ES2532853T3 - Derivados de 1,3-dihidro-isoindol - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 representa A, R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet, R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo, R3 representa Hal, OH, CN, NO2, C(O)H, NH2, COOH, COOA, C>=CH, C≡C-CH2OH, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr o X-(CH2)nHet, en donde X representa: un enlace -O-, -CO-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)NA', -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA'-, -NH-, -NA'-, -NHSO2-, - NA'SO2-, -NHCO-, -NA'CO-, -NHCONH- o -NA'CONH-, R3' representa H, A, Hal, OA o CN, A, A', respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1- átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, CO, NH, NR5 15 y/o por grupos -CH>=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o R4, o cicloalquilo con 3-7 átomos de C, A y A', junto con el átomo de N al que están unidos, representan también un heterociclo monocíclico saturado no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA y/o >=O (oxígeno de carbonilo), el cual puede contener además de 1 a 3 átomos de N, O y/o de S, R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 u OR6, R5 representa cicloalquilo con 3-7 átomos de C, cicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C, Alk o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1-5 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe ó NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, R6 y R7, de forma conjunta representan también una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde 1-3 átomos de C no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 o NCOOR530 , Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C, Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr', (CH2)nHet', (CH2)nOA, (CH2)nOH, S(O)mA, NO2, (CH2)nNR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 y/o NR6SO2R7, Ar' representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-sustituido por Hal, A, CN, fenilo, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR 6R7 y/o NR6SO2R7, Het representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, CN, Ar', Het', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, >=S, >=NR8, >=NR8R4 y/o >=O (oxígeno de carbonilo), Het' representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A, CN, Ar', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, >=S, >=NR8, >=NR8R4 y/o >=O (oxígeno de carbonilo), R8 representa H o A, Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 ó 2, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Description
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en li Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), en Ij R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,
R7 y R2 , junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo, R3 representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’, C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X(CH2)nHet, en donde X representa:
un enlace u -O-, R3’ representa H, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no
contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,
R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, OR6 o NR6R7, R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,
Ar representa fenilo,
Het representa un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4, en Ik R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet, R1 y R2 , junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo,
R3
representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’, C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X(CH2)nHet, en donde X representa: un enlace u -O-,
R3’ representa H, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,
R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, OR6 o NR6R7,
R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, Ar representa fenilo, Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o
piperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
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así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción. Los compuestos acordes a la invención y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, de la editoria Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.
Las sustancias iniciales, en caso de que así se lo desee, pueden formarse también in situ, de manera que no se les aisla de la mezcla reactiva, sino que se les hace reaccionar de forma inmediata para formar los compuestos según la invención.
Por lo general, los compuestos iniciales son conocidos. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, éstos pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos.
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III.
En los compuestos de la fórmula II, de manera preferente, L representa F, Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado funcionalmente de forma reaccionable, como por ejemplo un éster activado, una imidazolida o alquilsulfoniloxi con 16 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluormetilsulfoniloxi) o aril-sulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil-o p-tolilsulfoniloxi). En los compuestos de la fórmula II, de manera preferente, L representa Cl.
La reacción tiene lugar generalmente en un disolvente inerte, en presencia de un medio fijador de ácido, preferentemente de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio. También puede ser conveniente agregar una base orgánica como trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina.
Si un compuesto de la fórmula II, en donde L representa OH, se hace reaccionar con una amina, entonces preferentemente se agrega un reactivo de acoplamiento, antes y/o durante la reacción, por ejemplo etil-2-etoxi-1,2dihidroquinolin-1-carboxilato o ácido propano fosfónico-cicloanhídrido.
La reacción tiene lugar de acuerdo con métodos que son conocidos por el experto. En primer lugar, la reacción tiene lugar en un disolvente adecuado.
Como disolventes son adecuados por ejemplo los hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc.-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil eter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2-dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Como disolvente se considera especialmente preferente el acetonitrilo o DMF.
El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos 0° y 150°, normalmente entre 15° y 120° y de forma especialmente preferente entre 50° y 100° C.
Es posible además convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, convirtiendo un radical R3 en otro radical R3, por ejemplo reduciendo grupos nitro a grupos amino, por ejemplo a través de hidrogenación en níquel Raney o carbono Pd en un disolvente inerte como metanol o etanol, y/o convirtiendo un grupo éster en un grupo carboxi y/o un grupo aldehído en un amino alquilado a través de una aminación reductiva y/o esterificando grupos carboxi a través de una reacción con alcoholes y/o transformando un cloruro de ácido en una amida ácida a través de una reacción con una amina. Es posible además alquilar grupos amino y/o hidroxi libres de forma convencional con un cloruro o un anhidrido de ácido o con un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un disolvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60º y +30°.
Las disociaciones de éter tienen lugar igualmente de acuerdo con métodos que son conocidos por el experto.
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resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Los compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados a través de medios como (C1-C4) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de butilo terciario; Di(C1-C4) alquil sulfatos, por ejemplo sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; (C10-C18) halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como (C1-C4)halogenuros de alquilo, por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Mediante sales de este tipo pueden preparase tanto compuestos acordes a la invención solubles en agua como solubles en aceite.
Con relación a las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente, se consideran preferentes el acetato, tifluoracetato, besilato,citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Las sales de adición ácida de los compuestos básicos acordes a la invención se producen debido a que la forma base libre se pone en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. La base libre puede ser regenerada al poner en contacto la forma de sal con una base, aislando la base libre del modo tradicional. Las formas de base libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de base libres.
Tal como se ha indicado, las sales de adición básica de los compuestos acordes a la invención, farmacéuticamente aceptables, se forman con metales o aminas como metales alcalinos y metales de tierra alcalina o como aminas orgánicas. El sodio, potasio, magnesio y calcio se consideran metales preferentes. Como aminas orgánicas preferentes se consideran la N,N’-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilD-glucamina y procaína.
Las sales de adición básica de compuestos ácidos acordes a la invención se producen debido a que la forma del ácido libre se pone en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, de manera que la sal se presenta del modo tradicional. El ácido libre puede ser regenerado al poner en contacto la forma de la sal con un ácido, aislando el ácido libre del modo tradicional. Las formas de ácidos libres se diferencian en cierto modo de sus formas de sal correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares; no obstante, dentro del marco de la presente invención, las sales corresponden a sus respectivas formas de ácidos libres.
Si un compuesto acorde a la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente aceptables de esta clase, entonces la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas figuran por ejemplo el bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, sal disódica, y trihidrocloruro, lo cual sin embargo no debe considerarse de forma restrictiva.
Con respecto a lo mencionado anteriormente, puede observarse que, dentro de este contexto, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" debe entenderse como un componente activo que contiene un compuesto acorde a la invención en forma de una de sus sales, en particular cuando esta forma de sal, en comparación con la forma libre del componente activo o de otra forma de sal del componente activo utilizada anteriormente, proporciona a la sustancia activa propiedades farmacocinéticas mejoradas. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del componente activo puede también otorgar a este componente activo primero una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede influenciar positivamente la farmacodinámica de este componente activo con respecto a su efectividad terapéutica en el organismo.
Los compuestos acordes a la invención, debido a su estructura molecular, pueden ser quirales y, conforme a ello, pueden presentarse en diferentes formas enantioméricas. Por tanto, pueden presentarse en forma activa racémica u óptica.
Puesto que la efectividad farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos acordes a la invención puede ser diferente, puede ser conveniente utilizar enantiómeros. En estos casos, el producto final o ya los productos intermedios pueden ser separados en compuestos enantioméricos a través de estrategias químicas o físicas conocidas por el experto, o pueden ser empleados directamente de ese modo en la síntesis.
En el caso de aminas racémicas, a partir de la mezcla, se forman diastereómeros a través de la reacción con un agente separador ópticamente activo. Como agentes separadores son apropiados por ejemplo los ácidos ópticamente activos, como las formas R y S del ácido tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido
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[3H]17AAG: 0,08 µM.
Al finalizar la reacción, el líquido sobrenadante en la placa microtituladora es aspirado con la ayuda de un conjunto de tubos de vacío (Multiscreen Separation System, Millipore) y el filtro es lavado dos veces. Las placas microtituladoras son medidas en un contador beta (Microbeta, Wallac) con centelleador (Microscint 20, Packard).
En base a los valores por "conteo por minuto"-se determina el % del control y, en base a ello, se calcula el valor IC50 de un compuesto.
Tabla I
- Inhibición de la HSP90 a través de algunos compuestos representativos de la fórmula I, acordes a la invención
- Compuestos de la fórmula I
- IC50
- Nº
- “A1”
- A
- “A2”
- A (no acorde a la invención)
- “A3”
- A
- “A6”
- A
- “A7”
- A
- “A8”
- A
- “A32”
- A
- “A33”
- A
- “A34”
- A
- “A35”
- A
- “A38”
- A
- “A39”
- A
- “A40”
- A
- “A41”
- A
- “A42”
- A
- “A43”
- A
- “A44”
- A
- “A45”
- A
- “A46”
- A
- “A47”
- A
- “A48”
- A
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- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- 5-[(N-metil-N-bencil-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
- 5-[(N-metil-N-[metilen-2-furil]-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
- 5-[(N-metil-N-propil-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
- 5-[(N-metil-N-etil-amino)carbonil]-2,4-bis-benciloxi-ácido benzoico
Producción de 2,3-dihidro-5-hidroxi-1H-isoindol (7):
5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico-terc.-butil éster (6): A 20,4 g (125 mmol) de hidroxi-isoindol-1,3
5 diona en 300 ml de THF (seca) se agregan a modo de goteo 750 ml de una solución de 1 M borano-THF, a -5°C durante un período de 60 min. A continuación se agita 2 horas a 22°C y después 16 horas a 80°C. Se enfría hasta alcanzar 0ºC, previamente se mezcla lentamente con 100 ml de metanol (¡exotérmico!) y 100 ml de 2M ácido clorhídrico. La mezcla así obtenida se agita 3 horas a 80°C, se enfría a 22°C y se mezcla con 100 ml de agua. La solución acuosa se extrae 3 veces, cada vez con 150 ml de diclorometano. A esa solución acuosa se agregan 27,8 g
10 (125 mmol) de di-terc. butildicarbonato y 12,6 g (125 mmol) de trietilamina y se agita 30 min a 22°C. Seguidamente se extrae 3 veces, cada vez con 100 ml de diclorometano, las fases orgánicas se secan medianto sulfato de sodio, se separan por filtración y el filtrado se concentra en vacío hasta desecarse. La trituración con petroléter da como resultado 6,7 g (22%) de cristales de color beige claro; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1, 90°C): δ[ppm] 7.093 (m, 1 H), 6.709 (m, 2H), 4.486 (m, 4H), 1.457 (s, 9H); MW 235.3.
15 2,3-dihidro-5-hidroxi-1H-isoindol hidrocloruro (7): 2 g (235,3 mmol) de 5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-ácido carboxílico-terc. butil éster se disuelven en 20 ml de una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano. Después de 1 hora a 22ºC se concentra en vacío hasta desecarse. Los cristales blancos obtenidos (1,4 g (96%) MW 171.6) se utilizan en las siguientes reacciones sin una purificación adicional.
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bis-benciloxi-N-butil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-benzamida, MW 635.8; Rt 1.487 min.
3.2 Producción de "A3": Este producto se obtiene de forma análoga a N-butil-2,4-dihidroxi-5-(5-hidroxi-1,3-dihidroisoindol 2-carbonil)-N-metil-benzamida ("A1") a través de la disociación de los grupos de protección bencilo. Rendimiento: 79 mg (22,1%) de N-butil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindole-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida ("A3"); 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1, 90°): δ [ppm] 7.269 (d, 1H), 7.158 (s, 1 H), 7.002 (s, 1 H), 6.946 (m, 1 H), 6.488 (s, 1 H), 4.775 (m, 4H), 4.335 (t, 2H), 3.532 (t, 2H), 3.338 (t, 2H), 2.915 (s, 3H), 2.902 (s, 6H), 1.534 (m, 2H), 1.275 (m, 2H), 0.865 (t, 3H); MW 455.6.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A4"
- N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
- "A5"
- N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
- "A6"
- N-butil-N-metil-5-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]benzamida 1,280 (polar) 498,59
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.076 (s, 1H), 7.087 (s, 1H), 7.282-6.922 (m, 2H), 6.494 (s, 1H), 4.791-4.667 (m, 4H), 4.333 (m, 2H), 3.955 (m, 2H), 3.721 (m, 2H), 3.573-3.491 (m, 4H), 3.299-3.189 (m, 4H), 2.874 (s, 3H), 1.482 (m, 2H), 1.216 (m, 2H), 0.817 (t, 3H)
- "A7"
- N-butil-N-metil-5-[5-(2-piperazin-1-il-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]benzamida 1,205 (polar) 497,61
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.057 (s, 1H), 7.099 (s, 1H), 7.266-6.925 (m, 2H), 6.499 (s, 1H), 4.828-4.677 (m, 4H), 4.339 (m, 2H), 3.677-3.298 (m, 12H), 2.875 (s, 3H), 1.478 (m, 2H), 1.212 (m, 2H), 0.810 (t, 3H)
- "A8"
- N-butil-N-metil-5-[5-(2-piperidin-1-il-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]benzamida 1,411 (polar) 496,62
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 8.082 (s, 1H), 7.084 (s, 1H), 7.274-6.922 (m, 2H), 6.492 (s, 1H), 4.797-4.673 (m, 4H), 4.315 (m, 2H), 3.506 (m, 4H), 3.300-3.161 (m, 2H), 3.003 (m, 2H), 2.874 (s, 3H), 1.808 (m, 2H), 1.706-1.374 (m, 6H), 1.218 (m, 2H), 0.816 (t, 3H)
E08785148
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A32"
- N-butil-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida 1,488 (polar) 442,48
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/ 90°C): δ [ppm] 7.228 (d, 1H), 7.185 (s, 1H), 6.952 (s, 1 H), 6.917 (s, 1H), 6.496 (s, 1H), 4.774 (m, 4H), 4.426 (s, 2H), 3.350 (t, 2H), 2.928 (s, 3H), 1.541 (m, 2H), 1.280 (m, 2H), 0.867 (t, 3H)
- "A33"
- N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida 1,483 452,51
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 7.276-7.153 (m, 2H), 6.931-6.907 (m, 2H), 6.551 (s, 1H), 4.773 (m, 4H), 4.068 (bs, 2H), 3.357 (bs, 2H), 2.934 (s, 3H), 2.653 (bs, 2H), 2.074 (m, 2H), 1.544 (m, 2H), 1.272 (bs, 2H), 0.874 (m, 3H)
- "A34"
- N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(2-hidroxietoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-Nmetil-benzamida 1,071 429,48
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 7.210-7.093 (m, 2H), 6.933-6.860 (m, 2H), 6.491 (s, 1H), 4.708 (m, 4H), 4.450 (s, 1H), 3.949 (bs, 2H), 3.704 (bs, 2H), 2.877 (s, 3H), 1.483 (m, 2H), 1.336 (m, 2H), 1.209 (m, 2H), 0.815 (m, 3H)
- "A35"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida 0,792 442,53
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA-d1): δ [ppm] 7.223 (d, 1H), 7.084 (s, 1H), 7.002-6.913 (m, 2H), 6.505 (s, 1H), 4.724 (m, 4H), 4.198 (t, 2H), 3.534 (t, 2H), 3.339 (t, 2H), 2.875 (s, 3H), 2.631 (s, 3H), 1.482 (m, 2H), 1.218 (m, 2H), 0.817 (t, 3H)
13-03-2015
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A36"
- N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil] -2,4dihidroxi-N-metil-benzamida 0,927 (polar) 470,58
- 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6/ 80°C): δ [ppm] 7.247 (d, 1H), 7.113 (s, 1H), 6.950 (s, 1H), 6.901-6.881 (m, 1H), 6.512 (s, 1H), 4.745 (d, 4H), 4.082 (t, 2H), 2.906 (s, 3H), 2.794 (s, 6H), 2.181-2.125 (m, 2H), 1.557-1.498 (m, 2H), 1.3071.234 (m, 2H), 0.867 (t, 3H)
- "A37"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-benzamida 1,358 (polar) 482,59
Ejemplo 4
Producción de N-butil-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-benzamida ("A9")
4.1 2,4-bis-benciloxi-N-butil-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida:
A una solución de 102 mg (0,18 mmol) de N-butil-2,4-dihidroxi-5-(5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-Nmetilbenzamida en 3 ml de acetonitrilo se agregan 249,8 mg (1,807 mmol) de carbonato de potasio y 31,7 mg (0,36 mmol) de carbonato de etileno. La suspensión se agita 16 horas a 80°C, se enfría a 22°C y se filtra. El residuo se 10 lava con acetonitrilo y los filtrados combinados se concentran en vacío hasta desecarse. 105 mg (98,9%) de 2,4-bis
E08785148
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A17"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5carboxilato de metilo
- "A18"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5carboxamida
- "A19"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ácido carboxílico
- "A20"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)benzamida
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A21"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida
- "A22"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)benzamida
- "A23"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida
- "A24"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2carbonil]-benzamida
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A25"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida
- "A26"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piridin-3-il-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)benzamida
- "A27"
- (E)-3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol5-il}-acrilato de metilo
- "A28"
- 3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5il}-ácido propiónico
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A29"
- N-butil-5-[5-(2-carbamoil-etil)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida
- "A30"
- N-butil-5-(5-etinil-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
- "A31
- N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(3-hidroxi-prop-1-inil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]N-metil-benzamida
- "A38"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida 1,945 445,53
- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.640-7.558 (m, 4H), 7.463-7.330 (m, 4H), 7.255 (s, 1H), 6.537 (s, 1H), 4.918 (s, 2H), 4.893 (s, 2H), 3.382 (t, 2H), 2.960 (s, 3H), 1.567 (t, 2H), 1.303 (m, 2H), 0.884 (t, 3H).
13-03-2015
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A39"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5carboxilato de metilo 1,466 427,47
- "A41"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5ácido carboxílico-dimetilamida 1,557 (polar) 440,51
- "A42"
- 0,946 412,46
- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.886-7.766 (m, 2H), 7.415-7.334 (m, 1H), 7.095 (s, 1H), 6.503 (s, 1H), 4.839 (s, 2H), 4.775 (s, 2H), 3.303 (t, 2H), 2.882 (s, 3H), 1.488 (t, 2H), 1.224 (m, 2H), 0.826 (m, 3H)
Ejemplo 10
De forma análoga a la producción de "A3" se obtienen los siguientes compuestos
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A40"
- N-butil-5-{5-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil}-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida 0,879 470,58
- "A43"
- 5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-N-(5-metiltiofen-2-ilmetil)-benzamida 1,437 (polar) 510,62
E08785148
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A44"
- 5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxiN-metil-benzamida 1,271 (polar) 480,53
- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.495 (s, 1H), 7.260-7.243 (m, 1H), 7.199 (s, 1H), 6.988 (s, 1H), 6.945-6.923 (m, 1H), 6.511 (s, 1H), 6.371-6.361 (m, 1H), 6.300-6.294 (m, 1H), 4.786 (s, 2H), 4.739 (s, 2H), 4.549 (s, 2H), 4.334 (t, 2H), 3.525 (t, 2H), 2.900 (s, 3H), 2.861 (s, 6H)
- "A45"
- N-bencil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida 1,387 (polar) 490,57
- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.359-7.200 (m, 8H), 6.954 (s, 1 H), 6.564 (s, 1 H), 4.786 (s, 2H), 4.739 (s, 2H), 4.549 (s, 2H), 4.334 (t, 2H), 3.525 (t, 2H), 2.900 (s, 3H), 2.861 (s, 6H)
- "A46"
- [5-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-fenil]-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3dihidro-isoindol-2-il]-metanona 1,426 (polar) 488,56
- "A47"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-metilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida 1,42 (polar) 456,55
- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 80°) δ[ppm] 7.247 (d, 1H), 7.113 (s, 1H), 6.950 (s, 1H), 6.901-6.881 (m, 1H), 6.512 (s, 1H), 4.745 (d, 4H), 4.082 (t, 2H), 2.906 (s, 3H), 2.674 (s, 3H), 2.181-2.125 (m, 2H), 1.557-1.498 (m, 2H), 1.307-1.234 (m, 2H), 0.867 (t, 3H)
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A48"
- 2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-(5-metiltiofen-2-ilmetil)-benzamida 1,441 (polar) 496,60
- "A49"
- N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilaminoetoxi)-1,3-dihidroisoindol-2carbonil]-benzamida 1,262 (polar) 466,51
- 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/TFA) δ[ppm] 7.495 (s, 1H), 7.260-7.243 (m, 1H), 7.199 (s, 1H), 6.988 (s, 1H), 6.945-6.923 (m, 1H), 6.511 (s, 1H), 6.371-6.361 (m, 1H), 6.300-6.294 (m, 1H), 4.786 (s, 2H), 4.739 (s, 2H), 4.549 (s, 2H), 4.334 (t, 2H), 3.525 (t, 2H), 2.869 (s, 3H), 2.649 (s, 3H)
- "A50"
- "A51"
-
imagen28
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A52"
- "A53“
- "A54"
- "A55"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A56"
- "A57"
- "A58"
- "A59"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A60"
- "A61"
-
imagen29
- "A62"
-
imagen30
- "A63"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A64"
- "A65"
- "A66"
- "A67"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A68"
- "A69"
-
imagen31
- "A70"
- "A71"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A72"
- "A73"
- "A74"
- "A75"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A76"
- "A77"
-
imagen32
- "A78"
-
imagen33
- "A79"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A80"
- "A81"
- "A82"
-
imagen34
- "A83"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A84"
- "A85"
- "A86"
- "A87"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A88"
- "A89"
- "A90"
- "A91"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A92"
- "A93"
- "A94"
- "A95"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A96"
- "A97"
- "A98"
- "A99"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A100"
- "A101"
- "A102"
-
imagen35
- "A103"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A104"
- "A105"
- "A106"
- "A107"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A108"
- "A109"
- "A110"
-
imagen36
- "A111"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A112"
- "A113"
- "A114"
- "A115"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A116"
- "A117"
- "A118"
- "A119"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A120"
- "A121"
- "A122"
- "A123"
13-03-2015 E08785148
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A124"
- "A125"
- "A126"
- "A127"
13-03-2015
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A128"
- "A129"
- "A130"
- "A131"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A132"
- "A133"
- "A134"
-
imagen37
- "A135"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A136"
- "A137"
-
imagen38
- "A138"
- "A139"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A140"
- "A141"
-
imagen39
- "A142"
- "A143"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A144"
- "A145"
- "A146"
-
imagen40
- "A147"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A148"
- "A149"
- "A150"
- "A151"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A152"
- "A153"
- "A154"
- "A155"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A156"
- "A157"
- "A158"
-
imagen41
- "A159"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A160"
- "A161"
- "A162"
- "A163"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A164"
- "A165"
-
imagen42
- "A166"
- "A167"
- "A168"
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A169"
-
imagen43
- "A170"
- "A171"
- "A172"
- "A173"
-
imagen44
- Compuesto
- Estructura y/o nombre Rt [min] M+H+
- "A174"
- "A175"
-
imagen45
Ejemplo A: Viales para inyección
Los siguientes ejemplos hacen referencia a preparaciones farmacéuticas:
5 Una solución de 100 g de un componente activo conforme a la invención y 5 g de fosfato disódico hidrogenado es estandarizada en 3 l de agua doblemente destilada con 2 n de ácido clorhídrico a un pH de 6,5; es filtrada de forma estéril, vertida en viales para inyección, liofilizada bajo condiciones estériles, donde dichos recipientes se cierran de forma estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de componente activo.
Ejemplo B: Supositorios
10 Una mezcla de 20 g de un componente activo conforme a la invención se funde con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de componente activo.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un componente activo conforme a la invención, 9,38 g de NaH2PO4 • 2
15 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se regula a un pH de 6,8; se completa 1 litro y se esteriliza a través de radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.
Ejemplo D: Pomada
Se mezclan 500 mg de un componente activo conforme a la invención con 99,5 g de vaselina, en condiciones 20 asépticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Una mezcla de 1 kg de componente activo, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 02 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio es comprimida del modo habitual para formar comprimidos, de manera que cada uno de los comprimidos contenga 10 mg de componente activo.
Claims (4)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 - Nº del compuesto
- Nombre y/o estructura
- "A9"
- N-butil-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
- "A11"
- N-butil-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-N-metil-benzamida
- "A12"
- N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-metil-benzamida
- "A13"
- N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metil-benzamida
- "A14"
- N-butil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
- "A15"
- N-butil-N-metil-5-{5-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-etoxi]-1,3-ihidro-isoindol-2-carbonil}-benzamida
- "A17"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxilato de metilo
- "A18"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida
- "A19"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ácido carboxílico
- "A20"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piperazin-1-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-benzamida
- "A21"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
- "A22"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-morfolin-4-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-benzamida
- "A23"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
- "A24"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-oxo-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
- "A25"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida
- "A26"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-piridin-3-il-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-benzamida
- "A27"
- (E)-3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxibenzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-acrilato de metilo
- "A28"
- 3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il}-ácido propiónico
- "A29"
- N-butil-5-[5-(2-carbamoil-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
- "A30"
- N-butil-5-(5-etinil-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-N-metil-benzamida
- "A31"
- N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(3-hidroxi-prop-1-inil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
- "A32"
- N-butil-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
- "A33"
- N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
- "A34"
- N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamida
- "A35"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-benzamida
80 81- Nº del compuesto
- Nombre y/o estructura
- "A36"
- N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida
- "A37"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
- "A38"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida
- "A39"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxilato de metilo
- "A40"
- N-butil-5-{5-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil}-2,4-dihidroxi-Nmetilbenzamida
- "A41"
- 2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida
- "A42"
- "A43"
- 5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-N-(5-metil-tiofen-2ilmetil)-benzamida
- "A44"
- 5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxi-N-metilbenzamida
- Nº del compuesto
- Nombre y/o estructura
- "A45"
- N-bencil-5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil-benzamida
- "A46"
- [5-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dihidroxi-fenil]-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2il]-metanona
- "A47"
- N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-metilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-benzamida
- "A48"
- 2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-(5-metil-tiofen-2ilmetil)-benzamida
- "A49"
- N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]benzamida
así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción. - 14. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13, así como sus solvatos, sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque82
imagen5 imagen6 imagen7 5101520253035NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 y/o =O (oxígeno de carbonilo),Het' representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N,O-y/o S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di-o tri-sustituido por Hal, A, CN, Ar’, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, =S, =NR8, =NR8R4 y/o =O (oxígeno de carbonilo),R8 representa H o A,R9 representa bencilo,Hal representa F, Cl, Br o I, m representa 0, 1 ó 2, n representa 0, 1, 2, 3 ó 4. - 27. Compuestos intermedios según la reivindicación 26, en donde R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo, R3representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA’, C≡CH, C≡C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X(CH2)nHet, en donde X representa:un enlace u -O-,R3’ representa H,A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,R4 representa COOR6, CN, CONR6R7 o NR6R7,R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,R9 representa bencilo,Ar representa fenilo,Het representa un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
- 28. Compuestos intermedios según la reivindicación 26 ó 27, en donde Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo opiperazinilo no sustituido o mono-, di-o tri sustituido por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.86
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