ES2586588T3 - Derivados tricíclicos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** donde: R1 es hidrógeno, halógeno o un grupo seleccionado de amino, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; X es un enlace sencillo o un radical divalente seleccionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -O-, -S-, -SO2- y -OSO2- , en donde R' es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; uno de Y y Z es nitrógeno y el otro es N-R3, donde R3 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo o es un grupo - (CH2)n-, donde n es 2 o 3, formando un anillo con R2, o Y es oxígeno y Z es nitrógeno, o Y es nitrógeno y Z es oxígeno; R2 es un grupo seleccionado de -NR"R"', -N(OR"')R" y OR", donde R" y R'" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R" y R'" pueden formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde cualquiera de los grupos anteriores R1, R2, R3, R', R" y R"' puede estar opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, con uno o más grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, independientemente seleccionados de: halógeno, nitro, oxo (>=O), ciano, alquilo C1-C6, alquilo perfluorado, alcoxi perfluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil-alcoxiimino, alquilsulfonilamino, 40 arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato; y, a su vez, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar además sustituido con uno o más de los grupos mencionados.

Description

Derivados ¡ricíclicos, procedimiento para su preparación y su uso como inhibidores de quinasa

5 CAMPO TÉCNICO

la presente invención se refiere a derivados triciclicos, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento del cáncer y trastornos de proliferación celular.

10

Por lo tanto los compuestos de esta invención son útiles, en el tratamiento de enfermedades causadas por la actividad de proteína quinasa desregulada. La presente invención también proporciona procedimientos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y describe procedimientos para tratar enfermedades usando composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

15 ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

El mal funcionamiento de las proteína quinasas (PKl es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran proporción de los oncogenes y protoncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. las actividades potenciadas de las

20 PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como la hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociadas con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis postquirúrgica.

las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. las PK también

25 pueden tener una función principal en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general al malfuncionamiento o desregulación de las PK véase, por ejemplo, Biology 1999, 3, 459 465 Y Carcinogenesis 2008, 29, 1087-1091.

30 El uso de inhibidores mitóticos en la terapia del cáncer es una estrategia clínica ampliamente aceptada para el tratamiento de una amplía variedad de cánceres humanos. los taxanos (paclítaxel y docetaxel) y los alcaloides de la vinca (p. ej., vincristina y vinblastina) funcionan estabilizando o desestabilizando microtúbulos con consecuencias catastróficas en las células que avanzan por la mitosis. Son productos terapéuticos de primera línea para varios tipos de tumores y de segunda línea en los cánceres de ovario, mama, pulmón, vejiga y esófago refractarios a

35 cisplatino (taxanos). Sin embargo, debido a la función de los microtúbulos en procedimientos tales como el movimiento celular, fagocitosis y transporte axonal, con estos agentes se observan con frecuencia algunas toxicidades tales como neuropatía periférica. El avance a través de la mitosis es un requisito de todas las células que proliferan y por lo tanto las terapias para e[ cáncer que tienen nuevos objetivos en [a mitosis, en general se pueden aplicar a una amplia variedad de tipos de tumores.

40

A[gunas proteinas quinasas tienen funciones en la orquestación del ciclo celular y algunas de ellas ya son Objeto de las terapias dirigidas en el marco oncológico, incluyendo Cdk-2 y Aurora-A. la fidelidad de la mitosis es de gran importancia y existen varios "puntos de control en las células normales para mantener la integridad de los cromosomas durante el ciclo celular.

45

El punto de control del ensamblaje del huso (SAC) es específicamente necesario para la segregación de cromosomas adecuada en las dos células hijas tras la división celular. Asegura que las cromátidas hermanas alineadas en la placa metafásica no se separan antes de la unión bipolar de todos los cromosomas duplicados al huso mitótico (Revisado en Musacchio A. y Salman D. Nat Rev Mol Cel! Bio/, May; 8(5): 379-93, 2007).

Incluso un solo cromosoma no alineado es suficiente para producir la señal de SAC, es una ruta estrechamente regulada que finalmente produce la inhibición de la anafase que promueve la poliubiquitinación mediada por el complejo promotor de anafaseJciclosoma (APCIC) y degradación de los dos componentes mitóticos clave: la ciclina 61 y la securina. la serurina se requiere específicamente para lograr la separación de las cromátidas hermanas y la transición de anafase,

55 en lugar de que la ciclina 61 inactive la quinasa mitótica primaria CDK1 que promueve la salida mitótica (Revisado en Musacchio A. y Salmon D. Nat Rev Mol Cell Biol, May; 8(5): 379-93, 2007).

Ya se ha identificado un grupo grande de proteínas que tienen una función en las funciones de SAC: la quinasa MPS1 humana (huso monopolar 1 l, conocida también como TIK, tiene verdaderamente una función principal. la

60 MPS1 es una tirosina y serinaltreonina quinasa doble altamente conservada de levaduras a mamíferos. El genoma humano codifica solo un miembro de la familia de genes MPS1, que no tiene una alta similitud de secuencia con otras proteínas quinasas.

la MPS1 es una enzima reguladora del ciclo celular que es regulada por aumento y adivada en la mitosis tras 65 fostorilación (Stucke VM, y col., Embo J. 21 (7): 1723, 002).

En Saccharomyces cerevisiae, MPS1 controla la duplicación del cuerpo polar del huso (V'Iiney M. y col., J. Gel! Bio/. 114:745, 1991), ensamblaje del huso (Jones, M.H. y col., Curro Biol. 15: 160, 2005) Y el punto de control de ensamblaje del uso (Weiss y Winey, J. Gel/. Biol. 132:1 11, 1996). En su lugar, en eucariotas superiores la actividad de la MPS1 quinasa está principalmente implicada en la regulación y funciones del SAG (Jelluma. N. y col., Ce1l132:

233, 2008).

los experimentos con ARN de interferencia indican que en ausencia de MPS1, las funciones de SAC están comprometidas: la duración mitótica se reduce y las células se dividen rápidamente sin alineamiento de la placa metafásica, lo que finalmente produce aneuploidización aberrante, catástrofe mitótica y deja de ser compatible con la supervivencia celular (Jelluma N. y col., Ce1!132: 233, 2008; Tighe A. y col., J. Cell Bio/. 2008; Jelluma N. y col., P/os ONE 3 (6): e2415, 2008). Además, para apoyar estos resultados, se ha descrito una molécula pequeña inhibidora de MP81 competidora por ATP, y aunque no tiene un perfil de selectividad definido, se ha mostrado que es capaz de inactivar las funciones del SAC, inactivar la parada mitótica mediada por nocodazol y taxol y promover la muerte celular, principalmente en lineas celulares tumorigenas (8chmidt y col., EMBO Rep, 6(9): 866, 2005).

A pesar de que la mayoría de los tumores son aneuploides, nunca se ha encontrado una MPS1 mutada en un cáncer, por el contrario, se ha encontrado su regulación por aumento en una serie de tumores de distintos orígenes como cáncer de vejiga, de tiroides, mama y próstata anaplásicos (Yuan B. y col, C/in, Cancer Res., 12(2): 1121, 2006). Además, se ha encontrado en la firma de expresión de los 25 genes principales expresados en exceso en la

CIN (inestabilidad cromosómica) y en tumores aneuploides que predicen el desenlace clínico en el cáncer de mama y de pulmón, meduloblastoma, glioma, mesotelioma y linfoma (Carter S. L. y col., Nat. Genet. 38 (9): 1043, 2006). Finalmente, su expresión es muy elevada en tumores metastásicos y se ha enconlrado que se expresa en exceso en cáneeres de mama con mutaciones en p53 (Bertheau P. y col.. Plos Med. 4(3): egO. 2007).

Junto con el hecho de que también se ha encontrado una regulación por aumento de otros componentes del SAC, como MA02, BUBR1 o BUB1, en diferentes tumores (De Career G. y col., Curro Med. Chem. 14(9): 969, 2007), parece que las funciones del SAC podrían ser necesarias y esenciales para manlener la capacidad de segregación de las células tumorales con alta tasa de aneuploidía, y se prevé, en particular, la selectividad tumoral de los inhibidores del SAC para tumores de alta tasa de aneuploidia como los carcinomas de colon, pulmón y mama (Kops

G. J. Y col., Nat. Rev. Caneer, 5: 773, 2005).

Finalmente, se ha mostrado que la inducción masiva de aneuploidía y la des regulación del SAC reducen la tumorigénesis en ralones propensos a tumores, lo que sostiene la hipótesis de que la inhibición del SAC podría conferir inhibición del crecimiento tumoral C:Neaver y col., Cancer Cel! 11(1): 25, 2007). Por lo tanto, por estas razones, la atenuación farmacológica de MPS1 puede tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de varios cánceres diversos.

Originalmente identificadas por mutagénesis provírica en un modelo de linfoma de ratón, las PIM (PIM1, PIM2 y/o PIM3 a lo largo de esta memoria descriptiva) son proteína-serinaltreonina quinasas. Las PIM son expresadas en

poca cantidad en tejidos normales y expresadas en exceso o incluso mutadas en un número discreto de cánceres humanos, incluyendo linfoma, leucemia, cánceres de próstata, páncreas y gástriCO [Shah y col. Eur. J. Caneer, 44, 2144-51, (2008)].

Las PIM quinasas son constitutivamente activas y su actividad mantiene el crecimiento y superveniencia de células tumorales in vitro e in vivo por la modificación de un número creciente de sustratos comunes así como específicos de isoforma, incluyendo varios reguladores del ciclo celular y mediadores de apoptosis. PIM1 pero no PIM2 parece que también media el retorno y migración de células hematopoyéticas normales y malignas regulando la expreSión del receptor de quimioquinas de la superficie [Brault y col. Haematologica 95 1004-1015 (2010)].

Hay cada vez más pruebas de que las PIM1 y PIM2 quinasas pueden estar implicadas en mediar los efectos oncogénicos de oncogenes asociados a leucemias mieloides agudas (AML). En particular, la función oncogénica de las mutaciones de FL T3 (mutaciones ITO y KO, presentes en 30% de AML) ylo translocaciones que implican el gen MLL (que ocurre en 20% de las AML), [Kumar, y col. J. Mol. Bial. 348, 183-193, (2005)]. PIMl es más expresada en células de AML transformadas por FL T3-ITO que en células de la médula ósea de tipo natural. Los datos sugieren que la inhibición de PIM1 así como de PIM2 puede mediar la muerte dependiente de FL T3-1T0 en células de AML.

Es interesante, que las células transformadas por las mutaciones de FL T3 que confieren resistencia a moléculas pe<l.ueñas inhibidoras de tirosina quinasa, todavía eran sensibles a la inactivación génica de PIM2, o PIM1 y PIM2 por ARNi, [Kim y col., Blood 105, 1759-67, (2005)].

Además, se ha descrito que PIM2 es expresada en exceso y está asociada con el avance de varios tumores malignos que se originan a partir del linaje de linfocitos B tales como leucemia linfocitica crónica (CLL), linfoma difuso de linfocitos B grandes (OLBCL), linfoma de células del manto (MCL) o mieloma (Cohen y col. Leuk. Lymphoma 94 51 2004, Hultmann y col. Leukemia 20 1774 (2006)].

Es interesante ver que parece que las PIM y AKT/PKB tienen funciones parcialmente redundantes en la mediación

del crecimient0.x sugervivencia de células hematapoyétieas, lo más probablemente debido a sustratos que soplan

AFlI IPI

como BAO, p21 , p271<IPI o CoVTpl-2 [Choudhary y col., Mol Celf. 36 326-39 (2009)J.

Se ha mostrado que las PIM quinasas controlan la proliferación y supervivencia resistentes a la inhibición de mTOR

5 (rapamicina). Por lo tanto, una combinación de moléculas pequeñas inhibidoras que se dirigen a varias quinasas de sUllervivencia puede ser esencial para una poderosa plataforma terapéutica para el cáncer [Amaravadi R., y col. J. G/in. Invest. 2005, 115 (10) 2618-24]. La síntesis de proteínas oncogénicas a traves de la proteína 1 de unión a elF4E (4E-BP1 ) parece que es independiente de mTOR y controlada por PIM-2. Estas observaciones sugieren que el complejo de inicio de traducción de elF4F oncogénico podría ser bloqueado con moléculas pequeas inhibidoras

10 de PIM2 [Tamburini J. y col. Blood 2009, 114 (8), 1718-27 Y Brault L. y col. Haematologica 2010, 95 (6) 1004-1015].

Se describen derivados de tetrahidrobenzociclohepteno conocidos en la técnica como agentes inmunosupresores y para el tratamiento y prevención de afecciones inflamatorias, trastornos alérgicos y trastornos inmunitarios, en el documento W02009/089305.

15

Se describen derivados de tetrahidracicloheptapirimidina conocidos en la técnica 00110 inhibidores de proteina quinasas en el documento W02005l037843.

A pesar de estos desarrollos, todavía son necesarios agentes eficaces para dichas enfermedades.

20

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

Los autores de la presente invención ahora han descubierto que los compuestos de fórmula (1), descritos a continuación, son inhibidOfes de quinasa y por lo tanto son útiles en terapia como agentes antitumorales y en términos tanto de

25 toxicidad como de efedos sea.mdaoos carecen de los inconvenientes mencionados asociados con los fármacos antlumorales actualmente disponibles.

Por oonsiguiente, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto tricídioo sustituido de fórmula

(1)

30

imagen1

doode:

R1 es hidrógeno, halógeno o grupo seleccionado de amino, alquilo C1-Ce lineal o ramificado, cicloalQuilo C3-Cr, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

X es un enlace sencillo o un radical divalente seleccionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CO-NH-, -0-, -S-, -SOz-, y OS02-, donde R' es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-Cr,

40 cidoalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

uno de Y y Z es nitrógeno y el otro es N-R3, donde R3 es hidrógeno ° un grupo seleccionado de alquilo C1-Ce lineal ° ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo ° es un grupo (CH2)n-, donde n es 2 ° 3, formando un anillo con R2, o

45 y es oxigeno y Z es nitrógeno, o

y es nitrógeno y Z es oxigeno;

50 R2 es un grupo seleccionado de -NR"R'·, -N(OR·')R" y OR", donde R" y R'" son, cada uno independientemente, hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-Ce lineal ° ramificado, cidoalquilo C3-C7. cicloalquilalquilo, arilo, arilalQuilo, heterociclilo y heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R" y W' puede formar un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 mien1brOS, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O Y S;

imagen2

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R', R" Y R'" puede estar opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus

posiciones libres, con uno o más grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, independientemente seleccionados de: halógeno, nitro, oxo (=0), ciano, alquilo Cl-Cti, alquilo perfluorado, alcoxi perfluorado, alQuenilo, alQuinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C7, hidroxi, alcoxi, ariloxi, helerocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonil0, heterocicliloxicarbonilo, arnno, ureido, alquilam"o. dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterocidilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocidilaminocarbonilo,

alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilo, alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino,

heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo,

heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonib, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo,

arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, ariltio, alquiltio, fosfonato y alquilfosfonato; y, a su vez, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar además sustituido con uno o más de los grupos mencionados antes.

La presente invención también proporciona procedimientos de sintesis de derivados Iriciclicos sustituidos, representados por la fórmula (1), preparados por un prOcedimiento que consiste en transformaciones sintéticas

estándar e isómeros, taut6meros, hidratos, solvatos, complejos, metabolitos, profármacos, vehículos, N-óxidos.

La presente solicitud describe un procedimiento para tratar enfermedades causadas y/o asociadas con la actividad de proteína quinasa desregulada, en particular de ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, COC7/DBF4, CDK2ICYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2. FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1,

IKK2, IR. JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alfa, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PIM3, PKAalfa, PKCbe:a, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, más en parlicular MPS1, PIM1, PIM2, PIM3.

Un procedimiento preferido es tratar una enfermedad causada por '110 asociada con la actividad de proteína quinasa

desregulada, del grupo que consiste en cáncer, trastomos prolnerativos celulares, infecciones víricas, trastomos autoinmunilarios y neurodegenerativos.

airo procedimiento preferido es tratar tipos especificos de cáncer que induyen, pero no se limitan a: carcinoma, tal como de vejiga, mama, colon, riñón, higado, pulmón, incluyendo cancer de pulmón de células pequefias, esófago,

vesicula biliar, ovario, pancreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, induyendo leucemia, leucemia linfocllica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linforna de linfocitos B, linforna de linfocitos T, linfarna de Hodgkin, linfarna no Hodgkiniano, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mieloide aguda y crónica, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendO fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sis:ema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides, sarcoma de Kaposi y mesotelioma, tumores con alta tasa de aneuploidía y tUlrores Que expresan en exceso el punto de control mitótico.

Otro procedimiento preferido es tratar trastomos de proliferación celular específicos tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna prostática, poliposis adenomatosa familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posQuirúrgica.

airo procedimiento preferido es para Iratar enfermedades y lrastomos inmunitarios asociados a células, lales como enfermedades inflamatorias y autoinmunilarias, por ejemplo, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sislémico, enfermedades inflamatorias del intestino (EII), enfermedad de Crohn, sindrome del intestino irritable, pancreatitis, colitis ulcerativa, diverticulosis, miastenia gravis, vasculilis, psoriasis, esclerodermia, asma, alergia, esclerosis sistémica, vitíligo, artritis tal como osteoartritis, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante_

Otro procedimiento preferida es para tralar infecciones viricas, en particular para prevenir er desarrollo de SIDA en individuos infectados por el VIH.

Otro procedimiento preferido es para tratar trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Par1<.inson y enfermedad de Hunlington.

Además, la presente socitud también describe la inhibición de la angiogénesis tumoral y metástasis, asi como el tratamiento del rechazo de trasplante de órganos y enfermedad de injerto contra huésped.

la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), como se ha definido antes, y uno o más excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

5 La presente invención proporciona además una composición farmaceulica que comprende un compuesto de fórmula (1) en combinación con tratamientos antineoplásicos conocidos, tales como terapia con radiación o régimen de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilant€S, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interlerón, inhibidores de ciclooxigenasa (p. ej., inhibidores de COX-2), inhibidores de metaloproteasas de la matriz, inhibidores de telomerasa,

10 inhibidores de tirosina quinasa, agentes anti-receptores de factores de crecimiento, agentes anti-HER, agentes antiEFGR, agentes antiangiogénicos (p. ej., inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales ras-raf, inhibido res del ciclo celular, oltOs inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa 1, inhibidores de la topoisomerasa 11, y similares.

15 la presente invención describe además un procedimiento in 'litro para inhibir la actividad de proteína quinasa, que comprende poner en contacto la quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1) como se ha definido antes.

Además, la invención proporciona un producto o kit que comprende un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo

20 farmacéutica mente aceptable, como se ha definido antes, o composiciones farmacéuticas del mismo y uno o más agentes quimioterapéuticos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuerJcial en terapia antneoplásica.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente

25 aceptable, como se ha definido antes, para usar como un medicamento.

Finalmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéutica mente aceptable, como se ha definido antes, para usar en un procedimiento de tratamiento del cáncer.

30 Salvo que se especifique de otra forma, cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (1) por sí mismos, así como a cualquier compoSición farmacéutica de los mismos o a cualquier tratamiento terapéutico que los comprende, la presente invención induye todos los hidratos, solvatos, complejos, vehículos, N-óxidos y sales farmacéutica mente aceptables de los compuestos de esta invención.

35 En otras palabras, si se obtienen fácilmente a partir de los compuestos de fórmula (1) como se ha definido antes, sus isómeros, tautómeros, hidratos, solvatos, complejos, vehleulos y N-óxidos también son objeto de la presente invención.

Un metabolito de un compuesto de fórmula (1) es cualquier compuesto donde se conviene este mismo compuesto de fórmula (1) in vivo, por ejemplo, tras administración a un mamífero que to necesite. Sin embargo, tipicamente, sin

representar un ejemplo limitante, tras la administración de un compuesto de fórmula (1), este mismo derivado se puede convenir en una variedad de compuestos, por ejemplO incluyendo derivados más solubles como derivados hidroxilados, que son fácilmente excretados. Por lo tanto, dependiendo de la ruta metabólica donde esto se produce, cualquiera de estos derivados hidroxilados se puede considerar como un metabolito de los compuestos de fórmula (1).

45 los profármacos son cualesquiera compuestos unidos covalentemente, que liberan in vivo el fármaco original activo de acuerdo con la fórmula (1).

los N-óxidos son compuestos de fórmula (1) en donde el nitrógeno y oxigeno están unidos por un enlace dativo.

50 Si está presente un centro estereogénico u otra forma de un centro isomérico en un compuesto de la presente invención, se pretende que todas las formas de dicho isómero o isómeros, incluyendo enantiómeros y diastereois6meros, estén cubiertas en el presente documento.

los compuestos que contienen un centro estereogénico se pueden usar como una mezcla racémica, una mezcla

55 enriquecida en un enantiómero, o la mezcla racémica se puede separar usando técnicas bien conocidas y se puede usar un enantiómero individual solo. En los casos donde los compuestos tienen dobles enlaces carbono-carbono insaturados, tanto el isómero cis (Z) como trans (E) están dentro del alcance de esta invención.

En los casos donde tos compuestos pueden existir en forma de tautómeros, tal como tautómeros eeto-enólicos, cada

60 forma tautómera se contempla como que está incluida en esta invención exista en equilibrio o predominantemente en una forma.

En el caso donde Y es N-R3 y Z es N, el compuesto de la presente invención tiene la fórmula general (la); en el caso donde Y e:;¡ N y Z es N-R3, el compuesto de 1i:J pre:;¡ente invención tiene 1i:J fórmula gel1t!ral (lb); en el caso donde Y

65 es O y Z es N, el compuesto de la presente invención tiene la fórmula general (le); en el caso donde Y es N y Z es

O, el compuesto de la presente in .... ención tiene la fórmula general (Id), a continuación:

imagen3

El lérmino "arilo· incluye hidrocarburos carbocíclicos o heterocíclicas con 1 a 2 restos de anillos, oondensados o unidos entre sr por enlaces sencillos, donde al menos uno de los anillos es aromático; si está presente. cualquier

15 hidrocarburo heterocidico aromático denominado también grupo heteroarilo, comprende un anillo de 5 a 6 miembros, con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O Y S.

Los ejemplos de grupos arilo de acuerdo con la invención son, por ejemplo, fenilo, bifenilo, Q-o j3-naftilo, dihidronaftilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofuranoilo, pirrolilo, imidazotilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, mcazolilo,

20 isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, quinoxalinilo, benzodioxolilo, indanilo, indenilo, tri3zolilo, y similares.

Con el término heterocicljlo" (también conocido como Mheterocicloalquilo") se pretende indicar un anillo carbociclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, donde uno o más átomos de carbono se sustituyen por

25 heteroátomos tales romo nitrógeno, oxigeno y azufre. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclilo son, por ejemplo, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, tiazolina, tiazolidina, dihidrofurano. tetrahidrofurano, 1.3-dioxolano. piperidina. piperazina. morfolina y similares.

Con el término "cicloalquilo C:rC7" se pretende indicar, salvo que se indique de otra forma, anillo monocíclico de 3 a

7 miembros todos carbonos, que puede contener uno o más dobles enlaces pero no liene un sistema de electrones TI completamente conjugado. Los ejemplos de grupos cidoalqui'o, sin limitación, son cidopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano. ciclctlepteno, cicloheptadieno.

Con la expresión "alquiio CI-Ce lineal o ramificado·, que abarC<3 por lo tanto alquilo CI-C4, se pretende indicar 35 cualquiera de los grupos tales como. por ejemplo, metilo, etilo. n-propilo. isopropilo. n-bulilo. isobutilo, tere-butilo.

sec-butilo, n-penlilo, n-hexilo, y similares.

Con la expresión -alquenilo C2-(4¡lineal o ramificado se pretende indicar cualquiera de los grupos tales como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, y similares.

Con la expresión alquin;lo GrCs lineal o ramificado· se pretende indicar cualquiera de los grupos tales como, elinilo,

5 2-propinilo, 4-penlinilo, y similares.

De acuerdo con la presente invención y salvo que se indique otra oosa, cualquiera de los grupos R1. R2, R3, R', R-Y R'" imagen2 puede estar opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, con uno o más grupos, por ejemplo de 1 él 6 grupos, independientemente seleccionados de: halógeno, nitro, oxo (=0), ciano, alquilo C,-Ct!, alquilo

10 perfluorado, alcoxi perfluorado, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalquilo erC7, hidroxi, alcoxi, arilol{i, heterocicliloxi, metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, heterocictilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cidoalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterocicJilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,

15 dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocictilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonilalcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciclDalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heterociclilaminosulfonilo, arillio, alquillio, fosfonato y alquilfosfonato.

20 A su vez, cuando sea adecuado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar además sustituido con uno o más de los grupos mencionados antes.

En relación con esto, con el término halógeno se pretende indicar un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

25

Con el término -ciano" se pretende indicar un resto -CN.

Con el término nitro" se pretende indicar un grupo -NOz.

Con el término alquenilo o "alquinilo" se pretende indicar cualquiera de los grupos alquilo Cz-Ge lineales o ramificados mencionados antes, que además llevan un doble o triple enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo o alquinilo de la invención son, por ejemplo, vinilO, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3butenilo, 2-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 2-propynilo, 4-pentinilo, y similares.

35 Con la expresión "alquilo polifluorado· o "alcoxi polifluorado" se pretende indicar cualquiera de los grupos alquilo o alcoxi e1-Ce lineales o ramificados anteriores, que están sustituidos con más de un átomo de -núor, tal como, por ejemplu, IlinuorulT1elilu, IriOuuruelilo, 1,1,1 ,3,3,3-hexanuurupropilu, IriOuururneloxi y sirnilares.

Con los términos "alcoxi", "ariloxi", "heterocicliloxi" y derivados de los mismos, se pretende indicar cualquiera de los

40 grupos alquilo Cl-CS, arilo o heterociclilo unidos al resto de la molécula por un átomo de oxígeno (-0-).

A partir de todo lo anterior, está claro para el experto en la materia que cualquier grupo cuyo nombre sea un nombre compuesto tal como, por ejemplo, arilamino, debe considerarse construido de forma convencional por las partes de las cuales deriva, p. ej., por cualquier grupo amino que está además sustituido con arilo, donde el arilo es como se

45 ha definido antes.

Igualmente, cualquiera de los términos tales como, por ejemplo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilamino, cicloalquiloxicarbonilo y similares, incluyen grupos donde los restos alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo C3-er y heterociclilo son como se han definido antes.

50 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, p. ej., ácido nítrico, c1mhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glic6lico, fumárico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, melanosulf6nico, iseti6nico y salic1lico. Preferiblemente, la sal de adición de ácido de los

55 compuestos de la invención se selecciona entre sales de hidroclonro o mesilato.

Las sales farmacéuticamenle aceptables de los compuestos de fórmula (1) también incluyen las sales con base inorgánicas u orgánicas, p. ej., hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, en especial de sodio, potasio, calcio, amonio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina,

60 etilamina, dietilamina, trietilamina, piperidina y similares.

Los oompuestos preferidos de fórmula (1) son 105 compuestos donde:

X es un grupo -NH-y R2 es un grupo seleccionado de -NHR", -N(OR"')R" y _ORo, donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo Cl-Co lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C?, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, helerociclilo y

65 heterociclilalquilo; donde cualquiera de los grupos R2, R" Y R'" puede estar opcionalmente sustituido como se ha

definido antes, y Rft., Y, Z, R 1 Y R3 son como se han definido antes.

Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (1) donde X es un grupo -0-y R2 es un grupo seleccionado de -NHR", -N(OR'")R" y -DR", donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo el-Ce lineal o

5 ramificado, cicloalquil0 C:r-C7. cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, helerociclilo y heterociclilalquilo; donde cualquiera de los grupos R2, R" Y R'" puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes, y R"', Y, Z, R1 y R3 son como se han definido anles.

Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (1) donde X es un grupo -s. y R2 es un grupo

10 seleccionado de -NHW, -N(OR'")R" y -OR", donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo el·Ce lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo: donde cualquiera de los grupos R2, W y R' puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes, y R', Y, l, R1 Y R3 son como se han definido anles.

15 Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (1) donde X es un enlace y R2 es un grupo seleccionado de -NHR, -N(OR"')R y -OR, donde R es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo Cl-CA; lineal o ramificado, cicloalquilo CJ-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo: donde cualquiera de los grupos R2, R Y R'" anteriores puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes, y R"', Y, l, R1 Y R3 son como se han definido antes.

20 Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (1) donde X es un grupo -NH-y R2 es un grupo -NHR o -t4(OR"')R" donde W es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C¡-C4 lineal o ramificado y arilo; y R"', Y, Z, R 1 Y R3 son como se han definido antes.

25 Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (1) donde X es un grupo -0-y R2 es un grupo -NHR" 0N(OR')W donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo CI-C. lineal o ramificado y arilo; donde cualquiera de los grupos R2, W y R'" anteriores puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes, y R"', Y, l, R1, R3 son como se han definido antes.

30 Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (1) donde X es un grupo -S-y R2 es un grupo -NHR" oN(OR"')R" donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo CI-C. lineal o ramificado y arilo; donde cualquiera de los grupos R2, W y R'" anteriores puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido antes, y R"', Y, l, R1, R3 son como se han definido antes.

35 Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (1) donde X es un enlace y R2 es un grupo -NHW o N(OR"')R donde W es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo CI-C. lineal o ramificado y arilo; donde cualquiera de los grupos R2, R" Y R'" anteriores puede eslar opcionahnenle sustituido como se tia definido antes, y RO', Y, l, R1, R3 son como se han definido antes.

Otros compueslos preferidos son los compueslos de fórmul3 (1) donde R2 es NH y R3 es un grupo -(C-·h).,-, donde n es 2 o 3, es decir, compuestos de fórmula (lb1) Y (lb2):

imagen2

(lb1) (lb2)

donde

x y R1 tienen cualquiera de los significados definidos en la formula (I).

Otros compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I) donde R2 es O y R3 es un grupo

-(C-h).,-, donde n es 2 o 3, es decir, compuestos de fórmula (lb3) y (1b4):

imagen4

d)piimidina-3-carboxamida

18) 9-{[2-meloxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-melil-N-[( 1 S}-2-(morfolin-4-il}-1-feniletil]-1 ,4 ,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

5

19) 9-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2-etil-6-melilfenil)-1-melil-1 ,4 ,S,6-tetrahidropirazolo(4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2d)piimidina-3-carboxamida

20) N-(2,6-dimetilfenil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-jl)fenil)amino }-1-metil-1 ,4,5,6

1 O tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

21 ) 9-{[4-( dimetilamino }-2-metoxifenil]amino}-N-(2.6-dimetilfenil )-1-metil-1 ,4 ,S,6-tetrahidropirazolo(4' ,3':6. 7jciclohepta[ 1 ,2d]piimidina-3-carboxamida

15 22) N-(2,6-dietilfenil)-9-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenil)amino)-1-metil-1 A,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

23) N-(2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)feniljamino }-1-metil-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7)ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

20 24) N-(2,6-dietilfenil)-9-[(2-metoxifenil)amino )-1-metil-1 A ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]cidohepta]1 ,2-d)pirimidina-3carboxamida

25) N-(2,6-dietilfenil)-9-( {2-metoxi-4-[( 1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil}amino )-1-metil-1 ,4,5,6

25 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

26) 9-{[4-( 1-azabicido[2.2 .2)oct-3-ilamino )-2-metoxifenil)amino}-N-(2,6-dietilfenil}-1-metil-1 A,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

30 27) N-(2-etil-6-metilfenil )-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino )-1-metil-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta[1 ,2-djpirimidina-3-carbo¡o;amida

28) N-cidohexil-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino }-1-metil-1 A ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2d]piimidina-3-carboxamida

35

29) N-(2,6-dietilfenil )-1-metil-9-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2

d)piimidina-3-carboxamida

30) 9-amino-N-(2 ,6-dietilfenil )-1-metil-1 A,5,6-telrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

31 ) 1-(3-( dimetilamino )propilj-9-(metilsulfanil)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazOIO[4' ,3':6, 7jCiClohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

32) 9-[( 4-bromo-2-metoxifenil)amino)-N, 1-dimetil-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidina-3

carboxamida

45 33) 4-« 3-[(2,6-dietilfenil)carbamoiij-1 -metiI-1 imagen2 A,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidin-9-il}amino)-3

metoxibenzoico

34) ácido 4-( {3-[(2 ,6-dietilfenil )carbamoiij-l-melil-1 A,5,6-tetrahidropirazoloI4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidin-9-iI}amino)-3

50 (triflJorometoxi)benzoico

35) N-(2,6-dietilfenil)-9-( {2-metoxi-4-[( 1-metlpiperidin-4-il)carbamoil]fenil}amino )-1-metil-1 A ,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

55 36) N-(2,6-dietilfenil)-9-[(2-metoxi-4-{[4-{pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]carbonil}fenil)amino]-1-metil-1 A ,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepla[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

37) N-(2,6-dietílfenil)-9-[( 4-{[4-( dimetílamino )piperidn-1-il]carbonil}-2-metoxifenil)amino ]-1-metil-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

60

38) N-{2,6-dietilfenil)-9-{ (2-metoxi-4-[( 4-metil-1 , 4-diazepan-1-il)carbonil]fenil}amino }-1-metil-1 ,4,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

39) 9-{[2-meto¡o;i-4-{4-metilpiperaLill-1-i1)rellil)i:unino}-N,1-tlirnelil-1 ,4 ,5,6-tetrahitlropiraLOlo[4' ,3':6, 7]cidohepli:l[1 ,2

65 d]piimidina-3-carboxamida

40) N-(2,6-dietilfenil}-1-metil-9-( {4-[( 1-metilpiperidin-4-il}carbamoil]-2-(triflucrometoxi )fenil}amino}-1 ,4,5,6

telrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d) pirimidina-3-carboxamida

5 41 ) N-(2,6-dietilfenil)-1-metil-9-{[4-{(4-{pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)carbonil}-2-(lrifluorometoxi )fenil]amino}-1 ,4,5,6telrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

42) N-(2,6-dietilfenil)-9-{[4-{[4-( dimetilamino )piperidin-'-il]carbonil}-2-(trifluorometo)(j)fenil]amino}-1-metil-, .4,5,6

lelrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida 10

43) N-(2,6-dietilfenil)-1-metil-9-({4-« 4-metil-' .4-diazepan-1-il)carbonil]-2-(lriflucrometaxi)fenil}amino)-1 .4 ,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[l,2-d)pirimidina-3-carboxamida

44) 9-amino-1-metil-1 .4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4 ',3':6,7)-ciclohepta[ 1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida 15 45) 1-metil-9-( {4-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilf,enil}-amino}-1 .4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina3-carboxamida

46) 1-metil-9-[(4-nitrofenil)amino]-N-propil-1 .4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

20

47) 1-metil-9-(metilsulfanil}-1.4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohep\a[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

48) N-(2,6-dietilfenil}-1-( 4-metoxibencil}-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 .4 ,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7)ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

25

49) N-(2,6-dietilfenil}-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il )fenil[amino}-l ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)-ciclohepta[1 ,2

d]piimidina-3-carboxamida

SO) 1-metil-9-( {4-[(4-metilpiperazin-1 -il)sulfoniltfenil}-amino }-N-propil-1 .4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]-ciclohepta[ 1 ,2

30 d]piimidina-3-carboxamida

51 ) 9-(( 4-acetilfenil)amino ]-1-metil-N-propil-1 ,4,5;6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7[ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

52) N-(2,6-dietilfenil)-1-etil-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 .4 ,5,6

35 tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[ 1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

53) N-(2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino }-l-(piridin-4-ilmetil)-l .4 ,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[l,2-d)pirimidina-3-carboxamida

N-{2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino }-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 .4,5,6tetrahidropirazOIO[4',3':6,7)CiclOhepta[l ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

54)

55) N-{2 ,6-dielilfenil)-1-{3-hidroxipropil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino}-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7)ciclohepta[1,2-d)pirimidina-3-carboxamida

45

56) N-(2,6-dietilfenil )-9-{(2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-{2,2,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepla[l,2-d)pirimidina-3-carboxamida

57) N-(2,6-dietilfenil)-1-(3-hidroxibencil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1.4,5,6

50 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta(1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

58) N-(2,6-dietilfenil}-1-(3-{ dimelilamino )propil]-9-{(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 .4,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepla[l,2-d)pirimidina-3-carboxamida

55 59) N-{2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il )fenil]amino}-1-[2-(telrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1.4 ,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepla[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

60) N-(2,S-dietilfen:r}-1-(2-hidroxietil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1 ,4,5,6

tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta(1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

60

61 ) N-(2,6-dietilfenil}-9-( (4-[4-( dime!ilamino )piperidin-l -il)-2-metoxifenil}amino )-1 -(4-metoxibencil)-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3',6,7)ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

62) N-(2,6-dietilrellil)-9-( {4-(4-( dirm:Lilamino )piperidill-1-il}-2-meLoxirellil}<lmino)-1 ,4,5,665 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[I,2-d]pirimidina-3-carboxamida

63) N-(2,6-dietilfenil}-9-({4-[4-( dimetilarrino )piperidin-1-il]-2-metoxifenil}amino )-1-etil-1 ,4,5,6

telrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

5 64) N-(2 ,6-dielilfenil)-1-[2-( dimelilamino )etil]-9-((4-[4-( dimetilamino )piperidin-1-il}-2-metoxifenil}amino}-1 ,4,5,6telrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

65) 9-({5-bromo-Z-metilfenil)amino ]-1-metil-1 ,4,5 .6-tetrahidropirazolo[4' ,3,:6, 7]ciclohepta[ 1 .2-d)pirimidina-3-carboxamida

1 O 66) 1-metil-9-[(5-nitro-1 H-bencimidazol-2-il)amino]-1 ,4 ,S,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3carboxamida

67) 1-melil-9-{[4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]cidohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3

carboxamida

15 68) 1-metil-9-{[5-( 4-metilpiperazin-1-il}-2-(triHuorometoxi)fenil]amino}-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]cidohepta[l ,2d]primidina-3-carboxamida

69) N-(2,6-dielilfenil}-9-( (4-(4-( dimelilamino )pPeridin-1-il]-2-meloxifenil}amino }-1-(2-( 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2

il}etilj-1 ,4 ,5,6-telrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[ 1 ,2-djpirimidina-3-carboxamida

20

70) 1-(2-aminoetil}-N-(2,6-dietilfenil}-9-( {4-[4-( dimetilamino )piperidin-1-il}-2-meloxifenil}amino}-1 ,4 ,5,6

lelrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

71 ) N-(2,6-dietilfenil}-9-( {4-[4-(dimetilamino )piperidin-1-il]-2-metoxifenil}amino }-1-(2-hidroxietil}-1 ,4,5,6

25 lelrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1,2-d)pirimidina-3-carboxamida

72) N-metoxi-N ,1-dimelil-9-{[3-(trifluoromelil)feniljamino}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepla[l ,2-djpirimidina-3carboxamida

30 73) l-metil-9-(fenilamino}-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[l ,2-d]pirimidina-3-carooxamida

74) N-(2-metoxielil}-1-metil-9-(fenilamino }-1,4,5,6-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[l ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

75) N-(2-meloxietil}-1-metil-9-{[3-(lrifluorometil)fenil]-am ino}-1 ,4 ,5,6-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-djpirimidina35 3-carboxamida

76) 1-melil-N-[2-( morfolin-4-il}etilj-9-{[3-(trifluoromelil)feniljamino}-l ,4,5,6-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[ 1 ,2

d)primidina-3-carboxamida

77) l-metil-9-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[ 1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

78) 3-( {[9-(bencilamino }-1-melil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7)ciclohepta[1 ,2-d)pirimidin-3-il]carbonil}amino )-N,N,N

trimelilpropan-1-aminio

45 79) 9-(bencilamino }-1-metil-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7jciclohepta[ 1 ,2-djpirimidina-3-carboxamida 80) N-(2-meloxietil)-1-metil-9-{[4-( 4-melilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7jciclohepta[1 ,2

d]primidina-3-carboxamida

50 81 ) 1-metil-N-[2-(morfolin-4-il)elil]-9-(fenilamino)-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepla( 1 ,2-d]pirimidina-3carboxamida

82) 9-(bencilamino }-N-(2-metoxietil}-1-metil-1 , 4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[l ,2-djpirimidina-3-carboxamida

55 83) 1-metil-9-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)feniljamino}-N-[2-(morfolin-4-il)eIiI]-l ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2d)primidina-3-carboxamida

84) 1-(2-hidroxietil )-9-(metilsulfanil)-l ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

60 85) N-(2-metoxietil)-1-metil-9-{[3-( 4-metilpiperidin-1-il)propil)amino)-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7jciclohepta[1 ,2d]primidina-3-carboxamida

86) 1-metil-9-{[3-( 4-metilpiperidin-1-il)propiljamino}-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-djpirimidina-3

caroox<Jmida

65

87) l-metil-9-(metilsulfanil}-1 ,4 ,5,6-telrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

88) 1-metil-9-fenil-1 ,4 ,5,6-lelrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

5 89) 1-metil-9-[4-(lrifluorometil )fenil]-1 ,4,5,6-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxilato de etilo

90) 9-(4-metaxifenil}-1-metil-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazalo[4' ,3':6, 7)ciclahepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

91 ) 1-metil-9-[4-(lrifluoromelaxi)fenil]-1 .4 ,5,6-lelrahidropirazolo(4' ,3':6, 7)ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

92) ácido 1-melil-9-(metilsulfanil}-1 .4 ,5,S-telrahidropirazolo[4' ,3':6, 7jcidohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxílico

93) 2-melil-9-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2,4,5,S-tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidina-3

carboxamida 15

94) 9-« 4-bromo-2-metoxifenil )amino]-2-metil-2,4 ,5,S-tetrahidropirazolc(4' ,3':6, 7]cidohepta[ 1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

95) 9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-2-metil-2,4,5,S-tetrahidropirazolo(4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidina3-carboxamida

96) 9-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,S-dietilfenil}-2-metil-2,4,5,S-tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1,2

d)piimidina-3-carboxamida

97) N-(2,6-dietilfenil)-9-{(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-2-metil-2,4,5,S25 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

98) N-(2,6-dietilfenil)-9-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}amino)-5,6-dihidr04Hisoxazolo[4',5':6,7]ciclohepta[1 ,2-d[pirimidina-3-carboxamida

99) N-(2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5,6-dihidr04H-isoxazolo[4',5':6,7]cidohepta[1,2d]piimidina-3-carboxamida

100) N-(2,S-dietilfenil)-9-({4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}amino)-5,6-dihidr04H

isoxazolo[4',3':6,7)ciclohepta[1 ,2-d[pirimidina-3-carboxamida y

101) N-(2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amin0}-5,6-dihidr0-4H-isoxazolo[4',3':6,7]cidohepta[1,2

d)piimidina-3-carboxamida.

Se prefieren además las sales farmacéutica mente aceptables de cada uno de los compuestos anteriores 1-101.

Para una referencia a cualquier compuesto de fórmula (1) especifico de la invención, opcionalmente en forma de una sal, hidrato, solvato, complejo, metabolito, profármaco, vehículo, N-6xido, del mismo, véase la sección experimental y reivindicaciones.

45 la presente invención también proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) como se ha defnido antes, usando las rutas de reacción y esquemas sintéticos descritos a contiroación, usando las técnicas disponibles en la materia y materiales de partida fácilmente disponibles. la preparación de algunas realizaciones de la presente invención se describe en los siguientes ejemplos, pero los expertos en la materia reconocerán que las preparaciones descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ilustrados de acuerdo con la invención, se puede llevar a cabo por modificaciones evidentes para los expertos en la materia, por ejemplo, protegiendo de forma adecuada grupos que interfieren, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o haciendo modificaciones rutinarias de condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones a las que se hace referencia en el presente documento o conocidas en la materia, se reconocerá que son adaptables para preparar otros compuestos de la invención

55

Se muestra un esquema detallado de implementación del procedimiento anterior en las figura 1, 2 Y 3.

la fig. 1 ilustra la preparación de los compuestos de fórmula (Vab), (Va) y (Vb) que son compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula (1) donde uno de Y y Z es nitrógeno y el otro es N-R3, donde R3 es como se define en la fórmula (1).

la fig. 2 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (Ve) y (Vd), que son compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula (1), donde Y es oxígeno y Z es nitrógeno, o Y es nitrógeno y Z es oxígeno. la fig. 3 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (1), partiendo de compuestos de fórmula (Vab), (Va), (Vb), (Ve) o (Vd), corno se ha definido anles.

Con referencia a la figura 1, un procedimiento de la presente invención comprende:

Etapa Al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11), preparado como se describe en J. Org. Chem., 1987, 2050:

imagen5 (11)

\ O

con oxalato de dielilo u oxalato de dimelilo, en presencia de LiN(TMS)2; Etapa Bl hacer reaccionar el compuesto de fórmula (111) resultante:

COR.

(111)

en donde R2 es etoxi o metoxi, de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas 81 y B1b:

(IVa)

imagen6

Etapa 81a) alquilar el compuesto de fórmula (Vab) resultante:

imagen2

(Vab)

donde R2 es etoxi o meloxi, con un compuesto de fórmula (VI):

25 R3-L (VI)

donde l es un grupo lábil adecuado, lal como mesilo, ¡osilo y halógeno, y R3 es como !:il:! ha definido antes, pero no hidrógeno;

30 para así obtener una mezcla de compuestos de fórmula (Va) y (Vb):

imagen2

O

(Va) 0:3:-: (Vb)

O

donde R2 es etoxí o metoxí, y R3 es como se ha definido antes, pero no hidrógeno, y separar la mezcla en los 35 compuestos individuales(Va) y (Vb);

altemativamente,

Etapa B1b) los compuestos (Vb) donde R2 es etoxi o metoxi y R3 es como se ha definido antes excepto hidrógeno, 40 se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (111) donde R2 es etoxi o metoxi con un compuesto

de fórmula (IVb)

R3-NHNH2(IVb)

donde R3 es como se ha definido anles, pero no hidrógeno;

imagen7

ES 2 586 588 T3

Etapa G2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Ve) o (Vd) resultante, donde R2 es hidroxi o la sal correspondiente, con una amina de fórmula (X) o (XI) donde RK y R'M son como se han definido antes, en presencia de los agentes de condensación adecuados, para dar un compuesto de fórmula (Ve) o (Vd) donde R2 es un grupo NR'R"' o N(OR"')R".

5

Con referencia a la figura 3. el procedimiento de la presente invención comprende además:

Etapa H) hacer reaccionar los compuestos de fórmula (Vab), (Vé), (Vb), (Ve) o (Vd), preparados de acuerdo con cualquiera de las etapas descritas antes, con un derivado de N,N-dimetilformamida para asi obtener un compuesto

10 de fórmula (VII):

(VII)

donde R2 es etoxi o meloxi o un grupo NR"R" o N(ORM')R", donde R" y R'M son como se definen en la fórmula (1), e

15 y Y Z son como se definen en la fórmula (1) descrita antes;

Etapa 1) después el compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar de acuerdo con una cualquiera de las etapas alternativas 11, 12, 13 0 14:

20 Etapa 11) con guanidina o una sal de la misma, para así obtener un compuesto de fórmula (1):

imagen8

imagen2

25 se definen en la fórmula (1), y Z e Y son como se han definido antes; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de iórmula (1);

Etapa 12) con un derivado de guanidina o una sal del mismo de fórmula (VIII):

30 R1-NH-C(=NH)NH2 (VIII)

donde R1 es como se describe en la fórmula (1), pero no hidrógeno, para así obtener un compuesto de fórmula (1),

donde R1 es como se describe en la fórmula (1), pero no hidrógeno, X es NH, R2 es etoxi o metoxi o un grupo

NR"R'" o N(OR"')W, donde R" y R'" son como se definen en la fórmula (1), e Y y Z son como se han definido antes; y

35 opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (1);

Etapa 13) con un derivado de isotiourea o una sal del mismo de fórmula (IX)

R1·S-C(=NH)NH, (IX)

40 donde R1 es como se describe en la fórmula (1), pero no hidrógeno, para así obtener un compuesto de fórmula (1) donde R1 es como se describe en la fórmula (1), pero no hidrógeno, X es S, R2 es etoxi o metoxl o un grupo NR"R'"

o N(OR"')W, donde R" y R'" son corno se definen en la rórrnula (1), e Y y Z sun corno se han definido antes; y opcionalmente convertirlos en otros derivados de fórmula (1);

45

Etapa 14) con un derivado de isourea o una sal del mismo de fórmula (XXV)

R1·0-C(=NH)NH, (XXV)

donde R1 es como se describe en la fórmula (1), pero no hidrógeno, para así obtener un compuesto de fórmula (1) donde R1 es como se describe en la fórmula (1), pero no hidrógeno, X es O, R2 es etoxi o metoxi o un grupo NR"R'" o N(OR"')R", donde R" y R'" son como se definen en la fórmula (1), e Y y Z son como se han definido antes; y

imagen2

opcionalmente convertirlos en olros derivados de fórmula (1).

Como se ha dicho antes, los compuestos de fórmula (1), que se preparan de acuerdo con el procedimiento objeto de la presente invención, se pueden convertir convenientemente en otros compuestos de fórmula (1) trabajando de 5 acuerdo con condiciones sintéticas bien conocidas, siendo los siguientes ejemplos de posibles conversiones:

Conversión 1) convertir un compuesto de fórmula (la) o (lb) donde R3 es un grupo protector P tal como pmetoxibencilo, tritilo o t-butilo, y R1, R2, Y X son como se han definido antes en el correspondiente compuesto de fórmula (1) donde R3 es álomo de hidrógeno, en condiciones ácidas;

10 Conversión 2) convertir un compuesto de fórmula (la), donde R3 es hidrógeno, R2 es etoxi o metoxi, R1 y X son como se han definido antes, en los correspondientes compuestos de fórmula (la) y (lb) donde R3 es como se ha definido antes pero no hidrógeno, por reacción con un compuesto de fórmula R3-L (VI), donde R3 es como se ha definido antes pero no hidrógeno, y L es como se ha definido antes:

15

"

x

AI

(la)

imagen2

y separar su mezcla en los compuestos individuales (la) y (lb);

20 Conversión 3) convertir un compuesto de fórmula (la) donde R3 es hidrógeno, R2 es -NR"R'" o -N(OW')W, R1 y X son como se han definido antes en el correspondiente compuesto de fórmula (la) donde R3 es como se ha definido antes pero no átomo de hidrógeno, por reacción con un compuesto de fórmula R3-L (VI) como se ha definido antes:

25 Conversión 4) convertir un compuesto de fórmula (1) donde R2 es etoxi o metoxi o N(ORH')RH, R1, X, Y Y Z son como se han definido antes en el correspondiente compuesto de fórmula (1) donde R2 es hidroxi, o una sal del mismo, por hidrólisis ácida o básica:

p4:0H

p4:---.

N'f" N'fN

RI" (1) RI " (1)

30 Conversión 5) convertir un compuesto de fórmula (1), donde R2 es hidroxilo, o una sal del mismo, R1, X, Y Y Z son como se han definido antes, en el correspondiente compuesto de fórmula (1) donde R2 es un grupo _NR"R'H o N(OW')R-, por reacción con un derivado de fórmula (X) o (XI)

35

R"R"'NH (X)R"NHOR"' (XI)

donde R" Y R"' son como se han definido antes, en condiciooes básicas y en presencia de un agente de condensación adecuado:

40

imagen9

imagen10

imagen11

imagen12

imagen13

imagen14

a 100°C, para así obtener un compuesto (Va).

La etapa de reacción (etapa C) se lleva a cabo en el conjunto de condiciones operativas de la etapa (etapa 82) yconduce a los compuestos deseados de fórmula (Va) o (Vb), respectivamente.

5 De acuerdo con la etapa de reacción (etapa O) del procedimiento, un compuesto de fórmula (Vab), (Va) o (Vb) donde R2 es etoxi o meloxi y R3 es como se ha definido antes, pero no hidrógeno, se puede convertir en otro compuesto de fórmula (Vab), (Va) o (Vb) donde R2 es un grupo a11ino de fórmula -NR'RM' o de fórmula -N(OR"')R" de acuerdo con procedimientos bien conoodos en la técnica para convertir gnJpos carboxiéster (-COOR') en

10 carboxamidas (-CONH2l, carboxamidas N-sustituidas (-CONHR"1 carboxamidas N,N-disustituidas (-CONWW') yamidas de Weinreb (-CON(OR"')R"). Cuando R" y R'" son hidrógeno, preferiblemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido amónico en una mezcla de MeOHIDMF, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50"C a aproximadamente 100"C.

15 Se aplican condiciones operativas similares en la preparación de carboxamidas N-sustituidas o carboxamidas N,Ndisustituidas o amidas de Weinreb, o donde se usa una amina primaria o secundaria adecuada o hidroxilaminas sustituidas en lugar de amoniaco o hidróxido amónico.

Alternativamente, los grupos carboxiéster se pueden convertir En carboxamida o carboxamidas N-sustituidas o

20 carboxamidas N,N-disustituidas o amidas de Weinreb, en condiciones básicas tales como LiN(TMSh 1 N en THF,usando cloruro amónico o una amina primaria o secundaria adecuada; preferiblemente la reacción se lleva a cabo en THF o EtzQ a una temperatura en el intervalo de 20°C a temperatura de reflujo.

De acuerdo con la etapa (etapa E1) del procedimiento (figura 2), un rompuesto de fórmula (111) se hace reaccionar

25 con hidroxilamina o hidrocloruro de hidroxilamina. Preferiblemente, la reacción anterior se lleva a cabo en EtOH a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, para así obtener una mezcla de amoos compuestos de fórmula (Ve) y (Vd). Su separación en los compuestos individuales (Ve) y (Vd) se lleva a cabo por procedimientos ronvencionales, por ejemplo por HPLC preparativa.

30 Las reacciones de la etapa (etapa E2) se llevan a cabo en las condiciones de trabajo expuestas en la etapa (etapa O) y conducen a los compuestos deseados de fórmula (Ve) o (Vd), respectivamente.

Las reacciones de la etapa (etapa G1) se llevan a cabo en las condiciones de trabajo expuestas en la etapa (etapa B2J y conducen a los compuestos deseados de fórmula (Ve) o (Vd) respectivamente.

35 Las reacciones de la etapa (etapa G2) se llevan a cabo en las condiciones de trabajo expuestas en la etapa (etapa 83) y conducen a los compuestos deseados de rórmula (Ve) o (Vd) respectivamente.

De acuerdo con la etapa (etapa H) del procedimiento (figura 3), un compuesto de fórmula (Vab) o (Va) o (Vb) o (Ve)

40 o (Vd) se hace reaccionar con di-terc-butilacetal de la N,N-dimetilformamida, dlisopropilacetal de la N,Ndimetilformamida, dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida o dietilacetal de la N,N-dimetilformamida en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF o tolueno, para asi obtener el correspondiente compuesto de fórmula (VII) como se ha definido antes. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a aproximadamente 100GC.

45 De acuerdo con la etapa (etapa 11) del procedimiento, un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido antes se hace reaccionar con guanidina o una sal de la misma para así obtener el correspondiente compuesto de fórmula (1)como se ha definido antes, donde X es -NH-y R1 es hidrógeno, por formación del anillo pirimidina. La reacción se lleva a cabo en DMF o EtOH a una temperatura en el intervalo de ao"c a temperatura de reflujo.

De acuerdo con la etapa (etapa 12) del procedimiento, un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido antes se hace reaccionar con un derivado de guanidina o una sal de la misma de fórmula (VIII) para así obtener el correspondiente compuesto de fórmula (1) como se ha definido antes, donde X es -NH-'1 R1 es como se ha definido antes, por formación del anillo de pirimidina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en DMF o EtOH a una

55 temperatura en el intervalo de aOGc a temperatura de reflujo, posiblemente en presencia de una base p. ej. K:zC03.

De acuerdo con la etapa (etapa 13) del procedimiento, un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido antes se hace reaccionar con un derivado de isotiourea o una sal del mismo de fórmula (IX), donde R1 es como se ha descrito antes, para asi obtener el correspondiente compuesto de fórmula (1), donde X es -S-y R1 es como se ha

60 definido antes, por formación del anillo de pirimidina. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en DMF o EtOH a una temperatura en el intervalo de aooc a temperatura de reflujo.

De acuerdo con la etapa (etapa 14) del procedimiento, un compuesto de fórmula (VII) como se ha definido antes se hace reaccionar con un derivado de isourea o una sal del mismo de fórmula (XXV) para asi obtener un compuesto 65 de fórmula (1), donde X es -O· y R1 es como se ha definido antes, por formación del anillo de pirimidina. La reacción

imagen2

se lleva a cabo preferiblemente en trabajando en un disolvente adecuado tal como dioxano, DMF o CH.CN en presencia de a base tal como Na2C03 o K2C03 a una temperatura en el intervalo de 50°C a 10QoC.

De acuerdo con la etapa (etapa 81) o (etapa 82) o (etapa B3) del procedimiento, está claro para el experto que

5 ambos oompueslos de fórmula (Va) o (Vb) donde R3 es un átomo de hidrógeno son formas tautómeras de un compuesto dado Que se puede identificar de forma conveniente como Que tiene la fórmula (Vab)

30

o

yf:R2(Vab)

O H

imagen2

10 De acuerdo con la conversión (Conversión 1) del procedimiento, un compuesto de fórmula (la) o (lb) donde R3 es un grupo seleccionado de p-metoxibencilo, Intilo o t-butilo se puede convertir en el correspondiente compuesto de fórmula (1) donde R3 es átomo de hidrógeno por reacción en condiciones ácidas, por ejemplo con TFA o Hel y en presencia de un disolvente adecuado tal como DCM o dioxano, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 70°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas.

15

De acuerdo con la conversión (Conversión 2) del procedimiento, un compuesto de fórmula (la) donde R3 es átomo de hidrógeno se puede convertir en una mezda de compuestos de fórmula (la) y (lb) donde R3 es como se ha definido Ante!'! excepto tltomo de hidrógeno, por raAcción con un c:ompue!'Oto AdecuAdo de fórmulA (VI) como !'Oe hA definido antes. donde L es un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno. preferiblemente doro. bromo o

20 yodo, en presencia de una base tal como NaH o TEA o CS2C03. en un disolvente adecuado. por ejemplo DCM, THF, dioxano o DMF, a una temperatura en el intervalo de temperatlJ'"a ambiente a 100°C, y durante un intervalo de tiempo de 1 a aproximadamente 12 horas. Los compuestos de fórmula (la) y (lb) después se pueden obtener como compuestos individuales separando su mezcla en los compuestos individuales (la) y (lb) por procedimientos convencionales, por ejemplo por cromatografía o HPLC preparativa.

25 De acuerdo con la conversión (Conversión 3) del procedimiento, un compuesto de fórmula (la) donde R3 es átomo de hidrógeno se puede convertir en un compuesto de fórmula (la) donde R3 es como se ha definido antes excepto átomo de hidrógeno, por reacción con un compuesto adecuado de fórmula (VI) como se ha definido antes donde L es un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno, preferiblemente doro. bromo o yodo, en presencia de

30 una base lal como NaH o TEA o CS2C03, en un disolvente adecuado, por ejemplo DCM, THF, dioxano o DMF, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo. durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas.

De acuerdo con la conversión (Conversión 4) del procedimiento, los compuestos de fórmula (1) donde R2 es etoxi o

35 un grupo ·N(OR')R se pueden convertir en derivados de ácido carboxilico de fórmula (1) como se ha definido antes

o sus correspondientes sales, mediante condiciones de hidrólisis básicas o ácidas, ampliamente conocidas en la técnica.

De acuerdo con la conversión (Conversión 5) del procedimiento. los compuestos de fórmuta (1) donde R2 es

40 hidroxilo o una sal de los mismos, se pueden convertir en los correspondientes derivados de fórmula (t) donde R2 es un grupo ·NWR' o • N(OR')R como se ha definido antes. La reacción se lleva a cabo en presencia de una amina de fórmula (X) o (XI) como se ha definido antes, en condiciones básicas, preferiblemente con DIPEA o TEA, en un disolvente adecuado tat como DCM, DMF. THF o dioxano. yen presencia de un agente de condensación adecuado, lal como DCC, EDCI O TeTU; pueden ser necesarias cantidades calaliticas de PyBOP o HOB!.

De acuerdo con la conversión (Conversión 6) del procedimiento, un compuesto de fórmula (1) donde R2 es etoxi, se puede convertir en otro compuesto de fórmula (1) donde R2 es un grupo amino de fórmula ·NRR'" o _N(OR"')Rft de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la materia para convertir grupos carboxiéster en carboxamidas (CONH2), carboxamidas N-sustituidas (-CONHR"), carboxamidas N,N·disustituidas (·CONWRft') y amidas de Weinreb

50 (-CON(OR"')R"'.

Cuando RH Y RH' son hidrógenos, preferiblemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido amónico o hidroxilamina en una mezcla de MeOH/DMF, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100·C.

55

Se aplican condiciones de trabajo análogas en la preparación de carboxamidas N-sustituidas. carboxamidas N,N· disus!ituidas y amidas de Weinreb, donde se usan una ami na primaria, secundaria adecuada o hidroxilaminas sustituidas en lugar de amoniaco o hidróxido amónico.

Alternativamente, los grupos carboxiésler se pueden convertir en carboxamida o carboxamidas N-sustituidas, carboxamidas N,N-disustituidas o amidas de Weinreb, en condiciones básicas tales como LiN(TMS}2 1 N en THF, usando cloruro amónico o una amina primaria o secundaria adecuada; preferiblemente la reacción se lleva a cabo en THF o EhO a una temperatura en el intervalo de 20°C a temperatura de reflujo.

De acuerdo con la conversión (Conversión 7) del procedimiento, un compuesto de fórmula (lb) donde R2 es eloxi y R3 es -(CH2)n-NH-BOC con n = 2 o 3 se puede convertir en un compuesto de fórmula (lb1) o (lb2). El compuesto (lb) anterior primero se convierte en el derivado amino libre trabajando de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo en condiciones ácidas, preferiblemente con HCI, en un disolvente adecuado tal como diol<ano a temperatura de reflujo, y posteriormente se cicla al derivado tetraci::::lico deseado en presencia de una base tal como CS:¡C03 y en un disolvente adecuado tal como alcohol inferior, preferiblemente MeOH, en el intervalo de temperatura

ambiente a temperatura de reflujo.

De acuerdo con la conversión (Conversión 7a), un compuesto de fórmula (lb) donde R3 es -(CH2),,-OH con n = 2 o 3, se convierte en el compuesto tetracíc1ico deseado de fórmula (lb3) o (1b4) en condiciones ácidas, preferiblemente con HCI o ácido p.toluenosulfónico, en un disolvente adecuado tal como dioxano o un alcohol inferior,

preferiblemente MeOH, en el intervalo de temperatura ambiente a temperatura de reflujO.

De acuerdo con la conversión (Conversión 8) del procedimiento, los compuestos de fórmula (1) donde R1 es un arilo opcionalmente sustituido y X es -NH, se pueden obtener por los correspondientes derivados de yodo Que, a su vez, se pueden preparar por los correspondientes compuestos de fórnula (1) donde R1 es hidrógeno y X es -NH-. La preparación de los derivados de yodo se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como THF, Et20 o 1,2dimetoxietano (DME), a una temperatura en el intervalo de terrperatura ambiente a aproximadamente 70°C, y durante un tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas.

La posterior conversión del derivado de yodo se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como DMF, DME

o CH3CN, y en presencia de cantidades cataliticas de Pd(OAc)2, BINAP o Xantphos y una base tal como K2C03, fosfato potásico o CS2C03, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 110"C, y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas.

De acuerdo con la conversión (Conversión 9) del procedimiento, los compuestos de fórmula (1), donde R1 es un

grupo alquilo, cicloalquilo, heterocic1ilo, anlo, cicloalquilalquilo, arilalquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido y X es un enlace sencillo, se pueden obtener por los correspondientes derivados de yodo a partir del derivado de yodo rl1l,n:ionado antes, explotando cualquiera de las reacciones cru.¿adas adecuadas para la formación de enlaces carnono-carnono. Dichas reacciones que son bien conocidas en la materia, implican el acoplamiento con un reactivo organometálico adecuado tal como por ejemplo organoboro (reacción de Suzuki), organoestai'lo (reacción de Stille), organomagnesio (reacción de Kumada), u organozinc (eracción de Negishi) y similares. La reacción preferida es la reacción de Suzuki dance se usa el derivado aril-o hetaroarilborónico adecuado en presencia de un catalizador basado en paladio tal como PdCh(dppf)·CH2CI2 o Pd2(dbah o Pd(PPh3k en un disolvente adecuado tal romo DMF, DCM, MeOH, CH3CN, o en una mezcla de disolventes, tal como DME y agua, opcionalmente en presencia de una base tal como carbonato de sodio o cesio o fluoruro de cesio, a una

temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100°C.

De acuerdo con la conversión (Conversión 10), los compuestos de fórmula (1), donde R1 es un grupo alquilo, cic1oalquilo, helerocic1ilo. arilo, cic1oalquilalquilo, arilalquilo o heterocic1ilalquil0 opcionalmente sustituido y X es _So, se pueden convertir en compuestos de fórmula (1), donde X es -NH-, oxidando primero el grupo tia a grupo sulfonilo y sJstituyéndolo por un grupo R-NH-. La etapa oxidativa se puede llevar a cabo con Oxone en presencia de un disolvente adecuado, preferiblemente DMF o DMSO a temperabJra ambiente; la posterior sustitución del grupo sufonilo con un derivado amino adecuado se lleva a cabo preferiblemente en presencia de DMF, DME, dioxano, CHJCN, N-metil-pirrolidona o diglime, a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a aproximadamente 1OQ°C.

De acuerdo con la conversión (Conversión 11) del procedimiento, los compuestos de fórmula (1) donde X es -0-se pueden obtener facilmente haciendo reaccionar el derivado de sulfoni,o mencionado antes con un alcohol o derivado de fenal de fórmula (XIV) donde R1 es un alquilo, cicloalquilo, heterocic1ilo, arilo, cicloalquil-alquilo, arilaiquilo o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. La reacción se puede levar a cabo en presencia de una base tal como

K2C03 o Na2COa, butil-litio, LiN(TMS)2, NaH o similares, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, y a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a aproximadamente 100°C.

De acuerdo con la conversión (Conversión 12) del procedimiento, los compuestos de fámula (1) donde X es -OS02y R1 es un grupo trifluorometilo, se pueden obtener haciendo reaccionar el correspondiente compuesto de fórmula

(1) donde X es -0-y R1 es hidrógeno con un agente de formación de triflato lal como anhídrido

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imagen18

R3 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo el-Ce lineal o ramificado, cicloalquilo CJ-C7. cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, helerociclilo y heterociclilalquilo;

o una sal farmacéulicamente aceptable de los mismos.

5

Para una referencia general a las bibliotecas anteriores de compuestos de fórmula (1), véase la sección experimental.

A partir de todo lo anterior, está claro para el experto en la maleria que una vez que se ha preparado así la biblioteca

10 de compuestos de fórmula (1), dicha biblioteca se puede usar de forma muy ventajosa para el cribado hacia las quinasas dadas, como se ha descrito previamente.

Para una referencia general a las bibliotecas de compuestos y usos de las mismas como herramientas de cribado de actividades biológicas, véase J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; ''/ Bioorg. Med. Chem. LeN. 10 (2000), 223-226.

15

Para fines de aplicaciones farmacéuticas, los compuestos de la presente invención se pueden administrar como agentes individuales, o alternativamente en combinación con tratamientos antineoplásicos conocidos tales como terapia de radiación o régimen de Quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alQuilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes

20 de tipo interferón, inhibidores de ciclooxogenasa (p. ej., inhibidores de la COX-2), inhil)dores de la metaloproteasa de la matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina Quinasa, agentes anti-receptores de factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénesis (p. ej. inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de tralisducción de señales ras·raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de topoisomerasa 1, inhibidores de

25 lopoisomerasa 11, y similares.

$i se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación usan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosis aprobado.

30 Los compuestos de fórmula (1) se pueden usar de forma secuencial con agentes anlineoplásicos conocidos cuando no es adecuada una formulación de combinación.

Los compuestos de fórmula (1) de la presente invención, adecuados para administrar a un mamifero, p. ej., a seres

35 hunanos, se pueden administrar por las rutas habituales y el nivel de dosis depende de la edad, peso, afecciones del paciente y la vla de administración.

Por ejemplo, una dosis adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (1) puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces al dia. Los

40 compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas farmacéuticos, p. ej., vla oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o película, soluciones líquidas o suspensiones: vla rectal, en forma de supositorios; vía parenteral, p. ej., vla intramuscular o por inyección o infusión intravenosa ylo intratecal ylo intraespinal.

45 La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, Que puede ser un vehículo o diluyente.

Las composiciones farmacéuticas que con;ienen los compuestos de la invención normalmente se preparan

siguiendo procedimiento convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, p. ej., almidones, goma arábiga, gelatina, metilceJulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, p. ej., almidón, ácido atglnico,

55 alginatos o 9[icolato sódieo de atmidón; mezdas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de una forma conocida, por ejemplo, por mezcla, granulación, formación de comprimido, recubrimiento de azúcar o procedimientos de recubrimiento de película.

60 Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser, p. ej., jarabes, emulsiones y suspensiones Como un ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina '110 manitol y sorbitol.

Las suspensiones y emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos goma natural, agar, alginalo sódico,

65 pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o poli(alcohol vinílieo). La suspensión o soluciones para inyecciones

imagen19

proporcionaron los programas Empower y MassLynx 4.0. El análisis por HPLC se llevó a cabo a 25°C con un caudal de 1,0 ml/min usando una columna RP18 Waters X Terra (3,0 x 20 mm). La fase m6v A era tampón de hidróxido amónico al 0,05% a pH=10 con CH3CN (95:5), y la fase móvil B era H/CH3CN (5:95); el gradiente era de 10 a 90% de B en 4 minutos después mantenimiento al 90% de B 1 ninuto. El volumen de inyección era 10 !JI. El

5 espectrómetro de masas trabajaba en el modo de ion positivo y negativo, el voltaje capilar se ajustó a 2,5 KV (ES ·); la temperatura de la fuente era 120°C; cono era 10 V; el intervalo de masas de barrido completo se ajustó de 100 a 800 urna.

Varios compuestos de 18 invención de fórmula (1), preparados de acuerdo con los siguientes ejemplos se punficaron

10 por HPLC preparativa.

Las condiciones de trabajo se definen a continuación:

Procedimiento preparativo 1 de HPLC/MS

El equipo de HPLC consistía en un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un delectar de PDA 996 Waters y espectrómetro de masas de cuadrupolo sencillo Micromass modo ZQ, equipado con una fuente de iones de electropulverización (ESI). El control de instrumentos, adquisición de dalas y procesamiento de datos los proporcionaron los programas Empower y MassLynx 4.0. El análisis por HPLC se llevó a cabo a 25°C con un caudal

20 de 20 ml/min usando una columna RP18 Waters X Terra 10 !Jm (19 x 250 mm). La fase móvil A era tampón de hidróxido amónico al 0,05% a pH=10 con CH3CN (95:5), y la fase móvil 8 era CH3CN; el gradiente era de 10 a 90% de 8 en 15 minutos después mantenimiento al 90% de 8 3 minutos. El volumen de inyección era 10 !JI.

El espectrómetro de masas trabajaba en el modo de ion positivo y negativo, el voltaje capilar se ajustó a 2,5 KV

25 (ES\ la temperatura de la fuente era 120DC; cono era 10 V; el intervalo de masas de barrido completo se ajustó de 100 a 800 uma.

Procedimiento preparativo 2 de HPLC/MS

30 El equipo de HPLC consisUa en un sistema Waters 2790 equipado con un detector de PDA 996 Waters y espectrómetro de masas de cuadrupolo sencillo Micromass modo ZQ, equipado con una fuenle de iones de electropulverización (ESI). El control de instrumentos, adquisi,:ión de datos y procesamiento de datos los proporcionaron los programas Empower y MassLynx 4.0. El análisis por HPLC se llevó a cabo a 25°C con un caudal de 20 mi/mi n usando una columna RP18 Waters X Terra 10 !Jm (19 x 250 mm). La fase móvil A era TFA en agua al

35 0,1%/CH3CN (95:5), y la fase móvil B era CH3CN; el gradiente era de 10 a 90% de 8 en 15 minutos después mantenimiento al 90% de B 3 minutos. El volumen de inyección era 10 !JI.

El espectr6metro de masas trabajaba en el modo de ion positivo y negativo, el voltaje capilar se ajustó a 2,5 KV (ES·); la temperatura de la fuente era 120DC; cono era 10 V; el intervalo de masas de barrido completo se ajustó de

40 100 a 800 uma.

RMN

Los espectros de RMN lH se registraron a una temperatura constante de 20"C en un espectrómetro Varian INOVA

45 400 que trabajaba a 400,50 MHz y equipado con una sonda de detección indirecta PFG de 5 mm en eje z CH{15N_

31p}).

Los desplazamientos quimicos están referidos respecto a señales de disolvente residual (DMSO-d6: 2,50 ppm para

l H, donde no se espeCifique de otra forma). Los datos se dan como sigue (6), multiplicidad (s = singlete, d = doblete,

t = triplete, q = cuartete, s an. = singlete ancho, td = triplete de dobletes, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de dobletes de dobletes, m = multiplete. spt = septete), constantes de acoplamiento (J, Hz), y número de protones.

MS exacta

55 Los datos de masa exacta ESI(+) se obtuvieron en un espectr6melro de masas Waters Q-Tof Ultima directamente conectado con un sistema de micro-HPLC Agilent 1100 como se ha descrito previamente(M. Colombo, F. RiccardiSirtori, V. Rizzo, Rapid Commun. Mass $pectrom. 2004, 18, 511-517).

En los siguientes ejemplos, asi como a lo largo de esta solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes 60 significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados aceptados en general.

imagen2

imagen20

Preparación A (etapa A)

(3,3-0imctoxi-2-oxociclohcptil)(oxo)acetato de etilo

-

imagen2

Se añadió gota a gota LiN{TMS)2 1 M en THF (26,5 mi, 28,5 mmol) a -50°C a una disolución de 2,2dimetoxicicloheptanona (4,10 Q, 23,8 mmol) en 25 mi de Et2Ü en atmósfera de argón. Después de 30 minulos a la

10 misma temperatura, se añadieron también con agitación 3,55 mi de oxalato de dietil0 con agitación. la disolución se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió una disolución de KH2P04 al 10% (20 mi) y la disolución resultante se extrajo con E (3x50 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evapor6 hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: AcOEtlciclohexano 1/9) para dar 3,98 9 (65% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.

15 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,17 -1,23 (m, 2H) 1,24 (1, J=7,08 Hz, 3H) 1,38 -1,49 (m, 2H) 1,72-I,81(m, 2HJ 1,91 -2,00 (m, 2H) 3,10 (s, 3H) 3,21 (s, 3H) 4,16 -4,25 (m, 2 H) 4,71 (dd, J=7,81, 4,88 Hz, 1 H).

Preparación B (etapa B1)

20

imagen2

2-Metil-8xo-2,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta(c]pirazol-3-carboxilato de etilo

imagen2

5 A lila disolución de (3,3-dimetoxi-2-oxocidoheptil)(oxo)acetato de etilo 0,090 9 (0,33 mmol) en 2 mi de EtOH y 4 mi de AcOH, se ailadieron 0,020 mi (0,039 mmol) de N-metilhidrazina. la mezcla se agit6 durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida y el sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrapida en gel de sílice (eluyente: AcOEtlhexano 8/2) para dar 0,035 9 (38% de rendimiento) del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro.

10 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,34 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,72 -1,87 (m, 4 H) 2,63 -2,71 (m, 2 H) 3,00 -3,07 (m,2 H) 4,09 (5, 3 H) 4,34 (q, J=7,08 Hz, 2 H)

MS calculado: 237.1234; MS encontrado: 237,1239

15 De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los derivados sustituidos adecuados, se preparó el siguiente compuesto:

8 -Oxo-1 ,4,5,6,7 ,8-hexah idrociclohepta( e] pírazol-3-ca rboxilato de etilo

20 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,29 (1, J=7,14 Hz, 3 H) 1,73 -1,93 (m, 4 H) 2,70 -2,76 (m, 2 H) 3,07 (1, J = 6,47 Hz, 2 H) 4,27 (q, J=7,06 Hz, 2 H) 14,06 (S an., 1 H)MS calculado: 223,1077; MS encontrado: 223,1076

Preparación e (etapa B1a)

25

2-Metíl-S-oxo-2,4,5,6,7 ,8-hexahídrociclohepta[c]pirazol-3-carboxilato de etilo y 1-metil-S-oxo-1 ,4,5,6,7 ,Shexahldroclclohepta[c]plrazol-3-carboxllato de etilo

+

30

A lla disolución de 6-ollo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta(c]pirazol-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 9,00 mmol) en DMF

i

(20 mi), se al'iadieron CS2C03 (3,52 g, 10,00 mmol) y yoduro de metilo (0,60 mi, 10,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se separó el disolvente a ve cío, después se añadió DCM (50 mi) y la fase orgánica se lavó con agua (3x50 mi). la fracción acuosa se extra;o con DCM (50 mi). las fracciones orgánicas se

combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concenb'aron a vacío. la purificación por cromaiografía ultrarrápida en gel de silice (eluyente: AcOEtlhexano 2/8) proporcionó 0,70 g (33% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro de 2-metil-8-oxo-2,4,5,6,7,S-hexahídrociclohepta[c]pirazol-3-carboxilato de etilo

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,34 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,72 -1,87 (m, 4 H) 2,63 -2,71 (m, 2 H) 3,00 -3,07

40 (m,2 H) 4,09 (5, 3 H) 4,34 (q, J=7,08 Hz, 2 H)

MS calculado: 237,1234; MS encontrado: 237.1239

y 1,40 g (66% de rendimiento) en forma de un sólido blanco de

45 1-metil-8-oxo-1 ,4,5,6, 7,S-hexahidrociclohepta[c]pirazol-3-carboxílato de etilo

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1 ,29 (1, J=7,16 Hz, 3 H) 1,74 -1,83 (m, 4 H) 2,68 -2,77 (m, 2 H) 3,11 (1, J=6,16 HZ,2 H) 4,04 (5, 3 H) 4,28 (q, J=7, 16 Hz, 2 H)

MS calculado: 237,1234; MS encontrado: 237,1233

50 De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los deri'/ados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

imagen21

imagen22

imagen2

o

C)?OH

o I

A una disolución de N-metoxi-N, 1-dimetil-B-oxo-1 ,4,5,6,7 ,B-hexahidrociclohepta(c]pirazol-3-carboxamida (14 mg, 0,055 mmol) en EtOH (1 mi), se al'ladió una disolución de NaOH (2 M, 55 !JI). La reacción se agitó a temperatura de

5 reflujo durante 1 h, se separó el disolvente a vaelo, después se añadió DCM (5 mi) y la fase orgánica se lavó con Hel al 25% (3x5 mi). la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (5 mi). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a vacio para dar 11 mg de un sólido blanco (rendimiento cuantitativo).

10 RMN lH (401 MHz, OMSO-d6) 6 ppm 1,70 -1,83 (m, 4 H) 2,68 -2,76 (m, 2 H) 3,08 -3,15 (m. 2 H) 4,02 (s, 3 H) 12,83 (5 an., 1H)

Preparación H (etapa D)

15 N -m etoxi -N, 1-dimeti 1-8-oxo-1 ,4,5,6,7 ,8-hexahid roc iclohepta [c] pirazol-3-carboxamida

imagen2

A una disolución de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (650 mg, 0,67 mmol) en 2 mi de THF anhidro en

20 atmósfera de argón, se anadió gala a gota disolución de LiN(TM5)2 1 M en THF (1,32 mi, 1,32 mmol) a QOC. la mezcla se agitó a Q"C durante 0,5 h, Y después se anadió gota a gota 1-metil-8-oxo-1,4,5,6,7,8he:.ahidrociclohepta(c]pirazol-3-carboxilato de etilo (SO mg. 0.22 mmol) en 5 mi de THF anhidro a O"C. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se anadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x30 mi). la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y el disolvente se evaporó hasta

25 sequedad. El sólido bruto se usó sin más purificación (52 mg, rendimiento cuantitativo).

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) es ppm 1,70 -1,83 (m, 4 H) 2,68 -2.73 (m, 2 H) 2,82 (t, J = 6,04 Hz, 2 H) 3,27 (s an., 3HJ 3,67 (s, 3 HJ 4,01 (s, 3 HJ

30 De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los deri'Jados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

N-meloxi-N,2-dimetil-8-0){0-2,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta(c]pirazc·I-3-carboxamida

35 N-meloxi-N-metil-8-oxo-1 ,4.5,6.7 ,8-hexahidrociclohepta(c ]pirazol-3-carboxamida

Preparación I (etapa D)

N-(2,6-dieti Ifen iI)-8-oxo-1 ,4, 5,6, 7 ,B-hexah ídrociclohepta [e] pirazol-3-carboxam ida

40

imagen2

A lila disolución de 2,6-dietilanilina (0.106 mi, 0.66 mmol) en 5 mi de THF anhidro en atmósfera de argón, se anadió gota a gota una disolución de LiN(TMS)2 1 M en THF (0,660 mi, 0,66 mmmol) a ogC. la mezcla se agitO a ogc

durante 0,5 h Y después se añadió 8-oxo-1 ,4,S,6,7,B-hexahidrociclohepta(c]pirazol-3-carboxilato de etilo (0,050 g, 0,22 mmol) en 5 mi de THF anhidro a aoco Se retiró el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con AcOEt (2x30 mi). La capa orgánica se secó sobre NaZS04 anhidro y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida

5 en gel de sílice (eluyente: AcOEtlhexano 2/8) para dar 0,055 9 (80% de rendimiento) del compuesto del titulo.

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,10 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,77 -1,92 (m, 4 H) 2,53 (q, J = 7,57 Hz, 4 HI 2,70 2,79 (m, 2 H) 3,12 (1, J = 5,92 Hz, 2 H) 7,04 -7,16 (m, 2 H) 7,16 -7,25 (m, 1 H) 9,55 (s, 1 H) 13,96 (s, 1 H)

MS calculado: 326,1863; MS encontrado: 326,1869

10

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los derivad::>s sustituidos adecuados, se preparó el siguiente compuesto:

N-(2, 6-dieti Ifenil )-N, 1-dimetil-8-oxo-1 ,4,5;6,7 ,8-hexa h idrociclohe pta[ e] pirazol-3-carboxamida

15 'H RMN (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,14 (1. J=7,51 Hz, 6 H) 1,65 -1,77 (m, 4 H) 1,75 -1,67 (m, 2 H) 2,51 -2,56 (m,4 H) 2,58 -2,64 (m, 4 H) 2,83 -2,94 (m, 2 H) 3,16 (s, 3 H) 3,59 (s, 3 H) 7,00 -7,09 (m, 2 H) 7,14 -7,20 (m, 1 H) MS calculado: 354,2176; MS encontrado: 354,2164

20 Preparación l (etapa El)

8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4Hiclohepta[d]isoxazol-3arboxilato de etilo y

8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-4Hiclohepta(c]isoxazol-3arboxilato de etilo

25

imagen2

+

imagen23

A una disolución de 1·metil·8-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahidroddohepta[c)pirazol-3-carboxilalo de etilo (210 mg, 0,94 mmol) en DMF (2 mi), se ar'ladi6 acetal di-Ierc-bulilico de la N,N-dimetilformamida (0,68 mi, 2,62 mmol), La mezcla

50 se agit6 a 80°C duranle 3 h. El disolvente se separó a presi6n reducida y el residuo se us6 sin más purificación.

RMN 1H (401 MHz, DMSO-(6) li ppm 1,29 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,72 -1,87 (m, 2 H) 2,32 (1, J = 6,47 Hz, 2 H) 2,87 (1,

J=7,08 Hz, 2 H) 3,12 (s, 6 H) 3,98 (s, 3 H) 4,26 (q, J=7,08 Hz, 2 H) 7,55 (s, 1 H)

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los den'/ados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

5

(7E)-N-(2, 6-dieti Ifen il)-7 -{(dimetila m ¡no )metiliden )-1-meti 1-8-oxo-1 ,4, 5.6, 7 ,8-hexahidrociclohePta[ e] pirazol ·3· carboxamida

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,10 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,74-1,82 (m, 2 H) 2,36 (1, J=6,40 Hz, 2H) 2,53 (q, J=

10 7,57 Hz, 4 H) 2,88 -2,96 (m, 2 H) 3,13 (s, 6H) 4,03 (s, 3 H) (m, 2H) 7,09 -7,13 (m, 2HI 7,17 -7,22 (m, lH) 7,55 (s, 1 HJ 9,45 (s an., 1 H)

M$ calculado: 395,2442; M$ encontrado: 395,2437

15 (7E)-7 -(( d imetilami no) metiliden ]-N-metoxl-N, 1 -dimeti 1-8-oxo-1 ,4,5,6,7 ,8-hexa hidroclclohepta[ e]pi razor-3· carboxamida

RMN 1H (401 MHz, DMSQ-d6) 6 ppm 1,72 -1,73 (m, 2 H) 2,33 (1, J=6,47 Hz, 2 H) 2,61 (t, J=7,20 Hz, 2 H) 3,11 (s, 6 H) 3,28 (s, 3 H) 3,67 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 7,52 (s, 1 H)

20

MS calculado: 307,1765; MS encontrado: 307,1761

(7E).N-(2, 6-dieti Ifen ir)-7 {(dimetila m ¡no )metiliden )-1 -( 4-metoxibe nci 1)-8-oxo-1 ,4,5,6,7,8hexahidrociclohepta[c]pirazol-3-carboxamida

25 RMN 'H (401 MHz, OMSO-d6) 6 ppm 1,10 (1, J=7,51 Hz, 6 H) 1,77 (quin, J=6,60 Hz, 2 H) 2,25 (1, J=6,60 Hz, 2 H) 2,54 (q, J=7,51 HZ, 4 H) 2,85 -2,96 (m, 4 H) 3,12 (s, 6 H) 3,72 (s, 3 H) 5,59 (s, 2 H) 6,63 -6,91 (m, 2 H) 7,07 -7,13 (m,2 H) 7,14 -7,24 (m, 3 H) 7,57 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 H)

30 MS calculado: 501,2860; M$ encontrado: 501.2656

(7E)-7 -(( d imetilami no )meti liden] -8-oxo-5,6, 7 ,S-tetra h idr0-4H-cic!ohepta [d]isoxazol-3-ca rboxilato de etilo

RMN lH (401 MHz, DMSO-(6) 6 ppm 1,33 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,83 -1,93 (m, 2 H) 2,53 -2,59 (m, 2 H) 2,84 (t, J=6,65

35 HZ,2 H) 3,12 -3,17 (m, 6 H) 4,37 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 7,61 (s, 1 H)

MS calculado: 279,1340; MS encontrado: 279,1342

(7E)-7-( (dimetilamino )metiliden )-B-oxo-5,6, 7,8-tetrahidr0-4H-ciclohepta(c]isoxazol-3-carboxilato de etilo 40

(7E)-7 -( (dimetilamino )metiliden )-B-oxo-1 ,4,5,6,7 ,B-hexahidrociclohepla(c]pirazol-3-carboxilato de etilo

(7E)-7-( (dimetilamino )metiliden )-2-melil-8-oxo-2,4,5, 6, 7,B-hexahidrociclohepla( c)pirazol-3-carboxilalo de etilo

45 (7E)-7 -( (dimetilamino )metiliden }-1-melil-B-oxo-N-propil-1 ,4,5,6,7,B-hexahidrociclohepta[c]pirazol-3-carboxamida (7E)-7-( (dimeti lamino )metiliden )-1-metil-B-oxo-1 ,4,5,6,7 ,8-hexahidrociclohepta( c)pirazol-3-carboxamida

5-acelil-4-{ (4Z)-5-( dimelilamino )penl-4-en-1-il)-1-(2-hidroxielil)-1 H-pirazol-3-carboxilalo de etilo

3-acelil-4-( (4Z)-5-( d imetilamino )pent -4-en-1-il)-1-(2-hidroxielil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo

Ejemplo 1 (etapa 11) 55 g-amino-1-metil-1 ,4,S,6.tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1:2-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

imagen2

A una disolución de (7E)-7-[(dimetilamino)meliliden)-1-melil-8-oxo-1 ,4,5,6, 7,8-hexahidrocidohepta[c]pirazol-3carboxilato de etilo (240 mg, 0,66 mmol) en EtOH (7,5 mi), se añad:6 carbonato de guan:dina (66 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 24 1. El disolvente se separó a presión reducida, el

5 producto bruto se trituró con hexano y EtOH y se recogió por filtración para dar 84 mg de un sólido blanco (79% de rendimiento).

RMN ' H (401 MHz, DMSO-d6) O ppm 1,30 (1, J=7,14 Hz, 3 H) 1,86 -1,97 (m, 2 H) 2,45 -2,50 (m, 2 H) 2,96 (1, J=7,02 HZ,2 H) 4,20 (s, 3 H) 4,28 (q, J=7, 14 Hz, 2 H) 6,58 (s, 2 H) 8,17 (s, 1 H)

10

MS calculado: 288,1455; MS encontrado: 288.1456

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los den'Jados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

15

9-amino-N-(2,6-d ietilfen il)-1-metil-1,4,5,6-tetrah idropi razolo[ 4',3' :6, 7]ciclohepta[1,2 -d]pi rim idi na-3

carboxamida (30)

imagen24

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) O ppm 1,84 -',96 (m, 2 H) 2,42 -2,48 (m, 2 H) 2,99 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 4,17 (s, 3 H) 6,54 (s, 2 H) 7,15(s an., 1H) 7,38 (s an., 1 H)8,16 (s, 1 H)

40 MS calculado: 259,1302; MS encontrado: 259.1309

9-am ino-N-metoxi-N, 1-dimetil-1 ,4,5, 6-tetrahidropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2 -d]pirimid ina-3-ca rboxam ida

imagen2

Ejemplo 2 (etapa 12)

5 9-«4-bromo-2-metoxifenil)amino ]-1-metiJ-1 ,4,5,6-tetra hidropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] piri m idina-3carboxilato de etilo

o

)J:;x!:"-

O I

imagen2

10 A una suspensión de (7E)-7-[(dimetilam:no)meliliden)-1-metil-B-oxo-1 ,4,5,6, 7,B-hexahidrociclohepla[c)pirazol-3carboxilato de etilo 1,72 9 (5,92 mmol) en 20 mi de DMF, se añadió N-(4-bromo-2-metaxi-fenil}-guanidina 1,60 9 (6,511 mmol). La mezcla se agitó a 12QoC durante 4 h. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se secó hasta sequedad. El sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente:

AcOEUhexano 4/6) para dar 2,30 9 (82% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.

15 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1,30 (1, J=7, 14 Hz, 3 H) 1,89 -2,08 (m, 2 H) 2,55 -2,62 (m, 2 H) 2,98 (1, J=7,07 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,12 (s, 3 H) 4,28 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 7,1S (dd, J=8,SO, 2,10 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=2,10 Hz, 1H) 7,95 (d, J=8,SO Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H)

20 MS calculado: 472,0979; MS encontrado: 472,0972

De acuerdo con esla misma metodologia, pero usando los derivados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

25 9-((4-bromo-2-metoxifenil)amino ]-1 ,4, 5,6-tetrahidropi rnolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pi rimidina-3-carboxi lato de etilo

imagen2

30 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) li ppm 1,32 (1, J=7,14 Hz, 3 H) 1,87-1,99 (m, 2 H) 2,76 -2,85 (m, 2 H) 3,10 (1, J=6,04 HZ, 2 H) 3,93 (s, 3 H)4,30 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 7,15 (dd, J=8,54, 1,95 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=1,95 Hz, 1 H)7,87 (s, 1 H) 8,40 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 13,88 (s. 1 H) MS calculado: 458,0823: MS encontrado: 458.0812

35 9-{(2-metoxi-4-( 4-metilpiperazi n-1-i I)fenil]amino }-1 ,4,5,6-tetra hid ropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta[1 ,2d]pirimidina-3-carboxilato de etilo (6)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,31 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,84 -1,96 (m, 2 H) 2,26 (5 an., 3 H) 2,51-2,56 (m, 4 H) 2,72-2,80 (m, 2 H) 3,04 -3,19 (m, 6 H) 3,87 (s, 3 H) 4,29 (q, J = 7,14 Hz, 1 H) 6,51 (dd, J=8,79 Y 2,44 Hz, 1 H)

5 6,67 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1H) 8,10 (d, J=8,79 Hz, 1H) 8,31 (s, 1 H) 13,81 (s an., 1 H)

MS calculado: 478,2561 ; MS encontrado: 478.2539

1-m etil-9-( {4-[( eti Ipiperazin-1-iI )su Ifon iI]fenil}am ¡no )-1 ,4,5,S-letrahidropirazolo[ 4',3': 6, 7leiclohepta[1 ,2

10 d]pirimidina-3-carboxilato de metilo

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,96-2,07 (m, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 2,31 -2,40 (m, 4 H) 2,59 -2,65 (m, 2 H) 2,82

2,92 (m, 4 H) 3,00 (1, J=7,08 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 4,24 (s, 3 H) 7,64 -7,70 (m, 2 H) 7,91 -8,08 (m, 2 H) 8,53 (s, lH) 10,13 (s, 1H)

MS calculado: 512,2075; M$ encontrado: 512.2067

20 N-(2, 6·dieti Ifen il)·9-{(2 -metoxifeni I)ami no] ·1 -meti 1-1.4, 5,6-tetra hid ropirazolo[4' ,3' :6, 71ciclohepta [1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida (24)

imagen2

25 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,11 (1, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,91 -2,01 (m, 2 H) 2,51 -2,63 (m, 6 H) 3,02 (1, J=7,08 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,15 (s, 3 H) 6,93 -7,01 (m, 1 H) 7,04 -7,08 (m, 2 H) 7,10 -7,14 (m, 2 H) 7,18 -7,23 (m, , H) 8,00 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H)

MS calculado: 497,2660; MS encontrado: 497,2648

30 N-(2,6-dieti Ifen il )-1-metil-9-{[ 4-(4-metil piperazin-1-il)fenil]amino }-1 ,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[ 1 ,2-dJpi ri m idi na ·300earboxamida (29)

imagen25

imagen2

1-m etil-9-( {4-[( 4-meti I pi perazin -1-il)sulfonil]fenil}amino )-N-propil-1 ,4,5,6tetrahid ropirazolo[ 4'.3': 6. 71ciclohepta[1.2-dl pirim ¡di na-3-ca rboJCam ida (50)

5

RMN lH (401 MHz, OMSO-d6) i5 ppm 0,87 (t, J=7,38 Hz, 3 H) 1,45 -1,58 (m, 2 H) 1,92 -2,04 (m, 2 H) 2,14 (s. 3 H) 2,31 -2,41 (m, 4 H) 2,55 -2,64 (m, 2 H) 2,82 -2,92 (m, 4 H) 3,02 (1, J=7,08 Hz, 2 H) 3,15 -3,23 (m, 2 H) 4,21 (s, 3 H) 10 7,62 -7,72 (m, 2 H) 7,97 -8,03 (m, 2 H) 8,07 (1, J=6,04 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 10,12 (s, 1 H)

MS calculado: 539,2548; MS encontrado: 539,2548

9-[(4-acetilfeni l)amino]-1-metil-N-propil-1 ,4,5,G-tetrah idropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta [1 ,2-d]pi rimid ¡na-315 carboxamida (51)

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,87 (1, J=7,38 Hz, 3 H) 1,43 -1,56 (m, 2 H) 1,96 -2,03 (m, 2 H) 2,55 -2,62 20 (m, 2 H) 3,03 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,15 -3,23 (m, 2 H) 4,21 (s, 3 H) 7,87 -7,96 (m, 4 H) 8,07 (1, J=6,10 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 10,03 (s, 1 H)

MS calculado: 419,2190; MS encontrado: 419.2192

25 9-((5-bromo-2-meti Ifeni I)ami no )-1-metil-1 ,4,5,6-tetrah idropirazolo( 4',3':6, 7)ciclohepta (1 ,2-d)pi rimid ina-3carboxamida (65)

imagen2

RMN lH (401 MHz, OMSO-d6) 6 ppm 1,89 -1,97 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2.52 -2.57 (m, 2 H) 3,01 (l. J=7,02 Hz, 2 H) 3,98 (s, 3 H) 7,16 (s an., 1 H) 7,33 -7,37 1m, 1 H) 7,38 (s an .. 1 H) 7,44 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 7,47 -7,49 1m, 1 1H) 8,32

5 (s, 1 H) 8,78 (s, 1 H)

MS calculado: 427,0877; MS encontrado: 427,0875

1..fT1etil.9-[( 5-nltro-1 H-bencimidazol-2 -il)amino ]-1 ,4,5, 6-tetra h idropi razola( 4',3':6, 7]ciclohe pta[1 ,2-d] pirimidina

10 3-carboxamida (66)

MS calculado: 420,1527; MS encontrado: 420,1537

15 h idrocloruro del 1-metil-9-{[4-( 4-meti Ip i perazi n -1-il)feni 118m Ino} 1 ,4,5, 6

tetra h idropi razola[ 4',3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-dJpi ri m idi na -J-carboxilalo de eti lo

20

MS calculado: 462,2612; MS encontrado: 462,2629

1 -m etil-9-{[5-( 4-metil pipe raz; n-1 -; 1)-2 -(trifluorometoxi)fenil]a mi no }-1 ,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[ 1 ,2-dJpi ri m idi na -3-carboxamida (68)

25

imagen26

1-m etil-9-{[3-(trifluorometil)fen il]am i no }-1 ,4,5,6-tetrah idropirazolo{ 4' ,3':6, 7]eie lohepla [1 ,2-d]pi rimid ina-3earboxamida (77)

,

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) Ó ppm 1,93 -2,03 (m, 2 H) 2,55 -2,61 (m, 2 H) 3,02 (1, J=7,OB Hz, 2 H) 4.18 (s. 3 H)

7,20 (5 an., 1 H) 7,20 (d, J=O,06 Hz, 1 H) 7,45 (5 an., 1 H) 7,53 (t, J=O,06 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=O,06 Hz, 1 H) 0,24 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 9,92 (s, 1 H)

MS calculado: 403,1489; MS encontrado: 403,1480

1 O g-(bencilami no)-1 -metil-1 ,4,5,6-telrah idropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pi rimidina-3-carboxamida (79)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) Ó ppm 1,83 -1,95 (m, 2 H) 2,44 -2,49 (m, 2 H) 2.98 (l. J = 7,02 Hz, 2 H) 3,96 (5 an., 3

H) 4,52 -4,57 (m, 2 H) 7,15 (5 an., 1 H) 7,18 -7,24 (m, 1 H) 7,28 -7,34 (m, 4 H) 7,37 (5 an., 1 H) 7,76 (5 an., 1 H) 8,22 (s, 1 H)

MS calculado: 349,1772; MS encontrado: 349,1761

20 trifluoroacetato de 1.metil.9-{[4..(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,4,5,5tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] pirim idi na-3-ca rboxam ida (67)

imagen2

25 RMN 1H (401 MHz, DMSQ-d6) o ppm 1,82 -2,05 (m, 2 H) 2,52 -2,57 (m, 2 H) 2,79 -2,96 (m, 5 H) 3,01 (t, J:07,02 Hz, 3 H) 3,12 -3,23 (m, 2 H) 3,48 -3,61 (m, 2 H) 3,68 -3,80 (m, 2 H) 4,15 (s, 3 H) 6,82 -7,07 (m, 2 H) 7,20 (s an., 1 H) 7,38 (s an., 1 H) 7,53 -7,64 (m, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 9,57 (s an., 1 H)

MS calculado: 433,2459; MS encontrado: 433.2470

30

2-m etil-9-{[4-( 4-metil piperazin-1-il )fenil]ami no}-2,4, 5,6-tetrahid ropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]piri m idi na-3carboxilato de etilo

RMN 'H (401 MHz, OMSO-d6) 6 ppm 1,32 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,85 -1,98 (m, 2 H) 2,19 (s, 3 H) 2,58 -2,68 (m, 2 H) 2,91 -3,10 (m, 6 H) 4,14 (s, 3 H) 4,32 (q, J=7,08 Hz, 2 H) 6,83 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 7,68 (d, J=9,03 Hz, 2 H) 8,23 (s, 1

5 H) 9,27 (s, 1 H)

M$ calculado: 462,2612; M$ encontrado: 462,2619

9-((4-bromo-2-metoxifenil)amino]-2-metil-2,4,5,6-tetrahidropirazolo{4',3':6,7)ciclohepta(1,2-d)pirimidina-3

10 carboxilato de etilo

RMN ' H (401 MHz, OMSO-d6) 6 ppm 1,35 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,89 -1,98 (m, 2 H) 2,68 -2,76 (m, 2 H) 3,05 (1, J=6,47

15 HZ, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 4,19 (s, 3 H) 4,35 (q, J=7,08 Hz, 2 H) 7,15 (dd, J=8,67, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1H) 8,35 (s, 1 H) 8,52 (d, J=8,67 Hz, 1 H)

M$ calculado: 472,0979; M$ encontrado: 472.0979

20 9-( (4-bromo-2 -metoxifeni I)ami no] -5,6-<1 ih idro-4H-isoxazolo[ 4'.3': 6, 7]ciclohepta [1 ,2-d]pirimid ina-3-carbox ílato de etilo

RMN ' H (401 MHz, DMSO-(6) lt ppm 1,35 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,89 -2,05 (m, 2 H) 2,43 -2,47 (m, 2 H) 3,01 (t, J=6,20 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,36-4,43 (m, 2 H)7, 14 -7,20 (m, 1 H) 7,22 -7,25 (m, 1 H) 8,22 IS, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H)

MS calculado: 459,0663; MS encontrado: 459,0684

30

9-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-5,6-dihidr0-4H-isoxazolo[4', S':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

imagen2

imagen27

de

MS calculado: 409,1619; MS encontrado: 409,1614

10 Ejemplo 3 (conversión 1)

N-(2,6-dieti Ifen ji)-9-{(2 -metoxi-4-( 4-meti Ipiperazin -1-iI )feni 11am ¡no }-1 ,4,5,6tetra h id ropirazolo(4', 3' :6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimid ina-3-carboxam ida (49)

imagen28

Se disolvió N-(2,6-dietilfenil}-1-(4-meloxibencil}-9-{[2-meloxi-4-(4-rnetilpiperazin-1-il)fenil)amino}-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6.7]cidohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamid3 (0,905, 1,29 mmol) en TFA. La mezcla se agitó durante 2 horas a 70°C. El disolvente orgánico se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en DCM (50 mi) y

20 se lavó con NaHC03. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyente: DCM/MeOH: 95/5) para dar 0,628 mg (64% de rendimiento) del compuesto del título.

RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) 6 ppm 1,12 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,85 -1,95 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,44 -2,49 (m, 4 H)

25 2,57 (q, J = 7,57 Hz, 4H) 2,73 -2,82 (m, 2 H) 3,06 -3,17 (m, 6 H) 3,88 (s, 3 H) 6,52 (dd, J=8,79, 2,56 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=2,56 Hz, 1H) 7,10 -7,15 (m, 2 H) 7,18 -7,25 (m, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,13 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H) 13,69 (s, 1H)

MS calculado: 581.3347; MS encontrado: 581 ,3331

30

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los derivados sustituidos adecuados, se preparó el siguiente compuesto:

N-(2,6-diati Ifan iI )-9-( {4-[4-( dimati lami no )pipe ridin-1-il]-2-matoxifeni I}am ino )-1 ,4,5,6

35 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida (62)

imagen29

1-(3-( d imetilami no )propil)-8-( meti Isu Ifan iI )-1 14,5,S-tetra hid ropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta [1 ,2-d] piri m ¡di na-3

carboxilato de etilo

5 RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) ppm 1,31 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,80 -1,92 (m, 2 H) 1,97 -2,08 (m, 8 H) 2,19 (1, J=7,08 HZ, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,58 -2,63 (m, 2 H) 2,97 (1, J = 7,08 Hz, 2 H) 4,29 (0, J = 7,08 Hz, 2 H) 4,66 (1, J = 7,32 Hz, 2 H) 8,60 (s, 1H)

MS calculado: 390,1958; MS encontrado: 390,1951 10

Ejemplo 5 (Conversión 3)

N-(2,6-dietiIfenil)-1 ..eti 1-9-{[2 -metoxi-4-( 4-meti Ipiperazin-1 -il)feni qa m ¡no }-1 ,4,5,6

tetra h id ropirazolo[ 4',3' :6, 7] ciclohepta[ 1 ,2-d) pi ri m ¡di na-3-carboltamida (52)

15 A una disolución de N-(2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino}-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1.2-d]pirimidina-3-carboxamida (0,065 g, 0,11 mmol) en DMF (1,1 mi), se

imagen2

20 aí1adieron CS2C03 (0,073 g, 0,22 mmol) y bromoetano (0,008 mi, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura amoiente durante 12 h, et disolvente se separó a vacio, después se añadió OCM (10 mi) y ta fase orgánica se lavó con agua (2x15 mi). La fracción orgánica se secó sobre Na2S0., se filtró y se concentró a vacio. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH fo5/5) proporcionó 30 mg (30%) del compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido.

25 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 1:11 (t, J=7,51 Hz, 6 H) 1,20 (t, J=7,08 Hz, 3 H) 1 ,87 -2,01 (m, 2 H) 2.26-2.43 (m,4 H) 2,52 -2,58 (m, 7 H) 2,58-2.71 (m, 2 H) 2,96 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,10 -3,24 (m, 4 H) 3,78 (s, 3 H) 4,51 (0, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,51 (dd, J=8,67, 2,44 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,06 -7,16 (m, 2 H) 7,16 -7,25 (m, 1 H) 7,47 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8, 11 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9.40 (s, 1 H)

30

MS calcul<Jdo: 609,3660; MS encontrado: 609,3666

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los deri'Jados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos: 35

N-(2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4,5,6tetra h id ropirazolo[ 4',3' :6, 7] ciclohepta[ 1 ,2-d) pi ri m ¡di na-3-carboxamida (53)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) ppm 1,1 1 (1, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,85 -2,00 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,44-2,50 (m, 4H) 2,52 -2,60 (m, 6 H) 3,07 (1, J=6,96 Hz, 2 H) 3,09 -3,17 (m, 4 H) 3,77 (s, 3 H) 5,93 (s, 2 H) 6,40 (dd, J=8,79, 2,56 Hz,

1 H) 6,59 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 6,90 -6,97 (m, 2 H) 7,06 • 7,15 (m, 2 H) 7,17 -7,25 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,39 -8,45 (m, 2 H) 9,53 (s, 1 H)

MS calculado: 672,3769; MS encontrado: 672.3759

N-(2,6-dietilfen il)-9-{[2-metoxi-4-( 4-meti Ipi perazin-1-il)fen ¡Ilamino }-1-(tetrahidro-2H-piran-2-¡ Imetí I )-1 ,4,5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3' : 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] pirim ¡di na-3-ca rboxamida (54)

imagen30

10 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) Ó ppm 1,11 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,29 -1,43 (m, 5 H) 1,64 -1,74 (m, 1 H) 1,85 -2,04

(m.2 H) 2,26 (5 an., 3 H) 2,45 -2,52 (m. 4H) 2,55 (Q. J = 7,57 Hz, 4 H) 2.79 -3.04 (m. 4 H) 3,09 -3,19 (m, 4 H) 3.17 3,23 (m, 1 H) 3,61 -3,68 (m, 1 H) 3,69 -3,75 (m, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 4,51 -4,61 (m, 1 H) 4,61 -4,72 (m, 1 H) 6,51 (dd, J=B,54, 2,45 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=2,454 Hz, 1 H) 7,02 -7,16 (m, 2 H) 7,16 -7,26 (m, 1 H) 7,62 (d, J=B,54 Hz, 1 H)

15 8,01 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,43 (s, 1 H)

MS calculado: 679,4079; MS encontrado: 679,4076

N-(2,6-dietilfen il)-1-( 3-hid roxipropil)-9-{[2-rnetoxi -4-(4-rnetil piperazin-1-il)feni I)ami no }-1 ,4,5,620 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carbolCamida (55)

imagen31

RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,110 (1, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,88 -2,00 (m, 2 H) 2,26 (5 an., 3 H) 2,52 -2,61 (m, 10 H) 3,03 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,10 -3,20 (m.. 4 H) 3,77 (s, 3 H) 5,67 (q, J=8,99 Hz, 2 H) 6,51 (dd, J=8,45, 2,44 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,10 -7,15 (m, 2 H) 7,18 -7,25 (m, 1 H) 7,40 (d, J=8,45 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H)

5

M$ calculado: 663,3378; M$ encontrado: 663,3370

N-(2, 6-dieti Ifen iI)-1-(3-hid roxibenci 1)-9-{[2-m etoxi-4-(4-metilpi perazin-1-i1)feni 11am Ino }-l ,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohepta[ 1 ,2 -dJpi ri m idi na -J-carboxamida (57)

10 RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,11 (l. J = 7,57 Hz, 6 H) 1,92 -2,02 (m, 2 H) 2,41 (5 an.. 3H) 2,52 -2,60 (m, 6 H) 2,64 -2,83 (m, 4H) 3,01 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,10 -3,27 (m, 4H) 3,78 (s, 3 H) 5,84 (s, 2 H) 6,30 -6,33 (m, 1 H) 6,38

imagen30

15 -6,44 (m, 1 H) 6,46 (dd, J=8,54, 2,44 Hz, 1 H) 6,58 (dd, J=8,06, 2,07 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,03 (1.J=6,06 Hz, 1 H) 7,09 -7,15 (m, 2 H) 7,17 -7,23 (m, 1H) 7,59 (d, J=B,54 Hz, 1 H) 8,OO (s. 1 H) 8,28 (s, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H)

MS calculado: 687,3766; MS encontrado: 687,3771

20

N-(2,6-dieti Ifen it)-1-{3-( dimetilami no) propil]-9-{[2-m etoxi-4-( 4-met!1 piperazi n -1-1 I)fenil]am Ino }-l ,4,5,6

tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ele lohe pta[1 ,2 .-d)pi ri m idi na ·3-carbollamida (58)

imagen32

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,11 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,16-,147 (m. 6H) 1,91 -2,01 (m, 2 H) 2,28 (s an., 3 H) 2,43 -2,59 (m, 10H) 2,97 (1, J=7,20 Hz, 2 H) 3,10 -3,21 (m, 4 H) 3,35 -3,47 (m, 1H) 3,57 -3,66 (m, 1H) 3,74 -3,76 (m, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 4,37-4,42 (m, 1 H) 4,82 (1, J=5,07 Hz, 2 H) 6 52 (dd, J=8,67, 2,44 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=2,44 Hz,

1 H) 7,07 -7,16 (m, 2 H) 7,17 -7,23 (m, 1 H1 7,55 (d, J=6,67 Hz, 1 H) 6,06 (s, 1 H) 6,32 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H)

MS calculado: 709,4185; MS encontrado: 709,4171

trifl uoroacetato de N-(2,6-d ietilfeni 1)-9-( {4-[ 4-( dimetilam ¡no )pi peridi n-1-i1]-2-metoxifen iI}amino) -1-etil-1 ,4,5,6

1O tetrah id ropirazolo[ 4 ',3' :6, 7]ciclOhepta[ 1 ,2-d] piri m ¡di na -3-carboxam ida (63)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6)6 ppm 1,11 (I, J=7,57 Hz, 6 H) 1,21 (1, J=7,06 Hz, 3 H) 1,63 -1,79 (m, 2 H) 1,67-1,99

15 (m, 2 H) 2,00 -2,19 (m, 2 H) 2,55 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,66 -2,75 (m, 2 H) 2,79 (d, J=5,OO Hz, 6 H) 2,96 (1, J=7,06 HZ,2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,61 -3,67 (m, 2 H) 4,52 (q, J = 7,06 Hz, 2 H) 6,55 (dd, J=6,73, 2,50 Hz, 2 H) 6,66 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 7, 10 -7,14 (m, 2 H) 7, 17 -7,21 (m, 1 H) 7,46 (d, J = 6,73 Hz, 1 H) 6,15 (s, 1 H) 6,32 (s, 1 H) 9,39 (s, 1 H) 9,54 (s an., 1 H)

20 MS calculado: 637,3973; MS encontrado: 637,3961

blS(trlfl uoroacetato) de N-(2,6-dletllfenll)-1-(2-( di metllamlno )etll]-9-( {4-[ 4-( dlmetllaml no )plpe rld In-1-1I] -2metoxifeni I}am ino )-1,4,5,S-tetra h idropirazolo[4' ,3' :S, 7]ciclohe pta[1 ,2-d] pirim idi na-3·ca rboxam ida (64)

imagen33

RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) 15 ppm 1,13 (t, J=7,57 Hz, 6 H) 1,62 -1,78 (m, 2 H) 1,89 -2,00 (m, 2 H) 2,03 -2,16 (m, 2 H) 2,54-2,56 (m, 2H) 2,59 (q, J=7,53 Hz, 4 H) 2,67 -2,74 (m, 2 H) 2,60 (d, J=4,76 Hz, 6 H) 2,66 (d, J=3,91 Hz, 6 H) 3,04 (1, J = 6,96 Hz. 2 H) 3,60 (s, 3 H) 3,62 -3,91 (m, 2 H) 4,94 (1, J=5,61 Hz, 1 H) 6,56 (dd, J=6,73, 2,44 Hz, 1

30 H) 6,69 (d, J=2,44 Hz, I H1 7, 15 -7,19 (m, 2 H) 7,23 -7,26 (m, 1 Hl 7,49 (d, J = 6,73 Hz. 1 H) 6,27 (s, 1 H) 6,33 (s, 1 H) 9,10 ($ an., 1H) 9,50 (s, 1 H.) 9,63 ($ an., 1 H)

MS calculado: 680,4395; MS encontrado: 680,4382

35 N·(2,6-dieti Ifen iI )-9-( {4-[4-( di meti lami no )piperidin-1-il]-2-metoxifen i I}am ino )-1-(2 -( 1 ,3-dioxo-1 ,3-di h idro-2Hisoi ndol-2 -i l)etil]-1 ,4,5,6-tetrah idropi razolo[ 4' ,3': 6,7]cic1ohepta[1 ,2-d]pirimid ina-3-carboxamida (69)

imagen34

imagen35

RMN 1H (401 MHz, OMSO-d6) eS ppm 1,91-2,02 (m, 2 H) 2,54 -2,50 (m, 2 H) 3,01 (t, J=7,14 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,11 (s, 3 H) 4,42 (d, J=6,35 Hz, 2 H) 7,15 (dd, J=8,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,19 -7,25 (m, 3 H) 7,27 -7,36 (m, 3 H) 7,98 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,25 (5, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,64 (1, J=6,35 Hz, 1 H)

5

MS calculado: 533,1295: MS encontrado: 533,1292

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los den'/ados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

1O

9-[(4-bromo-2 -metoxifenil )ami no] -1-meti 1-1 14,5,6-tetra hidropi razolo[ 4'.3': 6.7]ciclohepta[1 .2 -d] pirim id ina..J· carboxamida (1)

15 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,99 -2,02 (m, 2 H) 2,53 -2,60 (m, 2 H) 3,01 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,09 (s. 3 H) 7,15 (cid, J=B,54, 1,83 Hz, 1 H) 7,18 (5 an., 1 H) 7,23 (d, J=1 ,83 Hz, 1 H) 7,42 (5 an., 1 H) 7,98 (d, J=B,54 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H)

MS calculado: 443,0826; MS encontrado: 443,0829

20

9-[(4-bromo-2 -metoxifenil lami no] -1-meti I-N-fe n iI-1,4, 5,6-tetra hid ropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta [1 ,2

d]pirimidina-3-carboxamida

25 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,91 -2,05 (m, 2 H) 2,56 -2,62 (m, 2 H) 3,06 (1, J=7,08 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,17 (5, 3 H) 7,04 -7,14 (m, 1 H) 7,16 (dd, J=8,48, 2,20 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,28 -7,35 (m, 2 H) 7,727,90 (m, 2 H) 7,99 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 10,00 (s, 1 H)

30 MS calculado: 519,1139; MS encontrado: 519,1116

9 -((4-bromo-2 -metox ifenil )ami no] -N-(2-etilfeni 1)-1-meti 1-1 ,4,5,6-tetrah idropi razolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[ 1 ,2

d]pirimidina-3-carboxamida

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,17 (1, J=7,57 Hz, 3 H) 1,91 -2,05 (m, 2 H) 2,55 -2,69 (m, 4 H) 3,06 (1, J=7,02 HZ,2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,16 (s, 3 H) 7,13 -7,22 (m, 3 H) 7,24 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,21-7,35 (m, 1 H) 7,55-7,61 (m,1 H) 7,98 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,29 (5, 1 H) 8,42 (5, 1 H) 9,46 (5, 1 H)

MS calculado: 547,1452; MS encontrado: 547,1439

9-((4-bromo-2.metoxifenil)amino ]-1-meti I-N-[(15)-2-( morfolin-4-il)-1-feni leti 1]-1 ,4,5,6tetrahid ropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] piri m ¡di na-3-ca rboxam ida (16)

imagen36

RMN 'H (401 MHz. DMSQ-d6) ppm 1.88 -2.00 (m. 2 H) 2.36-2.45 (m. 1 H) 2.50-2.59 (m. 4 H) 2.87 (dd. J =12.45. 9,40 Hz, 1 H) 2,96 (1, J 7,14 Hz, 2 H) 3,49 -3,62 (m, 4 H) 3,87 (5, 3 H) 4,13 (s, 3 H) 5,09-5,19 (m, 1 H) 7,16 (dd,

=

J=B,54, 2,14 Hz, 1H) 7,20 -7,27 (m, 2 H) 7,28 -7,36 (m, 2 H) 7,37 -7,44 (m, 2 H) 7,99 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1

10 H) 8,36 (d. J=7,81 Hz, 1 H) 8,40 (5, 1 H)

MS calculado: 632,1979; MS encontrado: 632,1982

9-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino ]-N-(2,6imetilfen i 1)-1 -meti 1-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[ 4',3': 6,7]ciclohepta[1 ,215 d]pirimidina-3-carboxamida (17)

imagen37

30 RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) 6 ppm 1,06 -1,20 (m, 1 H) 1,21 -1,43 (m, 4 H) 1,54 -1,64 (m, 1 H) 1,66 -1 84 (m, 4 H) 1,90 -2,02 (m, 2 H) 2,52 -2,59 (m, 2 H) 3,00 (t, J=7,14 Hz, 2 H) 3,67 -3,81 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 4,10 (s, 3 H) 7,15 (dd, J=8,54, 2,20 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,71 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H)

35 MS calculado: 525,1608; MS encontrado: 525,1599

9-«4-bromo-2-metoxifenil)amino J-N( -(2 -etil-6-metilfen il)-1-metil-1 ,4,5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6,7]ciclohepta[1 ,2-d] pirim idi na-3-ca rboxamida (19)

imagen38

an., 1 H) 8,24 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H)

MS calculado: 433,2459; MS encontrado: 433,2471

9-«4-bromo-2-metoxifenil)amino]-2-metil-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3

carboxamida (94)

imagen2

10 RMN lH (401 MHz, OMSQ-d6) Ó ppm 1,88 -2,00 (m, 2 H) 2,68 -2,75 (m, 2 H) 2,92 (t, J=6,47 Hz, 2 H) 3,92 (5, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 7,14 (dd, J=8,67, 2,20 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,78 (s an., 1 H) 7,85 (s an., 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,33 (s, lH) 8,52 (d, J=8,67 Hz, 1 H)

MS calculado: 443,0826; MS encontrado: 443,0838 15

9-[(4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-2-metil-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2d]pirimidina-3-carboxamida (96)

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,14 (1, J=7,53 Hz, 6 H) 1,92 -2,02 (m, 2 H) 2,58 (q, J=7,53 Hz, 4 H) 2,82-2,88 (m, 2 H) 3,00 (1, J=6, 10 Hz, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 7,12 -7,21 (m, 3 H) 7,22 -7,30 (m, 2 H) 8,25 (s, 1 H) 8,31 (d, J=8,54 Hz, 1H) 8,50 (s, 1 H) 10,30 (s, 1H)

imagen39

MS calculado: 562,1449; MS encontrado: 562.1456

9-«4-bromo-2-metoxifenil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-S,6-dihidro-4H-isoxazolo[4',S':6,7]ciclohepta[1,2d]pirimidina-3-carboxamida

62

[(25)-2-( {[g-( {2-metoxi-4-[( 1-metilpiperidi n-4-il)carbamoi I]feni I}amí no )-1-metil-1 ,4, 5,6

S tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidin-3-il]carbonil}amino)-2-feniletil)carbamato de tere-bulilo

N-(3-metoxipropil)-1-metil-9-(metilsulfanil)-1,4,5,6-tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-310 carboxamida

RMN 'H (401 MHz, OMSQ-d6) 6 ppm 1,68 -1,81 (m, 2H) 1,91 -2,01 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 2,60 -2,68 (m, 2 H) 3,05

15 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,17 -3,32 (m, 7 H) 4,18 (s, 3 H) 7,20 (s an., 1 H) 8,12 (t, J=5,75 Hz, 1 H) 8,56 (s. 1 H)

MS calculado: 362,1645; MS encontrado: 362,1651

l-metil-9-[(3-n itrofenil)amino ]-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta [1 ,2 -d]pirimidina-3-carboxamida

20

imagen2

MS calculado: 380,1466; MS encontrado: 380,1462

25 Ejemplo 8 (Conversión 6)

9-((4-bromo-2-metoxife nil)amino ]-N-{2,6-dietilfenil)-1-metil-1 ,4, 5,6-tetrahidropi razolo[4' ,3' :6, 7]-ciclohepta[1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida (2)

imagen40

MS calculado: 361,1805; MS encontrado: 361 ,1809

9 -am ino-1 -meti I-N-{ 4-[( 4-m etilpiperazi n-1-¡ l)su Ifoni I)fen il}-1 ,4, 5,6-tetrahid ropirazolo[4' ,3' :6, 7]-ciclohepta[ 1 ,2

d)pirimidina-3-carboxamida

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,58 -1,67 (m, 3 H) 1,94 -2 04 (m, 2 H) 2,10 -2,20 (m, 2 H) 2,32 -2.45 (m, 4 10 H) 2,78 -2,95 (m, 4 H) 3,03 (1, J = 7,02 Hz, 2 H) 4,21 (s, 3 H) 7,63 -7,71 (m, 2 H) 7,94 -8,05 (m, 2 H) 8,51 (s, 1 H)

10,12 (s, 1 H)

MS calculado: 497,2078; MS encontrado: 497,2060

15 1-m etil-9-imetilsu Ifani 1)-1,4,5,6-tetrah idropi razola( 4' ,3': 6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida (47)

imagen41

'

RMN H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,96 -2,OS (m, 2 H) 2,68 -2,79 (m, 2 H) 3,11 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,33 (s, 3 H) 4,43 (d, J=6,35 Hz, 2 H) 7,07 -7,12 (m, 2 H) 7,19 -7,28 (m, 1 H) 7,30 -7,35 (m, 4 H) 8,36 -8,39 (m, 2 H) 8,70 (1, J=6,35 Hz, 1 H) 8,76 (s, 1 H)

MS colculado: 440,2081: MS cncontrodo: 440,2066

35 N·benci 1.1 -metil·9-[4-(lrifl uorometil)fe n il].1 ,4,5,S·tetra h idropi razolo[ 4'.3': 6,7]ciclohepta[1 ,2 ·d]pirim idi na·3· carboxamida

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 1,97 -2,08 (m, 2 H) 2,75 -2,85 (m, 2 H) 3,13 (1, J=6,96 Hz, 2 H) 4,34 (s, 3 H) 4,44 (d, J=6,35 Hz, 2 H) 7,20 -7,26 (m, 1 H) 7,29 -7,36 (m, 4 H) 7,88 -7,96 (m, 2 H) 8,59 -8,66 (m. 2 H) 8,72 (1,

5 J=6,23 Hz, 1 H) 8,89 (s, 1 H)

MS calculado: 478,1849; MS encontrado: 478,1838

N-(3-metoxipropi 1)-1-meti 1-9-[4-{trifluorometil) -fenil]-1 ,4,5,6-1etra hidropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2

10 d]pirimidina-3-carboxamida

RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) 6 ppm 1,75 (m, 2 H) 1,97 -2,10 (m, 2 H) 2,73 -2,83 (m, 2 H) 3,12 (t, J=6,96 Hz, 2 H)

15 3,25 (s, 3 H) 3,28 -3,32 (m, 2 H) 3,38 (1, J=6,29 Hz, 2 H) 4,33 (s, 3 H) 7,88 -7,95 (m, 2 H) 8,15 (1, J=5,86 Hz, 1 H) 8,59 -8,66 (m, 2 H) 8,89 (s, 1H)

MScalculado: 460,1955; MS encontrado: 460,1943

20 9-( 4-metoxifen il)-N-( 3-m etoxipropil)-1-metil-1 ,4,5,6-tetrah idropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]piri m idi na-3carboxamida

imagen2

25 RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) 6 ppm 1,75 (m, 2 H) 1,95 -2,05 (m, 2 H) 2,68 -6,78 (m, 2 H) 3,09 (t, J=6,96 Hz, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 3,27 -3,34 (m, 2 H) 3,38 (t, J=3,23 Hz, 2 H) 3,85 (s, 3 H) 4,32 (s, 3 H) 7,06 -7,12 (m, 2 H) 8,14 (t, J=5,86 Hz, 1 H) 8,34 -8,40 (m, 2 H) 8,76 (s, 1 H)

MS calculado: 422,2187; MS encontrado: 422.2179

30

Ejemplo 9 (Conversión 8 etapa 1)

9-yodo-N-metoxi-N, 1-dimeti 1-1 ,4,5,6-tetra hidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta [1 ,2-d] pirimid ina-3-carboxamida

imagen2

Una mezcla de N-meloxi-N. 1-dimetil-B-oxo-1 ,4,5,6-tetral1idropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d1pirimidina-3carboxamida (100 mg; 0,33 mmol), yoduro de cesio (103 mg; 0,39 mmol), yodo (50 mg; 0,2 mmol), yoduro de

5 cobre(l) (23 mg; 0,12 mmot), nitrito de isoamilo (75 J11; 0,56 mmol) en OME (2 mi) se agil6 a 70C durante 24 h.

Después se al'ladieron una disolución acuosa de Na2S20S (5 mi) '1 DCM y se separaron las capas. Finalmente se secó la fase orgánica sobre Na2S04 y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografia ultrarrápida en gel de sílice (hexano/AcOEI: 4/6) para dar 24 mg (18% de rendimiento) del compuesto del Ululo.

10 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,91 -2,00 (m, 2 H) 2,64 -2,71 (m, 2 H) 2,84 (1, J"6,90 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H) 4,13 (s, 3 H) 8,47 (s, I H)

MS calculado: 414,0422; MS encontrado: 414,0419

15 De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los derivados sustituidos adecuados, se preparó el siguiente compuesto:

9 -yodo-1 -metil-1 ,4,5,6-tetrah idropí razolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimid ina-3-carboxi lato de eti lo

20

RMN 'H (401 MHz, DMSO-(6) 6 ppm 1,30 (1, J"7,08 Hz, 3 H) 1,90 -2,02 (m, 2 H) 2,63 -2,73 (m, 2 H) 3,04 (1, J"6,90 HZ,2 H) 4,16 (s, 3 H) 4,29 (q, J"7,08 Hz, 2 H) 8,48 (s, 1 H)

25 MS calculado: 399,0313; MS encontrado: 399,0323

Ejemplo 10 (Conversión 12 etapa 1) 9-hidroxi-N-m etoxi -N, 1-dí metí 1-1 ,4,S,6-tetrahíd ropirazolo[ 4',3':6, 7]eí clohepta[1 ,2 -d]pi rim idí na-3-ca rboxamída

30

imagen2

A una disolución de N,g-dimetoxi-N, 1-<1imetil-1 ,4,5,6-tetral1idropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3carboxamida (583 mg, 1,8 mmol) en CH)CN (35 mi), se añadieron secuencialmente yoduro sódico (550 mg, 3,67

35 mmol) y doruro de trimetilsililo (0.525 mi, 4,14 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h en atmósfera de argón a temperatura ambiente y después se añadieron secuencialmente una segunda porción de yoduro sódico (275 mg, 1,8 mmol) y cloruro de trimetilsililo (0,276 mi, 2,1 mmol). Después de 24 h, el disolvente se evaporó, el residuo se disolvió con una mezcla de DCMlMeOH (4/1) Y se lavó con una disolución acuosa salurada de NazSzOJ. la capa orgánica se secó sobre Na2S04. El residuo se cristalizó en MeOH para dar 452 mg (83% de rendimiento) de un sólido blanco.

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,85 · 2,01 (m, 2 H) 2,63 • 2,70 (m, 2 H) 2,82 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,71 (s, 3 H)

5 3,81 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,22 (s, 3 H) 7,36 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H)

MS calculado: 318,1561; MS encontrado: 318,1553

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los deri'/ados sustituidos adecuados, se prepararon los

10 siguientes compuestos:

9 -hidroxi-1-meti I-H-propi '-1,4,5,6-tetrahid ropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta [1 ,2-d] pi rim id ina-3-carboxam ida

15 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) (') ppm 0,86 (1, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,43 -1,56 (m, 2 H) 1,83 -1,96 (m, 2 H) 2,38 -2,46 (m, 2 H) 3,00 (1, J=7,08 Hz, 2 H) 3,12 -3,21 (m, 2 H) 4,12 (s, 3 H) 7,90 (s an., 1 H) 8,08 (s an., 1 H) 11,81 ¡S, 1 H) M$ calculado: 302,1612: M$ encontrado: 302.161 1

20 9-hidroxi-1-meti I-N-{3.(lrifluorometi l)fenil].1 ,4,5,6-tetrahid ropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta [1 ,2·d]pi rim idi na-3· earboxamida

25 RMN 'H (401 MHz. OMSO-d6) 6 ppm 1.89 -2.04 (m. 2 H) 2.54 -2,62 (m. 2 H) 2.99 (t. J=7.08 Hz. 2 H) 4.19 (s. 3 H) 7,25 -7,31 (m, 1 H) 7,54 (1, J=8,06 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,49 (s, 1H) 9,92 (s, 1 H)

MS calculado: 404,1329; MS encontrado: 404,1313

Ejemplo 11 (Conversión 12 etapa 2)

30

trifluorometanosulfonato de 3-[ metoxi( meti Ilea rbamoi 1] -1-meti 1-1 ,4, 5,6-tetrahidropirazolo [4',3':6,7]eielohepta[1,2-d]pirimidin-g-ilo

imagen2

Una disoluciÓn de 9-hidroxi-N-metoxi-N, 1-dimetil·1 ,4,S,6-tetral1idropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3

imagen42

RMN lH (401 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 1,86 -1,99 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,51 -2,56 (m, 6 H) 3,00 (1, J=7,08 Hz, 2 H) 3,09 -3,17 (m, 4 H) 3,78 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 6,49 (dd, J=8,79, 2,56 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,16 (5 an., 1 H) 7,37 (s an., 1 H) 7,53 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1H) 8,28 (s, 1 H)

MS calculado: 463,2565; MS encontrado: 463,2553

N-(2,S-dietilfen iI)-9-{[2-metoxi-4-( 4-meti Ipi perazin-1-il)fen iI]amino }-,-metil-1 ,4,5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7jciclohepta[1 ,2-d] pirim ¡di na-3-ca rbolCam ida (4)

imagen43

ino }-1-meti 1-1 ,4,5,6

RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) O ppm 1,85 -1 .99 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,43-2,48 (m, 4 H) 2,51 -2,56 (m. 2 H) 3,00 (1,

25 J=7,08 Hz, 2 H) 3,08-3, 17 (m, 4 H) 3,78 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 4,41 (d, J=6,23 Hz, 2 H) 6,49 (dd, J=8,67, 2,56 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,18 -7,26 (m, 1 H) 7,27 -7,34 (m, 4 H) 7,53 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,59 (t, J=6,23 Hz, 1 H)

MS calculado: 553,3034; MS encontrado 553,3019

30 9-{(2-metoxi-4-( 4-metilpiperazi n-1-i l)fenil]amino}-1-metil-N-fenil-1 ,4,5,6tetrahidropi razolo[ 4',3' :6, 7} ciclohepta[1 ,2-d] piri m idi na-3-ca rboxam ida (8)

imagen2

5

RMN ' H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,82 -2,04 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,50-2,53 (m, 4 H) 2,53 -2,61 (m, 2 H) 3,05 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,10-3,18 (m, 4 H) 3,78 (s, 3 H) 4,08 (s, 3 H) 6,50 (dd, J=8,67, 2,56 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 6,87 . 7,16 (m, 1 H) 7,23 7,38 (m, 2 H) 7,53 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 7,70 -7,89 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,95 (s, 1 H)

MS calculado: 539,2878; MS encontrado 539,2855

1O

N-(2, 6-diefhi Ifeni 1)-9-( (4-{( 4-hidroxiciclohexil)amino] -2-meloxife n ¡I}ami no) -1-meti 1-1 ,4,5,6tetra h id ropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohe pta[1 ,2-d)pi ri m ídi na -3-carboumida (9)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,10 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,13 -1,21 (m, 2 H) 1,22-1,35 (m, 2 H) 1,79 -1,88 (m, 2 H) 1,88 -2,01 (m, 4 H) 2,52 -2,58 (m, 6 H) 3,00 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,09-3,21 (m, 1 H) 3,39-3,48 (m, 1 H) 3,69 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 4,51 (d, J=4,39 Hz, 1 H) 5,22 (d, J=8,18 Hz, 1 H) 6,14 (dd, J=8,61, 2,32 Hz, 1 H) 6,29 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 7,06 -7,13 (m, 2 H) 7,16 -7,25 (m, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 9,43 (s, 1H)

20 M$ calculado: 610,3500; M$ encontrado 610,3483

N-(2,6-dieti Ifen U)-9-{( 4-{[3-( di metí lamino )propil] -( metil)amino }-2-metoxifen illamino ]-1 -m etil-1 ,4, 5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[ 1 ,2 -dJpi ri m ¡di na -3-carboxam ida (1O)

imagen2

25 RMN lH (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.10 (1, J=7.57 Hz, 6 H) 1.64 (quin. J=7,02 Hz, 2 H) 1,86 -1,98 (m, 2 H)2,13 (s, 6 H) 2,23 (1, J=6,90 Hz, 1 H) 2,51 -2,60 (m, 6 H) 2,89 (s, 3 H) 3,00 (1, J=6,90 Hz, 2 H) 3,28-3,36 (m, 4 H) 3,76 (s, 3 H) 4,04 (s, 3 H) 6,29 (dd, J=8,67, 2,56 Hz, I H) 6,39 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,05 -7,15 (m, 2 H) 7,15 -7,23 (m, 1 H)

30 7,37 (d, J=8,67 Hz, 1 H) B,05 (s, 1H) 8,26 (s, 1 H) 9,42 (s, 1H)

MS calculado: 611,3817; MS encontrado 611,3798

N-(2, 6-dieti Ifen iI )-9-( (2 -meto)(i-4-[ 4-(pirrol idin -1 -i 1) piperid in-1-il]feni I}am ino )-1-m etil-1 ,4, 5,6

35 tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[1 ,2-dJpi rim idi na -3-carboxamida (11 )

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) Ó ppm 1,10 (t, J=7,57 Hz, 6 H) 1,42 -1,60 (m, 2 H) 1,64-1,75 (m, 4 H) 1,83 -2,00 (m,

5 4 H) 2,05 -2,19 (m, 1 H) 2,52 -2,59 (m, 8 H) 267-2,77 (m, 2 H) 3,00 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,56 -3,65 (m 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,07 (5, 3 H) 6,51 (dd, J=8,67, 2,56 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=2,56. Hz, 1 H) 7,04 -7, 14 (m, 2 H) 7,16 -7,24 (m, 1 H) 7,63 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8,09 (5, 1 H) 8,29 (5, 1 H) 9,45 (5, 1 H)

M$ calculado: 649,3973; M$ encontrado: 649,3962

10

N-(2,6-dieti Ifen ¡I)-9-( {4-« 3R) -3-( dimetila m ¡no )pi rrol id i n-1-II]-2 -metox ¡fe n ¡I}ami no )-1-metil-1,4,S,6imagen2

tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]cic lohe pta[1 ,2 -dJpi ri m idi na -3-carboxamida (12)

imagen2

15 RMN 'H (401 MHz, OMSO-d6) 6 ppm 1,10 (t, J=7,51 HZ, 6 H) 1 ,7E· -1,86 (m. 1 H) 2,10 -2,18 (m, 1 H) 2,21 (s, 6 H) 2,52 -2,60 (m, 6 H) 2,75-2,86 (m, 1 H) 3,00 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,05 (1, J = 9,03 Hz, 1 H) 3,34 -3,41 (m, 2 H) 3,45 (dd, J=9,03, 7,20 Hz, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 4,05 (s, 3 H) 6,12 (dd, J=8,54, 2.45 Hz, 1 H) 6,21 (d, J=2,45 Hz, 1 H) 7,09 -7,14 (m,2 H) 7,15 -7,24 (m, 1 H) 7,37 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 9,43 (s, 1 H)

20 M$ calculado: 609,3660; M$ encontrado: 609,3638

N-(2,6-dietilfenil)-9-{(4-{[2-(dimetilamino)etiij(metil)amino}-2-metoxifenil)amino)-1-metil-1,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[1 ,2-dJpi ri m idi na -3-carbollamida (13)

25 RMN 'H (401 MHz, DMSD-d6) 6 ppm 1,10 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,84 -1,98 (m, 2 H) 2,19 (s, 6 H) 2,39 (1, J=6,96 Hz, 2 H) 2,51 -2,60 (m, 8 H) 2,92 (s, 3 H) 3,00 (1. J=6,96 Hz, 2 H) 3.42 (l J = 7,32 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 4,04 (s, 3 H) 6,28

imagen2

30 (dd, J = 8,67, 2.44 Hz, 1 H) 6,36 (d, J=2.44 Hz, lH) 7,08 -7,14 (m, 2 H) 7,16 -7,23 (m, 1 H) 7,37 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H)

MS calculado: 597,3660; MS encontrado: 597,3634

35 N-(2,6-dieti Ifen il)-9-( {4-[4-(2-h idroxieti I)pi perazin-1-i 1]-2 -metoxife n il}ami no) -1-metil -1 ,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]cic lohe pta[1 ,2 -dJpi ri m idi na -3-carbollamida (14)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 15 ppm 1,10 (t, J=7,57 Hz, 6 H) 1,88 -2,00 (m, 2 H) 2,44 (1, J=6,29 Hz, 2 H) 2,52 -2,61 (m, 10 H) 3,00 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,09 -3,16 (m, 4 H) 3,54 (q, J = 6,29 Hz, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 4,07 (s. 2 H) 4,41 (1,J=5,25 Hz, 1 H) 6,50 (dd, J=8,79, 2,50 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=2,50 Hz, 1 H) 7,07 -7,14 (m, 2 H) 7,17 -7,23 (m, 1 H) 7,54 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H)

MS calculado: 625,3609; MS encontrado: 625.3602

imagen44

15 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) li ppm 1,85-1,96 (m, 2 H) 2,24 (s, 3 H) 2,36-2,44 (m, 2 H) 2,49-2,56 (m, 8 H) 2,802,91 (m, 2 H) 2,95 (t, J=7,14 Hz, 2 H) 3,09 -3,18 (m, 4 H) 3,47-3,66 (m, 4 H) 3,78 (s, 3 H) 4,05 (s, 3 H) 5,08-5,18 (m, 1 H) 6,50 (dd, J=8,79, 2,56 Hz, 1 H) 6,63 (d J = 2,56 Hz, 1 H) 7,18 -7,26 (m, 2 H) 7,37 -7,43 (m, 2 H) 7,54 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,31 (d, J=7,81 Hz, 1 H)

20 MS calculado: 652,3718; MS encontrado: 652,3702

N-(2,6-dimetilfeni 1)-9-{[2-metoxi-4-( 4-meti Ipiperazin-1-i I)feni I]ami no }-1-meti 1-1 ,4, 5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] pirim idi na-3-ca rboxam ida (20)

imagen2

O

\

RMN lH (401 MHz, DMSQ-d6) Ó ppm 1,89 -1,97 (m, 2 H) 2,18 (s, 6 H) 2,24 (s, 3 H) 2,43 -2,48 (m, 4 H) 2,54 -2,60

(m, 2 H) 3,02 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,09 -3,16 (m, 4 H) 3,79 (s, 3 H) 4,07 (s, 3 H) 6,51 (dd, J=8,54, 2,56 Hz, 1 H) 6,63

(d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,07 -7,10 (m, 3 H) 7,55 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H)

MS calculado: 567,3191; MS encontrado: 567,3163

9-{(4-(dimetilamino)-2-metoxifenil]amino}-N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-1 ,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]cic lohe pta( 1 ,2-d) pi ri m ¡di na -3-carboxamida (21)

imagen2

5 RMN 'H (401 MHz, OMSO-d6) (5 ppm 1,88 -1,99 (m, 2 H) 2,17 (s, 6 H) 2,53 -2,60 (m, 2 H) 2,90 (s, 6 H) 3,02 (1,J=7,02 Hz, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,06 (s, 3 H) 6,32 (dd, J=8,S4, 2,56 Hz, 1 H) 6,41 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,07 -7,11 (m, 3 H) 7,43 (d, J=8,54 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H)

10 MS calculado: 512,2769; MS encontrado: 512.2755

N-(2, 6-dietilfen ji)-9-( {4-[4-( d ¡metila m ¡no) piperidin-1 -il)-2-metoxifen ¡I}amino )-1 -metil-1 ,4, 5,6tetra h id ropirazolo[ 4',3' :6, 7] ciclohepta[ 1 .2-dJpi ri m ¡di na -3-carboxam ida (22)

imagen2

15 RMN 'H (401 MHz, OMSQ·d6) 5 ppm 1,11 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,50 (qd, J=ll,84, 3,78 Hz, 2 H) 1,79 ·1,88 (m, 2 H) 1,89 · 2,00 (m, 2 H) 2,12 • 2,26 (m, 7 H) 2,51 ·2,59 (m, 6 H) 2,61 ·2,71 (m, 2 H) 3,Ol (t. J=7,02 Hz, 2 H) 3,64 • 3,73 (m,2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,07 (s, 3 H) 6,51 (dd, J=8,67, 2,44 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,07 . 7,14 (m, 2 H) 7,16·

20 7,24 (m, 1 H) 7,53 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,30 (s. 1 H) 9,45 (s, 1 H)

MS calculado: 623,3817; MS encontrado: 623,3820

N-(2 ,6-dieti Ifen il )-9-{(2 -metoxi-4-( 4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)feni 11am ino }-1-m etil-1 ,4,5,6

25 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d)pirimidina-3-carboxamida (23)

imagen45

RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) 6 ppm 1,10 (t, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,84 -1,97 (m, 4 H) 2,27 (s, 3 H) 2,43 -2,48 (m, 2 H) 30 2,51 · 2,60 (m, 6 H) 2,61 ·2,66 (m, 2 H) 3,01 (1, J=6,96 Hz, 2 H) 3,46 (1, J=6,23 Hz, 2 H) 3,50·3,55 (m, 2 H) 3,75 (s,

3 H) 4,04 (s, 3 H) 6,27 (dd, J=8,67, 2,569 Hz, 1 H) 6,33 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,09 · 7,13 (m, 2 H) 7,18 · 7,24 (m, 1 H)

7,33 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 9,43 (s, 1 H)

MS calculado: 609,3660; MS encontrado: 609,3633

N-(2,6-dietilfen il)-9-( {2-metoxi-4-[(1-metilpiperid in-4-il)amino]fenil}amino )-1-metil-1 ,4,5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] pirim ¡di na-3-ca rboJlam ida (25)

imagen46

=

RMN lH (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,10 (t, J 7,51 Hz, 6 H) 1,22 -1,38 (m, 1 H) 1,53 -1,69 (m, 2 H) 1,75 -1 ,87 (m, 1 H) 1,88 -1 ,98 (m, 3 H) 2,48 -2,52 (m, 2 H) 2,52 -2,60 (m, 6 H) 2,63 -2,67 (m, 3 H) 2,77 -2,88 (m, 1 H) 3,00 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,15 -3,26 (m, 2 H) 3,37 -3,48 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 4,03 (s, 3 H) 5,62 (d, J=6,84 Hz, 1 H) 6,14 (dd,

25 J=8,54, 2,20, 2 Hz, 1 H) 6,32 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,08 -7,14 (m, 2 H) 7,16 -7,22 (m, 1 H) 7 24 (d, J = 8,54 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H)

MS calculado: 621 ,3060; MS enconlrado: 021 ,3649

N-(2.eti 1-6-metilfenil) -9-{[2 -metoxi-4-( 4-metilpiperazin.1-i I)fen i I]ami no }.1-metil.1 ,4,5,6tetrah id ropirazolo( 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] pirim idi na·3-ca rboxam ida (27)

imagen2

O\

RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 1,10 (1, J=7,51 Hz, 3 H) 1,90 · l,99(m, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 2,25 (s, 2 H) 2,522,60 (m, 4 H) 3,01 (1, J=7,Q2 Hz, 2 H) 3,10 -3,18 (m, 4 H) 3,79 (s, 3 H) 4,07 (s, 3 H) 6,51 (dd, J=8,67, 2,56 Hz, 1 H) 6,64 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,07 -7,18 (m, 3 H) 7,55 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,30 (s, 1H) 9,45 (s, 1 H)

MS calculado: 581 ,3347; MS encontrado: 581 ,3325

N-ciclohexil-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-U)fenil]amino}-1-metil-1 ,4,5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7jciclohepta[1 ,2-d] pirim ¡di na-3-ca rbolCam ida (28)

imagen47

RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) óppm 1,87 -1,99 (m, 2 H) 2,29 (s an., 3 H) 2,73 (d, J=4,76 Hz, 3 H) 2,99 (t, J=7,08 25 HZ, 2 H) 3,10 -3,19 (m., 4 H) 3,78 (s, 3 H) 4,01 (s, 3 H) 6,50 (dd, J=8,54, 2,56 Hz, 1 H) 6,63 (d, J=2,56 Hz, 1 H) 7,54

(d, J=8,54 Hz, 1 H) 7,99 (q, J=4,76 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H)

MS calculado: 477,2721; MS encontrado: 477,2714

30 N-(2,6-dietilfen il)-l-( 4-m etoxibencil)-9-{[2-metoxi -4-( 4-metil piperazin-l-il)feni 11ami no }-1 ,4, 5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] pirim idina-3-ca rboxamida (48)

imagen2

I

Rrv1N 'H (401 MHz, OMSO-d6) 6 ppm 1,11 (1, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,88-2,00 (m, 2 H) 2,24 (s, 2 H) 2,41-2,52 (m, 6 H) 2,56 (q, J = 7,57 Hz, 4H) 2,99 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,07-3,16 (m, 4 H) 3,66 (s, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 5,61 (s, 2 H) 6,44 (dd, J=8,79, 2,32 Hz, 1 H) 6,62 (d, J=2,32 Hz, 1 HI 6,75-6,62 (m, 2 H) 6,92-6,99 (m, 2 H) 7,09 -7,15 (m, 2 H) 7,16 -7,26 (m, 1 H) 7,53 (d, J=B,79 Hz, 1H) 8,09 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 9,49 (s, 1 H)

MS calculado: 701,3922; MS encontrado: 701 ,3929

1O N-(2,6-dieti Ifen il)-9-( (4-[4-( di metí lami no) piperidin-1-il]-2-metoxifeni I}am i no )-1 -( 4-meloxi benci 1)-1 ,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[1 ,2-dJpi rlm idi na -3-carboll8mida (61)

imagen2

15 RMN 'H (401 MHz. DMSO-d6) 6 ppm 1,12 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,59 -1,74 (m, 2 H) 1,88 -2,04 (m, 4 H) 2,43 -2,48 (m,2 H) 2,56 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,60 -2,72 (m, 6 H) 3,00 (1, J=7,06 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,73 -3,76 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 5,62 (s, 2 H) 6,48 (dd, J=8,73, 2,38 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=2,38 Hz, 1 H) 6,75 -6,85 (m, 2 H) 6,92 -6,99 (m, 2 H) 7,05 -7,16 (m, 2 H) 7,16 -7,29 (m, 1 H) 7,55 (d, J=8,73 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1H) 8,27 (s, 1 H) 9,49 (s, 1 H)

20 MS calculado: 729,4235; MS encontrado: 729,4211

9 -(12 -metoxi-4-( 4-meti 1pi perazin-1-il)feni I]a mino }.2-metil-2,4,5,6·tetrahid ropirazolo[ 4' ,3' : 6, 7]ciclohe pta[1 ,2

d]pirimidina-3-carboxamida (95)

imagen2

25

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) O ppm 1,87 -2,02 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,62 -2,69 (m, 2 H) 2,89 (1, J=6,53 Hz, 2 H) 3,06 -3,17 (m, 4 H) 3,85 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 6,49 (dd, J=6,67, 2,56 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 2,56 Hz, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,77 (s an., 1 H) 7,83 (s an., 1 H) 8,10 (d, J=8,67 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H)

30

MS calculado: 463,2565; MS encontrado: 463,2565

N-(2,6-dietilfenil}-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-metil-2,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[1 ,2-dJpi ri m idi na -3-carboxam ida (97)

imagen48

RMN 'H (401 MHz, DMSO-<l6) 6 ppm 1,14 (1, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,49 -1,73 (m, 2 H) 1,88 -2,01 (m, 2 H) 2,52 -2,62

20 (m,5 H) 2,63 -2,73 (m, 2 H)2,76 -2,86 (m, 2 H) 2,99 (1, J=6, 16 Hz, 2 H) 3,72 -3,82 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 6,55 (dd, J = 8.42 Y 2,44 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=2,44 Hz, 1 H) 7,07 -7,20 (m, 2 H) 7,20 -7,34 (m, 1 H) 7,93 (d, J=8,42 Hz, 1 H) 8,08 (s, lH) 8,38 (s, lH) 10,25 (s, 1 H)

MS calculudo: 610,3500; MS encontrado: 610,3498

25 N-(2,6-dietilfenil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-5,6-dihidro-4Hisoxazolo[ 4',5': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-d] pirimid ina-3-ca rboxam ida (99)

O

I

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,14 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,90 -2,02 (m, 2 H) 2,39 (s an" 3 H) 2,58 (q, J=7,57 HZ,4 H) 2,63 -2,75 (m, 2 H) 2,76 -2,64 (m, 2 H) 2,99 (1. J=6, 16 Hz:, 2 H) 3,13 -3-26 (m, 4 H) 3,64 (s, 3 H) 6,54 (dd, J=5,67, 2,50 Hz, 1 H) 6,68 (d, J=2,50 Hz, lH) 7,09 -7,21 (m, 2 H) 7,21 -7,32 (m, 1 H) 7,94 (d, J=8,67 Hz, lH) 8,08

(s, I H) 8,38 (s, 1 H) 10,26 (s, 1 H)

MS calculado: 582,3187; MS encontrado: 582,3163

N-(2,6-dietilfenil)-9-({4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-Z-metoxifenil}amino)-5,6-dihidro-4Hisoxazolo[ 4',3': 6, 71ciclohepta[1 ,2-d] pirimidina-3-carboxamida (100)

imagen2

Q

/"--..

10 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) o ppm 1,13 (t, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,60 -1,80 (m, 2 H) 1,90 -2,03 (m, 2 H) 2,03 -2,13 (m, 2 H) 2,58 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,65 -2,76 (m, 2 H) 2,79 (s, 6 H) 3,06 (1, J=6,71 Hz, 2 H) 3,76 -3,92 (m, 7 H) 6,48 -6,61 (m, 1 H) 6,66 -6,72 (m, 1 H) 7,12 -7,21 (m, 2 H) 7,23 -7,31 (m, 1 H) 7,94 -7,02 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,43 (s, lH)10,31(s,IH)

15 MS calculado: 610,3500; MS encontrado: 610,3472

N-(2,6-dietilfenil)-9-{{2-metoxi-4-(4.metilpiperazin-1-il)fenil]amino}.5,6-dihidro-4H. isoxazolo( 4',3': 6, 7]ciclohepta (1 ,2·d] pirimidina·3·carboxamida (1 01 )

imagen49

RMN lH (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,13 (1, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,93·2,04 (m, 2 H) 2,50 -2,54 (m, 5 H) 2,56 (Q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,60 • 2,71 (m, 4 H) 2,71 • 2,80 (m, 2 h) 3,06 (1, J=6,65 Hz, 3 H) 3,19 · 3,24 (m, 2H) 3,85 (s, 3 H) 6,55 (dd, J=8,54, 2,32 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=2,32 Hz, 1 H) 7,15· 7,20 (m, 2 H) 7,22 • 7,32 (m, 1 H) 8,03 (d, J=8,54 Hz, 1 H)

25 8,07 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 10,31 (s, 1 H)

MS calculado: 582,3187; MS encontrado: 582,3163

Ejemplo 13 (Conversión 15)

30

trifluoroacetato del ácido 4.({3.«2, 6·dietilfeni l)carbamoil].1.metil-1 ,4,5,6

tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2-<1J pirim idi n-g·il}amino )·3-metoxibenzoico (33)

imagen50

imagen51

imagen52

imagen2

5

RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,11 (t, J=7,57 Hz, 6 H) 1,35 -1,50 (m. 4 H) 1,62 -1,78 (m, 4 H) 1,82 -1,92 (m, 1 H) 1,92 -2,03 (m, 2 H) 2,41 -2,48 (4 H)2,55 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,59 -2,66 (m, 2 H) 3,03 (t, J=6,96 Hz, 2 H) 4,11 (s, 3 H) 7,06 -7,14 (m, 2 H) 7,17 -7,22 (m, 1 H) 7,37 -7,47 (m, 2 H) 8,03 (d, J=8,30 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 9,49 (s. 1 H)

M$ calculado: 731 ,3640; M$ encontrado: 731,3639

1O

N-(2,6-dietilfen il)-9-{[ 4-{[4-( d imeti lami no )pi perid i n-1 -il]ca rbon i 1}-2 -{trifl uorometoxi)fen ¡I]amino }-1 -metil-1 ,4,5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7]-ciclohepta[1 ,2-d] pi rimidina-3-ca rboxamida (42)

imagen2

15 RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) o ppm 1,11 (1, J=7,57 Hz, 6 H) 1,33 -1,49 (m. 2 H) 1,71 -1,90 (m, 2 H) 1,91 -2, 04 (m, 2 H) 2,25 (s an"

6 H) 2,54 (Q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,59 -2,67 (m, 2 H) 2,79 -2,99 (m, 2 H) 3,03 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,55 -3,87 (m, 2 H) imagen2 4,11 (, 3H) 4,30 -4,46 (m, lH) 7,07 -7,16 (m, 2 H) 7,16 -7,26 (m, 1 H) 7,39 -7,46 (m, 2 H) 8,03 (d, J=8,18 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9,27 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H)

20 MS calculado: 705,3483; MS encontrado: 705,3480

N-(2,6-dietilfen iI)-1-metil-9-( {4-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)carbonil]-2-(trifluorometoxi)fenil}amino) -1 ,4, 5,6tetrah id ropirazolo[ 4',3': 6, 7]-ciclohepta[1 ,2-d] pi rimidina-3-ca rboxamida (43)

imagen2

25 RMN 'H (401 MHz, DMSQ-d6) 6 ppm 1,11 (t, J=7,57 Hz, 6 H) 1,72 -1,92 (m, 2 H) 1,92 -2,03 (m, 2 H) 2,23 -2,39 (m, 4 H) 2,54 (Q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,60 -2,65 (m, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 3,03 (t, J=7,08 Hz, 2 H) 3,39 -3,53 (m, 2 H) 3,55 3,50 (m, 2 H) 4,10 (s, 3 H) 7,04 -7,16 (m, 2 H) 7,16 -7,24 (m, 1 H) 7,38 -7,48 (m, 2 H) 8,02 (d, J=8,30 Hz, 1 H) 8,44

30 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H) 9,50 (s, 1H)

MS calculado: 691,3327; MS encontrado: 691,3337

Ejemplo 15 (Conversión 17)

35

4-(i3-[(2,6-dieti Ifenil)ca rbamoi 1]-1-metil-1 ,4,5,6-tetra hidropi razolo[ 4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2 -d]pirimidin-g

il}amino)-3-metoxibenzoato de terc-butilo

imagen2

A ooa disolución de g-amino-N-(2,6-dielilfenil}-1-metil-1 ,4,5,6-tetral1idropirazolo[4' ,3':6,7]ciclohepta[1 ,2-dlpirimidina< .. carboxamida (0,375 mg, 0,96 mmol) en dioxano (10 mi), se ai'iadieron 4-yodo-3-metoxibenzoato de lere-butilo (0,320

5 mg, 0,96 mmol) y CS2COJ (0,470 g, 1,44 mmol) y el matraz se vació y se volvió a llenar con argón. Después se cargaron PdAdbah (0,088 g, 0,096 mmol) y Xantphos (0,110 g, 0,192 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en almósfera de argón durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, se suspendió en agua (50 mi) y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se hizo anhidro sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad, el sólido bruto se purificó por cromatografia ultrarrápida en gel de sílice (eluyente:

10 he>cano/AcOEt 6/2) para dar 0,480 9 (84% de rendimiento) del compuesto del tllulo.

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 15 ppm 1,12 (t, J = 7,57 Hz, 6 H) 1,56 (s, 9 H) 1,93-2,04 (m, 2 H) 2,56 (q, J=7,57 Hz, 4 H) 2,60 -2,66 (m, 2 H) 3,03 (t, J=7,08 Hz, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 4,23 (s, 3 H) 7,05 -7,18 (m, 2 H) 7,17 -7,29 (m, 1 H) 7,SO (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J=8.48, 1,77 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,38 (d, J = 8.48 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 9,53 (s,

15 1 H)

MS calculado: 597,3184; M$ encontrado: 597,31 80

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los derivadrls sustituidos adecuados, se preparó el síguiente

20 compuesto:

4-(i3-[(2,6-dieti Ifenil)ca rbamoíl)-1 -metil-1 ,4,5,6-letrah ídropirazolo[ 4',3':6, 7)ciclohepla[1 ,2 -d)pi ri m idi n-9

iI}amino)-3-(trifluorometoxi)benzoato de terc-butito

imagen33

RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) ppm 1,11 (t,J = 7,57 Hz, 6 H) 1,55 (s, 9 H) 1,93 -2,05 (m, 2 H) 2,55 (q, J = 7,57 Hz, 4 H) 2,61 -2,68 (m, 3 H) 3,04 (1, J=7,00 Hz, 2 H) 4,16 (s, 3 H) 7,10 -7,14 (m, 2 H) 7,17 -7,29 (m, 1 H) 7,81 (d, J = 1,92 Hz, 1 H)7,93 (dd, J=6,51 ,1 ,92 Hz, 1H) 6,27 (d, J=6,51 Hz, 1 H) 6,50 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H)

30

MS calculado: 651,2901; MS encontrado: 651 ,2905

Ejemplo 16

35 H id roeloruro de la N-{2,6-d ietilfeni 1)-1-(2-h idroxieti 1)-9-{[2 -metoxi-4-(4-metil pi perazin-1 -i I)fen il]ami no }-1 ,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7] -ciclohepta[1 ,2-d] pirimidina-3-ca rboJC3 m ida (60)

imagen53

imagen54

imagen55

A una disolución de (7E)-7-((dimetilamino:lmetiliden}-N-metoxi-N,1-dimelil-B-oxo-1 ,4,5,6.7,8he)lahidrociclohepta[c}pirazol-3-carboxamida (1,62 g, 5,3 mmol) en CH3CN (130 mI), se al'ladieron sulfato de

5 me1:Ílisourea (5,22 g, 21,2 mmol) y K2C03 (39, 22,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de renujo durante 16 h, después se filtró para separar las sales y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DCM y se lavó con agua; la fase organica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografia ultrarrápida en gel de sllice (hexano/AcOEt: 1/1) para dar 1 9 (62% de rendimiento) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco.

10 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) Ó ppm 1,85 -2,01 (m, 2 H) 2,63 -2,70 (m, 2 H) 2,82 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,71 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 4,22 (s, 3 H) 7,36 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H)

M$ calculado: 318,1561; MS encontrado: 318,1553

15

Ejemplo 20 (Conversión 4)

ácido 9-metoxi -1 -meti1-' ,4,5, 6-tetrahidropi razolo-[4' ,3':6, 7]cielohepta[ 1 ,2-d]pirimid ina-3-ca rbox ilieo

A una disolución de N,9-dimetoxi-N, 1-dimetil-1 ,4,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3carboxamida (50 mg, 0,16 mmol) en MeOH (4 mi), se al'ladió metóxido sódico (1 M en rv1eOH, 0,820 mi) y la solución se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua, se acidificó con HCI

25 1 N, Y se extrajo con DCM y se secó sobre Na2S04 para dar 43 mg del compuesto del título con rendimiento cuantitativo.

'

RMN H (401 MHz, DMSO-d6) Ó ppm 1,90 -2,00 (m, 2 H) 2,63 -2,69 (m, 2 H) 3,03 (1, J=6,96 Hz, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 4,24 (s, 3H) 8,52 (s, 1 H) 12,72 (s an" 1 H)

30

MS calculado: 275,1139; MS encontrado: 275,1 136

Ejemplo 21 (Conversión 18)

35 N-metoxi -N, 1 -dimeti 1-9.fen il-, ,4, 5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3' :6, 7] -ciclohepta[1 ,2-d] pirimidina-3-ea rboxam ida

imagen49

imagen55

Una mezcla de PdCI2(dppf), complejo con DCM (1:1) (24 rng, 0,002 mmol), CS,C03 (40 mg; 0,29 mmol), trifluoromelanosulfonalo de 3-( meloxi( metil}carbamoil]-1-melil-1 ,4, 5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7Jciclohepta[ 1 ,2d]pirimidin-9-ilo (94 mg. 0,21 mmol), ácido fenilborónico (34 mg; 0,28 mmol) en DME (7 mi) se cargó en un matraz de fondo redondo y se lavó por barrido con argón. El matraz se vació y se volvió a llenar con argón y la mezcla de

5 reacción se calentó a aSDe durante 2 h. El producto bruto se filtró y se purificó por cromatografía ullrarrápida en gel de sílice (hexanofAcOEt: 1/1) para dar 20 mg (31% de rendimiento) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco.

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,99 -2,08 (m, 2 H) 2,74 -2,80 (m, 2 H) 2,87 (1, J=6,96 Hz, 2 H) 3,30 (s, 3 H)

10 3,73 (s, 3H) 4,30 -4,34 (m, 3 H) 7,52 -7,59 (m, 3 H) 8,41 -8,47 (m, 2 H) 8,83 (s, 1 H)

MS calculado: 364,1768; MS encontrado: 364,1757

Ejemplo 22 (Conversión 19)

15

9-[(4-bromofenil)sulfani I]-N-metoxi-N, 1 -d imetil-1,4,5,6-tetrah idropi razolo[ 4',3':6, 7]eic lohepta[1 ,2-d]pirimidina

3-carboxamida

imagen2

20 A una disolución de trifluorometanosulfonato de 3-[metoxi(metil}carbamoil]-1-metil-l,4,5,6tetf3hidropirazolo[4',3':6,7]cidohepta[1 ,2-d]pirimidin-9-ilo (70 mg, 0,16 mmol) en THF (3 mi), se ai\adió 4bromotiofenol en un vial de microondas lavado por barrido con argón. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 48 h. El disolvente se separó a presión redudda y el produclo brub se purificó por HPLC preparativa para dar 2 mg

25 (2% de rendimiento) del compuesto del título.

'

RMN H (401 MHz, DMSO-d6) O ppm 1,87 -2,00 (m, 2 H) 2,61-2,68 (m, 2 H) 2,80 (t, J=7,02 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3H) 3,61 (s, 3H) 3,68 (s, 3 H) 7,58 -7,64 (m, 2 H) 7,69 -7,73 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H)

30 MS calculado: 474,0594; MS encontrado: 474,0590

Ejemplo 23 (Conversión 12 etapa 3)

9-(2)4-d iclorofenoxi )-N, 1 -metoxi -N, 1 -di metil-1 ,4, S,6-tetrahid ropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pi rim idi na-335 earboxamida

imagen2

A una disolución de trifluorometanosulfonato de 3-[metoxi(metil)carbamoil]-1-metil-l ,4,5,6

40 tetrahidropirazolo[4',3':6.7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidin-9-ilo (73 mg, 0,17 mmol) en THF (3 mi), se añadió 2,4diclorofenol en un vial de microondas lavado por barrido con argón. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 48 h. El disolvente se separó a presión reducida y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa para dar 2 mg (2% de rendimiento) del compuesto del titulo.

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,87 -, ,99 (m, 2 H) 2,70 -2,75 (m, 2 H) 2,84 (t, J=6,84 Hz, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,68 (5, 3 H) 3,74 (5, 3 H) 7,50 -7,53 (m, 1 H) 7,53 -7,57 (m, 1 H) 7,82 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,62 (5, 1 H)

MS calculado: 448,0938; MS encontrado: 448,0917

5

Ejemplo 24 (Conversión 13 etapa 3)

N-meloxi -N, 1 -dimeti 1-9-{[4-( morfol in-4-i I)fenil]ami no }-1 ,4,5, 6-tetra hidropirazolo[ 4',3': 6, 7]ciclohepta[1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

10

imagen2

Una mezcla de Pd(OAch (2 mg, 0,009 mmol), Xantphos (11 mg, 0,019 mmol), trifluorometanosulfonato de 3[metoxi(metil)carbamoilj-1-metil-1 ,4,S,6-tetrahdropirazolo[4' ,3':6,7JdcloheptaI1 ,2-d]pirimidin-9-ilo (40 mg, 0,09 mmol),

15 K2C03 (248 mg, 1,8 mmol), 4-morfohn-4-il-fenilamina (21 mg, 0,12 mmol) en dioxano (3 mi) se cargó en un matraz de fondo redondo lavado por barrido con argón. El matraz se vacio y se volvió a llenar con argón y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 h. Después la mezcla de reécción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. El sólido bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida RP para dar 13 mg (30% de rendimiento) del compuesto del litulo.

20 RMN 'H (401 MHz, DMSO-<J6) 6 ppm 1,88 -2,02 (m, 2 H) 2,52 -2,59 (m, 2 H) 2,75 (1, J = 7,08 Hz, 2 H) 3,04 -3,14 (m,4 H) 3,30 (5, 3 H) 3,71 (5, 3 H) 3,73 -3,80 (m, 4 H) 4,14 (5, 3 H) 6,93 -7,03 (m, 2 H)7,53 -7,52 (m, 2 H) 8,36 (5,1 H) 9,34 (5, 1 H)

M$ calculado: 464,2405; M$ encontrado: 464.2388

De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los den'Jados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

9 -(di metí lamino )-N-metoxi -N, 1 -di metil-1 ,4,5,6-tetra hid ropirazolo[4' ,3' :6, 7)ciclohepta[1 ,2-d)pi rim idi na-330 carboxamida

o \ C>-

RMN lH (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.87 -1,96 (m, 2 H) 2.50 -2,53 (m, 2 H) 2,75 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 3.15 (s, 6 H)

35 3,28 (m, 3 H) 3,07 (5, 3 H) 4, 19 (5, 3H) 8,27 (5, 1 H)

MS calculado: 331,1877; MS encontrado: 331 ,1887

Ejemplo 25 (Conversión 8 etapa 2)

40

trifluoroacetato de N-metoxi-N, 1-dimetil-9-{[4-{piperidin-1-ilmetíl)fenil)amino}-1 ,4,5,6

tetra h idropirazolo[ 4',3' :6. 7]ciclohe pta[1 ,2-dJpi ri m idi na -3-carboxamida

imagen2

Una mezcla de Pd(OAcn (1,5 mg, 0,007 mmol), Xantphos (6 mg, 0,014 mmol), CS2C03 (93 mg, 2,9 mmol), 9-yodo

5 N-metoxi-N. 1-dimetil-1 ,4.5,6-tetrahidropirazolo(4' ,3':6, 7)ciclohepta(1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida (24 mg, 0,06 mmol), 4-piperidin-1-il-metilanilina (14 mg, 0,075 mmol) en DME {3 mI) se cargó en un matraz de fondo redondo lavado por barrido con argón y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 3 h.

El producto bruto se filtró y se purificó por cromatografía ultrarrápida RP para dar B mg (31% de rendimiento) del

10 compuesto dellilulo.

RMN 'H (401 MHz, DMSO-(6) ppm 1,28 -1,44 (m, 1 H) l ,53 -1,72 (m, 3 H)l ,77 -1,89 (m, 2 H)l ,92 -2,04 (m, 2 H) 2,55 -2,61 (m, 2 H)2,76 (1, J=6,96 Hz, 2 H)2,79 -2,94 (m, 2 H)3,34 -3,39 (m, 2 H)3,71 (5,3 H)4, 12 -4,24 (m, 5 H) 7,36 -7,46 (m, 2 H) 7,78 -7,86 (m, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 9, 16 (s on., 1 H) 9,77 (s, 1 H)

15

M$ calculado: 476,2769; M$ encontrado: 476.2779

Ejemplo 26 (Etapa 13)

20 2...-netil-9-imetilsulfanil)-2,4,5,6-tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ooCiclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxilato de etilo

imagen2

A una disolución de (7E)-7-[(dimetitamino)melitiden)-2-metit·8-oxo-2,4,5,6,7,8-hexahidrocidohepta[c)pirazol-3·

25 carboxilato de etilo (621 mg, 2,13 mmol) en EtOH (18 mi) se ai'iadió sulfato de S-metilisotiourea (593 mg, 2,13 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante 72 h, después se filtró para separar las sales; el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílire (hexano/AcOEt il3) para dar 584 mg (67% de rendimiento) del compuesto del título.

30 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) ppm 1,35 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,80 -2,02 (m, 2 H) 2,54 (s, 3 H) 2,65 -2,87 (m, 2 H) 3,04 (l. J=6,53 Hz. 2 H)4, 17 (s, 3 H)4.35 (q, J=7,08 Hz. 2 H)8,48 (s. 1 H)

MS calculado: 319,1223; MS encontrado: 319,1224

35 De acuerdo con esta misma metodología, pero usando los deri'/ados sustituidos adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:

1-m etil-9-(metilsu Itani 1)-1 ,4,5, 6-tetrahidropirazolo[ 4',3': 6, 7]-ciclohepta [1 ,2-d] piri midina-3-carboxilato de eti lo (871

40 RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,31 (t, J=7,08 Hz, 3 H) 1,90 -2,04 (m, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 2,62 -2,69 (m, 2 H) 3,02 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 4,21 (s, 3H) 4,29 (q, J=7,08 Hz, 2 H) 8,57 (s, 1H)

imagen2

MS calculado: 319,1223; MS encontrado: 319,1229

9-( meti Isu Ifa nil) -1 ,4,5, S-tetra h idropi razolo[ 4' .3':6. 7]ciclohepta[1, 2 -d] pirimid ina-3-c::a rboxilato de eti lo

1 O 1-(2-hid rox ietil )-9-( meti Isu Ifa n iI )-1 ,4,5,6-tetrahidropi razola[ 4',3': 6, 7]cyctohepta[1 ,2 -d]pirimid ina-3-carboxilalo de etilo

15 2 -(2-hid rax ietil)-9-( meti Isu Ifa n ji) -2,4,5,6-tetrah idropirazolo[ 4',3':6,7]cic lohepta[1 ,2-d]pi ri m idi na-3-carboxilalo de etilo

20 Ejemplo 27 (Conversión 10 etapa 1)

2-m etll-9-(metllsu 110nll)-2,4,5, 6-tetrah Idroplrazolo[ 4',3': 6, 7]-clclohepta [1 ,2-d] plrlmldlna-J-carboxllato de etilo

imagen2

imagen2

25 A una disolución de 2-metil-9-( metilsulfanil}-2,4 ,5,6-tetral1idropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-dJpirimidina-3carboxilato de etilo (100 mg, 0,31 mmol) en DMF (15 mi), se aadió Oxone (580 mg, 0,94 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche después se aadió agua y AcOEt Y se separaron las capas. La fase orgánica finalmente se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se trituró con Et y se recogió por filtración

30 pal'3 dar 105 mg (97% de rendimiento) del compuesto del litul0.

imagen56

RMN 'H (401 MHz, DMSO-(6) 6 ppm 1,32 (1, J=7,14 Hz, 3 H) 1,99 -2,09 (m, 2 H) 2,76 -2,83 (m, 2 H) 3,09 (1, J=6,96 HZ,2 H) 4,31 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 4,36 (s, 3 H) 7,89 -7,96 (m, 2 H) 8,59 -8,65 (m, 2 H) 8,90 (s, 1 H)

5

M$ calculado: 417,1 533; M$ encontrado: 417,1525

9 -( "'-meloxifen il )-1-m elil-1 ,4,5,6-lelra h idropi razolo( 4' ,3 '; 6, 7] -ciclohepta[1 ,2-d]pi ,im idina-3-ca rbox llato de eli lo

(90)

10

RMN ' H (401 MHz, DMSO-(6) 6 ppm 1,32 (1, J=7,08 Hz, 3 H) 1,96 -2,07 (m, 2 H) 2,71 -2,77 (m, 2 H) 3,07 (1, J=6,90 HZ,2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,30 (q, J=7, 16 Hz, 2 H)4,34 (s, 3 H) 7,06 -7,13 (m, 2 H) 8,33 -8,41 (m, 2 H) 8,77 (s, 1 H)

M$ calculado: 379,1765; M$ encontrado: 379.1759

1..fT1 etil-9-{ 4-(trifl uorometoxi)fen il]-1 ,4, 5,6-tetrahidropi razolo[ 4',3': 6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimid ina-3-carboxilalo de etilo (91)

20

imagen2

imagen2

MS calculado: 433,1482; MS encontrado 433,1476

25 Ejemplo 29 (Conversión 7a)

2-( meli Isu Ifa nil) -6, 7, 1 O,11-tetra h idropi rim ido[S" ,4": 6, 7']ciclohepta [1' ,2' :3,4 ]pi razolo[5, 1-c][1 ,4]oxazi n-S( 5H )..ona

La resina se hinchó en una mezcla de toluenolacetal diisopropílico de la N,N-dimetilfonnamida (20 mi 1:1) y la

imagen2

A una disolución de 2-(2-hidroxietil)-9-(metilsulfanil}-2,4,5.6-telrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepla[1 ,2-d]pirimidina-3carboxilato de etilo 34,8 mg (0,1 mmol) en THF (3 mi) se añadió ácido p-Ioluenosulfónico 1,9 mg (0,01 mmol). La

5 mezda se agiló a 60°C durante 4 h. Tras completarse se separaron los compuestos volátiles a vacío, el residuo se purifiCó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/hexano 5/5 para dar 15 mg del compuesto del lílulo (50% de rendimiento).

RMN 'H (401 MHz, DMSD-d6) 6 ppm 1,90 -2,03 (m, 2 H) 2,55 (s, 3 H) 2,76 -2,63 (m, 2 H) 3,09 (1, J=6,47 Hz, 2 H)

10 4,6 (1, J = 5,66 Hz, 2 H) 4,77 (1, J = 6,66 Hz, 2 H) 6,51 (s, 1 H)

MS calculado: 320,1176; MS encontrado 320,1171

Preparación P1 (etapa L)

15

Una suspensión de ácido 8-oxo-1 ,4,5,6,7,8-hexahidrociclohepta[c]pirazol-3-carboxílico (307 mg, 1,59 mmo!) en DMF seca (5 mi) se trató con DIPEA (0,813 mI. 3,19 mmol) y TBTU (510 mg, 1,59 mmol). La mezcla se ar'ladió a resina

20 (1 ,325 g, 1 eq, 0,80 mmol/g) que se hinchaba en DMF (5 mi) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La resina se lavó con 3x (DMF(x1 ), MeOH(x1)J, 3x (MeOH(x1), DCM(x1)] y con DCM(x3).

Preparación P2 (etapa M)

imagen57

O

;w

.-o O

25 Se ar'ladieron yoduro de metilo (0,72 mi, 1,15 mmol) y CS2C03 (373 mg, 1,15 mmol) a la resina (0,388 g, 0,29 mmol, 1 eq, 0,74 mmoVg) que se hinchaba en DMF (3,5 mi) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 48 h.

30 La resina se lavó con 3x (DMF(x1), MeOH(x1)], 3x (MeOH(x1), DCM(x1)] y con DCM(x3).

Preparación P3 (etapa N)

imagen58

imagen59

imagen2

5

RMN ' H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,66 -1,96 (m, 2 H) 2,50 -2,56 (m, 2 H) 2,99 (1, J=7,02 Hz, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,34 -3,41 (m, 4 H) 4,15 (s, 3 H) 6,93 (1, J=7,32 Hz, 1 H) 7,24 -7,30 (m, 2 H) 7,69 (d, J=7,69 Hz, 2 H) 7,91 (1, J = 5,45 Hz, 1 H) 6,39 (s, 1 H) 9,51 (s, 1 H)

MS calculado: 393.2034: MS encontrado: 393.2031

1O

trifluoroacetato de la 1 -meti I-N-[2 -(mortol i n-4-il)eti 1] -9-{[3-(trifluorometi I)fenil]am ¡no }-1 ,4,S,6tetra h idropirazolo( 4',3' :6, 7] -ciclohepta[1 ,2 -d] pirimidina-3-ca rboJCam ida (76)

imagen2

RMN 1H (401 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 1,89 -2,05 (m, 2 H) 2,56 -2,62 (m, 2 H) 3,04 (t, J;7,14 Hz, 2 H) 3,13 -3,36 (m, 15 4 H) 3,46 -3,76 (m, 6 H) 3,95 -4,06 (m, 2 H)4,20 (s, 3 H) 7,29 (d, J=7,95 Hz, 1 H) 7,54 (1, J=7,95 Hz, 1 H) 7,91 (d,

J=7,95 Hz, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 6,49 (1, J = 6,10 Hz, 1H) 6,52 (s, 1 H) 9,50 (s an" 1 H) 9,96 (s, 1 H)

MS calculado: 516,2330; MS encontrado: 516.2320

20 trifluoroacetato de N,N,N-trimetil-3-{[(1-metil-9-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-1,4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7] -ciclohepta[1 ,2-d] pirimidin-3-i I)carbon ¡Ilami no }propan-1 -amin jo

imagen2

25 RMN 'H (401 MHz, DMSO-(6) i5 ppm 1,87 -2,10 (m. 4 H) 2,56 -2,31 (m, 2 H) 3,03 (t. J = 7.08 Hz. 2 H) 3.05 (5. 9 H) 3,26 -3,35 (m, 4 H) 4,19 (s, 3 H) 7,29 (d, J=6,00 Hz, 1 H) 7,53 (1, J=6,00 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=6,00 Hz, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 6,33 (1, J=5,92 Hz, 1 H)6,51 (s, 1H) 9,95 (s, 1H)

MS calculado: 502.2537; MS encontrado: 502,2526

30

1 -m etil-9-{[3-(trifl uorometi I)fen iI]am ino }-1,4,S,6-tetrahidropi raza 10[4',3': 6, 7]ciclohepta [1 ,2 -d]pi rim idi na-3carboxamida (77)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,93 -2,03 (m, 2 H) 2,55 -2,61 (m, 2 H) 3,02 (1, J=7,08 Hz, 2 H) 4,18 (s, 3 H) 7,20 (5 an. , 1 H) 7,26 (d, J=8,06 Hz. 1 H) 7,45 (s an., 1 H) 7,53 (t, J=8,06 Hz, 1 H) 7,96 (d, J=8,06 Hz. 1 H) 6,24 (s, 1

5 H) 8,49 (s, 1 H) 9,92 (s, 1H)

MS calculado: 403,1489; MS encontrado: 403,1480

trifl uoroacetato de 3-( {(9-(bencila mino )-1-metil-1 ,4, 5,6-tetra h idropi razolo[ 4',3' :6, 7]ciclohepta[ 1,2 -d] pi rim ¡di n-310 iI]carbonil}amino)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio (78)

imagen2

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,84 -2,00 (m, 4 H) 2,51 -2,57 (m, 2 H) 2,99 (1, J = 7,08 Hz, 2 H) 3,04 (s, 9 H)

15 3,22 -3,35 (m, 4 H) 3,90 -4,06 (m, 3 H) 4,54 (d, J = 6,10 Hz, 2 Hi 7,17 -7,24 (m, 1 H) 7,26 -7,36 (m, 4 H) 7,74 (s ano 1H) 8,23 (s, 1 H) 8,25 (1, J = 6,10 Hz, 2 H)

MS calculado: 448,2819; MS encontrado: 448,2807

20 trifluoroacetato de N-(2-metoxietil).1-metil·9--{[4-(4-metilpiperazin.1-il)fenil]amino}-I,4,5,6tetrah idropirazolo( 4',3' :6, 7]ciclohe pta(1 ,2-d)pi ri m ¡di na -3-carboumida (80)

imagen2

25 RMN 'H (401 MHz. DMSO-d6) 6 ppm 1,89 -2,03 (m, 2 H) 2,51 -2,57 (m, 2 H) 2,83 -2,95 (m, 5 H) 3,01 (t, J=7,02 HZ,2 H) 3,10 -3,22 (m, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,30 -3,37 (m, 4 H) 3,48 -3,63 (m, 2 H) 3,68 -3,78 (m, 2H) 4,16 (s, 3 H) 6,95 -7,02 (m, 2 H) 7,55 -7,64 (m, 2 H) 7,90 (1, J=5,49 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 9,36 (s, 1H1 9,55 (s an., 1 H)

MS calculado: 491,2878; MS encontrado: 491,2875

30

trifluoroacetato de 1-m el iI-N-{2-( morfol i n-4-illeti 1] -9-(fe n ilamino )-1 ,4,5,6

tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]ciclohe pta[ 1 ,2-dJpi ri m idi na -3-carboxamida (81)

imagen60

10 RMN ' H (401 MHz. DMSO-d6) 6 ppm 1.84 • 1.99 (m. 2 H) 2.43 • 2.48 (m. 2 H) 2.98 (t. J = 7.08 Hz. 2 H) 3.26 (s. 3 H) 3,93 (s an., 3 H) 4,51 .. 4,57 (m, 2 H) 7,17 .. 7,24 (m, 1 H) 7,26 .. 7,37 (m, 4 H) 7,77 (s an., 1 H) 7,89 (t, J=5,55 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H)

MS calculado: 407,2190; MS encontrado: 407,2196

15 trifluoroacetato de la 1-meti 1-9-{[ 4-(4-metil piperazi n ·1-i I)fen i 11am ¡no }-N-[2-( morfoli n-4-il)etil]-1 .4,5,6tetra h idropirazolo[ 4',3' :6, 7]cic lahe pta[ 1 ,2-dJpi ri m ¡di na -3-carboxamida (83)

imagen61

1-metil·9-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]aminoH ,4,5,6

RMN 'H (401 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,82 . 2,05 (m, 2H) 2,52 . 2,57 (m, 2 H) 2,79 . 2,96 (m, 5 H) 3,01 (1, J=7,02 Hz, 3 H) 3,12 . 3,23 (m, 2 H) 3,48 . 3,61 (m, 2 H) 3,68 . 3,80 (m, 2 H) 4,15 (s, 3 H) 6,82 . 7,07 (m, 2 H) 7,20 (s an., 1 H)

30 7,38 (s an., 1 H) 7,53 ·7.64 (m, 2 H) 8,36 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 9,57 (s an., 1 H)

imagen62

KDakiloDalton

microCimicroCurie

5 mgmiligramo

microgmicrogramo

ngnanogramo

10

lIitro

mlmililitro

15 microlmicrolilro

Mmolar

mMmilimolar

20

microMmicromolar

nMnanomolar

25 Etelilo

Clonación, expresión y purificación de la proteína MPS1 recombinante de longitud completa

la MPS1 de longitud completa (que corresponde a los restos 2-857 de la secuencia de longitud completa, véase el 30 núnero de acceso en $wiss-Prot P33981) se amplificó por PCR a partir del gen de MP$1 humano de longitud completa presente en el laboratorio como el clon pGEX4t_MPS 1.

La amplificación se lIev6 a cabo usando el oligonucle61ido directo: 5'ggggacaagtttgtacaaaaaagcaggcttactggaagttctgttccaggggcccgaalccgaggatttaagtggcagag3' y el oligonucleólido inverso: 5'ggggaccactttgtacaagaaagctgggttttatttttttcccctttttttttcaaaagtcttggaggatgaag3'l. Ambos oligonucleótidos se describe en el documento W02009/156315 publicado el 30 de diciembre de 2009.

Para fines de clonación, los oligonucleótidos induian sitios attB con el fin de obtener un producto por PCR flanqueado por attB adecuado para la clonación usando la tecnología Gateway® (Invitrogen). Además, para fines de

40 purificación, el cebador directo incluía un sitio de escisión de proteasa. El producto de la PCR resultante se clonó en el plásmido pDONR201 y después se transfirió al vector de expresión de baculovirus pVL1393GST (Invitrogen) modificado por Gatewa. La clonación se llevó a cabo de acuerdo con los protocolos descritos en el manual de Galeway®.

45 Los baculovirus se generaron por cotransfección de células de insecto Sf9 con el vector de expresión y el ADN vírico usando el kit de transfección de BaculoGold® (Pharmingen). El líquido sobrenadante vírico se recuperó después de 5 dias y se sometió a 3 ciclos de amplificación para aumentar el título de virus. La proteína recombinante se produjo infeclando células de insecto High5. Después de 72 horas de infección a 21°C, se recuperaron las células, se sedimentaron y se congelaron a -BOOC. Para la purificaCión de la proteína recombinante, el sedimento se 50 descongeló, se volvió a suspender en tampón de lisis (PBS, NaCI 150 mM, Glicerol al 10%, CHAPS al 0,1 %, DTI 20 mM, inhibidores de proteasa y fosfatasa) y se lisaron mediante un dispositivo Gaulin. El lisato se aclaró por centrifugación y se cargó en una oolumna de afinidad de GST. Después de lavado extenso, la proteína recombinante se escindió por una proteasa específica y se eluyó por incubación.

55 Para lograr una enzima oompletamenle activada, la proteína después se sometió a autofosforilación en presencia de ATP 1 mM a 25°C durante 2 horas en tampón de quinasa (Hepes 50 mM a pH 7,5, MgCI2 2,5 mM, MnCI2 1 mM, DTI 1 mM, inhibidores de fosfalasa); el ATP después se separó con una columna de desalaclón.

Ensayo bioquímico para los inhibidores de la actividad de la quinasa MPS1

60 La aclividad inhibidora de inhibidores de quinasa putativos y la potencia de compuestos seleccionados se delerminó usando un ensayo de trans-fosforilación.

Sustratos peptídicos o proteínicos específicos son trans-fosforilados por su ser-thr o tyr quinasa especifica en

65 presencia de ATP marcado con 33p_y_ATP, Y en presencia de sus propios tampón y cofa ciares óptimos.

imagen63

lodos los compuestos es 30 microM, mientras que la más baja es 1,5 nM.

Cada placa de 384 pocillos contendrá pocillos de referencia (actividad enzimática total frente a sin actividad enzimática) para la evaluación de Z' y la señal respecto al fondo.

5

ii. ESQuema de ensayo

Se preparan placas de 384 pocillos, de fondo en V (placas de ensayo) con 5 microlitros de dilución del compuesto (3X) y después se ponen en una estación robotizada PlateTrak 12 (?er1<.in Elmer: el robot tiene un cabezal 10 pipeteador con 384 puntas para empezar el ensayo más un cabeu:1 de 96 puntas para dispensar la resina) junto con un depósito para la mezcla enzimática (3X) y uno para la mezcla de ATP (3X).

Al principio del experimento, el robot aspira 5 microlitros de mezcla de ATP, deja un espacio con aire en el interior de las puntas (2 microlitros) y aspira 5 microlitros de mezcla de MPS1. La siguiente dispensación en las placas permite

15 que empiece la reacción de la quinasa después de 3 ciclos de mezclado, realizados por el propio robot.

En este punto, se restaura la concentración correcta para todos los reactivos.

El robot incuba las placas durante 60 minutos a temperatura ambiente, y después detiene la reacción pipeteando 70

20 microlitros de suspensión de resina Oowex en la mezcla de reacción. Se realizan tres ciclos de mezclado inmediatamente después de la adición de la resina.

La suspensión de resina es muy densa; con el fin de evitar que se obstruya la punta, se usan puntas de calibre ancho para dispensarla.

25 Se realiza otro ciclo de mezclado después de que todas las placas se hayan detenido, esta vez usando puntas normales: después se deja que las placas reposen durante aproximadamente una hora con el fin de maximizar la captura de ATP. En este punto, se transfieren 20 ¡JI del liquido sobrenadante a Optiplates-384 (Perkin-Elmer), con 50 ¡JI de Microscint 40 (Perkin-Elmer); después de 5 min de agitación oscilatoria orbital se leen las placas en un

30 contador de radiactividad Perkin-Elmer Top Count.

iii. Análisis de datos

Los datos se analizan mediante una versión personalizada intemamente del paquele de programas SN Assay

35 Explorer" que proporciona o bien el % de inhibición para los ensayos primarios o bien ajustes sigmoidales de las diez curias de dilución para la determinación de la Clso. en las rutinas de ensayos secundarios/confirmación de aciertos.

Ensayo de proliferación celular in vitro

Se sembraron células de cáncer de ovario humano A2780, células de cáncer de mama humano MCF7 y células MV4-11 (leucemia mielomonocilica B bifenotipica) (1250 células/pocillo) en placas de 384 pocillOS de color blanco en medio completo (RPMI 1640 o EMEM mas suero bovino fetal al 10%) y se trataron con compuestos disueltos en OMSO al 0,1%, 24 h después de la siembra. Las células se incub3ron a 3rc y CO2 al 5% y después de 72 horas las placas se procesaron utilizando el análisis CellTiter-Glo (Promega) siguiendo las instrucciones del fabricante.

45 CelTiter-Glo es un procedimiento homogéneo basado en la cuantificación det ATP presente, un indicador de las células metabólicamente activas. El ATP se cuantifica usando un sistema basado en la luciferasa y la O-luciferina que dan como resultado la generación de luz. La señal luminiscente es proporcional al número de células presente en el cultivo. 50 En resumen, se añaden 25 ¡JI/pocillo de solución de reactivo a cada pocillo y después de 5 minutos de agitación de las micro placas, se hizo la lectura mediante un luminómelro Envision (PerkinElmer). La señal luminiscente es pro;:x>rcional al número de células presente en el cultivo.

55 La actividad inhibidora se evatuó comprando los datos de tratados frente a control usando el programa Assay Explorer (MOL). La Clso se calculó usando la curva de interpolación sigmoidaL

Dados los ensayos de inhibición anteriores, resultó que los com¡xJestos de fórmula (1) de la invención tenían una buena actividad inhibidora de MPS1, típicamente con una Clso en el intervalo entre 0,001 y 5 microM.

60 Ademas, los compuestos de fórmula (1) de la invención muestran una buena actividad inhibidora de la proliferación celular, tipicamente con una CI!iO en el intervalo de 0,010 a 5 microM en células A2780.

Ensayo bioquimico para los inhibidores dela actividad de la quinasa PIM-1

65 La actividad inhibidora de inhibidores de quinasa putativos y la potencia de compuestos seleccionados se determinó usando un ensayo de trans-fosforilación.

Sustratos peptídicos o proteínicos específicos son lrans-fosforilados por su ser-thr o tyr quinasa especifica en

5 presencia de AT? marcado con 33p_y_ATP, Y en presencia de sus propios tampón y cofaclores óptimos.

Al final de la reacción de fosforilación, más de 98% de ATP no marcado y el AT? radiactivo son capturados por un exceso de la resina Dowex de intercambio iónico; la resina después se sedimenta en el fondo de la placa de reacción por gravedad. Posteriormente el liquido sobrenadante se extrae y se transfiere el una placa de rectJento, y

después se evalúa por recuento !l.

Reactivos/condiciones de ensayo

Preparación de la resina Dowex

15

Se pesan 500 g de resina húmeda (SIGMA, resina DQWEX preparada a medida 1x8 nO de malla 200-400, 2,5 Kg) Y se diluyen hasta 2 litros en formiato sódico 150 mM, pH 3,00.

La resina se deja sedimentar (algunas horas) y después se descarta el líquido sobrenadante.

Después de 3 lavados como antes a lo largo de un par de días, la resina se deja sedimentar y se af'iaden dos vol limenes (con respecto al volumen de la resina) de tampón de formialo sódico 150 mM.

Después se mide el pH y debería ser aproximadamente 3,00.

25 La resina lavada es estable durante mas de una semana; la resina almacenada se mantiene a 4°C antes de usar.

Tampón de quinasa (KB)

El tampón para el ensayo de PIM-1 estaba compuesto de HEPES 50 mM, a pH 7,5, con MgCI2 10 mM, DTI 1 mM, NaN04 3 microM y BSA 0,2 mglml.

PIM-1 humana de longitud completa se expresó y purificó como se describe en Bullock AN, y col., J. Sial. Chem. 2005, 280, 41675-82.

La enzima mostraba una cinética lineal después de una etapa de preactivación por autofosforilación en las siguiel1tes col1diciul1es:

Se incubó PIM1 1,7 microM 1 ha t.a. a 28°C en presencia de ATP 125 microM.

Condiciones de ensayo

Concentración de ATP: 200 microM

33p_y_ATP: 6 nM

45 Concentración enzimátiea: 1 nM

Concentración de sustrato Aktide (número de registro en el Chemical Abstract Service 324029-01-8): 25 microM

Ensayo Dowex robalizado

La mezcla de ensayo consistía en:

1) 3x Mezcla enzimátíca (hecha en tampón de quinasa 3X), 5 ¡JI/pocillo

55 2) 3x sustrato y mezcla de ATP (hecha en ddH:zO), junto con 33p_y_ATP, 5 ¡JI/pocillo

3) 3x compuestos de ensayo (diluidos en ddH2Ü -DMSO al 3%) -5 ¡JI/pocillo

Véase a continuación para el esquema de dilución de compuestos y ensayo

Dilución de compuestos

Para la determinación de la Clso, los compuestos de ensayo se reciben como una disolución 1 mM en DMSO al 100%, y distribuidos en placas de 96 pocillos: los compuestos después se ponen en placa en la primera columna de

65 una nueva placa de 96 pocillos (de Al a Gl), 100 ¡JI/pocillo.

imagen64

imagen65

Claims (3)

1. ES 2 586 588 T3 REIVINDICACIONES 1.Un compuesto de fórmula (1) A2 (1)R1-X 5 donde: R1 es hidrógeno, halógeno o un grupo seleccionado de amino, alquilo C,·C$ lineal o ramificado, cicloalquilo el-e7, 10 cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; 15 X es un enlace sencillo o un radical divalenle seleccionado de -NR'-, -CONR'-, -NH-CQ-NH-, -0-, -So, -S02"" y -0502-, en donde R' es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo el·Ce lineal o ramificado, cicloalquilo el-GI, cicloalquilalquil0, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; uno de Y y Z es nitrógeno y el airo es N-R3, donde R3 es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo e,·Ce lineal o ramificado, cicloalquilo el·e" cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterocidilalquilo o es un grupo -(CH2).,-, donde n es 2 o 3, formando un anillo con R2, o 20 Y es oxigeno y Z es nitrógeno, o y es nitrógeno y Z es oxigeno; R2 es un grupo seleccionado de -NR"R"'. -N(OR"')R" y OR", donde R" y R'" son, cada uno independientemente, 25 hidrógeno o un grtlpo seleccionado de alquib Cj-C& lineal o ramificado, cidoalquilo Cl-Cr, cicloalquilalquilo, arilO, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, R" y R'" pueden formar un grtlpo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros, que ·:entiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N, O Y S; 30 o una sal del mismo farmacéulicamenle aceptable, donde cualquiera de los grupos anteriores R1, R2, R3, R', R" Y R'" puede estar opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres, con uno o mas grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, independientemente seleccionados de: halógeno, nitro, oxo (=0), ciano, alquilo C1-Ca, alquilo perfluorado, alcoxi perfluorado, alquenilo, 35 alquinilo, hidroxialquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, cicloalqui!o C3-Cr. hidroxi, alcoxi, ariloxi, heterocicliloxi. metilendioxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi, helerociclilcarboniloxi, alquilidenaminooxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbon ilo, amino, ureido, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, heterociclilamino, formilamino, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonil0, arilaminocarbonilo, 40 helerociclilaminocarbonib, alcoxicarbonilamino, hidroxiaminocarbonil-alcoxiimino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, formito, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, helerociclilcarbonilo, helerociclilsulfonil0, alquilsulfonil0, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo. arilaminosulfonilo. heterociclilaminosulfonilo arillio. alquiltio, fosfonalo y alquilfosfonalo; y, a su vez, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar además sustituido con uno o más de los grupos 45 mencionados. 50 2.Un compuesto de acuerdo oon la reivindicación 1, donde: X es un grupo -NH-y R2 es un grupo seleccionado de -NHR", -N(OR"')R" y -OW, donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo Cl-C& lineal o ramificado, cicloalquilo C:r-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterocicJilalquilo. donde cualquiera de los grupos R2, R-Y R'" puede estar opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1. 3.Lkl compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde: X es un grupo -0-y R2 es un grupo seleccionado de 106

   -NHR, -N(OR"')R y -OR", donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo el-Ce lineal o ramificado, cicloalquilo C:rCr, cicloalquilalquilo, arilo. arilalquilo, helerociclilo y heterociclilalquilo,

   donde cualquiera de los grupos R2, R-Y R'· puede estar opcionalmente sustituido como se define en la 5 reiindicaci6n 1.
2. 4.Un compuesto de acuerdo ron la reivindicación 1, donde: X es un grupo -S-y R2 es un grupo seleccionado de -NHR", -N(OR"')R" y -OW, donde R" es hidr6geno o un grupo sleccjonado de alquilo el-Ce lineal o ramificado, cidoalquilo C3""C1, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquil0, helerociclilo y heterociclilalquilo,

   10

   donde cualquiera de los grupos R2, R" Y R'· puede estar opcionalmente sustituido como se define en la reiindicaci6n 1.

   S.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde: X es un enlace y R2 es un grupo seleccionado de -NHR",

   15 N(OR"')W y -OR", donde R" es hidrógeno o un grupo seleccionad:) de alquilo el-Ce lineal o ramificado, cidoalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo,

   donde cualquiera de los grupos anteriores R2, R" Y R"' puede estar opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.

   20
3. 6.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula (lb1) o (lb2):

   imagen1

   (Ibl) (lb4)

   30

   doode R1 Y X son como se definen en la reivindcación 1. S.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:

   35 9-((4-bromo-2-metoxifenil )amino)-1-m etil-l ,4,5,6-tetrahidropirazolo(4' ,3' :6, 7]ciclohepta( 1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida 9-((4-bromo-2-metoxifenil )amino)-N-{2 ,6-dietilfenil)-l-m etil-1 ,4,5, 6-tetra hidropirazolo[4' ,3' :6, 7]cidohepta[1 ,2d]plrimidina-3-carboxamida

   40 9-«(2 -metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il )fenil]amino}-'-metil-1 ,4,5, 6-tetrdhidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-dJpirimidina3-carboxamida

   N-(2, 6-dietilfenil )-9-{(2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-l-il)fenilJamino }-1-melil-l ,4 ,5,6letrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta(l ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   45 N-[( 1 S}-2 -am ino-1-fenilelil)-9-{ {2 -metoxi-4-( 1-meti Ipiperidin-4-il )carbamoi I]fenil}amino)-1-metil-1 ,4 ,5,6imagen2 letrahidropirazolo(4',3':6,7]cidohepta(l ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-i1 )fenil ]amina}-1 ,4, 5,S-tetrahidroprazolaL4' ,3':6, 7 Jciclohepta[1 ,2-d Jpirimidina-J

   carboxilato de etilo

   N-bencil-9-{[2-metaxi-4-( 4-melilpiperazin-1-il)fenil)amino}-1-metil-1 ,4 ,5, 6-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepla[1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

   5

   9-{[2 -melaxi-4-( 4-metil piperazin-1-il )fenil]amino}-1-melil-N-teni 1-1 ,4,5 ,S-tetrahidropirazoloI4', 3' :6, 7jcicloheptal1 ,2d)pirimidina-3-caroaxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {4-[ {4-hidroxiciclohexil)amino ]-2-rnetoxifenil}am ¡no}-1-metil-1 ,4,5,6

   1 O tetrah idropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 .6-dietilfenil )-9-( (4-{(3-( dimetilamino )propil]( metil)a minar 2 -meloxifenil )amino]-1-metil-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   15 N-(2,6-dietilfenil)-9-({2-metoxi-4-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il]fenil}amino)-1-metil-l,4,5,6

   tetrah idropirazolo[4' ,3': 6, 7lciclohepta[ 1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {4-[(3R}-3-( d imetilamino )pirrolid in-l-il]-2-m etoxifenil}amino )-l-metil-l ,4 ,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta[1 ,2-djpirimidina-3-carboxamida

   20 N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( (4-{(2-( dimetilami no )etill( metil )amino}-2-metoxifenil )aminol-l -metil-1 .4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metoxifenil}amino )-1-m etil-1 ,4,5,6

   25 tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta(1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2-etilfenil}-9-{[2-metoxi-4-( 4-metil piperazin-1-il )fenillamino}-1-metil-1,4, 5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7Iciclohepta(1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   30 9-[( 4-bromo-2-metoxifenil)a mino ]-1-m etil-N-[( 1 S)-2-( moriolin-4-il)-1-feniletil]-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   9-[( 4-bromo-2-metoxifenil)a mino j-N-(2,6-dimetilfenil)-1-metil-1 ,4,5 ,6-tetrahid ropirazolo[ 4',3':6, 71ciclohepta[ 1 ,2djpirimidina-3-carboxamida

   9-{[2-metoxi-4-( 4-metil piperazin-1-iI )fenil]amino }-1-metil-N-[( 1 S)-2-(morfolin4-iI )-1 -feniletil]-1 ,4 ,5,6

   tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta[1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   9-[( 4-bromo-2-metoxifeni1)a mino ]-N-(2-etil-6-metilfenil )-1-metil-1 ,4,5, 6-tetrahidropirazolo[ 4',3':6, 7lciclohepta( 1 ,2

   40 d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dim etilfenil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-m etilpi perazin-1-il )fenil)amino}-1-metil-1 ,4,5,6

   tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   45 9-{[4-{ dimetilamino )-2-m etoxifeniljamino}-N-(2,6-dim etilfenil )-1-metil-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7jciclohepta[ 1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {4-[4-( dimetilamino )piperidin-1 -ilj-2-metoxifenil}amino )-l-m etil-1 ,4 ,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida 50

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-{[2-m etoxi-4-( 4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)fenil]amino }-1-metil-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7Iciclohepta[1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-[ (2-m etoxifenil)amino]-1-metil-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d)pirimidina-3

   55 carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {2-m etoxi-4-1( l-m etilpiperidin-4-il)amino ]fenil}amino )-l-metil-l .4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

   60 9-{[4-( 1-azabiciclo[2 ,2,21°ct-3-ilamino )-2-metoxifenilja mino}-N-(2 ,6-dietilfenil )-1-m etil-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2-etil-6-metilfenil}-9-{(2 -metoxi-4-( 4-m etilpiperazin-1-il)feniljamino }-1-metil-1 ,4,5,6lelrahitlropira,.:olo[4',3':6,7Iciclohepla[1 ,2-tllpirirnitlina-3-carboxamida

   65 N-ciclohexil-9-{[2-metoxi-4-( 4-melilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-metiI-1 .4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7jciclohepta[ 1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-1-metil-9-{[4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]a mino }-1 ,4,5, 6-tetrahidropirazolo[4' .3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,25 d]pirimidina-3-carboxamida

   9-amino-N-(2, 6-dietilfenil)-1-metil-1 ,4,5 ,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimid ina-3-carboxamida

   1-[3-{ dimetilamino )propil]-9-( metilsulfanil)-1 ,4 ,5,6-tetrahid ropirazofoI4', 3':6, 7Jciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3

   10 carboxamida

   9-[( 4-bromo-2-metoxifenil)a mino ]-N, 1-dimetil-1,4, 5, 6-tetrahidropirazolo[4' .3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2 -dlpirimidina-3

   carboxamida

   15 4-( {3-( (2,6-dietilfen il}carbamoil]-1-metil-1 ,4,5 ,6-tetrahidropirazolo(4' ,3' :6, 7]ciclohepta(1 ,2-d]pirimidin-9-il}amino )-3metoxibenzoico

   ácido 4-« 3-[(2, 6-dielilfenil )carbamoil]-1-melil-1 ,4,5 ,6-lelrahid ropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d] pirimidin-9-il}amino)imagen2 3-(trifluorometoxi)benzoico

   20

   N-(2 ,6-dielilfenil )-9-( {2-m etoxi-4-1( 1-m elilpiperidin-4-il)carbamoil]fen}a mino )-1-m elil-1 ,4 ,5,6

   tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2,6-dietilfenil )-9-( (2-m etoxi-4-{(4-(pirrolidin-1-il )piperid in-1-il]carbonil}fenil lamino ]-1-meti 1-1 ,4,5,6

   25 telrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepla(1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( (4-{( 4-( dimetilamino )piperidin-1-il]carbonil}-2-meloxifenil)aminol-1-metil-1 ,4,5,6

   tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepla[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   30 N-(2 ,6-d,ietilfenil )-9-( {2-metoxi-4-[ (4-m etil-1 ,4-diazepan-1-il )carbonillfenil}amino )-1-melil-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]cicIOhepla[1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   9-{[2-metoxi-4-( 4-metil piperazin-1-il )fenil]amino}-N, 1-dimetil-1 ,4,5 ,S-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta( 1 ,2

   d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2,6-dielilfenil )-1-melil-9-( {4-[( 1-metilpiperidin-4-il}carbamoil)-2-(trffiuoromeloxi)fenil}a mino)-1 ,4 ,5,6letrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dielilfenil )-1-m elil-9-{[4-{[4-(pirrolidin-1-)piperid in-1-il]carbom l}-2-(trifluorometoxi )fenil]amino }-1 ,4 ,5,6

   40 tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepla[ 1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-{[ 4-{[ 4-( dimetilamino )piperidin-1-il]carbonil}-2-(trifluorometoxi)fenil]amino }-1-metil-1 ,4,5,Stetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepla[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   45 N-(2 ,6-dietilfenil )-1-metil-9-( {4-[( 4-metil-1 ,4-diazepan-1-il)carbonil]-2-(trifluorometoxi )fenil}amino)-1 ,4,5,6tetrah idropirazolo[4' ,3': 6, 7]ciclohepla[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   9-amino-1-metil-1 ,4 ,5,6-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida 1-m elil-9-( {4-[( 4

   metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}amino )-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[ 4',3':6, 7Jciclohepla[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   1-metil-9-[ (4-nitrofenil lamino ]-N-propil-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4 ';3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   1-metil-9-( metilsulfanil)-1 ,4, 5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3' :6, 7)ciclohepta( 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida N-(2,6die1ilfenil )-1-( 4-metoxibencil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il )fenil]ami no )-1 ,4,5,655 letrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-{[2-m etoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,4,5 ,6-tetrahidropirazolo(4', 3':6, 7)ciclohepta[ 1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

   60 1-metil-9-( (4-(( 4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]fenil}amino)-N-propil-1 ,4,5 ,6-tetrahidropirazolq:4', 3' :6, 7]ciclohepta(1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

   9-[( 4-acetilfen illamino ]-1-metil-N-propil-1 ,4, 5,S-tetrahidropirazolo[4' ,3' :6, 7Jciclohepta[ 1 ,2 -d]pirimidina-3-carboxamida

   65 N-(2 ,6-dietilfenil )-1-etil-9-{[2-meloxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-djpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-{[2-m eloxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino }-1 -(piridin-4-il metíl )-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   5

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-{[2-m eloxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]ami no }-1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1 ,4 ,5,6letrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-1 -(3-hidroxipropil)-9-{[2-metoxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1 ,4 ,5,6

   1 O tetrah idropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2,6-dietilfenil )-9-{[2-m etoxi-4-( 4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino }-1 -(2,2 ,2-trifluoroetil)-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciciohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   15 N-(2,6-dietilfenil)-I-(3-hidroxibencil)-9-{[2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta[I ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-1 -(3-( dimetilamino )propil]-9-([2-metoxi-4-( 4-m elil piperazin-1-il)fenil]a mino }-1 ,4 ,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciciohepta[1 ,2-djpirimidina-3-carboxamida

   20 N-(2 ,6-dietilfenil )-9-{[2-m eloxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino }-1-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi )elil]-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dielilfenil )-1 -(2 -hidroxietil )-9-{(2 -m etoxi-4-( 4-metilpiperazin-l-il)feniljamino}-1 ,4,5,6

   25 tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciciohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {4-[4-( dimetilamino )piperidin-l-il]-2-metoxifenil}amino )-1-( 4-m etoxibencil}-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciciohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   30 N-(2 ,6-dielilfenil )-9-( {4-[4-( dimetilamino )piperidin-1-ilj-2-metoxifenil}amino )-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7jciclohepta[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {4-( 4-( dimetilamino )piperidin-l-il]-2-metoxifenil}amino )-I-elil-1 ,4,5,6letrahidropirazolo[4',3':6,7]ciciohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   35

   N-(2 ,6-dietilfenil )-1 -(2-( dímetilamíno )elil]-9-( {4-[4-( d imetí lamino )piperidin-1 -il]-2-metoxifenil}amino )-1 ,4, 5,6tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   9-[ (5-bromo-2-metil )fenil lamino ]-1-metil-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciciohepla[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   1-metil-9-[(5-nitro-1 H-bencimidazol-2-iI )amino}-1 ,4,5 ,6-tetrahidropirazOIO[4' ,3' :6, 7]CiClohepta[1 ,2-d]pirimidina-3carboxamida

   1-melil-9-{[ 4-( 4-melilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1 ,4,5 ,6-telrahid ropirazolo[ 4',3':6, 7]ciciohepta[ 1 ,2-d]piri midina-3

   45 carboxamida

   1-melil-9-{(5-( 4-melilpiperazin-1-il}-2 -(lrifluorometoxi)fenil]aminor1 ,4,5, 6-letrah idropi razolo[4', 3':6, 7]ciciohepla[1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

   50 N-(2 ,6-dietilfeníl )-9-( {4-[4-( dimetilamino )piperídin-1-íl]-2 -metoxifenil}amino )-1-[2-( 1 ,3-dioxo-l ,3-dih idro-2H-isoindol-2il)e1iI]-1 ,4,5 ,6-tetrahidropirazolo[ 4',3':6, 7jciclohepta[ 1 ,2-d)pirimidina-3-cartoxam ida

   1-(2-aminoetil}-N-(2,6-dietilfenil)-9-( {4-[4-( dimetila mino )piperidin-1-il)-2 -metoxifenil)amino )-1 ,4,5,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta(1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida 55

   N-(2 ,6-dietilfenil )-9-( {4-[4-( dimetilamino )piperidin-1 -il]-2-metoxifen il}amino )-1-(2-hidroxielil)-1 ,4 ,5 ,6tetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   N-metoxi-N, l-dimetil-9-{(3-(trifluorometil )fenil]amino}-1 ,4, 5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta[ 1 ,2 -d]pirimidina-3

   60 carboxamida

   1-metil-9-(fen ilamino )-1 ,4,5, 6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciciohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida N-(2-metoxietil )-1 metil-9-(fenilamino}-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   65 N-(2-metoxielil)-1-meti1-9-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2 -djpirimidina

   3-carboxamida

   1-melil-N-[2-( morfolin-4-il )elil]-9-{[3-(trifluorometil )fenil]amino}-1 ,4 ,5,6-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta( 1 ,2

   d]pirimidina-3-carboxamida

   5

   1-melil-9-{(3-(lrifluoromelil)fenil]amino}-1 ,4,5 ,6-tetrahidropirazolo[4' ,3' :6, 7)ciclohepta[ 1 ,2 -d]pirimidina-3-carboxamida

   3-( {[9-(bencilamino )-1-m etil-1 .4 .5,B-tetrahidropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidin-3-il]carbonil}amino )-N, N ,Ntrimetilpropan-1-aminio

   10

   9-(bencilamino )-1-melil-1 ,4,5, 6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepla[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxam ida

   N-(2-metoxielil)-1-metil-9-{I4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino}-1 ,4,5 ,S-tetrahidropirazolo(4', 3':6, 7Jciclohepta( 1 ,2

   d]pirimidina-3-carboxamida

   1-metil-N-(2-( morfolin-4-il )etil]-9-(fenilamino )-1 ,4 ,5,6-tetrahidropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3carboxamida

   9-(bencilamino )-N-{2-metoxietil)-1-metil-1 ,4, 5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   20 1-metil-9-{[ 4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-N-(2-( morfolin-4-il )elil]-1,4,5,Stetrahidropirazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1,2-dlpirimidina-3-carboxamida

   1-(2-hidroxietil)-9-( metilsulfanil}-1,4 ,5,S-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 7]ciclohepta[ 1 ,2-d[pirimidina-3-carboxamida

   25 N-{2-meloxielil)-1-metil-9-{I3-( 4-metilpiperidin-1-il )propil]amino}-1 ,4,5 ,S-letrahidropirazolo[4' ,3':6, 7[ciclohepta(1 ,2d]pirimidina-3-carboxamida

   1-melil-9-{[3-( 4-melilpi peridin-1-il )propil]amino}-1 ,4 ,5 ,6-telrahidropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta(1 ,2-d]pirimidina-3

   30 carboxamida

   1-melil-9-( melilsulfanil)-l ,4, 5,6-tetrahidropirazolo(4' ,3' :6, 7]ciclohepta( 1 ,2-d]pirimidina-3-Célrboxilato de etilo

   1-melil-9-fenil-1 ,4 ,5, 6-telrahidropirazolo(4' ,3':6, 7]ciciohepla(1 ,2-d]pirimidina-3-carboxilalo de elilo

   1-metil-9-[ 4-(trifluorometíl)fenilJ-1,4, 5,S-tetrahid ropirazolo[4' ,3' :6, 7]ciclohepta[1 ,2-dJpiri midina-3-carboxilato de etilo

   9-( 4-metoxifenil )-1-metil-1 ,4,5, S-tetrahidropirazolo[ 4',3':6, 7]ciclohepta11 ,2-d]pirimidina-3-carboxilato de elilo

   1-melil-9-[ 4-(lrifluorometoxi )feniIJ-1 ,4 ,5,6-telrahidropirazolo[ 4', 3':6, 7iclohepta[ 1 ,2-d]pirimidina-3-carboxilato de elilo

   écido 1-metil-9-( melilsulfanil)-1 ,4,5,6-tetrahidropi razolo[4' ,3':6, 7]ciciohepla[1 ,2-d]pirimidina-3-carbox jlieo

   2-melil-9-{[ 4-( 4-melilpiperazin-1-il)fenil)amino}-2,4 ,5 ,S-telrahid ropirazolo[ 4',3':6, 7]cic1ohepta[ 1 ,2-d]piri midina-3

   carboxamida

   9-[( 4-bromo-2-metoxifenil)a mino ]-2-m etil-2,4 ,5,6-telrahidropirazolo(4', 3':6, 7Jciclohepta[ 1 ,2-d]pi rimidina-3-carboxamida

   9-{[2 -metoxi-4-( 4-metil piperazin-1-il )fenil]amino}-2 -melil-2, 4 ,5,6-tetrahidropirazolo[4' ,3':6, 71ciclohepta[ 1 ,2 -dlpirimidina

   3-Célrboxamida

   9-[( 4-bromo-2-metoxifenil}a mino )-N-(2, S-dietilfenil)-2-melil-2 ,4, 5,S-telrahidropirazolo(4' ,3' :6, 7)ciciohepta[1 ,2

   dlpirimidina-3-carboxamida

   55 N-(2,6-dietilfenil )-9-{[2-m eloxi-4-{ 4-metilpiperazin-1-il)fenil1ami no }-2-metil-2,4 ,5 ,Sletrahidropirazolo[4',3':6,71ciciohepta(1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida

   N-(2,6-diatilfanil)-9-({4-[4-( dimatilamino )piparidin-1-il]-2-matoxifanil}amino )-5,6-dihid r0-4H isoxazolo[4',5':6,7]ciciohepla[1 ,2-d)pirimidina-3-carboxamida

   60 N-(2 ,6-dietilfenil )-9-{[2-m eloxi-4-( 4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino }-5,6-dihidro-4H-isoxazolo[4' ,5':6, 71ciclohepta [1 ,2d)pirimidina-3-carboxamida

   N-(2 ,6-dieLilfenil )-9-( {4-[4-( dimelilamino )piperidin-1-il]-2-melo,.i [en il}amino )-5,6-dihid r0-4H

   65 isoxazolo[4',3':6,7]ciclohepta[1 ,2-d]pirimidina-3-carboxamida y

   imagen3

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   imagen7