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ES2534947T3 - Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos - Google Patents

Composiciones para la estimulación de resistencia inmunitaria innata de mamíferos a patógenos Download PDF

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ES2534947T3
ES2534947T3 ES10716433.7T ES10716433T ES2534947T3 ES 2534947 T3 ES2534947 T3 ES 2534947T3 ES 10716433 T ES10716433 T ES 10716433T ES 2534947 T3 ES2534947 T3 ES 2534947T3
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ES
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tlr9
agonist
substituted
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Burton Dickey
Michael Tuvim
Scott Evans
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University of Texas at Austin
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University of Texas System
University of Texas at Austin
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Abstract

Un agonista de TLR9 para su uso en un metodo para tratar, inhibir o atenuar una infeccion microbiana que comprende administrar una cantidad eficaz de un agonista de TLR9 y un agonista de TLR2/6 a un individuo que tiene o esta en riesgo de desarrollar o adquirir una infeccion microbiana; donde dicho agonista de TLR2/6 es un lipopolipeptido diacilado sintetico.

Description

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inflamatoria. La mayoría de los cambios estructurales pueden atribuirse a la elevada producción de mucinas formadoras de gel secretadas, mientras que macromoléculas adicionales con funciones en la secreción de mucinas, destrucción microbiana o señalización inflamatoria también están reguladas por incremento. Se cree que la función fisiológica de esta respuesta es el aumento de las defensas locales contra patógenos microbianos, aunque esa
5 hipótesis solo ha recibido prueba formal limitada. Paradójicamente, la excesiva producción y secreción de mucinas formadoras de gel es una causa importante de obstrucción del flujo de aire en enfermedades inflamatorias comunes de las vías respiratorias tales como asma, fibrosis quística y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La estimulación de la inmunidad innata sin la producción de mucina proporcionaría un método adicional de atenuar la infección de las vías respiratorias previniendo y/o tratando un sujeto.
Realizaciones de la divulgación incluyen la estimulación de las vías respiratorias de un sujeto con una composición que comprende 1, 2, 3, 4 o más agonistas de TLR, que incluyen segmentos o derivados o análogos de los mismos. Un sujeto administrado con una composición de la invención proporciona una respuesta terapéutica, profiláctica o terapéutica y profiláctica a un organismo posiblemente infectante. En aspectos particulares, una composición se
15 aerosoliza y administra mediante las vías respiratorias. La composición se usa para inducir o de otro modo provocar un efecto protector, por ejemplo, activando o aumentando la inmunidad innata de los pulmones.
Ciertos aspectos de la divulgación incluyen moléculas pequeñas y/o agonistas de TLR derivados de diversos microorganismos o sintetizados por el hombre. Normalmente, el agonista de molécula pequeña y/o de TLR no produce una elevada producción de mucinas secretadas. Las realizaciones de la divulgación pueden usarse como terapéutico preventivo y preferente contra, por ejemplo, armas biológicas, microbios neo-virulentos o microbios oportunistas.
I. COMPOSICIONES DE StIR
25
A. Compuestos y restos heterólogos
Varias moléculas de no huésped o heterólogas puede estimular, potenciar o contribuir a la producción de una respuesta inmunitaria. Estos restos incluyen diversos agonistas de receptores innatos y/o componentes microbianos.
1. Ligandos de receptores innatos
Los receptores de reconocimiento de patrones, o PRR (receptores innatos), son proteínas expresadas por células del sistema inmunitario innato para identificar patrones moleculares asociados a patógenos, o PAMP, que están
35 asociados a patógenos microbianos o estrés celular. Los PAMP incluyen, pero no se limitan a, hidratos de carbono bacterianos (por ejemplo, lipopolisacárido o LPS, manosa), ácidos nucleicos (por ejemplo, ADN o ARN bacteriano o viral), peptidoglicanos y ácidos lipoteicoicos (de bacterias Gram-positivas), N-formilmetionina, lipoproteínas, glucanos fúngicos y similares.
Los PRR se clasifican normalmente según su especificidad por ligando, función, localización y/o relaciones evolutivas. Basándose en la función, los PRR pueden dividirse en PRR endocíticos o PRR de señalización. Los PRR de señalización incluyen las grandes familias de receptores similares a Toll unidos a la membrana y receptores similares a NOD citoplásmicos. Los PRR endocíticos promueven la unión, engullición y destrucción de microorganismos por fagocitos, sin transmitir una señal intracelular. Estos PRR reconocen hidratos de carbono e
45 incluyen receptores de manosa de macrófagos, receptores de glucano presentes sobre todos los fagocitos y receptores depuradores que reconocen ligandos cargados, se encuentran en todos los fagocitos y median en la eliminación de células apoptósicas.
Se han identificado varios receptores innatos que incluyen, pero no se limitan a, receptor similar a Toll (TLR), receptor de lectina tipo C (CLR) y receptores similares al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (receptor similar a Nod o NLR). Los TLR son una clase de proteínas que desempeñan una función clave en el sistema inmunitario innato. Son receptores no catalíticos que atraviesan una única membrana que reconocen moléculas estructuralmente conservadas derivadas de microbios. Una vez estos microbios están presentes sobre o en la piel o mucosa del tubo intestinal, son reconocidos por TLR que activan respuestas de células inmunitarias. De
55 forma interesante, muchos de estos agonistas de TLR no inducen una StIR significativa cuando se administran solos. Normalmente, un individuo o sujeto que está tratándose usando los métodos descritos en el presente documento se ha expuesto a un microbio patógeno o está en riesgo de tal exposición.
a. Agonista de receptores similares a Toll (TLR)
Los receptores similares a Toll (TLR) son los mejor caracterizados de los PRR (Ishii et al., 2008). Son proteínas transmembrana altamente conservadas que consisten en un ectodominio con múltiples repeticiones ricas en leucina para el reconocimiento de patrones, una hélice ! que atraviesa la membrana y un dominio del receptor de Toll/interleucina-1 (TIR) para la señalización intracelular. Se han identificado al menos 13 de los TLR de mamífero, 65 localizándose cada uno específicamente en tanto la membrana plasmática como las membranas endosómicas, y detectando cada uno un complemento único de PAMP (Akira et al., 2006; Shi et al., 2006). Tras el reconocimiento de
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agonista de TLR3 están generalmente purificados, por ejemplo, el agonista de TLR3 purificado es al menos aproximadamente el 80 % puro, al menos aproximadamente el 90 % puro, al menos aproximadamente el 95 % puro, al menos aproximadamente el 98 % puro, al menos aproximadamente el 99 % puro, o más del 99 % puro. Los agonistas de TLR3 sintéticos se preparan por métodos convencionales, y son generalmente al menos 5 aproximadamente el 80 % puros, al menos aproximadamente el 90 % puros, al menos aproximadamente el 95 % puros, al menos aproximadamente el 98 % puros, al menos aproximadamente el 99 % puros, o más del 99 % puros.
Los agonistas de TLR3 incluyen agonistas de TLR3 que no están unidos a ningún otro compuesto. Los agonistas de TLR3 incluyen agonistas de TLR3 que están unidos, covalentemente o no covalentemente, a un segundo
10 compuesto. En algunas realizaciones, un agonista de TLR3 está unido a otro compuesto directamente. En otras realizaciones, un agonista de TLR3 está unido a otro compuesto mediante un conector.
Los agonistas de TLR3 incluyen ARN bicatenario que se produce naturalmente (ARNbc); ARNbc sintético; y análogos de ARNbc sintético; y similares (Alexopoulou et al., 2001). Un ejemplo no limitante a modo de ejemplo de
15 un análogo de ARNbc sintético es poli (I:C).
Agonistas de TLR4. Agonistas de TLR4 adecuados incluyen agonistas de TLR4 aislados que se producen naturalmente; y agonistas de TLR4 sintéticos. Los agonistas de TLR4 aislados de una fuente que se produce naturalmente de agonista de TLR4 están generalmente purificados, por ejemplo, el agonista de TLR4 purificado es al 20 menos aproximadamente el 80 % puro, al menos aproximadamente el 90 % puro, al menos aproximadamente el 95 % puro, al menos aproximadamente el 98 % puro, al menos aproximadamente el 99 % puro, o más del 99 % puro. Los agonistas de TLR4 sintéticos se preparan por métodos convencionales, y son generalmente al menos aproximadamente el 80 % puros, al menos aproximadamente el 90 % puros, al menos aproximadamente el 95 % puros, al menos aproximadamente el 98 % puros, al menos aproximadamente el 99 % puros, o más del 99 % puros.
25 Los agonistas de TLR4 incluyen agonistas de TLR4 que no están unidos a ningún otro compuesto. Agonistas de TLR4 adecuados incluyen agonistas de TLR4 que están unidos, covalentemente o no covalentemente, a un segundo compuesto. En algunas realizaciones, un agonista de TLR4 está unido a otro compuesto directamente. En otras realizaciones, un agonista de TLR4 está unido a otro compuesto mediante un conector. Compuestos adecuados con
30 los que un agonista de TLR4 está unido incluyen un vehículo, un andamiaje, y similares.
Los agonistas de TLR4 incluyen lipopolisacáridos que se producen naturalmente (LPS), por ejemplo, LPS de una amplia variedad de bacterias Gram-negativas; derivados de LPS que se producen naturalmente; LPS sintético; proteína-60 de choque térmico de bacterias (Hsp60); polímeros de ácido manurónico; flavolipinas; ácidos
35 teicurónicos; neumolisina de S. pneumoniae; fimbrias bacterianas, proteína de la envuelta del virus respiratorio sincitial; y similares. Los agonistas de TLR4 también incluyen monofosforil lípido A sintético (MPLA, Invivogen) y disacárido de hexa-acilo fosforilado (PHAD, Avanti Polar Lipids), además de otros agonistas de TLR4 sintéticos.
Agonistas de TLR5. Agonistas de TLR5 adecuados incluyen agonistas de TLR5 aislados que se producen
40 naturalmente; y agonistas de TLR5 sintéticos. Los agonistas de TLR5 aislados de una fuente que se produce naturalmente de agonista de TLR5 están generalmente purificados, por ejemplo, el agonista de TLR4 purificado es al menos aproximadamente el 80 % puro, al menos aproximadamente el 90 % puro, al menos aproximadamente el 95 % puro, al menos aproximadamente el 98 % puro, al menos aproximadamente el 99 % puro, o más del 99 % puro. Los agonistas de TLR5 sintéticos se preparan por métodos convencionales, y son generalmente al menos
45 aproximadamente el 80 % puros, al menos aproximadamente el 90 % puros, al menos aproximadamente el 95 % puros, al menos aproximadamente el 98 % puros, al menos aproximadamente el 99 % puros, o más del 99 % puros.
Los agonistas de TLR5 incluyen agonistas de TLR5 que no están unidos a ningún otro compuesto. Agonistas de TLR5 adecuados incluyen agonistas de TLR5 que están unidos, covalentemente o no covalentemente, a un segundo
50 compuesto. En algunas realizaciones, un agonista de TLR5 está unido a otro compuesto directamente. En otras realizaciones, un agonista de TLR5 está unido a otro compuesto mediante un conector. Compuestos adecuados con los que un agonista de TLR5 está unido incluyen un vehículo, un andamiaje y similares.
Los agonistas de TLR5 incluyen un segmento de 22 aminoácidos altamente conservado de flagelina, además de 55 flagelina de longitud completa y otros segmentos de la misma.
Agonistas de TLR7. Agonistas de TLR7 adecuados incluyen agonistas de TLR7 aislados que se producen naturalmente; y agonistas de TLR7 sintéticos. Los agonistas de TLR7 aislados de una fuente que se produce naturalmente de agonista de TLR7 están generalmente purificados, por ejemplo, el agonista de TLR7 purificado es al
60 menos aproximadamente el 80 % puro, al menos aproximadamente el 90 % puro, al menos aproximadamente el 95 % puro, al menos aproximadamente el 98 % puro, al menos aproximadamente el 99 % puro, o más del 99 % puro. Los agonistas de TLR7 sintéticos se preparan por medios estándar, y son generalmente al menos aproximadamente el 80 % puros, al menos aproximadamente el 90 % puros, al menos aproximadamente el 95 % puros, al menos aproximadamente el 98 % puros, al menos aproximadamente el 99 % puros, o más del 99 % puros.
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Los agonistas de TLR7 incluyen agonistas de TLR7 que no están unidos a ningún otro compuesto. Agonistas de TLR7 adecuados incluyen agonistas de TLR7 que están unidos, covalentemente o no covalentemente, a un segundo compuesto. En algunas realizaciones, un agonista de TLR7 está unido a otro compuesto directamente. En otras realizaciones, un agonista de TLR7 está unido a otro compuesto mediante un conector.
5 Los ligandos de TLR7 incluyen compuestos de imidazoquinolina; análogos de guanosina; compuestos de pirimidina tales como bropirimina y análogos de bropirimina; y similares. Los compuestos de imidazoquinolina que funcionan de ligandos de TLR7 incluyen, pero no se limitan a, imiquimod (también conocido como Aldara, R-837, S-26308) y R-848 (también conocido como resiquimod, S-28463; que tiene la estructura química: 4-amino-2-etoximetil-!,!
10 dimetil-1H-imidazol[4,5-c]quinolin-1-etanol). Agentes de imidazoquinolina adecuados incluyen imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquilimidazopiridinaminas fusionadas en 6,7 e imidazoquinolinaminas con puentes en 1,2. Estos compuestos se han descrito en las patentes de EE.UU. 4.689.338, 4.929.624, 5.238.944, 5.266.575, 5.268.376, 5.346.905, 5.352.784, 5.389.640, 5.395.937, 5.494.916, 5.482.936, 5.525.612, 6.039.969 y 6.110.929. Especies particulares de agentes de imidazoquinolina que son adecuados para
15 su uso en un método objeto incluyen R-848 (S-28463); 4-amino-2etoximetil-!,!-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-s-ietanol; y 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina (R-837 o imiquimod). También es adecuado para su uso el compuesto 4-amino-2-(etoximetil)-!,!-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol hidratado (véase, por ejemplo, BM-003 en Gorden et al. (2005).
20 Compuestos adecuados incluyen aquellos que tienen una 2-aminopiridina condensada con un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de cinco miembros. Tales compuestos incluyen, por ejemplo, imidazoquinolinaminas que incluyen, pero no se limitan a, imidazoquinolinaminas sustituidas tales como, por ejemplo, imidazoquinolinaminas sustituidas con amida, imidazoquinolinaminas sustituidas con sulfonamida, imidazoquinolinaminas sustituidas con urea, imidazoquinolinaminas sustituidas con aril éter, imidazoquinolinaminas sustituidas con éter heterocíclico,
25 imidazoquinolinaminas sustituidas con amido éter, imidazoquinolinaminas sustituidas con sulfonamido éter, imidazoquinolinéteres sustituidas con urea, imidazoquinolinaminas sustituidas con tioéter e imidazoquinolinaminas sustituidas con 6-, 7-, 8-o 9-arilo o heteroarilo; tetrahidroimidazoquinolinaminas que incluyen, pero no se limitan a, tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con amida, tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con sulfonamida, tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con urea, tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con
30 aril éter, tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con éter heterocíclico, tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con amido éter, tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con sulfonamido éter, tetrahidroimidazoquinolinéteres sustituidos con urea y tetrahidroimidazoquinolinaminas sustituidas con tioéter; imidazopiridinaminas que incluyen, pero no se limitan a, imidazopiridinaminas sustituidas con amida, imidazopiridinaminas sustituidas con sulfonamido, imidazopiridinaminas sustituidas con urea, imidazopiridinaminas
35 sustituidas con aril éter, imidazopiridinaminas sustituidas con éter heterocíclico, imidazopiridinaminas sustituidas con amido éter, imidazopiridinaminas sustituidas con sulfonamido éter, imidazopiridinéteres sustituidos con urea e imidazopiridinaminas sustituidas con tioéter; imidazoquinolinaminas con puentes en 1,2; cicloalquilimidazopiridinaminas condensadas en 6,7; imidazonaftiridinaminas; tetrahidroimidazonaftiridinaminas; oxazoloquinolinaminas; tiazoloquinolinaminas; oxazolopiridinaminas; tiazolopiridinaminas; oxazolonaftiridinaminas;
40 tiazolonaftiridinaminas; y dímeros de 1H-imidazo condensados con piridinaminas, quinolinaminas, tetrahidroquinolinaminas, naftiridinaminas y tetrahidronaftiridinaminas.
Compuestos incluyen una imidazoquinolinamina sustituida, una tetrahidroimidazoquinolinamina, una imidazopiridinamina, una imidazoquinolinamina con puente en 1,2, una cicloalquilimidazopiridinamina condensada
45 en 6,7, una imidazonaftiridinamina, una tetrahidroimidazonaftiridinamina, una oxazoloquinolinamina, una tiazoloquinolinamina, una oxazolopiridinamina, una tiazolopiridinamina, una oxazolonaftiridinamina y una tiazolonaftiridinamina.
Como se usa en el presente documento, una imidazoquinolinamina sustituida se refiere a una imidazoquinolinamina
50 sustituida con amida, una imidazoquinolinamina sustituida con sulfonamida, una imidazoquinolinamina sustituida con urea, una imidazoquinolinamina sustituida con aril éter, una imidazoquinolinamina sustituida con éter heterocíclico, una imidazoquinolinamina sustituida con amido éter, una imidazoquinolinamina sustituida con sulfonamido éter, un imidazoquinolinéter sustituido con urea, una imidazoquinolinamina sustituida con tioéter, o una imidazoquinolinamina sustituida con 6-, 7-, 8-o 9-arilo o heteroarilo.
55 Los análogos de guanosina que funcionan como ligandos de TLR7 incluyen ciertos ribonucleótidos y desoxirribonucleótidos de guanina sustituidos en C8 y disustituidos en N7,C8 que incluyen, pero no se limitan a, loxoribina (7-alil-8-oxoguanosina), 7-tia-8-oxo-guanosina (TOG), 7-deazaguanosina y 7-deazadesoxiguanosina (Lee et al., 2003). La bropirimina (PNU-54461), una 5-halo-6-fenil-pirimidinona, y los análogos de bropirimina se describen
60 en la bibliografía y también son adecuados para su uso. Véase, por ejemplo, Vroegop et al. (1999). Ejemplos adicionales de guanosinas sustituidas en C8 adecuadas incluyen, pero no se limitan a, 8-mercaptoguanosina, 8bromoguanosina, 8-metilguanosina, 8-oxo-7,8-dihidroguanosina, C8-arilamino-2'-desoxiguanosina, C8-propinilguanosina, ribonucleósidos de guanina sustituidos en C8 y N7 tales como 7-alil-8-oxoguanosina (loxoribina) y 7metil-8-oxoguanosina, 8-aminoguanosina, 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina y 8-hidroxiguanosina.
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agonista de TLR8 es una imidazopiridinamina sustituida con amido éter. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una imidazopiridinamina sustituida con sulfonamido éter. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es un imidazopiridinéter sustituido con urea. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una imidazopiridinamina sustituida con tioéter.
5 En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una imidazoquinolinamina unida con puentes en 1,2. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una cicloalquilimidazopiridinamina condensada en 6,7.
En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una imidazonaftiridinamina. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una tetrahidroimidazonaftiridinamina. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una oxazoloquinolinamina. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una tiazoloquinolinamina. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una oxazolopiridinamina. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una tiazolopiridinamina. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una oxazolonaftiridinamina. En otra realización alternativa, el agonista de TLR8 es una tiazolonaftiridinamina.
15 En otra realización alternativa más, el agonista de TLR8 es un dímero de 1H-imidazo condensado con una piridinamina, quinolinamina, tetrahidroquinolinamina, naftiridinamina o una tetrahidronaftiridinamina.
En algunas realizaciones, el agonista de TLR8 es un agonista de TLR8 selectivo, por ejemplo, el agonista modula la actividad celular mediante TLR8, pero no modula la actividad celular mediante TLR7. Agonistas selectivos de TLR8 incluyen aquellos en la publicación de patente de EE.UU. 2004/0171086. Tales compuestos agonistas selectivos de TLR8 incluyen, pero no se limitan a, los compuestos mostrados en la publicación de patente de EE.UU. nº 2004/0171086 que incluyen N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}quinolin-3carboxamida, N-{4-[4-amino-2-(2-metoxietil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]butil}quinoxolin-2-carboxamida y N-[4-(4
25 amino-2-propil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]morfolin-4-carboxamida.
Otros agonistas selectivos de TLR8 adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina (patente de EE.UU. 6.110.929); N1-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naftridin-1-il)etil]-2-amino-4metilpentanamida (patente de EE.UU. 6.194.425); N1-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]-2-fenoxibenzamida (patente de EE.UU. 6.451.810); N1-[2-(4-amino-2-butil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etil]-1propanosulfonamida (patente de EE.UU. 6.331.539); N-{2-[2-(4-amino-2-etil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)etioxi]etil}N'-fenilurea (publicación de patente de EE.UU. 2004/0171086); 1-{4-[3,5-diclorofenil)tio]butil}-2-etil-1H-imidazo[4,5c]quinolin-4-amina (publicación de patente de EE.UU. 2004/0171086); N-{2-[4-amino-2-(etoximetil)-1H-imidazo[4,5c]quinolin-1-il]etil}-N'-(3-cianofenil)urea (documento WO 00/76518 y publicación de patente de EE.UU. nº
35 2004/0171086); y 4-amino-!,!-dimetil-2-metoxietil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-etanol (patente de EE.UU. 5.389.640). Para su uso como agonistas selectivos de TLR8 están incluidos los compuestos en la publicación de patente de EE.UU. nº 2004/0171086. También es adecuado para su uso el compuesto 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin4-amina (Gorden et al., 2005, arriba).
Agonistas de TLR9. Agonistas de TLR9 adecuados incluyen agonistas de TLR9 aislados que se producen naturalmente; y agonistas de TLR9 sintéticos. Los agonistas de TLR9 aislados de una fuente que se produce naturalmente de agonista de TLR9 están generalmente purificados, por ejemplo, el agonista de TLR9 purificado es al menos aproximadamente el 80 % puro, al menos aproximadamente el 90 % puro, al menos aproximadamente el 95 % puro, al menos aproximadamente el 98 % puro, al menos aproximadamente el 99 % puro, o más del 99 % puro. 45 Los agonistas de TLR9 sintéticos se preparan por métodos convencionales, y son generalmente al menos aproximadamente el 80 % puros, al menos aproximadamente el 90 % puros, al menos aproximadamente el 95 % puros, al menos aproximadamente el 98 % puros, al menos aproximadamente el 99 % puros, o más del 99 % puros.
Los agonistas de TLR9 incluyen agonistas de TLR9 que no están unidos a ningún otro compuesto. Los agonistas de TLR9 incluyen agonistas de TLR9 que están unidos, covalentemente o no covalentemente, a un segundo compuesto. En algunas realizaciones, un agonista de TLR9 está unido a otro compuesto directamente. En otras realizaciones, un agonista de TLR9 está unido a otro compuesto mediante un conector.
Ejemplos de agonistas de TLR9 (también denominados en el presente documento “ligandos de TLR9”) incluyen
55 ácidos nucleicos que comprenden la secuencia 5'-CG-3' (un “ácido nucleico CpG”), en ciertos aspectos C está sin metilar. Los términos “polinucleótido” y “ácido nucleico”, como se usan indistintamente en el presente documento en el contexto de moléculas de ligandos de TLR9, se refieren a un polinucleótido de cualquier longitud, y engloba, entre otros, oligonucleótidos mono y bicatenarios (que incluyen desoxirribonucleótidos, ribonucleótidos, o ambos), oligonucleótidos modificados, y oligonucleósidos, solos o como parte de una construcción de ácidos nucleicos mayor, o como parte de un conjugado con una molécula no de ácido nucleico tal como un polipéptido. Así, un ligando de TLR9 puede ser, por ejemplo, ADN monocatenario (ADNmc), ADN bicatenario (ADNbc), ARN monocatenario (ARNmc) o ARN bicatenario (ARNbc). Los ligandos de TLR9 también engloban ARN o ADN bacteriano (por ejemplo, micobacteriano) desintoxicado en bruto, además de plásmidos enriquecidos enriquecidos en un ligando de TLR9. En algunas realizaciones, un “plásmido enriquecido en un ligando de TLR9” se refiere a un
65 plásmido lineal o circular que comprende o se manipula para comprender un mayor número de motivos CpG que los normalmente encontrados en ADN de mamífero.
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la que N es cualquier base; 5'-Nx(CG)nNy en la que N es cualquier base, en la que x e y son independientemente cualquier número entero de 0 a 200, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11-15, 16-20, 21-25, 25-30, 30-50, 50-75, 75-100, 100-150 ó 150-200; y n es cualquier número entero que es 1 o mayor, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o mayor. 5'-Nx(TCG)nNy en la que N es cualquier base, en la que x e y son independientemente cualquier
5 número entero de 0 a 200, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11-15, 16-20, 21-25, 25-30, 30-50, 50-75, 75100, 100-150 ó 150-200; y n es cualquier número entero que es 1 o mayor, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o mayor. 5'-(TCG)n-3' en la que n es cualquier número entero que es 1 o mayor, por ejemplo, para proporcionar un ligando de TLR9 basado en TCG (por ejemplo, en la que n=3, el polinucleótido comprende la secuencia 5'-TCGNNTCGNNTCG-3'; SEC ID Nº: 3); 5'-Nm-(TCG)n-Np-3', en la que N es cualquier nucleótido, en la que m es cero, uno, dos o tres, en la que n es cualquier número entero que es 1 o mayor, y en la que p es uno, dos, tres o cuatro; 5'-Nm-(TCG)n-Np-3' en la que N es cualquier nucleótido, en la que m es cero a 5, y en la que n es cualquier número entero que es 1 o mayor, en la que p es cuatro o mayor, y en la que la secuencia N-N-N-N comprende al menos dos dinucleótidos CG que son tanto contiguos entre sí como que están separados por un nucleótido, dos nucleótidos o tres nucleótidos; y 5'-Purina-Purina-CG-Pirimidina-TCG-3'.
15 Si un ligando de TLR9 de ácido nucleico comprende una secuencia de fórmula: 5'-Nm-(TCG)n-Np-3' en la que N es cualquier nucleótido, en la que m es cero a 5 y en la que n es cualquier número entero que es 1 o mayor, en la que p es cuatro o mayor y en la que la secuencia N-N-N-N comprende al menos dos dinucleótidos CG que son tanto contiguos entre sí como que están separados por un nucleótido, dos nucleótidos o tres nucleótidos, ligandos de TLR9 a modo de ejemplo útiles en la invención incluyen, pero no se limitan necesariamente a: (1) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es NNCGNNCG; (2) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es AACGTTCG;
(3) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es TTCGAACG; (4) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es TACGTACG; (5) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es ATCGATCG; (6) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es CGCGCGCG; (7) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es GCCGGCCG;
25 (8) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es CCCGGGCG; (9) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es GGCGCCCG; (10) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es CCCGTTCG; (11) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es GGCGTTCG; (12) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es TTCGCCCG;
(13) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es TTCGGGCG; (14) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es AACGCCCG; (15) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es AACGGGCG; (16) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es CCCGAACG; y (17) una secuencia de la fórmula en la que n=2 y Np es GGCGAACG; y en la que, en cualquiera de 1-17, m=cero, uno, dos o tres.
Si un ligando de TLR9 de ácido nucleico comprende una secuencia de fórmula: 5'-Nm-(TCG)n-Np-3' en la que N es cualquier nucleótido, en la que m es cero, uno, dos, o tres, en la que n es cualquier número entero que es 1 o mayor,
35 y en la que p es uno, dos, tres o cuatro, ligandos de TLR9 a modo de ejemplo útiles en la invención incluyen, pero no se limitan necesariamente a: (1) una secuencia de la fórmula en la que m=cero, n=1 y Np es T-T-T; (2) una secuencia de la fórmula en la que m=cero, n=1 y Np es T-T-T-T; (3) una secuencia de la fórmula en la que m=cero, n=1 y Np es C-C-C-C; (4) una secuencia de la fórmula en la que m=cero, n=1 y Np es A-A-A-A; (5) una secuencia de la fórmula en la que m=cero, n=1 y Np es A-G-A-T; (6) una secuencia de la fórmula en la que Nm es T, n=1 y Np es T-T-T; (7) una secuencia de la fórmula en la que Nm es A, n=1 y Np es T-T-T; (8) una secuencia de la fórmula en la que Nm es C, n=1 y Np es T-T-T; (9) una secuencia de la fórmula en la que Nm es G, n=1 y Np es T-T-T; (10) una secuencia de la fórmula en la que Nm es T, n=1 y Np es A-T-T; (11) una secuencia de la fórmula en la que Nm es A, n=1 y Np es A-T-T; y (12) una secuencia de la fórmula en la que Nm es C, n=1 y Np es A-T-T.
45 La estructura de núcleo de un ligando de TLR9 útil en la invención puede estar flanqueada en la dirección 5' y/o en la dirección 3' por cualquier número o composición de nucleótidos o nucleósidos. En algunas realizaciones, la secuencia de núcleo de un ligando de TLR9 tiene al menos 6 bases u 8 bases de longitud, y el ligando de TLR9 completo (secuencias de núcleo más secuencias flanqueantes 5', 3' o ambas) tiene normalmente entre 6 bases y 8 bases, y hasta aproximadamente 200 bases de longitud.
Ligandos de TLR9 basados en ADN útiles en la invención incluyen, pero no se limitan necesariamente a, polinucleótidos que comprenden una o más de las siguientes secuencias de nucleótidos: AGCGCT, AGCGCC, AGCGTT, AGCGTC, AACGCT, AACGCC, AACGTT, AACGTC, GGCGCT, GGCGCC, GGCGTT, GGCGTC, GACGCT, GACGCC, GACGTT, GACGTC, GTCGTC, GTCGCT, GTCGTT, GTCGCC, ATCGTC, ATCGCT,
55 ATCGTT, ATCGCC, TCGTCG y TCGTCGTCG.
Ligandos de TLR9 adicionales útiles en la invención incluyen, pero no se limitan necesariamente a, polinucleótidos que comprenden una o más de las siguientes secuencias de nucleótidos: TCGXXXX, TCGAXXX, XTCGXXX, XTCGAXX, TCGTCGA, TCGACGT, TCGAACG, TCGAGAT, TCGACTC, TCGAGCG, TCGATTT, TCGCTTT, TCGGTTT, TCGTTTT, TCGTCGT, ATCGATT, TTCGTTT, TTCGATT, ACGTTCG, AACGTTC, TGACGTT, TGTCGTT, TCGXXX, TCGAXX, TCGTCG, AACGTT, ATCGAT, GTCGTT, GACGTT, TCGXX, TCGAX, TCGAT, TCGTT, TCGTC, TCGA, TCGT, TCGX y TCG (en las que “X” es cualquier nucleótido).
Ligandos de TLR9 basados en ADN útiles en la invención incluyen, pero no se limitan necesariamente a,
65 polinucleótidos que comprenden las siguientes secuencias de nucleótidos octaméricas: AGCGCTCG, AGCGCCCG, AGCGTTCG, AGCGTCCG, AACGCTCG, AACGCCCG, AACGTTCG, AACGTCCG, GGCGCTCG, GGCGCCCG,
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GGCGTTCG, GGCGTCCG, GACGCTCG, GACGCCCG, GACGTTCG y GACGTCCG.
Un ligando de TLR9 útil en llevar a cabo un método objeto puede comprender uno o más de cualquiera de los motivos CpG anteriores. Por ejemplo, un ligando de TLR9 útil en la invención puede comprender un único caso o
5 múltiples casos (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o más) del mismo motivo CpG. Alternativamente, un ligando de TLR9 puede comprender múltiples motivos CpG (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o más) en los que al menos dos de los múltiples motivos CpG tienen diferentes secuencias consenso, o en los que todos los motivos CpG en el ligando de TLR9 tienen diferentes secuencias consenso.
Un ligando de TLR9 útil en la invención puede o puede no incluir regiones palindrómicas. Si está presente, un palíndromo puede extenderse solo a un motivo CpG, si está presente, en la secuencia de hexámero u octámero de núcleo, o puede englobar más de la secuencia de hexámero u octámero, además de secuencias de nucleótidos flanqueantes.
15 Ligandos de TLR9 multiméricos. En algunas realizaciones, un ligando de TLR9 es multimérico. Un ligando de TLR9 multimérico comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más ligandos de TLR9 de ácido nucleico individuales (monoméricos), como se ha descrito anteriormente, ligados mediante enlaces no covalentes, ligados mediante enlaces covalentes, y tanto ligados directamente entre sí como ligados mediante uno o más espaciadores. Espaciadores adecuados incluyen moléculas de ácido nucleico y no de ácido nucleico, en tanto que sean biocompatibles. En algunas realizaciones, el ligando de TLR9 multimérico comprende una matriz lineal de ligandos de TLR9 monoméricos. En otras realizaciones, un ligando de TLR9 multímero es una matriz ramificada, o dendrímera, de ligandos de TLR9 monoméricos.
En algunas realizaciones, un ligando de TLR9 multimérico tiene la estructura general (X1)n(X2)n en la que X es un
25 ligando de TLR9 de ácido nucleico como se ha descrito anteriormente, y que tiene una longitud de aproximadamente 6 nucleótidos a aproximadamente 200 nucleótidos, por ejemplo, de aproximadamente 6 nucleótidos a aproximadamente 8 nucleótidos, de aproximadamente 8 nucleótidos a aproximadamente 10 nucleótidos, de aproximadamente 10 nucleótidos a aproximadamente 12 nucleótidos, de aproximadamente 12 nucleótidos a aproximadamente 15 nucleótidos, de aproximadamente 15 nucleótidos a aproximadamente 20 nucleótidos, de aproximadamente 20 nucleótidos a aproximadamente 25 nucleótidos, de aproximadamente 25 nucleótidos a aproximadamente 30 nucleótidos, de aproximadamente 30 nucleótidos a aproximadamente 40 nucleótidos, de aproximadamente 40 nucleótidos a aproximadamente 50 nucleótidos, de aproximadamente 50 nucleótidos a aproximadamente 60 nucleótidos, de aproximadamente 60 nucleótidos a aproximadamente 70 nucleótidos, de aproximadamente 70 nucleótidos a aproximadamente 80 nucleótidos, de aproximadamente 80 nucleótidos a
35 aproximadamente 90 nucleótidos, de aproximadamente 90 nucleótidos a aproximadamente 100 nucleótidos, de aproximadamente 100 nucleótidos a aproximadamente 125 nucleótidos, de aproximadamente 125 nucleótidos a aproximadamente 150 nucleótidos, de aproximadamente 150 nucleótidos a aproximadamente 175 nucleótidos, o de aproximadamente 175 nucleótidos a aproximadamente 200 nucleótidos; y en la que n es cualquier número de uno a aproximadamente 100, por ejemplo, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, de 10 a aproximadamente 15, de 15 a aproximadamente 20, de 20 a aproximadamente 25, de 25 a aproximadamente 30, de 30 a aproximadamente 40, de 40 a aproximadamente 50, de 50 a aproximadamente 60, de 60 a aproximadamente 70, de 70 a aproximadamente 80, de 80 a aproximadamente 90, o de 90 a aproximadamente 100. En estas realizaciones, X y X2 se diferencian en la secuencia de nucleótidos entre sí por al menos un nucleótido, y pueden diferenciarse en la secuencia de nucleótidos entre sí por dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más bases.
45 Como se observa anteriormente, en algunas realizaciones, un ligando de TLR9 multimérico objeto comprende un ligando de TLR9 separado de un ligando de TLR9 adyacente por un espaciador. En algunas realizaciones, un espaciador es un ácido nucleico no de ligando de TLR9. En otras realizaciones, un espaciador es un resto no de ácido nucleico. Espaciadores adecuados incluyen aquellos descritos en la publicación de patente de EE.UU. 20030225016. Un ligando de TLR9 se multimeriza usando cualquier método conocido.
Modificaciones de ligandos de TLR9. Un ligando de TLR9 adecuado para su uso en una composición objeto puede modificarse en una variedad de formas. Por ejemplo, un ligando de TLR9 puede comprender modificaciones en el grupo fosfato del esqueleto (por ejemplo, enlaces internucleotídicos de metilfosfonato, fosforotioato,
55 fosforoamidato y fosforoditioato), modificaciones que pueden, por ejemplo, potenciar su estabilidad in vivo, haciéndolos particularmente útiles en aplicaciones terapéuticas. Una modificación del grupo fosfato particularmente útil es la conversión en las formas de fosforotioato o fosforoditioato de un ligando de TLR9 de ácido nucleico. Los fosforotioatos y fosforoditioatos son más resistentes a la degradación in vivo que sus homólogos de oligonucleótido no modificados, aumentando las semividas de los ligandos de TLR9 y haciéndolos más disponibles para el sujeto que está tratándose.
Otros ligandos de TLR9 modificados englobados por la presente invención incluyen ligandos de TLR9 que tienen modificaciones en el extremo 5', el extremo 3', o ambos de los extremos 5' y 3'. Por ejemplo, el extremo 5' y/o 3' pueden asociarse covalentemente o no covalentemente a una molécula (tanto ácido nucleico, no ácido nucleico, 65 como ambos) para, por ejemplo, aumentar la biodisponibilidad del ligando de TLR9, aumentar la eficiencia de captación si es deseable, facilitar la administración a células de interés y similares. Moléculas para la conjugación
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con un ligando de TLR9 incluyen, pero no se limitan necesariamente a, colesterol, fosfolípidos, ácidos grasos, esteroles, sacáridos, polipéptidos (por ejemplo, inmunoglobulinas), péptidos, antígenos (por ejemplo, péptidos, moléculas pequeñas, etc.), moléculas de ácidos nucleicos lineales o circulares (por ejemplo, un plásmido), soportes insolubles, polipéptidos terapéuticos y similares. Polipéptidos terapéuticos que son adecuados para la unión a un
5 agonista de TLR9 incluyen, pero no se limitan a, un factor de crecimiento celular dendrítico (por ejemplo, GM-CSF); una citocina; un interferón (por ejemplo, un IFN-!, un IFN-∀, etc.); un antagonista de TNF-!; y similares.
Un ligando de TLR9 está en algunas realizaciones ligado (por ejemplo, conjugado, ligado covalentemente, asociado no covalentemente a, o adsorbido sobre) un soporte insoluble. Un ejemplo no limitante a modo de ejemplo de un soporte insoluble es poli(D,L-lactida-co-glicolida) catiónica.
Conjugados de ligando de TLR9 adicionales, y métodos para prepararlos, se conocen en la técnica y se describen en, por ejemplo, los documentos WO 98/16427 y WO 98/55495. Así, el término ligando de TLR9” incluye conjugados que comprenden un ligando de TLR9 de ácido nucleico.
15 Un polipéptido, por ejemplo, un polipéptido terapéutico, puede conjugarse directamente o indirectamente, por ejemplo, mediante una molécula de conector, a un ligando de TLR9. Se conocen en la técnica una amplia variedad de moléculas de conector y pueden usarse en los conjugados. El enlace del péptido con el oligonucleótido puede ser mediante una cadena lateral reactiva con péptido, o el extremo N o C del péptido. El enlace del oligonucleótido con el péptido puede ser en cualquiera de los extremos 3' o 5', o interno. Un conector puede ser una molécula orgánica, inorgánica o semiorgánica, y puede ser un polímero de una molécula orgánica, una molécula inorgánica, o un copolímero que comprende tanto moléculas inorgánicas como orgánicas.
Si están presentes, las moléculas de conector son generalmente de longitud suficiente para permitir que los
25 oligonucleótidos y/o polinucleótidos y un polipéptido ligado permitan algún movimiento flexible entre el oligonucleótido y el polipéptido. Las moléculas de conector tienen generalmente aproximadamente 6-50 átomos de longitud. Las moléculas de conector también pueden ser, por ejemplo, arilacetileno, oligómeros de etilenglicol que contienen 2-10 unidades de monómero, diaminas, diácidos, aminoácidos, o combinaciones de los mismos. Otras moléculas de conector que pueden unirse a oligonucleótidos pueden usarse en vista de la presente divulgación.
b. Agonista de receptor similar a NOD (NLR)
Los receptores similares a NOD (NLR) son proteínas citoplásmicas que pueden tener una variedad de funciones en la regulación de respuestas inflamatorias y apoptósicas. Se han encontrado aproximadamente 20 de estas proteínas
35 en el genoma de mamífero e incluyen dos subfamilias principales llamadas NOD y NALP, el transactivador de clase II del MHC (CIITA), y algunas otras moléculas (por ejemplo, IPAF y BIRC1). El actual entendimiento sugiere que algunas de estas proteínas reconocen moléculas endógenas o microbianas o respuestas a tensión y forman oligómeros que activan caspasas inflamatorias (por ejemplo, caspasa 1) causando la escisión y activación de importantes citocinas inflamatorias tales como IL-1, y/o activan la ruta de señalización de NF-κB para inducir la producción de moléculas inflamatorias. La familia de NLR se conoce bajo varios nombres diferentes, que incluye la familia CATERPILLER (o CLR) o NOD-LRR.
Los ligandos son actualmente conocidos para NOD1 y NOD2. NOD1 reconoce una molécula llamada meso-DAP, que es un peptidoglicano constituyente de solo bacterias Gram-negativas. Las proteínas NOD2 reconocen MDP
45 intracelular (muramildipéptido), que es un peptidoglicano constituyente de tanto bacterias Gram-positivas como Gram-negativas. NODS transduce señales en la ruta de las NF-κB y MAP cinasas mediante la serina-treonina cinasa llamada RIP2. Las proteínas NOD se llaman así ya que contienen un dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que se une al nucleótido trifosfato. Los NOD señalizan mediante dominios CARD del extremo N para activar acontecimientos de inducción del gen en la dirección 3', e interaccionan con moléculas microbianas por medio de una región de repeticiones ricas en leucina (LRR) del extremo C.
Al igual que NOD, las proteínas NALP contienen LRR del extremo C, que parecen actuar como dominio regulador y pueden participar en el reconocimiento de patógenos microbianos. También al igual que NOD, estas proteínas también contienen un sitio de unión al nucleótido (NBS) para el nucleótido trifosfatos. La interacción con otras
55 proteínas (por ejemplo, la molécula adaptadora ASC) está mediada mediante el dominio de pirina del extremo N (PYD). Hay 14 miembros de esta subfamilia en seres humanos (llamados NALP1 a NALP14). Las mutaciones en NALP3 son responsables de las enfermedades autoinflamatorias síndrome autoinflamatorio familiar por frío, síndrome de Muckle-Wells y enfermedad inflamatoria multisistémica de aparición neonatal. Los activadores de NALP3 incluyen muramildipéptido, ADN bacteriano, ATP, toxinas, ARN bicatenario, paramixovirus y cristales de ácido úrico.
También se ha mostrado que otros NLR tales como IPAF y NAIP5/Birc1e activan caspasa-1 en respuesta a Salmonella y Legionella.
65 Los agonistas de NLR incluyen, pero no se limitan a, GM-tripéptido (Shigella flexneri), mesolantionina (Helicobacter pilori), meso-DAP, #-D-Glu-DAP (iEDAP) (Enteroinvasive Escherichia coli), D-lactil-L-ala-#-Glu-meso-DAP-Gly
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