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ES2598279T3 - Fenilacetamidas y fenilpropanamidas sustituidas y su uso - Google Patents

Fenilacetamidas y fenilpropanamidas sustituidas y su uso Download PDF

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ES2598279T3
ES2598279T3 ES11758447.4T ES11758447T ES2598279T3 ES 2598279 T3 ES2598279 T3 ES 2598279T3 ES 11758447 T ES11758447 T ES 11758447T ES 2598279 T3 ES2598279 T3 ES 2598279T3
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Spain
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alkyl
phenyl
trifluoromethyl
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alkoxy
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ES11758447.4T
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English (en)
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Chantal FÜRSTNER
Jörg Keldenich
Martina Delbeck
Peter Kolkhof
Axel Kretschmer
Elisabeth Pook
Carsten Schmeck
Hubert TRÜBEL
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa un enlace o -C(R6AR6B)-, en el que R6A representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R6B representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R1 representa alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo (C3-C7), en el que alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en deuterio, halógeno, ciano, oxo, hidroxi, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi y fenilo, en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y amino, y en el que alcoxi (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en amino, hidroxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo (C1-C4) y en el que fenilo puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoximetilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) y dialquilaminocarbonilo (C1-C4), y en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxi, amino y oxo, R2 representa benzotienilo, fenilo, tienilo o furilo, en el que benzotienilo, fenilo, tienilo y furilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y trifluorometoxi, R3 representa un grupo de fórmula**Fórmula** en las que representa el punto de unión al átomo de nitrógeno, L representa alcanodiilo (C1-C4), en el que alcanodiilo (C1-C4) puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), R7A representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R7B representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), o R7A y R7B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros, R8 representa hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) o dialquilaminocarbonilo (C1-C4), R9 representa hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) o dialquilaminocarbonilo (C1-C4), R4 representa fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 a 10 puede estar sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente unos de otros del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), difluorometoxi y trifluorometoxi, R5 representa hidrógeno, deuterio, trifluorometilo o alquilo (C1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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N2-{[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino][3(trifluorometil)fenil]acetil}-2-metilalaninamida (diastereómero 2)
N-{(3S)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoil}-2-metilalaninato de metilo
N-{(3S)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoil}-2-metilalanina
N2-{(3S)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoil}-2-metilalaninamida
2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N-(1hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (diastereómero 1)
2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N-(2hidroxietil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida (mezcla de diastereómeros)
2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N-(2hidroxietil)-2-[2-(trifluorometil)fenil]acetamida (diastereómero 2)
2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N-(2hidroxietil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (mezcla de diastereómeros)
2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N-(2hidroxietil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (diastereómero 2)
2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N-(2hidroxietil)-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetamida (mezcla de diastereómeros)
(3S)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N(2-hidroxietil)-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanamida
(3S)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N(2-hidroxietil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida
(3S)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N(2-metoxietil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanamida
2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]-N-[2(trifluorometoxi)etil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (diastereómero 2).
En el contexto de la presente invención también se da particular preferencia a los siguientes compuestos de fórmula (I):
N3-{[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino][3(trifluorometil)fenil]acetil}-beta-alaninamida (diastereómero 2)
N3-{(2R)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoil}-beta-alaninamida
N-{(2R)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoil}-2-metilalaninato de metilo
N-{(2R)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoil}-2-metilalanina
N2-{(2R)-2-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]2-[3-(trifluorometil)fenil]propanoil}-2-metilalaninamida
N-{[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino][3(trifluorometil)fenil]acetil}-2-metilalanina (mezcla de diastereómeros)
N-{[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino][3(trifluorometil)fenil]acetil}-2-metilalanina (diastereómero 2)
N2-{[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino][3(trifluorometil)fenil]acetil}-2-metilalaninamida (diastereómero 2)
N-{(3S)-3-[({3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetil)amino]
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OH
(VI)
en la que cada uno de A, R1, R2, R4 y R5 tienen los significados dados anteriormente,
está acoplado en un disolvente inerte con activación de la función de ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (VII)
R3H2N
(VII)
en el que R3 tiene el significado indicado anteriormente
y los compuestos de fórmula (I) resultantes se convierten opcionalmente con los (i) disolventes o (ii) ácidos o bases apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los disolventes inertes para las etapas del procedimiento (II) + (III)  (I) y (VI) + (VII)  (I) son, por ejemplo, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilen glicol dimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes tales como acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, dimetil sulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N'dimetilpropilenourea (DMPU) o N-metilpirrolidona (NMP). También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de estos disolventes.
Son agentes condensadores adecuados para la formación de amidas en las etapas del procedimiento (II) + (III)  (I) y (VI) + (VII)  (I), por ejemplo, carbodiimidas tales como N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno tales como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio, compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o cloroformiato de isobutilo, anhídrido propanofosfónico, cianofosfonato de dietilo, cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (TCTU), opcionalmente en combinación con otros aditivos tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
N-hidroxisuccinimida
(HOSu), y, como bases, carbonatos de metales alcalinos, p. ej., carbonato o
hidrogenocarbonato
de sodio o potasio, o bases orgánicas tales como trialquilaminas, p. ej. trietilamin a,
N-metilmorfolina, N-metilpiperidina o N,N-diisopropiletilamina.
Preferentemente, se usa EDC en combinación con HOBt o TBTU en presencia de N,N-diisopropiletilamina.
En general, las condensaciones (II) + (III)  (I) y (VI) + (VII)  (I) se llevan a cabo en un intervalo de temperatura de desde -20 °C hasta +60 °C, preferentemente a desde 0 °C hasta +40 °C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo, desde 0,5 hasta 5 bar [0,5x105-5x105 Pa]). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Son disolventes inertes adecuados para la etapa del procedimiento (IV) + (V)  (I), por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilen glicol dimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral, u otros disolventes tales como acetona, metil etil cetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, N,N'dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP) o piridina. También es posible usar una mezcla de los disolventes mencionados. Se da preferencia al uso de acetonitrilo, acetona o dimetilformamida.
Son bases adecuadas para la etapa del procedimiento (IV) + (V)  (I) las bases orgánicas o inorgánicas habituales. Preferentemente, incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, alcóxidos de metales alcalinos tales como
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animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención son antagonistas potentes, selectivos, duales, del receptor V1a/V2, que inhiben la actividad de la vasopresina in vitro e in vivo. Además, los compuestos de acuerdo con la invención tienen una solubilidad aumentada en medios acuosos.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. A este respecto, se pueden mencionar como indicaciones objetivo, por ejemplo y preferentemente, las siguientes: insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hipertensión arterial, cardiopatía coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, choque, arterioesclerosis, arritmias auriculares y ventriculares, accidentes isquémicos y transitorios, apoplejía, cardiovasculopatías inflamatorias, vasculopatías periféricas y cardíacas, trastornos circulatorios periféricos, hipertensión arterial pulmonar, espasmos de las arterias coronarias y las arterias periféricas, trombosis, enfermedades tromboembólicas, formación de edema tal como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema relacionado con insuficiencia cardíaca, y reestenosis, por ejemplo, después de tratamientos de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (ATP), angioplastias transluminales coronarias (ATC), trasplantes de corazón y operaciones de derivación.
En el sentido de la presente invención, el término insuficiencia cardíaca también incluye formas de enfermedad relacionadas o más específicas tales como insuficiencia cardíaca derecha, insuficiencia cardíaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, anomalías cardíacas congénitas, anomalías de válvulas cardíacas, insuficiencia cardíaca con anomalías en las válvulas cardíacas, estenosis de la válvula mitral, insuficiencia de la válvula mitral, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia de la válvula aórtica, estenosis tricuspídea, insuficiencia tricuspídea, estenosis de la válvula pulmonar, insuficiencia de la válvula pulmonar, anomalías de válvulas cardíacas combinadas, inflamación del músculo cardíaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardíaca diabética, cardiomiopatía tóxica alcohólica, tesaurismosis cardíacas, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca sistólica.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para su uso como diurético para el tratamiento de edemas y en trastornos electrolíticos, en particular en hiponatremia hipervolémica y euvolémica.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de la poliquistosis renal (PQR) y el síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para la profilaxis y/o el tratamiento de la cirrosis hepática, ascitis, diabetes mellitus y complicaciones diabéticas tales como, por ejemplo, neuropatía y nefropatía, insuficiencia renal aguda y crónica e insuficiencia renal crónica.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como estados de ansiedad y depresión, de glaucoma y de cáncer, en particular de tumores pulmonares.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades asmáticas, enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias (EPOC), afecciones con dolor, hipertrofia prostática, incontinencia, inflamación de la vejiga, vejiga hiperactiva, enfermedades de las suprarrenales tales como, por ejemplo, feocromocitoma y apoplejía suprarrenal, enfermedades del intestino tales como, por ejemplo, enfermedad de Crohn y diarrea, o de trastornos menstruales tales como, por ejemplo, dismenorrea o de endometriosis.
Un objeto adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y el síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).
Un objetivo adicional de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar solos o, en caso necesario, en combinación con otras sustancias activas. Un objeto adicional de la presente invención son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y una o más sustancias activas distintas, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. A modo de ejemplo y preferentemente, como sustancias activas de combinación adecuadas para esto, se pueden mencionar las siguientes:
 nitratos orgánicos y donadores de NO, tales como, por ejemplo, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO para inhalación;
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Procedimiento 7 (HPLC preparativa): columna: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm; fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua, fase móvil B: metanol; caudal: 50 ml/min. programa: 0 a 4,25 min: 60% de A/40% de B; 4,25 a 4,50 min: gradiente hasta 60% de B; 4,50 min a 17 min gradiente hasta 100% de B ; 17 min a 19,50 min 100% de B; 19,50 min a 19,75 min gradiente hasta 40% de B ; 19,75 a 22 min (final): 60% de A/40% de B .
Procedimiento 8 (HPLC preparativa): columna: Reprosil C18, 10 µm, 250 mm x 30 mm. fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua, fase móvil B: acetonitrilo; caudal: 50 ml/min. programa: 0 a 6 min: 90% de A /10% de B; 6 min a 27 min: gradiente hasta 95% de B; 27 min a 38 min 95% de B ; 38 min a 39 min gradiente hasta 10% de B ; 39 min a 43 min (final): 60% de A/ 40% de B.
Procedimiento 9 (HPLC preparativa): columna: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 µm, nº de serie 3331, 250 mm x 30 mm. fase móvil A: ácido fórmico al 0,1% en agua, fase móvil B: acetonitrilo; caudal: 50 ml/min programa: 0-6 min: 5% de B; 6-34 min: gradiente hasta 95% de B; 34-38 min: 95% de B; 38-45 min: 5% de B.
Procedimiento 10 (HPLC preparativa quiral): fase de gel de sílice estacionaria quiral basada en el selector poli(Nmetacriloil-D-leucina-diciclopropilmetilamida); columna: 670 mm x 40 mm; fase móvil: acetato de etilo al 100%; caudal: 80 ml/min, temperatura: 24 ºC; UV detector 260 nM.
Procedimiento 11 (HPLC analítica quiral): fase de gel de sílice estacionaria quiral basada en el selector poli(Nmetacriloil-D-leucina-diciclopropilmetilamida); columna: 250 mm x 4,6 mm, fase móvil: acetato de etilo al 100%, caudal: 2 ml/min, temperatura: 24 ºC; UV detector 265 nM.
Procedimiento 12 (HPLC preparativa quiral): fase de gel de sílice vinílica estacionaria quiral basada en el selector poli(N-metacriloil-L-leucina-terc-butilamida); columna: 670 mm x 40 mm; fase móvil: isohexano / acetato de etilo 2:1; caudal: 80 ml/min, temperatura: 24 ºC; UV detector 265 nM.
Procedimiento 13 (HPLC analítica quiral): fase de gel de sílice vinílica estacionaria quiral basada en el selector poli(N-metacriloil-D-leucina-terc-butilamida); columna: 250 mm x 4,6 mm, fase móvil: isohexano / acetato de etilo 2:1; caudal 1 ml/min., temperatura 24 ºC; detector UV 265 nM.
Procedimiento 14 (HPLC preparativa quiral): fase estacionaria Daicel Chiralpak AD-H, 10 µm, columna: 250 mm x 20 mm; temperatura: TA; detección UV: 230 nm; caudal: 20 ml/min.
Procedimiento 14a: fase móvil: isohexano / isopropanol 70: 30 (v/v).
Procedimiento 14b: fase móvil: isohexano / isopropanol 50: 50 (v/v).
Procedimiento 15 (HPLC analítica quiral): fase estacionaria Daicel Chiralpak AD-H, 5 µm, columna: 250 mm x 4,6 mm; temperatura: 30 ºC; detección UV: 230 nm; caudal: 1,0 ml/min. Varias fases móviles:
Procedimiento 15a: fase móvil: isohexano / isopropanol 70: 30 (v/v).
Procedimiento 15b: fase móvil: isohexano / isopropanol 50: 50 (v/v).
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De forma análoga al Ejemplo 8A, el Ejemplo 7A dio el compuesto del epígrafe. []D20 = -4,6° (metanol, c = 0,44 g/100 ml) CL/EM [Procedimiento 1]: Tr = 1,53 min; m/z = 366 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6):  = 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d,
2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (s ancho, 1H).
Ejemplo 10A
{3-(4-Clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acetato de metilo F
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Cl
A TA, se cargaron inicialmente 280 mg (0,74 mmol) del compuesto del Ejemplo 7A junto con 108 mg (0,89 mmol) de
10 4-dimetilaminopiridina en 5,3 ml de piridina, se añadieron en porciones 0,31 ml de anhídrido trifluorometanosulfónico (1,84 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 h. La piridina se eliminó en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en acetonitrilo y ácido clorhídrico 1N y se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 230 mg (86% del teórico) del compuesto del epígrafe.
CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,14 min; m/z = 362 (M+H)+
15 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,72 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,68 (s, 4H).
Ejemplo 11A
Ácido {3-(4-clorofenil)-5-oxo-4-[(1E)-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il}acético F
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Cl
Se disolvieron 260 mg (0,72 mmol) del compuesto del Ejemplo 10A en 5 ml de metanol, y se añadieron 2,87 ml (2,87
20 mmol) de una solución acuosa 1M de hidróxido de litio. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y luego se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se diluyó con DMSO. La solución en conjunto se purificó por HPLC preparativa [Procedimiento 9]. Esto dio 215 mg (86% del teórico) del compuesto del epígrafe.
CL/EM [Procedimiento 4]: Tr = 1,03 min.; m/z = 348 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,64 (s, 2H), 6,79 -6,92 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,68 (s, 4H), 13,31 (s 25 ancho, 1H).
Ejemplo 12A
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Ejemplo 62A
Clorhidrato de N2-{amino[2-(trifluorometil)fenil]acetil}-2-metilalaninamida F
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Se añadieron 4,45 ml de una solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano a 922 mg (0,48 mmol) del compuesto
5 del Ejemplo 24A. La solución se agitó a TA durante 1 h y luego se eliminaron los componentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó con 10 ml de éter dietílico. El sólido se aisló por filtración y se secó bajo alto vacío. Esto dio 167 mg (96% del teórico) del compuesto del epígrafe.
CL-EM [Procedimiento 5]: Tr = 0,36 min; EM [IEPpos]: m/z = 304 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,68 (t, 10 1H), 7,75 -7,89 (m, 3H), 8,21 (s ancho, 1H), 8,94 (s ancho, 3H).
Los Ejemplos 63A a 66A en la Tabla 2 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 62A. En cada caso los rendimientos son mayores que el 90% del teórico.
Tabla 2:
Material
Ejemplo
Estructura de Nombre del ejemplo y datos analíticos
N.º
partida
63A
F F F imagen44 CH3 CH3 NH2 HN O O H2N x HCl 23A clorhidrato de N2-{amino[3-(trifluorometil)fenil]acetil}-2metilalaninamida CL-EM [Procedimiento 2]: Tr = 1,05 min; EM [IEPpos]: m/z = 304 (M+H)+
Cl
NH2 x HCl clorhidrato de
64A
imagen45 imagen46 CH3 CH3 HN O 25A N2-[amino(2-clorofenil)acetil]-2metilalaninamida CL-EM [Procedimiento 5]: Tr = 0,26 min; EM [IEPpos]: m/z = 270 (M+H)+
O H2N
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(continuación)
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0,012 0,31
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0,0010 0,0008
22
0,0012 0,0027
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0,502 0,282
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0,0017 0,0023
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1,38 0,346
29
0,0010 0,0033
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0,0071 1,27
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0,017 1,05
35
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0,0882 0,78
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0,0328 0,0386
39
0,0049 0,0008
40
0,0111 0,0081
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0,0015 0,0036
42
0,038 0,158
43
0,060 1,60
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0,0022 0,0076
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0,0009 0,0026
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0,0038 0,0026
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0,0060 0,569
56
0,0030 0,144
57
0,0145 0,0074
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0,0035 0,136
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