ES2589133T3 - Formulaciones que contienen indoxacarb para administración tópica local - Google Patents

Abstract

Una formulación tópica local para control de ectoparásitos en un animal doméstico, que comprende una cantidad ectoparasitariamente eficaz de indoxacarb y un excipiente veterinariamente aceptable que comprende un disolvente y un inhibidor de la cristalización, en la que la concentración de Indoxacarb es por lo menos 100 g/l y en la que el disolvente comprende un éter de glicol o un acetato de alquilo.

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones que contienen indoxacarb para administracion topica local Antecedentes de la invencion

Frecuentemente los animales son susceptibles de infestaciones por ectoparasites (por ejemplo, moscas y piojos) e infecciones por endoparasitos (por ejemplo, filarias y lombrices intestinales). Los animales domesticos, como perros y gatos, se infestan frecuentemente por uno o mas de los siguientes ectoparasites: pulgas del gato y del perro (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, etc.), garrapatas (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyona spp., etc.), y acaros (Demodes spp., Sarcoples scabei, Otodectes cynolis, etc.).

Las pulgas son un problema particular porque no solo afectan negativamente a la salud del hombre y los animales, sino que tambien originan una gran tension psicologica. Ademas, las pulgas tambien son vectores de agentes patogenos en animales, como tenia del perro (Dypilidium caninum), incluido el hombre.

Igualmente, las garrapatas tambien son perjudiciales para la salud ffsica y psicologica del hombre y los animales. Sin embargo, el problema mas serio asociado a las garrapatas es que son vectores de agentes patogenos, agentes que causan enfermedades tanto en el hombre como en los animales. Las enfermedades principales que causan las garrapatas incluyen la borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesi sp.) y rickettsiosis (conocida tambien como fiebre manchada de las Montanas Rocosas). Las garrapatas tambien liberan toxinas que causan inflamacion o paralisis en el hospedador. Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el hospedador. Ademas, los acaros son particularmente difteiles de combatir puesto que muy pocas sustancias activas actuan sobre estos parasitos y requieren un tratamiento frecuente.

Igualmente, los animales de granja tambien son susceptibles a infestaciones parasitarias Por ejemplo, el ganado vacuno es afectado por un gran numero de parasitos. Un parasite que es muy prevalente entre animales de granja es la garrapata del genero Boophilus, especialmente B. microplus (garrapata del ganado vacuno), B. decoloratus y B. anulatus. Las garrapatas, como Boophilus microplus, son particularmente difteiles de controlar porque viven en los pastos donde apacientan los animales de granja. Otros parasitos importantes del ganado vacuno incluyen moscas que producen myiasis, como Dermatobia hominis (conocida tambien como Berne en Brasil) y Cochlyomia hominivorax (gusano roscado), cuyas larvas infestan el tejido del animal hospedador. Adicionalmente, las especies Lucilia sericata (mosca verde botella) y Lucilia cuprina (el dano causado por esta mosca se conoce comunmente como picadura de moscarda en Australia, Nueva Zelanda y Sudafrica) son causas importantes de myiasis en ovejas. Insectos cuyo estado adulto constituye el parasito incluyen: Haematobia irritans (mosca de los cuernos), piojos como Linognathus viluli, etc. y acaros como Sarcoptes scabei y Psoroptes ovis. La lista anterior no es exhaustiva y en la tecnica son bien conocidos otros parasitos que son perjudiciales para el hombre y los animales. Estos parasitos incluyen, por ejemplo, larvas migratorias de dfpteros, como Hypoderma spp. y Oestrus ovis.

Se ha intentado el control de ectoparasites en animales domesticos usando collares de pulgas que contienen diversos insecticidas. Sin embargo, los ectoparasites continuan presentes en la proximidad general del animal, como en el domicilio del propietario de la mascota. La erradicacion de ectoparasites en el entorno del animal es difteil salvo que el entorno este recubierto permanentemente de una sustancia insecticida, en cuyo caso la toxicidad y reinfestacion son problematicas. Por lo tanto, existe en la tecnica la necesidad de agentes persistentes y eficaces para erradicar ectoparasites en un animal domestico y reducir la periodicidad y el coste de agentes contra ectoparasitos, en los que dichos agentes deben ser adecuados para su almacenamiento y aplicacion y presentar un riesgo insignificante para dichos animales domesticos y su entorno.

La patente de los Estados Unidos numero 5.462.938 describe nuevas composiciones artropodicidas y metodos relativos a oxadiazinilcarboxanilidas que tienen eficacia contra plagas domesticas, foliares y agronomas y no agronomas presentes en los terrenos. Un compuesto descrito en la citada patente, (S)-metil 7-cloro-2,5-dihidro-2- {[metoxicarbonil)[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil}indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-carboxilato (nombre comun Indoxacarb o DPX-KN128) ha sido registrado por la EPA como plaguicida “de riesgo reducido”, codigo qrnmico 067710, numero CAS 173584-44-6 [solicitud de patente de los Estados Unidos PC 067710 (isomero S)]. El artteulo publicado en British Journal of Pharmacology (2001), 132, 587-595, dol 10.1038/sj.bjp.0703853, titulado “Indoxacarb an Oxadiazine Insecticide, Blocks Insect Neuronal Sodium Channels", describe un estudio que investiga el modo de accion del Indoxacarb como inhibidor de los canales neuronales de sodio en Periplaneta Americana. El artteulo publicado en Research Disclosure numero 39.786, mayo de 1997, titulado “Mixtures of Arthropodicides and Fungicides" describe el uso del Indoxacarb combinado con otros artropodicidas, y formulaciones de plaguicidas aplicadas en el terreno o en el aire para el tratamiento y proteccion de plantas contra plagas de artropodos. La patente de los Estados Unidos numero 6.395.765 B1 se refiere a composiciones para el tratamiento y proteccion de plagas parasitarias en animales domesticos que utilizan aplicacion topica a una region localizada del cuerpo del animal domestico.

El documento WO 02/056691 describe ectoparasiticidas sinergicos que contienen preferiblemente indoxacarb y menciona la posibilidad de aplicar la composicion como formulacion de recubrimiento.

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Breve resumen de la invencion

En un aspecto, la presente invencion proporciona una composicion y un metodo para control de ectoparasitos en un animal domestico, incluida la erradicacion de ectoparasitos en un animal domestico, por disminuir el numero de ectoparasitos en un animal domestico y/o prevenir la infestacion por ectoparasitos en un animal domestico. El metodo incluye aplicar topicamente a una region o regiones localizadas que tienen una superficie acumulada igual o menor que el 10% de la superficie total del animal domestico una cantidad ectoparasitariamente eficaz de una formulacion topica que comprende indoxacarb y un excipiente veterinariamente aceptable. La presente composicion tambien incluye un plaguicida opcional.

En un aspecto preferido, la presente invencion proporciona una composicion y un metodo para control de la infestacion por ectoparasitos en un animal domestico, que comprende aplicar a una region o regiones localizadas que tienen una superficie igual o menor que el 10% de la superficie total del animal domestico una cantidad ectoparasitariamente eficaz de una formulacion topica local que comprende indoxacarb en un disolvente veterinariamente aceptable y que comprende opcionalmente ademas un inhibidor de la cristalizacion.

Se describen disolventes, inhibidores de la cristalizacion, modos de aplicacion y dosis preferidas en dichas formulaciones.

Descripcion detallada de la invencion

El solicitante ha encontrado que es posible controlar eficazmente la infestacion de animales domesticos por ectoparasitos usando un tipo espedfico de formulacion de indoxacarb: una formulacion topica aplicada a una region o regiones localizadas que tienen una superficie igual o menor que el 10% de la superficie total del animal domestico. La formulaciones y los metodos son especialmente ventajosos para animales en situaciones en las que es diffcil o requiere mucho tiempo tratar todos los animales por via oral o inyectable. Por lo tanto, la presente invencion proporciona formulaciones topicas utiles para control de ectoparasitos que comprende indoxacarb y un disolvente veterinariamente aceptable. El solicitante ha encontrado que ciertas formulaciones topicas de indoxacarb son sorprendentemente eficaces y persistentes.

Definiciones

Se proporcionan las siguientes definiciones relativas a la presente descripcion.

En la presente memoria, el termino “control de ectoparasitos en un animal domestico” incluye la erradicacion de ectoparasitos en un animal domestico por disminuir el numero de ectoparasitos en un animal domestico y/o prevenir la infestacion de un animal domestico por ectoparasitos.

En la presente memoria, el termino “animal domestico” incluye cualquier animal domestico mantenido por el hombre como animal de comparua, mascota, animal de trabajo o ganado, usado para alimentacion, abrigo, cuero, lana u otro producto animal, o como animal que se encuentra asociado con el hombre, de modo que el control de ectoparasitos en dicho animal sea aceptable. Animales domesticos comunes en los que la presente invencion puede ser particularmente util incluyen, vacas, caballos, asnos, cerdos, camellos, aves, perros, gatos, ciervos, ovejas, o cabras.

En la presente memoria, el termino “ectoparasitos” incluye parasitos en cualquier fase de su vida, incluidos huevos, larvas o formas adultas, que viven sobre la piel del cuerpo de un animal. Ectoparasitos comunes que son problematicos en animales domesticos incluyen, por ejemplo, pulgas, piojos, garrapatas y acaros.

Frecuentemente son de particular interes ectoparasitos artropodos de mairnferos y aves. Ejemplos de artropodos incluyen los resumidos en la siguiente tabla A:

Tabla A

Resumen taxonomico de plagas de artropodos importantes

Subtipo

Clase

Orden

Ejemplos

Trilobites

Cheliceratae helicera y pedipalps

Merostomata

Arachnida

Araneae

Scorpoionida

Acari

Aranas Escorpiones Acaros y garrapatas

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Subtipo

Clase

Orden

Ejemplos

Uniramia

Chilopoda

Dipoploda

Pauropoda

Insecta

Ciempies

Milpies

Miriapodos de cuerpo blando

Hymenoptera

Abejas, avispas

Polillas, mariposas

Saltamontes

Moscas

Chinches

Escarabajos

Lepidoptera

Hoptera

Diptera

Hemiptera

Coleoptera

Por lo tanto, las plagas de insectos incluyen, por ejemplo, insectos que pican, como moscas y mosquitos, acaros, garrapatas, piojos, pulgas, chinches, gusanos parasitos, etc.

Los insectos que pican incluyen, por ejemplo, larvas de dfpteros migratorios como Hypoderma spp. en el ganado bovino, Gastrophilus en caballos y Cuterebra en roedores, asf como moscas y mosquitos de todos los tipos. Por ejemplo, las moscas adultas chupadoras de sangre incluyen la mosca de los cuernos o Haematobia irritans, la mosca de los caballos o Tabanus spp., la mosca de los establos o Stomoxys calcitrans, la mosca negra o Chrysopsspp., la mosca piojo o Melophagus ovinus, la mosca tse-tse o Glossina spp. Larvas de moscas parasitas incluyen, por ejemplo, el moscardon (Oestrus ovis y Cutenebra spp.), la moscarda azul o Phaenicia spp. y el gusano lanudo. Los mosquitos incluyen, por ejemplo, Culex spp. Anopheles spp. y Aedes spp.

Los acaros incluyen Mesostigmata spp., por ejemplo, mesogtigmatidos como el acaro de las gallinas, Dermanyssus gallinae; acaros del prurito o de la rona, como Sarcoptidae spp., Sarcoptes scabei; acaros de la sarna como Psoroptidae spp-, incluidos Chorioptes bovis y Psoroptes ovis; niguas, por ejemplo, Trombiculidae spp., por ejemplo, la nigua de Norteamerica, Trombicula alfreddugesi.

Las garrapatas incluyen, por ejemplo, garrapatas de cuerpo blando, incluidas Argasidaespp., por ejemplo, Argas app., y Ornithodoros spp.; garraparas de cuerpo duro incluidas incluidas Ixodidae spp., por ejemplo, Rhipicephalus sanguineus y Boophilus spp.

Los piojos incluyen, por ejemplo, piojos chupadores, por ejemplo Menopon spp. y Bovicola spp.; piojos picadores, por ejemplo, Haematopinus spp. Linognathus spp. y Solenopotes spp.

Las pulgas incluyen, por ejemplo, la pulga del perro (Ctenocephalides canis) y la pulga del gato (Ctenocephalides felis); Xenopsylla spp., como la pulga de la rata oriental (Xenopsylla cheopis); y Pulex spp., como la pulga humana (Pulex irritans).

Las chinches verdaderas incluyen, por ejemplo, Cimicidaeo, por ejemplo, la pulga comun de las camas (Cimex lectularius); Triatominas spp, incluidas pulgas triatomides conocidas tambien como pulgas besadoras, por ejemplo, Rhodnius prolixus y Triatoma spp.

Generalmente, las moscas, pulgas, piojos, mosquitos, acaros, garrapatas y helmintos causan perdidas enormes en los sectores del ganado y animales de comparMa. Los parasitos artropodos tambien son una molestia para el hombre y pueden transmitir organismos que causan enfermedades en el hombre y en animales.

En la tecnica se conocen otras numerosas plagas de artropodos y ectoparasites y tambien pueden ser tratadas por los compuestos de la presente invencion. Estas plagas se enumeran con gran detalle en MEDICAL AND VETERINARY ENTOMOLOGY de D. S. Kettle, publicada por John Wiley & Sons, Nueva York y Toronto; CONTROL OF ARTHROPODES PESTS OF LIVESTOCK: A REVIEW OF TECHNOLOGY, de R. O. Drummand, J. E. George y S. E. Kunz, publicada por CRC Press, Boca Raton, Florida.

En la presente memoria, una “cantidad ectoparasitariamente eficaz” es una cantidad eficaz para erradicar ectoparasitos en un animal domestico, disminuir el numero de ectoparasitos en un animal domestico y/o prevenir la infestacion de dicho animal por un ectoparasite.

En la presente memoria, el termino “indoxacarb” o DPX-KN128 o la designacion KN128 se refiere al isomero S de formula I

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en la que * representa un centro opticamente activo.

El nombre qmmico sistematico del indoxacarb es (S)-metil-7-cloro-2,5-dihidro-2-([metoxicarbonil)[4-(trifluorometoxi)- fenil]amino]carbonil}indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-carboxilato. El isomero R de formula I o (R)-metil-7-cloro- 5 2,5-dihidro-2-[[metoxicarbonil)[4-(trifluorometoxi)-fenil]amino]carbonil]indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-

carboxilato no tiene actividad insecticida. El documento WO 99/63825 describe el uso de diversas mezclas del isomero S activo y e isomero R inactivo asf como el isomero S sustancialmente puro. DuPont ha designado DPX- KN128 al isomero S y DPX-KN127 al isomero R y en esta memoria se usara esta nomenclatura por conveniencia. El indoxacarb o DPX-KN128 ha sido registrado en el CAS con el numero 173584-44-6.

10 Los compuestos de formula I se pueden preparar mediante uno o mas de los metodos descritos en los documentos WO 92/11249, WO 95/29171 y WO 98/05656 y mostrados en esquema 1.

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En la presente memoria, una “formulacion topica local” es una formulacion fluida aplicada externamente a una superficie igual o menor que el 10% de la superficie total de un animal. En la presente memoria se puede definir la 15 “formulacion topica local” cono “la formulacion de la presente invencion”. La formulacion topica local puede ser un fluido (incluidas suspensiones acuosas), como formulaciones para verter, formulaciones para recubrir y formulaciones para rociar, emulsiones, aceites, cremas y pomadas. En la presente memoria, una formulacion para “administracion topica local” es una formulacion fluida que incluye una cantidad de Indoxacarb y un excipiente veterinariamente aceptable que sea eficaz para erradicar ectoparasitos en un animal domestico, disminuir el numero 20 de ectoparasitos en un animal domestico y/o prevenir la infestacion de un animal domestico por ectoparasitos cuando se aplica sobre una superficie igual o menor que el 10% de la superficie total de un animal domestico. En la presente memoria se puede definir la “formulacion topica local” como “la formulacion de la presente invencion”. La formulacion topica incluye un inhibidor de la cristalizacion. Una “formulacion fluida” incluye, por ejemplo, formulaciones lfquidas, como formulaciones para verter, formulaciones para recubrir y formulaciones para rociar, que 25 pueden estar en forma de soluciones, emulsiones (aceite en agua o agua en aceite), suspoemulsiones, microemulsiones, suspensiones (acuosas o no acuosas), aceites, cremas y pomadas. Una “formulacion fluida” tambien puede incluir polvos, granulos dispersables en agua, polvos humectables y aerosoles. La “formulacion fluida” puede estar ya lista para su uso o puede requerir una preparacion, como dilucion con agua antes de su uso.

En la presente memoria, el termino “eficacia persistente” significa que una formulacion de la presente invencion 30 mantiene la capacidad de controlar ectoparasitos (esto es, erradicar ectoparasitos en un animal domestico, disminuir el numero de ectoparasitos en animal domestico y/o prevenir la infestacion en un animal domestico) durante un tiempo especificado de tiempo o condiciones, por ejemplo, durante un numero de lavados acuosos, o durante un numero dado de dfas, semanas o meses. En algunas realizaciones, la eficacia es suficientemente persistente de modo que se observa una disminucion de la eficacia de no mas de 5%, 10% o 20% despues de un unico

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tratamiento. En este contexto, el termino “eficacia” se refiere a la capacidad de una formulacion de controlar una infestacion por ectoparasites.

En la presente memoria, los terminos “”para recubrir” y “para verter” se refieren a formulaciones aplicadas a una region o regiones localizadas de un animal que tienen una superficie acumulada igual o menor que el 10% de la superficie total del animal, y tambien se refieren al metodo de aplicar una composicion a una superficie localizada de un animal, en el que la superficie o superficies acumuladas comprenden una superficie igual o menor que el 10% de la superficie total del animal.

En la presente memoria, el termino “veterinariamente aceptable” se refiere a ingredientes, composiciones y metodos de tratamiento que no causen reacciones adversas significativas en o sobre un animal domestico y que adicionalmente no presenten peligro de toxicidad humana ni de reacciones adversas en el entorno circundante de dicho animal en situaciones en las que el hombre pueda estar expuesto a dicho entorno.

En la presente memoria, el termino “veterinariamente aceptable” se refiere a todos los ingredientes presentes en una composicion de la invencion, excepto el indoxacarb, o, en el caso de una composicion que contiene indoxacarb mas uno o mas ingredientes plaguicidamente activos, a los ingredientes de dicha composicion excepto el Indoxacarb y los otros ingredientes plaguicidamente activos. Ejemplos de ingredientes o compuestos que pueden estar comprendidos en el excipiente veterinariamente aceptable incluyen disolventes, inhibidores de la cristalizacion, antioxidantes, adyuvantes, codisolventes, colorantes, tensioactivos, aceites, estabilizadores frente a la luz, adherentes, agentes de suspension, propelentes, agentes de volumen e intensificadores de fragancias o agentes de enmascaramiento.

En la presente memoria, las palabras “comprende(n) o “que comprende(n)” son frases de transicion abiertas que significan la inclusion de los elementos enumerados pero que no excluyen necesariamente otros elementos no enumerados.

En la presente memoria, las frases “consiste(n) esencialmente en” y “que consiste(n) esencialmente en” significan la exclusion de componentes y/o agentes adicionales que tienen un efecto material sobre las propiedades basicas de las formulaciones de la invencion. En particular, un componente y/o agente adicional que inhiba la cristalizacion de indoxacarb y/o de un inhibidor podna tener un efecto material sobre la formulacion. Por lo tanto, dicho inhibidor de la cristalizacion no esta incluido cuando se empleen los terminos “consiste(n) esencialmente en” y “que consiste(n) esencialmente en”, salvo que en esa formulacion se incluya explfcitamente el inhibidor de la cristalizacion.

Las frases “consiste(n)” o “que consiste(n) en” son una transicion que significa la exclusion de todos los elementos citados con la excepcion de solo trazas pequenas de impurezas.

Formulaciones disenadas para ectoparasites de animales domesticos

Las formulaciones de la presente invencion incluyen las formulaciones denominadas “para verter” y “para recubrir”. Ademas de la aplicacion de las formulaciones de la invencion sobre la superficie de regiones sanas o normales de la piel de animales domesticos, dichas regiones localizadas tambien pueden incluir o comprender totalmente una herida en la capa dermica, como un corte o una zona dolorosa. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la presente invencion tambien es util para tratar la infeccion de una herida por ectoparasites.

En algunas realizaciones, la formulacion se aplica a una unica region localizada igual o menor que el 2%, 5% o 10% de la superficie total del animal o se aplica a una combinacion de dos o mas regiones o superficies localizadas de la piel de un animal domestico que, juntas, comprenden menos del 2%, 5% o 10% de la superficie total del animal. Sin estar limitado por ningun mecanismo particular de accion, se cree que el ingrediente activo indoxacarb se difunde despues de la aplicacion topica localizada mas alla de la region localizada proporcionando control de ectoparasites sobre todo el cuerpo del animal domestico o sobre una porcion significativa del cuerpo del animal domestico. En realizaciones preferidas, las formulaciones de la presente invencion se aplican sobre un unico punto o region de la piel usando aplicaciones “para recubrir” o “para verter” sobre la piel del animal. En algunas realizaciones especialmente utiles para perros y gatos, esta aplicacion se localiza sobre una superficie igual menor que 10 cm2, especialmente entre 5 y 10 cm2. En algunas realizaciones particularmente preferidas, la formulacion se aplica en uno o mas puntos a lo largo del lomo del animal. Por ejemplo, para volumenes de dosificacion bajos sera adecuado un unico punto entre las paletillas; sin embargo, para volumenes de dosificacion altos se recomiendan varias localizaciones a lo largo del lomo.

En algunas realizaciones preferidas, las formulaciones son particularmente ventajosas debido a su eficacia, persistencia y apariencia agradable del pelaje del animal despues de la aplicacion y secado porque dichas formulaciones preferidas han sido disenadas para minimizar o eliminar la cristalizacion sobre el pelaje y mantener la apariencia cosmetica del recubrimiento sin adherencia o apariencia adherente, incluso cuando estan presentes concentraciones altas de material activo. Por lo tanto, la presente invencion proporciona una formulacion topica local para la erradicacion, reduccion y/o prevencion de infestacion de un animal domestico por ectoparasites, que comprende una cantidad eficaz de indoxacarb y un excipiente veterinariamente aceptable que comprende un inhibidor de la cristalizacion. En la presente memoria, inhibidor de la cristalizacion es una sustancia que minimiza la formacion de cristales visibles de indoxacarb o de precipitados de indoxacarb y/o de otros agentes plaguicidas de la

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formulacion despues de aplicarla al animal. Los posibles compuestos para uso como inhibidores de la cristalizacion se pueden valorar usando ensayos conocidos comunmente en la tecnica. Por ejemplo, el o los posibles inhibidores de la cristalizacion se pueden anadir a indoxacarb o a un disolvente veterinariamente aceptable en un portaobjetos de vidrio a 20°C en 24 horas, despues de lo cual se observa la composicion a simple vista para determinar si se han formado cristales. Alternativamente, se puede aplicar a un animal domestico a temperatura ambiente una formulacion topica que incluye un posible compuesto, despues de lo cual se observa al animal a simple vista para determinar si se han formado cristales.

Ejemplos de inhibidores de la cristalizacion incluyen: triacetina, poli(vinilpirrolidona), poli(alcoholes vimlicos), copolfmeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, -esteres de sorbitol polietoxilados, lecitina, derivados acnlicos como metacrilatos y otros, tensioactivos anionicos como estearatos de metales alcalinos, especialmente de sodio, potasio o amonio, estearato calcico, estearato de trietanolamina, abietato sodico, alquilsulfatos, especialmente laurilsulfato sodico y cetilsulfato sodico, dodecilbencenosulfonato sodico, dioctilsulfosuccinato sodico, acidos grasos, especialmente los derivados de aceite de copra, tensioactivos cationicos como sales de amonio cuaternario solubles en agua de formula N+R'R”R”'R””Y_ en la que los radicales R son radicales de hidrocarburos hidroxilados opcionalmente e Y_ es un anion de un acido fuerte, como aniones haluro, sulfato y sulfonato;, entre los que se encuentra el bromuro de cetiltrimetilamonio; las sales de aminas de formula N+R'R”R”' en las que los radicales R son radicales de hidrocarburos hidroxilados opcionalmente; entre los que se encuentra el hidrocloruro de octadecilamina; tensioactivos no ionicos, como esteres de sorbitol polietoxilados opcionalmente, en particular Polisorbato 80, alquil eteres polietoxilados; estearato de polietilenglicol, derivados polietoxilados de aceite de ricino, esteres de poligliceroles, alcoholes grasos polietoxilados, acidos grasos polietoxilados, copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno; tensioactivos anfoteros como compuestos de iaurilbetama sustituidos, o preferiblemente una mezcla de por lo menos dos de estos compuestos.

El inhibidor de la cristalizacion puede estar presente en cualquier proporcion y concentracion apropiadas para que sea eficaz en inhibir la cristalizacion de la dosis particular de indoxacarb presente en la formulacion seleccionada. Se puede usar una combinacion de inhibidores de la cristalizacion. En algunas realizaciones, la proporcion de inhibidor(es) de la cristalizacion presentes es 1 a 60% (peso/volumen) (p/v), 5 a 50% (p/v) o 10 a 40% (p/v). Por lo tanto, en las realizaciones mas preferidas, una vez depositada, la formulacion se difunde sobre el cuerpo del animal y despues se seca sin cristalizar o modificar la apariencia (en particular ausencia de deposito blanquecino o apariencia de polvo) o la sensacion del pelaje o piel del animal.

Las formulaciones preferidas son suficientemente persistentes en cuanto a eficacia de modo que reducen la eficacia y el coste asociados con la administracion de la formulacion al animal domestico. En algunos casos, la formulacion se aplica no mas de dos veces por semana, no mas de una vez por semana, no mas de una vez por mes o no mas de una vez cada tres meses. Por lo tanto, ciertas formulaciones de la presente invencion mantienen una eficacia persistente durante por lo menos 48 horas, 1 semana, 1 mes, 2 meses o, en algunos casos, hasta 3 meses. Las formulaciones tambien pueden ser suficientemente persistentes para soportar el lavado del animal domestico con una solucion acuosa (por ejemplo, jabon y agua). Por lo tanto, la formulacion puede mantener una eficacia persistente despues de por lo menos uno o incluso cinco lavados con una solucion acuosa.

Una diversidad de ectoparasites puede ser el objetivo usando formulaciones de la presente invencion. En algunas realizaciones, los ectoparasitos son pulgas, moscas o piojos, incluidos huevos de pulgas, larvas de pulgas, huevos de moscas o larvas de moscas. Cuando las formulaciones de la presente invencion han sido disenadas para reprimir huevos de pulgas, larvas de pulgas, huevos de moscas o larvas de moscas, se rompe el ciclo de vida de las pulgas y/o moscas por lo que se reduce presiones medioambientales de la poblacion. Para los fines de la presente invencion, el termino “pulga” se refiere a todas las especies habituales o accidentales de pulgas parasitas del orden Siphonaptera y en particular del genero Ctenocephalides, en particular la pulga del gato (C. felis), pulga del perro (C. canis), pulga de la rata (Xenopsylla cheopis) y pulga del hombre (Pulexirritans).

Cualquier animal domestico apropiado puede ser tratado con las formulaciones de la presente invencion en situaciones en las que sea deseable el control de ectoparasitos en dicho animal o en el entorno de dicho animal. En ciertas realizaciones preferidas, el animal domestico es un mairnfero, como vacas, caballos, asnos, cerdos, aves, camellos, perros, gatos, ciervos, ovejas o cabras.

La formulacion topica local se puede preparar simplemente mezclando los constituyentes antes definidos o, en casos en los que el excipiente es una emulsion o suspension, sera necesario un mezclado intenso u homogeneizacion y, en los casos en los que este presente el indoxacarb (DPX-KN128) en forma solida (suspensiones, emulsiones, polvos, polvos y granulos) se requerira trituracion para reducir el tamano de partteulas del indoxacarb (DPX-KN128). A los expertos en la tecnica seran evidentes metodos de preparacion de las formulaciones debido a la naturaleza qmmica definida qmmicamente del indoxacarb y de los ingredientes preferidos de las formulaciones reivindicadas. Por ejemplo, se puede mezclar el material activo en el disolvente veterinariamente aceptable y anadir despues los otros componentes del excipiente veterinariamente aceptable, o se puede constituir el excipiente veterinariamente aceptable de modo que comprenda todos los ingredientes de la formulacion excepto el indoxacarb y anadir despues a la composicion del excipiente veterinariamente aceptable el indoxacarb (y opcionalmente otros ingredientes plaguicidamente activos).

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En algunas realizaciones, un componente adicional del excipiente puede ser un antioxidante. Antioxidantes utiles incluyen, por ejemplo, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, acido ascorbico, metabisulfito sodico, metabisulfito potasico, etc.), galato de propilo y/o tocoferol o una mezcla de dos o de no mas de dos de estos agentes...

En las formulaciones de la presente invencion se pueden incluir uno o mas agentes plaguicidas adicionales. Plaguicidas utiles incluyen reguladores del crecimiento de insectos, plaguicidas de ortofosfatos, plaguicidas de carbamates, plaguicidas de organocloro, plaguicidas de piretrina, plaguicidas piretroides, plaguicidas de nicotina, plaguicidas neonicotinoides, plaguicidas que contienen cobre, agentes antihelmmticos, plaguicidas de bencimidazol, plaguicidas de salicilanilida, plaguicidas de fenoles sustituidos, plaguicidas de pirimidina y plaguicidas de imidazotiazol. Particularmente preferidos son insecticidas de formamidina como amitraz, insecticidas de semicarbazona como metaflumazona y fenilpirazoles como fipronilo. El fipronilo ha sido descrito en las patentes de los Estados Unidos numeros 5.232.940, 6.096.329, 6.395.765 y 6.7l6.442. En una de dichas realizaciones la formulacion incluye una cantidad eficaz de fipronilo e indoxacarb.

En algunas realizaciones, el plaguicida de imidazotiazol es levamisol. El plaguicida de pirimidina puede ser pirantel. El plaguicida de fenol sustituido puede ser nitroxinilo. El plaguicida de salicilanilida puede ser closantel u oxiclozanida. El plaguicida de bencimidazol puede ser albendazol o triclabendazol. El agente antihelmmtico puede ser una lactona macroctelica como una avermectina (por ejemplo, ivermectina) o una milbemicina (por ejemplo, moxidectina). El plaguicida de organofosfatos puede ser dicrotofos, terbufos, dimetoato, diazinon, disulfoton, triclorfon, azinfos-metil, clorpirifos, malatiion, oxidemeton-metil, metamidofos, acefato, etilparation, metilparation, mevinfos, forato, carbofenition, fosalon, naftalofos,o piraclofos. El plaguicida de carbamatos puede ser carbarilo, carbofurano, aldicarb o carbofurano- El plaguicida piretroide puede ser aletrina, resmetrina, permetrino o talometrino. El plaguicida que contiene cobre puede ser hidroxido de cobre (II) u oxicloruro-sulfato de cobre (por ejemplo, (Cu2Cl(OH)3) mezclado con (Cu4(OH)6(SO4)). El plaguicida nicotinoide puede ser dacloloprid, nitenpiram o dinotefurano.

Adicionalmente, en algunas realizaciones, el agente plaguicida es una piretrina, toxina de Bacillus thuringensis, clorobencilato, ciiflutrino, cipermetrina, docofol, endosulfano, esfenvalerato, fenvalerato, A-cihalotrino, metociclor, azufre, ciclodieno, KT-199 (un antibiotico antihelmmtico) o praziquantel.

El regulador del crecimiento de insectos puede ser un inhibidor de la smtesis de quitina o un irnmico de la hormona del crecimiento juvenil. En ciertas realizaciones, el regulador del crecimiento de insectos puede ser azadiractino, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractino, clorfluozuron, ciromazino, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, tebufenozida, teflufenozida, tebunenzuron y triflumuron-

Estos agentes plaguicidas adicionales pueden estar presentes en cantidades que optimicen la eficacia y persistencia de la formulacion. Particularmente, estos agentes plaguicidas adicionales pueden estar presentes en cantidades de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 80%. En una realizacion preferida, el agente plaguicida adicional de la formulacion es permetrino, presente en una cantidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 75%. En otra realizacion preferida, el agente plaguicida adicional es fipronilo, presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 25%.

En otra realizacion preferida, el agente plaguicida adicional es ivermectino, presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%. En otra realizacion preferida, el agente plaguicida adicional es abamectino, presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%. En otra realizacion preferida el agente plaguicida adicional es moxidectino, presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%. En otra realizacion preferida, el agente plaguicida adicional es doramectino, presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%. En otra realizacion preferida el agente plaguicida adicional es eprinomectino, presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%. En otra realizacion preferida, el agente plaguicida adicional es selamectino, presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10%. En otra realizacion preferida el agente plaguicida adicional es metopreno, presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%. En otra realizacion preferida, el agente plaguicida adicional es S-metopreno, presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%.

Aunque la seleccion de un disolvente apropiado para el Indoxacarb puede ser un aspecto importante en la preparacion de una formulacion eficaz, persistente y cosmeticamente deseable, en la presente invencion es util una diversidad de disolventes veterinariamente aceptables. En la presente memoria, un “disolvente veterinariamente aceptable” es un disolvente no toxico cuando se aplica a un animal domestico y capaz de solvatar suficientemente el indoxacarb formando una solucion. Por ejemplo, los disolventes veterinariamente aceptables de la presente invencion no causan erupcion cutanea ni inflamacion de la capa dermica en un animal domestico. Tfpicamente, el disolvente veterinariamente aceptable no arde facilmente o, si arde, no se quema rapidamente. El disolvente veterinariamente aceptable tambien puede tener apariencia no grasienta despues de aplicarlo al citado animal domestico.

En algunas realizaciones, el disolvente veterinariamente aceptable tiene una constante dielectrica entre 0 y 40, entre 0 y 20 o entre 0 y 10.

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Ejemplos de disolventes veterinariamente aceptables utiles en la presente invencion incluyen monobutil eter de dietilenglicol, triacetato de glicerol, monometil eter de dietilenglicol, monoetil eter de dietilenglicol, benzoato de bencilo, monobutil eter de etilenglicol, lactato de etilo, monometil eter de dipropilenglicol, monobutil eter-acetato de etilenglicol, alcohol isopropflico, alcohol bendlico, acetoacetato de etilo, 2-pirrolidona, dimetilisosorbido, diaceton- alcohol, alcohol tetrahidrofunlico, monometil eter de propilenglicol, etanol, carbonato de propileno, ftalato de dietilo, triacetato-heptilacetato de glicerol, caprilato/caprato de metilo, N,N-dimetilcaprilamida, acetato de pentilo, acetato de hexilo, acetato de ciclohexilo, diacetato de etilenglicol, acetato de metoxipropilo, alcohol furfunlico, ftalato de dibutilo, N-metilpirrolidinona, glicerolaldeddo, 2,6-dimetil-4-heptanona, metil metil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona.

En algunas realizaciones preferidas, el disolvente veterinariamente aceptable del indoxacarb es un glicol eter o un acetato de alquilo, como acetoacetato de etilo. En ciertas realizaciones especialmente preferidas, el disolvente veterinariamente aceptable es acetoacetato de etilo o monometil eter de dipropilenglicol.

Algunas de las formulaciones de la presente invencion tambien pueden incluir agentes adicionales, como adyuvantes, codisolventes, colorantes, tensioactivos, aceites extensores, antioxidantes, estabilizadores frente a la luz, agentes de suspension, propelentes, agentes de volumen y/o adherentes. Los colorantes son cualquier colorante autorizado para su uso en animales y que pueda ser disuelto o puesto en suspension. La seleccion y uso de dichos agentes adicionales para conseguir ciertas caractensticas deseables en formulaciones topicas son bien conocidos en esta tecnica.

Ejemplos de estabilizadores frente a la luz son sustancias de la clase de benzofenonas o el acido novantisolico.

Ejemplos de adherentes son derivados de la celulosa, derivados del almidon, poliacrilatos, poli(vinilpirrolidona) y polfmeros naturales, como alginatos y gelatina.

Los adyuvantes pueden incluir aceites extensores, como miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, esteres de acidos grasos, trigliceridos y alcoholes grasos. Por ejemplo, las formulaciones para verter y para recubrir pueden comprender ventajosamente excipientes que ayuden a una distribucion rapida sobre la superficie de la piel en el recubrimiento del animal hospedador y se denominan generalmente aceites extensores. Son adecuadas muchas combinaciones de aceite extensor/disolvente, por ejemplo, soluciones oleosas; soluciones alcoholicas e isopropanolicas, por ejemplo, soluciones en 2-octildodecanol o en alcohol oleflico; soluciones en esteres monocarboxflicos, como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ester oxalico del acido laurico, ester oleflico del acido oleico, ester dedlico del acido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleflo, oleato de decilo, esteres del acido caproico con alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C12-C18; soluciones de esteres de acidos dicarboxflicos, como ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, ester diisopropflico del acido adfpico, adipato de n- butilo o soluciones de acidos alifaticos, por ejemplo, glicoles. Tambien puede ser ventajoso que este presente un dispersante conocido de la industria farmaceutica o cosmetica. Ejemplos son pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2- ona, acetona, propilenglicol y sus eteres y esteres, propilenglicol y/o trigliceridos sinteticos.

Las formulaciones de la presente invencion pueden incluir ademas monolaurato de sorbitol, monometil eter de dipropilenglicol, trietanolamina, alcohol bendlico, alcohol isopropflico, y/o acetoacetato de etilo.

Los tensioactivos anionicos utiles incluyen estearatos alcalinos, en particular, estearato sodico, potasico o amonico; estearato calcico, estearato de trietanolamina, abietato sodico, alquilsulfatos, n particular laurilsulfato sodico y cetilsulfato sodico; dodecilbencenosulfontato sodico, dioctilsulfosuccinato sodico; acidos grasos, en particular los derivados del aceite de coco.

Los tensioactivos cationicos utiles incluyen sales solubles en agua de amonio cuaternario de formula N+R'R”R”'R”” en la que los radicales R son radicales de hidrocarburos opcionalmente hidroxilados e Y-es un anion de un acido fuerte, como los aniones haluro, sulfato y sulfonato. Entre los tensioactivos cationicos que se pueden usar esta el bromuro de cetiltrimetilmetilamonio.

Los tensioactivos cationicos utiles incluyen sales de aminas de formula N+R'R”R”' en la que los radicales R son hidrogeno o radicales de hidrocarburos opcionalmente hidroxilados. Entre los tensioactivos cationicos que se pueden usar esta el hidrocloruro de octadecilamina.

Los tensioactivos no ionicos utiles incluyen esteres de sorbitol polioxietilenados, es particular polisorbatio 80, alquil eteres polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, esteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, acidos grasos polioxietilenados y copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno. Los tensioactivos anfoteros utiles incluyen compuestos de betama sustituidos con laurilo.

La dosis y concentracion de indoxacarb en las formulaciones de la presente invencion se eligen para optimizar la eficacia y persistencia de las formulaciones. En algunas realizaciones, la concentracion de Indoxacarb en la formulacion es por lo menos 100 g/l, 150 g/l o 200 g/l, o 1 a 50% (p/v), 5 a 35% (p/v) o 10 a 20% (p/v). En algunas realizaciones preferidas, la concentracion es aproximadamente 200 g/l o 20% (p/v). En ciertas aplicaciones (por ejemplo, cuando el animal domestico es una mascota), la concentracion tambien se elige para minimizar una apariencia no deseable (por ejemplo, cristales blancos de indoxacarb) del animal despues de la aplicacion de la

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formulacion. Tfpicamente la cantidad total de indoxacarb administrado al animal domestico es 1 a 50, 2 a 25 o 5 a 15 mg por kg de peso corporal.

En algunas realizaciones, la formulacion se aplica al lomo del animal y en varios puntos a lo largo del lomo y se aplica a volumenes bajos, como 5 a 20 ml por 100 kg o 10 ml por 100 kg. En algunas realizaciones, el volumen total es 10 a 150 ml por animal, a veces limitado a 50 ml. Por ejemplo, el volumen aplicado a gatos puede ser aproximadamente 0,3 a 1 ml para gatos, y de aproximadamente 0,5 a 5 ml para perros, segun el peso del animal.

En algunas realizaciones, el excipiente veterinariamente aceptable puede estar en forma de emulsion o de solucion que se aplica a una region localizada de la piel del animal (por ejemplo, entre los dos hombros en aplicaciones del tipo de recubrir). Las formulaciones pueden incluir soluciones para ser rociadas, vertidas, extendidas o recubiertas sobre el animal, aceites, cremas, pomadas o cualquier otra formulacion fluida apropiada para administracion topica. Las formulaciones para ser vertidas o recubiertas se pueden preparar disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto activo en disolventes o mezclas de disolventes adecuados que sean tolerados por la piel. La formulacion puede estar en forma de una solucion estable a temperatura ambiente, lista para su uso, que se aplica topica y localmente sobre el animal.

Las emulsiones veterinariamente aceptables son del tipo agua en aceite o del tipo aceite en agua. Se preparan disolviendo el indoxacarb en la fase hidrofoba o en la fase hidrofila y homogeneizando esta fase con el disolvente de la otra fase con ayuda de emulsionantes adecuados y, si fuera necesario, de otros adyuvantes como colorantes, aceleradores de la absorcion, conservantes, antioxidantes y/o sustancias que incrementen la viscosidad.

Ejemplos de fase hidrofoba (aceites) incluyen aceites de parafina, aceites de silicona, aceites vegetales naturales como aceite de semillas de sesamo, aceite de almendras, aceite de ricino, trigliceridos sinteticos como digliceridos del acido capnlico/caprico, mezclas de trigliceridos de acidos grasos vegetales de longitud de cadena C8-C12 o con otros acidos grasos naturales seleccionados espedficamente, mezclas parciales de gliceridos de acidos grasos saturados o insaturados que tambien pueden contener grupos hidroxilo, y mono- y digliceridos de acidos grasos C8-C10. Otros ejemplos son esteres de acidos grasos, como estearato de etilo, adipato de di-n-butirilo, laurato de hexilo, pelargonato de dipropilenglicol, esteres de un acido graso ramificado de longitud de cadena media con alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C16-C18, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, esteres capnlicos/capricos de alcoholes grasos saturados de longitud de cadena C12-C18, estearato de isopropilo, oleato de oleflo, oleato de decilo, oleato de etilo, lactato de etilo, esteres de acidos grasos cereos como ftalato de dibutilo y adipato de isopropilo, mezclas de esteres relacionados con este ultimo, y alcoholes grasos como 2.octildodecanol, alcohol cetilesteanlico y alcohol oleflico.

Los disolventes de la fase hidrofila incluyen agua, alcoholes, propilenglicol, glicerol, sorbitol y sus mezclas. Los emulsionantes incluyen tensioactivos no ionicos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitol polioxietilado, monoestearato de sorbitol, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietilo, alquilfenol poliglicol eteres; tensioactivos anfoteros como N-lauril-p-iminopropionato disodico o lecitina; tensioactivos anionicos como laurilsulfato sodico, sulfatos de eteres de alcoholes grasos, la sal de monoetanolamina de esteres ortofosforicos de mono/dialquil eteres de poliglicoes; y tensioactivos cationicos como cloruro de cetiltrimetilamonio.

Las sustancias utiles que incrementan la viscosidad y sustancias utiles que estabilizan la emulsion incluyen carboximetilcelulosa, metilcelulosa y otros derivados de la celulosa y del almidon, poliacrilatos, alginatos, gelatina, goma arabiga, poli(vinilpirrolidona), poli(alcohol vimlico), copolfmeros de metil vinil eter y anhudrido maleico, polietilenglicoles, ceras, sflice coloidal o mezclas de las sustancias mencionadas.

Ejemplos

Los materiales y metodos de la presente invencion se ilustran mas por los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se presentan para ilustrar la invencion reivindicada.

Ejemplo 1

Estudio de respuesta a dosis en caninos contra pulgas usando administracion topica local de indoxacab que contiene dimetilisosorbido y monometil eter de propilenglicol

Se realizo un estudio de la eficacia de la infestacion artificial longitudinal prospectiva no ciega por parasitos con un diseno totalmente al azar (de valoracion y bloqueo basado en el tipo y recuento de pulgas del pretratamiento). Hubo 5 grupos de tratamiento de 6 perros cada uno y un grupo no tratado de control.

Treinta y tres (33) perros adultos (perros labradores Retriever y Terriers Jack Russell) se instalaron, examinaron clmicamente, identificaron y asignaron a las jaulas de estudio el dfa -7. Cada perro se infesto artificialmente con 100 pulgas (Ctenocephalides felis) el dfa -5 y de nuevo el dfa -2. El dfa -1 se contaron con el dedo pulgar todos los perros y se seleccionaron 30 perros para incluirlos en el estudio. Estos perros se repartieron al azar en 5 grupos similares de 6 animales basandose en el tipo y recuento de pulgas y los grupos se repartieron en jaulas de estudio. El dfa 0, los grupos B, C, D y E se trataron con una formulacion de administracion topica local que contema indoxacarb (DPX-K128) disuelto en una mezcla de dimetilisosorbido (DMI) y monometil eter de propilengliccol [90%

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de dimetilisosorbido (DMI) y 10% de monometil eter de propilenglicol (porcentajes en volumen)] para formar una concentracion total de 75, 100, 125 o 150 g/l de indoxacarb (DPX-K128). El material de partida para preparar la formulacion fue una mezcla de DPX-K128 y DPX-KN127 (el isomero R de formula I) y contema 70,43% de indoxacarb (DPX-K128). Por lo tanto, por cada gramo de indoxacarb (DPX-K128) requerido se usaron 1,42 gramos de esta mezcla. La formulacion se administro mediante aplicacion por recubrimiento (esto es, aplicando en forma lfquida a una superficie igual o menor que el 10% de la superficie total del animal) en la lmea central del lomo a una dosis de 0,1 ml/kg. El grupo A no se trato (grupo de control). El grupo B se trato con una dosis de 7,5 mg/kg, el grupo C con una dosis de 10,0 mg/kg, el grupo D con una dosis de 12,5 mg/kg y el grupo E con una dosis de 15,0 mg/kg.

Se realizaron recuentos de pulgas a las 24 horas. Se realizaron recuentos de pulgas 48 horas despues del tratamiento y todos los perros se trataron con comprimidos orales de Capstar® (Nitempyram; Novartis Animal Health) para eliminar todas las pulgas antes de la siguiente infestacion. Los animales se volvieron a infestar con 100 pulgas adultas 7, 14, 21 y 28 dfas despues del tratamiento. 24 horas despues de cada infestacion se realizaron recuentos de pulgas seguido de tratamiento con Capstar.

En las primeras 48 horas despues del tratamiento, el grupo D (12,5 mg/kg) y el grupo E (15,0 mg/kg) mostraron una reduccion de la infestacion por pulgas de 99,0% y 100% a las 24 horas y una reduccion de 100% y 99,4% a las 48 horas, respectivamente. El grupo B (7,5 mg/kg) y el grupo C (10,0 mg/kg) tambien mostraron excelente eficacia de reduccion, consiguiendo ambos una reduccion de 97,9% a las 24 horas y de 99,4% y 100% respectivamente a las 48 horas.

Los cuatro grupos mostraron excelente y persistente eficacia con una reduccion de o proxima al 100% (en todos los casos igual o mayor que 99%) desde el recuento a las 48 horas hasta 29 dfas despues del tratamiento.

Ejemplo 2

Efecto del lavado sobre la persistencia

Al termino del estudio descrito en el experimento 1 anterior, se realizo un estudio adicional del lavado usando seis perros del grupo E durante otras semanas mas.

Durante el penodo de dos semanas, se lavaron los seis perros del grupo E dos veces por semana en un bano acuoso no insecticida mientras que los otros dos perros del grupo E no se lavaron y actuaron como controles. El dfa 43 despues del tratamiento, se infestaron los 6 perros con 100 pulgas y despues se valoro su capacidad de mantener la infestacion por pulgas el dfa 44 mediante un recuento de pulgas. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 1.

Tabla 1

Numero de perros

Grupo Recuento de pulgas Recuento medio del grupo

5

Tratado lavado 4 3

25

Tratado lavado 5

35

Tratado lavado 1

38

Tratado lavado 2

19

Tratado no lavado 0 0

44

Tratado no lavado 0

Estos resultados demuestran que todos los perros teman recuentos bajos de pulgas y eran resistentes a mantener una infestacion por pulgas, lo cual sugiere excelente persistencia a los 44 dfas incluso despues de 4 lavados intensos en un bano acuoso con champu.

Ejemplo 3

Estudio de eficacia en perros contra pulgas usando formulaciones de administracion topica local de 15 mg/kg de lidoxacarb

El estudio fue un estudio de eficacia clmica al azar longitudinal prospectiva no ciega, con grupos de 3 perros cada uno de los cuales recibio uno de 5 tratamientos; 4 tratamientos con la formulacion de ensayo y un control negativo (sin tratamiento). Se clasificaron los animales basandose en el tipo y recuento de pulgas del pretratamiento y despues se repartieron al azar en grupos de bloques. Se infestaron artificialmente los animales y se realizaron recuentos de parasitos de acuerdo con metodos estandar.

Se incorporaron al estudio el dfa -6 veinte (20) perros adultos (labradores Retriever y Terriers Jack Russell) y cada uno se infesto artificialmente con 100 pulgas (Ctenocephalides felis) el dfa -4. El dfa -1 se realizaron recuentos de pulgas y se seleccionaron 18 perros para incluirlos en el estudio. Se repartieron al azar los perros en 6 grupos similares de 3 animales basandose en el tipo y recuentos de pulgas y, los grupos se repartieron al azar en las jaulas 5 de estudio. Se infesto de nuevo cada perro con 100 pulgas. El dfa -1 se realizaron de nuevo recuentos de pulgas en todos los perros. El dfa 0, se trataron los grupos B, C, D y E con una de las 4 formulaciones de administracion topica local de 15,0 mg/kg de indoxacarb (DPX-KN128) mostradas en la siguiente tabla 2. El material de partida para las formulaciones fue una mezcla 3:1 de DPX-KN128: DPX-KN127 sobre sflice. Este material contema 56,2% de indoxacarb (DPX-KN128). Por lo tanto se usaron 1,78 miligramos de esta mezcla por cada miligramo de Indoxacarb 10 (DPX-KN128) requerido. Se aplicaron las formulaciones en forma de dosis de recubrimiento desde la base del cuello

hasta los hombros. El excipiente para los grupos B, C y D fue dimetilisosorbido (DMI) y el excipiente para el grupo E contema 40 g/l de poli(vinilpirrolidona), 47 g/l de aceite de ricino etoxilado y 33 g/l de etanol y se diluyo hasta el volumen requerido con 1 -metil-2-pirrolidinona. El grupo A no fue tratado.

Tabla 2

Grupo

Dosis y formulacion Dosis en volumen (ml/kg)

A (control)

- -

B

15,0 mg/kg indoxacarb 1,8 ml/15 kg

C

15,0 mg/kg indoxacarb 6,0 mg/kg (S)-metopreno 1,8 ml/15 kg

D

15,0 mg/kg indoxacarb 6,0 mg/kg (A)-metopreno 47,9 mg/kg permetrino 2,5 ml/15 kg

E

15,0 mg/kg indoxacarb 4,0 ml/15 kg

15 Se realizaron recuentos de pulgas 24 y 48 horas despues del tratamiento. Se repitieron las infestaciones con pulgas 7, 14, 21, 28, 35 y 42 dfas despues del tratamiento y se realizaron recuentos de pulgas 24 y 48 horas despues de cada infestacion.

El tratamiento con todas las formulaciones origino excelente control de las pulgas (reduccion de o proxima al 100%) 44 dfas despues del tratamiento con la excepcion del grupo B, en el que se observo excelente control 37 dfas 20 despues del tratamiento. Estos resultados se presentan en la tabla 3.

Tabla 3

Reduccion (%) de recuentos de pulgas comparados con recuentos contemporaneos de control

Grupo

24 horas 48 horas 8 dfas 9 dfas 15 dfas 16 dfas 22 dfas

B

77.4% 96.2% 94.3% 98.0% 100.0% 95.7% 100.0%

C

82.8% 98.7% 98.1% 100.0% 100.0% 100.0% 98.6%

D

98.9% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 99.3%

E

73.1% 97.4% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0% 100.0%

Grupo

23 dfas 29 dfas 30 dfas 36 dfas 37 dfas 43 dfas 44 dfas

B

99.2% 98.7% 98.0% 100.0% 100.0% 95.5% 100.0%

C

100.0% 100.0% 100.0% 99.1% 100.0% 99.0% 100.0%

D

100.0% 100.0% 100.0% 96.6% 98.9% 73.3% 85.4%

E

100.0% 100.0% 100.0% 98.3% 100.0% 96.0% 99.0%

Ejemplo 4

Ejemplos de formulaciones

La tabla 4 proporciona un listado de ciertas formulaciones preparadas de administracion topica. 25

Formulacion numero

Tabla 4 Ingredientes % (p/v)

1

Indoxacarb 10

Monometil eter de dipropilenglicol CS

2

Indoxacarb 10

Miristato de isopropilo 2,0

Span 20 2,0

Monometil eter de dipropilenglicol CS

3

Indoxacarb 10

Acetato de monobutil eter de etilenglicol CS

4

Indoxacarb 10

Lactato de etilo 40

Miristato de isopropilo 5,0

Trietanolamina 0,02

Alcohol isopropflico CS

5

Indoxacarb 10

Acetoacetato de etilo 50

Miristato de isopropilo 5,0

Trietanolamina 0,02

Alcohol isopropflico CS

6

Indoxacarb 20

Triacetina 30

Trietanolamina 0,02

Acetoacetato de etilo CS

7

Indoxacarb 20

Triacetina 25

Polisorbato 80 10

Trietanolamina 0,02

Acetoacetato de etilo CS

8

Indoxacarb 20

Miristato de isopropilo 25

Trietanolamina 0,02

Acetoacetato de etilo CS

9

Indoxacarb 20

Miristato de isopropilo 10

Carbonato de propileno 35

Trietanolamina 0,02

Acetoacetato de etilo CS

Formulacion numero

Ingredientes % (p/v)

10

Indoxacarb 20

Miristato de isopropilo 10

Monometil eter de dipropilenglicol 30

Trietanolamina 0,02

Acetoacetato de etilo CS

11

Indoxacarb 20

Polisorbato 80 10

poli(vinilpirrolidona) K-17 5

Trietanolamina 0,02

Acetoacetato de etilo CS

12

Indoxacarb 20

Miristato de isopropilo 10

Alcohol bendlico 30

Trietanolamina 0,02

Acetoacetato de etilo CS

13

Indoxacarb 20

Fipronilo 10

Acetoacetato de etilo CS

14

Indoxacarb 20

Fipronilo 10

Monometil eter de dipropilenglicol CS

Ejemplo 5

Evaluacion de la inocuidad, apariencia y potencial de eliminacion de soluciones topicas que contienen indoxacarb cuando se aplican a perros

Se realizo una serie de estudios para evaluar la inocuidad, apariencia y potencial de eliminacion de diversas

5 soluciones topicas de indoxacarb despues de aplicarlas a perros Beagle adultos. En todos los experimentos

especificados en la tabla 5, a cada grupo se asignaron al azar perros machos y hembras de un peso entre 10 y 20 kg. Se aplico a cada perro una dosis en volumen de 1,5 ml, que aporto una dosis minima de 15 mg de indoxacarb por kg de peso corporal. En el momento de la aplicacion, se corto el pelo en cada sitio de tratamiento y se aplicaron las formulaciones directamente sobre la piel en una unica localizacion entre las paletas de los hombros. En el sitio 10 de aplicacion y corte de pelo se observo minuciosamente la extension de la solucion, signos de residuo y humedad y para determinar si algo de la solucion se habfa eliminado del animal despues del tratamiento (a los 5, 15, 30, 60 y 180 minutos y 24 horas). En la piel y en las proximidades del sitio de tratamiento se examino cualesquiera reacciones adversas 24 horas despues del tratamiento.

La tabla 5 proporciona un listado de los ingredientes de las formulaciones que se ensayaron en dieciseis

15 experimentos distintos. Cada formulacion se aplico a cuatro perros en cada estudio con la excepcion del estudio

numero X07-055-12 (6 perros/formulacion) y los estudios X07-055-13 y X07-055-14 (36 perros/formulacion).

Todas las formulaciones fueron inocuas y no tuvieron efectos adversos sobre la piel o pelo de los perros tratados. Se identifico que las formulaciones V, Z, aB, AC, AE, AF, AG y AH teman caractensticas preferidas de un tratamiento comercial de recubrimiento. Estas caractensticas preferidas inclman: ausencia de goteo o eliminacion despues de la 20 aplicacion, aparicion minima de residuo o cristales despues del secado y secado relativamente rapido en el sitio de aplicacion. Las formulaciones con las caractensticas menos deseables (esto es, aparicion de gotas/eliminacion, y humedad) fueron las formulaciones C, E, G, J, Q y S. Las caractensticas de las formulaciones restantes fueron intermedias.

Tabla 5

Estudio n°

Formulacion (% p/v) Formulacion

X07-055-1

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina, acetoacetato de etilo (cs) A

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,, 1,5% PVP-90, acetoacetato de etilo (cs)

B

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,, 5% Tween-20, acetoacetato de etilo (cs)

C

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,, 5% oleato de etilo, acetoacetato de etilo (cs)

D

X07-055-2

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina, 2,5% oleato de etilo, acetoacetato de etilo (cs) E

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,, 5,% oleato de etilo, acetoacetato de etilo (cs)

C

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,,10% oleato de etilo, acetoacetato de etilo (cs)

F

X07-055-3

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina, 5% Miglyol 840, acetoacetato de etilo (cs) G

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,, 10% Miglyol 840, acetoacetato de etilo (cs)

H

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,,5% Brij 30, acetoacetato de etilo (cs)

I

X07.055-4

20% KN128, 20% triacetina, 0,02% trietanolamina,, acetoacetato de etilo (cs) J

20% KN128, 20% triacetina, 0,02% trietanolamina,, 5% PVP K30, acetoacetato de etilo (cs)

K

20% KN128, 30% triacetina, 0,02% trietanolamina,,10% Myglyol 840, acetoacetato de etilo (cs)

L

X07-055-5

20% KN128, 20% triacetina, 0,02% trietanolamina,,10% Miglyol 812, acetoacetato de etilo (cs) M

20% KN128, 20% alcohol bendlico, 0,02% trietanolamina,, 5% PVP K30, acetoacetato de etilo (cs)

N

20% KN128, 20% alcohol bendlico, 0,02% trietanolamina,,10% Myglyol 840, acetoacetato de etilo (cs)

O

X07-055-6

20% KN128, 30% lactaato de etilo (cs) P

20% KN128, acetoacetato de etilo (cs)

Q

20% KN128, triacetina (cs)

R

X07-055-7

20% KN128, carbonato de propileno (cs) S

20% KN128, monometil eter de dipropilenglicol (cs)

T

20% KN128, alcohol bendlico (cs)

U

X07-055-8

20% KN128, 25% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, alcohol isopropflico (cs) V

20% KN128, 25% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, Miglyol 812 (cs)

W

20% KN128, 25% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, monometil eter de dipropilenglicol (cs)

X

X07.055-9

20% KN128, 25% triacetina, monometil eter de dipropilenglicol (cs) Y

20% KN128, 25% triacetina, lactato de etilo (cs)

Z

20% KN128, 47,9 pernetrino, acetoacetato de etilo (cs)

AA

Estudio n°

Formulacion (% p/v) Formulacion

X07-055-10

20% KN128, 25% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, alcohol isopropflico (cs) AB

20% KN128, 20% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, alcohol isopropflico (cs)

AC

20% KN128, 15% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, alcohol isopropflico (cs)

AD

X07-055-11

20% KN128, 25% triacetina, 25% monometil eter de dipropilenglicol, alcohol isopropflico (cs) AE

20% KN128, 25% alcohol bendlico, monometil eter de dipropilenglicol, alcohol isopropflico (cs)

AF

20% KN128, 25% alcohol bendlico, 25% acetoacetato de etilo, alcohol isopropflico (cs)

AG

X07-055-12

20% KN128, 20% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, alcohol isopropflico (cs) AC

20% KN128, 20% triacetina, 25% monometil eter de dipropilenglicol, alcohol isopropflico (cs)

AH

X07-055-13

20% KN128, 20% triacetina, 25% monometil eter de dipropilenglicol, alcohol isopropflico (cs) AH

X07-055-14

20% KN128, 20% triacetina, 25% acetoacetato de etilo, alcohol isopropflico (cs)) AC

E07-118-01

150 mg/ml KN128, 479 mg/ml permetrino, acetoacetato de etilo (cs) AI

150 mg/ml KN128, 479 mg/ml permetrino, monometil eter de dipropilenglicol (cs)

AJ

150 mg/ml KN128, 479 mg/ml permetrino, alcohol bendlico, alcohol isopropflico (cs)

AK

E07-119-01

200 mg/ml KN128, 598 mg/ml permetrino, acetoacetato de etilo (cs) AA

200 mg/ml KN128, 598 mg/ml permetrino, monometil eter de dipropilenglicol (cs)

AL

200 mg/ml KN128, 598 mg/ml permetrino, alcohol bendlico, alcohol isopropflico (cs)

AM

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Una formulacion topica local para control de ectoparasitos en un animal domestico, que comprende una cantidad ectoparasitariamente eficaz de indoxacarb y un excipiente veterinariamente aceptable que comprende un disolvente y un inhibidor de la cristalizacion, en la que la concentracion de Indoxacarb es por lo menos 100 g/l y en la que el disolvente comprende un eter de glicol o un acetato de alquilo.
2. 2. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende ademas uno o mas de un adyuvante, codisolvente, colorante, tensioactivo, aceite extensor, antioxidante, estabilizador frente a la luz, agente de suspension, propelente, agente de volumen o adherente.
3. 3. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el citado disolvente comprende un eter de glicol.
4. 4. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 3, en la que el citado eter de glicol comprende monometil eter de dipropilenglicol.
5. 5. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el citado disolvente comprende un acetato de alquilo.
6. 6. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que el acetato de alquilo es acetoacetato de etilo.
7. 7. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el citado inhibidor de la cristalizacion es triacetina.
8. 8. La reivindicacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende un plaguicida ademas del indoxacarb, en la que el citado plaguicida se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un regulador del crecimiento de insectos, plaguicida de organofosfato, plaguicida de carbamato, plaguicidas de organocloro, plaguicida de piretrina, plaguicida piretroide, plaguicida de nicotina, plaguicida nieonicotinoide, plaguicida que contiene cobre, agente antihelmmtico, bencimidazol, salicilanilida,, plaguicida de fenol sustituido, plaguicida de pirimidina, plaguicida de imidazotiazol una toxina de Bacillus thuringensis, clorobencilato, ciflutrina, cipermetrina, dicofol, endosulfano, esfenvalerato, fenvalerato, A-cihalotrina, metoxiclor, azufre, ciclodieno, riania KT-199 y praziquantel.
9. 9. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la citada formulacion comprende, en peso:

   15-25% de indoxacarb,

   15-25% de triacetina,

   10-40% de acetoacetato de etilo y cantidad suficiente de alcohol isopropflico.
10. 10. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la citada formulacion comprende, en peso:

    15-25% de indoxacarb,

    15-25% de triacetina,

    10-40% de monometil eter de dipropilenglicol y cantidad suficiente de alcohol isopropflico.
11. 11. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 9, en la que la citada formulacion comprende

    20% de indoxacarb,

    20% de triacetina,

    25% de acetoacetato de etilo y

    cantidad suficiente de alcohol isopropflico.
12. 12. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 10, en la que la citada formulacion comprende

    20% de indoxacarb,

    20% de triacetina,

    25% de monometil eter de dipropilenglicol y cantidad suficiente de alcohol isopropflico.

    13 La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el citado plaguicida adicional es un plaguicida 5 piretroide, una formadina, una semicarbazona o un fenilpirazol.
13. 14. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el plaguicida adicional es permetrina o fipronilo.
14. 15. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el plaguicida adicional es amitraz o metaflumazona..