MX2007002961A - Fromulaciones aplicables dermicamente para el tratamiento de enfermedades cutaneas en animales. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto triciclico para el tratamiento dermico de enfermedades en animales.

Description

FORMULACIONES APLICABLES DÉRMICAMENTE PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CUTÁNEAS EN ANIMALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un macrociclo lactona tricíclico inmunosupresor para el tratamiento dérmico de enfermedades cutáneas en animales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores, tales como el tacrolimo, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades cutáneas así como otras enfermedades, se describen en el documento EP-A 0 184 162 y también se describen en los documentos EP-A 444 659, EP-A 474 126 y WO 02/096419 en relación con formulaciones farmacéuticas particulares. En principio se conocen otros macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores, tales como el pimecrolimo (véase el documento EP-A-427 680) , sirolimo (también denominado rapamicina, véase el documento US-P-3 929 992) y el ascrolimo (véase el documento WO 93/04680). Asimismo, se conocen formulaciones de estos macrociclos tricíclicos que en principio son adecuadas para el tratamiento dérmico. Por ejemplo, la solicitud EP-A-0 315 978 describe preparaciones etanólicas que contienen tacrolimo. Según la solicitud EP-A-0 474 126, es posible formular estos REF.: 179913 compuestos en ungüentos base muy viscosos que contienen un acelerador de la absorción, un disolvente y un agente aglutinante. Además, las solicitudes WO 99/55332 y WO 94/28894 describen diversas formulaciones en pasta muy viscosas que, además de los ingredientes anteriormente mencionados, también comprenden agentes emulsionantes y/o espesantes. La solicitud WO 02/096419 describe pastas muy viscosas que contienen el compuesto activo tricíclico, carbonatos tales como carbonato de propileno, éteres alifáticos, tales como monoetiléter de dietilenglicol, butilenglicol, monoésteres de ácidos grasos de cadena larga, tales como miristato de isopropilo, y diésteres, tales como adipato de dietilo, y agentes espesantes poliméricos tales como polímeros de carboxivinilo. Aún no se han descrito formulaciones de tacrolimo de aplicación puntual, o de otros macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores, para uso dérmico en animales. Las formulaciones conocidas para uso dérmico presentan la desventaja de que no se extienden sobre el pelaje del animal, y por tanto en algunos casos se tienen que frotar sobre áreas grandes, dejan atrás residuos de ungüento y hacen que el pelaje del animal se vuelva pegajoso en el lugar de aplicación y por consiguiente no son adecuadas para tratar animales de forma conveniente y eficaz.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Por tanto la invención se basó en el objeto de proporcionar una composición farmacéutica que comprende macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores, tales como el tacrolimo, y que permite una aplicación dérmica simple y eficaz en animales. Este objeto se consiguió por medio de una formulación de aplicación puntual que comprende un macrociclo lactona tricíclico inmunosupresor. Los macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores dentro del propósito de esta solicitud son, en particular: compuestos de fórmula (I) en la que los pares contiguos R1 y R2, R3 y R4 y R5 y R6 son, independientemente, (a) 2 átomos de hidrógeno contiguos, pudiendo ser también R2 un grupo alquilo, (b) un enlace adicional entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido o un grupo alcoxi, o R7 es, junto con R1, un grupo oxo; R8 y R9 son, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo que está sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo que está sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, 2 átomos de hidrógeno, un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo, o el grupo de fórmula -CH20-; Y es un grupo oxo, un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo, 2 átomos de hidrógeno o un grupo de fórmula N- NR1:LR12 o N-OR13; R11 y R12 son, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo tosilo; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 y R23 son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R24 es un sistema anular opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos; n es 1 ó 2 , e Y, R10 y R23, además de las definiciones anteriores, son, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo, hidroxilo, alcoxi, bencilo, un grupo de fórmula -CH2Se(C6H5) y alquilo, que está sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Dentro del propósito de esta solicitud, los grupos alquilo y el resto alquilo de los grupos alcoxi son, en particular, radicales hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Son ejemplos preferidos de grupos alquenilo, en particular, radicales hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que contienen entre 1 y 6 átomos de carbono y que presentan al menos un doble enlace, por ejemplo, vinilo, propenilo (también denominado grupo alilo) , butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo. Son ejemplos preferidos de grupos arilo fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo y naftilo. Son grupos protectores preferidos para los grupos hidroxilo y amino: grupos 1- (alquiltio Ci-ß) -alquilo C?-6, por ejemplo, grupos alquil-C?-6-tiometilo tales como metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc. El grupo metiltiometilo se prefiere muy particularmente. Además se puede hacer mención a grupos sililo trisustituidos, tales como trialquilsililo C?-6 (por ejemplo, trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo, terc-butildimetilsililo, tri- terc-butilsililo, etc.) o alquil-C?-6-diarilsililo (por ejemplo, metildifenilsililo, 9etildifenilsililo, propildifenilsililo, terc-butil-difenilsililo, etc.). Se da preferencia a grupos trialquilsililo C?- y grupos alquil-C?-4-difenilsililo, en particular el grupo terc-butildimetilsililo y el grupo terc-butiIdifenilsililo. Además se da preferencia a grupos acilo tales como grupos acilo alifáticos, aromáticos, o un grupo acilo alifático que está sustituido con un grupo aromático, que procede de ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos o ácidos carbá icos . Son ejemplos de grupos acilo alifáticos grupos alcanoilo C?-6 que, cuando sea apropiado, llevan uno o más sustituyentes, tales como el radical carboxilo, los ejemplos de tales grupos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxihexanoilo, etc.; grupos cicloalcoxi-C?-6-alcanoilo-C?-6 que llevan, cuando sea apropiado, uno o más sustituyentes tales como alquilo C?-6, los ejemplos son ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoilo, mentiloxihexanoilo, etc.; el grupo canforsulfonilo o un grupo alquil-C?-6-carbamoilo que lleva uno o más sustituyentes tales como carboxilo o carboxilo protegido, los ejemplos son carboxialquil-C?-6-carbamoilo (por ejemplo, carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo, carboxipropilcarbamoilo, carboxibutilcarbamoilo, carboxipentilcarbamoilo, carboxihexilcarbamoilo, etc.), grupos trialquil-C?-6-sililalcoxi-C?-6-carbonilalquil -C?-6-carbamoilo (por ejemplo, trimetiIsi1iÍmetoxicarboniletilcarbamoilo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, terc-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, trimetilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo, etc.) . Son ejemplos de grupos acilo aromáticos, entre otros, grupos aroilo que, cuando sea apropiado, llevan uno o más sustituyentes tales como nitro, los ejemplos son benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, nitronaftoilo, etc.; grupos arenosulfonilo que, cuando sea apropiado, llevan uno o más sustituyentes, tales como halógeno, los ejemplos son bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, xilenosulfonilo, naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo, bromobencenosulfonilo, yodobencenosulfonilo, etc. Son ejemplos de grupos acilo alifáticos que están sustituidos con un grupo aromático, entre otros, grupos arilalcanoilo C?-6 que, cuando sea apropiado, llevan uno o más sustituyentes tales como alcoxi C?-6 o trihaloalquilo Ci-e- Son ejemplos fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo, 2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetilo, 2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo, etc. De los grupos acilo anteriormente mencionados, se da preferencia particular a grupos alcanoilo C?- que, cuando sea apropiado, llevan un sustituyente carboxilo, grupos cicloalcoxi-C5-6-alcanoilo C?- que llevan dos sustituyentes alquilo C?- en la unidad cicloalquilo, el grupo canforsulfonilo, los grupos carboxialquil-C?--carbamoilo, los grupos trialquil-C?-4-sililalcoxi-C?-4-carbonilalquil-C?--carbamoilo, el grupo benzoilo, que lleva, cuando sea apropiado, uno o dos grupos nitro, los grupos bencenosulfonilo que están opcionalmente sustituidos con halógeno, o el grupo fenilalcanoilo C?_4 que está opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi C?-4, y el grupo trihaloalquilo C?- . Se da una preferencia muy particular a los grupos acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, yodobencenosulfonilo y 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo . Los ejemplos preferidos del "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, azufre y/u oxígeno" comprenden el grupo pirrolilo y el grupo tetrahidrofurilo.

R24 es un sistema anular opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos . R24 es preferentemente el grupo cicloalquilo C5-7 que lleva sustituyentes adecuados, cuando sea apropiado. Los ejemplos preferidos se dan a continuación: (a) el grupo 3 , 4-dioxociclohexilo (b) un grupo 3-R0-4-R21-ciclohexilo en el que R20 es hidroxilo, alcoxi, un grupo oxo o el grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, y R21 es hidroxilo, -OCN, un grupo alcoxi, heteroariloxi opcionalmente sustituido, 1- ó 2-tetrazolilo, el grupo OCH2OCH2CH2?CH3, un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxi, un grupo azida, p-toliloxitiocarboniloxi o R5R6CHCOO- en la que R25 es opcionalmente hidroxilo protegido o amino protegido, y R26 es hidrógeno o metilo, o R20 y R21 juntos forman un átomo de oxígeno en un anillo epóxido, o (c) un grupo ciclopentilo que está sustituido con metoximetilo, hidroximetilo opcionalmente protegido, aciloximetilo (en el que la unidad acilo contiene un grupo dimetilamino opcionalmente cuaternizado o un grupo carboxilo opcionalmente esterificado) , mediante uno o más grupos amino y/o hidroxilo opcionalmente protegidos, o por aminooxaliloximetilo . Un ejemplo preferido es el grupo 2-formilciclopentilo . La unidad heteroarilo opcionalmente sustituida del heteroariloxi opcionalmente sustituido puede ser una de aquellas especificadas en R1 del compuesto del documento EP-A-532.088, el cual se incorpora expresamente en el presente documento por referencia, se prefiere l-hidroxietilindol-5-ilo. Los compuestos de fórmula (I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, en principio se describen en el documento WO 02/096419 y los documentos allí citados. Un ejemplo representativo del compuesto de fórmula (I) es el tacrolimo (SK 506) de fórmula siguiente: Nombre químico: 17-alil-l, 14-dihidroxi-12- [2- (4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) - 1-metilvinil] -23 , 25-dimetoxi-13 ,19,21, 27-tetrametil-ll ,28-dioxa-4-azatriciclo- [22.3.1. O4'9] octacos-18-eno-2 ,3,10,16-tetraona. Son compuestos preferidos de fórmula (I) aquellos en los que los pares contiguos R3 y R4 o R5 y R6 son, independientemente el uno del otro, un enlace adicional entre los átomos de carbono a los cuales están unidos; R8 y R23 son, independientemente, un átomo de hidrógeno; R9 es un grupo hidroxilo; R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo; X es 2 átomos de hidrógeno o un grupo oxo; Y es un grupo oxo; R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R22 son en cada caso un grupo metilo, R24 es un grupo 3-R20-4-R21-ciclohexilo en el que R20 es hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo oxo o el grupo -OCH2OCH2CH2?CH3, y R21 es hidroxilo, -OCN, un grupo alcoxi, heteroariloxi opcionalmente sustituido, 1- ó 2-tetrazolilo, el grupo OCH2?CH2CH2OCH3 , un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxi, un grupo azida, p-toliloxitiocarboniloxi o R25R26CHCOO- en la que R25 es opcionalmente hidroxilo protegido o amino protegido, y R26 es hidrógeno o metilo, o R20 y R21 juntos forman un átomo de oxígeno en un anillo epóxido y n es un el número entero 1 ó 2. Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) aparte del tacrolimo son los compuestos de ascomicina, tales como las ascomicinas halogenadas, por ejemplo, 33-epicloro-33-desoxiascomicina, denominada pimecrolimo, que se describe como Ejemplo 66a en el documento EP-A 427 680. El pimecrolimo tiene la fórmula siguiente: Otros macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores particularmente preferidos son el compuesto sirolimo (también denominado rapamicina, véase el documento US-P-3.929.992) de fórmula: y el compuesto ascrolimo (WO 93/04680) de fórmula Los macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores también se pueden usar en forma de sus sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Son sales adecuadas sales con bases orgánicas e inorgánicas, en particular sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio, sales de amonio, tales como la sal de trietilamonio y la sal de N-bencil-N-metilamina. Los macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores anteriormente mencionados pueden estar presentes en forma de diferentes isómeros conformacionales y esteroisómeros, tales como isómeros ópticos y geométricos basados en átomos de carbono asimétricos o dobles enlaces. Estos isómeros conformacionales e isómeros también se pueden usar dentro del contexto de la presente invención. Los macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores además también pueden estar presentes en forma de sus solvatos, tales como hidratos o etanolatos. Estos últimos también se pueden usar dentro del contexto de la presente invención. Cuando sea apropiado, las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden comprender compuestos farmacéuticos activos adecuados adicionales además de los macrociclos lactona tricíclicos inmunosupresores. Las formulaciones que son adecuadas para su aplicación dérmica en animales deben ser, en particular, homogéneas y de baja viscosidad y se deben extender bien. Además del comportamiento de extensión espontáneo, tales formulaciones también deben presentar una muy buena actividad, tolerancia por parte del animal diana, baja toxicidad para homeotermos y una estabilidad excepcional a largo plazo, por ejemplo, en los tubos de plástico monodosis que son habituales para formulaciones de aplicación puntual y que tienen una capacidad de entre 0,6 y 6,0 ml . La viscosidad media de las formulaciones según la invención está entre 3 y 12 mPa-s, preferentemente entre 4 y 7,5 mPa-s, particularmente de manera preferible entre 4,5 y 6, 5 mPa-s . En principio, todos los disolventes para aplicaciones puntuales habituales son adecuados para la preparación de nuevas formulaciones de aplicación puntual. Los disolventes para aplicaciones puntuales habituales que se pueden mencionar, en particular, son: alcoholes alifáticos y aromáticos, tales como isopropanol, etanol, metanol, octanol y alcohol bencílico; carbonatos orgánicos, tales como carbonato de propileno o carbonato de etileno, pirrolidonas, tales como N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona u octilpirrolidona, éteres alifáticos, en particular éteres de glicol, tales como monometiléter de dietilenglicol y monometiléter de dipropilenglicol, esteres, por ejemplo miristato de isopropilo, y cetales, tales como solcetal . Naturalmente, dichos disolventes se pueden suministrar con agentes estabilizantes, absorbentes de UV, agentes acidificantes y compuestos oligoméricos habituales así como agentes de extensión poliméricos. La invención además se refiere, en particular, a una formulación farmacéutica que comprende (a) entre el 0,01 y el 10% en peso (en relación a la masa total) de un macrociclo lactona tricíclico inmunosupresor, (b) entre el 5 y el 32% en peso (en relación a la masa total) de un disolvente seleccionado entre: carbonatos cíclicos, alcohol bencílico y dimetiisulfóxido (DMSO) o mezclas de estos disolventes, (c) entre el 50 y el 75% en peso (en relación a la masa total) de éteres de glicol, (d) entre el 0,01 y el 0,75% en peso (en relación a la masa total) de antioxidantes fenólicos, (e) entre el 0 y el 7,5% en peso (en relación a la masa total) de triglicéridos o esteres de alcoholes dihídricos, (f) entre el 0 y el 7,5% en peso de glicoles de cadena corta que atraen la humedad, o que se unen a la humedad. Las formulaciones según la invención comprenden entre el 0,01 y el 10% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 5% en peso, particularmente de manera preferible entre el 0,2 y el 3,0% en peso, del compuesto activo tricíclico inmunosupresor. Cuando sea apropiado, las formulaciones según la invención también pueden comprender compuestos activos adicionales . El disolvente citado en el párrafo (b) está presente en las composiciones farmacéuticas según la invención en proporciones de entre el 5 y el 32% en peso, preferentemente de entre el 7,5 y el 25% en peso, particularmente de manera preferible entre el 15 y el 25% en peso. Según una forma de realización, los disolventes de interés son carbonatos cíclicos, en particular carbonato de propileno o carbonato de etileno. Según otra forma de realización, el disolvente empleado es alcohol bencílico. Según otra forma de realización, el disolvente empleado es dimetiisulfóxido.

Según otra forma de realización, también se puede emplear como disolvente (b) mezclas de los disolventes anteriormente mencionados, por ejemplo, carbonato de etileno/alcohol bencílico o carbonato de propileno/alcohol bencílico. En el caso de mezclas de disolventes, la relación de mezcla está habitualmente en el intervalo de 90:10 a 10:90, preferentemente de 80:20 a 20:80. Los éteres alifáticos citados en el párrafo (c) normalmente son monoalquiléteres de glicol o dialquiléteres de glicol. El resto glicol puede proceder de etilenglicol o de propilenglicol; los radicales alquilo normalmente contienen entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos que se pueden mencionar son: monoetiléter de dietilenglicol y monometiléter de dipropilenglicol. Los éteres alifáticos están presentes como norma en las composiciones farmacéuticas en cantidades de entre el 50 y el 75% en peso, preferentemente de al menos el 60% en peso, particularmente de manera preferible de al menos el 67,5% en peso. Los antioxidantes fenólicos son preferentemente BHA (butilhidroxianisol) y/o BHT (butilhidroxitolueno) . Las cantidades de BHT y/o BHA que se prefieren en las composiciones farmacéuticas según la invención están entre el 0,01 y el 0,75% en peso, particularmente de manera preferible entre el 0,05 y el 0,25% en peso, muy particularmente de manera preferible del 0,1% aproximadamente. Los triglicéridos o esteres de alcoholes dihídricos que se citan en el párrafo (e) en principio se conocen como sustancias farmacéuticas auxiliares. Contienen, como componente alcohólico, un alcohol dihídrico o trihídrico que contiene hasta tres átomos de carbono, por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol o, en el caso de los triglicéridos, glicerol. El componente ácido del éster comprende ácidos grasos que contienen entre 6 y 18 átomos de carbono y que puede ser de cadena lineal o ramificada y también ser monoinsaturado o poliinsaturado. Como norma, se prefieren los ácidos grasos de cadena media que contienen entre 6 y 12 átomos de carbono. Es posible usar esteres mixtos o bien mezclas de diferentes tipos de éster. Los ejemplos de triglicéridos adecuados son triglicéridos caprílicos/cápricos o triglicéridos caprílicos/cápricos/linoleicos . De manera similar se prefieren los esteres de propilenglicol con ácido caprílico y/o ácido cáprico (octanoato decanoato de propilenglicol) . Estos esteres se pueden obtener de Sasol Germany GmbH/Witten bajo los nombres comerciales Migiyol 840 (octanoato decanoato de propilenglicol, CAS Na 68583-51-7) y Migiyol 812 (triglicéridos caprílicos/cápricos, CAS Ne 73398-61-5) .

También es posible usar los derivados de polietileno modificados con óxido, derivados de polipropileno modificados con óxido y/o derivados de propileno modificados con carbonato. Los esteres de baja viscosidad con una viscosidad (20°C) de entre 8 y 40 mPa-s, particularmente de manera preferible entre 26 y 35 mPa-s, se emplean preferentemente en las composiciones farmacéuticas según la invención. Los esteres citados en el párrafo (e) están presentes en las composiciones farmacéuticas según la invención en cantidades de entre el 0 y el 10% en peso, preferentemente entre el 2,5 y el 7,5% en peso, particularmente de manera preferible entre el 2,5 y el 5% en peso. En una serie de casos es aconsejable añadir glicoles de cadena corta que atraen la humedad o que se unen a la humedad, en cantidades del 0-7,5% en peso, preferentemente de entre el 2,5 y el 5% en peso, a las formulaciones según la invención. El etilenglicol y el propilenglicol se pueden tomar como ejemplos de estos glicoles. Además, con las formulaciones según la invención se pueden mezclar aceleradores de la absorción, es decir, los denominados potenciadores de la penetración, tales como terpenos, ácido oleico, etc. Los aceleradores de la absorción son conocidos per se . Los ejemplos de aceleradores de la absorción adecuados se dan, por ejemplo, en las páginas 199- 230 del libro de texto de R.C. Scott, R.H. Guy y J. Hadgraft, Prediction of Percutaneous Penetration Methods, Measurements, Modelling, Associate Editor SM Tittensor (1989) , que se incorpora expresamente en el presente documento por referencia. En principio, dichas nuevas formulaciones son adecuadas para el tratamiento de todo tipo de animales tales como animales domésticos y animales de producción. Preferentemente se usan para mamíferos, particularmente para animales domésticos tales como gatos y perros. También se prefiere un uso para caballos. El volumen de las nuevas formulaciones que se aplica está preferentemente entre 0,025 y 0,25 ml/kg, particularmente de manera preferible entre 0,05 y 0,1 ml/kg, del peso corporal del animal a tratar. Dichas formulaciones son excepcionalmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades cutáneas, en particular aquellas enfermedades cutáneas que tienen un origen inmunológico primario o secundario, tales como dermatitis atópica, dermatitis de contacto, enfermedades cutáneas inflamatorias, otitis externa, otitis media, pénfigo, lupus y fístulas perianales. Los experimentos preliminares que usan composiciones que no contienen ningún compuesto activo (lo que se denomina "preparaciones placebo") indicaron un comportamiento de extensión espontáneo extraordinario sobre el pelaje del animal, una muy buena tolerancia por parte del animal diana, baja toxicidad en homeotermos, una aplicabilidad sencilla y una muy buena estabilidad a largo plazo, en todas las zonas climáticas, en los tubos de polipropileno monodosis que se usan para la aplicación puntual. Los tubos de polipropileno adecuados normalmente tienen capacidades de entre 0,5 y 6,0 ml y un grosor de pared de entre 300 y 500 µm. Se espera que sea posible formar alícuotas, sin dificultad, de las formulaciones según la invención en tubos de plástico monodosis en dispositivos de llenado convencionales de aplicación puntual que no son a prueba de explosiones . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos Los siguientes ejemplos proponen recetas para la preparación de formulaciones según la invención. En principio, estas formulaciones se pueden preparar agitando el compuesto activo tacrolimo en los ingredientes dados a temperatura ambiente. Ejemplo 1 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 0,5 g de tacrolimo 20,0 g de carbonato de propileno 76,84 g de monoetiléter de dietilenglicol ,4 g de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 28 y 32 mPa-s y con el nombre comercial Migiyol 812, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten 0,1 g de BHT (butilhidroxitolueno) Ejemplo 2 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 0,5 g de tacrolimo 20,0 g de alcohol bencílico 74,48 g de monoetiléter de dietilenglicol 5,4 g de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 28 y 32 mPa-s y con el nombre comercial Migiyol 812, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten 0 , 1 g de BHT Ejemplo 3 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 0,5 g de tacrolimo 20,0 g de carbonato de propileno 74,48 g de monometiléter de dipropilenglicol 5,4 g de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 28 y 32 mPa-s y con el nombre comercial Migiyol 812, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten 0 , 1 g de BHA Ejemplo 4 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 0,5 ml de tacrolimo ,0 ml de carbonato de propileno/alcohol bencílico (1:1) 75,62 ml de monoetiléter de dietilenglicol 5,4 ml de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 28 y 32 mPa-s, masa molar 520 aproximadamente, y con el nombre comercial Migiyol 812, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten 0,1 ml de BHA (butilhidroxianisol) Ejemplo 5 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 0,5 ml de tacrolimo 20,0 g de carbonato de propileno 74,64 g de monometiléter de dietilenglicol 7,4 g de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 27 y 30 mPa-s, masa molar 520 aproximadamente, y con el nombre comercial Migiyol 810, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten 0 , 1 g de BHA Ejemplo 6 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 0,5 g de tacrolimo 20,0 g de alcohol bencílico 72,64 g de monometiléter de dietilenglicol 7,4 g de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 27 y 30 mPa-s, masa molar 520 aproximadamente, y con el nombre comercial Migiyol 810, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten 0 , 1 g de BHA Ejemplo 7 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 1,5 g de tacrolimo 19,0 g de carbonato de etileno 77,68 g de monometiléter de dietilenglicol 5.4 g de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 28 y 32 mPa-s y con el nombre comercial Migiyol 812, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten 0 , 1 g de BHT Ejemplo 8 100,0 ml de formulación homogénea que consiste en: 1.5 g de tacrolimo 19,0 g de carbonato de propileno 69,64 g de monometiléter de dietilenglicol 5,4 g de triglicérido caprílico/cáprico (intervalo de viscosidad (20°C) de entre 28 y 32 mPa-s y con el nombre comercial Migiyol 812, de Sasol Germany GmbH, D-58453 Witteri 5,0 g de propilenglicol 0 , 1 g de BHT . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Formulación farmacéutica para aplicación puntual, caracterizada porque comprende un macrociclo lactona tricíclico inmunosupresor.
2. 2. Formulación farmacéutica caracterizada porque comprende : (a) entre el 0,01 y el 10% en peso (en relación a la masa total) de un macrociclo lactona tricíclico inmunosupresor , (b) entre el 5 y el 32% en peso (en relación a la masa total) de un disolvente seleccionado entre: carbonatos cíclicos, alcohol bencílico y dimetiisulfóxido (DMSO) o mezclas de estos disolventes, (c) entre el 50 y el 75% en peso (en relación a la masa total) de éteres de glicol, (d) entre el 0,01 y el 0,75% en peso (en relación a la masa total) de antioxidantes fenólicos, (e) entre el 0 y el 7,5% en peso (en relación a la masa total) de triglicéridos o esteres de alcoholes dihídricos, (f) entre el 0 y el 7,5% en peso de glicoles de cadena corta que atraen la humedad, o que se unen a la humedad.
3. 3. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un macrociclo lactona tricíclico inmunosupresor seleccionado entre: tacrolimo, pimecrolimo, sirolimo y ascrolimo.
4. 4. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende tacrolimo.
5. 5. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizada porque comprende carbonato de etileno.
6. 6. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende carbonato de propileno.
7. 7. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende monoetiléter de dietilenglicol.
8. 8. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende monoetiléter de dipropilenglicol.
9. 9. Uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el control de enfermedades cutáneas en animales .
10. 10. Uso de un macrociclo lactona tricíclico inmunosupresor para la producción de una formulación farmacéutica de aplicación puntual para el control de enfermedades cutáneas en animales.