosis de ritonavir (es decir, la dosis de ritonavir combinada con la dosis del taxano). La dosis de refuerzo se administra preferiblemente entre aproximadamente 0 horas y aproximadamente 12 horas después de la composición, más preferiblemente, entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas después de la composición, más preferiblemente, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 8 horas después de la composición, más preferiblemente, entre aproximadamente 3 horas y aproximadamente 5 horas después de la composición y, más preferiblemente, aproximadamente 4 horas después de la composición. La dosis de refuerzo está preferiblemente entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 1200mg de ritonavir, más preferiblemente, entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 500mg de ritonavir, más preferiblemente, entre aproximadamente 50mg y aproximadamente 200mg de ritonavir, y de mayor preferencia, aproximadamente 100mg de ritonavir.
También se revela un método de tratamiento de una enfermedad neoplásica, donde el tratamiento comprende administrar una composición que comprende un taxano, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que está recibiendo un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, simultáneamente, de forma separada o secuencialmente con el taxano.
También se revela un método de tratamiento de una enfermedad neoplásica, donde el tratamiento comprende administrar una composición que comprende un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que está recibiendo un taxano, simultáneamente, de forma separada o secuencialmente con el inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir.
También se revela un kit que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un taxano, y una segunda composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, donde la primera y la segunda composición farmacéutica son adecuadas para una administración simultánea, separada o secuencial para el tratamiento de una enfermedad neoplásica.
El kit puede además comprender una tercera composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, que es adecuada para la administración posterior a la segunda composición farmacéutica que comprende un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir. Podrá apreciarse que la segunda y tercera composición en el kit, donde cada una comprende un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, pueden ser formas de dosificación unitarias de sustancialmente la misma composición.
De manera alternativa, el kit puede comprender una primera composición farmacéutica que comprende un taxano y un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, para el tratamiento de una enfermedad neoplásica. En este caso, el kit puede comprender además una segunda composición farmacéutica que comprenda un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, que es adecuada para su administración posterior a la primera composición farmacéutica.
También se revela una composición que comprende un taxano, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un sujeto que está recibiendo un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir de forma simultánea, separada o secuencialmente con el taxano.
También se revela una composición que comprende un inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un sujeto que está recibiendo taxano de forma simultánea, separada o secuencialmente con el inhibidor de CYP3A4, tal como ritonavir.
Podrá apreciarse por un experto en el arte que todas o cualquiera de las características descritas anteriormente en relación a las composiciones, métodos o kit que emplean ritonavir, se pueden aplicar de igual manera a las que emplean otros inhibidores de CYP3A4, por ejemplo, zumo de pomelo o hierba de San Juan (o componentes de cualquiera de los dos), compuestos de lopinavir o imidazol, tales como ketoconazol.
Otro problema asociado con el arte previo es que no ha sido posible desarrollar una composición oral que comprende un taxano en la que el taxano tenga una alta biodisponibilidad con baja variabilidad. Se han realizado estudios clínicos con paclitaxel oral [por ejemplo, 3] y docetaxel oral [por ejemplo, 75] en los que las formulaciones
i.v. de taxano (que también contienen excipientes tales como Cremofor EL y etanol, o polisorbato 80 y etanol), fueron ingeridas por vía oral. Los pacientes refieren frecuentemente náuseas, vómitos y un sabor desagradable.
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oleico, monoetanolamina, aceite mineral y alcoholes de lanolina, metilcelulosa, triglicéridos de cadena media, lecitina, lanolina hidratada, lanolina, hidroxipropilcelulosa, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de etilenglicol, dietanolamina, alcoholes de lanolina, colesterol, alcohol cetílico, alcohol de cetostearilo, aceite de ricino, dodecilsulfato sódico (SDS), ésteres de sorbitán (ésteres del ácido graso de sorbitán), estearatos de polioxietileno, ésteres del ácido graso de sorbitán polioxietilenado, derivados del aceite de ricino polioxietilenado, alquil éteres de polioxietileno, poloxámero, monooleato de glicerilo, docusato sódico, cetrimida, benzoato de bencilo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, hipromelosa, cera emulsionante no iónica, cera emulsionante aniónica y citrato de trietilo. Más preferiblemente, el tensioactivo se selecciona de dodecilsulfato sódico (SDS), ésteres de sorbitán (ésteres del ácido graso de sorbitán), estearatos de polioxietileno, ésteres del ácido graso de sorbitán polioxietilenado, derivados del aceite de ricino polioxietilenado, alquil ésteres de polioxietileno, poloxámero, monooleato de glicerilo, docusato sódico, cetrimida, benzoato de bencilo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, hipromelosa, cera emulsionante no iónica, cera emulsionante aniónica y citrato de trietilo. De mayor preferencia, el tensioactivo es SDS.
Cualquier cantidad adecuada de tensioactivo puede ser utilizada en la composición para mejorar la tasa de solubilidad y disolución del taxano. Preferiblemente, la relación en peso del tensioactivo con respecto al taxano y soporte combinados, está entre aproximadamente 1:99 peso/peso y aproximadamente 50:50 peso/peso, más preferiblemente, entre aproximadamente 1:99 peso/peso y aproximadamente 44:56 peso/peso, incluso más preferiblemente, entre aproximadamente 1:99 peso/peso y aproximadamente 33:67 peso/peso, aún más preferiblemente, entre aproximadamente 2:98 peso/peso y aproximadamente 33:67 peso/peso, incluso más preferiblemente, entre aproximadamente 2:98 peso/peso y aproximadamente 17:83 peso/peso, aún más preferiblemente, entre aproximadamente 5:95 peso/peso y aproximadamente 17:83 peso/peso y de mayor preferencia, aproximadamente 9:91 peso/peso.
De manera alternativa, la relación en peso de tensioactivo con respecto al taxano está preferiblemente entre aproximadamente 1:100 peso/peso y aproximadamente 60:1 peso/peso, más preferiblemente, entre aproximadamente 1:50 peso/peso y aproximadamente 40:1 peso/peso, incluso más preferiblemente, entre aproximadamente 1:20 peso/peso y aproximadamente 20:1 peso/peso, aún más preferiblemente, entre aproximadamente 1:10 peso/peso y aproximadamente 10:1 peso/peso, incluso más preferiblemente, entre aproximadamente 1:5 peso/peso y aproximadamente 5:1 peso/peso, aún más preferiblemente, entre aproximadamente 1:3 peso/peso y aproximadamente 3:1 peso/peso, incluso más preferiblemente, entre aproximadamente 1:2 peso/peso y aproximadamente 2:1 peso/peso y de mayor preferencia, aproximadamente 1:1 peso/peso.
La dosis unitaria del taxano contenido en la composición dependerá de la frecuencia deseada de administración de la composición. Las dosis y frecuencia de administración adecuadas se han tratado anteriormente en relación a la composición de taxano y ritonavir.
En un modo de realización, la composición comprende un recubrimiento entérico. Anteriormente se describen recubrimientos entéricos adecuados. Un recubrimiento entérico adecuado evita la liberación del taxano en el estómago y por tanto evita la degradación del taxano mediada por ácido. Además, permite la administración dirigida del taxano a los intestinos donde el taxano es absorbido, asegurando así que el tiempo limitado durante el cual el taxano está presente en solución (antes de que tenga lugar la cristalización) sólo transcurra en sitios donde es posible la absorción.
En un modo de realización, la composición puede además comprender uno o más ingredientes farmacéuticamente activos. Preferiblemente, uno o más de los ingredientes farmacéuticamente activos es un inhibidor de CYP3A4. Inhibidores adecuados de CYP3A4 se tratan anteriormente en el texto. Preferiblemente, el inhibidor de CYP3A4 es ritonavir.
La composición farmacéutica puede comprender adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que son muy conocidos para los expertos en el arte. Adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, proteínas séricas, tales como la seroalbúmina humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógenofosfato disódico, hidrógenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía oral en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitarse a, cápsulas, comprimidos, polvos o gránulos recubiertos. Pueden formularse comprimidos para ser de liberación inmediata, liberación prolongada, liberación repetida o liberación controlada. Pueden además, o de manera alternativa, ser comprimidos efervescentes, de doble capa y/o recubiertos. Pueden formularse cápsulas para ser de liberación inmediata, liberación prolongada, liberación repetida o liberación controlada. Se añaden también habitualmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, diluyentes de utilidad incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Para
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comprimidos y cápsulas, otros excipientes farmacéuticos que pueden añadirse son aglomerantes, sustancias de relleno, sustancia de relleno/aglomerantes, adsorbentes, agentes humectantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, y similares. Los comprimidos y cápsulas pueden recubrirse para modificar la apariencia o propiedades de los comprimidos y cápsulas, por ejemplo para modificar el sabor o para dar un recubrimiento con color al comprimido o cápsula.
Otros aditivos farmacéuticamente aceptables que pueden añadirse a la composición son muy conocidos por los expertos en el arte, algunos de los cuales se han tratado anteriormente con respecto a la composición de acuerdo al primer aspecto de la invención.
La presente invención además proporciona la anterior composición para su uso en terapia.
Además, la presente invención proporciona la anterior composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica. Enfermedades neoplásicas adecuadas se tratan anteriormente.
Se podrá apreciar por un experto en el arte que la composición de la invención que comprende un taxano sustancialmente amorfo y un soporte puede ser utilizada en los métodos descritos anteriormente en relación al uso de un taxano y un inhibidor de CYP3A4 o ritonavir cuando proceda.
La presente invención será descrita a continuación a modo de ejemplo únicamente en referencia a las figuras anexas en las que:
La Figura 1 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de docetaxel en función del tiempo, comparando la administración oral con ritonavir (RTV) (simultáneo, y con ritonavir administrado 60 min antes del docetaxel), con la administración i.v. (sin ritonavir); dosis de docetaxel oral: 100 mg. La formulación i.v. de docetaxel comercialmente disponible (Taxotere®; 2 ml = 80 mg de docetaxel; excipiente polisorbato 80) se diluyó con etanol al 95% : agua
(13:87) para proporcionar 10 mg/ml de solución de docetaxel que bebieron los pacientes (10 ml de la solución de 10 mg/ml) con 100 ml de agua corriente. Dosis de Ritonavir: 1 cápsula con 100 mg de ritonavir (Norvir®).
La Figura 2 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de ritonavir en función del tiempo, comparando la administración oral de ritonavir (dosis de 100 mg; Norvir®, cápsula) al mismo tiempo que el docetaxel oral o 60 min antes del docetaxel oral. T=0 es cuando se administra el docetaxel. Por lo tanto, la primera parte de la curva correspondiente al ritonavir administrado antes del docetaxel no es visible. Dosis de docetaxel oral: 100 mg. La formulación i.v. de docetaxel comercialmente disponible (Taxotere®; 2 ml = 80 mg de docetaxel; excipiente polisorbato 80) se diluyó con etanol al 95% : agua (13:87) para proporcionar 10 mg/ml de solución de docetaxel que bebieron los pacientes (10 ml de la solución de 10 mg/ml) con 100 ml de agua corriente. Dosis de ritonavir: 1 cápsula con 100 mg de ritonavir (Norvir®).
La Figura 3 es un modelo farmacocinético de docetaxel oral en combinación con ritonavir (RTV). Los diferentes compartimentos en el modelo farmacocinético son como sigue a continuación:
C1 – tracto gastrointestinal (compartimento de entrada de docetaxel oral)
C2 – compartimento central (docetaxel)
C3 – primer compartimento periférico (docetaxel)
C4 – segundo compartimento periférico (docetaxel)
C5 – tracto gastrointestinal (compartimento de entrada de ritonavir)
C6 -compartimento central (ritonavir)
C7 – enzima CYP3A4 activa
C8 -enzima CYP3A4 inactiva;
La Figura 4 es un gráfico que muestra, para una cantidad de sujetos, donde cada línea representa un sujeto, la cantidad relativa de enzima CYP3A4 activa en función del tiempo para el docetaxel oral en combinación con ritonavir;
La Figura 5 muestra los resultados de una prueba de disolución de dispersiones sólidas de paclitaxel PVP-K17 versus mezclas físicas de paclitaxel (condiciones: 900 mL de Wfl, 37 °C, 75 rpm);
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La Figura 6 muestra los reultados de una prueba de disolución de cápsulas de dispersión sólida de paclitaxel (PCT 20 % en PVP-K17) con y sin dodecilsulfato sódico (condiciones: 900 mL de WfI, 37 °C, 75 rpm);
La Figura 7 muestra los resultados de una prueba de disolución de dispersiones sólidas de paclitaxel con dodecilsulfato sódico incorporado en la dispersión sólida o añadido a la cápsula (condiciones: 500 mL de Wfl, 37 °C, 75 rpm (100 rpm para SDS añadido a las cápsulas));
La Figura 8 muestra los resultados de una prueba de disolución de dispersiones sólidas de paclitaxel con diversos soportes (condiciones: 500 mL de Wfl, 37 °C, 100 rpm);
La Figura 9 muestra los resultados de una prueba de solubilidad de dispersiones sólidas de paclitaxel/PVP-K17 con diversas relaciones fármaco-soporte (condiciones: 25 mL de Wfl, 37 °C, 7200 rpm);
La Figura 10 muestra los resultados de una prueba de disolución de dispersiones sólidas de paclitaxel en diversos medios (condiciones: 500 mL de FaSSIF (gris claro), 37 °C, 75 rpm; o 500 mL de SGFsp y 629 mL de SIFsp, 37°C 75 rpm (gris oscuro));
La Figura 11 muestra la solubilidad del docetaxel de cinco formulaciones diferentes (ver tabla 15). A: docetaxel anhidro; B: docetaxel amorfo; C: mezcla física de docetaxel anhidro, PVP-K30 y SDS; D: mezcla física de docetaxel amorfo, PVP-K30 y SDS; E: dispersión sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 y SDS (condiciones de disolución: ± 6 mg de docetaxel, 25 mL de Wfl, 37 °C, 720 rpm);
La Figura 12 muestra la solubilidad del docetaxel de dispersiones sólidas con diferentes soportes (ver tabla 15). E: dispersión sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 y SDS; F: dispersión sólida de docetaxel amorfo, HPβ-CD y SDS. (Condiciones de disolución: ± 6 mg de Docetaxel, 25 mL de WfI, 37 °C, 720 rpm);
La Figura 13 muestra la solubilidad de docetaxel de dispersiones sólidas con PVP de diversas longitudes de cadena (ver tabla 15). E: dispersión sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 y SDS; G: dispersión sólida de docetaxel amorfo, PVP-K12 y SDS; H: dispersión sólida de docetaxel amorfo, PVP-K17 y SDS; I: dispersión sólida de docetaxel amorfo, PVP-K25 y SDS; J: dispersión sólida de docetaxel amorfo, PVP-K90 y SDS. (Condiciones de disolución: ± 6 mg de Docetaxel, 25 mL de Wfl, 37 °C, 720 rpm);
La Figura 14 muestra la solubilidad de docetaxel de dispersiones sólidas con diversas cargas de fármacos (ver tabla 15). E: 1/11 de docetaxel; K: 5/7 de docetaxel; L: 1/3 de docetaxel; M: 1/6 de docetaxel; N: 1/21 de docetaxel. (Condiciones de disolución: ± 6 mg Docetaxel, 25 mL de WfI, 37 °C, 720 rpm);
La Figura 15 muestra los resultados de disolución en términos de la cantidad relativa de docetaxel disuelto de una dispersión sólida de docetaxel, PVP-K30 y SDS, en comparación con los datos de la literatura de una dispersión sólida de docetaxel y PVP-K30 [Chen et al., 95];
La Figura 16 muestra los resultados de disolución en términos de la cantidad absoluta de docetaxel disuelto de una dispersión sólida de docetaxel, PVP-K30 y SDS, en comparación con los datos de la literatura de una dispersión sólida de docetaxel y PVP-K30 [Chen et al., 95];
La Figura 17 muestra los resultados de una prueba de disolución de cápsulas de docetaxel n=4 (15 mg de docetaxel (DXT) por cápsula con PVP-K30 + SDS) en comparación con datos de la literatura (Chen et al. [95]. (1/11 DXT, 9/11 PVP-k30, 1/11 SDS);
La Figura 18 muestra los resultados de disolución en términos de la cantidad absoluta de docetaxel disuelto de una dispersión sólida de docetaxel, PVP-K30 y SDS. La prueba de disolución se llevó a cabo en fluido intestinal simulado sin pancreatina (SIFsp)(1/11 DXT, 9/11 PVP-k30, 4/11 SDS).
La Figura 19 muestra los resultados de disolución en términos de la cantidad relativa de docetaxel disuelto de una dispersión sólida de docetaxel, PVP-K30 y SDS. La prueba de disolución se realizó en Fluido intestinal simulado sin pancreatina (SIFsp) (1/11 DXT, 9/11 PVP-k30, 1/11 SDS);
La Figura 20 muestra las curvas farmacocinéticas de un paciente que recibió docetaxel y ritonavir de forma simultánea en un primer ciclo. En el segundo ciclo, el paciente recibió docetaxel y ritonavir de forma simultánea en el t = 0 y a continuación una dosis de refuerzo adicional de ritonavir en el t = 4h;
La Figura 21 muestra las curvas farmacocinéticas de cuatro pacientes que recibieron una formulación líquida de docetaxel y/o una dispersión sólida que comprende docetaxel (denominada MODRA);
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Se preparó una dispersión sólida disolviendo 600 mg de Paclitaxel en 60 mLde t-butanol y 900 mg de PVP-K17 en 40 mL de agua. La solución de paclitaxel/t-butanol se añadió a la solución de PVP-K17/ agua bajo agitación constante. La mezcla final se transfirió a viales de 8 mL con un nivel máximo de llenado de 2 mL. Se eliminó el tbutanol y el agua posteriormente mediante liofilización (ver tabla 3).
5 Dispersión sólida de paclitaxel en PVP-K17 y dodecilsulfato sódico al 10%
Se preparó una dispersión sólida disolviendo 250 mg de Paclitaxel en 25 mL de t-Butanol, y 375 mg de PVP-K17 y 62,5 mg de dodecilsulfato sódico (SDS) en 16,67 mL de agua. Se añadió la solución de paclitaxel/t-butanol a la solución de PVPK17/dodecilsulfato sódico bajo constante agitación. La mezcla final se transfirió a viales de 8 mL con un nivel máximo de llenado de 2 mL. Se eliminó el t-butanol y el agua posteriormente mediante liofilización (ver tabla
Cápsulas de 25 mg de dispersión sólida de paclitaxel/PVPK17
Se mezcló 62,5 mg de una dispersión sólida de paclitaxel al 40%/PVP-K17 (=25 mg de paclitaxel) con 160 mg de lactosa, 30 mg de dodecilsulfato sódico y 10 mg de croscarmelosa sódica. La mezcla en polvo resultante fue encapsulada (ver tabla 9).
15 Tabla 9: formulación de cápsulas de 25 mg de dispersión sólida de paclitaxel/PVP-K17
- Componente
- Cantidad (mg)
- Paclitaxel (dentro de la dispersión sólida)
- 25 mg
- PVP-K17 (dentro de la dispersión sólida)
- 37,5 mg
- Monohidrato de lactosa
- 125 mg
- Dodecilsulfato sódico
- 30 mg
- Croscarmelosa sódica
- 10 mg
Cápsulas de 25 mg de dispersión sólida de paclitaxel/PVP-K17/dodecilsulfato sódico
Se mezcló 68,75 mg de una dispersión sólida de paclitaxel al 40%/PVP-K17/dodecilsulfato sódico al 10% (=25 mg de paclitaxel) con 160 mg de lactosa y 10 mg de croscarmelosa sódica. La mezcla en polvo resultante fue 20 encapsulada (ver tabla 10).
Tabla 10: formulación de cápsulas de dispersión sólida de pacliltaxel/PVP-K17
- Componente
- Cantidad (mg)
- Paclitaxel (dentro de la dispersión sólida)
- 25 mg
- PVP-K17 (dentro de la dispersión sólida)
- 37,5 mg
- Dodecilsulfato sódico (dentro de la dispersión sólida)
- 6,25 mg
- Monohidrato de lactosa
- 125 mg
- Croscarmelosa sódica
- 10 mg
Prueba de disolución
Ambas formulaciones de cápsulas se sometieron a prueba en 500 mL de agua para inyección mantenida a 37 °C en
25 un aparato de disolución USP 2 (paletas). La velocidad de rotación se estableció en 75 rpm para la cápsula con la dispersión sólida de paclitaxel/PVP-K17/dodecilsulfato sódico, y en 100 rpm para la cápsula con dispersión sólida de paclitaxel/PVP-K17. Se recogieron muestras en diversos puntos de tiempo y se analizaron mediante HPLC-UV (ver tabla 6).
Resultados y conclusiones
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Se prepararon mezclas físicas mezclando 150 mg de docetaxel y cantidades correspondientes de soporte y tensioactivo (ver tabla 15) con mortero y mano de mortero.
Dispersiones sólidas
Se obtuvieron dispersiones sólidas disolviendo 300 mg de docetaxel anhidro en 30 mL de t-butanol, y cantidades correspondientes de soporte y tensioactivo (ver tabla 15) en 20 mL de agua para inyección. Se añadió la solución de docetaxel/t-butanol a la solución de soporte/tensioactivo/WfI bajo agitación constante. La mezcla final fue transferida a una caja de liofilización de acero inoxidable (medida Gastronorma 1/9), el t-butanol y el agua fueron eliminados posteriormente mediante liofilización (ver tabla 16).
Tabla 15: composición de las formulaciones sometidas a ensayo
- Formulación
- Tipo Fármaco Parte Cantidad (mg) Soporte Parte Cantidad (mg) Tensioactivo Cantidad (mg) Parte
- A (referencia)
- Fármaco puro Docetaxel anhidro 1 150 - - - -
- B (referencia)
- Fármaco puro Docetaxel amorfo 1 450 - - - -
- C (referencia)
- Mezcla física Docetaxel anhidro 1/11 150 PVP-K30 9/11 1350 SDS 150 1/11
- D (referencia)
- Mezcla física Docetaxel amorfo 1/11 150 PVP-K30 9/11 2700 SDS 150 1/11
- E
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/11 300 PVP-K30 9/11 2700 SDS 300 1/11
- F
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/11 300 HPβ-CD1 9/11 2700 SDS 300 1/11
- G
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/11 300 PVP-K12 9/11 2700 SDS 300 1/11
- H
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/11 300 PVP-K17 9/11 2700 SDS 300 1/11
- I
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/11 300 PVP-K25 9/11 2700 SDS 300 1/11
- J
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/11 300 PVP-K90 9/11 2700 SDS 300 1/11
- K (referencia)
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 5/7 300 PVP-K30 5/21 100 SDS 20 1/21
- L (referencia)
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/3 300 PVP-K30 1/2 450 SDS 150 1/6
- M (referencia)
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/6 300 PVP-K30 2/3 1200 SDS 300 1/6
- N
- Dispersión sólida Docetaxel amorfo 1/21 300 PVP-K30 19/21 5700 SDS 300 1/21
- 1HPβ-CD es hidroxipropil-β-ciclodextrina (1) (Referencia)
28
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-
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