ES2588770T3

ES2588770T3 - Derivados de benzoquinona para el tratamiento de enfermedades oculares mitocondriales

Info

Publication number: ES2588770T3
Application number: ES11748898.1T
Authority: ES
Inventors: Achim Feurer; Nuri Gueven; Barbara Hoffmann-Enger; Michael Erb; Holger Deppe; Robert Dallmann; Roman Haefeli; Fabrice Heitz
Original assignee: Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Current assignee: Santhera Pharmaceuticals Schweiz GmbH
Priority date: 2010-08-16
Filing date: 2011-08-16
Publication date: 2016-11-04
Anticipated expiration: 2031-08-16
Also published as: PL2605769T3; EP2605769B1; SI2605769T1; PT2605769T; WO2012022468A2; HUE030595T2; SMT201600345B; HRP20161407T1; CY1118134T1; RS55173B1; WO2012022468A3; DK2605769T3; EP2605769A2

Abstract

Compuesto representado por la siguiente formula general (I)**Fórmula** y los enantiomeros, tautomeros, solvatos o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es un sustituyente representado por la formula (II):**Fórmula** en la que R5 y R6 son ambos atomos de hidrogeno, o R5 es un atomo de hidrogeno y R6 es un grupo etilo, o R5 y R6 son ambos grupos metilo, R2 es un grupo metilo, R3 es un grupo metoxilo, y R4 es un grupo metoxilo; para su uso en el tratamiento de una enfermedad mitocondrial, en la que la enfermedad mitocondrial se selecciona del grupo que consiste en neuropatia optica hereditaria de Leber (NOHL), atrofia optica autosomica dominante (AOAD), degeneracion macular, glaucoma, retinopatia, cataratas y drusas del disco optico (DDO).

Description

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encontrado que los compuestos de fórmula (I) que son eficaces como moduladores de enfermedades mitocondriales pueden aliviar los síntomas de EM-PP.

Preparación

Tal como se establece en otra parte de la solicitud, los métodos de preparación para los compuestos de fórmula (I) se describen en la bibliografía de patentes así como en la bibliografía científica.

Con respecto a la preparación del compuesto ID, el método general descrito en el documento EP-A-0038674 para la preparación del ácido carboxílico correspondiente (COOH en vez de CH2OH) no puede usarse para la preparación del compuesto ID ya que la reducción de la función carboxilo conduciría también a una reducción simultánea del sistema de quinona. En el documento US4139545 (Takeda) se describe un análogo con una cadena de hexametileno en vez de un decametileno, que se cita en el documento EP-A-0038674. Sin embargo, esta ruta resultó que suministraba resultados insatisfactorios en cuanto al tratamiento final de las mezclas de reacción y los rendimientos. Se ha encontrado que el compuesto ID puede prepararse mediante el siguiente método de preparación novedoso (esquema 1).

Esquema 1

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Tal como puede tomarse del esquema 1, se hace reaccionar 2,3,5-trimetilfenol con cloruro de metilsebacoílo en presencia de un catalizador tal como cloruro de aluminio en un disolvente tal como 1,1,2,2-tetracloroetano (etapa 1) seguido por una reducción con un agente reductor tal como zinc amalgamado en un disolvente tal como tolueno (etapa 2). Se reduce el éster obtenido con un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como tetrahidrofurano (etapa 3). La reacción con nitrosodisulfonato de potasio en presencia de una base tal como un hidróxido de potasio produce el compuesto ID final (etapa 4).

Sales

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, calcio, litio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de farmacéuticamente bases orgánicas no tóxicas aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas que se producen de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N‘-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, malónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, propiónico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, fumárico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.

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Se entenderá que, tal como se usa en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula (I) pretenden incluir también las sales farmacéuticamente aceptables.

Administración

Los compuestos de fórmula (I) se formulan preferiblemente en una forma de dosificación antes de la administración. Por consiguiente la presente invención también incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y un portador farmacéutico adecuado.

El/los portador(es) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatible(s) con los demás componentes de la composición y no perjudiciales para el receptor del/de los mismo(s). La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Pueden usarse cualquiera de las técnicas, portadores, y excipientes bien conocidos según sea adecuado y se entienda en la técnica; por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de manera conocida en sí misma, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o compresión.

Puede emplearse cualquier vía de administración para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano una dosificación eficaz de un compuesto de fórmula (I).

Las vías de administración adecuada incluyen administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y trastorno del receptor.

En una realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la vía de administración es oral. En otra realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la vía de administración es ocular tópica. En otra realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la vía de administración es una inyección intraocular. En otra realización preferida en combinación con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, la vía de administración es un implante de depósito intraocular.

Formulación e intervalos de dosis

Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo (“principio activo”) con el portador que constituye uno o más componentes auxiliares. Generalmente, las formulaciones se preparan poniendo en asociación el principio activo uniforme e íntimamente con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformando el producto para dar la formulación deseada.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. El principio activo puede presentarse además como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.

Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas duras compuestas por gelatina, así como cápsulas selladas blandas compuestas por gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Pueden producirse comprimidos mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos obtenidos por compresión sometiendo a compresión en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes de lubricación, tensioactivos o dispersantes. Pueden producirse comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse de modo que proporcionen la liberación lenta o controlada del principio activo en los mismos.

Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o en suspensión en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Los núcleos de gragea están dotados de recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse disoluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de

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1.: a>0 C(t)=C1 + (C2-C1)<*>{ (exp(a*t/T)-1) / (exp(a)-1

2.: a=0(línea) C(t)=C1 + (C2-C1)*(t/T)

3.: a<0 C(t)=C1 + (C2-C1)*{ (exp{|a| (1-t/T) }-1) / (exp|a|-1) } C1: Valor inicial de [B(C,D).Conc.] C2: Valor final de [B(C,D).Conc.] (Debe ajustarse mediante el programa de CL) -10 -10

Ejemplos

Síntesis del compuesto ID: Producto intermedio IDa):

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A una disolución de 2,3,5-trimetilfenol (0,5 g, 1 eq.) en 1,1,2,2-tetracloroetano (15 ml) se le añadió una disolución de cloruro de aluminio (1,22 g, 2,5 eq.) y cloruro de metilsebacoílo (1,03 g, 1,2 eq.) en 1,1,2,2-tetracloroetano (5 ml) a 0ºC bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a 140ºC durante 24 h y se hidrolizó a 0ºC con agua (10 ml) y una disolución de ácido clorhídrico 2 N (10 ml). Se extrajo la disolución con acetato de etilo (20 ml). Después de la separación de fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 X 20 ml), se combinaron las fases orgánicas y se eliminaron los disolventes a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo-ciclohexano).

Producto intermedio IDb):

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En un matraz de fondo redondo, se agitaron zinc (13 g, 11 eq.), cloruro de mercurio (1,3 g, 0,26 eq.), agua (15 ml) y ácido clorhídrico conc. (0,15 ml) durante 5 min y se decantó la disolución. Se lavó el zinc con agua y se transfirió a un nuevo matraz de fondo redondo limpio. A este zinc amalgamado, se le añadieron agua (2 ml), ácido clorhídrico conc. (10 ml), tolueno (10 ml) y el producto intermedio IDa (6 g, 1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 140ºC durante 3 días. Se le añadió la misma cantidad de zinc amalgamado que anteriormente y se agitó la mezcla de reacción durante 3 días adicionales a 140ºC. Se transfirió la mezcla de reacción a un embudo de separación, y se transfirió la fase orgánica obtenida a un nuevo matraz de fondo redondo limpio. A esta mezcla de reacción, se le añadieron agua (0,5 ml), ácido clorhídrico conc. (2 ml), y zinc recién activado (2 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 días adicionales a 140ºC. Se decantó la disolución del zinc sin reaccionar y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico combinado con disolución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 M (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo-ciclohexano).

Producto intermedio IDc):

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Claims

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