[go: up one dir, main page]

ES2513165T3 - Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa - Google Patents

Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2513165T3
ES2513165T3 ES06836252.4T ES06836252T ES2513165T3 ES 2513165 T3 ES2513165 T3 ES 2513165T3 ES 06836252 T ES06836252 T ES 06836252T ES 2513165 T3 ES2513165 T3 ES 2513165T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
phenyl
quinoxalin
nhc
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06836252.4T
Other languages
English (en)
Inventor
William Bajjalieh
Lynne Canne Bannen
S. David Brown
Patrick Kearney
Morrison B. Mac
Charles K. Marlowe
John M. Nuss
Zerom Tesfai
Yong Wang
Wei Xu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Exelixis Inc
Original Assignee
Exelixis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37847021&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2513165(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Exelixis Inc filed Critical Exelixis Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2513165T3 publication Critical patent/ES2513165T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula Ia:**Fórmula** o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereómeros, o isómero geométrico del mismo y opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo; en el que W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)>=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente -N>= y el resto son -C(R1)>=; y donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, o dialquilamino; R51 es metilo; R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi; R3 no está presente o R3 es metilo, metoxi o halo; y R3a es -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde R7 es hidrógeno y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06836252
08-10-2014
DESCRIPCIÓN
Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de proteínas quinasas e inhibidores de las mismas. En particular, la invención se refiere a inhibidores de vías de señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), y su uso.
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Los solicitantes reivindican prioridad en virtud de 35 U.S.C. 119 (e) de las Solicitudes Provisionales en tramitación No. 60/724570, presentada el 07 de octubre 2005 y Nº 60/812690 presentada el 08 de junio 2006.
Antecedentes de la invención
La conexión entre la fosforilación de proteínas anormales y la causa o consecuencia de enfermedades se conoce desde hace más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de dianas farmacológicas. Véase Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Varios inhibidores de proteína quinasa se han utilizado clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tal como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y apoplejía. Véase Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001).
Las proteínas quinasas son una gran y diversa familia de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas y desempeñan un papel crítico en la señalización celular. Las proteínas quinasas pueden ejercer efectos reguladores positivos o negativos, dependiendo de su proteína diana. Las proteínas quinasas participan en vías específicas de señalización que regulan funciones celulares tal como, pero sin limitarse a, metabolismo, avance del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis y angiogénesis. Las anomalías en la señalización celular se han asociado a muchas enfermedades, las más caracterizadas de las cuales incluyen cáncer y diabetes. La regulación de la transducción de señales por citoquinas y la asociación de moléculas de señal con los genes supresores tumorales y protooncógenes ha sido bien documentada. Del mismo modo, se ha demostrado la conexión entre la diabetes y afecciones relacionadas con y los niveles desregulados de proteínas quinasas. Véase, por ejemplo, Siidhar et al. Pharmaceutical Research, 17 (11): 1345-1353 (2000). Las infecciones virales y las afecciones relacionadas a las mismas también se han asociado a la regulación de s proteínas quinasas. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000).
Fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K o PIK3CA) se compone de una subunidad reguladora 85 kDa y una subunidad catalítica110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar Ptdlns, Ptdlns4P y PtdIns (4,5) P2. PTEN, un supresor tumoral que inhibe el crecimiento celular a través de múltiples mecanismos, puede desfosforilar PIP3, el producto principal de PIK3CA. PJP3, a su vez, se requiere para la translocación de la proteína quinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por las quinasas corriente arriba. El efecto de PTEN sobre la muerte celular está mediada a través de la vía PIK3CA / AKT1.
PI3Ka ha estado implicada en el control de la reorganización del citoesqueleto, apoptosis, tráfico vesicular, procesos de proliferación y diferenciación. El aumento del número de copias y expresión de PIK3CA está asociado a una serie de malignidades tal como cáncer de ovario (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), cáncer cervical, cáncer de mama (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Canter Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels y Velculescu, Cell Cycle. 2004, 3, 1221-1224), cáncer colorrectal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), cáncer de endometrio (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), carcinomas gástricos (Byun et al, Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al, supra; Velho et al, supra; Lee et al, Oncogene 2005, 24 , 1477-1480), carcinoma hepatocelular (Lee et al, id), cáncer de pulmón de células no pequeñas y pequeñas (Tang et a1., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), carcinoma de tiroides (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), leucemia mielógena aguda (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), leucemia mielógena crónica (CML) (Hickey y Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450), y glioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra).
En vista de la importancia del papel de PI3Ka en los procesos biológicos y estados de enfermedad, son deseables los inhibidores y / o moduladores de esta proteína quinasa.
Compendio de la invención
Lo siguiente sólo resume ciertos aspectos de la invención y no se pretende que sea limitante por naturaleza. Estos aspectos y otros aspectos y las realizaciones se describen más completamente a continuación.
De acuerdo a un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula Ia:
E06836252
08-10-2014
imagen1
o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereómeros, o
isómero geométrico del mismo y opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, donde
5 W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente -N= y el resto son -C(R1)=; y donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R51 es metilo;
R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o
10 R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi;
R3 no está presente o R3 es metilo, metoxi o halo; y
R3a es -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde R7 es hidrógeno y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.
En una realización, W1, W2, W3 y W4 son (CH).
15 De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 6.
De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en medicina como se reivindica en
20 la reivindicación 7.
De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, como se reivindica en la reivindicación 8.
25 En el caso de una discrepancia entre la divulgación expresa de esta memoria descriptiva y las referencias referidas en la presente memoria, regirá la divulgación expresa de la presente memoria descriptiva.
en la presente memoria se describen compuestos de Fórmula I y Ia que inhiben PI3K y composiciones farmacéuticas de los mismos. También se describen procedimientos para inhibir PI3K en una célula y procedimientos para tratar una enfermedad, trastorno, o síndrome.
30 Se describe un compuesto de Fórmula I:
5
10
15
20
25
30
35
40
E06836252
08-10-2014
imagen2
o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, donde
W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente - N= y el resto son -C(R1)=; y donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, o dialquilamino;
R51 es hidrógeno o alquilo;
R52 es hidrógeno o halo;
R50, R53, y R54 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, N(R55)C(O)-alquileno C1-C6-N(R55a)R55b, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, alquiltio, -S(O)2NR55R55a, o alquilcarbonilamino y donde R55 y R55b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R55a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi; o R53 y R54 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
B es fenilo sustituido con R3a y opcionalmente además sustituido con uno, dos, o tres R3; o
B es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres R3;
R3a
es ciano; hidroxiamino; carboxi; alcoxicarbonilo; alquilamino; dialquilamino; alquilcarbonilo; haloalcoxi; alquilsulfonilo; aminoalquiloxi; alquilaminoalquiloxi; dialquilaminoalquiloxi; o
R7 R7a yR7b
a) -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde es hidrógeno, alquilo, o alquenilo yson independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, o arilalquiloxi y donde los anillos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y
R7a R7b
heteroarilo en y (solos o como parte de arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo) son independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, alcoxi, alquiltio, y oxo);
b) -C(O)NR8R8a donde R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, o haloalcoxi y R8a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, o arilalquilo y donde los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo en R8a (solos o como parte de arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo) son independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilo, y -C(O)H;
c) -NR9C(O)R9a donde R9 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, o haloalcoxi y R9a es hidrógeno, alquilo C2-6, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, o arilalquilo; donde los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo
R9a
y heterocicloalquilo en (solos o como parte de arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo) son independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, -C(O)H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o dos halo), arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, y cicloalquilcarbonilo;
d) -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b donde R10a es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o hidroxialquilo y R10 y R10b son independientemente hidrógeno,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06836252
08-10-2014
alquilo, alquenilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, o hidroxialquilo;
R11aR11 R11b
e) NR11C(O)NR11aR11b donde es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi y yson independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo;
f) -C(O)R12 donde R12 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de alquilo, oxo, amino, alquilamino, y heterocicloalquilalquilo;
g) -NR13C(O)OR13a donde R13 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R13a es aminoalquillo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilo, o arilalquilo;
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b) donde R14, R14a, y R14b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
i) -S(O)2N(R15)-alquileno C1-C6-N(R15a)R'5b donde R15, R15a, y R15b'' son independientemente hidrógeno, alquilo,
o alquenilo;
j) -C(O)N(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a donde R16 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R16a es alquilo o alquenilo;
k) Heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo;
R17b
l) -N(R17)-C(=N(Rl7b)(R17a))(NR17cR17d) donde R17, R17a, , R17c, y R17d son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
m) -N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a donde R18a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alcoxi y R18 yR18b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
n) -C(O)N(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R19a es amino, alquilamino, dialquilamino, o heterocicloalquilo;
o) -N(R20)C(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a donde R20 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R20a es cicloalquilo o heterocicloalquilo;
p) -NR21S(O)2R-alquileno C1-C6-N(R21b)R21a donde R21 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R21a y R21b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
q) -N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b)-N(R22c)(R22a) donde R22, R22a y R22b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
R23 R23a R23b
r) -alquileno C0-C6-N(R23)-alquileno C1-C6-N(R23b)R23a donde , yson independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo; o
s) -NR24C(O)- alquileno C1-C6-OR24a donde R24 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R24a es alcoxialquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos halo o alquilo; y
En el que cada uno del alquileno en R3a es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; y
cada R3 (cuando R3 está presente) es independientemente alquilo; alquenilo; alquinilo; halo; hidroxi; oxo; alcoxi; ciano; hidroxiamino; carboxi; alcoxicarbonilo; amino; alquilamino; dialquilamino; alquilcarbonilo; haloalcoxi; alquilsulfonilo; aminoalquiloxi;. alquilaminoalquiloxi; dialquilaminoalquiloxi; o
a) N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde R7 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquilo, o arilalquiloxi y donde los anillos arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y
R7aR7b
heteroarilo en y (solos o como parte de arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo) son independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, alcoxi, alquiltio, y oxo);
b) -C(O)NR8R8a donde R8 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, o haloalcoxi y R8a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, o arilalquilo y donde los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo en R8a (solos o como parte de arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo) son independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxicarbonilo, y -C(O)H;
c) -NR9C(O)R9a donde R9 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, haloalquilo, o haloalcoxi y R9a es
E06836252
08-10-2014
hidrógeno, alquilo C2-6, alquenilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilo, o arilalquilo; donde los anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo
R9a
y heterocicloalquilo en (solos o como parte de arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo) son independientemente opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, -C(O)H, arilo (opcionalmente sustituido con uno o dos halo), arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, ciloalquilalquilo, y cicloalquilcarbonilo;
R10a
d) -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b donde es hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo,
y R10b
haloalquilo, o hidroxialquilo y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, o hidroxialquilo;
R11a R11 R11b
e) NR11C(O)NR11aR11b donde es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi y y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo;
f) -C(O)R12 donde R12 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de alquilo, oxo, amino, alquilamino, y heterocicloalquilalquilo;
g) NR13C(O)OR13a donde R13 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R13a es aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilo, o arilalquilo;
h) C(O)N(R14)N(R14a)(R14b) donde R14, R14a, y R14b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
i) -S(O)2N(R15)-alquileno C1-C6-N(R15a)R15b donde R15, R15a, y R15b son independientemente hidrógeno, alquilo,
o alquenilo;
j) -C(O)N(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a donde R16 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R16a es alquilo o alquenilo;
k) Heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d) donde R17, R17a, R17b, R17c, y Rl7d son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
m) N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a donde R18a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, o alcoxi y R18 y R18b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
R19 R19a
n) -C(O)N(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a donde es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y es amino, alquilamino, dialquilamino, o heterocicloalquilo;
o) N(R20)C(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a donde R20 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R20a es cicloalquilo o heterocicloalquilo;
p) NR21S(O)2R-alquileno C1-C6-N(R21)R21a donde R21 es hidrógeno, alquilo; o alquenilo y R21a y R21b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
q) N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b)-N(R22c)(R22a), donde R22, R22a y R22b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo;
R23 R23a R23b
r) - alquileno C0-C6-N(R23)-alquileno C1-C6-N(R23b)R23a donde , yson independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo; o
s) NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a donde R24 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R24a es alcoxialquilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o dos halo o alquilo;
en el que cada uno de alquileno en R3 es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; y
siempre que cuando R50 y R52 son hidrógeno, R51 es hidrógeno o metilo, R53 es hidrógeno o metoxi, y R54 es hidrógeno o metoxi, después B no es 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, tien-2-ilo, o tien-2-ilo sustituido con un R3 donde R3 es halo.
También se describe un compuesto de Fórmula II:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E06836252
08-10-2014
imagen3
o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, donde
W1, W2, W3, y W4 son -C(R1a)=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente N= y el resto son -C(R1a)=;
X1 es -N(R5a)-;
A es arilo, -S(O)2-arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, haloalquilo; haloalcoxi, alquilo, alcoxi, o -alquil-N(R7)R7a, en el que cada uno de los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilo y alcoxi, cada uno solo o como parte de otro grupo dentro de A, son independientemente opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, o cuatro R2a; o
B1 es arilo, .arilalquilo, alquilo, heteroarilo, o heteroarilaquilo, en el que cada uno de los grupos arilo, heteroarilo y alquilo son independientemente opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, o cuatro R3d; o
R1a
cada es independientemente seleccionado de hidrógeno, alcoxi, alquilo, nitro, halo, ciano, y –alquil C0-C6-N(R7)R7a, en el que cada uno de los grupos alquilo y alcoxi es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, -N(R8)R8a, y -C(O)OR6;
cada R2a (cuando R2a está presente) es independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo, -alquenil-C(O)OR6, -OR6, -N(R7)C(O)R6, -N(R7)C(O)-alquil C0-C6-N(R7b)R7a, -OC(O)-alquil C0-C6-N(R7)R7a,. N(R7)C(O)-Alquil C1-C6C(O)OR6, alquil C0-C6-C(O)R6, oxo, dioxo, -S(O)2-N(R7)R7a, -C(O)OR6, -CH(R6)2-C(O)OR6, -S(O)2R6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, -C(O)N(R7)-alquil-OR6, -alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C0-C6-C(O)OR6, -alquil C0-C6-C(O)N(R7)R7a, arilo, arilalquilo, -S-(alquil C1-C6), halo, oxo, nitro, -SCN, ciano, y -alquil C0-C6-N(R7)R7a, en el que cada uno de los grupos alquilo (incluyendo, por ejemplo el alquilo dentro de alcoxi), arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo dentro de R2, es independientemente opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, oxo, nitro, ciano, hidroxi, -N(R8)R8a, alcoxi, y -C(O)OR9;
cada R3d (cuando R3d está presente) es independientemente oxo, nitro, halo, ciano, alquilo, alquenilo, alquenilo, alcoxi, Cicloalquilo C3-C6, -alquil C0-C6-heterocicloalquilo, -alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6-N(R7b)R7a, -alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6-N(R7b)C(O)R7a, -alquil C0-C6-C(O)-alquil C0-C6-N(R7)R7a, -alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C0-C6-N(R7b)R7a, -alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C1-C6C(O)OR7a, -alquil C0-C6-N(R)C(O)-alquil C0-C6-(R7a), -alquil C0-C6-N(R7)-alquil C0-C6-N(R7b)R7a, -alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6-N(R7b)-N(R7c)R7a, -alquil C0-C6-N(R7)C(O)O-alquil C0-C6-arilo, -alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C0-C6-N(R7b)R7a, -alquil C0-C6-N(R7)-alquil C0-C6-C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d), -alquil C0-C6-arilo, -alquil C0-C6-heteroarilo, -alquil C0-C6heterocicloalquilo, -O-alquil C0-C6-N(R7)R7a, -alquil C0-C6-OR6, -alquil C0-C6-C(O)OR6, alquil C0-C6-N(R7)R7a, -alquil C0-C6-C(O)NR7R7a, -alquil C0-C6-C(O)R7, -SR7, -S(O)2R7, -S(O)3R7, -S(O)R7, -SO2N(R7)R7a, -SO2N(R7)-alquil C0-C6-N(R7b)R7a, -alquil C0-C6-N(R7)-arilo, -alquil C0-C6-N(R7)-heteroarilo, -alquil C0-C6-N(R7)-heterocicloalquilo, -alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C0-C6-cicloalquilo, alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C0-C6-arilo, alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C0-C6-heteroarilo, alquil C0-C6-C(O)N(R7)-alquil C0-C6-heterocicloalquilo, -alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6-cicloalquilo, -alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6-arilo, alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6-heteroarilo, -alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6-heterocicloalquilo, alquil C0-C6-N(R7)C(O)-alquil C0-C6heterocicloalquil-arilo, -N(R7)C(O)OR6, o -NHC(O)H, en el que cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, (incluyendo, por ejemplo el alquil dentro de alcoxi), heterocicloalquilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo dentro de R3d, es independientemente opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, -alquil C0-C6-OR9, cicloalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O)R9, nitro, ciano, oxo, -alquil C0-C6-N(R8)R8a, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -C(O)OR9, alquiltio, y hidroxialquilo;
R4 es hidrógeno, arilo, -alquil C0-C6 N(R7)R7a, alcoxi, o alquil C1-C6, en el que cada uno de los grupos alquilo y arilo, solos o como parte de oro grupo en R4, es independientemente opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, -N(R8)R8a, alcoxi, y -C(O)OR6; o
R4 y X1 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, en el que R5a está ausente cuando X es N(R5a)-, en el que cada uno de heterocicloalquilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, N(R7)R7a, alcoxi,
5
10
15
20
25
30
35
E06836252
08-10-2014
y -C(O)OR6;
R5a
es hidrógeno, -alquil C1-C6-N(R7)R7a, alcoxi, alquilo, o arilo, en el que cada uno de alquilo y arilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, N(R8)R8a, alcoxi C1-C6, o -C(O)OR6; o
R5a y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo, en el que el heterocicloalquilo y heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, hidroxi, N(R7)R7a, alcoxi C1-C6, y -C(O)OR6;
R6 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o arilo, cada alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo, solos o como parte de otro grupo dentro de R6 y R9, es independientemente opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos independientemente seleccionados de amino, hidroxi, alcoxi, alquilo, y halo; y
R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R8, y R8a son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, -O-alquil C0-C6-arilo, -alquil C0-C6-C(O)OR6, -alquil C0-C6-C(O)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo, en el que cada uno de alquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, solo o como parte de otro grupo dentro de R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R8, y R8a es independientemente opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, -S-alquil C1-C6, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6, halo, arilo, heterocicloalquilalquilo, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6.
También se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un vehículo aceptable para uso farmacéutico, excipiente, o diluyente.
También se describe un procedimiento para inhibir PI3K en una célula, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I o II o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, o con una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y un vehículo aceptable para uso farmacéutico, excipiente o diluyente.
También se describe un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno, o síndrome, procedimiento que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I o II o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, la,
o II y un vehículo aceptable para uso farmacéutico, excipiente o diluyente.
También se describe un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende:
(a)
hacer reaccionar un intermediario de :
imagen4
donde LG es un grupo saliente tal como cloro, y todos los otros grupos son como se define en el Compendio de la Invención, con un intermediario de fórmula NHRaRb o HO-alquileno C1-C6-NHRaRb donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo para producir, respectivamente,
E06836252
08-10-2014
imagen5
(b) hacer reaccionar un intermediario de fórmula 8
imagen6
5 donde R8 es R7, R9, R11, R13, R17, R18, R20, R21, R22, o R24, cada uno como se define más arriba para un Compuesto de Fórmula I y todos los otros grupos son como se define más arriba con un intermediario de fórmula 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f), o 9(g): 9(a) HOC(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde Ra es R7a o un grupo N-protector, tal como Boc o Fmoc; 9(b) HOC(O)R9a;
10 9(c) HOC(O)NR11aR11b;
9(d) HOC(O)OR13a;
9(e) HOC(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a;
9(f) HOC(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a; 9(g) LG-S(O)2R-alquileno C1-C6-N(R21b)Ra donde Ra es R21a o un grupo N-protector, tal como Boc o Fmoc; 15 para producir
E06836252
08-10-2014
imagen7
R100
donde es -C(O)R9a, -C(O)NR11aR11b, -C(O)OR13a, -C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a, -C(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a, o -S(O)2R-alquileno C1-C6-N(R21b)Ra; o .
(c) hacer reaccionar un intermediario de fórmula 11
imagen8
con uno de los siguientes intermediarios NHR8R8a, NH(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b, una amina cíclica, NH(R14)N(R14a)(R14b), NH(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a, y
NH(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a para producir un compuesto de Fórmula I; o
(d) hacer reaccionar un intermediario de fórmula 12:
imagen9
Con un intermediario de fórmula NH(R7b)R7a para producir un compuesto de Fórmula I(f):
E06836252
08-10-2014
imagen10
(e) hacer reaccionar un intermediario de fórmula 13 donde LG es un grupo saliente, tal como cloro, y todos los otros grupos son como se define más arriba
imagen11
con un intermediario de fórmula:
imagen12
para producir un Compuesto de Fórmula I(h):
imagen13
(f) opcionalmente además resolviendo los isómeros individuales.
10 Descripción detallada de la invención Abreviaturas y definiciones
Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados:
Abreviatura
Significado
br
amplio
15
aC grados Celsius
CBZ
CarboBenZoxi = benciloxicarbonilo
d
doblete
dd
doblete de doblete
dt
doblete de triplete
5
10
15
20
25
30
35
40
E06836252
08-10-2014
EI
Ionización por impacto de electrones
Et
Etilo
g
gramo(s)
GC
cromatografía gaseosa
h o hr
Hora/s
HPLC
cromatografía de líquido de alta presión
L
litro/s
M
molar o molaridad
m
Multiplete
mg
miligramo/s
MHz
megahertz (frecuencia)
Min
minuto/s
ml
mililitro/s
mM
Milimolar
mmol
milimol/es
mol
mol/es
MS
análisis espectral en masa
N
normal o normalidad
nM
Nanomolar
RMN
espectroscopía de resonancia magnética nuclear
q
cuarteto
RT
temperatura ambiente
s
Singlete
s-
Secundario
t-
Terciario
t o IT
Triplete
TFA
ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
µl
microlitro/s
µM
Micromol/es o micromolar
El símbolo "-" significa un enlace simple, "=" significa un enlace doble, "≡" significa un enlace triple, y "---" significa un enlace simple y opcionalmente un enlace doble. Cuando las estructuras químicas se representan o describen, salvo que se indique explícitamente lo contrario, se supone que todos los átomos de carbono tienen sustitución de hidrógeno para ajustarse a una valencia de cuatro.
"Administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa introducir el compuesto o un profármaco del compuesto en el sistema del animal que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto de la invención o profármaco del mismo se proporciona en combinación con uno o más otros agentes activos (por ejemplo, cirugía, radiación, y quimioterapia, etc.), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y secuencial del compuesto o profármaco del mismo y otros agentes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E06836252
08-10-2014
"Alquenilo" o "alquenilo inferior" significa un radical de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble e incluye etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo y similar.
"Alquenilcarbonilo" significa un grupo C(O)R donde R es alquenilo, como se define en la presente memoria. "Alqueniloxi" o "alqueniloxi inferior" significa un grupo -OR donde R es alquenilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen metoxi, etoxi, 1-metoxiprop-1 -en-3-ilo, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similar.
"Alcoxi" o "alcoxi inferior" significa un grupo -OR donde R es alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen metoxi, etoxi, 1-metoxiprop-1-en-3-ilo, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similar.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxi, como se define en la presente memoria.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo -C(O)OR donde R es alquilo como se define en la presente memoria. "Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno, dos, o tres grupos alcoxicarbonilo, como se define en la presente memoria.
"Alquilo" o "alquilo inferior" significa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similar. Un alquilo "C0" (como en "alquilo C0-C6") es un enlace covalente. "Alquilo C6" se refiere a, por ejemplo, n-hexilo, isohexilo, y similar.
"Alquilamino" significa un radical -NHR donde R es alquilo como se define en la presente memoria, o un derivado de N-óxido del mismo, por ejemplo, metilamino, etilamino, n-, iso-propilamino, n-, iso-, terc-butilamino, o metilamino=N-óxido, y similar.
"Alquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos alquilamino, como se define en la presente memoria. "Alquilaminoalquiloxi" significa un grupo -OR donde R es alquilaminoalquilo, como se define en la presente memoria.
"Alquilcarbonilo" significa un grupo C(O)R donde R es alquilo, como se define en la presente memoria. "Alquilcarbonilamino" significa un grupo -NRC(O)R' donde R es hidrógeno o alquilo, como se define en la presente memoria, y R' es alquilo, como se define en la presente memoria.
"Alquileno" se refiere un hidrocarburo divalente lineal o ramificado, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de dos a ocho átomos de carbono. Los ejemplos de alquileno incluyen etdiilo (-CH2CH2-), prop-1,3-diilo (-CH2CH2CH2-), 2,2-dimetilprop-1,3-diilo (-CH2C(CH3)2CH2-), y similar.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo -S(O)2R donde R es alquilo, como se define en la presente memoria.
"Alquiltio" significa un grupo -SR donde R es alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos de alquiltio incluyen metiltio y etiltio, y similar. "Alquiltioalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos alquiltio, como se define en la presente
memoria, por ejemplo 2-(metiltio)-etilo y 2-(etiltio)-etilo.
"Alquinilo" o "alquinilo inferior" significa un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple e incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similar. "Amino" significa un -NH2. "Aminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con al menos un, específicamente uno, dos, o tres, grupos amino. "Aminoalquiloxi" significa un grupo -OR donde R es aminoalquilo, como se define en la presente memoria. "Arilo" significa un anillo mono o bicarbocíclico, de seis a catorce miembros, monovalente, en el que el anillo
monocíclico es aromático y al menos uno de los anillos en el anillo bicíclico es aromático. Los ejemplos
representativos incluyen fenilo, naftilo, y indanilo, y similar. "Arilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o dos grupos arilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, fenilvinilo, fenilalilo y similar.
"Ariloxi" significa un grupo -OR donde R es arilo como se define en la presente memoria.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06836252
08-10-2014
"Arilalquiloxi" significa un grupo -OR donde R es arilalquilo como se define en la presente memoria.
"Arilsulfonilo" significa un grupo -SO2R donde R es arilo como se define en la presente memoria;
"Carboxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno, dos, o tres grupos -C(O)OH.
"Carboxi éster" significa un grupo -C(O)OR donde R es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno de los que se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y benciloxicarbonilo, y similar.
"Cianoalquilo" significa un radical alquilo, alquenilo, o alquinilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, específicamente uno, dos, o tres grupos ciano.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico que tiene tres a trece átomos de carbono. El cicloalquilo puede estar saturado o parcialmente insaturado, pero no puede contener un anillo aromático. Cicloalquilo incluye sistemas anulares fusionados, puente y espiro. Los ejemplos de dichos radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Cicloalquilalquilo" significa grupo alquilo sustituido con uno o dos grupo/s cicloalquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen ciclopropilmetilo y 2-ciclobutil-etilo, y similar.
"Cicloalquilcarbonilo" significa un grupo -C(O)R donde R es cicloalquilo como se define en la presente memoria.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' son independientemente alquilo como se define en la presente memoria, o un derivado de N-óxido, o un derivado protegido del mismo, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, N,N-metilpropilamino o N,N-metiletilamino, y similar.
"Dialquilaminoalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o grupos dialquilamino, como se define en la presente memoria.
"Dialquilaminoalquiloxi" significa un grupo -OR donde R es dialquilaminoalquilo, como se define en la presente memoria.
"Sistema anular fusionado" y "anillos fusionado" se refieren a un sistema anular policíclico que contiene anillos fusionados o puente; es decir, donde dos anillos tienen más de un átomo compartido en sus estructuras anulares. En esta solicitud, los sistemas anulares fusionados y policíclicos fusionados no son necesariamente todos los sistemas anulares aromáticos. Típicamente, pero no necesariamente, los policíclicos fusionados comparten un conjunto de átomos vecino, por ejemplo naftaleno o 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno. Un sistema de anillos espiro no es un policíclico fusionado por esta definición, pero los sistemas de anillos policíclicos fusionados de la invención pueden ellos mismos tener anillos espiro unidos a los mismos a través de un único átomo anular del policíclico fusionado. En algunos ejemplos, como un experto ordinario en la técnica puede apreciar, dos grupos adyacentes en un sistema aromático pueden estar fusionados entre sí para formar una estructura anular. La estructura de anillo condensado puede contener heteroátomos y puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos. Además hay que señalar que los carbonos saturados de dichos grupos fusionados (es decir, estructuras de anillos saturados) pueden contener dos grupos de sustitución.
"Haloaloxi" significa un grupo -OR' donde R' es haloalquilo como se define en la presente memoria, por ejemplo, trifluorometoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi, y similar.
"Haloalcoxialquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno, dos, o tres haloalcoxi, como se define en la presente memoria.
"Halógeno" o "halo" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Haloalquenilo significa un grupo alquenilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o más halógenos, específicamente uno a cinco átomos halo.
“Haloalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o más halógenos, específicamente uno a cinco átomos halo. Los ejemplos representativos incluyen 2,2-difluoroetilo, trifluorometilo, y 2-cloro-1-fluoroetilo, y similar.
"Heteroarilo" significa un radical monovalente monocíclico, bicíclico fusionado, o tricíclico fusionado de 5 a 14 átomos anulares que contiene uno o más, específicamente uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos anulares independientemente seleccionados de -O-, -S(O)N-(n es 0, 1, o 2), -N-, -N(R ')-, y siendo los átomos anulares restantes carbono, en el que el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y en el que al menos uno de los anillos fusionados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático. Uno o dos átomos de carbono anulares de cualquier anillo no aromático que comprende un radical bicíclico o tricíclico puede ser reemplazado por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. Rx es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, o alquilsulfonilo. El radical bicíclico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E06836252
08-10-2014
fusionado incluye sistemas anulares puente. A menos que se establezca lo contrario, la valencia puede estar ubicada en cualquier átomo de cualquier anillo del grupo heteroarilo, siempre que lo permitan las normas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia está ubicado en el nitrógeno, Rx está ausente. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, 1,2,4-triazolilo, 1,3,5-triazolilo, ftalimidilo, piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo (incluyendo, por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo o 2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, y similar), isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, benzodioxol-4-ilo, benzopiranilo, cinnolinilo, indolizinilo, naftiridin-3-ilo, ftalazin-3-ilo, ftalazin-4-ilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tetrazoilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo, por ejemplo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo o tetrahidroisoquinolin-6-ilo, y similar), pirrolo[3,2-c]piridinilo (incluyendo, por ejemplo, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilo o pirrolo[3,2-c]piridin-7-ilo, y similar), benzopiranilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, y los derivados de los mismos, o N-óxido o un derivado protegido del mismo.
"Hetereoarilalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupo/s heteroarilo como se define en la presente memoria.
"Heterocicloalquilo" significa un grupo monocíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos anulares o un grupo bicíclico fusionado monovalente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 12 átomos anulares en el que uno o más, específicamente uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos anulares independientemente seleccionados de -O-, -S(O)N-(n es 0, 1, o 2), -N=, -N(RY)- (donde RY es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, acilo, o alquilsulfonilo), siendo los átomos anulares restantes carbono. Uno o dos átomos de carbono anulares pueden ser reemplazados por un grupo -C(O)-, -C(S)-, o -C(=NH)-. El radical bicíclico fusionado incluye sistemas anulares puente. A menos que se establezca lo contrario, la valencia del grupo puede estar ubicada en cualquier átomo de cualquier anillo del radical, siempre que lo permitan las normas de valencia. En particular, cuando el punto de valencia está ubicado en un átomo de nitrógeno, RY está ausente. Más específicamente el término heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, azetidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, morfolinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopiperidinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, perhidroazepinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo, y tetrahidropiranilo, y los derivados de los mismos y N-óxido o un derivado protegido del mismo.
"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con uno o dos grupo/s heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria.
"Hidroxialquilo" significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, sustituido con al menos uno, específicamente uno, dos, o tres, grupo/s hidroxi, siempre que si dos grupos hidroxi están presentes los mismos no están en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, específicamente 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, o 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, y similar.
"Hidroxiamino" significa un grupo -NH(OH).
"Opcional" o "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no producirse, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia se produce y casos en los que no se produce. Un experto normal en la técnica entenderá que, con respecto a cualquier molécula descrita como que contiene uno o más sustituyentes opcionales, sólo se pretende incluir compuestos factibles sintéticamente y/o estéricamente prácticos. "Opcionalmente sustituido" se refiere a todos los modificadores posteriores en un término. Así, por ejemplo, en el término "arilalquilo C 1-8 opcionalmente sustituido" tanto la porción "alquilo C1-8” como la porción “arilo” de la molécula puede o no puede ser sustituido. Una lista de sustituciones opcionales ejemplares se presenta a continuación en la definición de "sustituido".
"Alquilo opcionalmente sustituido " significa un radical alquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno o más grupo/s, específicamente uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos, independientemente seleccionados de alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalquilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, carboxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquil-S(O)0-2, alquenil-S(O)0-2-, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonil-NRc- (donde Rc es hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o cianoalquilo), alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino,
Ra Rb
alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi, y -C(O)NRaRb (donde y son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, o cianoalquilo).
5
15
25
35
45
55
E06836252
08-10-2014
"Alquenilo opcionalmente sustituido" significa un radical alquenilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno o más grupo/s, específicamente uno, dos, o tres grupos, independientemente seleccionados de alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquenilcarboniloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, ciano, cianoalquilaminocarbonilo, alcoxi, alqueniloxi, hidroxi, hidroxialcoxi, carboxi, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxi, alquil-S(O)0-2-, alquenil-S(O)0-2, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonil-NRC- (donde Rc es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi, o alqueniloxi), alquilaminocarboniloxi, dialilaminocarboniloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, alcoxialquiloxi, y -C(O)NRaRb (donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, opcionalmente sustituidos alquilo, alquenilo, opcionalmente sustituidos alquinilo, hidroxi, alcoxi, o alqueniloxi).
"Arilo opcionalmente sustituido" significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, que es opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro de los cinco grupos seleccionados de halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi, carboxi, carboxi éster, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(O)NR'R" (donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R" (donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), y -NHS(O)2R' (donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un grupo heteroarilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi, hidroxi, oxo (siempre que lo permitan las normas de valencia), carboxi, carboxi éster, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, -C(O)NR'R" (donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R" (donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), y NHS(O)2R' (donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" significa un heterocicloalquilo, como se define en la presente memoria, opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi, heteroarilo sustituido, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, carboxi, carboxi éster, -C(O)NR'R" (donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR'C(O)R" (donde R' es hidrógeno o alquilo y R" es alquilo, arilo, heteroarilo,
o heterocicloalquilo), amino, alquilamino, dialquilamino, y -NHS(O)2R' (donde R' es alquilo, arilo, o heteroarilo).
"Sistema anular puente saturado” se refiere a un sistema anular policíclico o bicíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener anillos heteroaromáticos pero no aromáticos, aislados o de insaturación conjugada en su estructura central (pero pueden tener sustitución aromática en el mismo). Por ejemplo, hexahidro-furo[3,2-b]furano, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-indeno, 7-aza-biciclo[2,2,1]heptano, y 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-naftaleno están todos incluidos en la clase "sistema anular puente saturado"
"Espirociclilo" o "anillo espirocíclico" se refiere a un anillo procedente de un carbono anular particular de otro anillo. Por ejemplo, tal como se representa a continuación, un átomo anular de un sistema anular puente saturado (anillos C y C '), pero no un átomo cabeza de puente, puede ser un átomo compartido entre el sistema anular saturado puente y un espirociclilo (anillo D) unido al mismo. Un espirociclilo puede ser carbocíclico o heteroalicíclico.
imagen14
“Paciente” para los fines de la presente solicitud incluye seres humanos y otros animales, particularmente mamíferos, y otros organismos. Así, los procedimientos son aplicables tanto a la terapia humana como a aplicaciones veterinarias. Específicamente, el paciente puede ser un mamífero; más específicamente, el paciente puede ser un ser humano.
"Enfermedades o afecciones quinasa dependientes " se refieren a afecciones patológicas que dependen de la actividad de una o más proteínas quinasas. Las quinasas, ya sea directamente o indirectamente, participan en las vías de transducción de señales de una variedad de actividades celulares incluyendo la proliferación, adhesión, migración, diferenciación e invasión. Las enfermedades asociadas a las actividades de quinasas incluyen el crecimiento tumoral, neovascularización patológica que soporta el crecimiento de tumores sólidos, y asociadas a otras enfermedades donde está implicada la excesiva vascularización local tal como enfermedades oculares (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y similares) e inflamación (psoriasis , artritis reumatoide, y similares).
Aunque no se desea ceñirse a la teoría, las fosfatasas también pueden desempeñar un papel en "enfermedades o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E06836252
08-10-2014
afecciones quinasa dependientes" como cognados de quinasas; es decir, las quinasas fosforilan y las fosfatasas desfoforilan, por ejemplo sustratos proteicos. Por lo tanto los compuestos de la invención, si bien modulan la actividad de quinasa como se describe en la presente memoria, también pueden modular, ya sea directa o indirectamente, la actividad fosfatasa. Esta modulación adicional, si está presente, puede ser sinérgica (o no) a la actividad de los compuestos de la invención hacia una quinasa o familia quinasa relacionada o de otra manera interdependiente. En cualquier caso, como se dijo anteriormente, los compuestos de la invención son útiles para tratar enfermedades caracterizadas, en parte, por niveles anormales de proliferación celular (es decir, crecimiento tumoral), muerte celular programada (apoptosis), migración celular e invasión y angiogénesis asociadas al crecimiento tumoral.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la invención, que cuando se administra a un paciente, mejora un síntoma de la enfermedad. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo el compuesto, estado de la enfermedad y su gravedad, edad del paciente a tratar, y similares. La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada rutinariamente por un experto ordinario en la técnica en base a sus conocimientos y a esta descripción.
"Cáncer" se refiere a estados de enfermedad celular-proliferativas, incluyendo pero sin limitarse a: Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmón: carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas indiferenciado, células grandes indiferenciado, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolos), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, inesotelioma; Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides , sarcoma de Kaposi, mioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma; Tracto genitourinario: riñón (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumor adenomatoide, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiple, cordoma tumoral de células gigantes malignas, osteochronfroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigna, condroblastoma, chondromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantomas, osteítis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealo ma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma , tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (cáncer de endometrio), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma de ovario [cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado], tumores de células granulosatecales, tumores de células SertoliLeydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células transparentes, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematológico: sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica ], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares displásicos nevos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, y Glándulas suprarrenales: neuroblastoma. Por lo tanto, el término "célula cancerosa", como se proporciona en la presente memoria, incluye una célula afectada por una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.
Una "sal aceptable para uso farmacéutico" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables no son tóxicas. Información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se puede encontrar en Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17° edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, o S.
M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19.
Los ejemplos e sales de adición ácidas aceptables para uso farmacéutico incluyen las formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; así como los ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanepropionico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenebis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropionico, acético trimetilácido, acético butilácido terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido salicílico y similar.
5
15
25
35
45
55
E06836252
08-10-2014
Los ejemplos de sales de adición de base aceptables para uso farmacéutico incluyen las formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, tal como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similar. Las sales específicas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Las sales derivadas de bases farmacéuticamente aceptables orgánicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenediamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, trometamina, N-metilglucamina, resinas de poliamina, y similar. Las bases orgánicas ejemplares son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y cafeína.
"Profármaco" se refiere a compuestos que se transforman (típicamente rápidamente) in vivo para producir el ingrediente activo de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Los ejemplos comunes de un profármaco incluyen, pero no se limitan a, formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que lleva un resto de ácido carboxílico. Los ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de compuestos que se describen en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo (por ejemplo con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis átomos de carbono), el grupo alquilo es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo tal como, pero sin limitarse a bencilo. Los ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se describen en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, amidas primarias, y amidas de alquilo secundarias y terciarias (por ejemplo con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos).
"Metabolito"se refiere al producto de descomposición o final del compuesto o su sal producida por el metabolismo o la biotransformación en el animal o cuerpo humano; por ejemplo, biotransformación a una molécula más polar tal como por oxidación, reducción, o hidrólisis, o a un conjugado (véase Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 para un debate de la biotransformación). Como se utiliza en la presente memoria, el metabolito de un compuesto que se describe en la presente memoria o su sal puede ser la forma biológicamente activa del compuesto en el cuerpo. En un ejemplo, un profármaco puede ser usado de tal manera que la forma biológicamente activa, un metabolito, sea liberado in vivo. En otro ejemplo, un metabolito biológicamente activo se descubre por casualidad, es decir, no se realizó ningún diseño profármaco per se. Un ensayo para la actividad de un metabolito de un compuesto es conocido para un experto en la técnica a la luz de la presente descripción.
"Tratar", "tratamiento" de una enfermedad, trastorno, o síndrome, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye
(i) evitar que la enfermedad, trastorno o síndrome se produzca en un ser humano, es decir hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o síndrome no se desarrollen en un animal que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, trastorno o síndrome pero que todavía no experimenta o muestra síntomas de la enfermedad, trastorno o síndrome; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno, o síndrome, es decir, detener su desarrollo; y
(iii) aliviar la enfermedad, trastorno, o síndrome, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno, o síndrome. Como es conocido en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para la administración sistémica frente a la administración localizada, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción de drogas y la severidad de la condición, y serán determinables con experimentación de rutina por un experto normal en la técnica.
Realizaciones de la invención
Una opción (A) de la divulgación es un compuesto de Fórmula I en el que W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)=; -o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente -N= y el resto son -C(R1)=; donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, o dialquilamino; y todos los otros grupos son como se define en el Compendio de la Invención. Específicamente, W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)= y cada R1 es independientemente hidrógeno o alquilo; o uno de W1 y W4 es -N= y el otro es -C(H)=. Más específicamente, W1, W2, W3, y W4 son donde cada R1 es independientemente hidrógeno o alquilo. Aún más específicamente, R1 es hidrógeno.
Otra opción (B) de la divulgación es un compuesto de Fórmula I donde R50 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, N(R55)C(O)-alquileno C1-C6-N(R55a)R55b, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, carboxi, allcoxicarbonilo, ciano, alquiltio, -S(O)2NR55R55a, o alquilcarbonilamino; donde R55 y R55b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo y R55a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi; y todos los otros grupos son como se define más arriba Específicamente, R50 es hidrógeno.
Otra opción (C) de la divulgación es un compuesto de Fórmula I donde R51 es hidrógeno o alquilo; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente, R51 es alquilo. Más específicamente, R51 es metilo.
Otra opción (D) de la divulgación es un compuesto de Fórmula I donde R52 es hidrógeno o halo; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente R52 es hidrógeno o fluoro. Más específicamente, R52 es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E06836252
08-10-2014
hidrógeno.
Otra opción (E) de la divulgación es un compuesto de Fórmula I donde R53 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, N(R55)C(O)-alquileno C1-C6-N(R55a)R55b, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, alquiltio, -S(O)2NR55R55a, o alquilcarbonilamino; donde R55 y R55b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo y
R55a
es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi; y todos los otros grupos son como se define más arriba.
R53
Específicamente, es hidrógeno, alcoxi, nitro, amino, o N(R55)C(O)-alquileno C1-C6-N(R55a)R55b. Más específicamente, R53 es hidrógeno, metoxi, nitro, amino, o NHC(O)CH2N(CH3)2. Aún más específicamente, R53 es hidrógeno o metoxi.
Otra opción (F) de la divulgación es un compuesto de Fórmula I donde R54 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, -N(R55)C(O)-alquileno C1-C6-N(R55a)R55b, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, alquiltio, -S(O)2NR55R55a, o alquilcarbonilamino; donde R55 y R55b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo y
R55a
es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente, R54 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo. Más específicamente, R54 es hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, o cloro. Aún más específicamente, R54 es hidrógeno, metoxi, o cloro.
Otra opción (G) de la divulgación es un compuesto de Fórmula I donde R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi; o R50 y R52 son hidrógeno y R53 y R$4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 6 miembros; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Más específicamente, R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es cloro o metoxi; R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es metoxi;
o R50 y R52 son hidrógeno y R53 y R54 junto con los carbonos a los que están unidos forman piridinilo. Aún más específicamente, R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es cloro o metoxi; o R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es metoxi.
En una opción más específica (G1) de la opción G es un compuesto de Fórmula I donde R51 es metilo.
Otra opción (H) es un compuesto de Fórmula I donde B es fenilo sustituido con R3a y opcionalmente además sustituido con uno, dos, o tres R3; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente, B es fenilo sustituido con R3a. Más específicamente el compuesto es de Fórmula I(a):
imagen15
Aún más específicamente, B es fenilo sustituido con R3a como se describe en Ia y no está además sustituido con R3.
Otra opción (J) está dirigida a un compuesto de Fórmula I donde B es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres R3. Específicamente, B es tien-3-ilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, o tiazolilo, cada uno de los que es opcionalmente sustituido con uno o dos R3. Más específicamente, B es tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, o pirazol-5-ilo, cada uno de los que es opcionalmente sustituido con uno o dos R3. Aún más específicamente, B es tien-3-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, o pirazol-4-ilo, cada uno de los que es opcionalmente sustituido con uno o dos R3. Aún más específicamente, B es piridin-3-ilo, 2-hidroxi-piridin-5-ilo, isoxazol-4-ilo, o pirazol-4-ilo, cada uno de los que es opcionalmente sustituido con uno o dos R3.
Otra realización (K) proporciona un compuesto de Fórmula I o Ia donde R3a es ciano; hidroxiamino; carboxi; alquilsulfonilo, aminoalquiloxi; alquilaminoalquiloxi; dialquilaminoalquiloxi; N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a, NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b, -NR11C(O)NR11aR11b donde R11a; -C(O)R12; NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-alquileno C1-C6-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a; N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b) N(R22c)(R22a); alquileno
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E06836252
08-10-2014
C0-C6-N(R23)-alquileno C1-C6-N(R23b)R23a; o NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a; donde. cada uno del alquileno en R3a es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; y todos los otros grupos son como se define más arriba.
R3a
Específicamente, es -NHC(O)CH2NH(CH3), NHC(O)CH2NH(CH2CH3), NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, NHC(O)CH2(azetidin-1-ilo), NHC(O)(pirrolidin-2-ilo), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, NHC(O)(azetidin-4-ilo), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, NHC(O)(piperidin-3-ilo), NHC(O)CH2(4-metil-1,4-diazepan-1-ilo), -NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NHCH2CH2F, -NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), -NHC(O)(1-aminocicloprop-1-ilo), NHC(O)CH2NH(CH2ciclopropilo), -NHC(O)CH2(3-(dimetilamino)-azetidin-1-ilo), NHC(O)(piperidin-2-ilo), NHC(O)(morfolin-4-ilo), NHC(O)CH2(pirrolidin-1-ilo); NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2(imidazol-5-ilo), NHC(O)(l-aminociclopent-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), NHC(O)(N-(imidazol-4-ilmetil)-azetidin-3-ilo), NHC(O)(N-etil-azetidin-3-ilo), -NHCHZN(CH3)CH2CH2N(CH3)2i NHC(O)CH2N(CH3)(N-metil-pirrolidin-3-ilo), NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2), -NHC(O)CH2(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo), NHC(O)(l-amino-ciclobut-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2(3-piperidin-1-il-azetidin-1-ilo), -NHC(O)NH2, NHC(O)(1-hidroxiciclopropilo), -NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NH C(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)CH2OH, NHC(O)(piridazin-4-ilo), -NHC(O)(N-metil-piperidin-4-ilo), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3-dimetilamino-pirrolidin-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1-ciclopropilmetil-azetidin- 3-ilo), -NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(imidazol-2-ilo), -NHC(O)(imidazol-4-ilo), -NHC(O)(1,2-oxazol-5-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, -NHC(O)CH2CH2(piperidin-1-ilo), -NHC(O)(3-oxo-ciclopent-1-ilo), -NHC(O)(2-hidroxi-piridin-6-ilo), -NHC(O)CH2NH(3-fluoro-4-hidroxifenilo), NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, -NHC(O)(1-(furan-2-ilmetil)-azetidin-3-ilo), HC(O)(pirimidin-5-ilo), -NHC(O)(pirrol-2-ilo), -NHC(O) CH2N(CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2(3-metil-1,2-oxazol-5-ilo), NHC(O)CH2NHCH2(3-hidroxifenilo), -NHC(O)(N-metil-pirrol-2-ilo), -NHC(O)(2-amino-tetrahidropiran-2-ilo), -NHC(O)CH2(4-metilamino-piperidin-1-ilo), -NHC(O)(piperidin-1-ilo), -NHC(O)(N-metil-pirro1idin-2-ilo), -NHC(O)(tien-3-ilo), -NHC(O)(N-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-ilo), -NHC(O)CH2(4-metilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)(N-bencilazetidin- 3-ilo), -NHC(O)(2-cloro-piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2(piridin-4-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), -NHC(O)CH2NH(bencilo), -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)[ 1-(C(O)CH2CH3)-azetidin-3-il], -NHC(O)(piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]piperidin-4-ilo), -NHC(O)CH2(2-metil-pirrolidin-1-ilo), -NHC(O)(furan-3-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)(2-cloropiridin-5-ilo), -NHC(O)(2-clorofenilo), -NHC(O)CH2(piridin-2-ilo), -NHC(O)CH2(3-dimetilamino-azetidin-1-ilo), -NHC(O)CH2(piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2(2-clorofenilo), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH, -NHC(O)CH2(2-bencil-pirrolidin-1-ilo), NHC(O)(furan-2-ilo, -NHC(O)(2-cloro-piridin-4-ilo), -NH C(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(4-clorofenilo), -NHC(O)(4-metil-fenilo), -NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3, -NHC(O)(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo), -NHC(O)CH2NHOCH2(2-metoxifenilo), -NHC(O)(piridin-4-ilo), -NHC(O)CH2 [4
(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-ilo],
-NHC(O)CH2CH2(piridin-3-ilo), -NHC(O)(tetrahidrofuran-3-ilo),
-NHC(O)CH2NHCH2(2-metilfenilo),
-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3-fluorofenilo),
-NHC(O)CH2C(CH3)2fenilo,
-NHC(O)(2-metil-cicloprop-1-ilo), -NHC(O)(2-metil-4-metoxifenilo),
-NHC(O)(2-metilpiridin-3-ilo), -NBC(O)(4-metoxifenilo), -NHC(O)CH2(4-etilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)(tien-2-ilo), -NHC(O)(3-fluoro-2-metilfenilo), NHC(O)(2-bromo-tien-3-ilo), -NHC(O)(4-fluorofenilo), -NHC(O)CH2(3-metilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)CH(CH3)2i -NHC(O)(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2OCH2CH3, -NHC(O)CH2NH(2-fluorofenilo), -NHC(O)(3-dimetilaminofenilo), -NHC(O)CH2(4-metilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(2-n-propilfenilo), -NHC(O)fenilo, -NHC(O)(pirazin2-ilo), -NHC(O)(3-fluoro-4-metoxifenilo), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, -NHC(O)CH2O(4-fluorofenilo), NHC(O)(1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo), -NHC(O)CH2NH(4-metilfenilo), -NHC(O)CH2NH(fenilo), -NHC(O)CH2(4-alilpiperazin-1-ilo), NHC(O)(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2CH2OCH3, -NHC(O)(3-metilfuran-2-ilo), -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH2NHObencilo, -NHC(O)CH2NH(3-clorofenilo), -NHC(O)ciclobutilo, -NHC(O)CH2(3-metoxifenilo), -NHC(O)(1-metilcicloprop-1-ilo), -NHC(O)(3-flurofenilo), -NHC(O)(4-dimetilaminofenilo), -NHC(O)(3,4-diclorofenilo), -NHC(O)CH2NHCH2(2-metiltiofenilo), NHC(O)CH2(2-fluorofenilo), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)(tiazol-4-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)bencilo, -NHC(O)CH2NHCH2(tien-2-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2(piridin-2-ilo), -NHC(O)(3-metoxifenilo), -NHC(O)CH2NHCH2(3-cloro-4-metilfenilo), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2(4-clorofenilo), -NHC(O)(3-fluoro-4-metilfenilo), -NHC(O)CH2O(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2(ciclohexilo), -NHC(O)(2-fenil-cicloprop-1-ilo), -NHC(O)(3-clorofenilo), -NHC(O)CH2(2-metoxifenilo), -NHC(O)CH2CH2(3-metoxifenilo), -NHC(O)CH2NH(2-fluoro-4-metil-fenilo), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluoro-fenilo), -NHC(O)CH2(4-metoxi-fenil), -NHC(O)bencilo, -NHC(O)(2,4-diclorofenilo), -NHC(O)(3-oxo-ciclohex-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(3-fluorofenilo), -NHC(O)CH2(3-clorofenilo), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)fenilo, -NHC(O)CH2NHCH2(2,4-dimetilfenilo), NHC(O)CH2(2-metil-piperidin-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(2-metoxifenilo), NHC(O)CH2(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, -NHC(O)CH2NH(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2(4-oxo-piperidin-1-ilo), -NHC(O)(2-fluorofenilo), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)fenilo, NHC(O)(2-fluoro-6-metoxifenilo), -NHC(O)CH2NH(2-isopropilfenilo), -NHC(O)CH2CH2(2-metoxifenilo), NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(2-fenil-morfolin-4-ilo), -NHC(O)CH2CH2(4-metoxifenilo), NHC(O)CH2N(alil)ciclopentilo, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2C(O)ciclopropilo, -NHC(O)CH2NH(3-terc-butilfenilo), -NHC(O)CH2N(n-propil)(ciclopropilmetilo), -NHC(O)CH2(2-oxo-ciclopentilo),
5
15
25
35
45
55
E06836252
08-10-2014
-NHC(O)CH2NH(4-clorofenilo), NHC(O)CH2(4-piperidin-1-ilpiperidin-1-ilo), NHC(O)CH2(4-ciclopentilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)CH2(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluoro-6-metilfenilo), -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)CH2NH(2-clorofenilo), -NHC(O)(3-fluoro-6-metilfenilo), -NHC(O)(4-fluoro-3-metilfenilo), -NHC(O)(2,3-diclorofenilo), -NHC(O)CH2Ofenilo, -NHC(O)CH2NH(2,3-dimetilfenilo), -NHC(O)(2-fluoro-5-metilfenilo), -NHC(O)CH2NHOCH2(4-metilfenilo), -NHC(O)CH2(4-isopropilpiperazin-1-ilo), NHC(O)CH2(4-fluorofenilo), -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O) (2-metoxi-4-metilfenilo), -NHC(O)CH2(4-n-propilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)CH2O(3-metilfenilo), -NHC(O)(tetrahidrofuran-2-ilo), -NHC(O)CH2(3-hidrox ymetilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)( 1 -terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2(piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)fenilo, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2(ciclopentilo), -NHC(O)(2,5-diclorofenilo), -NHC(O)CH2(4-metilcarbonilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)(5-fluoro-2-metoxifenilo), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)ciclohexilo, -NHC(O)(5-metil-1,2-oxazol-3-ilo), NHC(O)(3-metilpiridin-3-ilo), -NHC(O)(2-metoxipiridin-3-ilo), -NHC(O)(3,5-diclorofenil), NHC(O)CH2(tiazolidin3-ilo), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-piperazin-1-ilo), -NHC(O)CH2(2 piridin-4-ilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)(2-metoxifenil), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-homopiperazin-1-ilo), NHC(O)(1-fenilcicloprop-1-ilo), -NHC(O)CH2(2,6-dimetilmorfolin-4-ilo), NHC(O)CH2(2-fenilpirrolidin-1-ilo), -NHC(O)CH2(morfolin-4-ilo), C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(pirrolidin-3-ilo), -C(O)NHCH2CH2(pirrolidin-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2(piperidin-2-ilo), -C(O)NH(1-metilazetidin-3-ilo), -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NH(1-metilpiperidin-3-ilo), -C(O)NH(piperidin-3-ilo), -C(O)NHCH2(1-metilpiperidin-3-ilo), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(O)NH(1-etilpiperidin-3-ilo), -C(O)NH2, -C(O)(3-aminopirrolidin-1-ilo), -C(O)(3-metilaminopirrolidin-1-ilo), -C(O)OH, -C(O)NHCH2CH2(morfolin-4-ilo), -C(O)NHCH2(1-etilpirrolidin-2-ilo), -C(O)(4-amino-3-oxo-pirazoli din-1-ilo), -C(O)NHCH3, -C(O)(3-aminociclobut-1-ilo), -C(O)NHCH2(piridin-3-ilo), -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH(3-oxo-pirazolidin-4-ilo), NHCH2CH2(imidazol-4-ilo), -C(O)(3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo), -C(O)NHCH2(piridin-4-ilo), -C(O)N(CH3)(1-metil-pirrolidin-3-ilo), -C(O)(3-dietilaminopirrolidin-1-ilo), -C(O)NH(pirrol-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2(pirrolidin-1-ilo), -C(O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN, -C(O)(3-aminopiperidin-1-ilo), - C(O)NH CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(morfolin-4-ilo), -C(O)NHN(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(imidazol-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH2CH3i, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(2-oxo-pirrolidin-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2(piridin-4-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2(morfolin-4-ilo), C(O)NHCH2CH2CH2OCH3, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2CH2(piperidin-1-ilo), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(piperidin-1-ilo), -C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(morfolin-4-ilo), -C(O)(2-dimetilaminometilpiperidin-1-ilo), -C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3, -C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2C(O)(piperidin-1-ilo), -C(O)(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(O)(2 piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-ilo), cyan, -NHCH3, -CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N,N-dimetilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2], -OCHF2, -S(O)2CH3, -OCF3, o -NHC(O)CH2(4-dimetilaminopiperidin-1-ilo).
En una opción más específica (L), el compuesto de Fórmula I o la es aquel donde R3a es hidroxiamino, -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b), -C(O)NR8R8a , NR9C(O)R9a, -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b, -NR11C(O)NR11aR11b, N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -NR13C(O)OR13a, -N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a, o -N(R20)C(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a; en el que cada uno del aquileno en R3a es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, y amino; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente,
R3a
es NHC(O)CH2NH(CH3), NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(azetidin-1-ilo), NHC(O)(pirrolidin-2-ilo), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, NHC(O)(azetidin-4-ilo), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, o -NHC(O)(piperidin-3-ilo).
En una opción más específica (M) el compuesto es de Fórmula I o la y R3a -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R 7b); y R7 es hidrógeno o alquilo y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Más específicamente, R3a es -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, HC(O)CH2NCH CH2CH2N(CH3)2, o NHC(O)CH(CH3)NH(CH3).
La opción (N) proporciona un compuesto de Fórmula I donde cada R3 es independientemente halo; ciano; alquilo; alquenilo; alcoxi; hidroxiamino; carboxi; alquilsulfonilo, aminoalquiloxi; alquilaminoalquiloxi; dialquilaminoalquiloxi; N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b;
R11a
-NR11C(O)NR11aR11b donde ; -C(O)R12; NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-alquileno C1-C6-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a; N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b)N(R22c)(R22a); alquileno C0-C6-N(R23)-alquileno C1-C6-N(R23b)R23a; o NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a; en el que cada uno del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
E06836252
08-10-2014
alquileno en R3 es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; y todos los otros grupos son como se define más arriba.
Específicamente, cada R3 es independientemente metilo, bromo, cloro, fluoro, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, NHC(O)CH2(azetidin-1-ilo), HC(O)(pirrolidin-2-ilo), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, NHC(O)(azetidin-4-ilo), NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, NHC(O)(piperidin-3-ilo), NHC(O)CH2(4-metil-1,4-diazepan-1-ilo), -NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NHCH2CH2F, -NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), -NHC(O)(laminocicloprop-1-ilo), NHC(O)CH2NH(CH2ciclopropilo), -NHC(O)CH2(3-(dimetilamino)-azetidin-1-ilo), NHC(O)(piperidin-2-ilo), -NHC(O)(morfolin-4-ilo), -NHC(O)CH2(pirrolidin-1-ilo), -NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2(imidazol-5-ilo), -NHC(O)(laminociclopent-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), NHC(O)(N-(imidazol-4-ilmetil-azetidin-3-ilo), -NHC(O)(N-etil-azetidin-3-ilo), -NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(N-metil-pirrolidin-3-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2), -NH C(O)CH2(3-hidroxi-pirrolidin-1-ilo), -NHC(O)(1-amino-ciclobut-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, -NH C(O)CH2(3-piperidin-1-ilazetidin-lilo), -NHC(O)NH2, NHC(O)(1-hidroxiciclopropilo), -NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NH C(O)NH(CH2)2N(CH3)2i -NHC(O)CH2OH, NHC(O)(piridazin-4-ilo), -NHC(O)(N-metil-piperidin-4-ilo), -NH C(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3-dimetilamino-pirrolidin-lilo), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1-ciclopropilmetil-azetidin-3-ilo), NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(imidazol-2-ilo), NHC(O)(imidazol-4-ilo), -NHC(O)(1,2-oxazol-5-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, -NHC(O)CH2CH2(piperidin-1-ilo), -NHC(O)(3-oxo-ciclopent-1-ilo), -NHC(O)(2-hidroxi-piridin-6-ilo), -NHC(O)CH2NH(3-fluoro-4-hidroxifenilo), -NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, NH C(O)(1-(furan-2-ilmetil)-azetidin-3-ilo), -NHC(O)(pirimidin-5-ilo), -NHC(O)(pirrol-2-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, NHC(O)CH2(3-metil-1,2-oxazol-5-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2(3-hidroxifenilo), -NHC(O)(N-metil-pirrol-2-ilo), -NHC(O)(2-amino-tetrahidropiran-2-ilo), NHC(O)CH2(4-methy] amino-pip eridin-1-ilo), -NHC(O)(piperidin-1-ilo), -NHC(O)(N-metil-pirrolidin-2il), -NH C(O)(tien-3il), -NHC(O)(N-(ciclopropilcarbonil)azetidin-3-ilo), NHC(O)CH2(4-metilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)(N-bencilazetidin-3-ilo), -NHC(O)(2-cloro-piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2(piridin-4-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), NHC(O)CH2NH(bencil), NHC(O)CH2OCH3, , -NHC(O)[ 1 -(C(O)CH2CH3)-azetidin-3-ilo] , -NHC(O)(piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]piperidin-4-ilo), -NHC(O)CH2(2-metil-pirrolidin-1-ilo), -NHC(O)(furan-3-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)(2-cloropiridin-5-ilo), -NHC(O)(2-clorofenil), -NHC(O)CH2(piridin-2-ilo), -NHC(O)CH2(3-dimetilamino-azetidin-1-ilo), -NHC(O)CH2(piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2(2-clorofenilo), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH, NHC(O)CH2(2-bencil-pirrolidin-1-ilo), -NHC(O)(furan-2-ilo, NH C(O)(2-cloro-piridin-4-ilo), -NHC(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NH C(O)(4-clorofenilo), -NHC(O)(4-metil-fenilo), -NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3, -NHC(O)(benzo[d][1,3]dioxo1-5-ilo), NHC(O)CH2NHOCH2(2-metoxifenilo), -NHC(O)(piridin-4-ilo), -NHC(O)CH [4-(3,4-diclorofenil)-piperazin-1-il], -NHC(O)CH2CH2(piridin-3-ilo), NHC(O)(tetrahidrofuran-3-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2(2-metilfenil), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3-fluorofenilo), NHC(O)CH2C(CH3)2fenilo, -NHC(O)(2-metil-cyc1oprop-1-ilo), -NHC(O)(2-metil-4-metoxifenilo), -NHC(O)(2-metilpiridin-3-ilo), -NHC(O)(4-metoxifenilo), -NHC(O)CH2(4-etilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)(tien-2-ilo), NHC(O)(3-fluoro-2-metilfenilo), NHC(O)(2-bromo-tien-3-ilo), -NHC(O)(4-fluorofenilo), -NHC(O)CH2(3-metilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2OCH2CH3, -NHC(O)CH2NH(2-fluorofenilo), -NHC(O)(3-dimetilaminofenilo), -NHC(O)CH2(4-metilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(2-n-propilfenilo), -NHC(O)fenilo, -NHC(O)(pirazin2-ilo), -NHC(O)(3-fluoro-4-metoxifenilo), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, NHC(O)CH2O(4-fluorofenilo), -NHC(O)(1-metilcarbonil-azetidin-3-ilo), -NHC(O)CH2NH(4-metilfenilo), -NHC(O)CH2NH(fenilo), -NHC(O)CH2(4-alilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2CH2OCH3i -NHC(O)(3-metilfuran-2-ilo), -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH2NHObencilo, -NHC(O)CH2NH(3-clorofenilo), -NHC(O)ciclobutilo, -NHC(O)CH2(3-metoxifenilo), NHC(O)(1-metilcicloprop-1-ilo), -NHC(O)(3-flurofenilo), -NHC(O)(4-dimetilaminofenilo), -NHC(O)(3,4-diclorofenilo), NHC(O)CH2NHCH2(2-metiltiofenilo), -NHC(O)CH2(2-fluorofenilo), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)(tiazol-4-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)bencilo, -NHC(O)CH2NHCH2(tien-2-ilo), -NHC(O)CH2NHCH2(piridin-2-ilo), -NHC(O)(3-metoxifenilo), -NHC(O)CH2NHCH2(3-cloro-4-metilfenilo), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2(4-clorofenilo), -NHC(O)(3-fluoro-4-metilfenilo), -NHC(O)CH2O(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2(ciclohexilo), -NHC(O)(2-. fenil-cicloprop-1-ilo), -NHC(O)(3-clorofenilo), -NHC(O)CH2(2-metoxifenilo), -NHC(O)CH2CH2(3-metoxifenilo), -NHC(O)CH2NH(2-fluoro-4-metil-fenilo), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluoro-fenilo), -NHC(O)CH2(4-metoxi-fenilo), -NHC(O)encilo, NHC(O)(2,4-diclorofenilo), -NHC(O)(3-oxo-ciclohex-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(3-fluorofenilo), -NHC(O)CH2(3-clorofenilo), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)fenilo, -NHC(O)CH2NHCH2(2,4-dimetilfenilo), NHC(O)CH2(2-metil-piperidin-1-ilo), -NHC(O)CH2NH(2-metoxifenilo), NHC(O)CH2(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, -NHC(O)CH2NH(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2(4-oxo-piperidin-1-ilo), -NHC(O)(2-fluorofenilo), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)fenilo, -NHC(O)(2-fluoro-6-metoxifenilo), -NHC(O)CH2NH(2-isopropilfenilo), NHC(O)CH2CH2(2-metoxifenilo), -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(2-fenil-morfolin-4-ilo), -NHC(O)CH2CH2(4-metoxifenilo), -NHC(O)CH2N(alil)ciclopentilo, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, NHC(O)CH2CH2C(O)ciclopropilo, -NHC(O)CH2NH(3-terc-butilfenilo), -NHC(O)CH2N(n-propil)(ciclopropilmetil), NHC(O)CH2(2-oxo-cyc1opentilo), -NH C(O)CH2NH(4-clorofenilo), -NHC(O)CH2(4-piperidin-1-ilpiperidin-1-ilo), NHC(O)CH2(4-ciclopentilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)CH2(2-metilfenilo), -NHC(O)CH2NHCH2(3-fluoro-6-metilfenilo), -NHC(O)CH2C(CH3)3,
5
15
25
35
45
55
E06836252
08-10-2014
-NHC(O)CH2NH(2-clorofenilo), -NHC(O)(3-fluoro-6-metilfenilo), -NHC(O)(4-fluoro-3-metilfenilo), -NHC(O)(2,3-diclorofenilo), -NHC(O)CH2Ofenilo, NHC(O)CH2NH(2,3-dimetilfenilo), -NHC(O)(2-fluoro-5 -metilfenil), NHC(O)CH2NHOCH2(4-metilfenilo), NHC(O)CH2(4-isopropilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)CH2(4-fluorofenilo), -NHC(O)CH2CH(CH3)2, NHC(O)(2-metoxi-4-metilfenilo), -NHC(O)CH2(4-n-propilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)CH20(3-metilfenilo), -NHC(O)(tetrahidrofuran-2-ilo), -NHC(O)CH2(3-hidroximetilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-2-ilo), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2(piridin-3-ilo), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)fenilo, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2(ciclopentilo), -NHC(O)(2,5-diclorofenilo), -NHC(O)CH2(4-metilcarbonilpiperazin-1-ilo), -NHC(O)(5-fluoro-2-metoxifenilo), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)ciclohexilo, -NHC(O)(5-metil-1,2-oxazol-3-ilo), -NHC(O)(3-metilpiridin-3-ilo), -NHC(O)(2-metoxipiridin-3-ilo), -NHC(O)(3,5-diclorofenilo), -NHC(O)CH2(tiazolidin3-ilo), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-piperazin-1-ilo), -NHC(O)CH2(2-piridin-4-ilpiperidin-1-ilo), -NHC(O)(2-metoxifenilo), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, NH C(O)CH2(4-[C(O)H]-homopiperazin-1-ilo), NHC(O)(1-fenilcicloprop-1-ilo), -NHC(O)CH2(2,6-dimetilmorfolin-4-ilo), NHC(O)CH2(2-fenilpirrolidin-1-il); -NHC(O)CH2(morfolin-4-ilo), C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(pirrolidin-3-ilo), -C(O)NHCH2CH2(pirrolidin-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2(piperidin-2-ilo), -C(O)NH(1-metilazetidin-3-ilo), -C(O)NHCH2CH2(piperidin-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2i -C(O)NH(1-metilpiperidin-3-il),C(O)NH(piperidin-3-ilo), -C(O)NHCH2(1-metilpiperidin-3-ilo), C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(O)NH(1-etilpiperidin-3-ilo), -C(O)NH2, -C(O)(3-aminopirrolidin-1-ilo), -C(O)(3-metilaminopirrolidin-1-ilo), -C(O)OH, C(O)NHCH2CH2(morfolin-4-ilo), -C(O)NHCH2(1-etilpirrolidin-2-ilo), -C(O)(4-amino-3-oxo-pirazolidin-1-ilo), -C(O)NHCH3, -C(O)(3-aminociclobut-1-ilo), -C(O)NHCH2(piridin-3-ilo), -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH(3-oxo-pirazolidin-4-ilo), -NHCH2CH2(imidazol-4-ilo), -C(O)(3-dimetilaminopirrolidin-1-ilo), -C(O)NHCH2(piridin-4-ilo), -C(O)N(CH3)(1-metil-pirrolidin-3-ilo), -C(O)(3-dietilaminopirrolidin-1-ilo), -C(O)NH(pirrol-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2(pirrolidin-1-ilo), -C(O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2OCH3a -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN, -C(O)(3-aminopiperidin-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(morfolin-4-ilo), -C(O)NHN(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(imidazol-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH2CH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(2-oxo-pirrolidin-1-ilo), -C(O)NHCH2CH2(piridin-4-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2(morfolin-4-ilo), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH3, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2CH2(piperidin-1-ilo), C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(piperidin-1-ilo), -C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(morfolin-4-ilo), -C(O)(2-dimetilaminometilpiperidin-1-ilo), -C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3, -C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2C(O)(piperidin-1-ilo), -C(O)(4-metilpiperazin-1-ilo), -C(O)(2-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-ilo), cyan, -NHCH3, -CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N,N-dimetilaminometil)-1,3,4-oxadiazol-2-ilo, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2], -OCHF2, -CF3, -S(O)2CH3, -OCF3, -NHC(O)CH2(4-dimetilaminopiperidin-1-ilo), o metoxi.
En una opción más específica (P), el compuesto de Fórmula I es aquel donde cada R3 es independientemente halo, alquilo, hidroxiamino, N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b), -C(O)NR8R8a , -NR9C(O)R9a, -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b-NR11C(O)NR11aR11b, N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b) N(R22c)(R22a), -NR13C(O)OR13a, -N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a, -NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a, o -N(R20)C(O)-alquileno Cl -C6 -C(O)R20a; en el que cada uno del alquileno en R3 es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, y amino; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente, cada R3 es independientemente metilo, cloro, -NHC(O)CH2NH(CH3), NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2i -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, NHC(O)CH2(azetidin-1 ilo), NHC(O)(pirrolidin-2-ilo), NHC(O)CH(NH2)CH2OH, NHC(O)(azetidin-4-ilo), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, o NHC(O)(piperidin-3-ilo).
En una opción más específica (Q), el compuesto de Fórmula I es aquel donde R3 es alquilo o -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6 N(R7)(R7a)(R7b) y R7 es hidrógeno o alquilo y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Más específicamente, cada R3 es independientemente metilo, NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)C(CH3)2NH2, NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)i, o NHC(O)CH(CH3)NH(CH3).
En otra opción específica (R), el compuesto de Fórmula I es aquel donde B es fenilo, R3 no está presente o R3 es
R3a
halo, alquilo, o alcoxi; es -C(O)NR8R8a, NR9C(O)R9a, N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)( R7b), o
R3a
-C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b en el que cada uno del alquileno enes independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, y amino; y todos los otros grupos son como se define más arriba.
En una opción más especifica (R1) de la realización R, el compuesto es aquel donde R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi; o R50 y R52 son hidrógeno y R53 y R54 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 6 miembros; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente, R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi.
5
10
15
20
25
E06836252
08-10-2014
En una opción más específica (R2) de la opción R, el compuesto es aquel donde R51 es metilo. En una opción más específica (S), el compuesto de Fórmula la:
imagen16
Es aquel donde R3 no está presente o R3 es alquilo y R3a es N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b), -C(O)NR8R8a ,
R3a
NR9C(O)R9a, o -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b, en el que cada uno del alquileno enes independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, y amino; y todos los otros grupos son como se define más arriba. Específicamente, R3 no está presente o es metilo. Más específicamente, R3 no está presente.
En una opción más específica (S1) de la opción S es aquel donde R7 es hidrógeno o alquilo y R7a, y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; R8 es hidrógeno o alquilo y R8a es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 es hidrógeno o alquilo y R9a es hidrógeno,
R10 R10a y R10b
heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; y , , son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.
En una opción más específica (S2) de la opción S es aquel donde R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o R50, RS2, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi; o R50 y R52 son hidrógeno y R53 y R54 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 6 miembros. Específicamente, R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi.
En una opción más específica (S3) de la opción S el compuesto es aquel donde R51 es metilo.
En otra opción específica (T), el compuesto de Fórmula I es aquel donde B es heteroarilo, un R3 es halo, alquilo, o alcoxi y un segundo R3 es -C(O)NR8R8a, NR9C(O)R9a, N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b), o -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b en el que cada uno del alquileno en R3 es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, y amino; y todos los otros grupos son como se define más arriba.
En otra opción específica (T1) de la opción T, el compuesto es aquel donde R7 es hidrógeno o alquilo y R7a, y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; R8 es hidrógeno o alquilo y R8a es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 es hidrógeno o alquilo y R9a es hidrógeno, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R10, R10a y R10b son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.
En otra opción específica U, el compuesto de Fórmula I es aquel donde B es
imagen17
cada R3 (cuando R3 está presente) es independientemente halo, alquilo, alcoxi, aminoalquiloxi, alquilaminoalquiloxi, dialquilaminoalquiloxi, alquilamino, dialquilamino, -C(O)NR8R8a, NR9C(O)R9a, -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)( R7b) o -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b y todos los otros grupos son como se define más arriba.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E06836252
08-10-2014
En una opción más específica (U1) de la opción U, el compuesto de Fórmula I es aquel donde R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi; o R50 y R52 son hidrógeno y R53 y R54 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 6 miembros; y todos los otros grupos son como se define más arriba . Específicamente, R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi.
En una opción más específica (U2) de la opción U el compuesto de Fórmula I es aquel donde R51 es metilo.
En otra opción específica (U3) de la opción U, el compuesto de Fórmula I es aquel donde R7 es hidrógeno o alquilo y
R7a R7b
, y son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; R8 es hidrógeno o alquilo y R8a es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 es hidrógeno o alquilo y R9a es hidrógeno, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo; R10, R10a, y R10b son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.
En otra opción de la invención (V) el compuesto de Fórmula I es aquel donde W1, W2, W3, y W4 son -C(H)=; oW2 y W3 son -C(H)= y uno de W1 y W4 es -N= y el otro es -C(H)=;
R50 es hidrógeno;
R51 es hidrógeno o alquilo;
R52 es hidrógeno;
R53 es hidrógeno, alcoxi, nitro, amino, o -N(R55)C(O)-alquileno C1-C6-N(R55a)R55b; y R54 es hidrógeno, alquilo, alcoxi,
o halo; o R53 y R54 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 6 miembros;
B es fenilo sustituido con R3a y opcionalmente además sustituido con un R3; o B es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos R3;
R3a
es ciano; hidroxiamino; carboxi; alquilsulfonilo, aminoalquiloxi; alquilaminoalquiloxi; dialquilaminoalquiloxi; N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b;
R11a
-NR11C(O)NR11aR11b donde ; -C(O)R12; NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-alquileno C1.C6-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a; N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -alquileno C0-C6-N(R23)-alquileno C1-C6-N(R23b)R23a o NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a; en el que cada uno del alquileno en R3a es independientemente opcionalmente Fuster sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, y amino;
cada R3 (cuando R3 está presente) es independientemente halo; ciano; alquilo; alquenilo; alcoxi; hidroxiamino; carboxi; alquilsulfonilo, aminoalquiloxi; alquilaminoalquiloxi; dialquilaminoalquiloxi; -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b; -NR11C(O)NR11aR11b donde
R11a
; -C(O)R12; NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-alquileno C1.C6-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a; heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o dos aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a; N(R22)C(O)-alquileno C1-C6-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -alquileno C0-C6-N(R23)-alquileno C1-C6-N(R23b)R23a o NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a; en el que cada uno del alquileno en R3 es independientemente opcionalmente además sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 grupos seleccionados de halo, hidroxi, y amino;
siempre que cuando R50 y R52 son hidrógeno, R51 es hidrógeno o metilo, R53 es hidrógeno o metoxi, y R54 es hidrógeno o metoxi, después B no es 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, tien 2-ilo, o tien-2-il sustituido con un R3 donde R3 es halo.
Otra opción (W) es un compuesto de Fórmula I donde R50, R53, y R54 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, hidroxi, alcoxi, alqueniloxi, haloalcoxi, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, -N(R55)C(O)-alquileno C1-C6-N(R55a)R55b, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ciano, alquiltio, -S(O)R55R55a, o alquilcarbonilamino y donde R55 y R55b son independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenil y R55a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, o alcoxi; o R53 y RS4 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros.
Otra opción (X) es un compuesto de Fórmula I donde R53 y R54 junto con los carbonos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros.
También se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, Formula Ia, o un compuesto de acuerdo a las opciones anteriores A-X y un vehículo aceptable para uso farmacéutico, excipiente o diluyente.
También se describe un procedimiento para inhibir PI3K en una célula, que comprende poner en contacto una célula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E06836252
08-10-2014
en la que se desea la inhibición de PI3K con un compuesto de Fórmula I, la, o II o un compuesto de acuerdo a las opciones A-X. Específicamente, el compuesto es de Fórmula I o Ia.
También se describe un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno, o síndrome mediado por PI3K cuyo procedimiento comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I, Ia, o II o un compuesto de acuerdo a las opciones A-X. Específicamente, el compuesto es de Fórmula I o Ia. Más específicamente, el compuesto es de fórmula Ia.
Más específicamente, la enfermedad es cáncer. Aun más específicamente, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de endometrio, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (LMC), o carcinoma de tiroides. Aun más específicamente, el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer rectal, cáncer de colon, o glioblastoma.
También se describe el empleo de los compuestos de la invención en un procedimiento para seleccionar agentes candidatos que se unen a, por ejemplo PI3K. En ese procedimiento, la proteína se une a un soporte, se añade un compuesto de la invención al ensayo. Alternativamente, el compuesto se une al soporte y se añade la proteína. Las clases de agentes candidatos entre los que se pueden buscar agentes de unión novedosos incluyen anticuerpos específicos, agentes de unión no naturales identificados en selecciones de bibliotecas químicas, análogos peptídicos, etc. De particular interés son los ensayos de selección para agentes candidatos que tienen una baja toxicidad para las células humanas. Se puede usar una amplia variedad de ensayos para este propósito, incluyendo ensayos de unión a proteína, proteína marcada in vitro , ensayos de cambio de movilidad electroforética, inmunoensayos para la unión a proteínas, ensayos funcionales (ensayos de fosforilación, etc.) y similares.
La determinación de la unión del agente candidato contra, por ejemplo, P13K puede hacerse en un número de maneras. En un ejemplo, el agente candidato (el compuesto de la invención) se etiqueta, por ejemplo, con un resto fluorescente o radiactivo y la unión se determina directamente. Por ejemplo, esto puede hacerse uniendo toda o una porción de la proteína PI3K a un soporte sólido, añadiendo un agente marcado (por ejemplo un compuesto de la invención en el que al menos un átomo ha sido reemplazado por un isótopo detectable), lavando el exceso de reactivo, y determinando si la cantidad de la etiqueta es aquella presente en el soporte sólido. Varias etapas de bloqueo y lavado pueden ser utilizadas como se conoce en la técnica.
El término "marcado" como se usa en la presente memoria está destinado a incluir tanto marcado indirecto como directo con un compuesto que proporciona una señal detectable, por ejemplo, radioisótopo, marcador fluorescente, enzimas, anticuerpos, partículas tal como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminiscente, o moléculas de unión específica, y similares. Las moléculas de unión específicas incluyen pares tal como biotina y estreptavidina, digoxina y antidigoxina, y similares. Para los miembros de unión específicos, el miembro complementario normalmente estaría marcado con una molécula que proporciona la detección, de acuerdo con procedimientos conocidos, como se describe anteriormente. La etiqueta puede proporcionar directamente o indirectamente una señal detectable.
En algunas realizaciones, sólo uno de los componentes está marcado. Por ejemplo, la proteína PI3K puede ser etiquetada en las posiciones de tirosina utilizando 125I, o con fluoróforos. Alternativamente, más de un componente puede marcarse con diferentes etiquetas; utilizando 125I para las proteínas, por ejemplo, y un fluoróforo para los agentes candidatos.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como competidores para la detección de candidatos farmacológicos adicionales. Los términos "agente bioactivo candidato" o "candidato farmacológico" o equivalentes gramaticales, como se usa en la presente memoria describen cualquier molécula, por ejemplo proteína, oligopéptido, molécula orgánica pequeña, polisacáridos, polinucleótidos, etc., que debe ser ensayada en cuanto a bioactividad. Ellos pueden ser capaces de alterar directamente o indirectamente el fenotipo de proliferación celular o la expresión de una secuencia de proliferación celular, incluyendo secuencias de ácidos nucleicos y secuencias de proteínas. En otros casos, se seleccionan la alteración de la proteína de proliferación celular y/o la actividad de unión. En el caso donde se selecciona la unión o actividad de proteínas; algunas realizaciones excluyen las moléculas que ya se sabe que se unen a la proteína particular. Los ejemplos de realización de los ensayos descritos en la presente memoria incluyen agentes candidatos, que no se unen a la proteína diana en su estado nativo endógeno, denominados en la presente memoria como agentes "exógenos". En un ejemplo, los agentes exógenos excluyen adicionalmente anticuerpos contra PI3K.
Los agentes candidatos pueden abarcar numerosas clases químicas, aunque típicamente son moléculas orgánicas que tienen un peso molecular de más de aproximadamente 100 y menos de aproximadamente 2.500 daltons. Los agentes candidatos comprenden grupos funcionales necesarios para la interacción estructural con proteínas, particularmente unión a hidrógeno y unión lipofílica, y normalmente incluyen al menos una amina, carbonilo, hidroxilo, éter, o grupo carboxilo, por ejemplo al menos dos de los grupos químicos funcionales. Los agentes candidatos a menudo comprenden estructuras heterocicloalquilo o carbono cíclico y/o estructuras aromáticas o heteroaromáticas sustituidas con uno o más de los grupos funcionales anteriores. Los agentes candidatos también se encuentran entre biomoléculas incluyendo péptidos, sacáridos, ácidos grasos, esteroides, purinas, pirimidinas, derivados,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E06836252
08-10-2014
análogos estructurales, o combinaciones de los mismos.
Los agentes candidatos se obtienen de una amplia variedad de fuentes incluyendo bibliotecas de compuestos sintéticos o naturales. Por ejemplo, están disponibles numerosos medios para la síntesis aleatoria y dirigida de una amplia variedad de compuestos orgánicos y biomoléculas, incluyendo la expresión de oligonucleótidos aleatorios. Alternativamente, las bibliotecas de compuestos naturales en forma de extractos bacterianos, fúngicos, vegetales y animales están disponibles o se producen fácilmente. Adicionalmente, las bibliotecas producidas sintéticamente o naturales y los compuestos se modifican fácilmente mediante medios químicos convencionales, bioquímicos y físicos. Los agentes farmacológicos conocidos pueden someterse a modificaciones químicas dirigidas o al azar, tal como acilación, alquilación, esterificación, amidificación para producir análogos estructurales.
En un ejemplo, la unión del agente candidato se determina a través del uso de ensayos de unión competitiva. En este ejemplo, el competidor es un resto de unión conocido para unirse a IGFIR, tal como un anticuerpo, péptido, socio de unión, ligando, etc. En ciertas circunstancias, puede haber unión competitiva como entre el agente candidato y el resto de unión, con el radical de unión desplazando al agente candidato.
En algunos ejemplos, el agente candidato está marcado. O bien el agente candidato, o el competidor, o ambos, primero se agrega a la proteína PI3K durante un tiempo suficiente para permitir la unión, si está presente. Las incubaciones pueden realizarse a cualquier temperatura que facilite la actividad óptima, típicamente entre 4 ° C y 40 °C.
Los períodos de incubación se seleccionan para una actividad óptima, pero también pueden optimizarse para facilitar la rápida selección de alto rendimiento. Normalmente entre 0,1 y 1Horas será suficiente. El exceso de reactivo se elimina generalmente o se lava. A continuación, se añade el segundo componente, y se sigue la presencia o ausencia del componente marcado, para indicar la unión.
En un ejemplo, el competidor se añade primero, seguido por el agente candidato. El desplazamiento del competidor es una indicación de que el agente candidato se está uniendo a PI3K y por lo tanto es capaz de unirse, y potencialmente modular, la actividad de P13K. En esta realización, cualquier componente puede estar marcado. Por lo tanto, por ejemplo, si el competidor está marcado, la presencia del marcador en la solución de lavado indica el desplazamiento por parte del agente. Alternativamente, si el agente candidato está marcado, la presencia de etiqueta en el soporte indica el desplazamiento.
En un ejemplo alternativo, el agente candidato se añade en primer lugar, con la incubación y el lavado, seguido por el competidor. La ausencia de unión por el competidor puede indicar que el agente candidato se une a PI3K con una afinidad superior. Por lo tanto, si el agente candidato está marcado, la presencia de etiqueta sobre el soporte, junto con la falta de unión del competidor, puede indicar que el agente candidato es capaz de unirse a PI3K.
Puede tener valor identificar el sitio de unión de PI3K. Esto se puede hacer en una variedad de maneras. En una realización, una vez que PI3K se identifica como la unión al agente candidato, PI3K es fragmentada o modificada y los ensayos se repiten para identificar los componentes necesarios para la unión.
La modulación se prueba mediante la detección de agentes candidatos capaces de modular la actividad de P13K que comprende las etapas de combinar un agente candidato con PI3K, como más arriba, y determinar una alteración en la actividad biológica de PI3K. Por lo tanto, en esta realización, el agente candidato debe unirse (aunque esto puede no ser necesario), y alterar su actividad bioquímica o biológica como se define en la presente memoria. Los procedimientos incluyen procedimientos de selección in vitro y selección in vivo de células para alteraciones en la viabilidad celular, morfología, y similares.
Alternativamente, la detección diferencial puede ser utilizada para identificar candidatos de fármacos que se unen a P13K nativo, pero no pueden unirse a PI3K modificado.
Pueden ser utilizados controles positivos y controles negativos en los ensayos. Por ejemplo, todas las muestras de prueba y de control se llevan a cabo al menos por triplicado para obtener resultados estadísticamente significativos. La incubación de las muestras es durante un tiempo suficiente para la unión del agente a la proteína. Después de la incubación, las muestras se lavan libres de material no específicamente unido y se determina la cantidad de agente unido, generalmente marcado. Por ejemplo, cuando se emplea un radiomarcador, las muestras se pueden contar en un contador por centelleo para determinar la cantidad de compuesto unido.
Una variedad de otros reactivos se puede incluir en los ensayos de selección. Estos incluyen reactivos como sales, proteínas neutras, por ejemplo, albúmina, detergentes, etc., que se pueden utilizar para facilitar la unión óptima proteína-proteína y/o reducir interacciones no específicas o de fondo. También pueden ser utilizados los reactivos que de otro modo mejoran la eficiencia del ensayo, tal como inhibidores de proteasa, inhibidores de nucleasas, agentes anti-microbianos, etc. La mezcla de componentes puede añadirse en cualquier orden que proporcione la unión requerida.
Un experto normal en la técnica entendería que ciertos complejos de ligando a proteína cristalizados, en los complejos ligando-PI3K particulares, y sus coordenadas de estructura de rayos-x correspondientes se pueden
5
10
15
20
25
30
35
40
E06836252
08-10-2014
utilizar para revelar nueva información estructural útil para comprender la actividad biológica de quinasas como se describe en la presente memoria. Además, las características estructurales clave de las proteínas mencionadas anteriormente, particularmente, la forma del sitio de unión del ligando, son útiles en procedimientos para el diseño o la identificación de moduladores selectivos de quinasas y en la resolución de estructuras de otras proteínas con características similares. Dichos complejos ligando-proteína, con compuestos de la invención como su componente ligando, son un aspecto de la invención.
Los cristales de calidad de rayos x adecuados pueden usarse como parte de un procedimiento para identificar un agente candidato capaz de unirse a y modular la actividad de quinasas. Tales procedimientos pueden caracterizarse por los siguientes aspectos: a) introducir en un programa informático adecuado, información que define un dominio de unión a ligando de una quinasa en una conformación (por ejemplo como se define por las coordenadas de estructura de rayos x obtenidas a partir de los cristales de calidad de rayos X adecuados como se describe arriba más) en el que el programa informático crea un modelo de estructuras tridimensionales del dominio de unión a ligando, b) introducir un modelo de estructura tridimensional de un agente candidato en el programa informático, c) superponer el modelo del agente candidato sobre el modelo del dominio de unión a ligando, d) evaluar si el modelo de agente candidato se adapta espacialmente en el dominio de unión a ligando. Los aspectos a-d no se realizan necesariamente en el orden mencionado. Tales procedimientos pueden implicar, además: realizar el diseño farmacológico racional con el modelo de estructura tridimensional, y seleccionar un agente candidato potencial en relación con el modelado informático.
Además, un experto en la técnica apreciará que tales procedimientos pueden además implicar: emplear un agente candidato, así determinado para ajustarse espacialmente en el dominio de unión a ligando, en un ensayo de actividad biológica para la modulación de quinasa, y determinar si dicho agente candidato modula actividad quinasa en el ensayo. Tales procedimientos también pueden incluir administrar el agente candidato, determinado para modular la actividad quinasa, a un mamífero que padece una afección tratable por la modulación de quinasa, tal como aquellas que se describen más arriba.
Además, un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención se pueden utilizar en un procedimiento de evaluar la capacidad de un agente de ensayo de asociarse a una molécula o complejo molecular que comprende un dominio de unión a ligando de una quinasa. Dicho procedimiento puede caracterizarse por los siguientes aspectos: a) crear un modelo informático de un bolsillo de unión a quinasa utilizando coordenadas de estructura obtenidas a partir de cristales adecuados de calidad de rayos x de la quinasa, b) emplear algoritmos computacionales para realizar una operación de ajuste entre el agente de prueba y el modelo informático del bolsillo de unión, y c) analizar los resultados de la operación de ajuste para cuantificar la asociación entre el agente de prueba y el modelo informático del bolsillo de unión
Compuestos representativos
Los compuestos representativos de Fórmula I y / o II se representa a continuación. Los ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan el alcance de la invención de ninguna manera. Los compuestos de la invención se nombran de acuerdo a la aplicación sistemática de las reglas de nomenclatura acordadas por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC), Unión Internacional de Bioquímica y Biología Molecular (IUBMB), y Servicio de Resúmenes Químicos (CAS). Los nombres de la Tabla 1 se generaron utilizando software versión 8.00 de nomenclatura ACD / Labs, Producto versión8,08 con la excepción del Compuesto 374 que fue nombrado utilizando
ChemDraw v. 9,0,1. Los compuestos 1-333, 335-343, 345-346, 370, 373-374, 379, 381, 388, 389, 391-403, 406-407, 410-413, 415-416, 418-425, 427-429, 431-432, 434-444, 446-447, 449, 451-455, 457-480, 482-629, y 631-771 de la Tabla 1 son compuestos comparativos.
Tabla 1
Compuesto No.
Estructura Denominación
1
N{4-{[(3-{(4-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)ami no]sulfonil}fenil) acetamida
2
4-bromo-N-[3-(fenilamino)quinoxalin-2-il]bencenos ulfonamida
E06836252
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
3
4-bromo-N-{3-[(2-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}b enceno sulfonamida
4
4-bromo-N-(3-{(4-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)benceno sulfonamida
5
4-cloro-N-{3-[(4-clorofenil)amino]-6-(metoxi)quinox alin-2-il}bencenosulfonamida
6
N-(4-{[3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-7-(metoxi)qu inoxalin-2-il]amino}fenil)acetamida
7
4-cloro-N-{6-(metoxi)-3-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-ben cimidazol-5-il)amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfon amida
8
N-{4-[(3{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il )amino]fenil}acetamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
9
N-(3-{[4-(etiloxi)fenil]amino}quinoxalin2-il)-4-metilb enceno sulfonamida
10
N-{3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-6-metilquinoxalin-2-il }-4-metilbenceno sulfonamida
11
N-(3-{[3-(dimetilamino)fenil]amino}quinoxalin-2-il)4-metilbenceno sulfonamida
12
4-metil-N-{6-metil-3-[(4-metilfenil)amino]quinoxalin -2-il}bencenosulfonamida
13
N-{3-[(4-hidroxifenil)amino]-6-metilquinoxalin-2-il)4-metilbencenosulfonamida
14
N-3-(2,5-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metil bencenosulfonamida
15
4-cloro-N-[3-(naftalen-2-ilamino)quinoxalin-2-il]ben cenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
16
N-{3-[(3-aminofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-clorob encenosulfonamida
17
N-(3-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin-2-il)3-nitrobencenosulfonamida
18
4-cloro-N-{34(4-clorofenil)amino]quinoxalin-2-il}be ncenosulfonamida
19
4-cloro-N-{3-[(4-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}be ncenosulfonamida
20
4-cloro-N-{3-[(2-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}be ncenosulfonamida
21
4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino)quinoxalin-2-il}a mino]benzoato de metilo
22
2-cloro-5-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino)quinoxali n-2-il)amino]benzoato de metilo
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
23
N-{4-[(7-metil-3-( [(4-metilfenil)sulfonil]amino}quino xalin-2-il)amino]fenil}acetamida
24
4-metil-N-(6-metil-3-{[2-(metoxi)fenil]amino}quinox alin-2-il)bencenosulfonamida
25
N-{3-[(fenilmetil)amino]quinoxalin-2-il}bencenosulf onamida
26
Ácido 4({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il)amino)ben zoico
27
3-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il)amino)be ncenosulfonamida
28
N-{3-[(1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pira zol-4-il)amino]quinoxalin-2-iI}bencenosulfonamida
29
N-{3-[(4-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}benceno sulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
30
N-{3-[(4-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metilb encenosulfonamida
31
N-(3-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin-2-il)4-metilbencenosulfonamida
32
Ácido 3-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoico
33
N-[4-({ (3-(fenilamino)quinoxalin-2-il]amino}sulfonil )fenil]acetamida
34
N-(4-{[(3-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin2-il)amino]sulfonil}fenil)acetamida
35
N-[4-({[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il]amino} sulfonil)fenil]acetamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
36
N-{4-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]fenil}acetamida
37
N-(3-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin-2-il)4-bromobencenosulfonamida
38
N-{3-[(3-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metilb encenosulfonamida
39
Ácido 4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino]quinoxalin-2-il}a mino)-2-hidroxibenzoico
40
N-(3-{[4-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-nitro bencenosulfonamida
41
Ácido 3-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoico
42
N-(3-{[4-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin-2-il)4-clorobencenosulfonamida
43
N-(3-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin-2-il)4-clorobencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
44
N-[3-(naftalen-2-ilamino)quinoxalin-2-il]-4-nitroben cenosulfonamida
45
N-(3-( [3-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)bence nosulfonamida
46
N-{3-[(4-bromofenil)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitrob encenosulfonamida
47
Ácido 3-[(3-{[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoico
48
4-nitro-N-[3-(fenilamino)quinoxalin-2-il]bencenosul fonamida
49
4-cloro-N-[3-(fenilamino)quinoxalin-2-il]bencenosul fonamida
50
3-nitro-N-[3-(fenilamino)quinoxalin-2-il]bencenosul fonamida
51
ácido 4-[(3-{[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoico
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
52
N-[3-(naftalen-2-ilamino)quinoxalin-2-il]-3 nitrobencenosulfonamida
53
4-metil-N-(3-{[3-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) bencenosulfonamida
54
N-(3-{[3-cloro-4-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )bencenosulfonamida
55
N-(3-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}b encenosulfonamida
56
2-cloro-5-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il)a mino)benzoato de metilo
57
4-cloro-N-{3-[(3-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}b encenosulfonamida
58
4-metil-N-[6-metil-3-(fenilamino)quinoxalin-2-il]ben cenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
59
N-{4-[( {3-[(4-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}amino )sulfonil]fenil}acetamida
60
4-[(3-([(4-clorofenil)sulfonil]amino}-7-metilquinoxali n-2-il)amino] benzoato de 1-metiletilo
61
N-{3-[(4-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenos ulfonamida
62
N-{3-[(3-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenos ulfonamida
63
N-{3-[(4-bromofenil)amino]quinoxalin-2-il)4-metilbe ncenosulfonamida
64
4-metil-N-{3-[(3-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}be ncenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
65
4-metil-N-[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il]ben cenosulfonamida
66
N-{4-[({3-[(4-clorofenil)amino]quinoxalin-2-il}amino )sulfonil]fenil}acetamida
67
N-(4-{[(3-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin2-il)amino]sulfonil}fenil)acetamida
68
4-metil-N-{3-[(fenilmetil)amino]quinoxalin-2-il}benc enosulfonamida
69
Ácido 4-[(3-{[(4-bromofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il) amino]-2-hidroxibenzoico
70
4-bromo-N-{3-[(4-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}b encenosulfonamida
71
4-bromo-N-{3-[(3-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}b encenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
72
N-{4-({3-[(2-hidroxietil)amino]quinoxalin-2-il}amino )sulfonil]fenil}acetamida
73
4-bromo-N-[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il]b encenosulfonamida
74
Ácido 4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino)quinoxalin-2-iI)a mino]benzoico
75
Ácido 3-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil)amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoico
76
N-{3-[(2-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenos ulfonamida
77
4({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il}amino)ben cenosulfonamida
78
N-[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il]-3-nitroben cenosulfonamida
79
N-(3-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin-2-il)3-nitrobencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
80
N-{3-[(4-bromofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-nitrob encenosulfonamida
81
4-cloro-N-[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il]ben cenosulfonamida
82
N-{4-[({3-[(fenilmetil)amino)quinoxalin-2-il}amino)s ulfonil]fenil}acetamida
83
N-[4-({[3-(butilamino)quinoxalin-2-il]amino}sulfonil) fenil]acetamida
84
N-[3-(butilamino)quinoxalin-2-il]-4-metilbencenosul fonamida
85
N-[3-(ciclohexilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfo namida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
86
1-(fenilsulfonil)-3-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-2,3dihidro-1H-imidazo[4,5b]quinoxalina
87
1-(fenilsulfonil)-3-[4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil]-2,3dihidro-1H-imidazo [4,5b]quinoxalina
88
2,5-dicloro-N43-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quino xalin-2-il]bencenosulfonamida
89
2-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxil ato de etilo
90
2,5-dicloro-N-{3-[(2-morfolin-4-ilfenil)amino]quinox alin-2-il}bencenosulfonamida
91
N-{4-[({3-[(3-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}amino )sulfonil]fenil}acetamida
92
4-cloro-N-{3-[(3-cloro-4-piperidin-1-ilfenil)amino]-6metilquinoxalin-2-f1}bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
93
I-nitro-N-(3-(quinolin-6-ilamino)quinoxalin-2-il]benc enosulfonamida
94
N-{[4-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il}amino )fenil]carbonil}glicinato de butilo
95
4-nitro-N-(3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino)quinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
96
N-[4-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il}amino) fenil]acetamida
97
N-{3-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-i l)amino)fenil}acetamida
98
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{4-[(3-{[(4-metilfenil)sulfo nil]amino}quinoxalin-2-il)amino]fenil}propanoato de etilo
99
N-{3-[(4-{[(2,6-dimetilpirimidin-4-il)amino]sulfonil}fe nil)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitro bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
100
4-cloro-N-{3-[(3,4-dimetilfenil)amino]-6-metilquinox alin-2-il}bencenosulfonamida
101
4-cloro-N-(6-metil-3-([3-(metoxi)fenil]amino}quinox alin-2-il)bencenosulfonamida
102
4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-7-metilquinoxali n-2-ilo), amino]benzoato de butilo
103
4-cloro-N-(3-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]quinoxalin -2-il)bencenosulfonamida
104
4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoato de 1-metiletilo
105
N-{3-[(2,5-dimetilfenil)amino]-6-nitroquinoxalin-2-il o)-4-metilbencenosulfonamida
106
N-[3-(ciclohexilamino)-6-nitroquinoxalin-2-iI]-4-met ilbencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
107
N-{3-[(2,4-dimetilfenil)amino]quinoxalin-il}-4-metilb encenosulfonamida
108
N-(3-{[4-(etiloxi)fenil]amino}-6-metilquinoxalin-2-il)4-metilbencenosulfonamida
109
Ácido 3-({3-[({4-[hidroxi(oxido)amino]fenil}sulfonil)amino] quinoxalin-2-il}amino)benzoico
110
N-{[4-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il}amino )fenil]carbonil}glicina
111
N-{3-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-7-netilquinox alin-2-il)amino]fenil}acetamida
112
4-cloro-N-{3-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)amino]-6metilquinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
113
4-bromo-N-{3-[(4 ' -nitrobifenil-3-il)amino]quinoxalin2-il}bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
114
4-bromo-N-{3-[(2-clorofenil)amino]quinoxalin-2-iI}b encenosulfonamida
115
N-{3-[(4-butilfenil)amino]-6-metilquinoxalin-2-il) -4-clorobencenosulfonamida
116
N-{4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-7-metilquino xalin-2-il)amino]fenil}acetamida
117
4-cloro-N-{6-metil-3-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencim idazol-5-il)amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonami da
118
4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-7-metilquinoxali n-2-il)amino]benzoato de propilo
119
4-cloro-N-{3-[(4-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}b encenosulfonamida
120
N-[4-({[3-(naftalen-2-ilamino)quinoxalin-2-il]amino} sulfonil)fenil]acetamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
121
4-bromo-N-(3-{[4-(fenilamino)fenil]amino)quinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
122
Ácido 2-hidroxi-4-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il) amino)benzoico
123
N-(3-{[3-(aminosulfonil)fenil]amino}quinoxalin-2-il)4-metilbencenosulfonamida
124
Ácido 4-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoico
125
N-(3-{[3-(butiloxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4-meti lbencenosulfonamida
126
N-{3-[(4-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-ilo)-3-nitrob encenosulfonamida
127
Ácido 4-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxal in-2-il]amino}-2-hidroxibenzoico
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
128
N-[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il]-4-nitroben cenosulfonamida
129
Ácido 4-[(3-{[(4-bromofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il) amino]benzoico
130
N-{4-[({3-[(3-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}amin o)sulfonil]fenil}acetamida
131
Ácido 3-[(3-{[(4-bromofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il) amino]benzoico
132
4-bromo-N-(3-{[3-(butiloxi)fenil]amino)quinoxalin-2 -il)bencenosulfonamida
133
4-bromo-N-(3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}quinox alin-2-il)bencenosulfonamida
134
4-metil-N-{3-[(4'-nitrobifenil-3-il)amino)quinoxalin-2 -il}bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
135
4-cloro-N-{3-[(3-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}b encenosulfonamida
136
N-{3-[(2-clorofenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenos ulfonamida
137
4-bromo-N-[3-(quinolin-5-ilamino)quinoxalin-2-iljbe ncenosulfonamida
138
N-{3-[(3-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metilbe ncenosulfonamida
139
N-{3-[(4-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metilbe ncenosulfonamida
140
3-nitro-N-(3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}quinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
141
Ácido 2-hidroxi-4-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}quinox alin-2-il)amino]benzoico
142
N-{3-[(3-clorofenil)amino]quinoxalin-2-ilo)-4-metilb encenosulfonamida
143
N-[3-(1,3-benzodioxo-1-5-ilamino)quinoxalin-2-il]-4 -bromobencenosulfonamida
144
N-{3-[(3-acetilfenil)amino)quinoxalin-2-il}-4-clorobe ncenosulfonamida
145
3-nitro-N-(3-{[4-(9H-xanten-9-il)fenil]amino}quinox alin-2-il)bencenosulfonamida
146
4-cloro-N-{3-[(4'-nitrobifenil-3-il)amino]quinoxalin-2 -il}bencenosulfonamida
147
N-[3-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)quinoxalin-2-il ]-4-tolilsulfon amida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
148
N-{3-[(2-metil-1,3.-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5il)amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
149
4-metil-N-[3-(quinolin-5-ilamino)quinoxalin-2-il]ben cenosulfonamida
150
4-metil-N-{3-[(1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
151
4-cloro-N-{3-[(2-clorofenil)amino)quinoxalin-2-il}be ncenosulfonamida
152
Ácido 2-hidroxi-5-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinox alin-2-il)amino]benzoico
153
N-(3-{[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxipbonil]amino }quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
154
N-[3-({2-[(trifluorometil)tio]fenil}amino)quinoxalin-2 -il]bencenosulfonamida
155
N-{4-[({3-[(4-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}amin o)sulfonil] fenil}acetamida
156
N-[3-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)quinoxalin-2-il]-4metilbencenosulfonamida
157
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)be ncenosulfonamida
158
N-{3-[(2,4-diclorofenil)amino]quinoxalin-2-il}bence nosulfonamida
159
N-[4-({[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)qu inoxalin-2-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
160
4-cloro-N-{3-[(3,4-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il }bencenosulfonamida
161
N-(3-(12,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3 -nitrobencenosulfonamida
162
4-bromo-N-{3-[(3,4-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2 -il}bencenosulfonamida
163
ácido 5-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxal in-2-il]amino}-2-hidroxibenzoico
164
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4clorobencenosulfonamida
165
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4metilbencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
166
N-{3-[(2,4-diclorofenil)amino]quinoxa1in-2-iI}-4-me tilbencenosulfonamida
167
4-bromo-N-{3-[(3-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-ilo ), bencenosulfonamida
168
ácido 4-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxal in-2-il]amino}benzoico
169
N-{3-[(2-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metilbe ncenosulfonamida
170
N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)quinox alin-2-il]-4-metilbencenosulfonamida
171
N-( 3-[(3,4-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}bence nosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
172
4-metil-N-(3-{[3-(trifluorometil)fenil]amino)quinoxali n-2-ilo), bencenosulfonamida
173
Ácido 5-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-iI)a mino]-2-hidroxibenzoico
174
3-nitro-N-{3-[(1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)a mino]quinoxalin-2-y l}bencenosulfonamida
175
N-{4-[({3-[(2-bromo-4-metilfenil)amino]quinoxalin-2 -il}amino)sulfonil]fenil}acetamida
176
N-{3-[(2-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-nitrobe ncenosulfonamida
177
N-(3-[(2-metil-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il )amino]quinoxalin-2-ilo), -3-nitrobencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
178
4-cloro-N-{3-[(1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida .
179
N-{3-[(1-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)amino]q uinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
180
N-{3-[(2-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitrobe ncenoslfonamida
181
N-[2-(butiloxi)-2-hidroxietil]-4-({3-[(fenilsulfonil)ami no]quinoxalin-2-il}amino)benzamida
182
3-nitro-N-(3-{[4-(fenilamino)fenil]amino}quinoxalin2-iI)bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
183
4-bromo-N-{3-[(4-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il} bencenosulfonamida
184
4-metil-N-[3-({2-[(trifluorometil)tio]fenil}amino)quin oxalin-2-il] bencenosulfonamida
185
N-[4-({3-[2-(metoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]quinoxalin-1-il}sulfonil)fenil]acetamida
186
Ácido 4-(3-{[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}-2,3-dihidro-1H-i midazo[4,5-b]quinoxalin-1-il)benzoico
187
1-naftalen-2-il-3-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]quinoxalina
188
N-[4({3-[4-(metoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b] quinoxalin-1-ilo), sulfonil)fenil]acetamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
189
1-(3-metilfenil)-3-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidro1H-imidazo[4,5-b]quinoxalina
190
N-(4-{[3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b ] quinoxalin-1-il]sulfonil)fenil)acetamida
191
N-{4-[(3-fenil-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]quinoxa lin-1-il)sulfonil]fenil)acetamida
192
N-(4-{[3-(3-metilpheny0-2,3-dihidro-1H-imidazo(4, 5-b]quinoxalin-1-il]sulfonil)fenil)acetamida
193
1-(4-(metoxi)fenil]-3-((4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihi dro-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalina
194
N-(4-{[3-(2-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b ]quinoxalin-1-iI)sulfonil)fenil)acetamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
195
1-(3-metilfenil)-3-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2,3-dihidro1H-imidazo[4,5-b)quinoxalina
196
1-(4-metilfenil)-3-[(3-nitrofenil)sulfonil]-2,3-dihidro1H-imidazo [4, 5 -b]quinoxalina
197
N-{3-[(4-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-3-(1H-tetr azol-1-il)bencenosulfonamida
198
N-(3-{[2-(etiloxi)fenil]amino}quinoxalin-2-iI)-4-metil bencenosulfonamida
199
N-{4-[( { 3-[(4-etilfenil)amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]fenil}acetamida
200
4-bromo-N-(3-{[3-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)bencenosulfonamida
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
201
N-(4-{[(3-{(4-(etiloxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)ami no]sulfonil}fenil)acetamida
202
N-{4-[(( 3-[(2-etilfenil)amino]quinoxalin-2-il}amino)s ulfonil]fenil}acetamida
203
N-(4-{[(3-{[2-(etiloxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)ami no]sulfonil}fenil)acetamida
204
N-{3-[(4-nitrofenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenosu lfonamida
205
4-(etiloxi)-N-(3-{[4-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2 -il)bencenosulfonamida
206
N-acetil-N-[4-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-i l}amino)fenil]-beta-alaninato de metilo
08-10-2014 E06836252
Compuesto No.
Estructura Denominación
207
N-acetil--N-{4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino)quin oxalin-2-(l)amino]fenil}-beta-alaninato de metilo
208
N-{3-[(3-cloro-5-netilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-4netilbencenosulfonamida
209
N-{3-[(3-acetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}--nitroben cenosulfonamida
210
4-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil)amino)quinoxal in-2-il]amino}-N-[4-(metoxi)fenil]benzamida
211
Ácido 2-hidroxi-5({3-[(fenilsulfoni1)amino]quinoxalin-2-il) amino)benzoico
212
N-[3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilamino)quinox alin-2-il]-3-lnitrobencenosulfonamida
08-10-2014
Compuesto No.
Estructura Denominación
213
N--[4-(metoxi)fenil]-4-[(3-{[(4-nitrofenil)sulfonil]ami no).quinoxalin-2-il)amino]benzamida
214
4-cloro-N-(3-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol5-il)amino]quinoxalin-2-ilo), bencenosulfonamida
215
4-metil-N-{3-[metil(fenilmetil)amino]quinoxalin-2-il} bencenosulfonamida
216
N-[3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)quinoxalin-2-il] -2-metil bencenosulfonamida
217
N-[4-({[3-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)quinoxali n-2-iljamino}sulfonil)fenil]acetamida
218
4-bromo-N-{3-[(4-fenilquinolin-8-il)amino]quinoxali n-2-il}bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
219
4-metil-N-{3-[(4-fenilquinolin-8-il)amino]quinoxalin2-ilo), bencenosulfonamida
220
1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)f enil]-2,3-d]hidro-1H-imidazo[4,5-b]quinoxalina
221
1-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-(fenilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-b]quinoxalina
222
4,5-dimetil-2-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-i l}amino)tiofeno-3-carboxilato de metilo
223
6-metil-2-[(3-([(2-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxali n-2-il)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-c arboxilato de etilo
224
2-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxal in-2-il]amino}-6-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiof eno-3-carboxilato de etilo
Compuesto No.
Estructura Denominación
225
6-metil-2-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino)quinoxali n-2-il)amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-c arboxilato de etilo
226
4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoato de propilo
227
N-{3-[(4-butilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-cloroben cenosulfonamida
228
N-{3-[(2-clorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metilbe ncenosulfonamida
229
N-{3-[(2,3-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-meti lbencenosulfonamida
230
N-{3-[(3,4-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitro bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
231
N-{4-[({3-[(2,3-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}am ino)sulfonil]fenil}acetamida
232
4-cloro-N-{3-[(2,3-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il }bencenosulfonamida
233
3-nitro-N-(3-{[3,4,5-tris(metoxi)fenil]amino)quinoxa lin-2-il)bencenosulfonamida
234
4-cloro-N-{3-[(2,4-diclorofenil)amino]quinoxalin-2-il }bencenosulfonamida
235
N-{3-[(2,3-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitro bencenosulfonamida
236
N-{4-[({3-[(3,4-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}am ino)sulfonil)fenil}acetamida
237
2-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carbox ilato de etilo
Compuesto No.
Estructura Denominación
238
4-cloro-N-(3-{ (4-cloro-3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil] amino}quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
239
2-[(3-{[(2-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxil ato de etilo
240
4-bromo-N-{3-[(2,4-diclorofenil)amino]quinoxalin-2 -il}bencenosulfonamida
241
5-etil-2-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil)amino}quinoxalin2-il)amino]tiofeno-3-carboxilato de etilo
242
N-(3-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}quinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
243
2-[(3-{[(4-bromofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il) amino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxi lato de etilo
244
4-metil-N-(3-{[3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil]amino}q uinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
245
4-cloro-N-(3-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino)q uinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
246
4-cloro-N-(3-{[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}q uinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
247
4-metil-N-[3-(quinolin-6-ilamino)quinoxalin-2-il]ben cenosulfonamida
248
N-(3-{[3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil]amino)quinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
249
N-(3-{[4-(fenilamino)fenil]amino)quinoxalin-2-il)ben cenosulfonamida
250
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4bromobencenosulfonamida
251
2-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]amino)quinoxalin-2-il)a mino]-5,6-dihidro-4N-ciclopenta[b]tiofeno-3–carbo xilato de etilo
252
N-{3-[(4'-nitrobifenil-4-il)amino]quinoxalin-2-il}benc enosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
253
2-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-iI)a mino]-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxil ato de etilo
254
N-(3-{[4-cloro-3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil}amino}q uinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
255
5-etil-2-({3-[(fenilsulfonil)amino]quinoxalin-2-il}ami no)tiofeno-3-carboxilato de etilo
256
N-[4-({[3-(quinolin-6-ilamino)quinoxalin-2-iI]amino) sulfonil)fenil]acetamida
257
2-[(3-{[(2-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(b]tiofeno-3 –carboxilato de etilo
258
3,4-dicloro-N-[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il] bencenosulfonamida
259
2-{(3-(([4-(acetilamino)-3,5-dibromofenil]sulfonil}a mino)quinoxalin-2-il]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-be nzotiofeno-3-carboxilato de etilo
Compuesto No.
Estructura Denominación
260
2-[(3-{[(2-cloro-5-nitrofenil)sulfonil]amino}quinoxali n-2-il)amino]-4,S,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-c arboxilato de etilo
261
N-{3-[(3-fluorofenil)amino]quinoxalin-2-il}bencenos ulfonamida
262
N-(3-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]amino}quinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
263
2-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxal in-2-il]amino}-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3 –carboxilato de etilo
264
2-[(3-{[(4-1clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il) amino]-5-etiltiofeno-3-carboxilato de etilo
265
N,N-dietil-4-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinox alin-2-il)amino]bencenosulfonamida
266
2-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxal in-2-il]amino) -5-etiltiofeno-3-carboxilato de etilo
Compuesto No.
Estructura Denominación
267
2-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino) 4,5,6, 7-tetrahidro-1-benzotiofeno.3-carboxilato de etilo
268
2-((3-[(fenilsulfonil)amino)quinoxalin-2-il}amino)-4, 5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3 –carboxilato de etilo
269
N-[4-(metoxi)fenil]-4-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfonil]amin o}quinoxalin-2-il)amino]benzamida
270
N-[3-({4-[(4-aminofenil)oxi]fenil}amino)quinoxalin-2 -il]-4-clorobencenosulfonamida
271
N-[4-({[3-(0-1(4-aminofenil)oxi]fenil}amino)quinoxa lin-2-il]amino}sulfonil)fenil]acetamida
272
Ácido (2E)-3-{3-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxali n-2-il)amino]fenil}prop-2-enoico
273
N-{3-[(9-etil-9H-carbazol-3-il)amino]quinoxalin-2-il} -3-nitrobencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
274
N-[3-({4-[(4-aminofenil)oxi]fenil}amino)quinoxalin-2 -il]bencenosulfonamida
275
4-bromo-N-{3-[(9-etil-9H-carbazol-3-il)amino]quino xalin-2-ilo) bencenosulfonamida
276
N-{3-[(9-etil-9H-carbazol-3-il)amino]quinoxalin-2-il} bencenosulfonamida
277
N-{3-[(2-yodofenil)amino]quinoxalin-2-il)bencenos ulfonamida
278
N-{3-[(1-feniletil)amino]quinoxalin-2-4)bencenosulf onamida
279
4-bromo-N-{3-[(4-1romofenil)amino]quinoxalin-2-il} bencenosulfonamida
280
4-bromo-N-{3-[(4-clorofenil)amino]quinoxalin-2-il}b encenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
281
4-bromo N-[3-(naftalen-2ilamino)quinoxalin-2-il]bencenosulfonamida
282
N-{3-[(2,3-dimetilfenil)amino]-6-metilquinoxalin-2-il }-4-metilbencenosulfonamida
283
4-cloro-N-{3-[(2-yodofenil)amino]quinoxalin-2-il}be ncenosulfonamida
284
N-(3-{[4-(octiloxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)bence nosulfonamida
285
N-[3-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)quinoxalin-2-il ]-3-nitrobencenosulfonamida
286
N-{3-[(2-bromo-4-metilfenil)amino] quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida
287
N-[3-((4-[(3-aminofenil)sulfonil]fenil}amino)quinoxa lin-2-il]-4-clorobencenosulfonamida
288
N-[3-({2-[(difluorometil)oxi]fenil}amino)quinoxalin-2 -il]-3-nitrobencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
289
Ácido 8-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]quinolina-2-carboxílico
290
3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-{4-[(3-{[(3-nitrofenil)sulfo nil)amino}quinoxalin-2-il)amino]fenil}propanoato de etilo
291
N-[3-(quinolin-6-ilamino)quinoxalin-2-il] bencenosulfonamida
292
Tiocianato de 4-{[3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxal in-2-il]amino}fenilo
293
1-3-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)quinoxali n-2-il]-4-metilpiridinio
294
N-{3-[(2-clorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitrobe ncenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
295
4-metil-N-[3-(fenilamino)quinoxalin-2-il]bencenosul fonamida
296
4-metil-N-{3-[(2-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}be ncenosulfonamida
297
4-metil-N-{3-[(4-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il)be ncenosulfonamida
298
N-{3-[(4-clorofenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-metilbe ncenosulfonamida
299
4-metil-N-[3-(naftalen-2-ilamino)quinoxalin-2-il]ben cenosulfonamida
300
N-(4-[({3-[(4-bromofenil)amino]quinoxalin-2-il}amin o)sulfonil]fenil}acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
301
N-{4-[( { 3-[(2-metilfenil)amino]quinoxalin-2-il}amin o)sulfonil]fenil}acetamida
302
N-(3-[bis(fenilmetil)amino]quinoxalin-2-il}bencenos ulfonamida
303
Ácido 4-[(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoico
304
Ácido 2-hidroxi-4-[{3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinox alin-2-il)amino]benzoico
305
4-bromo-N-(3-([2-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)bencenosulfonamida
306
N-{3-[(3-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}benceno sulfonamida
307
N-[3-(naftalen-1-ilamino)quinoxalin-2-il]bencenosul fonamida
308
3-metil-1-(3-{[(4-metilfenil)sulfonil]amino}quinoxali n-2-il)piridinio
Compuesto No.
Estructura Denominación
309
N-(3-{[3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino)-7-(metoxi)qu inoxalin-2-il]amino)fenil)acetamida
310
N-{3-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino)quinoxalin-2-i l)amino]fenil}acetamida
311
N-{3-[(4-bromofenil)amino]quinoxalin-2-ilo)-4-cloro bencenosulfonamida
312
N-{3-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metilquinoxalin-2-il }-4-metilbencenosulfonamida
313
N-( 3-[(3,4-dimetilfenil)amino]quinoxalin-2-il}-4-met ilbencenosulfonamida
314
N-{3-I(2,5-dimetilfenil)amino]-6-metilquinoxalin-2-il }-4-metilbencenosulfonamida
315
4-[(3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]benzoato de etilo
316
4-cloro-N-{3-[(4-etilfenil)amino)quinoxalin-2-il ) bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
317
4-cloro-N-(6-metil-3-{[4-(metoxi)fenil]amino}quinox alin-2-iI)bencenosulfonamida
318
4-cloro-N-{3-[(4-clorofenil)amino]-6-metilquinoxalin -2-il}bencenosulfonamida
319
N-(3-{[4-cloro-2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
320
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)be ncenosulfonamida
321
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4metilbencenosulfonamida
322
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3nitrobencenosulfonamida
323
N-(3-{[2-metil-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
324
N-[3-(2-Cloro-5-metoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il]bencenosulfonamida
325
3-amino-N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxal in-2-il)bencenosulfonamida
326
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-il)-4 -clorobencenosulfonamida
327
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil)amino)quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)acetamida
328
N-(3-{[4-cloro-3-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )bencenosulfonamida
329
N-(3-{[4-fluoro-3-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)bencenosulfonamida
330
3-amino-N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]lamino}quinoxa lin-2-iI)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
331
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4bromobencenosulfonamida
332
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-nitrobencenosulfonamida
333
3-amino-N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quino xalin-2-il)bencenosulfonamida
334
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinamida
335
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}-7-metilquinoxali n-2-il)bencenosulfonamida
336
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4(metoxi)bencenosulfonamida
337
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3bromo bencenosulfonamida
338
N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3fluorobencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
339
N-(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-2fluorobencenosulfonamida
340
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-4(metoxi)bencenosulfonamida
341
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3bromobencenosulfonamida
342
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-metilpiperidina-4-carboxa mida
343
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida
344
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-(dimetilamino)butanamida
345
N-(3-[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-( hidroxiamino)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
346
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino)sulfonil}fenil)-2-morfolin-4-ilacetamida
347
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)-N-2-metilglicinami da
348
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)-1-alaninamida
349
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)-2-metilalaninamid a
350
N-(3-{((3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)-N-2-,N-2-dimetilgli cinamida
351
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-D-alaninamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
352
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metilglicinamida
353
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}-4 -metilfenil) -D-alaninamida
354
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metilglicinamida
355
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil)fenil)-1-alaninamida
356
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-D-alaninamida
357
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilalaninamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
358
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-2-metilalaninamida
359
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)-N-2-,N-2-dimetilglicin amida
360
N-(3-{[(3-([2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-[2-(dimetilamino)etil]N-2metilglicinamida
361
(2S)-2-amino-N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]am ino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)butanamida
362
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-[2-(dimetilamino)etil]-N2-metilglicinamida
363
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinami da
364
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metil-1-alaninamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
365
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)glicinamida
366
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)glicinamida
367
N-(2-cloro-5-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}qu inoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metilglicinami da
368
2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(dimetilamino)ac etamido)-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfam oil)fenil)acetamida
369
N-(3-{[(3-{[2-acetil-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinam ida
370
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-(formilamino)bencenosulfonamida
371
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-etilglicin amida
Compuesto No.
Estructura Denominación
372
N-(5-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}-2-metilfenil)glicinamida
373
2-azetidin-1-il-N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]a mino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)acetamida
374
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-1-prolinamida
375
N-(3-{[(3-{[2-bromo-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metilglicinamida
376
N-2-,N-2-dimetil-N-(3-{[(3-{[6-(metoxi)quinolin-8-il] amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)glicinami da
377
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-alaninamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
378
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenilamino)quinoxalin2-il)amino]sulfonil}fenil) N-2-metil-D-alaninamida
379
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-prolinamida
380
N-(3-{((3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil}D-serinamida
381
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)azetidina-3-carboxamida
382
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino)quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,2-dimetilalaninamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
383
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino) sulfonil}fenil)-N-2-metil-D-alaninamida
384
N-(3-{[(3-{[2-bromo-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-N-2-dimetilglicinami da
385
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N--2-propilglicinamida
386
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metil-1-alaninamida
387
N-(5-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}-2-metilfenil)-beta-alaninamida
388
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)piperidina,3-carboxamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
389
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il) acetamida
390
(2S)-2-amino-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino }quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)butanamida
391
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2-hidroxipropil)glicinam ida
392
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2-fluoroetil)glicinami da
393
3-amino-N-(2-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}pirido[2, 3-b]pirazin-3-il)bencenosulfonamida
394
N-(3-{[(3-((3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[(2-metilpropil)oxi]glicin amida
Compuesto No.
Estructura Denominación
395
1-amino-N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}q uinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)ciclopropanocarb oxamida
396
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3(formilamino)bencenosulfonamida
397
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(ciclopropilmetil)glicina mida
398
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-D-proIinamida
399
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-2-[3-(dimetilamino)azetidi n-1-il]acetamida
400
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-D-prolinamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
401
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)piperidina-2-carboxamida
402
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)morfolina-4-carboxamida
403
N-(3[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) amino]sulfonil}fenil)-2-pirrolidin-1-ilacetamida
404
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-6-,N-6-dimetil-L-lisinam ida
405
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N--2-etil-N-2-metilglicinamid a
406
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(1H-imidazol-4-il)acetamid a
Compuesto No.
Estructura Denominación
407
1-amino-N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)q uinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)ciclopentanocarb oxamida
408
N-(3{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)am ino]sulfonil}fenil)-N-2-(2-metilpropil)glicinamida
409
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-etil-N-2-metilglicinam ida
410
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-(1H-imidazo1-4-ilmetil)aze tidina-3-carboxamida
411
N-(5-(((3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}-2-metilfenil)-N-2-,N-2-dimetilgli cinamida
412
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-etilazetidina-3.carboxamid a
413
N-(3-{[(3-4[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2 -il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metil-N-2-(1-metilpirroli din-3-il)glicinamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
414
N-(3-{[(2-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}pirido[2,3-b]p irazin-3-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[2-(dimetilamino )etil)-N-2-metil glicinamida
415
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[(3 S)-3.hidroxipirrolidin-1-il] acetamida
416
1-amino-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quin oxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)ciclobutanecarboxa mida
417
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-butilglicinamida
418
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-2-(3-piparidin-1-ilazetidin1-il)acetamida
419
3-[(aminocarbonil)amino]-N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fen il]amino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
420
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-hidroxiciclopropanocarbox amida
421
N-(3-{[(3-{,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) amino]sulfonil}fenil)-2-(2,2-dimetilhidrazino)aceta mida
422
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3[({[2-(dimetilamino)etil]amino)carbonil)amino]benc enosulfonamida
423
N-(3-{[(3-{[3-fluoro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metilglicinamida
424
N-(3-([(3-{(3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-hidroxiacetamida
425
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)piridazina-4-carboxamida
426
N-(3-([(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(1-metiletil)glicinamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
427
1-amino-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quin oxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)ciclopentanocarboxa mida
428
1-amino-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quin oxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)ciclopropanocarbox amida
429
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[3-(dimetilamino)pirrolidin1-il]acetamida
430
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2-(dimetilamino)etil]glic inamida
431
(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) amino]sulfonil}fenil)carbamato de 2-(dimetilamino)etilo
432
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-(ciclopropilmetil)azetidina3-carboxamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
433
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino)sulfonil}fenil)-N-2-(1,1-dimetiletil)glicinami da
434
N-2-metil-N-(3-{[(3-([3-(metoxi)fenil3amino}quinox alin-2-il)amino]sulfonil}fenil)glicinamida
435
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1H-imidazol-2-carboxamida
436
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)isoxazol-5-carboxamida
437
N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2,2,2-trifluoro etil) glicinamida
438
3-amino-N-(3-{[2-metil-5-(metoxi)fenil]amino}quino xalin-2-il)bencenosulfonamida
439
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-oxociclopentanecarboxam ida
Compuesto No.
Estructura Denominación
440
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-6-hidroxipiridina-2-carboxam ida
441
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil3amino}quinoxalin-2 -il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil) glicinamida
442
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-(furan-2-ilmetil)azetidina-3 -carboxamida
443
N-(3-{[(3-{(3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)pirimidina-5-carboxamida
444
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1H-pirrol-2-carboxamida
445
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metil-N-2-(1-metiletil)gli cinamida
446
N-(3-{[(3-{[3-fluoro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinam ida
Compuesto No.
Estructura Denominación
447
N-(3-{[(3-U3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida
448
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,N-2-dietilglicinamida
449
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(3-metilisoxazol-5 -il)acetamida
450
N-2-,N-2-dimetil-N-(3-{[(3-{[2-metil-5-(metoxi)fenil] amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)glicinami da
451
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N--2-[(3-hidroxifenil)metil]gli cinamida
452
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxa mida
453
4-amino-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quin oxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)tetrahidro-21f-piran4-carboxamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
454
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[4-(metilamino)piperidin-1il]acetamida
455
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-piperidin-1-ilacetamida
456
N-(4-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinamida
457
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-metil-1-prolinamida
458
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)tiofeno-3-carboxamida
459
3-amino-N-{3-[(2-cloro-5-hidroxifenil)amino]quinox alin-2-il}bencenosulfonamida
460
N-(3-{[(3-((3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-(ciclopropilcarbonil)azetidi na-3-carboxamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
461
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acet amida
462
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-1-(fenilmetil)azetidina-3-carb oxamida
463
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-cloropiridina-3-carboxamid a
464
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-piridin-4-ilacetamida
465
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metil-N-2-prop-2-en-1-il glicinamida
466
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(fenilmetil)glicinamida
467
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(metoxi)acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
468
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-propanoilazetidina-3-carb oxamida
469
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)piridina-3-carboxamida
470
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-[2-(metoxi)etil]glicinami da
471
1-acetil-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quin oxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)piperidina-4-carboxa mida
472
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)aceta mida
473
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)furan-3-carboxamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
474
N-2-,N-2-dimetil-N-(3-{[(3-{[3-(metoxi)fenil]amino}q uinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)glicinamida
475
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-6-cloropiridina-3-carboxamid a
476
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-clorobenzamida
477
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-piridin-2-ilacetamida
478
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[3-(dimetilamino)azetidin-1 -il]acetamida
479
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-piridin-3-ilacetamida
480
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-clorofenil)acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
481
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[3-(dimetilamino)propil]N-2-metilglicinamida
482
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-etil-N-2-(2-hidroxietil)gli cinamida
483
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-[2-(fenilmetil)pirrolidin-1-il] acetamida
484
N-(3-{[(3-f[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}fenil)propanamida
485
N-(3-{[(3-{(3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)furan-2-carboxamida
486
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-cloropiridina-4-carboxamid a
Compuesto No.
Estructura Denominación
487
N-2-acetil-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}qu inoxalin-2-il)amino]sulfonil)fenil)glicinamida
488
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)butanamida
489
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-clorobenzamida
490
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-metilbenzamida
491
{2-[(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2 -il)amino]sulfonil}fenil)amino]-2-oxoetil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
492
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1,3-benzodioxole-5-carboxa mida
493
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N--2-({[2-(metoxi)fenil]metil) oxi)glicinamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
494
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)piridina-4-carboxamida
495
N-(3-{[(3-{[4-fluoro-3-(metoxi)fenil]amino)quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinam ida
496
N-(3-{((3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[4-(3,4-diclorofenil)piperaz in-1-il]acetamida
497
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-piridin-3-ilpropanamida
498
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)tetrahidrofurano-3-carboxami da
499
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[(2-metilfenil)metil]glicin amida
Compuesto No.
Estructura Denominación
500
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilbutanamida
501
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(3-fiuorofenil)acetamida
502
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(1-metil-1-feniletil)glicin amida
503
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilciclopropanocarboxa mida
504
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-metil-4-(metoxi)benzamid a
505
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilpiridina-3-carboxamid a
Compuesto No.
Estructura Denominación
506
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-(metoxi)benzamida
507
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino] sulfonil}fenil)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida
508
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)tiofeno-2-carboxamida
509
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-fluoro-2-metilbenzamida
510
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-bromotiofeno-3-carboxami da
511
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-4-fluorobenzamida
512
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(3-metilpiperidin-1-il)aceta mida
Compuesto No.
Estructura Denominación
513
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilpropanamida
514
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)pentanamida
515
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}fenil)-2-(etiloxi)acetamida
516
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-(2-fluorofenil)glicinamid a
517
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
518
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-metilpiperidin-1-il)aceta mida
519
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2-propilfenil)glicinamid a
Compuesto No.
Estructura Denominación
520
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)benzamida
521
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)pirazina-2-carboxamida
522
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino)sulfonil}fenil)-3-fluoro-4-(metoxi)benzamid a
523
N-(3-{[(3-[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )amino]sulfonil}fenil)-2,2-dimetilbutanamida
524
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-((4-fluorofenil)oxi]acetami da
525
1-acetil-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quin oxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)azetidina-3-carboxa mida
526
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-(4-metilfenil)glicinamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
527
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-fenilglicinamida
528
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-(4-prop-2-en-1-ilpiperazin1-il)acetamida
529
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilbenzamida
530
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-(metoxi)propanamida
531
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-metilfuran-2-carboxamida
532
N-(3-{((3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2,2-dimetilpropanamida
533
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(fenilmetil)oxi)glicinamid a
Compuesto No.
Estructura Denominación
534
N-{3-[({3-[(2-cloro-5-hidroxifenil)amino]quinoxalin2-il}amino)sulfonil]fenil}-N-2-,N-2-dimetilglicinamid a
535
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(3-clorofenil)glicinamida
536
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)ciclobutanecarboxamida
537
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[3-(metoxi)fenil]acetamida
538
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-metilciclopropanocarboxa mida
539
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-fluorobenzamida
540
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-(dimetilamino)benzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
541
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3,4-diclorobenzamida
542
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-{[2-(metiltio)fenil]metil}gl icinamida
543
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida
544
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-etil-N-2-(1-metiletil)glici namida
545
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
546
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N--2-metil-N-2-(fenilmetil)gli cinamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
547
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2-tienilmetil)glicinamida
548
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil) N-2-(piridin-2-ilmetil)glicinamida
549
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-(metoxi)benzamida
550
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[(3-cloro-4-metilfenil)me til]glicinamida
551
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-metilpentanamida
552
N-(3-{R3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-clorofenil)acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
553
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil -3-fluoro-4-metilbenzamida
554
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[(2-metilfenil)oxi]acetamid a
555
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-ciclohexilacetamida
556
(1R,2R)-N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quin oxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)-2-fenilciclopropano carboxamida
557
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-3-clorobenzamida
558
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-[2-(metoxi)fenil]acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
559
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il )amino]sulfonil)fenil)-3-[3-(metoxi)fenil]propanam ida
560
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-(2-fluoro-4-metilfenil)glic inamida
561
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N--2-[(3-fluorofenil)metil]glici namida
562
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[4-(metoxi)fenil]acetamida
563
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-fenilacetamida
564
N-(3[(3-{,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)a mino)sulfonil}fenil)-2,4-diclorobenzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
565
N-(3-{[(3-{(3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino)sulfonil}fenil)-3-oxociclohexanocarboxami da
566
N-(3-{[(3[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) amino]sulfonil}fenil)-N-2-(3-fluorofenil)glicinamida
567
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-(3-clorofenil)acetamida
568
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-(2-fenilpropil)glicinamid a
569
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[(2,4-dimetilfenil)metil]gl icinamida
570
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-(2-metilpiperidin-1-il)aceta mida
Compuesto No.
Estructura Denominación
571
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2-(metoxi)fenil]glicinam ida
572
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetamida
573
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)pent-4-enamida
574
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N--2-(2-metilfenil)glicinamid a
575
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-oxopiperidin-1-il)aceta mida
576
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-fluorobenzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
577
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2il)amino]sulfoniI}fenil)-N--2-(1-feniletil)glicinamida
578
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-fluoro-6-(metoxi)benzamid a
579
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]su1fonil)fenil)-N-2-[2-(1-metiletil)fenil]glici namida
580
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-[2-(metoxi)fenil]propanami da
581
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-4-metilpentanamida
582
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-fenilmorpho)in-4-il)acet amida
Compuesto No.
Estructura Denominación
583
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-3-[4-(metoxi)fenil]propanami da
584
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-ciclopentil-N-2-prop-2-e n-1-ilglicinamida
585
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)N-2-metil-N-2-[2-(metoxi)etil] glicinamida
586
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-ciclopropil-4-oxobutanami da
587
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[3-(1-dimetiletil)fenil]glici namida
Compuesto No.
Estructura Denominación
588
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(ciclopropilmetil)-N-2-pr opilglicinamida
589
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-oxociclopentil)acetamid a
590
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(4-clorofenil)glicinamida
591
2-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fe nil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)aceta mida
592
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il) acetamida
593
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-metilfenil)acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
594
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[(5-fluoro-2-metilfenil)m etil]glicinamida
595
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3,3-dimetilbutanamida
596
N-(3-{((3-([3,5-bis(metiloxi)fenil]amino}quinoxalin-2 -il)amino]sulfonil}fenil)-N2-(2-clorofenil)glicinamida
597
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida
598
N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida
599
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2,3-diclorobenzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
600
N-(3-[(3-{3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) amino]sulfonil}fenil)-2- (feniloxi)acetamida
601
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-(2,3-dimetilfenil)glicina mida
602
3-amino-N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}pirido[2, 3-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida
603
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-fluoro-5-metilbenzamida
604
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-{[(4-metilfenil)metil]oxi}g licinamida
605
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-2-[4-(1-metiletil)piperazin-1-i l]acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
606
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida
607
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-metilbutanamida
608
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-4-metil-2-(metoxi)benzamid a
609
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-propilpiperidin-1-il]acet amida
610
N-(3-([(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[(3-metilfenil)oxi)acetamid a
611
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)tetrahidrofurano-2-carboxami da
612
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-2-[3-(hidroximetil)piperidin-1 -il]acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
613
2-{[(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2 -il)amino]sulfonil)fenil)amino]carbonil}piperidina-1carboxilato de 1,1-dimetiletilo
614
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-metil-N-2-(piridin-3-ilmet il)glicinamida
615
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-etil N--2-fenilglicinamida
616
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-2-{[2-(metoxi)etil] oxi}acetamida
617
N-(3-{[(3-{(3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-ciclopentilpropanamida
618
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2,5-dichtorobenzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
619
2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(3-{[(3-{(3,5-bis(metoxi) fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)acet amida
620
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-5-fluoro-2-(metoxi)benzamid a
621
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-ciclohexil-N-2-etilglicina mida
622
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-5-metilisoxazol-3-carboxami da
623
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-3-metilpiridina-2-carboxamid a
624
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-(metoxi)piridina-3-carboxa mida
625
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2iI)amino]sulfonil}fenil)-3,5-diclorobenzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
626
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(1,3-tiazolidin-3-il)acetami da
627
N-(3-([(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-2-(4-formilpiperazin-1-il)acet amida
628
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-piridin-4-ilpiperidin-1-il) acetamida
629
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(metoxi)benzamida
630
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-N-2-metil-N-2-(2-metilpropil) glicinamida
631
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(4-formil-1,4-diazepan-1-il) acetamida
632
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-1-fenilciclopropanocarboxa mida
Compuesto No.
Estructura Denominación
633
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2,6-dimetilmorphotin-4-il) acetamida
634
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)aceta mida
635
3-{[(3-([2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)-1-metiletil]ben zamida
636
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N [2-(dimetilamino)etil]benzamida
637
5-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-fluorobe nzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
638
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-pirrolidin-3-ilbenzamida
639
3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)a mino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida
640
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino) sulfonil}-N-{2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
641
N-(2-aminoetil)-3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]ami no}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}benzamida
642
3-{1(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbe nzamida
643
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
644
3-{[(3-([2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(I-metilazetidin-3-il)benzamida
645
3-{[(3-([2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
646
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida
647
3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)a mino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenz amida
Compuesto No.
Estructura Denominación
648
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(1-metilpiperidin-3-il)benzamida
649
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-piperidin-3-ilbenzamida
650
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[(1-metilpiperidin-2-il)metil]benz amida
651
N-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}-3-{[(3-{[2-cloro-5(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}b enzamida
652
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin -2-il)amino]sulfonil}-N-(1-etilpiperidin-3-il)benzami da
Compuesto No.
Estructura Denominación
653
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}benzamida
654
3-[(3-aminopirrolidin-1-il)carbonil]-N-(3-{[2-cloro-5(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)bencenosulfona mida
655
5-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil]-2-(metoxi) benzamida
656
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-{ [3-(metilamino)pirrolidin-1-iljcarbonil}benceno sulfonamida
657
Ácido 3-{((3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino)sulfonil}benzoico
Compuesto No.
Estructura Denominación
658
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida
659
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil)-N-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]benza mida
660
3-[(4-amino-3-oxopirazolidin-1-il)carbonil]-N-(3-{[2cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)bencen osulfonamida
661
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida
662
3-[(3-aminoazetidin-1-il)carbonil]-N-(3-{[2-cloro-5-( metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)bencenosulfona mida
Compuesto No.
Estructura Denominación
663
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}N-(piridin-3-ilmetil)benzamida
664
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida
665
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(2-hidroxietil)benzamida
666
3{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )amino)sulfonil}-N43-oxopirazolidin-4-il)benzamida
667
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]benzam ida
Compuesto No.
Estructura Denominación
668
N-{3-((2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-il )-3-{ [3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}bence nosulfonamida
669
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino)sulfonil) -N-(piridin-4-ilmetil)benzamida
670
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino)sulfonil}-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)be nzamida
671
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-{[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}bencenos ulfonamida
672
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-1H-pirrol-1-ilbenzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
673
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamid a
674
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino)sulfonil}-N-(2-cianoetil)-N-metilbenzamida
675
3-([(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(metoxi)etil]benzamida
676
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(2-cianoetil)-N-etilbenzamida
677
3-[(3-aminopiperidin-1-il)carbonil]-N-(3-{[2-cloro-5(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-il)bencenosulfona mida
Compuesto No.
Estructura Denominación
678
Ácido 3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il ) amino]sulfonil}benzoico
679
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(3-(dimetilamino)propil]benzami da
680
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-i l)amino)sulfonil}-N-morfolin-4-ilbenzamida
681
N-(3-{(2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-[(2,2-dimetilhidrazino)carbonil]bencenosulfona mida
682
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]benz amida
Compuesto No.
Estructura Denominación
683
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}N-[3-(dietilamino)propil] benzamida
684
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil]-N-(2-cianoetil)benzamida
685
N-[(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)carbonil]-beta-alaninato de metilo
686
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}N-[2-(metiltio)etil] benzamida
687
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino)quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(etiltio)etil] benzamida
688
3-[[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilbenz amida
Compuesto No.
Estructura Denominación
689
3-([(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]be nzamida
690
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(2-piridin-4-iletil)benzamida
691
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[3-(etiloxi)propil] benzamida
692
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(3-morfolin-4-ilpropil)benzamid a
693
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[3-(metoxi)propil]benzamida
694
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metil benzamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
695
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[3-(propiloxi)propil]benzamida
696
N-[(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}fenil)carbonil]-beta-alaninato de etilo
697
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-{3-[(1-metiletil)oxi] propil}benzamida
698
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}N-(1-dimetil-2-piperidin-1-iletil)ben zamida
699
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-metil -N-propilbenzamida
700
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-piperidin-1-ilbenzamida
701
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[1-metil-2-(metoxi)etil]benzamid a
Compuesto No.
Estructura Denominación
702
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(1 ,1-dimetil-2-morfolin-4-iletil)b enzamida
703
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il )-3-({ 2-[(dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil) bencenosulfonamida
704
N-[3-(butiloxi)propil]-3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil] amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}benzamida
705
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-[4-(dietilamino)-1-metilbutil]ben zamida
706
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)amino]sulfonil}-N-(1,1-dimetil-2-oxo-2-piperidin-1iletil)benzamida
707
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]bencenosulfona mida
Compuesto No.
Estructura Denominación
708
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-{[2-(piperidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}be ncenosulfonamida
709
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-sulfonamida
710
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-6oxo-1,6-dihidropiridina-3-sulfonamida
711
3-amino-N-(3-{[6-(metoxi)quinolin-8-il]amino}quino xalin-2-iI)bencenosulfonamida
712
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-iI)tio feno-2-sulfonamida
713
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-cianobencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
714
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3(metilamino)bencenosulfonamida
715
N-(2-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}pirido[2,3-b]pirazi n-3-il)-3-nitrobencenosulfonamida
716
N-(3-([2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-(1-{[2-(dimetilamino)etil]amino}etil)bencenosulf onamida
717
3-amino-N-(3-{[3-(m a th oxi)-5 -nitrofenil]amino) quinoxalin-2-iI)bencenosulfonamida
718
3-acetil-N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quino xalin -2-il)bencenosulfonamida
719
3-amino-N-(3-{[3-fluoro-5-(metoxi)fenil]amino}quin oxalin-2-il)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
720
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il o), N-[2-(dimetilamino)etil]benceno-1,3-disulfonamida
721
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-il o), N-[3-(dimetilamino)propil]benceno-1,3-disulfonami da
722
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-6cloropiridina-3-sulfonamida
723
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il )-3-{5-[(dimetilamino)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}be ncenosulfonamida
724
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-6{[2-(dimetilamino)etil]amino}piridina-3-sulfonamida
725
3-amino-N-(3-{[3-amino-5-(metoxi)fenil]amino)quin oxalin-2-il)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
726
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3(dimetilamino)bencenosulfonamida
727
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-6{[2-(dimetilamino)etil]oxi}piridina-3-sulfonamida
728
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-6(dimetilamino)piridina-3-sulfonamida
729
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4cianobencenosulfonamida
730
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4fluorobencenosulfonamida
731
N-(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4fluoro-2-metilbencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
732
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-2metilbencenosulfonamida
733
N-(3-{13,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3 -cianobencenosulfonamida
734
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3, 5-difluorobencenosulfonamida
735
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-2clorobencenosulfonamida
736
N-(4-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)acetamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
737
N-(3-{[6-(metoxi)quinolin-8-il]amino}quinoxalin-2-il) -3-nitrobencenosulfonamida
738
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-il)-3 -(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
739
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)na ftaleno-1-sulfonamida
740
N-{[(3-{((3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxali n-2-il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)amino](dimetilami no)metilideno}-N-metilmetanaminio
741
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3fluorobencenosulfonamida
742
N-(3-{[2-bromo-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)-3-nitro bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
743
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4[(difluorometil)oxi]bencenosulfonamida
744
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-2(trifluorometil)bencenosulfonamida
745
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3cloro-4-fluorobencenosulfonamida
746
N-(3-{13,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4 -(trifluorometil)bencenosulfonamida
747
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-3(metilsulfonil)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
748
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-2, 5-diclorotiofeno-3-sulfonamida
749
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3, 5-diclorobencenosulfonamida
750
N-(3-{[2-metil-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il) -3-nitrobencenosulfonamida
751
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4[(trifluorometil)oxi]bencenosulfonamida
752
N-(3-{[(3-{(3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil}fenil)-2-[4-(dimetilamino)piperidin1-il]acetamida
753
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-5cloro-2-(metoxi)bencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
754
N-(3-([3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3(trifluorometil)bencenosulfonamida
755
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-2, 5-bis(metoxi)bencenosulfonamida
756
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida
757
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-5bromo-2-(metoxi)bencenosulfonamida
758
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-4fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
759
N-(3-{[3-fluoro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-i l)-3-nitrobencenosulfonamida
Compuesto No.
Estructura Denominación
760
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3fluoro-4-metilbencenosulfonamida
761
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3cloro-4-metilbencenosulfonamida
762
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-2, 5-dimetiltiofeno-3-sulfonamida
763
N-(3-( [3-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-nitr obencenosulfonamida
764
N-{3-[(2-cloro-5-hidroxifenil)amino]quinoxalin-2-il}3-nitrobencenosulfonamida
765
N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2il)amino]sulfonil)fenil)-4-metil-3-(metoxi)benzamid a
Compuesto No.
Estructura Denominación
766
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil)amino)quinoxalin-2-il)-1 -fenilmetanosulfonamida
767
N-(3-{[3-(metoxi)-5-nitrofenil]amino)quinoxalin-2-il) -3-nitrobencenosulfonamida
768
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-1(3-clorofenil)metanosulfonamida
769
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4, 5-diclorotiofeno-2-sulfonamida
770
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-5cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida
771
N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3, 5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida
Administración general
En un aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de PI3K de acuerdo con la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En ciertas otras realizaciones específicas, la administración puede ser específicamente por la vía oral. La administración de los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma pura o en una composición farmacéutica apropiada, puede llevarse a cabo a través de cualquiera de los modos aceptados de administración o agentes que sirven para utilidades similares. Así, la administración puede ser, por ejemplo, por vía oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular, o subcutánea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal, o rectal, en forma de polvo sólido, semi-sólido, liofilizado, o formas de dosificación líquidas, tal como por ejemplo, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de gelatina elástica blandas y duras, polvos, soluciones, suspensiones,
o aerosoles, o similares, específicamente en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración simple de dosis precisas.
Las composiciones incluirán un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como el / un agente activo, y, además, pueden incluir vehículos y adyuvantes, etc.
Los adyuvantes incluyen agentes conservantes, humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, azúcares por ejemplo, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Si se desea, una composición farmacéutica de la invención también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares tal como agentes humectantes o emulsificantes, agentes reguladores del pH, antioxidantes, y similares, tal como, por ejemplo, ácido cítrico, monolaurato, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.
La elección de la formulación depende de varios factores tal como el modo de administración del fármaco (por ejemplo, para la administración oral, las formulaciones en forma de comprimidos, píldoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia farmacológica. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas han sido desarrolladas especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad basado en el principio de que la biodisponibilidad puede ser aumentada aumentando el área superficial, es decir, la disminución del tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 4.107.288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1.000 nm en las que el material activo está soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente Estadounidense No. 5.145.684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la que la sustancia farmacológica se pulveriza en nanopartículas (tamaño medio de partícula de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe una biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosa o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, polvos estériles para su reconstitución en soluciones inyectables o dispersiones estériles. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, disolventes o portadores incluyen agua, etanol, polioles (propileneglicol, polietileneglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal Como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal de como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioativos.
Una vía específica de administración es la oral, utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ser ajustado de acuerdo al grado de severidad del estado- enfermedad que debe ser tratada.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y granulados. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente inerte habitual (o vehículo) tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) cargas o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, ácido silícico y, (b) aglutinantes, como por ejemplo, derivados de celulosa, almidón, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y goma de acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, croscarmelosa de sodio, silicatos complejos, y carbonato de sodio, (e) retardadores de solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol, estearato de magnesio y similares (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita, y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, plietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón.
Las formas de dosificación sólidas como se describe más arriba pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tal como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes de apaciguamiento, y también pueden ser de tal composición que liberen el compuesto activo o los compuestos en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables. Tales formas de dosificación son preparadas, por ejemplo, por la disolución, dispersión, etc., de un compuesto de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares; agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propileneglicol, 1,3-butileneglicol, dimetilformamida; aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietileneglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán; o mezclas de estas sustancias, y similares, para formar de este modo una solución o suspensión.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilado, ésteres de sorbitán y polioxietileno sorbitol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con por ejemplo excipientes no irritantes adecuados o vehículos tal como manteca de cacao, polietileneglicol o una cera de supositorio, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a temperatura del cuerpo y Por lo tanto, se derriten mientras están en una cavidad corporal adecuada y liberan el componente activo de las mismas.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos, pulverizaciones, e inhalantes. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo aceptable para uso fisiológico y cualquier conservante, tampón, o propelente que pueda ser necesario. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos, y soluciones también están contempladas dentro del alcance de la presente invención.
Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de la presente invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
En general, dependiendo del modo pretendido de administración, las composiciones farmacéuticamente aceptables contendrán aproximadamente 1% a aproximadamente 99% en peso de un compuesto/s de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, y 99% a 1% en peso de un excipiente farmacéutico adecuado. En un ejemplo, la composición será entre aproximadamente 5% y aproximadamente 75% en peso de un compuesto/s de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, siendo el resto excipientes farmacéuticos adecuados.
Los procedimientos actuales de preparación de tales formas de dosificación son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo véase Remington Pharmaceutical Sciences, 18° edición, (Mack Publishing Company, Easton, PA., 1990). La composición que debe administrarse en todo caso contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para el tratamiento de un estado de enfermedad, de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva que variará dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, estabilidad metabólica y duración de acción del compuesto, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad de los estados de enfermedad particulares, y el huésped sometido a terapia. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente en niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg por día. Para un adulto humano normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día es un ejemplo. La dosificación específica usada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de un número de factores incluyendo los requerimientos del paciente, gravedad de la afección a tratar, y actividad farmacológica del compuesto que está siendo utilizada. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente particular son bien conocidas para aquel con experiencia común en la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I se describen a continuación en los Ejemplos de Composiciones Farmacéuticas
UTILIDAD Ciertos compuestos de esta invención han sido probados utilizando el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1 y se han determinado como inhibidores de PI3K. Como tal los compuestos de la fórmula I son útiles para tratar enfermedades, en particular cáncer en el que la actividad de PI3K contribuye con la patología y/o sintomatología de la enfermedad. Por ejemplo, el cáncer en el que la actividad de PI3K contribuye con su patología y/o sintomatología incluye cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata y carcinoma de tiroides, similar.
Los ensayos in vitro apropiados para medir la actividad de P13K y la inhibición de la misma mediante compuestos son conocidos. Típicamente, el ensayo medirá el consumo de ATP inducido por PI3K. Para más detalles de un ensayo in vitro para medir la actividad PI3K véanse los Ejemplos Biológicos, Ejemplo 1 infra. La actividad celular se puede determinar utilizando ensayos como se describe en los Ejemplos Biológicos 2, 3, y 4 infra. Los modelos in vivo adecuados de cáncer son conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la técnica. Para detalles adicionales de ensayos in vivo véanse los Ejemplos Biológicos 5-10, infra. Siguiendo los ejemplos descritos en la presente memoria, así como los que se describen en la técnica, una persona con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar la actividad inhibidora de un compuesto de la presente invención.
PREPARACIONES DE LOS INTERMEDIARIOS Y COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la presente invención se pueden fabricar mediante los procedimientos sintéticos descritos a continuación. Los reactivos y materiales de partida utilizados para preparar estos compuestos están disponibles en proveedores comerciales tal como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), O Bachem (Torrance, Calif.), o son preparados mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias tal como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley y Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-S y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley y Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley y Sons, 4° Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos Esquemas son meramente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden hacer diversas modificaciones a estos esquemas y serán sugeridas por un experto en la técnica que se haya referido a esta descripción. Los materiales de partida y los productos intermedios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero sin limitarse a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen en la presente memoria se producen a presión atmosférica y en un intervalo de temperatura de aproximadamente -78 °C a aproximadamente -50 ° C, más específicamente de aproximadamente 0 °C. a aproximadamente 125 °C y más específicamente a temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de 20 °C. A menos que se establezca lo contrario (como en el caso de una hidrogenación), todas las reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
Los profármacos pueden prepararse mediante técnicas conocidas para un experto en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados regeneran grupos funcionales originales mediante manipulación rutinaria o in vivo. Las amidas y ésteres de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo a procedimientos convencionales. Un debate detallado de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, y in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
La compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden tener átomos de carbono asimétricos o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura. Los compuestos de fórmula I que puede ser Preparados a través de las síntesis descritas en la presente memoria pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos, y como mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros. Los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos. Todos estos estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos; y los isómeros geométricos son destinados a estar dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, dónde una cetona o aldehído está presente, la molécula puede existir en forma de enol; cuando un una amida está presente, la molécula puede existir como ácido imıdico; y cuando una enamina está presente, la molécula puede existir como una imina. Todos estos tautómeros están dentro del alcance de la invención.
Para el Compuesto de fórmula I descrito en la presente memoria, B puede ser 2-hidroxi-piridinilo, también descrito como su estructura:
imagen18
5
10
15
20
25
30
35
Tanto 2-hidroxi-piridinilo como la estructura 14 anterior incluyen, y son equivalentes a, piridin-2(1H)-ona y su estructura 15:
imagen19
Independientemente de la estructura o que terminología se utiliza, cada tautómero de los compuestos de la Invención está incluido dentro del alcance de la invención.
También se describen en la presente memoria derivados de N-óxido y derivados protegidos de los compuestos de Fórmula I. por ejemplo, cuando los compuestos de fórmula I contienen un átomo de nitrógeno oxidable, el átomo de nitrógeno se puede convertir en un N-óxido mediante procedimientos bien conocido en la técnica. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen grupos tal como hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contiene un átomo/s de nitrógeno, estos grupos se pueden proteger con un adecuado "grupo protector" o "grupo de protección". Una lista completa de los grupos protectores adecuados se puede encontrar en T. W. Greene, Protective Grupos in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991. Los derivados protegidos de los compuestos de Fórmula I pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los procedimientos para la preparación y / o separación y aislamiento de estereoisómeros individuales a partir de mezclas racémicas o mezclas no racémicas de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los isómeros ópticamente activos (R) -y (S) – pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Los enantiómeros (isómeros R y S) se pueden resolver mediante procedimientos conocidos por aquel con experiencia común en la técnica, por ejemplo por: formación de complejos de sales diastereoisoméricas o que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; a través de la formación de derivados diastereoisoméricos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo oxidación enzimática o reducción, seguido por la separación de enantiómeros no modificados y modificados; o cromatografía de líquido o gas-líquido o en un entorno quiral, por ejemplo sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que donde un enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación que se describen más arriba, un paso adicional puede ser necesario para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, el enantiómero específico se puede sintetizar mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes
o mediante la conversión del enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Para una mezcla de enantiómeros, enriquecida en un enantiómero particular, el enantiómero principal componente puede ser aún más enriquecido (con pérdida concomitante en el rendimiento) por recristalización.
Además, pueden existir los compuestos de la presente invención en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la presente invención.
En los Compuestos de Fórmula I
imagen20
5
10
15
20
25
30
el hidrógeno en el grupo -NHS(O)2- es altamente ácido. Por lo tanto, los compuestos intermediarios que conducen a los compuestos de la fórmula I, así como los mismos compuestos de fórmula I, pueden ser recuperados como moléculas no cargadas o zwitteriónicas, o sales catiónicas tal como sodio o potasio, dependiendo de las sustituciones en el anillo B y las condiciones de reacción. En los ejemplos que siguen, a menos que se especifique lo contrario, se supuso que la forma final del compuesto era la molécula no cargada en ausencia de técnicas analíticas que hubieran determinado lo contrario.
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse utilizando procedimientos conocidos por aquel con experiencia común en la técnica. Específicamente, la fusión de reactivos apropiados a 180 °C en presencia de una base tal como K2CO3 y cobre metálico es conocida por proporcionar intermediarios de Fórmula 1 (véase S. H. Dandegaonker y C. K. Mesta, J. Med. Chem. 1965, 8, 884).
Alternativamente, el intermediario de fórmula 3 puede prepararse de acuerdo al siguiente Esquema donde cada LG ' es un grupo saliente (específicamente, halo, más específicamente, cloro) y todos los otros grupos son como se define en La Descripción detallada de la invención.
Esquema 1
imagen21
En el Esquema 1, un intermediario de fórmula 3 puede prepararse calentando brevemente 2,3-dicloroquinoxalina comercialmente disponible y un intermediario de de fórmula 2 (que está disponible comercialmente o ser preparado por un experto con experiencia común en la técnica), una base tal como K2CO3, en un disolvente, tal como DMF o DMSO. Una vez completada (aproximadamente 2 horas), la mezcla de la reacción después se vierte en agua y seguido por HCl 2 N. El Producto se extrae a continuación en un disolvente tal de como acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre un agente de secado tal como sulfato de sodio, se filtra, y se concentra bajo vacío.
El intermediario de fórmula 3 después es tratado con un intermediario de fórmula 4 en un disolvente tal como DMF o p-xileno a temperatura de reflujo. Con la finalización de la reacción (aproximadamente 16 horas o menos), se permite que la reacción se enfríe, se extrae en DCM, se lava con 2 N HCl y salmuera, se seca sobre un agente de secado tal como sulfato de sodio o sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar un compuesto de Fórmula I.
Alternativamente, otros procedimientos para preparar derivados de quinoxalina son conocidos por una persona con experiencia en la técnica e incluyen, pero no se limitan a S. V. Litvinenko, V. I. Savich, D. D. Bobrovnik, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 1994, 30, 340 y W. C. Lumma, R. D. Hartman, J. Med. Chem. 1981, 24, 93.
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma similar a aquella que se describe más arriba.
Ejemplo 1: N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida.
Ejemplo 2: N-(3-{[2,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-4-clorobencenosulfonamida.
Ejemplo 3: N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida.
5
10
20
25
30
Ejemplo 4: 4-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida.
Ejemplo 5: 4-cloro-N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,40-8,60 (m, 3H), 7,98 (t, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); MS (EI) m/z para C22H19N5O6S: 482,1 (MH+).
Ejemplo 6: N-(3-(2,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 12,68 (br s, 1H ), 9,18 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,78 (s, 6H) ; MS (EI) m/z para C22H19ClN4O4S: 471,1 (MH+).
Ejemplo 7: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 10,6 (s, 1H), 10,0 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (m, 3H), 6,01 (dd, 1H); MS (El) m/z para C26H27CIN6O4S: 555 (MH+).
Los Compuestos de Fórmula I donde B es fenilo sustituido con R3a donde R3a es alquilamino o dialquilamino o B es heteroarilo sustituido con R3 donde R3 es amino, alquilamino, o dialquilamino, y todos los otros grupos son como se define en el Compendio de la Invención pueden prepararse de acuerdo al Esquema 2.
Esquema 2
imagen22
LG es un grupo saliente tal como cloro. 5 se hace reaccionar con NHRaRb o HO-alquileno C1-C6-NHRaRb donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base, tal como KHCO3, en un disolvente tal como DMF.
Los Compuestos de Fórmula I donde B es fenilo sustituido con R3a donde R3a es aminoalquiloxi, alquilaminoalquiloxi, o dialquilaminoalquiloxi o B es heteroarilo sustituido con R3 donde R3 es aminoalquiloxi, alquilaminoalquiloxi, o dialquilaminoalquiloxi, y todos los otros grupos son como se define en el Compendio de la Invención pueden prepararse de acuerdo al Esquema 3.
Esquema 3
imagen23
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como NaH en un disolvente tal como DMF.
Los Compuestos de Fórmula I donde B es fenilo sustituido con R3a o B es heteroarilo sustituido con R3 donde R3a y R3 son
i. -N(R-I)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde R7, R7a, y R7b son como se define en el Compendio de la Invención;
ii. NR9C(O)R9a donde R9 es como se define en el Compendio de la Invención;
iii. NR11C(O)NR11aR11b donde R11a, R11a, y R11b son como se define en el Compendio de la Invención;
iv.
-NR13C(O)OR13a donde R13 y R13a son como se define en el Compendio de la Invención;
v.
-N(R18)C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a donde R18, R18a, y R18b son como se define en el Compendio de la Invención;
y R20a
vi. -N(R20)C(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a donde R20 como se define en el Compendio de la Invención;
5 vii. -NR21S(O)2R-alquileno C1-C6-N(R21b)R21a donde R21, R21a, y R21b son como se define en el Compendio de la Invención;
viii. -N(R22)C(O)-alquileno C0-C6-N(R22b)-N(R22c)(R22a), donde R22, R22a y R22b son como se define en el Compendio de la Invención;
y R24a
ix. -NR24C(O)-alquileno C1-C6-OR24a donde R24 son como se define en el Compendio de la 10 Invención;
y donde el alquileno en R3 y R3a son independientemente opcionalmente sustituidos como se describe en el Compendio de la Invención pueden prepararse de acuerdo al Esquema 4 haciéndose reaccionar con un intermediario de fórmula 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f), o 9(g):
9(a) HOC(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R27b) donde Ra es R7a o un grupo N-protector, tal como Boc o Fmoc;
15 9(b) HOC(O)R9a;
9(c) HOC(O)N R11aR11b;
9(d) HOC(O)OR13a;
9(e) HOC(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a;
9(f) HOC(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a;
20 9(g) LG-S(O)2R-alquileno C1-C6-N(R21b)Ra donde Ra es R21a o un grupo N-protector, tal como Boc o Fmoc. Esquema 4
imagen24
R100
en el Esquema 4 es -C(O)R9a, -C(O)NR11bR11b, -C(O)OR13a, _C(O)-alquileno C1-C6-N(R18b)C(O)R18a, -C(O)-alquileno C1-C6-C(O)R20a, o -S(O)2R-alquileno C1-C6-N(R21b)Ra. La reacción se lleva a cabo en condiciones
25 estándar de acoplamiento a amida conocidas para aquel con experiencia común en la técnica. En particular, la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU, una base tal como DIEA, y en un disolvente tal como DMF. Cuando corresponda, el grupo N-protector después se elimina utilizando procedimientos conocidos para aquel con experiencia común en la técnica, tal como el tratamiento con ácido donde PG es Boc.
30 Procediendo como se describe para el Esquema 4, los compuestos de la invención donde B es fenilo sustituido con R3a o B es heteroarilo sustituido con R3 donde R3a y R3 son
a) -C(O)NR8R8a;
b) -C(O)N(R10)-alquileno C1-C6-N(R10a)R10b;
c) -C(O)R12 donde R12 es un heterocicloalquilo N-sustituido;
35 d) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);
e) -C(O)N(R16)-alquileno C1-C6-C(O)OR16a; o f) -C(O)N(R19)-alquileno C1-C6-C(O)R19a; o
pueden prepararse intercambiando los materiales de partida según sea necesario. En particular, el intermediario de fórmula 11:
imagen25
se utiliza en vez de 8.
Los Compuestos de Fórmula I donde B es fenilo sustituido con R3a o B es heteroarilo sustituido con R3 donde R3a y R3 son -NHC(O)CH2NR7aR7b donde R7a y R7b son como se define en el Compendio de la Invención pueden prepararse de acuerdo al Esquema 5.
Esquema 5
imagen26
LG es un grupo saliente tal como bromo o cloro. 12 se hace reaccionar con NH(R7b)R7a en presencia de una base, tal como DIEA, en un disolvente tal como ACN. Los Compuestos de Fórmula I pueden prepararse de acuerdo al Esquema 6. Esquema 6
imagen27
LG en el Esquema 6 es un grupo saliente tal como cloro. La reacción puede llevarse a cabo por irradiación en un disolvente tal como DMA. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de ácido acético en un disolvente tal como DMA y por calentamiento.
Ejemplo 8
6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida
imagen28
6-cloropiridina-3-sulfonamida. Cloruro de 6-cloropiridina-3-sulfonilo (4,1 g, 19,3 mmol) se agitó en hidróxido de amonio (30 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se filtró cualquier material insoluble. El filtrado se transfirió a un embudo de separación y se separaron las fases. La fase acuosa además se extrajo con EtOAc (1 x 15 ml). Las extracciones con EtOAc combinadas se lavaron con H2O (1 x 50 ml) y NaCl saturado (1 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron al vacío para dar 6-cloropiridina-3-sulfonamida (2,58 g, 69%). MS (El) m/z para C5H5Cl2N2O2S: 190,9 (MH-).
6-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida.
2,3-dicloroquinoxalina (1,09 g, 5,48 mmol), 6-cloropiridina-3-sulfonamida (1,05 g, 5,45 mmol), K2CO3 (753 mg, 5,45 mmol) y DMSO seco (30 ml) se combinaron y se calentaron hasta 150 °C con agitación enérgica durante 3-4 horas. Se permitió que la mezcla de la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, después se vertió en AcOH al 1% en agua con hielo (300 ml) con agitación enérgica. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con H2O y se secaron bajo vacío elevado para dar 6-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (1,87g, 96%). MS (El) m/z para C13H8CI2N4O2S: 354,99 (MH+).
6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida.
6-cloro-N-(3-cloroquinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (775 mg, 2,2 mmol), 3,5-dimetoxianilina (355 mg, 2,3 mmol) y tolueno (12 ml) se combinaron y se calentaron hasta 125 °C con agitación durante toda la noche. Se permitió que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con Et2O con agitación enérgica. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con Et2O y se secaron para dar 6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (920 mg, 89%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (br s, 1H), 9,12 (d, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,91 (br d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 3,78 (s, 6H). MS (EI) m/z para C21H18ClN5O4S: 472,0 (MH+).
Ejemplo 9
N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-(2-(dimetilamino)-etilamino)piridina-3-sulfonamida
6-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-piridina-3-sulfonamida (100 mg, 0,21 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos utilizados en el Ejemplo 8, KHCO3 (40 mg, 0,40 mmol), N',N'-dimetiletano-l,2-diamina (225 µl, 2,0 mmol) y DMF seco (1,0 ml) se combinaron y se calentaron hasta 130 °C con agitación, durante toda la noche. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il)-6-(2-(dimetilamino)etilamino)piridina-3-sulfonamida (21,0 mg, 19%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (br s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,14 (m, 4H), 6,47 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,74 (s, 6H). MS (El) m/z para C25H29N7O4S: 524,1 (MH+).
Ejemplo 10: N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-(dimetilamino)piridina-3-sulfonamida se preparó utilizando procedimientos similares a aquellos utilizados en el Ejemplo 9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,38 (br s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,70 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,08 (s, 6H). MS (El) m/z para C23H24N6O4S:481,1 (MH+).
Ejemplo 11
N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-(2-(dimetilamino)-etoxi)piridina-3-sulfonamida N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (100 mg, 0,21 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen más arriba en el Ejemplo 1, 2-(dimetilamino)etanol (50 µl, 0,50 mmol) y DMF seco se combinaron y se añadió NaH al 60% en aceite (80 mg, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a
imagen29
5 temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridina-3-sulfonamida (23 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,43 (m, 2H), 2,77 (s, 6H). MS (El) m/z para C25H28N6O5S: 525,1 (MH+).
10 Ejemplo 12
N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-sulfonamida
imagen30
N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)piridina-3-sulfonamida (220 mg, 0:47 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen más arriba en el Ejemplo 8, DMSO (5 ml), y NaOH 3N (5 ml) 15 se combinaron y se calentaron hasta 100 °C durante toda la noche con agitación. Con el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se diluyó con H2O y el pH se ajustó hasta 7,0 con HCl 1N. El sólido resultante se filtró, se lavó con H20, y se secó con aire. El sólido después se sometió a sonicación EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó bajo vacío elevado para dar N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-sulfonamida (190 mg, 90%). 1H RMN (400
20 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (br s, 1H), 12,10 (br s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 6,43 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,77 (s, 6H). MS (EI) m/z para C21H19N5O5S: 454,0 (MH+).
Ejemplo 13: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-sulfonamida. El compuesto del título se preparó se acuerdo al Ejemplo 12 anterior. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (br s, 1H), 12,10 (br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,40 (m, 3H) 6,69 (dd, 1H),
25 6,43 (d, 1H), 3,81 (s, 3H). MS (EI) m/z para C20H16ClN5O4S: 456,0 (MH+)
Ejemplo 14
3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida.
imagen31
N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-iI)-3-nitrobencenosulfonamida. Un matraz se cargó con 30 N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (5 g, 13,7 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 1, 3,5-dimetoxianilina (4,2 g, 27,4 mmol), y 80 ml de xileno. La mezcla de la reacción se
5
10
15
20
25
30
35
agitó bajo una atmósfera de N2 a 150 °C durante 3 horas, después de cuyo tiempo, se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio, y 10 ml de diclorometano y se añadieron 50 ml de metanol. La suspensión se calentó hasta reflujo y se filtró mientras estaba caliente, dando como resultado 4,6 g (69,7 %) de N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida MS (El) m/z para C22H19N5O6S: 482,2 (MH+).
Ejemplo 15 amino-N-(-3(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
imagen32
Un matraz se cargó con N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitro-bencenosulfonamida (3,4g, 7,06 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 14, solvato de cloruro de estaño (6,4 g, 28,2 mmol), y 30 ml de DMA. Se añadieron unas pocas gotas de agua y la mezcla de la reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas, después de cuyo tiempo, se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio, y se añadieron 50 ml de agua y 10 ml de metanol. La suspensión se filtró, y el filtrado se lavó con MeOH, agua, y dietil éter (20 ml de cada uno), dando como resultado 3,25 g de 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,2 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,56 (br s, 2H), 3,76 (s, 6H). MS (EI) m/z para C22H21N5O4S: 452,0 (MH+).
Los siguientes compuestos se fabricaron utilizando procedimientos similares a aquellos utilizados en el Ejemplo 15.
Ejemplo 16: Procediendo como más arriba, se preparó 3-amino-N-(3-(2,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,4 (br s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,24 (q, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,8 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,6 (br s, 2H), 3,78 (d, 6H). MS (El) m/z para C22H21N5O4S: 452,3 (MH+).
Ejemplo 17: Procediendo como más arriba, se preparó 3-amino-N-(3-(2-cloro-5-hidroxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C20H16ClN5O3S 1,0 x C2H1O2F3: 442,2, 444,2 (MH+).
Ejemplo 18: Procediendo como más arriba, se preparó 3-amino-N-(3-(6-metoxiquinolin-8-ilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C24H20N6O3S: 473,0 (MH+).
Ejemplo 19: 3-amino-N-(3-(3-fluoro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C21H18FN5O3S: 439,99 (MH+).
Ejemplo 20: 3-amino-N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C21H18ClN5O3S: 457,02 (MH+).
Ejemplo 21: 3-amino-N-(3-(5-metoxi-2-metil-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C22H21N5O3S: 436,32 (MH+).
Ejemplo 22a y Ejemplo 22b
3-amino-N-(3-(3-metoxi-5-nitro-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida y 3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
imagen33
A una mezcla de N-(3-([3-(metiloxi)-5-nitrofenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (400 mg), THF (2 ml) y EtOH (2 ml) se añadió ácido fórmico (938 µl), formato de potasio (203 mg). Después de que la mezcla se enjuagó con N2, se añadió Pd/C 10% en peso (50 mg). La mezcla resultante se calentó a 60 °C con agitación. El análisis LC/MS indicó que la mezcla de la reacción contenía el compuesto de di-amino completo reducido como 5 producto principal y el compuesto de mono-amino parcialmente reducido como producto menor. Una porción de la mezcla cruda se purificó por HPLC para dar los dos productos. Producto A: 3-amino-N-(3-(3-metoxi-5-nitro-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (br s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 5,57 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H). MS (EI) para C21H18N6O5S: 467,00 (MH+). Producto B:
10 3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,0 (br. s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,74 (br s, 2H), 5,91 (s, 1H), 5,56 (br s, 3H), 3,69 (s, 3H). MS (El) para C21H20N6O3S: 437,2 (MH+).
Ejemplo 23a y Ejemplo 23b
N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(hidroxiamino)-bencenosulfonamida y 15 3-amino-N-(3-{[3,5-(dimetoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-il]bencenosulfonamida
imagen34
A una solución N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (1,3g) en 20 ml de THF y 10 ml de MeOH se añadió Pd/C 10% en peso (100 mg). La mezcla se agitó bajo un balón de H2 durante toda la noche. Se sacó una porción de la mezcla de la reacción y se filtró, después se purificó por HPLC para obtener dos
20 productos Producto A: N-(3-{[3,5-bis(metiloxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-(hidroxiamino)bencenosulfonamida. MS (El) para C22H21N5O5S: 468,1 (MH+). Producto B: 3-amino-N-(3-(3,5-d metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,2 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,56 (br s, 2H), 3,76 (s, 6H). MS (EI) para C22H21N5O4S: 452,0 (MH+).
25 Ejemplo 24
imagen35
1-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo. 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (1,1 mmol, 500 mg), preparada utilizando 30 procedimientos similares a aquellos que se describen más arriba en el Ejemplo 15, (L)-Boc-Ala-OH (1,5 mmol, 284 mg), diclorometano (15 ml), DMF (10 ml), DIEA (2 mmol, 330 µl), y HATU (2 mmol, 760 mg) se agitaron a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla cruda se purificó en columna utilizando 1/1 acetato de etilo/hexanos sobre sílice para dar 160 mg.
Hidrocloruro de (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. HCl 4N en dioxano (10 ml) se añadió a una solución de 1-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (160 mg) y DCM (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente decantó y se añadió éter al sólido, se decantó el éter para dar 80 mg de producto como sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,50-8,49 (t, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,61-73 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,21-7,20 (d, 2H), 6,23-6,21 (t, 1H), 4,09-4,03 (q, 1H), 3,78 (s, 6H), 1,60-1,58 (d, 3H); MS (El) m/z para C25H26N6O5S•HCl: 523,1 (MH+).
Los siguientes compuestos se prepararon como la amina libre y/o sal de HCl utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 24. Cuando no es necesaria la etapa de desprotección, No se realizó la Etapa B en el Esquema anterior.
Ejemplo 25: N.-(2-cloro-5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. El compuesto del título se preparó se acuerdo a los Ejemplos anteriores. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,03 (m, 2H), 8,63 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,64 (t, 3H). MS (El) m/z para C24H22Cl2N6O4S: 561,0 (MH+).
Ejemplo 26: Hidrocloruro de (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,72-8,71 (d, 1H), 8,48-8,46 (t, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,58-7,55 (t, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,24-7,22 (d, 1H), 6,60-6,58 (dd, 1H), 4,10-4,04 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,61-1,60 (d, 3H); MS (El) m/z para C24H23ClN6O4S•HCI: 527,2 (MH).
Ejemplo 27: Hidrocloruro de (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)butanamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,74-8,73 (d, 1H), 8,80-8,47 (t, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,59-7,55 (t, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,26-7,24 (d, 1H), 6,62-6,59 (dd, 1H), 3,96-3,93 (t, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H, 1,09-1,06 (t, 3H); MS (El) m/z para C25H25ClN6O4S•HCl: 541,3 (MH+).
Ejemplo 28: Hidrocloruro de (S)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,78-8,77 (d, 1H), 8,47-8,46 (t, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,59-7,55 (t, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,31-7,28 (d, 1H), 6,65-6,63 (dd, 1H), 4,42-4,38 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 3H); MS (El) m/z para C26H25ClN6O4S•HCl: 553,3 (MH+).
Ejemplo 29: Hidrocloruro de (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,62 (br s, 1H), 8,50-8,49 (t, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,27-6,26 (t, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3,40-3,36 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,19-2,05 (m, 3H); MS (El) m/z para C27H28N6O5S•HCl: 549,3 (MH+).
Ejemplo 30: Hidrocloruro de (R)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-hidroxipropanamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,49-8,48 (t, 1H), 7,89-7,87 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,62-7,55 (t, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,23-7,22 (d, 2H), 6,27-6,26 (t, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,80 (s, 6H); MS (EI) m/z para C25H26N6O6S•HCl: 539,1 (MH+).
Ejemplo 31: Hidrocloruro de N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)piperidina-3-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,79-8,78 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,636 (m, 2H), 7,54-7,50 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,30-7,28 (d, 1H), 6,65-6,62 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,83 (m, 1H); MS (El) m/z para C27H27ClN6O4S•HCl: 567,3 (MH+).
Ejemplo 32: Hidrocloruro de (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)butanamida. MS (El) m/z para C26H28N6O5S•HCl: 537,1 (MH+).
Ejemplo 33: Hidrocloruro de (R)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida. MS (EI) m/z para C27H28N6O5S •HCI: 549,1 (MH+).
Ejemplo 34: Hidrocloruro de (R)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirrolidina-2-carboxamida. MS (El) m/z para C26H25ClN6O4S •HCl: 553 (MH+).
Ejemplo 35: (R)-2-amino-N-(3-(N43-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,2 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,33 (m, 5 H), 7,13 (m, 2H), 6,14 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 1,39 (d, 3H); MS (EI) m/z para C25H26N6O5S: 523 (MH+).
Ejemplo 36: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,6 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,95 (br s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,60 (dd; 1H), 3,91 (s, 2H), 3,82 (s, 6H), 2,62 (s, 3H); MS (El) m/z para C24H23ClN6O4S: 527 (MH+).
Ejemplo 37: (R)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,14 (br s, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,45 (d, 3H); MS (El) m/z para C24H23ClN6O4S: 527 (MH+).
Ejemplo 38: 2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilpropanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,1 (s, I H), 9,46 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); MS (El) m/z para C25H25ClN6O4S: 541 (MH+).
Ejemplo 39: 2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilpropanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,32 (br s, 4H), 7,92 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 3,76 (s, 6H), 1,61 (s, 6H); MS (El) m/z para C26H28N6O5S: 537 (MH+).
Ejemplo 40: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,80 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,30 (m, 7H), 6,16 (m, 1H), 4,02 (br s, 2H), 3,77 (s, 6H), 2,81 (s, 6H), 2,54 (s, 3H); MS (El) m/z para C27H30N6O5S: 551 (MH+).
Ejemplo 41: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,0 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (br s, 2H), 2,94 (br s, 2H), 2,71 (br t, 2H), 2,60 (s, 6H); 2,33 (s, 3H); MS (El) m/z para C28H32ClN7O4S: 598 (MH+).
Ejemplo 42: 2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,5 (s, 1H), 9,48 (s, H), 8,94 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (br s, 3H), 7,74 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 2H); MS (El) m/z para C23H21ClN6O4S: 513 (MH+).
Ejemplo 43: N-(3-(N-(3-(2-acetil-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 6,63 (dd, 1H),3,91 (m, 5 H), 2,75 (s, 6H), 2,61 (s, 3H); MS (El) m/z para C27H28N6O5S: 549 (MH+).
Ejemplo 44: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)formamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (m, 7H), 6,70 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H); MS (EI) m/z para C22H18ClN5O4S: 484 (MH+).
Ejemplo 45: 2-amino-N-(5-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-2-metilfenil)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,4 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,20 (m, 3H), 7,82 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 6,20 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 2,26 (s, 3H); MS (EI) m/z para C25H76N6O5S: 523 (MH+).
Ejemplo 46: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metil-2-(metbilamino)propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,95 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,41 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,60 (s, 6H); MS (EI) m/z para C26H27ClN6O4S: 555 (MH+).
Ejemplo 47: (S)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,61 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,82 (br s, 2H), 8,27 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (d, 3H); MS (El) m/z para C75H25ClN6O4S: 541 (MH+).
Ejemplo 48: 3-amino-N-(5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-2-metilfenil)propanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,84 (m, 5 H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (m, 5 H), 6,22 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,08 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); MS (EI) m/z para C26H28N6O5S: 537 (MH).
Ejemplo 49: 1-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (br s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,20 (br s, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 6,61 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,26 (m, 2H); MS (El) m/z para C25H23ClN6O4S: 539 (MH+).
Ejemplo 50: (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-6-(dimetilamino)hexanamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (br s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,26 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 6,59 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,50 (m, 6H); MS (El) m/z para C29H34CIN7O4S: 610 (MH+).
Ejemplo 51: 1-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclopentanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,16 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 7,35 (m, 6H), 6,60 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 1,91 (m, 6H); MS (El) m/z para C27H27ClN6O4S: 567 (MH+).
Ejemplo 52: N-(5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-2-metilfenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,0 (br s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,91 (m,,1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,32 (m, 6H), 6,61 (dd, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 2,21 (s, 3H); MS (EI) m/z para C26H27ClN6O4S: 555 (MH+).
Ejemplo 53: 1-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclobutanecarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,34 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (br s, 3H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,25 (m, 3H), 2,05 (m, 1H); MS (El) m/z para C27H28N6O5S: 549 (MH+).
Ejemplo 54: N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38 (m, 9 H), 6,28 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,40 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,74 (s, 6H); MS (EI) m/z para C27H31N7O5S: 566 (MH+).
Ejemplo 55: 1-amino N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfanoil)fenil)ciclopentanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (br s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,46 (m, 4H), 7,80 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,25 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,35 (m, 2H), 1,90 (m, 8 H); MS (El) m/z para C28H30N6O5S: 563 (MH+).
Ejemplo 56: 1-amino-N-(3-(N-(3-(3,S-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclopropanocarboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,54 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,39 (m, 6H), 7,17 (m, 2H), 6,16 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 1,52 (m, 2H), 1,17 (m, 2H); MS (El) m/z para C26H26N6O5S 535 (MH+).
Ejemplo 57: 3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilcarbamato de 2-(dimetilamino)etilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,31 (m, 9 H), 6,14 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,54 (t, 2H), 2,21 (s, 6H): MS (EI) m/z para C27H30N6O6S: 567 (MH+).
Ejemplo 58: 4-amino-N--(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,2 (br s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,74 (m, 5 H), 7,93 (m, 2H), 7,47 (m, 6H), 6,24 (m, 1H), 3,77 (m, 10 H), 2,45 (m, 2H), 1,81 (m, 2H); MS (EI) m/z para C28H30N6O6S 579 (MH+)
Ejemplo 59: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-N3-(2-(dimetilamino)etil)benceno-1,3-disulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 (m, 2H), 8,92 .(m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,68 (m, 1.H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 6,61 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 2,74 (s, 6H); MS (El) m/z para C25H27CIN6O5S2: 591 (MH+).
Ejemplo 60: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)N3-(3-(dimetilamino)propil)benceno-1,3-disulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (m, 2H), 8,90 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,71 (s, 6H), 1,70 (m, 2H); MS (EI) m/z para C26H29CIN6O5S2: 605 (MH+).
Ejemplo 61: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)-2-(metilamino)acetamida. MS (EI) m/z para C25H25 ClN6O4S: 541,0 (MH+).
Ejemplo 62: (S)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)propanamida. MS (El) m/z para C25H25 ClN6O4S: 541,2 (MH+).
Ejemplo 63: (R)-2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)propanamida. MS (EI) m/z para C25H25CIN6O4S: 541,0 (MH+).
Ejemplo 64: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. MS (El) m/z para C26H28N6O5S: 537,1 (MH+)..
Ejemplo 65: (R)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. MS (El) m/z para C25H25 ClN6O4S: 541,1(MH+).
Ejemplo 66: (R)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)propanamida. MS (El) m/z para C26H28N6O5S: 537,3 (MH+).
Ejemplo 67: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)piperidina-2-carboxamida. MS (El) m/z para C28H30N6O5S: 563,1 (MH+).
Ejemplo 68: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)acetamida. MS (El) m/z para C28H33N7O5S: 580,1 (MH+).
Ejemplo 69: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-(metilamino)piperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z para C30H35N7O6S: 606,1 (MH+).
Ejemplo 70: N-(3-(N(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)acetamida. MS (EI) m/z para C31H37N7O5S: 620,1 (MH+).
Ejemplo 71: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,4 (br s, 1H), 10,9 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (br s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,4 (q, 2H), 7,3 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,8 (s, 6H), 2,9 (s, 6H). MS (El) m/z para C26H28N6O5S 2,0 x C2H1O2F3: 537,1 (MH+).
Ejemplo 72: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,84 (br s, 2H), 8,64 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,9-8,0 (br s, 1H), 7,80 (t, 2H), 7,55-7,68 (m, 2H), 7,4 (d, 3H), 6,70 (m, 1H), 3,97 (br s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,04 (br s, 2H), 1,3 (t, 3H). MS (El) m/z para C25H25ClN6O4S 2,0 x C2H1O2F3: 541,3, 543,2 (MH+).
Ejemplo 73: 2-(azetidin-1-il)-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,9-8,0 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,40 (d, 3H), 6,70 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,32 (br s, 1H). MS (El) m/z para C26H25ClN6O4S 2,0 x C2H1O2F3: 553,3, 555,2 (MH+).
Ejemplo 74: N-(3-(N-(3-(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. El compuesto del título se preparó se acuerdo a los Ejemplos anteriores. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (d,1H), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (El) m/z para C24H23BrN6O4S: 572,77, 570,90 (MH+).
Ejemplo 75: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(6-metoxi-quinolin-8-ilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. El compuesto del título se preparó se acuerdo a los Ejemplos anteriores. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,9 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,26-8,30 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (q, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,20 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,00 (s, 21-I), 3,94 (s, 3H), 2,78 (s, 6H). MS (EI) m/z para C28H27N7O4S : 558,3 (MH+).
Ejemplo 76: N-(3-(N-(3-(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 6,56 (d, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,80 (s, 6H). MS (EI) m/z para C25H25BrN6O4S: 586,79, 584,91 (MH+).
Ejemplo 77: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluoroetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,20 (q, 3H), 6,6 (m, 1H), 4,78 (t, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,4 (t, 1H),,3,3 (t, 1H). MS (EI) m/z para C25H24ClFN6O4S: 559,2, 561,2 (MH+).
Ejemplo 78: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)formamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,4 (br s, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,9 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 3,8 (s, 3H). MS (El) m/z para C23H21N5O5S: 480,1 (MH+).
Ejemplo 79: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,2 (br s, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75 (d, I H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30-7,35 (t, 1H), 7,1-7,2 (q, 2H), 6,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H). MS (El) m/z para C28H30ClN7O4S: 480,1 (MH+).
Ejemplo 80: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z para C28H30N6O5S: 563,18 (MH+).
Ejemplo 81: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etil(metil)amino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,0 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45-7,50 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,2 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,02 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,14 (br s, 2H), 2,80 (s, 3H) 1,2 (t, 3H). MS (EI) m/z para C26H27CIN6O4S: 555,2, 557,3 (MH+)
Ejemplo 82: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(piperidin-1-il)azetidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z para C31H34ClN7O4S 2,0 x C2H1O2F3: 636,3, 638,3 (MH+).
Ejemplo 83: N-(3-(N-(3-(3-fluoro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. MS (EI) m/z para C24H23FN6O4S: 511,04 (MH+).
Ejemplo 84: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-metilpiperidina-4-carboxamida. MS (EI) m/z para C29H32N6O5S 1,0 x C2H4O2: 577,2 (MH+').
Ejemplo 85: N-(3-(N-(3-(3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,6 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,28 (m 1H), 7,24 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). MS (EI) m/z para C24H24N6O4S: 492,99 (MH+).
Ejemplo 86: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,4 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,40-7,5 (m, 3H), 6,7 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (br s, 2H), 3,55 (br d, 2H). MS (EI) m/z para C25H22ClF3N6O4S 1,0 x C2H1O2F3: 595,0, 597,0 (MH+).
Ejemplo 87: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propanamida. MS (EI) m/z para C30H34N6O5S: 591,2 (MH+).
Ejemplo 88: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(dimetilamino)butanamida. MS (El) m/z para C28H32N6O5S 1,0 x C2H4O2: 565,2 (MH+).
Ejemplo 89: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-fluoro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,9 (s, 1H), 9,8 (br s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52-7,68 (m, 4H), 7,40 (m, 2H), 6,54 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,86 (s, 6H). MS (El) m/z para C25H25FN6O4S: 525,05 (MH+).
Ejemplo 90: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(piperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z para C29H32N6O5S: 577,37 (MH+).
Ejemplo 91: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,5 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,3-7,48 (m, 4H), 7,22 (t, 1H), 7,12 (t, 2H), 6,56 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,76 (s, 6H). MS (EI) m/z para C25H26N6O4S: 507,1 (MH+).
Ejemplo 92: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-hidroxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 9,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,9-8,0 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52-7,66 (m, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,86 (s, 6H). MS (El) m/z para C24H23ClN6O4S: 527,1, 529,0 (MH+).
Ejemplo 93:.N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-morfolinoacetamida. MS (EI) m/z para C28H30N6O6S: 579,1 (MH+).
Ejemplo 94: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z para C24H23N5O5S: 494,0 (MH+).
Ejemplo 97: 2-amino-N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-4-metilfenil)-2-metilpropanamida. MS (EI) m/z para C26H77ClN6O4S: 556,12 (MH+).
Ejemplo 98: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (El) m/z para C25H25ClN6O4S: 542,05 (MH+).
Ejemplo 99: 2-amino-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z para C24H24N6O5S: 509,59 (MH+).
Ejemplo 100
Ácido 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzoico
imagen36
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-cianobencenosulfonamida (6,02 g, 12,95 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 115 o Ejemplo 423, en metanol (20 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) se añadió hidróxido de sodio acuoso 6,0 N (40 ml) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 90 °C durante 3,5 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó lentamente añadiendo ácido clorhídrico 2,0 N hasta que el pH de la solución estuviera en el intervalo de 2-3 a 0° C. La solución se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración a presión reducida produjo ácido 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}benzoico (5,921 g, 94%). MS (El) m/z para C22H17 CIN4O5S: 485,0 (MH+).
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos utilizados en el Ejemplo
100.
Ejemplo 101: Procediendo como más arriba, se preparó ácido 3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzoico. MS (EI) m/z para C23H20 N4O6S: 481,0 (MH+).
Ejemplo 102: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-metil-1-(piperidin-1-il)propan-2-ilo), benzamida. MS (El) m/z para C31H35ClN6O4S: 623,06 (MH+).
Ejemplo 103: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-metil-1-oxo-1-(piperidin-1-ilo), propan-2-il)benzamida. MS (El) m/z para C31H33ClN6O5S: 637,65 (MH+).
Ejemplo 104
3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil)amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil] benzamida
imagen37
A una solución de ácido 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}benzoico (0,20 g, 0,42 mmol), preparada utilizando procedimientos similar al Ejemplo 100, in dimetilformamida (4 ml) se añadieron hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 0,32 g, 0,83 mmol) y N-etildiisopropilamina (DIEA, 0,13 g, 1,04 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se añadiera N, N-dimetiletano-1,2-diamina (73 mg, 0,83 mmol). Se permitió que la mezcla de la reacción se agitara durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (50 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml), ácido clorhídrico acuoso 1,0 N-(30 ml), y cloruro de sodio acuoso saturado (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida (0,20 g, 87%) como sólido amarillo. MS (EI) m/z para C26H27CIN6O4S: 555,1 (MH+).
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 104.
Ejemplo 105: 5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-metoxi benzamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,28 (t, 1H), 8.,14 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,17 (in, 4H), 6,60 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,21 (s, 6H). MS (El) m/z para C27H29CIN6O5S: 585,3 (MH+).
Ejemplo 106: 5-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-2-fluorobenzamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,43 (m, 3H), 6,71 (dd, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,85 (d, 6H).
5 MS (EI) m/z para C26H26ClFN6O4S: 573,1 (MH+).
Ejemplo 107: 3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2 il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida. MS (El) m/z para C27H30N6O5S: 551,1 (MH+).
Ejemplo 108: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida. MS (EI) m/z
10 para C27H29ClN6O4S: 569,1 (MH+).
Ejemplo 109: 3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin 2-il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida. MS (El) m/z para C28H32N6O5S: 565,1 (MH+).
Ejemplo 110: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (El) m/z para C22H18 CIN5O4S: 484,0 (MH+).
15 Ejemplo 111: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-morfolinoetil)benzamida. MS (El) m/z para C28H29ClN6O5S: 597,0 (MH+).
Ejemplo 112: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-metilbenzamida. MS (EI) m/z para C23H20ClN5O4S: 498,0 (MH+).
Ejemplo 113: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-morfolinobenzamida. MS (El) m/z para 20 C26H25 CIN6O5S: 569,0 (MH+).
Ejemplo 114
N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-{5-[(dimetilamino)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}bencenosulfonamid
a
imagen38
25 A una solución de ácido 3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}benzoico (0,25 g, 0,52 mmol), preparada como se describe más arriba en el Ejemplo 100, en dimetilformamida (2,6 ml) se añadieron hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU, 0,25 g, 0,67 mmol) y N-etildiisopropilamina (DIEA, 0,11 g, 0,88 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 15 minutos antes de que se añadiera 2-(dimetilamino)acetohidrazida (78 mg, 0,67 mmol). Se permitió que la mezcla de la
30 reacción se agitara durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (30 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml), ácido clorhídrico acuoso 1,0 N (20 ml), y cloruro de sodio acuoso saturado (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 180 mg de un intermediario acoplado que después se calentó en oxicloruro de fósforo (5 ml) a 100 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con agua con hielo (50 ml) y se extrajo
35 con diclorometano (3 X 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo que se sometió a HPLC de fase inversa para obtener N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-{5-[(dimetilamino)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-y1}-bencenosulfonam ida (16 mg, 5 %) como sólido amarillo. MS (EI) m/z para C26H24 CIN7O4S: 566,0 (MH+).
Ejemplo 115
40 N-(3-(3-metoxi-5-nitro-fenilamino)-quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida.
imagen39
2,3-dicloroquinoxalina (26,1 g, 131,1 mmol), m-Nitrobenceno sulfonamida (26,5 g, 131,1 mmol) y carbonato de potasio (18,1 g, 131,1) se disolvieron en DMSO anhidro (500 ml). La reacción se calentó hasta 150 °C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vertió en agua (400 ml), seguido por la adición de HCl 2M (60 ml). El producto se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 500 ml) y salmuera (2 x 500 ml). El producto después se secó con sulfato de sodio para dar N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (El) m/z para C14H9CIN4O4S: 364,94, 366,97 (MH+)
N-(3-(3-metoxi-5-nitrofenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (700 mg, 1,92 mmol), 3-metoxi-5-nitroanilina (645 mg, 3,84 mmol) y p-xileno (7 ml) se combinaron y se calentaron hasta 140°C, después se agitaron durante 16 horas a 130 °C. Se permitió que la reacción se enfriara, se colocó en un embudo de separación, se diluyó con DCM, y se lavó con HCl 2M y salmuera y se concentró al vacío. El sólido resultante se lavó con Et2O para dar N-(3-(3-metoxi-5-nitro-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (400 mg, 42%). MS (El) m/z para C21H16N6O7S: 496,94 (MH+).
Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 115.
Ejemplo 116: N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-cianobencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C22H16ClN5O3S : 465,9 (MH+).
Ejemplo 117: 3-ciano-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C23H19N5O4S: 462,3 (MH+).
Ejemplo 118: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-fluorobencenosulfonamida. MS (El) m/z para C22H19 FN4O4S: 456,0 (MH+).
Ejemplo 119: 3-bromo-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C22H19BrN4O4S: 516,9 (MH+).
Ejemplo 120: 3-bromo-N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C22H19 BrN4O4S: 516,9 (MH+).
Ejemplo 121: N-(3-(3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C21H18N4O3S: 407,0 (MH+).
Ejemplo 122: N-(3-(4-fluoro-3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C21H17FN4O3S: 425,0 (MH+).
Ejemplo 123: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-metoxibencenosulfonamida. MS (El) m/z para C23H22N4O5S: 467,0 (MH+).
Ejemplo 124: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-metoxibencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C23H22N4O5S: 467,0 (MH+).
Ejemplo 125: N-(3-(4-cloro-3-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C21H17ClN4O3S: 440,9 (MH+).
Ejemplo 126: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida. MS (EI) m/z para C20H18N4O4S2: 443,0 (MH+).
Ejemplo 127: N-(3-(6-metoxiquinolin-8-ilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (El) m/z para C24H18N6O5S: 502,95 (MH+).
Ejemplo 128: 3-nitro-N-(3-(piridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C19H14N6O4S: 423,2 (MH+).
Ejemplo 129: N-(3-(2-cloropiridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C19H13ClN6O4S: 456,93, 458,90 (MH+).
Ejemplo 130: N-(3-(4,6-dimetoxipirimidin-2-ilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (EI) m/z para
C20H17N7O6S: 484,03 (MH+). Ejemplo 131: N-(3-(4-hidroxi-6-metoxipirimidin-2-ilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (El) m/z para C19H15N7O6S: 469,97 (MH+).
Ejemplo 132: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2-fluorobencenosulfonamida. MS (El) m/z para
C22H19FN4O4S: 455,3 (MH+). Ejemplo 133: N-(3-(2-bromo-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (El) m/z para C21H16BrN5O5S: 531,82, 532,84 (MH+).
Ejemplo 134: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-metilbencenosulfonamida. MS (El) m/z para
C23H22N4O4S: 451,0 (MH). Ejemplo 136: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-metilbencenosulfonamida. MS (El) m/z para C23H22N4O4S: 451,0 (MH+).
Ejemplo 137: N-(3-(3-fluoro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (El) m/z para
C21H16FN5O5S: 470,0 (MH+). Ejemplo 138: 4-bromo-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C22H19BrN4O4S: 516,9, 514,9 (MH+).
Ejemplo 139: N-(3-(3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (El) m/z para C21H17N5O5S:
451,93 (MH+). Ejemplo 140: N-(3-(2-cloro-5-hidroxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (E]) m/z para C20H14ClN5O5S: 472,15, 474,13 (MH+).
Ejemplo 141: 3-acetil-N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para
C23H19ClN4O4S: 483,08 (MH+). Ejemplo 142: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C22H20N4O4S: 437,49 (MH+).
Ejemplo 143: N-(3-(5-metoxi-2-metil-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C22H20N4O3S:
421,46 (MH+). Ejemplo 144: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C21H17ClN4O3S: 440,59 (MH+).
Ejemplo 145: N-(3-(2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C22H20N4O4S:
437,53 (MH+). Ejemplo 146: 4-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C22H19ClN4O4S: 470,54 (MH+).
Ejemplo 147: N-(3-(5-metoxi-2-metil-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (EI) m/z para
C22H19N5O5S: 466,32 (MH+). Ejemplo 148: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C21H16ClN5O5S: 485,86 (MH+).
Ejemplo 149: N-(3-(4-cloro-2,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z para C22H19ClN4O4S: 470,99 (MH1). Ejemplo 150 N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
imagen40
A una solución agitada de 3-ciano-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (0,20 g, 0,44 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen en el Ejemplo 115, en dimetilformamida (1,2 ml) a 50 °C se añadieron azida sódica (0,11 g, 1,76 mmol) y cloruro de amonio (94 mg, 1,76 mmol). La mezcla cruda se calentó a 100 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente se trató con agua con hielo (20 ml) seguido por ácido clorhídrico concentrado (10 ml). El sólido obtenido se filtró bajo presión reducida y se lavó con hexano (20 ml), dietil éter (20 ml), y acetato de etilo (5 ml) para obtener N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (55 mg, 25%) como sólido amarillo claro. MS (El) m/z para C23H2ON8O4S: 505,0 (MH+).
Ejemplo 151
N-(3-(2,6-dicloropiridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida.
Una mezcla de N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (1 g), 2,6-dicloropiridin-4-amina (760 mg) y p-xileno (10 ml) se calentó a 135 °C con agitación durante toda la noche. Con el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla se disolvió en diclorometano, se lavó con 2 N HCl (2 x) y salmuera, se concentró al vacío para dar un producto crudo de N-{3-[(2,6-dicloropiridin-4-il)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitrobencenosulfonamida. Una pequeña porción de este producto crudo se purificó por HPLC para dar N-{3-[(2,6-dicloropiridin-4-il)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitro-bencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,8,41 (d, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,88-7,78 (m, 27,65 (d, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H); MS (EI) m/z para C19H12Cl2N6O4S: 491,1, 493,1 (MH+).
Ejemplo 152
N-(3-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-ilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida
A un producto crudo de N-{3-[(2,6-dicloropiridin-4-il)amino]quinoxalin-2-il}-3-nitrobencenosulfonamida (1,24 g) preparada utilizando procedimientos similares a aquellos para el Ejemplo 151, se añadió DMSO anhidro (10 ml), seguido por metóxido de sodio (273 mg). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y agua, y el pH se ajustó hasta aproximadamente 4 mediante la adición de ácido acético. El producto se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera para dar el producto crudo. Una porción del producto crudo se purificó por HPLC preparativa para dar N-(3-{[2-cloro-6-(metiloxi)piridin-4-il]amino}quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,44 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,77 (s, ,1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 3,82 (s, 3H); MS (El) m/z para C20H15ClN6O5S: 496,94 (MH+).
Ejemplo 153
2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(dimetilamino)acetamido)-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetami da
imagen41
5
10
15
20
25
30
35
40
3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. N-(3-(3-metoxi-5-nitrofenilamino)quinoxalin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (400 mg, 0,81 mmol), preparada como se describe más arriba en el Ejemplo 115, se disolvió en 1:1 THF:EtOH (4 ml), al que se añadió ácido fórmico (938 µl, 2,42 mmol) y formato de potasio (203 mg, 2,42 mmol). El sistema se enjuagó con nitrógeno, y después se añadió Pd/C 10% en peso (50 mg). La reacción después se calentó hasta 60°C. Una vez que se determinó que la reacción se había completado por LC-MS, se permitió que la misma se enfriara, y se añadió DMF para solubilidad. La solución después se filtró a través de un filtro de nylon para eliminar el catalizador. El filtrado se diluyó con agua y el pH se ajustó hasta 7 y se extrajo con DCM (2x) y EtOAc (2x). Todas las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (330 mg, 93%). MS (El) m/z para C21H2ON6O3S: 437,06 (MH+)
2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(dimetilamino)-acetamido)-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-sulfamoil)fenil)aceta mida. 3-amino-N-(3-(3-amino-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (330 mg, 0,76 mmol), DMF (4 ml), N,N,-Dimetilglicina (312 mg, 3,02 mmol), HATU (1,15 g, 3,02 mmol), y 1,29(ml) (7,56 mmol) DIEA (1,29 ml, 7,56 mmol) se combinaron y se calentaron hasta 90°C, seguido por calentamiento a 50°C por más de 16 horas. Se permitió que la reacción se enfriara, se colocó en un embudo de separación se diluyó con agua y LiCI acuoso y se extrajo con EtOAc. El compuesto final después se purificó por HPLC preparativa para dar 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(dimetilamino)acetamido)-5-metoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)aceta mida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (t, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,34-7,42 (m, 3H), 7,0 (t, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,9-3,0 (d, 12H). MS (El) m/z para C29H34N8O5S: 607,2 (MH+).
Los siguientes compuestos del título se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 153.
Ejemplo 154: N-(3-(2,5-dimetoxifenilamino)-7-metilquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z para C23H22N4O4S: 451,0 (MH+).
Ejemplo 155a y Ejemplo 155b
N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(metilamino)bencenosulfonamida y N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(dimetilamino)bencenosulfonamida.
imagen42
DMF (4,5 ml) se añadió yodometano (114 AL). La mezcla de la reacción se calentó a 35-50 °C hasta que se detectó la formación de productos monometilados y dimetilados por LC/MS. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, LiCI al 10% (2 x) y salmuera. Después de la eliminación del disolvente al vacío, la mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna de sílice flash eluyendo con 15% EtOAc en hexanos, obteniendo productos monometilados y dimetilados. Producto A: N-(3-(3,5-(35 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 7H), 6,76 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 6,16 (br s, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,71 (s, 3H). MS (EI) para C23H23N5O4S: 466,05 (MH+). Producto B: N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(dimetilamino)bencenosulfonamida (33 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 1220 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42-7,32 (m, 7H), 6,74 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,97 (s, 61I). MS (El) para C24H25N5O4S: 480,04 (MH+).
Ejemplo 156
N-(3-([(2-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}pirido[2,3-b]pirazin-3-il)amino]sulfonil}fenil)-N-2-[2-(dimetilamino)etil]-N-2-metilgl icinamida
imagen43
A una suspensión en THF (1,3 ml) de 3-amino-N-(3-{[3,5-(dimetoxi)-fenil]amino}-quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (126 mg, 0,28 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen para el Ejemplo 15, se añadió 0,143 ml de Na2CO3 acuoso 2M. A esta suspensión amarilla se añadió en gotas 33 µl (0,42 mmol) de cloruro de clororacetilo. La mezcla de la reacción se volvió transparente después de unos pocos minutos y se permitió que se agitara a 23°C durante 1Hora. A la reacción se añadió una solución DMSO (1 ml) que contenía 180 µl (1,4 mmol) de N,N',N' trimetiletelienodiamina. La reacción después se calentó hasta 60°C y se agitó durante 18 horas. El producto se aisló por RP-HPLC preparativa (NH4OAc/ACN) gradiente, se combinaron las fracciones apropiadas y se liofilizaron para dar un sólido amarillo como sal de ácido acético: 59 mg (51%). 1H-RMN (400 MHz, CDCL3): δ 10,1 (br s, 1H), 8,37 (br s, 2H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,60 (br d, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,20 (br s, 3H), 6,15 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,20 (br m, 2H), 2,82 (br s, 8H), 2,42 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). MS (El) m/z para C28H34N8O5S: 595,84 (MH+).
Los siguientes compuestos del título se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 156.
Ejemplo 157: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z para C30H37N7O5S: 608,1 (MH+).
Ejemplo 158: 2-(1,4'-bipiperidin-l'-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2 il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z para C34H41N7O5S: 660,1 (MIT).
Ejemplo 159: 2-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. MS (El) m/z para C33H38N6O7S: 663,1 (MH+).
Ejemplo 160: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(1-(dimetilamino)propan-2-il)benzamida. MS (EI) m/z para C27H29CIN6O4S: 569,0 (MH+).
Ejemplo 161: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-ureidobencenosulfonamida. MS (El) m/z para C23H22N6O5S: 495,40 (MH+).
Ejemplo 162: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(5-metoxi-2-metilfenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z para C26H28N604S: 521,69 (MH+).
Ejemplo 163: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida. MS (El) m/z para C29H33N7O5S: 592,61 (MH+).
Ejemplo 164: 2-acetamido-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z para C26H26N6O6S: 550,59 (MH+).
Ejemplo 165: 2-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenilamino)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo. MS (El) m/z para C29H32N6O7S: 609,32 (MH+).
Ejemplo 166
N-(2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)pirido [2,3-b] pirazin-3-il)-3-nitrobencenosulfonamida
imagen44
5
10
15
20
25
30
35
A una suspensión en xileno (15 ml) de N-(2-cloropirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-nitrobencenosulfonamida (1 g, 2,7 mmol) (preparada utilizando procedimientos similares a aquellos en Asier, et al J. Org Chem 2005, 70(7), 2878 y Leeson, et al J. Med. Chem 1991, 34, 1243) se añadió 420 mg (2,7 mmol) de 3,5 dimetoxianilina. Después de someter a reflujo la reacción durante 1Horas, la reacción se enfrió, se recolectó el precipitado por filtración y se secó bajo vacío para dar 830 mg del producto como una mezcla de isómeros ~6:1 siendo el principal N-(2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)pirido[2,3-b]pirazin-3-il)-3-nitrobencenosulfonamida que fue asignado por reactividad química conocida. HPLC analítica, tiempo de retención = 3,3 min (14%), 3,05 215 minutos (86%), (condiciones: columna Phenomenex Gemini C18 50x4,6, gradiente 5% a 95% McCN/H2O, en presencia de TFA al 0,1%, corrida de 5 minutos a velocidad de flujo de 3,5 ml/minuto, X. =254 nm). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): isómero principal δ 9,14 (br s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,33 (dt, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,37 d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,26 (t, 1H), 3,77 (s, 6H); MS (EI) m/z para C21H18N6O6S: 483,08 (MH+).
Ejemplo 167
3-amino-N-(2-(3,5-dimetoxi-fenilamino)pirido[2,3-b] pirazin-3-il)bencenosulfonamida.
A una suspensión 1:1 THF/EtOH (1 ml) de N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)-pirido[3,2-b]pirazin-2-il)-3-nitrobencenosulfonamida (190 mg, 0,21 mmol) (preparada utilizando procedimientos similares a aquellos en los Ejemplos 166) se añadió 47 µl (1,26 mmol) de ácido fórmico más 99 mg (1,17 mmol) de formato de potasio y 50 mg de paladio sobre carbón al 10%. Después de someter a reflujo la reacción durante 1Hora, filtración en caliente a través de celite (lavando con una pequeña porción de DMF), dilución con 30 ml de agua, el pH se ajustó hasta 5,5 con NaHCO3 al 5%, el producto se aisló como un precipitado 140 mg (80%) de polvo blanco. HPLC analítica, tiempo de retención = 2,6 min (90%), 3,05 min (10%), 100% puro (condiciones: columna YMC C18 5x4,6 , gradiente 10% a 90% McCN/H2O, en presencia de TFA al 0,1%, corrida de 9 minutos a velocidad de flujo de 1 ml/min, 2 =254 nm). 1H-RMN (400 MHz, CDCL3): δ 8,48 (br s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6. 28 (t, 1H), 3,83 (s, 6H); MS (EI) m/z para C21H20N6O4S: 453,03 (MH+).
Ejemplo 168
3-amino N-(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino)pirido[2,3-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida
imagen45
A una suspensión 1:1 THF/EtOH (1 ml) de 3-nitro-N-(3-{[3,5-bis(metoxi)-fenil}amino}pirido[2,3-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida (100 mg, 0,21 mmol) (preparada utilizando procedimientos similares a aquellos utilizados en el Ejemplo 166) se añadió 46 µl (0,63 mmol) de ácido fórmico más 100mg (0,63 mmol) de formato de potasio y 100 mg de paladio sobre carbón al 10%. Después de someter a reflujo la reacción durante 1Hora, filtración en caliente a través de celite y concentración, el producto se asiló por RP-HPLC preparativa (NH4OAc/ACN) gradiente. Se combinaron las fracciones apropiadas y se liofilizaron para dar producto amarillo sólido: 3,2 mg (4%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,62 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,27 (t, 1H), 3,96 (br s, 2H), 3,83 (s, 6H). MS (EI) m/z para C21H20N6O4S: 453,22 (MH+).
Ejemplo 169 Sal de ácido N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)-3-(1-{[2-(dimetilamino)-etil]amino}etil)bencenosulfonamida trifluoracético
imagen46
5 A una solución en dicloroetano (0,6 ml) de 3-acetil-N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (150 mg, 0,31 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 115, y 51 µl (0,37 mmol) de N,N-dimetiletilenodiamina se añadió 19 µl de ácido acético seguido por 132 mg (0,62 mmol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de la reacción se sometió a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la concentración (al
10 vacío), el producto se aisló por RP-HPLC preparativa (0,1 % TFA/ACN) gradiente, seguido por la liofilización de las fracciones apropiadas para dar sólido amarillo: 189 mg (90%). 1H-RMN (400 MHz, d3-MeOD): δ 8,74 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 7,28 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,38 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,60 (d, 3H). MS (El) m/z para .C27H31ClN6O3S: 555,56 (MH+).
Ejemplo 170
15 N,N-{[(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}-4-metilfenil)amino](dimetilamino)metilideno }-N-metilmetanaminio
imagen47
A una solución en dimetilformamida (1 ml) de 3-amino-N-(3-{[2-cloro-5-(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)2-metilbencenosulfonamida (200 mg, 0,40 mmol), 20 preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen en el Ejemplo 115, se añadió 312 µl (1,8 mmol) de DIEA y 122 mg (0,6 mmol) de HATU. Después de agitar durante 18 horas a 60 °C, se precipitó el producto a partir de una mezcla de hexano/acetato de etilo 1:1, se filtró y se secó para obtener 60 mg (26%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,26 (b rs, 1H), 8,96 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (brm, 4H), 6,91 (br s, 1H), 6,60 (br d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 2,58 (s, 3H). MS (El) m/z para C27H31CIN7O3S+: 569,32
25 (MH+).
Ejemplo 171
2-Bromo-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida
imagen48
En un matraz de base redonda de 50 ml se añadió ácido 2-bromoacético (1,87 g, 13,5 mmol), 30 N,N-diisopropilcarbodiimida (860 mg, 6,8 mmol) y 10 ml de DCM. A esta mezcla se añadió 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-ilo), bencenosulfonamida (2,03 g, 4,5 mmol), preparada utilizando
5
10
15
20
25
30
35
40
45
procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 168. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El consumo completo de la anilina inicial se confirmó por LCMS. El disolvente se evaporó para producir el producto crudo (2-bromo-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida). Este se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Procedimiento General de Alquilación 1
imagen49
En un vial de 2 dram se colocó 2-bromo-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil) acetamida (86 mg, 0,15 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 171, junto con 2 ml de acetonitrilo. Ocho equivalentes (1,2 mmol) de la amina deseada, anilina, hidrazina o alcoxiamina se añadieron seguido por la adición de Base de Hunig (41 µl, 0,25 mmol). La reacción después se agitó a 50 °C durante una hora (durante toda la noche para los reactivos de anilina). Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa para asilar el producto 'deseado directamente a partir de la mezcla de la reacción cruda. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx – equipada con columna Waters SunFire Prep C18, OCD 5 MM, 30 X 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolvente binario de 25 mM acetato de amonio en agua/acetonitrilo – para llevar a cabo la purificación.
Los siguientes compuestos del título se prepararon de acuerdo al Procedimiento general de Alquilación de Biblioteca
1.
Ejemplo 172: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metilamino)acetamida. 1H RMN (400MHz, d6-DMSO): 8,81 (s, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,14 (t, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 2,58 (s, 3H), 1,91 (s, 2H); MS (El) miz C25H26N6O5S: 523,6 (MH+).
Ejemplo 173: 2-(ciclopropilmetilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 10,58 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,27 (s, 1 ID, 7,14-7,12 (m, 2H), 6,15 (t, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 2,89 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 1,05-1,00 (m, 1H), 0,59 (d, 1H), 0,57 (d, 1H), 0,35 (d, 1H), 0,34 (d, 1H); MS (EI) m/z C28H30N6O5S: 563,6 (MH+).
Ejemplo 174: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-hidroxi-propilamino)acetamida. 'H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 10,49 ppm (s, 1H), 8,81 ppm (s, 1H), 8,23 ppm (t, 1H), 8,13 ppm (s, 1H), 7,76 ppm (d, 1H), 7,765-7,763 (dd, 1H), 7,41-7,37 ppm (m, 2H), 7,33-7,32 ppm (d, 1H), 7,30-7,28 ppm (m, 1H), 7,16-7,09 ppm (m, 2H), 6,55 ppm (s, 1H), 6,14 ppm (t, 1H), 5,49 ppm (d, 2H), 5,25 ppm (s, 1H), 3,85 ppm (s, 1H), 3,78 ppm (s, 6H) 3,67-3,59 ppm (m, 1H), 3,00-2,89 ppm (dd, 1H), 2,79-2,76 ppm (m, 1H), 1,10 ppm (d, 1H), 1,01-0,99 ppm (d, 1H); MS (El) m/z C27H30N6O6S: 566,6 (MH+).
Ejemplo 175: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluorobencilamino)acetamida. 'H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 10,42 ppm (s, 1H), 8,82 ppm (s, 1H), 8,23 ppm (s, 1H), 8,14 ppm (s, 1H), 7,75 ppm (d, 1H), 7,65 ppm (d, 1H), 7,49-7,32 ppm (m, 6H), 7,25-7,20 ppm (m, 1H), 7,14-7,12 ppm (m, 2H), 6,55 ppm (s, 1H), 6,15 ppm (t, 1H), 4,14 ppm (s, 2H), 3,78 ppm (s, 6H), 3,74 ppm (s, 2H); MS (EI) m/z C31H29FN6O5S: 616,7 (MH+).
Ejemplo 176: 2-(bencilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
Ejemplo 177: 2-(dietilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Ejemplo 178: 2-(4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C34H33C12N7O5S: 722 (MH+).
Ejemplo 179: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2,2-dimetilhidrazinil)acetamida. MS (El) m/z C26H29N7O5S: 552 (MH+).
Ejemplo 180: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(p-tolilamino)acetamida. MS (El) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
Ejemplo 181: 2-(benciloxiamino)=N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+ ).
Ejemplo 182: 2-(2-clorofenilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C30H27ClN6O5S: 619 (MH+).
Ejemplo 183: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(isopropilamino)acetamida. MS (EI) m/z C27H30N6O5S: 551 (MH+).
Ejemplo 184: 2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C33H39N7O5S: 646 (MH+).
Ejemplo 185: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-propilpiperidin-1-il)acetamida. MS (EI) m/z C32H38N6O5S: 619 (MH+).
Ejemplo 186: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(isobutoxiamino)acetamida. MS (EI) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
Ejemplo 187: 2-(3-terc-butilfenilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C34H36N6O5S: 641 (MH+).
Ejemplo 188: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fenilpropan-2-ilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Ejemplo 189: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)acetamida. MS (El) m/z C30H27FN6O6S: 619 (MH+).
Ejemplo 190: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2- il)sulfamoil)fenil)-2-(2-(metiltio)bencilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S2: 645 (MH+).
Ejemplo 191: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(5-fluoro-2-metilbencilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H31FN6O5S: 631 (MH+).
Ejemplo192: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C34H34N6O5S: 639 (MH+).
Ejemplo 193: 2-(2-bencilpirrolidin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C35H36N6O5S: 653 (MH+).
Ejemplo 194: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fenilmorfolino)acetamida. MS (El) m/z C34H34N6O6S: 655 (MH+).
Ejemplo 195: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-(piridin-4-il)piperidin-1 il)acetamida. MS (El) m/z C34H35N7O5S: 654 (MH+).
Ejemplo 196: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(o-tolilamino)acetamida. MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
Ejemplo 197: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2,4-dimetilbencilamino)acetamida. MS (EI) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Ejemplo 198: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)acetamida. MS (EI) m/z C31H31N7O5S: 614 (MH+).
Ejemplo 199: 2-(3-cloro-4-metilbencilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C32H31ClN6O5S: 647 (MH+).
Ejemplo 200: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-((2-(dimetilamino)-etil)(metil)amino)acetamida. MS (EI) m/z C29H35N7O5S: 594 (MH+).
Ejemplo 201: 2-(4-acetilpiperazin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C30H33N7O6S: 620 (MH+).
Ejemplo 202: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Ejemplo 203: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metil-1,4-diazepan-1 il)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Ejemplo 204: 2-(4-alilpiperazin-1-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2 il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C31H35N7O5S: 618 (MH+).
Ejemplo 205: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)acetamida MS (EI) m/z C31H37N7O5S: 620 (MH+).
Ejemplo 206: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Ejemplo 207: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C29H33N7O5S: 592 (MH+).
Ejemplo 208: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-oxopiperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C29H30N6O6S: 591 (MH+).
Ejemplo 209: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-((2-metoxietil)(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
Ejemplo 210: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metilbenciloxiamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O6S: 629 (MH+).
Ejemplo 211: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxibenciloxiamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O7S: 645 (MH+).
Ejemplo 212: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(propilamino)acetamida. MS (EI) m/z C27H30 N6O5S: 551 (MH+).
Ejemplo 213: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)salfamoil)fenil)-2-(etil(metil)amino)acetamida. MS (El) m/z C27H30N6O5S: 551 (MH+).
Ejemplo 214: 2-(alil(metil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H30N6O5S: 563 (MIS).
Ejemplo 215: 2-(terc-butilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Ejemplo 216: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(isobutilamino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Ejemplo 217: 2-(butilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Ejemplo 218: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(isopropil(metil)amino)acetamida. MS (EI) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
Ejemplo 219: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-formilpiperazin-1-il)acetamida. MS (EI) m/z C29H31N7O6S: 606 (MH+).
Ejemplo 220: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-etilpiperazin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
Ejemplo 221: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-formil-1,4-diazepan-1-il)acetamida. MS (EI) m/z C30H33N7O6S: 620 (MH+).
Ejemplo 222: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etil(2-hidroxietil)amino)acetamida. MS (El) m/z C28H32N5O6S: 581 (MH+).
Ejemplo 223: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)acetamida. MS (EI) m/z C28H30N6O6S: 579 (MH+).
Ejemplo 224: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2,6-dimetilmorfolino)acetamida. MS (El) m/z C30H34N6O6S: 607 (MH+).
Ejemplo 225: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metilbencilamino)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Ejemplo 226: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxi-etilamino)acetamida. MS (El) m/z C27H30N6O6S: 567 (MH+).
Ejemplo 227: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(tiazolidin-3-il)acetamida. MS (El) m/z C27H28N6O5S2: 581 (MH+).
Ejemplo 228: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)acetamida. MS (El) m/z C30H34N6O6S: 607 (MH+).
Ejemplo 229: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fenilpropilamino)acetamida. MS (EI) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Ejemplo 230: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(isobutil(metil)amino)acetamida. MS (EI) m/z C29H34N6O5S: 579 (MH+).
Ejemplo 231: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(fenilamino)acetamida. MS (EI) m/z C30H28N6O5S: 585 (MH+).
Ejemplo 232: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-propilfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Ejemplo 233: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-isopropilfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
Ejemplo 234: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenilamino)acetamida. MS (El) m/z C31H29FN6O5S: 617 (MH+).
Ejemplo 235: 2-(4-clorofenilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C30H27ClN6O5S: 619 (MH+).
Ejemplo 236: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxifenilamino)acetamida. MS (El) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
Ejemplo 237: 2-(3-clorofenilamino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C30H27ClN6O5S: 619 (MH+).
Ejemplo 238: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2,3-dimetilfenilamino)acetamida. MS (EI) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Ejemplo 239: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluorofenilamino)acetamida. MS (El) m/z C30H27FN6O5S: 603 (MH+).
Ejemplo 240: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluorofenilamino)acetamida. MS (El) m/z C30H27FN6O5S: 603 (MH+).
Ejemplo 241: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(tiofen-2-ilmetilamino)acetamida. MS (El) m/z C29H28N6O5S2: 605 (MH+).
Ejemplo 242: 2-(ciclohexil(etil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C32H38N6O5S: 619 (MH+).
Ejemplo 243: 2-((ciclopropilmetil)(propil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C31H36N6O5S: 605 (MH+).
Ejemplo 244: 2-(alil(ciclopentil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C32H36N6O5S: 617 (MH+).
Ejemplo 245: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etil(isopropil)amino)acetamida. MS (El) m/z C29H34N6O5S: 579 (MH+).
Ejemplo 246: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamin))quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(etil(fenil)amino)acetamida. MS (El)
5
10
15
20
25
30
35
40
m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Ejemplo 247: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)acetamida. MS (EI) m/z C29H32N6O5S: 577 (MH+).
Ejemplo 248: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metilpiperidin-1-il)acetamida. MS (EI) m/z C30H34N6O5S: 591 (MH+).
Ejemplo 249: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(piridin-2-ilmetbilamino)acetamida. MS (El) m/z C30H29N7O5S: 600 (MH+).
Ejemplo 250: 2-(bencil(metil)amino)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
Ejemplo 251: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(1-feniletilamino)acetamida. MS (EI) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+)
Ejemplo 252: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-metilpiperidin-1 il)acetamida. MS (El) m/z C30H34N6O5S: 591 (MH+).
Ejemplo 253: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metilpiperidin-1 il)acetamida. MS (El) m/z C30H34N6O5S: 591 (MH+).
Ejemplo 254: 2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetboxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C33H32N6O5S: 625 (MH+).
Ejemplo 255: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2,6-dimetilpiperidin-1-il)acetamida. MS (EI) m/z C31H36N6O5S: 605 (MH+).
Ejemplo 256: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-hidroxibencilamino)acetamida. MS (El) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
Procedimiento general de acilación de biblioteca 1
imagen50
En un vial de 2 dram se añadieron 3-amino-N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (54 mg, 0,12 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen en el Ejemplo 15, DMA (2 ml) y el ácido carboxílico deseado (0,17 mmol). Se añadieron DIEA (70 µl, 0,4 mmol) seguido por HATU (53 mg,0,14 mmol) al vial y la mezcla de la reacción se agitó a 50 °C durante toda la noche. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa para aislar el producto deseado directamente a partir de la mezcla de reacción cruda. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx; equipada con una columna Waters SunFire Prep C18, OCD 5 µM, 30 X 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolvente binario de acetato de amonio 25 mM en agua/acetonitrilo; para llevar a cabo la purificación.
Los siguientes compuestos del título se prepararon de acuerdo al Procedimiento General de Acilación de Biblioteca
1.
Ejemplo 257: N-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)morfolina-4-carboxamida: MS (EI) m/z para C26H25CIN6O5S: 567 (MH+).
Ejemplo 258: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (El) m/z para C26H28N6O5S: 535,1 (MH+).
Ejemplo 259: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propionamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 12,37 (s,1H), 10,20 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (t, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,41-7,34 (m, 4H), 6,24 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,36-2,31 (dd, 2H), 1,10 (s, 1H), 1,08 (s, 1H), 1,06 (s, 1H); MS (El) m/z C25H25N5O5S: 508,6 (MH+).
Ejemplo 260: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)piridazina-4-carboxamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 11,01 (s, 1H), 9,66 (dd, 1H), 9,52 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 4H), 6,24 (t, 1H), 3,75 (s, 6H); MS (El) m/z C27H23N7O5S: 558,6 (MH+).
Ejemplo 261: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilnicotinamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 10,78 ppm (s, 1H), 8,90 ppm (s, 1H), 8,58-8,57 ppm (dd, 2H), 7,90-7,86 (m, 4H), 7,60-7,56 ppm (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 5H), 6,23 ppm (t, 1H), 3,74 ppm (s, 6H), 2,57 ppm (s, 3H); MS (EI) m/z C29H26N5O5S : 570,6 (MH+).
Ejemplo 262: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(o-toliloxi)acetamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 12,37 ppm (s, 1H), 10,41 ppm (s, I H), 8,90 ppm (s, 1H), 8,41 ppm (s, 1H), 7,93 ppm (s, 1H), 7,90-7,8 (m, 2H), 7,59-7,53 ppm (m, 2H), 7,42-7,33 ppm (m, 4H), 7,17-7,12 ppm (m, 2H), 6,89-6,85 ppm (m, 2H), 6,24 ppm (t, 1H), 4,74 ppm (s, 2H), 3,76 ppm (s, 6H), 2,33 ppm (s, 2H); MS (El) m/z C31H29N5O6S: 599,7 (MH+).
Ejemplo 263: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Ejemplo 264: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxi-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C28H24N6O5S: 557 (MH+).
Ejemplo 265: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tiazol-4-carboxamida. MS (EI) m/z C26H22N6O5S2: 563 (MH+).
Ejemplo 266: 2-bromo-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tiofeno-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H22BrN5O5S2 640 (MH+).
Ejemplo 267: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pivalamida. MS (EI) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Ejemplo 268: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pent-4-enamida. MS (El) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
Ejemplo 269: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H25N5O5S: 556 (MH+).
Ejemplo 270: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)butiramida. MS (EI) m/z C26H27N5O5S: 522 (MH+).
Ejemplo 271: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-meoxiacetamida. MS (EI) m/z C25H25N5O6S: 524 (MH+).
Ejemplo 272: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)ciclobutanecarboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
Ejemplo 273: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilciclopropanocarboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
Ejemplo 274: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-metilciclopropanocarboxamida. MS (EI) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
Ejemplo 275: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metilbutanamida. MS (El) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Ejemplo 276: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-etoxiacetamida. MS (El) m/z C26H27N5O6S: 538 (MH+).
Ejemplo 277: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxipropanamida. MS (El) m/z C26H27N5O6S: 538 (MH+).
Ejemplo 278: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-hidroxiacetamida. MS (El) m/z C24H23N5O6S: 510 (MH+).
Ejemplo279: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)isobutiramida. MS (EI) m/z C26H27N5O5S: 522 (MH+).
Ejemplo 280: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida. MS (El) m/z C26H25N5O6S: 536 (MH+).
Ejemplo 281: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)furan-3-carboxamida. MS (EI) m/z C27H23N5O6S: 546 (MH+).
Ejemplo 282: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tetrahidrofuran-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O6S: 550 (MH+).
Ejemplo 283: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)sulfamoil)fenil)tetrahidrofuran-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H27N5O6S: 550 (MH+).
Ejemplo 284: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)furan-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N5O6S: 546 (MH+).
Ejemplo 285: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)isonicotinamida. MS (El) m/z C28H24N6O5S: 557 (MH+).
Ejemplo 286: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1H-pirrole-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H24N6O5S: 545 (MH+).
Ejemplo 287: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirazina-2-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N7O5S: 558 (MH+).
Ejemplo 288: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-metil-1H-pirrole-2-carboxamida. MS (El) m/z C28H26N6O5S: 559 (MH+).
Ejemplo 289: N-(3-(N(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-5-metilisoxazol-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H24N6O6S: 561 (MH+).
Ejemplo 290: N-(3-(N(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tiofeno-2-carboxamida. MS (EI) m/z C27H23N5O5S2: 562 (MH+).
Ejemplo 291: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida. MS (EI) m/z C28H30N6O5S: 563 (MH+).
Ejemplo 292: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H27N5O5S: 570 (MH+).
Ejemplo 293: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-fenilacetamida. MS (El) m/z C30H27N5O5S: 570 (MH+).
Ejemplo 294: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metilpicolinamida. MS (El) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
Ejemplo 295: N-(3-(NV (3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(piridin-3-il)acetamida. MS (El) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
Ejemplo 296: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-6-hidroxipicolinamida. MS (El) m/z C28H24N6O6S: 573 (MH+).
Ejemplo 297: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-fluorobenzamida MS (El) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
Ejemplo 298: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-fluorobenzamida. MS (El) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
Ejemplo 299: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-fluorobenzamida. MS (El) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
Ejemplo 300: 2-ciclohexil-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C30H33N5O5S: 576 (MH+).
Ejemplo 301: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-oxociclopentil)acetamida. MS (El) m/z C29H29N5O6S: 576 (MH+)
Ejemplo 302: 4-ciclopropil-N-(3 .(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-oxobutanamida. MS (El) m/z C29H29N5O6S: 576 (MH+).
Ejemplo 303: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-oxociclohexanocarboxamida. MS (EI) m/z C29H29N5O6S: 576 (MH+).
Ejemplo 304: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-(piridin-3-il)propanamida. MS (EI) m/z C30H28N6O5S: 585 (MH+).
Ejemplo 305: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metoxibenzamida. MS (EI) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
Ejemplo 306: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metoxibenzamida. MS (El) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
Ejemplo 307: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-fenoxiacetamida. MS (EI) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
Ejemplo 308: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-metoxibenzamida. MS (EI) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
Ejemplo 309: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-fluorofenil)acetamida. MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+)
Ejemplo 310: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-fluorofenil)acetamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+)
Ejemplo 311: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-fluorofenil)acetamida. MS (El) m/z C30H26FN5 O5S: 588 (MH+)
Ejemplo 312: 2-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H24ClN5O5S 590 (MH+).
Ejemplo 313: 4-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H24CIN5O5S: 590 (MH+).
Ejemplo 314: 3-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H24ClN5O5S: 590 (MH+).
Ejemplo 315: (1R,2R)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-fenilciclopropanocarboxamida. MS (El) m/z C32H29N5O5S: 596 (MH+).
Ejemplo 316: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-fenilciclopropanocarboxamida. MS (EI) m/z C32H29N5O5S: 596 (MH+).
Ejemplo 317: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(1H-imidazol-4-il)acetamida. MS (EI) m/z C27H25N7O5S: 560 (MH+).
Ejemplo 318: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-metoxi 2-metilbenzamida. MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Ejemplo 319: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-• il)sulfamoil)fenil)-2-(4-fluorofenoxi)acetamida. MS (EI) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+).
Ejemplo 320: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-5-fluoro-2-metoxibenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+)
Ejemplo 321: 2-(4-clorofenil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (EI) m/z C30H26ClN5O5S: 604 (MH+).
Ejemplo 322: 2-(2-clorofenil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H26CIN5O5S: 604 (MH+).
Ejemplo 323: 2-(3-clorofenil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C30H26ClN5O5S: 604 (MH+).
Ejemplo 324: 1-acetil-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)piperidina-4-carboxamida. MS (EI) m/z C30H32N6O6S: 605 (MH+).
Ejemplo 325: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(piridin-4-il)acetamida. MS (El) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
Ejemplo 326: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(piridin-2-il)acetamida. MS (El) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
Ejemplo 327: 2,4-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
Ejemplo 328: 3,4-dicloro-N-(3-(N-(3-(3;5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
Ejemplo 329: 2,5-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (El) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
Ejemplo 330: 3,5-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
Ejemplo 331: 2,3-dicloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzamida. MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
Ejemplo 332: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pentanamida. MS (EI) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Ejemplo 333: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilbutanamida. MS (El) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
Ejemplo 334: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil}1H-imidazol-2-carboxamida. MS (EI) m/z C26H23N7O5S: 546 (MH+).
Ejemplo 335: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1H-imidazol-4-carboxamida. MS (El) m/z C26H23N7O5S: 546 (MH+).
Ejemplo 336: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)isoxazol-5-carboxamida. MS (El) m/z C26H22N6O6S: 547 (MH+).
Ejemplo 337: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida. MS (El) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
Ejemplo 338: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metilpentanamida. MS (EI) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
Ejemplo 339: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2,2-dimetilbutanamida. MS (El) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
Ejemplo 340: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-metilpentanamida. MS (EI) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
Ejemplo 341: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)pirimidina-5-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N7O5S: 558 (MH+).
Ejemplo 342: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-metilfuran-2-carboxamida. MS (El) m/z C28H25N5O6S: 560 (MH+).
Ejemplo 343: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)tiofeno-3-carboxamida. MS (El) m/z C27H23N5O5S2: 562 (MH+).
Ejemplo 344: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-oxociclopentanecarboxamida. MS (EI) m/z C28H27N5O6S: 562 (MH+).
Ejemplo 345: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxietoxi)acetamida. MS (EI) m/z C27H29N5O7S: 568 (MH+).
Ejemplo 346: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-metilbenzamida. MS (EI) m/z C30H29N5O5S 570 (MH+).
Ejemplo 347: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-metilisoxazol-4-il)acetamida. MS (El) m/z C28H26N6O6S: 575 (MH+).
Ejemplo 348: 3-ciclopentil-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)propanamida. MS (El) m/z C30H33N5O5S: 576 (MH+).
Ejemplo 349: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-o-tolilacetamida. MS (El) m/z C31H29N5O5S: 584 (MH+).
Ejemplo 350: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metoxinicotinamida. MS (El) m/z C29H26N6O6S: 587 (MH+).
Ejemplo 351: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida. MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+)
Ejemplo 352: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-fluoro-2-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+)
Ejemplo 353: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+)
Ejemplo 354: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-fluoro-5-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S 588 (MH+)
Ejemplo 355: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-5-fluoro-2-metilbenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+)
Ejemplo 356: 6-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)nicotinamida. MS (El) m/z C28H23ClN6O5S: 591 (MH+).
Ejemplo 357: 2-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)nicotinamida. MS (EI) m/z
C28H23ClN6O5S: 591 (MH+). Ejemplo 358: 2-cloro-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)isonicotinamida. MS (El) m/z C28H23ClN6O5S: 591 (MH+).
Ejemplo 359: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-4-(dimetilamino)benzamida. MS (El)
m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+) Ejemplo 360: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida. MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599(MH+).
Ejemplo 361: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)benzo[d)[1,3)dioxol-5-carboxamida.
MS (EI) m/z C30H25N5O7S: 600 (MH+). Ejemplo 362: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(m-toliloxi)acetamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Ejemplo 363: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(4-metoxifenil)acetamida. MS (EI)
m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+). Ejemplo 364: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(2-metoxifenil)acetamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Ejemplo 365: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(3-metoxifenil)acetamida. MS (EI)
m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+). Ejemplo 366: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-metoxi-4-metilbenzamida. MS (El) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
Ejemplo 367: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-fluoro-4-metoxibenzamida. MS (EI)
m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+) Ejemplo 368: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-fluoro-6-metoxibenzamida. MS (El) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+)
Ejemplo 369: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-(4-metoxifenil)propanamida. MS
(EI) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+). Ejemplo 370: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-(2-metoxifenil)propanamida. MS (El) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+).
Ejemplo 371: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-3-(3-metoxifenil)propanamida. MS (EI) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+). Ejemplo 372 N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida.
imagen51
En un vial de 20 ml se añadió 3-amino-N -(3-3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (0,24 mmol, 1 equivalente), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen en el Ejemplo 15, DMA ( 5 ml) y ácido 1-(tercbutoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (0,336 mmol, 1,4 equivalente). Se añadieron base de Hunig 5 (0,792 mmol, 3,3 equivalentes) y HATU (0,288 mmol, 1,2 equivalentes) al vial y la mezcla de la reacción después se agitó a temperatura ambiente, durante toda la noche. La finalización de la reacción se indicó por LCMS. Se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. La mezcla cruda se pasó a la etapa siguiente sin purificación adicional. El residuo se suspendió en 5 ml de acetato de etilo y se enfrió en un baño con hielo. Una solución de HCl 4 N en dioxano (3 ml, 5 equivalentes) se añadió con agitación. La mezcla de la reacción después se agitó a temperatura 10 ambiente durante toda la noche. Los materiales sólidos se recolectaron por filtración, se lavaron con acetato de etilo después se purificaron además por HPLC preparativa de fase inversa (acetato de amonio/ACN). Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx; equipada con una columna Waters SunFire Prep C18, OCD 5 µM, 30 X 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolvente binario de acetato de amonio 25 mM en agua/acetonitrilo; para llevar a cabo la purificación. Se obtuvo
15 N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida (26 mg, 20%). 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 10,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,30-7,28 (dd, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,14 (t, 1H), 4,09 (d, 4H), 3,78 (s, 6H); MS (EI) m/z C26H26N6O5S: 535,6 (MH+).
Ejemplo 373
20 N-(3-(4-fluorofenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida
imagen52
Un matraz se cargó con 2,3-dicloroquinoxalina (3,5 g, 18 mmol), 85 ml de dimetilsulfóxido, benceno sulfonamida (2,8 g, 18 mmol), y carbonato de cesio (5,8 g, 18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó bajo una atmósfera de N2 durante 15 horas a 150 °C, después de cuyo tiempo, la misma se transfirió a un embudo de separación y se 25 añadieron 100 ml de agua. Después se añadió HCI concentrado para acidificar la mezcla de la reacción hasta pH<2. La capa acuosa posteriormente se lavó tres veces con 90 ml de acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo después se lavaron dos veces con 150 ml de agua, tres veces con 100 ml de salmuera y después se secaron sobre sulfato de sodio. El acetato de etilo se eliminó en un evaporador rotatorio. Se formó una suspensión añadiendo acetato de etilo y diclorometano al producto crudo secado, la filtración produjo
30 N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida que se utilizó sin purificación adicional. MS (El) m/z C14H10ClN3O2S: 319,9 (MH+).
Un recipiente de reacción de microondas CEM se cargó con N-(3-cloroquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (52 mg, 0,16 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en la etapa anterior, 4-fluoroanilina (36 mg, 0,32 mmol), y 0,8 ml de dimetilacetamida. El recipiente se selló y la mezcla de la reacción se calentó bajo
35 radiación de microondas durante 25 m a 120 °C en un instrumento de microondas CEM Discover. Se añadió metanol (1 ml) a la mezcla de la reacción y después de 20 minutos el producto precipitó de la solución. La filtración produjo N-(3-(4-fluorofenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (39 mg, 62 %). 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): δ 12,30 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,16-8,10 (d, 2H), 8,02-7,90 (m, 3H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 2H); MS (EI) m/z C20H15FN4O2S: 395,0 (MH+).
40 Ejemplo 374
N-(3-(N-(3-cloroquinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
Esquema A Esquema B
imagen53
imagen54
Esquema A
5 Un matraz se cargó con 3-aminobenceno sulfonamida (3,3 g, 19 mmol), y 20 ml de 1:1 acetona:H2O. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que se disolvió la aminobenceno sulfonamida. El matraz después se enfrió en un baño con hielo y se añadió cloruro de dimetilamino-acetilo HCl (4,6 g, 29 mmol). A la suspensión resultante se añadió bicarbonato de sodio (4,8 g, 57 mmol) durante un período de 15 m. Después de 30 min la reacción se eliminó del baño con hielo y se permitió que se agite a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de la reacción
10 después se filtró y se lavó con metanol y acetonitrilo. El filtrado se secó en un evaporador rotatorio para producir 2-(dimetilamino)-N-(3-sulfamoilfenil)acetamida, que se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (El) m/z C10H15N3O3S: 258,0 (MH+).
Esquema B
Un matraz se cargó con dicloroquinozalina (1,0 g, 5,8 mmol), 10 ml de dimetilacetamida,
15 2-(dimetilamino)-N-(3-sulfamoilfenil)acetamida (0,70 g, 2,7 mmol), y carbonato de cesio (1,8 g, 5,5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó durante 3 horas a 140 °C. y después se filtró. El disolvente se evaporó del nitrato en un evaporador rotatorio para producir (N-(3-(N-(3-cloroquinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida) que se pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (EI) m/z C18H18ClN5O3S: 420,0 (MH+).
Procedimiento General de Aminación 1a
imagen55
Un recipiente de reacción de microondas CEM se cargó con N-(3-(N-(3-cloroquinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (30 mg, 0,071 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen en el Ejemplo 374, la anilina deseada (16 mg, 0,14 mmol, 2 equivalentes), y 0,5 ml de dimetilacetamida. El recipiente se selló y la mezcla de la reacción se calentó bajo
25 radiación de microondas durante 70 m a 140 °C en un instrumento de microondas CEM Discover. Después se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. La purificación del producto final se logró por HPLC preparativa de fase inversa con los eluyentes NH4OAc acuoso25 mM /ACN hasta el producto deseado.
Los siguientes compuestos se prepararon se acuerdo al Procedimiento General de Aminación 1a anterior.
Ejemplo 375: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(3-fluorofenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida.. 1H-RMN
30 (400MHz, CDCl3): 9,40 ppm (s, 1H), 8,43 ppm (s, 1H), 8,22 ppm (s, 1H), 8,07-8,02 ppm (d, 1H), 7,97-7,93 ppm (d, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,53-7,48 ppm (t, 1H), 7,45-7,36 ppm (m, 4H), 7,35-7,28 ppm (m, 2H), 6,84-6,77 ppm (t, 1H), 3,10 ppm (s, 2H), 2,38 ppm (s, 6H); MS (EI) m/z C24H23FN6O3S: 495 (MH).
Ejemplo 376: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(4-fluorofenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C24H23FN6O3S: 495 (MH+).
Ejemplo 377: N-(3-(N-(3-(4-cloro-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (EI) m/z C24H23ClN6O3S: 511 (MH+).
Procedimiento de Aminación General 1b
imagen56
Un recipiente de reacción de microondas CEM se cargó con N-(3-(N-(3-cloroquinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida (62 mg, 0,147 mmol), preparada utilizando
10 procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 374, la anilina deseada (0,567 mmol, 4 equivalentes), y 1,0 ml de tolueno. El recipiente se selló y la mezcla de la reacción se calentó bajo radiación de microondas durante 60 min a 180 °C en un instrumento de microondas CEM Discover. Se eliminó el disolvente en un evaporador rotatorio. La purificación del producto final se logró por HPLC preparativa con NH4OAc/ACN como eluyente para producir el producto deseado.
15 Los siguientes compuestos se prepararon se acuerdo al Procedimiento de Aminación General 1b anterior.
Ejemplo 378: N-(3-(N-(3-(3-cloro-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. MS (El) m/z C24H23ClN6O3S: 511 (MH+).
Ejemplo 379: 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(4-fluoro-3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. 2-(dimetilamino)-N-(3-(N-(3-(4-fluoro-3-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil). 1H-RMN (400MHz, CDCl3): δ
20 9,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91-7,87 (d, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,66-7,63 (d, 1H), 7,53-7,47 (t, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,10-7,04 (t, 1H), 6,55-5,95 (br s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,12 (s, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,08 (s,3H(AcOH); MS (EI) m/z C25H25FN6O4S: 525 (MH+).
Ejemplo 380
N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-isopropoxibencenosulfonamida
imagen57
N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-isopropoxibencenosulfonamida. Una solución de 2,3-dicloroquinoxalina (2,0 ml, 0,38 M) se combinó con K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol) en un vial de vidrio. Se añadió una solución de 4-isopropoxibenceno sulfonamida (1,75 ml, 0,43 M) y la solución se agitó durante toda la noche a 125 °C. Después de enfriar, se añadieron ácido acético (45 ml, 0,79 mmol) y 3,5-dimetoxianilina (230 mg, 1,5 mmol). 30 La mezcla de la reacción se agitó nuevamente a 125 °C durante toda la noche. Con el enfriamiento, la mezcla de la reacción se diluyó con 8 ml de metanol y después 8 ml de agua. Se recolectó el precipitado por filtración y se recristalizó a partir de N,N-dimetilacetamida/agua para dar N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)-4-isopropoxi-bencenosulfonamida (45 mg, 12%). 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 12,16 (bs, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,92 (bs, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6:24 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,76
35 (s, 6H), 1,27 (d, 6H); MS (EI) m/z C25H26N4O5S: 495 (MH+).
Los Ejemplos 381-411 se sintetizaron procediendo como más arriba en el Ejemplo 423. En los casos donde el producto no precipitó, la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa.
Ejemplo 381: 3-cloro N(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-metilbencenosulfonamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 12,31 (bs,1H), 8,96 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (bs, 1H),,7,58 (d, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 6,24 (t, 1H), 3,76 (s, 6H), 2,39 (s, 3H); MS (El) m/z C23H21ClN4O4S: 485 (MH+).
Ejemplo 382: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)naftaleno-1-sulfonamida. MS (EI) m/z C26H22N4O4S 487 (MH+).
Ejemplo 383: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin 2-il)-4-fluorobencenosulfonamida. MS (El) m/z C22H19FN4O4S: 455 (MH+).
Ejemplo 384: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-fluorobencenosulfonamida. MS (El) m/z C22H19FN4O4S: 455 (MH+).
Ejemplo 385: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
Ejemplo 386: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
Ejemplo 387: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C23H19F3N4O5S: 521 (MH+).
Ejemplo 388: N-(4-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)acetamida. MS (El) m/z C24H23N5O5S: 494 (MH+).
Ejemplo 389: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-0-fluoro-2-metilbencenosulfonamida. MS (El) m/z C23H21FN4O4S: 469 (MH+).
Ejemplo 390: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2-metilbencenosulfonamida. MS (El) m/z C23H22N4O4S: 451 (MH+).
Ejemplo 391: 2-cloro-N(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C22H19ClN4O4S: 471 (MH+).
Ejemplo 392: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3,5-difluorobencenosulfonamida. MS (EI) m/z C22H18F2N4O4S: 473 (MH+).
Ejemplo 393: 3,5-dicloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C22H18Cl2N4O4S: 505 (MH+).
Ejemplo 394: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-fluoro-4-metilbencenosulfonamida. MS (EI) m/z C23H21FN4O4S: 469 (MH+).
Ejemplo 395: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
Ejemplo 396: 4-ciano-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C23H19N5O4S: 462 (MH+).
Ejemplo 397: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)-1-fenilmetanosulfonamida. MS (EI) m/z C23H22N4O4S: 451 (MH+).
Ejemplo 398: 4,5-dicloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida. MS (El) m/z C20H16Cl2N4O4S2: 511 (MH+).
Ejemplo 399: 1-(3-clorofenil)-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)metanosulfonamida. MS (EI) m/z C23H21ClN4O4S: 485 (MH+).
Ejemplo 400: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2,5-dimetiltiofeno-3-sulfonamida. MS (El) m/z C22H22N4O4S2: 471 (MH+).
Ejemplo 401: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C24H18F6N4O4S: 573 (MH+).
Ejemplo 402: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C23H18F4N4O4S: 523 (MH+).
Ejemplo 403: 5-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida. MS (El) m/z C21H21ClN6O4S: 489 (MH+).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 404: 5-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2-metoxibencenosulfonamida. MS (El) m/z C23H21ClN4O5S: 501 (MH+).
Ejemplo 405: 5- bromo N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2-metoxibencenosulfonamida. MS.(EI) m/z C23H21BrN4O5S: 545 (MH+).
Ejemplo 406: 2,5-dicloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)tiofeno-3-sulfonamida. MS (El) m/z C20H16C12N4O4S2: 511 (MH+).
Ejemplo 407: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida. MS (EI) m/z C21H21N5O5S: 456 (MH+).
Ejemplo 408: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-2,5-dimetoxibencenosulfonamida. MS (EI) m/z C24H24N4O6S497 (MH+).
Ejemplo 409: 3-cloro-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-4-fluorobencenosulfonamida. MS (El) m/z C22H18ClFN4O4S: 489 (MH+).
Ejemplo 410: 4-(difluorometoxi)-N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida MS (EI) m/z C23H20F2N4O5S: 503 (MH+).
Ejemplo 411: N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(metilsulfonil)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C23H22N4O6S2: 515 (MH+).
Procedimiento general de acilación 2
imagen58
N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida (125 mg, 0,23 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen en el Ejemplo 372, se disolvió en 5 ml de DCE en un matraz de base redonda de 10 ml. DIEA (1,17 mmol, 5,0 equivalentes) después se añadió con agitación seguido por cloruro de ácido (0,47 mmol, 2,0 equivalentes). La reacción después se agitó a temperatura ambiente durante 1Horas o hasta su finalización por LCMS. Posteriormente se eliminó el disolvente bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. El material crudo después se redisolvió en metanol. La purificación del producto final se logró por HPLC preparativa de fase inversa con los eluyentes NH4OAc acuoso 25mM/CAN. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx; equipada con una columna Waters SunFire Prep C18, OCD 5 µM, 30 X 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolventes binario de acetato de amonio 25 mM en agua/acetonitrilo; para llevar a cabo la purificación.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al procedimiento general de acilación 2.
Ejemplo 412: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-propionilazetidina-3-carboxamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 12,40 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 4,26 (t, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,99 (t, 1H), 3,95-3,89 (m,
1H), 3,76 (s, 6H), 3,59-3,45 (m, 1H), 2,05 (dd, 2H), 0,95 (t, 3H); MS (EI) m/z C29H30N6O6S: 591 (MH+).
Ejemplo
413:
1-acetil-N-(3-{[(3-([3,5-bis(metoxi)-fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}fenil)azetidina-3-carboxamida.
MS (EI)
m/z C28H28N6O6S: 577 (MH+)
Ejemplo 414: 1-(ciclopropanocarbonil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida. MS (El) m/z C30H30N6O6S: 603 (MH+). Procedimiento general de aminación reductora 1
imagen59
5
10
15
20
25
30
35
A una solución de N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida (110 mg, 0,19 mmol), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen en el Ejemplo 372, en 3 ml de DCE y 200 µl de DMF, se añadió lentamente aldehído (0,77 mmol, 4,0 equivalentes) seguido por triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (1,16 mmol, 6,0 equivalentes). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. LC/MS indicó que la reacción se completó. Posteriormente se eliminó el disolvente bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. El material crudo después se redisolvió en metanol. La purificación del producto final se logró por HPLC preparativa de fase inversa con los eluentes NH4OAc acuoso 25nM/CAN. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx; equipada con una columna Waters SunFire Prep C 18, OCD 5 µM, 30 X. 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolvente binario de acetato de amonio 25 mM en agua/acetonitrilo; para llevar a cabo la purificación.
Los siguientes compuestos del título se prepararon de acuerdo al Procedimiento general de aminación reductora 1.
Ejemplo 415: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-etilazetidina-3-carboxamida. 1H-RMN (400MHz, d6-DMSO): 10,29 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,25 (t, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,375-7,340 (m, 1H), 7,338-7,310 (d, 2H), 7,305-7,262 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (t, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 2H), 1,03 (t, 3H); MS (EI) m/z C28H30N6O5S: 563 (MH+).
Ejemplo 416: 1-(ciclopropilmetil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida. MS (El) m/z C30H32N6O5S: 589 (MH+).
Ejemplo 417: 1-bencil N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida. MS (EI) m/z C33H32N6O5S: 625 (MH+).
Ejemplo 418: N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)-1-(furan-2-ilmetil)azetidina-3-carboxamida. MS (EI) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
Ejemplo 419: 1-((1H-imidazol-5-il)metil)-N-(3-(N-(3-(3,5-dimetoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)fenil)azetidina-3-carboxamida. MS (EI) m/z C30H30N8O5S: 615 (MH+).
Procedimiento general de formación de amida 1a
imagen60
En un vial pequeño de 1 se añadió ácido 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)-quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzoico (61 mg, 0,13 mmol, 1,1 equivalentes), preparado utilizando procedimientos que se describen para el Ejemplo 100. El ácido se disolvió en DMA (1 ml) y después se añadió DIEA (42 µl, 0,24 mmol, 2 equivalentes) a la solución. El reactivo de amina (1 ml de 0,12 M solución en DMA) se añadió a la solución con agitación seguido por HATU (64 mg, 0,17 mMol, 1,4 equivalentes). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Con la finalización indicada por análisis LCMS, se añadió 2 ml de metanol a la solución. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa para aislar el producto deseado. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx - equipada con una columna Waters SunFire Prep C18, OCD 5 1.M, 30 X 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolvente binario de acetato de amonio 25 mM en agua/acetonitrilo - para llevar a cabo la purificación.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo al procedimiento general de formación de amida 1.
Ejemplo 420: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-(dimetilamino)propil)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-(dimetilamino)propil)benzamida: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,44 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 3,82 (1H), 3,04 (m, 3H), 2,51 (m, 5H), 1,91 (s, 1H), 1,86 (m, 3H); MS (El) m/z para C27H29ClN6O4S: 569 (MH+).
Ejemplo 421: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,43 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 2,51 (s, 3H); MS (El) m/z para C26H25ClN6O4S: 553 (MH+).
Ejemplo 422: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida. MS (El) m/z C28H23ClN6O4S: 575 (MH+).
Ejemplo 423: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-(dimetilamino)propil)benzamida. MS (El) m/z C28H26ClN7O4S: 592 (MH+).
Ejemplo 424: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(2,2-dimetilhidrazinacarbonil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C24H23ClN6O4S: 527 (MH+).
Ejemplo 425: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-metoxietil)benzamida. MS (El) m/z C25H24ClN5O5S: 542 (MH+).
Ejemplo 426: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C27H27CIN6O4S: 567 (MH+).
Ejemplo 427: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(pirrolidin-1-il)etil)benzamida. MS (El) m/z C28H29ClN6O4S: 581 (MH+)
Ejemplo 428: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(piridin-4-il)etil)benzamida. MS (EI) m/z C29H25ClN6O4S: 589 (MH+).
Ejemplo 429: N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (EI) m/z C27H24ClN7O4S: 578 (MH+).
Ejemplo 430: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-1-il)benzamida. MS (El) m/z C27H27ClN6O4S: 567 (MH+).
Ejemplo 431: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-hidroxietil)benzamida. MS (El) m/z C24H27CIN5O5S: 528 (MH+).
Ejemplo 432: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-etoxipropil)benzamida. MS (El) m/z C27H28ClN5O5S: 570- (M ').
Ejemplo 433: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-(pirrolidin-1-il)propil)benzamida. MS (EI) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+)
Ejemplo 434: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-(dietilamino)propil)benzamida. MS (EI) m/z C29H33ClN6O4S: 597 (MH+).
Ejemplo 435: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)benzamida. MS (El) m/z C29H29CIN6O5S: 609 (MH+).
Ejemplo 436: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida. MS (El) m/z C28H23CIN6O4S: 575 (MH+).
Ejemplo 437: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-cianoetil)-N-metilbenzamida. MS (EI) m/z C26H23ClN6O4S: 551 (MH+).
Ejemplo 438: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-cianoetil)-N-etilbenzamida. MS (El) m/z C27H25ClN6O4S: 565 (MH+).
Ejemplo 439: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil).-N-(2-(etiltio)etil)benzamida. MS (El) m/z C26H26ClN5O4S2: 572 (MH+).
Ejemplo 440: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-propoxipropil)benzamida. MS (El) m/z C28H30CIN5O5S: 584 (MH+).
Ejemplo 441: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(5-(dietilamino)pentan-2-il)benzamida. MS (El) m/z C31H37CIN6O4S: 625 (MH+.
Ejemplo 442: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-metoxipropil)benzamida. MS (EI) m/z C26H26ClN5O5S: 556 (MH+).
Ejemplo 443: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-morfolinopropil)benzamida MS (EI) m/z C29H31ClN6O5S: 611 (MH).
Ejemplo 444: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piridin-3-ilmetil)benzamida MS (EI) m/z C28H23ClN6O4S : 575 (MH+).
Ejemplo 445: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-cianoetil)benzamida. MS (El) m/z C25H21ClN6O4S: 537 (MH+).
Ejemplo 446: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(1-metoxipropan-2-il)benzamida. MS (El) m/z C26H26ClN5O5S: 556 (MH+).
Ejemplo 447: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)sulfamoil)-N-(2-(metiltio)etil)benzamida. MS (El) m/z C25H24ClN5O4S2: 558 (MH+).
Ejemplo 448: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-(dimetilamino)propil)-N-metilbenzamida. MS (El) m/z C28H31ClN6O4S: 583 (MH+)
Ejemplo 449: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-isopropoxipropil)benzamida. MS (EI) m/z C28H30ClN5O5S: 584 (MH+).
Ejemplo 450: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-etilbenzamida. MS (El) m/z C28H31CIN6O4S: 583 (MH+)
Ejemplo 451: N-(3-butoxipropil)-3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (El) m/z C29H32ClN5O5S: 598 (MH+).
Ejemplo 452: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(dietilamino)etil)benzamida. MS (EI) m/z C28H31ClN6O4S: 583 (MH+).
Ejemplo 453: 3-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamido)propanoato de metilo. MS (El) m/z C26H24ClN5O6S: 570 (MH+).
Ejemplo 454: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-metil-N-propilbenzamida. MS (El) m/z C26H26ClN5O4S: 540 (MH+).
Ejemplo 455: 3-(3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamido)propanoato de etilo. MS (El) m/z C27H26ClN5O6S: 584 (MH+).
Ejemplo 456: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)benzamida. MS (EI) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
Ejemplo 457: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)benzamida. MS (El) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
Ejemplo 458: N-(2-(bis(2-hidroxietil)amino)etil)-3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (EI) m/z C28H31ClN6O6S: 615 (MH+).
Ejemplo 459: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)-3-(3-(dietilamino)pirrolidina-1-carbonil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C30H33ClN6O4S: 609 (MH+)
Ejemplo 460: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-metil-N-(I-metilpirrolidin-3-il)benzamida. MS (El) m/z C28H29ClN6O4S: 581 ( MH+)
Ejemplo 461: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)-3-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-carbonil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C28H29ClN6O4S: 581 (MH+).
Ejemplo 462: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)benzamida. MS (El) m/z C30H33ClN6O5S: 625 (MH+)
Ejemplo 463: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2 il)sulfamoil)-N-(1H-pirrol-1-il)benzamida. MS (El) m/z C26H21ClN6O4S: 549 (MH+).
Ejemplo 464: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(3-oxopirazolidin-4-il)benzamida. MS (El) m/z C25H22ClN7O5S: 568 (MH+).
Ejemplo 465: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(2-((dimetilamino)metil)piperidina-1-carbonil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C30H33ClN6O4S: 609 (MH+).
Ejemplo 466: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(2-(piperidin-1-ilmetil)piperidina-1-carbonil)bencenosulfonamida. MS (EI) m/z C33H37ClN6O4S: 649 (MH+).
Ejemplo 467: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(1-etilpiperidin-3-il)benzamida MS (El) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
Procedimiento general de formación de amida 1b
Se utilizó el procedimiento detallado en el procedimiento general de formación de amida 1a para incorporar un número de aminas que contenían un segundo grupo de aminas protegidas como el terc-butilcarbamato (es decir, R’ dentro de NNR'R" , contenían un grupo de amina Boc-protegido). La desprotección se llevó a cabo después de la purificación por HPLC del precursor Boc-protegido.
En un vial pequeño de 1 dram se añadió ácido 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzoico
(61. mg, 0,13 mmol, 1,1 equivalentes). El ácido se disolvió en 1 ml de DMA y después se añadió DIEA (42 µl, 0,24 mmol, 2 equivalentes) a la solución. El reactivo de diamina mono-Boc-protegido (1 ml de 0,12 M solución en DMA, 1 equivalente) se añadió a la solución con agitación seguido por HATU (64 mg, 0,17 mmol, 1,4 equivalentes). La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Con la finalización por análisis LCMS, se añadió 2 ml de metanol a la solución. Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa para aislar el producto deseado directamente a partir de esta solución de reacción cruda. Una HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx; equipada con una columna Waters SunFire Prep C18, OCD 5 µM, 30 X 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolvente binario de acetato de amonio 25 mM en agua/acetonitrilo; para llevar a cabo la purificación. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron hasta sequedad bajo presión reducida por evaporación rotatoria. Se añadió una solución de 4 N HCl en dioxano (2 ml). La solución después se agitó a temperatura ambiente hasta que no se detectó ningún material de partida. El producto desprotegido se precipitó de la solución como una sal de HCL y se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío.
Los siguientes compuestos se prepararon se acuerdo al procedimiento general de formación de amida 1b anterior.
Ejemplo 468: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-3-il)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-3-il)benzamida: 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 12,82 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,84 (q, 2H), 1,91 (s, 2H); MS (EI) m/z para C27H27ClN6O4S: 567 (MH+)
Ejemplo 469: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida. 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida: RMN (400 MHz, d6-DMSO): 12,78 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (d, 2H), 8,22 (t, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (dd, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,50 (m, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,82 (d, 1H), 1,68 (m, 5H); MS (El) m/z para C28H29ClN6O4S: 581 (MH+ ).
Ejemplo 470: 3-(3-aminopirrolidina-1-carbonil)-N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C26H25CIN6O4S: 553 (MH+)
Ejemplo 471: 3-(3-aminoazetidina-1-carbonil)-N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C25H23ClN6O4S: 539 (MH+)
Ejemplo 472: 3-(3-aminopiperidina-1-carbonil)-N-(3-(2-cloro-5-metlioxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C27H27ClN6O4S: 567 (MH+)
Ejemplo 473: 3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(pirrolidin-3-il)benzamida. MS (El) m/z C26H25ClN6O4S: 553 (MH+).
Ejemplo 474: N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)-3-(3-(metilamino)pirrolidina-1-carbonil)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C27H27ClN6O4S: 567 (MH+).
Ejemplo 475: N-(2-aminoetil)-3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxi-fenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)benzamida. MS (EI) m/z C24H23ClN6O4S: 527 (MH+)
Ejemplo 476: 3-(4-amino-3-oxopirazolidina-1-carbonil)-N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)bencenosulfonamida. MS (El) m/z C25H22ClN7O5S: 568 (MH+).
Ejemplo 477
3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-((1-metilpiperidin-2-il)metil)benzamida
3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(piperidin-2-ilmetil)benzamida (299 mg, 0,51 mmol, 1 equivalente), preparada utilizando procedimientos similares a aquellos que se describen para el Ejemplo 514, se disolvió en 2,3 ml de DMA. Se añadió ácido fórmico (388 µl, 10,28 mmol, 20 equivalentes) a la solución con agitación seguido por la adición de formaldehído (508 µl de solución acuosa al 37% ). La reacción después se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El análisis de una alícuota de la mezcla de la reacción por LCMS indicó el consumo completo del material inicial. La reacción se diluyó con metanol (2 ml). Se utilizó HPLC preparativa de fase inversa para aislar el producto deseado directamente a partir de la mezcla de reacción cruda. Se utilizó una HPLC preparativa de fase inversa Waters Fractionlynx; equipada con una columna Waters SunFire Prep C18, OCD 5 µM, 30 X 70 mm y haciendo correr un gradiente 5-100 % con un sistema de disolvente binario de acetato de amonio 25 mM en agua/acetonitrilo; para llevar a cabo la purificación,1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,44 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) 7,54 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,00 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 1,62 (m, 7H); MS (EI) m/z para C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
Ejemplo 478
3-(N-(3-(2-cloro-5-metoxifenilamino)quinoxalin-2-il)sulfamoil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)benzamida
El compuesto del título se preparó utilizando procedimiento similares a aquellos utilizados en el Ejemplo 522. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,43 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,50 (m, 7H), 1,91 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (El) m/z para C28H29ClN6O4S: 581 (MH+)
Ejemplos biológicos
Ejemplo biológico 1
Protocolo de ensayo de quimioluminiscencia acoplada a PI3Kalfa Luciferasa
La actividad de PI3Ka se mide como el porcentaje de ATP consumido después de la reacción de quinasa utilizando quimioluminiscencia de luciferasa-luciferina-acoplada. Las reacciones se llevaron a cabo en placas de microtitulación de unión a medio, blancas, de 384 pocillos (Greiner). Las reacciones de quinasa se iniciaron mediante la combinación de los compuestos de prueba, ATP, sustrato (PIP2), y quinasa en un volumen de 20 µl en una solución tampón. El tampón de ensayo estándar PI3Kalfa estaba compuesto por Tris 50 mM, pH 7,5, EGTA 1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM Y 0,03% de CHAPS. Las concentraciones de ensayo estándar para la enzima, ATP, y sustrato son 0,5-1,1 nM, 1μM, y 7,5 M, respectivamente. La mezcla de la reacción se incubó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de la reacción de la quinasa, se añadió una alícuota de 10 µl de mezcla de luciferasa-luciferina (Promega quinasa-Glo) y la señal de quimioluminiscencia se midió utilizando un lector de placas Victor2 (Perkin Elmer). El consumo total de ATP se limitó a 40-60% y los valores IC50 de los compuestos de control se correlacionaron bien con las referencias bibliográficas.
Ciertos compuestos de la invención demostraron la capacidad para unirse a PI3K cuando se ensayaron en este ensayo. Las siguientes realizaciones están dirigidas a los mismos, así como su uso en un procedimiento de tratamiento de los compuestos. Por ejemplo, en una realización de la invención, el inhibidor de PI3K se selecciona de los compuestos de la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 8 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 4 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 3 μM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 2 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 1,5 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 1 µM o menos . En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,750 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,5 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,3 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,2 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0,1 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0.075 µM o menos. En otra realización, el inhibidor de PI3K es seleccionado de los compuestos en la Tabla 1 que tienen una afinidad de unión a PI3K de aproximadamente 0.050 µM o menos
Ejemplo biológico 2
Ensayo de Fosfo AKT
Las células PC3 fueron sembradas en placas de 6 pocillos a 150.000 células/pocillo. Las células se cultivaron durante 3 días, luego se trataron con compuestos en medio libre de suero durante 3 horas. Se añadió EGF (100 ng / ml) durante los últimos 10 minutos. Las células se lisaron en tampón TENN. Se cuantificaron fosfo T308 Akt y Akt total por ELISA realizada de acuerdo al protocolo de ensayo Biosource. Las lecturas de fosfo Akt se normalizaron a las lecturas de Akt total.
Ejemplo biológico 3
Ensayo fosfo S6
Las células PC3 se sembraron en placas de 96 pocillos a 8000 células/pocillo. Para cada experimento, las células fueron sembradas y tratadas en placas duplicadas: una placa para fosfo S6 CeIIELISA, y una placa para S6 CelIELISA total. Las células se cultivaron en placas durante 3 días, luego fueron tratadas con los compuestos en medio libre de suero durante 3 horas por triplicado. Las células fueron fijadas con formaldehído al 4%, se inactivaron con H2O2 al 0,6%, se bloquearon con BSA al 5%, se incubaron con anticuerpo fosfo S6 o anticuerpo S6 total durante toda la noche, se incubaron con cabra-anti-conejo-IgG-HRP durante 1Hora , y se desarrollaron en sustrato quimioluminiscente.
Ejemplo biológico 4
Ensayo PIP3
Las células MCF-7 cultivadas en placas de 10 cm fueron privadas durante 3 horas en DMEM, y luego se trataron con los compuestos durante 20 minutos. En los últimos 2 minutos de la incubación con los compuestos, se añadió EGF (100 ng / ml) para estimular la producción de PIP3. El medio se aspiró y las células se rasparon con tricloroácido acético al 10%. Los lípidos se extrajeron del pélet después de que se centrifugaron los lisados celulares. PIP3 en la extracción de lípido celular se cuantificó con el ensayo AlphaScreen [marca registrada de PerkinElmer] en el que Grpl-PH se utiliza como sonda específica de PIP3. La cantidad de PIP3 celular se calculó a partir de la curva estándar de diC8 PI (3,4,5) P3.
Ejemplo biológico 5-10
Modelos in vivo
Los ratones hembra y macho atímicos desnudos (NCR) de 5-8 semanas de edad y que pesaban aproximadamente 20 g se utilizaron en el siguiente modelo. Antes de la iniciación de un estudio, se permitió que los animales se aclimatasen durante un mínimo de 48 horas. Durante estos estudios, los animales recibieron alimento y agua a voluntad y se alojaron en una sala acondicionada a 70-75 °C y una humedad relativa del 60%. Se mantuvo un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad con temporizadores automáticos. Todos los animales fueron examinados diariamente en cuanto a muertes relacionadas con tumores o inducidas por el compuesto.
Se cultivaron in vitro células humanas de adenocarcinoma de próstata PC-3 en DMEM (Mediatech) suplementado con suero fetal bovino al 20% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, las células se cosecharon por tripsinización y se implantaron 3x106 células (paso 13, 99% de viabilidad) en 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo por vía subcutánea en la ijada trasera de los ratones desnudos macho de 5-8 semanas. Se implantó un transpondedor en cada ratón para la identificación, y los animales se controlaron diariamente en cuanto a síntomas clínicos y supervivencia. Se registraron diariamente los pesos corporales.
Se cultivaron in vitro células de glioblastoma humano U-87 MG en DMEM (Mediatech) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, las células se cosecharon por tripsinización y se implantaron 2 x 106 células (paso 5, 96% de viabilidad) en. 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo por vía intradérmica en la ijada trasera de ratones hembra desnudos de 5-8 semanas. Se implantó un transpondedor en cada ratón para la identificación, y los animales se controlaron diariamente en cuanto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente.
Se cultivaron in vitro células de carcinoma de pulmón humano A549 en DMEM (Mediatech) suplementado con suero fetal bovino al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera de
5
10
15
20
25
30
35
40
CO2 al 5% humidificada. El día 0, las células se cosecharon por tripsinización y se implantaron 10 x 106 células (paso 12, 99% de viabilidad) en 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo por vía intradérmica en la ijada trasera de ratones hembra desnudos de 5-8 semanas. Se implantó un transpondedor en cada ratón para la identificación, y los animales se controlaron diariamente en cuanto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente.
Se cultivaron in vitro células de melanoma humano A2058 en DMEM (Mediatech) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada. El día 0, las células se cosecharon por tripsinización y se implantaron 3 x 106 células (paso 3, 95% de viabilidad) en 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo por vía intradérmica en la ijada trasera de ratones hembra desnudos de 5-8 semanas. Se implantó un transpondedor en cada ratón para la identificación, y los animales se controlaron diariamente en cuanto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente..
Se cultivaron in vitro células de melanoma humano WM-266-4 en DMEM (Mediatech) suplementado con suero bovino fetal al 10% (Hyclone), penicilina-estreptomicina y aminoácidos no esenciales a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificado. El día 0, las células se cosecharon por tripsinización y se implantaron 3 x 106 células (paso 5, 99% de viabilidad) en 0,1 ml de solución salina equilibrada de Hank enfriada con hielo por vía intradérmica en la ijada trasera de ratones hembra desnudos de 5-8 semanas. Se implantó un transpondedor en cada ratón para la identificación, y los animales se controlaron diariamente en cuanto a síntomas clínicos y supervivencia. Los pesos corporales se registraron diariamente.
Para los tumores intradérmicos o subcutáneos, el peso medio de tumor de cada animal en los respectivos grupos de tratamiento y de control se determinó dos veces por semana durante el estudio. El peso del tumor (TW) se determinó mediante la medición de diámetros perpendiculares con un calibre, utilizando la siguiente fórmula:
Peso tumoral (mg) = [volumen tumoral = longitud (mm) x ancho2 (mm2)]/2
Estos datos se registraron y se representaron en un gráfico lineal de peso tumoral vs. días posteriores a la implantación y se presentaron gráficamente como una indicación de las tasas de crecimiento tumoral. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGI) se determina con la siguiente fórmula:
imagen61
donde Xo = TW promedio de todos los tumores en el día del grupo Xf = TW del grupo tratado el día f Yf = TW del grupo de control con vehículo el día f
Si los tumores regresan por debajo de los tamaños de partida, a continuación, la regresión tumoral porcentual se determina con la siguiente fórmula:
imagen62
El tamaño del tumor se calcula individualmente para cada tumor para obtener una media  valor SEM para cada grupo experimental. La significación estadística se determinó utilizando la prueba t del estudiante con 2 colas (significación definida como P <0,05).
Ejemplos de composiciones farmacéuticas Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I. Formulación de comprimido Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se comprimen generando comprimidos ranurados simples.
Ingrediente
Cantidad por comprimido, mg
Compuesto de la presente invención
400
Almidón de maíz
50
Croscamelosa sódica
25
Lactosa
120
Estearato de magnesio
5
Formulación de cápsula Los siguientes ingredientes se mezclan íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta dura
Ingrediente
Cantidad por comprimido, mg
Compuesto de la presente invención
200
lactosa, secada por pulverización
148
Estearato de magnesio
2
Formulación de suspensión Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para la administración oral.
Ingrediente
Cantidad
Compuesto de la presente invención
1,0 g
Ácido fumárico
0,5 g
Cloruro de sodio
2,0 g
metil parabeno
0,15 g
propil parabeno
0,05 g
Azúcar granulada
25,5 g
sorbitol (solución al 70%)
12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)
1,0 g
Saborizantes
0,035 ml
Colorantes
0,5 mg
Agua destilada
cantidad suficiente hasta 100 ml
Formulación inyectable Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una formulación inyectable.
Ingrediente
Cantidad
Compuesto de la presente invención
1,2 g
Solución de tampón de acetato de sodio
0,4 M 2,0 ml
HCl (1 N) o NaOH (1 M)
cantidad suficiente hasta pH apropiado
agua (destilada, estéril)
cantidad suficiente hasta 20 ml
Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan hasta 60-70 grados C con agitación. Después se añade una cantidad suficiente de agua en 60 grados C. con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y después se añade cantidad suficiente de agua hasta 100 g.
Formulación de supositorio
Un supositorio de peso total de 2,5 g se prepara mezclando el compuesto de la invención con Witepsol.RTM. H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc., Nueva York), y tiene la siguiente composición:
Ingrediente
Cantidad por comprimido, mg
Compuesto de la presente invención
500
Witepsol® H-15
saldo
5
La invención anterior se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y comprensión. Será obvio para un experto en la técnica que los cambios y modificaciones pueden ser practicados dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por lo tanto, se debe entender que la descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención no debe, por lo tanto, determinarse con referencia
10 a la descripción anterior, sino que debe determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de los equivalentes a las que tales reivindicaciones tienen derecho.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula Ia:
    imagen1
    o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereómeros, o isómero geométrico 5 del mismo y opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo; en el que
    W1, W2, W3, y W4 son -C(R1)=; o uno o dos de W1, W2, W3, y W4 son independientemente -N= y el resto son -C(R1)=; y donde cada R1 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi, halo, hidroxi, ciano, amino, alquilamino, o dialquilamino;
    R51 es metilo;
    10 R50, R52, y R53 son hidrógeno y R54 es halo o alcoxi; o
    R50, R52, y R54 son hidrógeno y R53 es alcoxi;
    R3 no está presente o R3 es metilo, metoxi o halo; y
    R3a es -N(R7)C(O)-alquileno C1-C6-N(R7a)(R7b) donde R7 es hidrógeno y R7a y R7b son independientemente hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo.
    15 2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que W1, W2, W3, y W4 son C(H).
  2. 3. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R3a es -NHC(O)CH2NH(CH3), NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)-CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, o -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), o isómero geométrico del mismo y opcionalmente
    20 como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo.
  3. 4. El compuesto de la Reivindicación 1 que se selecciona de los siguientes
    Estructura
    Denominación
    N-(3-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}f enil)-N-2-,N-2-dimetilglicinamida
    N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfoni l}-4-metilfenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinamida
    N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfoni l}fenil)-L-alaninamida
    N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfoni l}fenil)-2-metilalaninamida
    N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino )quinoxalin-2-il)amino]sulfon il}fenil)-N-2-[2-(dimetilamino) etil] -N-2-metilglicinamida
    N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfoni l}fenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinamida
    N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfoni l}fenil)glicinamida
    N-(2-cloro-5-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino)quinoxalin-2-il)amin o]sulfonil}fenil)-N-2-metilglicinamida
    N-(5-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}2-metilfenil)glicinamida
    N-(5-{[(3-{[3,5-bis(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfonil}2-metilfenil)-beta-alaninamida
    N-(5-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]sulfoni l}-2-metilfenil)-N-2-,N-2-dimetilglicinamida
    o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
  4. 5. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 4 que es:
    imagen2
    o un tautómero o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
  5. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones precedentes, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico, excipiente, o diluyente.
    5 7. El compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en medicina.
  6. 8. El compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y
    diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, opcionalmente 10 como una sal aceptable para uso farmacéutico o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
  7. 9. El compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, de la Reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de endometrio, carcinoma gástrico, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario,
    15 cáncer cervical, cáncer de páncreas, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (LMC), o carcinoma de tiroides.
  8. 10. El compuesto, o un tautómero, estereoisómero simple, racemato, mezcla de enantiómeros y diastereoisómeros, o isómero geométrico del mismo, de la Reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, o glioblastomas.
ES06836252.4T 2005-10-07 2006-10-09 Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa Active ES2513165T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72457005P 2005-10-07 2005-10-07
US724570P 2005-10-07
US81269006P 2006-06-08 2006-06-08
US812690P 2006-06-08
PCT/US2006/039574 WO2007044729A2 (en) 2005-10-07 2006-10-09 N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2513165T3 true ES2513165T3 (es) 2014-10-24

Family

ID=37847021

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06836252.4T Active ES2513165T3 (es) 2005-10-07 2006-10-09 Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7989622B2 (es)
EP (2) EP2364974A1 (es)
JP (3) JP5270353B2 (es)
KR (3) KR101504994B1 (es)
CN (2) CN101282948A (es)
AU (1) AU2006302179C1 (es)
BR (1) BRPI0617162B8 (es)
CA (1) CA2623768C (es)
DK (1) DK1931645T3 (es)
EA (2) EA024305B1 (es)
ES (1) ES2513165T3 (es)
GE (1) GEP20115199B (es)
HR (1) HRP20140975T1 (es)
IL (2) IL190198A (es)
NO (1) NO341737B1 (es)
NZ (3) NZ594630A (es)
PL (1) PL1931645T3 (es)
PT (1) PT1931645E (es)
RS (1) RS53627B1 (es)
SI (1) SI1931645T1 (es)
UA (1) UA116188C2 (es)
WO (1) WO2007044729A2 (es)
ZA (1) ZA200802485B (es)

Families Citing this family (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2364974A1 (en) * 2005-10-07 2011-09-14 Exelixis, Inc. N-(3-Phenylamino-quinoxalin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
HRP20130902T1 (hr) * 2005-10-07 2013-11-08 Exelixis Inc. PIRIDOPIRIMIDINONSKI INHIBITORI PI3Kalfa
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
JP2010500994A (ja) * 2006-08-16 2010-01-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋおよびｍｅｋモジュレーターを使用する方法
CA2675884C (en) * 2007-02-22 2016-04-26 Merck Serono S.A. Quinoxaline compounds and use thereof
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2430614T3 (es) * 2007-04-10 2013-11-21 Exelixis, Inc. Métodos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de piridopirimidinona de PI3K alfa
KR101586774B1 (ko) * 2007-04-11 2016-01-19 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 ｐｉ３ｋ­알파의 퀴녹살린 억제제를 포함하는 병용 요법
WO2008150827A1 (en) * 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
AR066879A1 (es) * 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
DE102007035333A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
WO2009021083A1 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
DE102007042154A1 (de) * 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8541415B2 (en) 2008-05-14 2013-09-24 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Targeting an HIV-1 nef-host cell kinase complex
AU2009275957A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
WO2010053182A1 (ja) 2008-11-10 2010-05-14 協和発酵キリン株式会社 キヌレニン産生抑制剤
WO2011047796A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
US9199914B2 (en) * 2010-02-03 2015-12-01 Meh Associates, Inc. Multiple substituted fluoromethanes as selective and bioactive isosteres
EP2992878A1 (en) 2010-02-03 2016-03-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
WO2011100319A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k and mtor in combination with autophagy inhibitors
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
SG186889A1 (en) * 2010-07-09 2013-02-28 Exelixis Inc Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer
AR082985A1 (es) 2010-09-14 2013-01-23 Exelixis Inc INHIBIDORES DE PI3K-d Y METODOS DE SU USO Y PREPARACION
US20130211076A1 (en) 2010-10-20 2013-08-15 Merck Serono S.A. Geneva Method for preparing substituted N-(3-amino-quinoxalin-2-yl)-sulfonamides and their intermediates N-(3-chloro-quinoxalin-2-yl)-sulfonamides
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
WO2012065057A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
US20140080810A1 (en) * 2010-11-15 2014-03-20 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
EP2640367A2 (en) * 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN102250022B (zh) * 2011-05-26 2013-10-16 浙江大学 取代喹喔啉胺类化合物及其制备方法和用途
AU2012290056B2 (en) 2011-08-03 2015-03-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of gene expression profile as a predictive biomarker for LKB1 status
JP6002223B2 (ja) 2011-08-26 2016-10-05 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2848724A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Exelixis, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP2757885B1 (en) 2011-09-21 2017-03-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
WO2013056067A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Exelixis, Inc. Compounds for use in the treatment of basal cell carcinoma
MX2014005249A (es) * 2011-11-01 2015-03-05 Exelixis Inc N-(3-{[(3-{[2-cloro-5-(metoxi)fenil]amino}quinoxalin-2-il)amino]s ulfonil}fenil)-2-metilalaninamida como inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasa para el tratamiento de neoplasias malignas linfoproliferativas.
ES2651484T3 (es) 2011-11-09 2018-01-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno
US9670180B2 (en) 2012-01-25 2017-06-06 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2869152A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 Sanofi Methods for treating cancer using pi3k inhibitor and mek inhibitor
WO2013152717A1 (zh) 2012-04-10 2013-10-17 上海昀怡健康管理咨询有限公司 稠合嘧啶类化合物，其制备方法，中间体，组合物和应用
UA125503C2 (uk) 2012-06-13 2022-04-13 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
AR092501A1 (es) * 2012-09-13 2015-04-22 Sanofi Sa Compuestos cristalinos
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
RU2015143437A (ru) 2013-03-15 2017-04-27 Дженентек, Инк. Способы лечения рака и предотвращения устойчивости к лекарственным препаратам для лечения рака
KR102459285B1 (ko) 2013-04-17 2022-10-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 1-에틸-7-(2-메틸-6-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-3-일)-3,4-디하이드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온에 관한 약학 제제, 제조방법, 고체 형태 및 사용 방법
WO2014172432A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a cytidine analog for treating cancer
JP6382945B2 (ja) 2013-04-17 2018-08-29 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ジヒドロピラジノ−ピラジンによる癌治療
TWI654979B (zh) 2013-04-17 2019-04-01 美商標誌製藥公司 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
KR102221029B1 (ko) 2013-04-17 2021-02-26 시그날 파마소티칼 엘엘씨 디하이드로피라지노-피라진을 사용한 암의 치료
CA2909579A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
WO2014172431A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a dihydropyrazino-pyrazine compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113831345A (zh) 2013-05-29 2021-12-24 西格诺药品有限公司 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
CN104513254B (zh) 2013-09-30 2019-07-26 上海璎黎药业有限公司 稠合嘧啶类化合物、中间体、其制备方法、组合物和应用
KR101982912B1 (ko) 2013-10-16 2019-09-10 상하이 잉리 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 그 용도
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
WO2015090230A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
JP6793902B2 (ja) 2013-12-20 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 調節可能キメラ抗原受容体
AU2015222865B2 (en) 2014-02-28 2019-06-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
MA55696A (fr) 2014-03-26 2022-02-23 Astex Therapeutics Ltd Combinaisons
PL3888674T3 (pl) 2014-04-07 2024-09-23 Novartis Ag Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19
EP3131551A4 (en) 2014-04-16 2017-09-20 Signal Pharmaceuticals, LLC SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3722316A1 (en) 2014-07-21 2020-10-14 Novartis AG Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
ES2781175T3 (es) 2014-07-31 2020-08-31 Novartis Ag Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico
EP3180349B1 (en) 2014-08-12 2025-03-12 Monash University Lymph directing prodrugs and therapeutic uses thereof
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
ES2791248T3 (es) 2014-08-19 2020-11-03 Novartis Ag Receptor antigénico quimérico (CAR) anti-CD123 para su uso en el tratamiento del cáncer
US10577417B2 (en) 2014-09-17 2020-03-03 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
BR112017008575B1 (pt) 2014-10-29 2021-07-13 Bicyclerd Limited Ligantes de peptídeos bicíclicos específicos a mt1-mmp, conjugado de fármaco, processo para preparação de um conjugado de fármaco e composição farmacêutica
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CR20170390A (es) 2015-02-20 2017-10-23 Incyte Holdings Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
WO2016164580A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
WO2016168595A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Barrett David Maxwell Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
US12128069B2 (en) 2015-04-23 2024-10-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN110156783B (zh) 2015-07-11 2021-09-07 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的嘧啶基取代的稠合喹啉化合物
WO2017040757A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN108137482B (zh) 2015-09-08 2024-03-15 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
RU2606230C1 (ru) * 2015-10-20 2017-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения
WO2017070518A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
HUE055197T2 (hu) 2016-03-09 2021-11-29 Raze Therapeutics Inc 3-Foszfoglicerát-dehidrogenáz inhibitorok és alkalmazásuk
US11014882B2 (en) 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CA3019394A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
JP7084624B2 (ja) 2016-06-21 2022-06-15 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
JP6994767B2 (ja) 2016-06-21 2022-01-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
WO2018067992A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
EP3526222B1 (en) 2016-10-14 2022-08-17 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
CN110603261A (zh) 2016-12-23 2019-12-20 拜斯科阿迪有限公司 具有新型键结构的肽衍生物
ES2985986T3 (es) 2017-01-06 2024-11-08 Bicyclerd Ltd Conjugado biciclo para tratar el cáncer
EP3592746B1 (en) 2017-03-08 2024-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CN110809467B (zh) 2017-04-26 2023-03-10 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11201912403SA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Celgene Corp Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN118772242A (zh) 2017-08-04 2024-10-15 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A3 (en) 2017-08-29 2024-09-11 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein degraders and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
CN111867581B (zh) 2018-01-29 2023-12-26 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
BR112020014576A2 (pt) 2018-02-23 2020-12-08 Bicycletx Limited Ligantes peptídicos bicíclicos multiméricos
KR20200140262A (ko) 2018-02-27 2020-12-15 아텍스 바이오파마 인코포레이티드 Tcr-nck 상호 작용의 억제제로서의 크로멘 유도체
CN108467392B (zh) * 2018-03-30 2022-01-21 广西师范大学 2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用
ES2919572T3 (es) 2018-04-24 2022-07-27 Merck Patent Gmbh Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
JP7479293B2 (ja) 2018-04-24 2024-05-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プテリジノン化合物およびその使用
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
PE20210919A1 (es) 2018-05-04 2021-05-19 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
SG11202012447YA (en) 2018-06-15 2021-01-28 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and uses thereof
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CA3135569A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
KR20220105631A (ko) 2019-09-13 2022-07-27 님버스 새턴 인코포레이티드 Hpk1 길항제 및 이의 용도
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
GEP20247679B (en) 2019-10-14 2024-10-10 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022008287A2 (pt) 2019-11-01 2022-07-26 Navitor Pharm Inc Métodos de tratamento usando um modulador de mtorc1
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
JP7720840B2 (ja) 2019-12-04 2025-08-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US11819476B2 (en) 2019-12-05 2023-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
TW202136251A (zh) 2019-12-17 2021-10-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220149534A (ko) 2020-02-05 2022-11-08 퓨어테크 엘와이티, 아이엔씨. 신경스테로이드의 지질 전구약물
IL296139A (en) 2020-03-03 2022-11-01 Pic Therapeutics Inc Eif4e inhibitors and uses thereof
MX2022011602A (es) 2020-03-19 2023-01-04 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la proteína de homólogo de ratón de minuto 2 (mdm2) y usos de los mismos.
WO2021243118A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-02 University Of Connecticut Inhibitors of porcine reproductive and respiratory syndrome virus
EP4161521A4 (en) 2020-06-03 2024-07-10 Kymera Therapeutics, Inc. DEUTERED IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
MX2023001588A (es) 2020-08-17 2023-05-03 Bicycletx Ltd Conjugados biciclo específicos para nectina-4 y usos de estos.
JP2023546996A (ja) 2020-10-23 2023-11-08 ニンバス クロソー， インコーポレイテッド Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
AU2021392040A1 (en) 2020-12-02 2023-06-29 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
AR124547A1 (es) 2020-12-30 2023-04-05 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak y sus usos
CA3206499A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
MX2023009060A (es) 2021-02-02 2023-09-29 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
JP2024506909A (ja) 2021-02-12 2024-02-15 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
IL304905A (en) 2021-02-15 2023-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK4 joints and their uses
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
JP2024513011A (ja) 2021-03-29 2024-03-21 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
CA3214952A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Silvana Marcel LEIT DE MORADEI Cbl-b modulators and uses thereof
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
TW202309030A (zh) 2021-05-07 2023-03-01 美商凱麥拉醫療公司 Cdk2降解劑及其用途
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
AU2022334296A1 (en) 2021-08-25 2024-03-07 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
JP2024540080A (ja) 2021-10-29 2024-10-31 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４分解剤およびその合成
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
JP2025504059A (ja) 2022-01-31 2025-02-06 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋデグレーダー及びその使用
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
CN120019047A (zh) 2022-08-02 2025-05-16 里米诺生物科学有限公司 杂芳基甲酰胺和相关gpr84拮抗剂及其用途
AU2023317742A1 (en) 2022-08-02 2025-03-20 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
CN119894873A (zh) 2022-08-02 2025-04-25 里米诺生物科学有限公司 芳基三唑基和相关gpr84拮抗剂及其用途
CN115381828B (zh) * 2022-08-04 2023-04-28 武汉市金银潭医院(武汉市传染病医院) Pilaralisib在制备抗肠道病毒71型药物中的应用
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN116239591B (zh) * 2023-02-14 2025-09-23 嘉兴大学 一种(4r)-磺酰氨基-l-脯氨酰胺类化合物、制备方法、应用及其药物组合
IL321489A (en) 2023-06-23 2025-08-01 Kymera Therapeutics Inc IRAQ joints and their uses
WO2025062372A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS156880B1 (es) * 1972-02-09 1974-08-23
US4107258A (en) 1977-11-10 1978-08-15 Union Carbide Corporation Injection molding reduced combustibility high impact strength polyethylene articles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
AU776933B2 (en) * 1999-12-28 2004-09-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
MXPA04012914A (es) 2002-06-20 2005-03-31 Biovitrum Ab Nuevos compuestos utiles para el tratamiento de la obesidad, diabetes tipo ii y desordenes cns.
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
SE0302304D0 (sv) * 2003-08-27 2003-08-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2005-03-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
JP2005126549A (ja) 2003-10-23 2005-05-19 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 開始剤、組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版作製用感光材料および平版印刷版の作製方法
UA100358C2 (xx) * 2005-08-26 2012-12-25 Мерк Сероно Са Похідні піразину та їх застосування
EP2364974A1 (en) * 2005-10-07 2011-09-14 Exelixis, Inc. N-(3-Phenylamino-quinoxalin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
HRP20130902T1 (hr) * 2005-10-07 2013-11-08 Exelixis Inc. PIRIDOPIRIMIDINONSKI INHIBITORI PI3Kalfa
JP5480503B2 (ja) * 2005-10-07 2014-04-23 エクセリクシス， インク． ＰＩ３Ｋαのピリドピリミジノン型阻害剤
JP2010500994A (ja) * 2006-08-16 2010-01-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋおよびｍｅｋモジュレーターを使用する方法
ES2430614T3 (es) * 2007-04-10 2013-11-21 Exelixis, Inc. Métodos de tratamiento del cáncer usando inhibidores de piridopirimidinona de PI3K alfa
US20100150827A1 (en) * 2007-04-11 2010-06-17 Exelixis, Inc Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of p13k-alpha for the treatment of cancer
KR101586774B1 (ko) * 2007-04-11 2016-01-19 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료에 사용하기 위한 ｐｉ３ｋ­알파의 퀴녹살린 억제제를 포함하는 병용 요법
WO2008127712A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Exelixis, Inc. Pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7-one compounds as inhibitors of pi3k-alpha for the treatment of cancer
US8101622B2 (en) * 2008-09-30 2012-01-24 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kα and mTOR
WO2011100319A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Exelixis, Inc. Methods of treating cancer using pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k and mtor in combination with autophagy inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL224038A (en) 2017-05-29
KR20140033237A (ko) 2014-03-17
GEP20115199B (en) 2011-04-11
WO2007044729A2 (en) 2007-04-19
NO20082089L (no) 2008-06-27
UA116188C2 (uk) 2018-02-26
CA2623768A1 (en) 2007-04-19
PL1931645T3 (pl) 2014-12-31
ZA200802485B (en) 2009-02-25
EA024305B1 (ru) 2016-09-30
BRPI0617162B1 (pt) 2021-04-20
AU2006302179B2 (en) 2012-11-22
KR20130099258A (ko) 2013-09-05
NZ594630A (en) 2013-04-26
US20100087440A1 (en) 2010-04-08
IL190198A0 (en) 2008-11-03
EP1931645B1 (en) 2014-07-16
EA200801037A1 (ru) 2009-02-27
CA2623768C (en) 2016-04-12
IL190198A (en) 2013-10-31
NZ566837A (en) 2011-09-30
US20110207712A1 (en) 2011-08-25
RS53627B1 (sr) 2015-04-30
BRPI0617162A2 (pt) 2015-01-06
EA201201154A1 (ru) 2013-12-30
PT1931645E (pt) 2014-09-24
DK1931645T3 (da) 2014-09-29
JP5709821B2 (ja) 2015-04-30
JP5270353B2 (ja) 2013-08-21
US8889664B2 (en) 2014-11-18
CN101282948A (zh) 2008-10-08
JP2009511501A (ja) 2009-03-19
EP2364974A1 (en) 2011-09-14
CN103819416A (zh) 2014-05-28
JP2013056913A (ja) 2013-03-28
EP1931645A2 (en) 2008-06-18
KR101504994B1 (ko) 2015-03-23
US7989622B2 (en) 2011-08-02
HK1119697A1 (en) 2009-03-13
KR101396783B1 (ko) 2014-05-21
JP2015091860A (ja) 2015-05-14
KR20080068651A (ko) 2008-07-23
SI1931645T1 (sl) 2014-09-30
NO341737B1 (no) 2018-01-15
AU2006302179C1 (en) 2013-06-20
NZ608667A (en) 2014-08-29
EA019255B1 (ru) 2014-02-28
HRP20140975T1 (hr) 2014-11-21
AU2006302179A1 (en) 2007-04-19
WO2007044729A3 (en) 2007-08-09
BRPI0617162B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2513165T3 (es) Derivados de N-(3-amino-quinoxalin-2-il)-sulfonamida y su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa
US8642584B2 (en) Method of using PI3K and MEK modulators
WO2012065057A2 (en) Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and methods of their use
AU2013201011B2 (en) N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
HK1119697B (en) N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
HK1162170A (en) N-(3-phenylamino-quinoxalin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
HK1130438B (en) Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer