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ES2586245T3 - Carboxamidas cuaternarias opioides - Google Patents

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ES2586245T3
ES2586245T3 ES08797495.2T ES08797495T ES2586245T3 ES 2586245 T3 ES2586245 T3 ES 2586245T3 ES 08797495 T ES08797495 T ES 08797495T ES 2586245 T3 ES2586245 T3 ES 2586245T3
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compound
alkyl
morphine
hydroxy
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Mark P. Wentland
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Rensselaer Polytechnic Institute
Original Assignee
Rensselaer Polytechnic Institute
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Abstract

Compuesto de fórmula:**Fórmula** donde G se selecciona entre CONH2 y CSNH2; Y es un contraión farmacéuticamente aceptable; Q se selecciona entre alquilo y bencilo; R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son >=O; R3 se selecciona entre hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, vinilo, dimetilvinilo, hidroxiciclopropilo, furanilo y tetrahidrofuranilo; R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, amino, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C20) y alquilo(C1-C20) sustituido con hidroxi o carbonilo; R19 es hidrógeno o alquilo(C1-C6); R20 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) e hidroxialquilo(C1-C6); R21 es hidrógeno; R22 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi y alcoxi(C1-C4) y -NR13R14; o R21 y R22 juntos forman un sustituyente carbonilo o vinilo; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) y acilo(C1-C6); y R23 es hidrógeno, metilo, o R19 y R23 juntos forman un segundo enlace.

Description

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o R4 y R21 juntos forman un anillo; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo(C1-C6) y acilo(C1-C6); y R23 es hidrógeno, alquilo (por ejemplo metilo), o R19 y R23 juntos forman un segundo enlace. IIIb. morfinanos donde R5 y R6 forman un anillo y R7 es hidroxi:
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donde G, Q, Y, R2, R2a, R3, R4, R19, R20, R21, R22 y R23 tienen los significados arriba definidos.
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donde G, Q, Y, R2, R2a, R3, R4, R19, R20, R21, R22 y R23 tienen los significados arriba definidos.
10 V. morfinanos donde R4 y R11 forman un sexto anillo adicional, que puede estar saturado o insaturado (pero no ser completamente aromático):
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Las subclases de la anterior estructura (VI) incluyen clases paralelas a las arriba resumidas, por ejemplo 2,6metano-3-benzazocinas, en las que R4, R5, R6 y R7 no forman anillos adicionales; morfinanos en los que R5 y R6 forman un anillo; morfinanos en los que R5, R6 y R7 forman dos anillos; y morfinanos en los que R4 y R21 forman un sexto anillo, que puede estar saturado o insaturado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: es un gráfico del porcentaje de diarrea en función de la dosis, que muestra la inhibición del bloqueo por morfina de la diarrea inducida por PGE2 en ratones tratados con el Compuesto 6 (administración intraperitoneal y oral).
Figura 2: es un gráfico de la latencia de respuesta (en segundos) en función de la dosis, que muestra los efectos del Compuesto 6 en la analgesia inducida por morfina en el ensayo tail flick (administración intraperitoneal y oral).
Figura 3: es un gráfico de la latencia de respuesta (en segundos) en función de la dosis, que muestra los efectos del Compuesto 6 en la analgesia inducida por morfina en el ensayo de placa caliente (administración intraperitoneal y oral).
Figura 4: es un gráfico de la dosis en función del tiempo en minutos, que muestra los resultados farmacocinéticos del Compuesto 6 en diversas formas de administración.
Figura 5: es un gráfico del porcentaje de diarrea en función de la dosis, que muestra la inhibición del bloqueo por morfina de la diarrea inducida por PGE2 en ratones tratados con el Compuesto 12 (administración intraperitoneal y oral).
Figura 6: es un gráfico del porcentaje de diarrea en función de la dosis, que muestra la inhibición del bloqueo por morfina de la diarrea inducida por PGE2 en ratones tratados con el Compuesto 14 (administración intraperitoneal y oral).
Figura 7: es un gráfico de la latencia de respuesta (en segundos) en función de la dosis, que muestra los efectos del Compuesto 12 en la analgesia inducida por morfina en el ensayo tail flick (administración intraperitoneal y oral).
Figura 8: es un gráfico de la latencia de respuesta (en segundos) en función de la dosis, que muestra los efectos del Compuesto 14 en la analgesia inducida por morfina en el ensayo tail flick (administración intraperitoneal).
Figura 9: es un gráfico de la latencia de respuesta (en segundos) en función de la dosis, que muestra los efectos del Compuesto 12 en la analgesia inducida por morfina en el ensayo de placa caliente (administración intraperitoneal y oral).
Figura 10: es un gráfico de la latencia de respuesta (en segundos) en función de la dosis, que muestra los efectos del Compuesto 14 en la analgesia inducida por morfina en el ensayo de placa caliente (administración intraperitoneal y oral).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los hidroxilos fenólicos de LOS derivados de benzomorfano y morfinano se pueden convertir químicamente en carboxamidas mediante una vía simple, flexible y conveniente descrita en las patentes US 6.784.187 y
7.057.035 y en la Publicación de Solicitud de Patente Nº US 2007/0021457 A1.
En un aspecto, la presente solicitud describe compuestos de fórmula
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Esquema 2
piridina/CH2Cl2
N-hidroxisuccinimida acetato de paladio
dppf o xantphos
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sitúa sobre un haz térmico. Una vez encendido el haz (encendido instantáneo; 9,3 vatios), se registra el tiempo necesario para que se produzca un reflejo de retirada de la cola por coletazo. La latencia de respuesta máxima (MRL) se ajusta a 10 segundos para evitar una lesión térmica potencial asociada con unos tiempos de exposición más largos. Si no se produce ninguna respuesta después de 10 segundos, los ratones se retiran y se registra la latencia de respuesta máxima (MRL; 10 segundos).
La morfina (15 mg/kg, IP, administrada 45 minutos antes del análisis) produce una MRL o prácticamente una MRL. Cada antagonista de opioides se analizó con morfina para establecer un antagonismo dosis-respuesta de antinocicepción inducida por morfina en el ensayo tail flick. Primero se analizaron ratones (n = 10 / grupo) en el ensayo tail flick para determinar una respuesta de línea base. Los ratones se excluyeron del estudio si tenían un tiempo de respuesta en la línea base mayor de 10 segundos. A los ratones se les administraron diferentes dosis de un antagonista de opioides (IP o PO, 60 minutos antes del análisis en el ensayo tail flick). Quince minutos después se les inyectó morfina (IP, 15 mg/kg 45 minutos antes del análisis en el ensayo tail flick). Todos los resultados se comparan con la latencia de respuesta media del grupo de tratamiento con solución salina-morfina.
Ensayo de Antinocicepción por Placa Caliente
La antinocicepción frente a estímulos térmicos agudos se evaluó utilizando un aparato de placa caliente comercial (Columbus Instruments, Columbus, OH). El ensayo de placa caliente está previsto como un ensayo de nocicepción supraespinal. El procedimiento de placa caliente implica colocar cada ratón sobre una superficie caliente y activar un cronómetro. Los ratones se dispusieron individualmente sobre una placa caliente (25,4 cm x 25,4 cm rodeada por una caja acrílica para impedir que el animal escape); temperatura superficial = 55ºC) y se registró la latencia de respuesta, consistente en lamerse cualquiera de las dos patas traseras. La latencia de respuesta máxima (MRL) se ajustó a 60 segundos para evitar una lesión térmica potencial asociada con tiempos de exposición más largos. El ratón es retirado de la superficie caliente cuando se lame una pata trasera en respuesta al calor o una vez transcurridos 60 segundos. La latencia de respuesta se registra y el ratón es devuelto a su jaula original.
La morfina (15 mg/kg, IP, administrados 45 minutos antes del ensayo) produce una MRL o prácticamente una MRL. Cada antagonista de opioide se ensayó con morfina para establecer un antagonismo dosis/respuesta de antinocicepción inducida por morfina. Primero se analizaron ratones (n = 10 / grupo) para determinar una respuesta de línea base. Los ratones se excluían del estudio si tenían un tiempo de respuesta en la línea base mayor de 30 segundos. A los ratones se les administraron después diferentes dosis de un antagonista de opioides (IP o PO, 60 minutos antes de analizarlos en el ensayo de placa caliente). Quince minutos después se les inyectó morfina (IP, 15 mg/kg 45 minutos antes de analizarlos en el ensayo de placa caliente). Todos los resultados se comparan con la latencia de respuesta media del grupo de tratamiento con solución salina-morfina.
Métodos para la evaluación PK del Compuesto 6 (véase más abajo). A los animales se les administraron dosis del ejemplo de compuesto y se recogieron muestras de sangre durante 2 horas utilizando el siguiente método. A las ratas se les anestesió brevemente con un 1-2% de isoflurano y se tomaron muestras de sangre (aproximadamente 250 ml de sangre total) de una vena caudal lateral en tubos que contenían EDTA. Los tubos se centrifugaron a 10K x g durante 2 minutos para separar el plasma. El plasma se introdujo mediante pipeta en viales de microcentrífuga y se almacenó a -80ºC hasta la determinación de los niveles plasmáticos mediante cromatografía de líquidos-espectrometría de masas/ espectrometría de masas (LC-MS/MS) (modificación de Baranczewski y col., 2006). El límite inferior de cuantificación (LOQ) para estos estudios era de 1,0 ng/ml y el coeficiente de variación para los ensayos era < 4,4%. Para cada punto temporal se calculó la concentración media del compuesto del ejemplo en plasma. Si un valor era menor que el LOQ se le asignaba un valor cero.
Además, se desarrolló un ensayo bioanalítico que se cualificó para la medición del ejemplo de compuesto en plasma de rata. El procedimiento implicaba el análisis de un extracto proteínico precipitado en acetonitrilo de plasma de rata mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento acoplada con un espectrómetro de masas PE/Sciex API 2000 (LC-MS/MS). Los patrones y controles de ensayo se prepararon añadiendo naltrexona a plasma en blanco (Sigma Chemical, St. Louis, MO) para obtener concentraciones de 100 ng/ml para patrones que se diluyeron adicionalmente durante cada análisis de muestra y 80 ng/ml, 40 ng/ml y 8 ng/ml para controles de ensayo. La extracción se llevó a cabo transfiriendo 100 ml de cada patrón, muestra y control en tubos de microcentrífuga que contienen 10 ml de patrón interno (1 mg/ml de hidrocodona en acetonitrilo) y 10 ml de tampón de bicarbonato de sodio 10 mM. Después se utilizaron 250 ml de acetonitrilo para precipitar la proteína, el sobrenadante claro se retiró, se concentró hasta sequedad y se reconstituyó con 100 ml de mezcla tampón en fase móvil. Para los análisis, 5 ml del extracto reconstituido se inyectaron en el sistema LC-MS/MS. La cromatografía de líquidos de alto rendimiento se realizó isocráticamente a temperatura ambiente utilizando una columna Waters C18 3.5m (XBridge, 2,1 x 50 mm i.d., Milford, MA). La
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animales utilizados) y las concentraciones en sangre del Compuesto 6 siguiendo diferentes vías se estudió la absorción y eliminación en ratas (Figura 4). En este estudio se utilizaron ratas para posibilitar una toma de muestras de sangre en serie después de la administración de la dosis. Se considera que los datos de las ratas son generalmente representativos de ratones PK. Después de una administración subcutánea del
5 Compuesto 6 se observó una alta biodisponibilidad en comparación con IV. Sin embargo, la absorción del Compuesto 6 era baja después de la administración oral. De nuevo, estos datos respaldan el concepto de que la administración oral de este fármaco puede tener acciones importantes en la reversión de los efectos adversos de compuestos opioides en el tracto gastrointestinal, con un riesgo muy bajo de influir negativamente en las propiedades analgésicas terapéuticas de los opioides.
10 Otros ejemplos de compuestos de muestra. Los perfiles farmacológicos de los Compuestos 12 y 14 en ratas utilizando diferentes vías de administración demuestran que otros compuestos tienen efectos similares en estos modelos de motilidad intestinal y nocicepción periférica (tail flick) y central (placa caliente) (Figuras 5-10).
Es importante señalar que el ensayo PGE2 es un modelo de actividad periférica, mientras que el ensayo de
15 placa caliente es un modelo de actividad central. Los datos PGE2 del Compuesto 14 demuestran que la administración IP a 3 mg/kg reduce la capacidad de la morfina para bloquear la diarrea inducida por PGE2 (curva de respuesta a la dosis ascendente), sugiriendo así una actividad periférica. El ensayo de placa caliente muestra una curva de respuesta a la dosis diferente, ya que no se observa ninguna diferencia estadística con respecto a la línea base hasta una dosis de 30 mg/kg (dosis 3 a 10 veces mayor que la
20 necesaria en el ensayo con PGE2), sugiriendo que el Compuesto 14 tiene poca actividad central. El ensayo tail flick muestra resultados similares, sin ninguna diferencia estadística con respecto a la línea de base incluso cono 30 mg/kg. El antagonista periférico ideal solo afecta al intestino (es decir, bloquea la diarrea) y tiene muy poco o ningún efecto en el bloqueo de la analgesia (antinocicepción) de los opioides en el ratón, ni centralmente (placa caliente) ni periféricamente (tail flick).
25 Los compuestos dados a conocer aquí, incluyendo los compuestos de la invención, se sintetizan mediante las vías descritas más abajo:
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Chemicals, Incorporated: 1,1’-bis(difenilfosfin)ferroceno (dppf) y aducto de dicloro[1,1’bis(difenilfosfin)ferroceno]paladio (II) diclorometano [PdC12(dppf)]. La piridina se destiló a partir de KOH. Las aminas se compraron en Aldrich Chemical Company y se utilizaron tal y como se recibieron a no ser que se indique otra cosa. Para todas las cromatografías por desorción súbita se utilizó gel de sílice (Bodman Industries, ICN SiliTech 2-63 D 60A, malla 230-400). El tolueno y Et2O se destilaron a partir de metal de sodio. El THF se destiló a partir de sodio/cetilbenzofenona. La piridina se destiló a partir de KOH. El cloruro de metileno se destiló a partir de CaH2. La DMF y el DMSO se destilaron a partir de CaH2 bajo presión reducida. El metanol se secó sobre tamices moleculares 3Å antes de su uso.
Yodometilato de naltrexona [2]. Una naltrexona (1, 30 mg, 0,062 mmol) disuelta en 5 ml de acetona seca se añadió a yodometano (0,04 ml, 0,62 mmol) en un tubo de reacción. El tubo de reacción se selló y se calentó a 70ºC durante cuatro días. Durante el curso de la reacción se formó un precipitado blanco. Al final de la reacción, la mezcla se enfrió y se filtró y el precipitado se lavó con acetona fría. El precipitado blanco se cristalizó a partir de metanol-éter para obtener el producto 2 deseado en forma de una sal cristalina con un rendimiento de un 41%: pf 215-216ºC. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz)  9,52 (s, 1H) 6,67 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,22 (m, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,70 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,37 (m, 1H). MS m/z 356 [(M -I-)+]. Anál. Calc. para C21H26INO4,0,75 H2O: C, 50,77; H, 5,58; N, 2,82. Hallado C, 50,49; H, 5,70; N, 2,71.
2D NOESY (DMSO-d6, 500 MHz, tiempo de mezcla = 0,6 segundos, retraso de relajación = 0,9 segundos): Entre el protón del grupo 14-OH y los protones del grupo CH3 conectado con el nitrógeno cuaternizado se observó un pico cruzado. Esto demuestra que el grupo CH3 ocupa la conformación axial con respecto al anillo piperidina de 6 miembros, poniendo así el grupo ciclopropilmetilo en la posición ecuatorial.
Utilizando un procedimiento similar se sintetizaron los siguientes productos cuaternarios de N-metilo a partir del compuesto base correspondiente:
El yodometilato de 3-carboxamido-naltrexona [4] se obtuvo a partir de 3 en forma de un sólido cristalino blanco con un rendimiento de un 43%: pf 189-190ºC. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz)  7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,71 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,14 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,73 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,40 (m, 1H). MS m/z 383 [(M -I-)+]. Anál. Calc. para C22H27IN2O4.0,75H2O: C, 50,44; H, 5,48; N, 5,35. Hallado C, 50,28; H, 5,42; N, 5,24.
El yodometilato de 3-carboxamido-4-hidroxinaltrexona [6] se obtuvo a partir de 5 en forma de un sólido cristalino blanco con un rendimiento de un 60%: pf 197-198ºC. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 14,50 (s, 1H),  8,48 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,80 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,70 (m, 1H), 0,59 (m, 1H), 0,38 (m, 1H). MS m/z 385 [(M-I-)+]. Anál. Calc. para C22H29IN2O4.0,1H2O: C, 51,57; H, 5,70; N, 5,47. Hallado C, 51,39; H, 5,72; N, 5,45.
2D NOESY (DMSO-d6, 500 MHz, tiempo de mezcla = 0,6 segundos, retraso de relajación = 0,9 segundos): Entre el protón del grupo 14-OH y los protones del grupo CH3 conectado con el nitrógeno cuaternizado se observó un pico cruzado. Esto demuestra que el grupo CH3 ocupa la conformación axial con respecto al anillo de piperidina de 6 miembros, poniendo así el grupo ciclopropilmetilo en la posición ecuatorial.
El yodometilato de ciclazocina [8] se obtuvo a partir de 7 en forma de un sólido cristalino blanco con un rendimiento de un 74%: pf 165-168ºC. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz)  9,20 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,19-3,06 (m, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,16 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74-0,70 (m, 2H), 0,52-0,50 (m, 1H), 0,40-0,37 (m, 1H). MS m/z 286 [(M-I-)+].
El yodometilato de 8-carboxamido-ciclazocina [10] se obtuvo a partir de 9 en forma de un sólido cristalino blanco con un rendimiento de un 70%: pf 237-238ºC. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz)  7,95 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 3,25-3,11 (m, 3H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,75-0,69 (m, 2H), 0,52-0,50 (m, 1H), 0,42-0,40 (m, 1H). MS m/z 313 [(M-I-)+].
Trifluorometanosulfonato de (5a)-17-(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinan-3-ilo [P1]: A una solución de naltrexona (30,0 g, 87,9 mmol), y trietilamina (36,75 ml, 87,9 mmol) en DCM (1 l) enfriada con hielo/agua se añadió N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida). La reacción se agitó a temperatura ambiente
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durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida (aproximadamente 500 ml) y se lavó con hidróxido de amonio al 7% (400 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución de carbonato de sodio 2N hasta que no quedó nada del reactivo de triflato (8 l en total). La fase orgánica se secó (MgSO4). La filtración y retirada del disolvente bajo presión reducida dio como resultado trifluorometanosulfonato de (5a)-17(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinan-3-ilo [P1] (38,0 g, rendimiento 91%); LC/MS 474 (M+H)+.
(5a)-17-(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinano-3-carbonitrilo [P2]: Una mezcla de trifluorometanosulfonato de (5a)-17-(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinan-3-ilo [P1] (38,0 g, 80,3 mmol), cianuro de zinc (18,85 g, 160,5 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8,5 g, 7,36 mmol) en DMF (500 ml -desgasificado con argón durante 3 horas) se calentó a 120ºC bajo argón durante 3 horas. Después se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se pasó a través de un tampón de celite. La solución se lavó con agua (3 x 1 l) y la fase orgánica se secó (MgSO4). La filtración y retirada del disolvente bajo presión reducida dio como resultado un producto crudo, que se trituró con metanol para obtener (5a)-17-(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5epoximorfinano-3-carbonitrilo [P2] (17,12 g, rendimiento 61%); LC/MS (t.a. 12,7 minutos [del 5 al 95% B]), 351 (M+H)+.
(5a)-17-(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinano-3-carboxamida [P3]: A una suspensión de (5a)-17-(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinano-3-carbonitrilo [P2] (6,0 g, 17,1 mmol) y carbonato de potasio (7,09 g, 51,37 mmol) en DMSO (120 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (25 ml, 35% en peso en H2O) gota a gota a una velocidad para asegurar que la temperatura permaneciera por debajo de 20ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas y después se diluyó con DCM (800 ml). La solución se lavó con agua (3 x 500 ml) antes de secar la fase orgánica (MgSO4). La filtración y retirada del disolvente bajo presión reducida dio como resultado un producto crudo que se purificó mediante trituración con metanol para obtener (5a)-17-(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinano-3-carboxamida [P3] (4,50 g, rendimiento 71%); LC/MS (t.a. 10,1 minutos [del 5 al 95% B]), 369 (M+H)+.
17-(ciclopropilmetil)-4,14-dihidroxi-6-oxomorfinano-3-carboxamida [P4]: Una mezcla de (5a)-17(ciclopropilmetil)-14-hidroxi-6-oxo-4,5-epoximorfinano-3-carboxamida [P3] (3,0 g, 8,15 mmol), polvo de zinc (2,67 g, 40,76 mmol) y cloruro de amonio (3,05 g, 57,1 mmol) en etanol (500 ml) se calentó a 90ºC durante 1 hora. Después se dejó que la mezcla de reacción volviera a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido residual se lavó con un exceso de metanol (500 ml) seguido por hidróxido de amonio al 7% (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre diclorometano y una disolución de hidróxido de amonio al 7%. La fase acuosa se lavó con más DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). La filtración y retirada del disolvente bajo presión reducida dio como resultado 17-(ciclopropilmetil)-4,14-dihidroxi-6-oxomorfinano-3-carboxamida [P4] (1,45 g, rendimiento 48%); LC/MS (t.a. 10,7 minutos [del 5 al 95% B]), 371 (M+H)+.
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